CN101973943B - (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 - Google Patents

(e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101973943B
CN101973943B CN 201010295293 CN201010295293A CN101973943B CN 101973943 B CN101973943 B CN 101973943B CN 201010295293 CN201010295293 CN 201010295293 CN 201010295293 A CN201010295293 A CN 201010295293A CN 101973943 B CN101973943 B CN 101973943B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
chloropyrimide
base oxygen
methoxy
methyl acrylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN 201010295293
Other languages
English (en)
Other versions
CN101973943A (zh
Inventor
姚如杰
金海琴
周垂龙
刘丹
杨建川
胡捷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Unisplendour Chemical Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Unisplendour Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Unisplendour Chemical Co Ltd filed Critical Chongqing Unisplendour Chemical Co Ltd
Priority to CN 201010295293 priority Critical patent/CN101973943B/zh
Priority to EP10857477.3A priority patent/EP2537832B1/en
Priority to PCT/CN2010/080373 priority patent/WO2012037764A1/zh
Publication of CN101973943A publication Critical patent/CN101973943A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101973943B publication Critical patent/CN101973943B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法包括：将碱性催化剂依次进行煅烧、研磨后加热活化，得到活化催化剂；将3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯和4，6-二氯嘧啶在所述活化催化剂存在的条件下进行取代反应，再将取代反应制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯进行脱醇反应，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。本方法预先将碱性催化剂进行活化处理，提高催化剂的催化效率，相同反应时间内原料的转化率提高，由此提高了取代反应的产物收率，进而也提高了脱醇反应的产物收率。

Description

(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及杀菌剂领域，特别涉及一种(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法。
背景技术
嘧菌酯是甲基丙烯酸甲酯类杀菌剂，其对大部分真菌界病害，如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。嘧菌酯被广泛用于茎叶喷雾和种子处理，也可进行土壤处理。嘧菌酯在推荐剂量下使用对作物安全、无药害，对地下水不会造成污染，是一种环保型的杀菌剂。
(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯是合成嘧菌酯的重要中间体，其结构如式(I)所示。(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法通常是先以3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯和4，6-二氯嘧啶为原料先合成2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯，其结构如式(II)所示，再由2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯脱去一分子甲醇得到。
申请号为97118615.4的中国专利公开了苯并呋喃酮衍生物的制备方法，在该专利中公开了以无水硫酸钾为催化剂制备(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法，该方法是将催化剂直接应用于反应中，催化效率不高，反应收率较低。
浙江大学的繆程平在其发表的硕士论文《嘧菌酯的合成和优化工艺》(浙江大学，2004年.)中也公开了(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法：即将3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯用DMF溶解后加入4，6-二氯嘧啶和碱，加热进行第一步反应制备2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯；将第一步反应的产物进行提纯后，向产物中加入催化剂在真空条件下加热进行第二步反应，将第二步反应得到的混合物用二氯甲烷溶解后过滤、水洗、干燥和脱溶剂处理后，得到E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
上述方法中，直接将碱加入反应体系中作为催化剂，仍存在催化效率不高、反应收率较低的问题，进而影响了(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的产率。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，使用该方法可提高产率。
有鉴于此，本发明提供一种(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，包括
a、将碱性催化剂依次进行煅烧、研磨后加热活化，得到活化催化剂；
b、将3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯和4，6-二氯嘧啶在所述活化催化剂存在的条件下进行取代反应，制得2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯；
c、将制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯进行脱醇反应，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
优选的，所述煅烧的温度为300℃～450℃。
优选的，所述煅烧的时间为2.5h～4h。
优选的，所述加热活化的温度为70℃～130℃，压强为20mmHg～50mmHg。
优选的，所述活化催化剂的粒度为50目～120目。
优选的，所述活化催化剂为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHSO4或KHCO3。
优选的，步骤b中3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯、4，6-二氯嘧啶和活化催化剂的摩尔比为1∶1.2～2.2∶1.2～2.2。
优选的于，还包括：将所述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯进行提纯的步骤，所述提纯具体为：
将(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯进行脱色处理；
将脱色处理后的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯使用酯类化合物与烷烃化合物的混合溶液溶解后冷却结晶，所述酯类化合物为乙酸异丙酯或乙酸乙酯，所述烷烃化合物为环己烷或正己烷，混合溶液中酯类化合物与烷烃化合物的重量比为1.4～2.8∶1，所述脱水处理后的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与混合溶液的重量比为1∶0.5～1.2。
优选的，所述脱色处理具为：将所述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯用乙酸异丙酯或乙酸乙酯溶解后加入活性炭。
优选的，所述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与活性炭的重量比为1∶0.05～0.25。
本发明提供一种(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，相对于现有的制备方法，本发明在制备2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯之前，先将催化剂进行活化处理，所述活化处理是先将碱性催化剂进行煅烧，去除催化剂内的结晶水，避免有水参与取代反应，同时催化剂在煅烧的过程中形成的疏松多孔结构也有助于提高催化剂与原料的接触面积；煅烧后将碱性催化剂依次进行研磨和加热活化，用以提高催化剂的活化能且增加固液两相的反应体系中催化剂与反应原料的接触面积。因此，按照本发明的方法预先将碱性催化剂进行活化处理后，由于催化剂活化能的提高，其催化效率得以提升，相同反应时间内原料的转化率提高，由此提高了取代反应的产物收率，进而也提高了(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的收率。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，包括：
a、将碱性催化剂依次进行煅烧、研磨后加热活化，得到活化催化剂；
b、将3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯和4，6-二氯嘧啶在所述活化催化剂存在的条件下进行取代反应，制得2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯；
c、将制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯进行脱醇反应，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
步骤a是将催化剂进行活化的过程，该活化过程具体为先将碱性催化剂进行煅烧、研磨后进行加热活化。由于步骤b的取代反应要求在无水条件下进行，将碱性催化剂先进行煅烧可以去除催化剂内的结晶水，避免催化剂中的水分对反应的影响，避免有水参与后续的反应，同时催化剂在煅烧的过程中还形成疏松多孔的结构，这也有助于提高催化剂与原料的接触面积，煅烧的温度优选为300℃～450℃，温度过高易导致催化剂发生分解，时间优选为2.5h～4h，用以取得较好的去水效果；由于步骤b的反应时固液两相体系，将催化剂研磨后可增加原料与反应物的接触面积，优选将煅烧后的碱性催化剂研磨至50目～120目；将研磨后的碱性催化剂进行加热用于提高碱性催化剂的活化能，提高催化效率，优选将催化剂在70℃～130℃，20mmHg～50mmHg的条件下进行活化。
步骤b)的反应式如下：
Figure BSA00000290632400051
按照上述方法将碱性催化剂进行活化后，由于活化能的提高，催化剂的催化效率得以提升，进而提高了相同反应时间内原料的转化率，从而提高了步骤b的产物收率。
步骤b中3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯、4，6-二氯嘧啶和活化催化剂的摩尔比优选为1∶1.2～2.2∶1.2～2.2，取代反应的温度优选为50℃～80℃。
取代反应后将产物用本领域技术人员熟知进行的方法进行提纯后得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯。
将步骤b制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯进行脱醇反应，步骤c的反应式如下：
Figure BSA00000290632400052
优选控制本步反应的温度为150℃～180℃，压强为15mmHg～25mmHg，使用的催化剂优选为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHSO4或KHCO3。将反应后得到的混合物用有机溶剂溶解后进行过滤除杂，将过滤除杂后的滤液水洗、干燥后脱去有机溶剂，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
步骤c得到的产品纯度仍较低，以下称步骤c得到的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯为粗产品，为了提高产品纯度，优选将上述粗产品继续按照如下方法进行提纯处理：
d1、将粗产品进行脱色处理；
d2、将脱色处理后的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯使用酯类化合物与烷烃化合物的混合溶液溶解后冷却结晶，所述酯类化合物为乙酸异丙酯或乙酸乙酯，所述烷烃化合物为环己烷或正己烷，混合溶液中酯类化合物与烷烃化合物的重量比为1.4～2.8∶1，所述脱水处理后的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与混合溶液的重量比为1∶0.5～1.2。
上述提纯方法中首先将粗产品进行脱色处理，脱色处理的目的在于提高后续的结晶效果，避免此部分杂质在结晶过程中随着产物一同析出。优选将粗产品用乙酸异丙酯或乙酸乙酯溶解后加入活性炭进行脱色处理，利用活性炭的吸附性除去附着在产品表面的有色物质，为了保证粗产品充分溶解，加入的活性炭的量优选为粗产品重量的5wt％～25wt％，加入活性炭后加热回流0.5h～1.5h后过滤除去活性炭，同时也去除了被活性炭所吸附的杂质。
结晶过程中需要选择合适的结晶溶剂，(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯应在热的结晶溶剂中具有较高的溶解度，而在冷的结晶溶剂中溶解度大大降低。而乙酸异丙酯和乙酸乙酯在较低温度对(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯仍具有较高的溶解力，因此本发明向结晶溶剂中加入环己烷或正己烷，并通过调整结晶溶剂中上述酯类化合物(乙酸异丙酯或乙酸乙酯)和烷烃化合物(环己烷或正己烷)的配比，实现结晶溶剂对(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶解度在不同温度具有较大差异，而对杂质的溶解度在不同温度差异较小，避免结晶过程中杂质随产物一同析出。结晶溶剂中酯类化合物和烷烃化合物的重量比为1.4～2.8∶1，优选为1.8～2.5∶1，脱色后的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与结晶溶剂的重量比为1∶0.5～1.2，优选为1∶0.8～0.9。冷却结晶后收集结晶物得到纯度较高的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法进行描述。
实施例1
1、将K2CO3放入马弗炉中在360℃煅烧3.5h后研磨至120目，将研磨后的K2CO3在30mmHg、95℃下保持3.5h，得到活化催化剂。
2、向反应容器内加入DMF、1mol3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯、2mol4，6-二氯嘧啶和2mol步骤1制得的活化催化剂，将反应容器加热至60℃，反应8h后结束反应，将反应容器内的溶液过滤，将滤液减压蒸馏去除DMF，然后将蒸馏后的混合物用乙酸乙酯溶解后过滤，滤液经水洗、干燥、过滤、常压蒸馏、减压蒸馏后得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯。
3、向步骤1制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯加入NaHSO4，在160℃，20mmHg下反应2小时，将反应得到的混合物用二氯甲烷溶解后过滤，将滤液水洗、干燥、过滤后常压蒸馏、减压蒸馏脱除二氯甲烷，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的粗产品。
4、将步骤2制得的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的粗产品用乙酸异丙酯溶后加入活性炭，乙酸异丙酯与粗产品的重量比为3.5∶1，活性炭与粗产品的重量比为0.1∶1，将混合液加热回流1h后过滤去除活性炭，将滤液减压蒸馏至粗产品重量的1.5倍，加入环己烷，环己烷与粗产品的重量比为0.25∶1，将溶液冷却结晶后收集结晶物，测试结晶物中(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯纯度为91.7％，收率为88.5％。
实施例2
1、将Na2CO3放入马弗炉中在320℃煅烧3.5h后研磨至100目，将研磨后的Na2CO3在30mmHg、80℃下保持3.5h，得到活化催化剂。
2、向反应容器内加入DMF(N，N二甲基甲酰胺)、2mol3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯、3.2mol4，6-二氯嘧啶和3.2mol步骤1制得的活化催化剂，将反应容器加热至60℃，反应8h后结束反应，将反应容器内的溶液过滤，将滤液减压蒸馏去除DMF，然后将蒸馏后的混合物用乙酸乙酯溶解后过滤，滤液经水洗、干燥、过滤、常压蒸馏、减压蒸馏后得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯。
3、向步骤2制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯加入KHSO4，在160℃，20mmHg下反应2小时，将反应得到的混合物用二氯甲烷溶解后过滤，将滤液水洗、干燥、过滤后常压蒸馏、减压蒸馏脱除二氯甲烷，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯产品，测试产品中E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯纯度为80.6％，收率为89.1％。
实施例3
1、将KHCO3放入马弗炉中在450℃煅烧2.5h后研磨至100目，将研磨后KHCO3在50mmHg、120℃下保持3.5h，得到活化催化剂。
2、向反应容器内加入DMF、1mol3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯、1.8mol4，6-二氯嘧啶和1.8mol步骤1制得的活化催化剂，将反应容器加热至50℃，反应8h后结束反应，将反应容器内的溶液过滤，将滤液减压蒸馏去除DMF，然后将蒸馏后的混合物用乙酸乙酯溶解后过滤，滤液经水洗、干燥、过滤、常压蒸馏、减压蒸馏后得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯。
3、向步骤2制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯加入KHCO3，在150℃，18mmHg下反应2小时，将反应得到的混合物用二氯甲烷溶解后过滤，将滤液水洗、干燥、过滤后常压蒸馏、减压蒸馏脱除二氯甲烷，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的粗产品。
4、将步骤3制得的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的粗产品用乙酸异丙酯溶后加入活性炭，乙酸异丙酯与粗产品的重量比为3.6∶1，活性炭与粗产品的重量比为0.2∶1，将混合液加热回流1h后过滤去除活性炭，将滤液减压蒸馏至粗产品重量的1.5倍，加入环己烷，环己烷与粗产品的重量比为0.2∶1，将溶液冷却结晶后收集结晶物，测试结晶物中(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯纯度为92.5％，收率为87.8％。
实施例4
1、将K2CO3放入马弗炉中在350℃煅烧3h后研磨至100目，将研磨后K2CO3在30mmHg、100℃下保持3.5h，得到活化催化剂。
2、向反应容器内加入DMF、1mol3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯、1.6mol4，6-二氯嘧啶和1.6mol步骤1制得的活化催化剂，将反应容器加热至70℃，反应8h后结束反应，将反应容器内的溶液过滤，将滤液减压蒸馏去除DMF，然后将蒸馏后的混合物用乙酸乙酯溶解后过滤，滤液经水洗、干燥、过滤、常压蒸馏、减压蒸馏后得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯。
3、向步骤2制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯加入KHSO4，在170℃，18mmHg下反应2小时，将反应得到的混合物用二氯甲烷溶解后过滤，将滤液水洗、干燥、过滤后常压蒸馏、减压蒸馏脱除二氯甲烷，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的粗产品。
4、将步骤3制得的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的粗产品用乙酸异丙酯溶后加入活性炭，乙酸异丙酯与粗产品的重量比为3.5∶1，活性炭与粗产品的重量比为0.1∶1，将混合液加热回流1h后过滤去除活性炭，将滤液减压蒸馏至粗产品重量的1.6倍，加入环己烷，环己烷与粗产品的重量比为0.3∶1，将溶液冷却结晶后收集结晶物，测试结晶物中(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯纯度为91.9％，收率为87.6％。
比较例1
1、向反应容器内加入DMF、1mol3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯、2.2mol4，6-二氯嘧啶和2mol KHSO4，将反应容器加热至60℃，反应8h后结束反应，将反应容器内的溶液过滤，将滤液减压蒸馏去除DMF，然后将蒸馏后的混合物用乙酸乙酯溶解后过滤，滤液经水洗、干燥、过滤、常压蒸馏、减压蒸馏后得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯。
2、向步骤1制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯加入NaHSO4，在160℃，20mmHg下反应2小时，将反应得到的混合物用二氯甲烷溶解后过滤，将滤液水洗、干燥、过滤后常压蒸馏、减压蒸馏脱除二氯甲烷，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，测试产品中(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的纯度为78.5％，收率为80.1％。
由上述结果可知，采用本发明提供的方法制备(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，相同反应时间内的产物收率可达到88.1％。若将粗产物继续进行脱色和结晶处理后，产物纯度达到90％以上。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (6)

1.一种(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括：
a、将碱性催化剂依次进行煅烧、研磨后加热活化，得到活化催化剂，所述煅烧的温度为300℃～450℃，所述煅烧的时间为2.5h～4h，所述加热活化的温度为70℃～130℃，压强为20mmHg～50mmHg，所述活化催化剂的粒度为50目～120目；
b、将3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯和4，6-二氯嘧啶在所述活化催化剂存在的条件下进行取代反应，制得2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯；
c、将制得的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯进行脱醇反应，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活化催化剂为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3或KHCO3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中3，3-二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯、4，6-二氯嘧啶和活化催化剂的摩尔比为1∶1.2～2.2∶1.2～2.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：将所述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯进行提纯的步骤，所述提纯具体为：
将(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯进行脱色处理；
将脱色处理后的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯使用酯类化合物与烷烃化合物的混合溶液溶解后冷却结晶，所述酯类化合物为乙酸异丙酯或乙酸乙酯，所述烷烃化合物为环己烷或正己烷，混合溶液中酯类化合物与烷烃化合物的重量比为1.4～2.8∶1，所述脱色处理后的(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与混合溶液的重量比为1∶0.5～1.2。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述脱色处理具体为：将所述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯用乙酸异丙酯或乙酸乙酯溶解后加入活性炭。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与活性炭的重量比为1∶0.05～0.25。
CN 201010295293 2010-09-26 2010-09-26 (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 Active CN101973943B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010295293 CN101973943B (zh) 2010-09-26 2010-09-26 (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
EP10857477.3A EP2537832B1 (en) 2010-09-26 2010-12-28 Method for preparing (e)-methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate
PCT/CN2010/080373 WO2012037764A1 (zh) 2010-09-26 2010-12-28 （e）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010295293 CN101973943B (zh) 2010-09-26 2010-09-26 (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101973943A CN101973943A (zh) 2011-02-16
CN101973943B true CN101973943B (zh) 2012-11-21

Family

ID=43573861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201010295293 Active CN101973943B (zh) 2010-09-26 2010-09-26 (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2537832B1 (zh)
CN (1) CN101973943B (zh)
WO (1) WO2012037764A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102276538B (zh) * 2011-08-12 2015-01-28 河北威远生化农药有限公司 嘧菌酯及其关键中间体的制备方法
KR101354175B1 (ko) 2012-02-28 2014-01-27 동부팜한농 주식회사 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기로부터 메틸 (ｅ)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기의 제조방법
CN103214423B (zh) * 2013-03-20 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种丙烯酸酯类化合物的制备方法
WO2014203270A2 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Bhagiradha Chemicals & Industries Limited Process for the preparation of acrylate derivatives
CN104119282B (zh) * 2014-08-05 2016-06-29 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种嘧菌酯的脱色和提纯方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2291874A (en) * 1994-07-28 1996-02-07 Zeneca Ltd Etherification process
CN1219537A (zh) * 1990-11-16 1999-06-16 曾尼卡有限公司 苯并呋喃酮衍生物的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9617351D0 (en) * 1996-08-19 1996-10-02 Zeneca Ltd Chemical process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1219537A (zh) * 1990-11-16 1999-06-16 曾尼卡有限公司 苯并呋喃酮衍生物的制备方法
GB2291874A (en) * 1994-07-28 1996-02-07 Zeneca Ltd Etherification process

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
繆程平.嘧菌酯的合成和工艺优化.《浙江大学硕士学位论文》.2004,(第3期),3-6，38-46,59-64. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012037764A1 (zh) 2012-03-29
EP2537832A4 (en) 2014-08-06
EP2537832B1 (en) 2015-08-12
CN101973943A (zh) 2011-02-16
EP2537832A1 (en) 2012-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101973943B (zh) (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
CN106916060B (zh) 一种高纯度对羟基苯乙酮的制备方法
CN101519428B (zh) 一种l-丙氨酰-l-谷氨酰胺化合物及其合成方法
CN109320498A (zh) 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1h-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法
CN102050737B (zh) 一种截短侧耳素的提取纯化方法
CN103044468B (zh) N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法
CN103864635A (zh) 一种1-氨基环丙烷-1-羧酸的简单合成工艺
CN107163000B (zh) 噻虫胺的制备方法
CN102584693A (zh) 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法
CN104311376A (zh) 一种由芳腈直接制备芳醛的新方法
CN103664812A (zh) 一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法
CN103172497A (zh) 治疗牛皮癣新药苯烯莫德的工业化生产工艺
CN115322065A (zh) 一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体的方法
CN104119282A (zh) 一种嘧菌酯的脱色和提纯方法
CN101928277A (zh) 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用
CN109053585B (zh) 一种三氯苯达唑的合成方法
CN102633594A (zh) 利用三苯甲基烷基醚合成三苯基氯甲烷的方法
CN109651234B (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成方法
JP6714062B2 (ja) アゾキシストロビンの調製方法
CN102086191A (zh) 一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法
WO2016078584A1 (zh) 恩曲他滨的纯化方法
JP6764998B2 (ja) ヒドロニドンの製造方法
CN102491915B (zh) 一种乌苯美司水解中间体的制备方法
CN104387329A (zh) 一种中间体2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)乙酸甲酯的合成方法
CN102690237A (zh) 一种合成高纯度嘧菌酯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant