CN101519428B - 一种l-丙氨酰-l-谷氨酰胺化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是为了克服现有技术中L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物合成工艺复杂、对人体危害较大以及生产成本高的缺点，提供一种工艺简单、成本低、产率高、危害小的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法。本发明提供了一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，步骤包括：(1)将氯甲酸异丁基酯加入到N-甲酰基L-丙氨酸的四氢呋喃的溶液中，得到N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，(2)将N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺悬浮于盐酸中制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，分子式：C8H15N3O4，分子量：217.22，结构式为：
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(CAS：393570-23-0)属于氨基酸的衍生物，是目前国内外比较热门的氨基酸二肽产品，简称丙谷二肽，主要用于人体保健行业，是人体含量最丰富的氨基酸谷氨酰胺的理想替代品。L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶解度很高，是同样条件下游离谷氨酰胺的200倍，而且性质稳定，在不同的pH值条件下加热灭菌也不会产生有毒的焦谷氨酸和氨产生。L-丙氨酰-L-谷氨酰胺进入机体以后，被许多器官组织中的二肽酶快速有效地分解为丙氨酸和谷氨酰胺，满足机体的需求，无任何毒副反应。L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的半衰期极短，约为3.8分钟，并且进入机体后仅有微量的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺从尿中排出，这表明L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可被机体有效地利用，避免了因L-丙氨酰-L-谷氨酰胺积蓄可能引起的损伤。因次L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在临床上受到了广泛的应用。
目前，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法主要有如下三种：
1、利用Z-Ala与N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)作用下，于20～25℃反应5小时后过滤除去二环己基脲，然后与未保护的谷氨酰胺在碱性水溶液中反应，将所得产物还原氢化并脱去保护基团，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(文献Katoh，T.Kurauchi，M.Eur.Pat311057，12Apr，1989)。该工艺试剂昂贵，DCC反应后的杂质难以除去，产物很难提纯，而且生产过程复杂。
2、利用光气(COCl2)与Ala反应生成混酐，然后与谷氨酰胺在水中反应，最后酸化脱去保护即可得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(文献Frerst，P.Pfaendetr，P.Ger.Offen.DE3206784，01Sep，1983)。此方法简单，但是光气为剧毒气体，而且该反应难以反应完全，对人体危害极大。
3、利用N端保护的氨基酸与三苯基磷，六氯乙烷反应形成活泼酯，所得活泼酯再与谷氨酰胺反应，然后再用无机酸酸化，脱去N端保护基团，即可得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物(文献：赵玉芬，唐果，周宁；厦门大学；申请号02123369.1)。该方法所用的原料N端保护的氨基酸价格较高，导致整个工艺成本较高，而且毒性较大，对人体危害很大。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物合成工艺复杂、对人体危害较大以及生产成本高的缺点，提供一种工艺简单、成本低、产率高、危害小的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法。
本发明提供了一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，步骤包括：
(1)在-18℃、氮气保护的环境下，将氯甲酸异丁基酯加入到N-甲酰基L-丙氨酸的四氢呋喃溶液中，然后向溶液中滴加N-甲基吗啉滴，控制滴加速度使得溶液温度不超过-15℃，形成沉淀物，持续搅拌20分钟后，加入L-谷氨酰胺的四氢呋喃溶液，加入L-谷氨酰胺时保持反应温度不超过-15℃，然后在-18℃搅拌1小时，再使反应混合物升温到0℃，在此温度下加入水，然后真空蒸馏除去四氢呋喃，然后用盐酸调节反应混合物的PH值，分层后，各层分别用有机溶剂萃取两次，合并有机相，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，最后用蒸馏水洗涤一次，然后真空蒸馏，得到N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
(2)将N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺悬浮于1M盐酸中并加热到40℃，在此温度搅拌直到所有N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶解，冷却到室温，然后用有机溶剂萃取，分层后，用氢氧化钠水溶液调节水相的PH值，用有机溶剂萃取两次，收集有机相，真空蒸除有机溶剂，将残留物悬浮于乙醇中并加热到60℃，冷却至室温结晶并过滤，用乙醇洗涤结晶，干燥，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。
上述步骤中，有机溶剂为醋酸异丙酯。
上述步骤中，步骤(1)中用盐酸调节反应混合物的PH值为1.5，盐酸的浓度为1～5摩尔/升。
上述步骤中，步骤(2)中用氢氧化钠水溶液调节水相的PH值为10，氢氧化钠溶液的浓度为20～60％。
本发明提供的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，还包括精制步骤为：将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺用乙醇-水(体积比5∶1)溶解，重结晶，得到高纯度的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。
本发明制备的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺纯度达到99.8％，熔点216℃，比旋光：[α]20＝-3.45(C＝10，1摩尔/升HCl)。
与现有技术中L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的制备方法比较，本发明提供的合成方法主要有如下优点：
(1)合成工艺简单易操作，反应步骤少，中间产物纯度高，不需要处理，可直接用于下一步反应，反应副产物少，最终产物易于纯化分离，因此节约了成本，缩短了时间，提高了产率；
(2)原辅料易得且价格低廉，有利于环保，有机溶剂均可回收再利用；
(3)最终产物纯度高；
(4)本方法选用了比较便宜的保护基团甲酰基，且在此条件下氨基酸没有消旋取得了很好的效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。氯甲酸异丁基酯购自上海诺泰化工有限公司；N-甲酰基-L-丙氨酸购自上海翰鸿化工科技有限公司；L-谷氨酰胺购自无锡晶海氨基酸有限公司。
实施例1
(1)在-18℃氮气保护的环境下，将65克氯甲酸异丁基酯(0.48摩尔)加 入到59克N-甲酰基L-丙氨酸(0.5摩尔)的四氢呋喃的溶液300毫升中，然后将48克N-甲基吗啉(0.48摩尔)滴加入溶液，控制滴加速度使溶液温度不超过-15℃，形成沉淀物，持续搅拌20分钟后，加入66克L-谷氨酰胺(0.45摩尔)的四氢呋喃溶液300毫升，加入时保持反应温度不超过-15℃，然后再-18℃的条件下搅拌1小时。使反应混合物升温到0℃，在此温度下加入水500克，然后在真空下蒸馏除去四氢呋喃，加入醋酸异丙酯300毫升，然后用5摩尔/升盐酸将反应混合物的PH值调节到1.5，分层后，分别用300毫升的醋酸异丙酯萃取两次，合并有机相，然后分别用200毫升的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，最后用200毫升的蒸馏水洗涤一次，然后真空下蒸馏有机溶剂，获得了N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺93克，收率82.2％。
(2)将上述N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(0.37摩尔)悬浮于1M盐酸溶液300毫升中并加热到40℃，在此温度下搅拌20小时，所有的原料都溶解入溶液中，冷却到室温，然后用200毫升的醋酸异丙酯萃取，分层后，用60％的氢氧化钠溶液将水相的PH值调节到10，分别用醋酸异丙酯300毫升萃取两次，收集的有机相在真空下蒸除，醋酸异丙酯可以回收套用。将残留物悬浮于乙醇200毫升中并加热到60℃，冷却到室温结晶并过滤，用50毫升的乙醇洗涤结晶物，干燥，得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺72克，收率90％，光学纯度99.4％。
所得产物的光谱数据如下：元素分析：理论值C：44.23％，H：6.96％，N：19.34％；实验值：C：44.15％，H：6.95％，N：19.37％；MS(m/z)：218(M+1)；UVMAX(水)：191.5nm。IR(cm1)：3407，333 1，3226，2981，2933，1642； 1534，1385，1113；1H-NMR：4.166，4.117，2.325，2.134，1.977，1.537ppm； 13C-NMR：178.146，177.352，169.847，54.624，48.721，31.322，27.174，16.093ppm。
(3)将72克L-丙氨酰-L-谷氨酰胺用500毫升乙醇-水(体积比5∶1)加热至70℃溶解，加入0.51g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，2～8℃条件下重结晶，过滤，乙醇洗涤，50℃真空干燥，得到高纯度的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺68.2克，收率94.7％，光学纯度99.8％。
实施例2
(1)在-18℃氮气保护的环境下，将86.67克氯甲酸异丁基酯(0.64摩尔)加入到78.67克N-甲酰基L-丙氨酸(0.67摩尔)的四氢呋喃的溶液400毫升中，然后将64克N-甲基吗啉(0.64摩尔)滴加入溶液，控制滴加速度使溶液温度不超过-15℃，形成沉淀物，持续搅拌20分钟后，加入88克L-谷氨酰胺(0.6摩尔)的四氢呋喃溶液400毫升，加入时保持反应温度不超过-15℃，然后再-18℃的条件下搅拌1小时。使反应混合物升温到0℃，在此温度下加入水600克，然后在真空下蒸馏除去四氢呋喃，加入醋酸异丙酯400毫升，然后用1摩尔/升盐酸将反应混合物的PH值调节到1.5，分层后，分别用400毫升的醋酸异丙酯萃取两次，合并有机相，然后分别用300毫升的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，最后用300毫升的蒸馏水洗涤一次，然后真空下蒸馏有机溶剂，获得了N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺125.68克，收率83.4％。
(2)将上述N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(0.5摩尔)悬浮于1M盐酸溶液300毫升中并加热到40℃，在此温度下搅拌20小时，所有的原料都溶解 入溶液中，冷却到室温，然后用300毫升的醋酸异丙酯萃取，分层后，用20％的氢氧化钠溶液将水相的PH值调节到10，分别用醋酸异丙酯400毫升萃取两次，收集的有机相在真空下蒸除，醋酸异丙酯可以回收套用。将残留物悬浮于乙醇300毫升中并加热到60℃，冷却到室温结晶并过滤，用80毫升的乙醇洗涤结晶物，干燥，得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺96.6克，收率89％，光学纯度99.8％。
所得产物的光谱数据如下：元素分析：理论值C：44.23％，H：6.96％，N：19.34％；实验值：C：44.27％，H：6.94％，N：19.33％；MS(m/z)：218(M+1)；UVMAX(水)：191.5nm。IR(cm1)：3401，3335，3223，2980，2934，1644；1530，1382，1116；1H-NMR：4.162，4.125，2.327，2.128，1.979，1.537ppm； 13C-NMR：178.149，177.355，169.842，54.630，48.727，31.322，27.171，16.093ppm。
(3)将96.6克L-丙氨酰-L-谷氨酰胺用800毫升乙醇-水(体积比5∶1)加热至73℃溶解，加入0.82克活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，2～8℃条件下重结晶，过滤，乙醇洗涤，45℃真空干燥，得到高纯度的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺91.8克，收率95.0％，光学纯度99.9％。
实施例3
(1)在-18℃氮气保护的环境下，将130克氯甲酸异丁基酯(0.96摩尔)加入到118克N-甲酰基L-丙氨酸(1摩尔)的四氢呋喃的溶液600毫升中，然后将96克N-甲基吗啉(0.96摩尔)滴加入溶液，控制滴加速度使溶液温度不超过-15℃，形成沉淀物，持续搅拌20分钟后，加入132克L-谷氨酰胺(0.9 摩尔)的四氢呋喃溶液600ml，加入时保持反应温度不超过-15℃，然后再-18℃的条件下搅拌1小时。使反应混合物升温到0℃，在此温度下加入水1000克，然后在真空下蒸馏除去四氢呋喃，加入醋酸异丙酯600毫升，然后用3摩尔/升盐酸将反应混合物的PH值调节到1.5，分层后，分别用600毫升的醋酸异丙酯萃取两次，合并有机相，然后分别用400毫升的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，最后用400毫升的蒸馏水洗涤一次，然后真空下蒸馏有机溶剂，获得了N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺188.6克，收率83.4％。
(2)将上述N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(0.75摩尔)悬浮于1M盐酸溶液600毫升中并加热到40℃，在此温度下搅拌20小时，所有的原料都溶解入溶液中，冷却到室温，然后用400毫升的醋酸异丙酯萃取，分层后，用40％的氢氧化钠溶液将水相的PH值调节到10，分别用醋酸异丙酯600毫升萃取两次，收集的有机相在真空下蒸除，醋酸异丙酯可以回收套用。将残留物悬浮于乙醇400毫升中并加热到60℃，冷却到室温结晶并过滤，用100毫升的乙醇洗涤结晶物，干燥，得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺149.5克，收率91.8％，光学纯度99.9％。
所得产物的光谱数据如下：元素分析：理论值C：44.23％，H：6.96％，N：19.34％；实验值：C：44.18％，H：6.95％，N：19.34％；MS(m/z)：218(M+1)；UVMAX(水)：191.5nm。IR(cm1)：3402，3334，3227，2980，2935，1648；1530，1381，1116；1H-NMR：4.162，4.115，2.324，2.124，1.979，1.537ppm； 13C-NMR：178.148，177.353，169.842，54.627，48.726，31.321，27.174，16.093ppm。
(3)将149.5克L-丙氨酰-L-谷氨酰胺用1000毫升乙醇-水(体积比5∶1)加热至70℃溶解，加入1.12克活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，2～8℃条件下重结晶，过滤，乙醇洗涤，55℃真空干燥，得到高纯度的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺138.2克，收率92.4％，光学纯度99.9％。
附图说明
附图是L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物合成工艺流程图。
Claims (2)
1.一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在-18℃、氮气保护的环境下，将氯甲酸异丁基酯加入到N-甲酰基L-丙氨酸的四氢呋喃溶液中，然后向溶液中滴加N-甲基吗啉，控制滴加速度使得溶液温度不超过-15℃，形成沉淀物，持续搅拌20分钟后，加入L-谷氨酰胺的四氢呋喃溶液，加入L-谷氨酰胺时保持反应温度不超过-15℃，然后在-18℃搅拌1小时，再使反应混合物升温到0℃，在此温度下加入水，然后真空蒸馏除去四氢呋喃，然后用浓度为1-5摩尔/升的盐酸调节反应混合物的pH值至1.5，分层后，各层分别用醋酸异丙酯萃取两次，合并有机相，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，最后用蒸馏水洗涤一次，然后真空蒸馏，得到N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺；
(2)将N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺悬浮于1M盐酸中并加热到40℃，在此温度搅拌直到所有N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶解，冷却到室温，然后用醋酸异丙酯萃取，分层后，用浓度为20-60％的氢氧化钠水溶液调节水相的pH值至10，用醋酸异丙酯萃取两次，收集有机相，真空蒸除醋酸异丙酯，将残留物悬浮于乙醇中并加热到60℃，冷却至室温结晶并过滤，用乙醇洗涤结晶，干燥，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。
2.如权利要求1所述的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，其特征在于还包括精制方法：将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺用乙醇-水溶解，乙醇-水的体积比为5∶1，重结晶，得到高纯度的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。
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