CN102731613B - 一种l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括以下步骤：将一元醇加入反应釜中，再向反应釜中加入L-谷氨酸，冷却至0-5℃，加入强酸作为催化剂进行酯化反应，得到白色固体；向另一反应釜中加入乙酸乙酯和白色固体，再滴加与L-谷氨酸同摩尔量的D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加强碱弱酸盐,得到油状物；将油状物加入油状物浓氨水中，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。本发明反应原料易获得为L-谷氨酸，且价格便宜，有效降低生产成本，利于推广应用，能够实现规模化生产；每一步的收率大于90%，总收率大于80%，收率较高；反应原料种类少，操作简单，利于生产；本发明还具有反应温度在0-5摄氏度，无需保护气体，反应条件要求低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种二肽的制备方法，确切地说是种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。
背景技术
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作为谷氨酰胺的供体，为肠外营养用药，为接受肠外营养的病人提供谷氨酰胺，补充氨基酸溶液。现有的制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法中，采用谷氨酰胺为原料，与D-2-卤代丙酸进行缩合、酸化、氨解制得。这种方法使用的原料谷氨酰胺价格昂贵，生产成本高；收率为60-80%，收率较低，不适用于工业生产。还有一种制备方法是：氯甲酸异丁基酯与N-甲酰基L-丙氨酸在氮气和低温情况下反应，再滴加N-甲基吗啉和L-谷氨酰胺，经过处理得到产品。这种方法所涉及的反应原料较多，反应复杂；反应温度在-18℃，并且需要氮气保护，反应条件要求苛刻。
发明内容
本发明的目的是提供一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具有原料价格低、产物收率高、纯度高、反应条件温和等优点。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括以下步骤：
①将一元醇加入反应釜中，再向反应釜中加入L-谷氨酸，L-谷氨酸与一元醇的摩尔比为1：10-18.5，冷却至0-5℃，加入强酸作为催化剂进行酯化反应，温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温1-2小时，过滤，用一元醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到白色固体；
②向另一反应釜中加入乙酸乙酯和步骤①制得的白色固体，再加入强碱弱酸盐调剂pH=8-9，再滴加与L-谷氨酸同摩尔量的D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加强碱弱酸盐保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物；
③将步骤②得到的油状物分四次加入油状物重量4倍的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量4倍的水中，滴加L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量2-4倍甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品。
所述的一元醇为甲醇、乙醇或者异丙醇。
所述的强酸为浓硫酸或者浓盐酸。
所述的强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠或者碳酸氢钠。
所述的一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具体步骤如下：
①将无水甲醇7500ml（185mol）加入反应釜中，再向反应釜中加入1470g（10mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓硫酸586g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用1000ml无水甲醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸甲酯1530g；
②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的1530gL-谷氨酸甲酯，再加入碳酸钠调剂pH=8-9，再滴加1205g(9.5mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸钠保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用500ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到2390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物；
③将步骤②得到的2390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物分四次加入9560g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品1950g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于7800g的水中，滴加7800g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品1845g。
所述的一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具体步骤如下：
①将无水乙醇11250ml（200mol）加入反应釜中，再向反应釜中加入2205g（15mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓硫酸879g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用1500ml无水乙醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸乙酯2520g；
②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的2520gL-谷氨酸乙酯，再加入碳酸钾调剂pH=8-9，再滴加1830g(14.4mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸钾保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用750ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到3880g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸乙酯的油状物；
③将步骤②得到的3880g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸乙酯的油状物分四次加入15520g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品2820g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于11280g的水中，滴加11280g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品2700g。
所述的一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具体步骤如下：
①将异丙醇15000ml（196mol）加入反应釜中，再向反应釜中加入2940g（20mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓盐酸2360g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用2000ml异丙醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸异丙酯3350g；
②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的3350g L-谷氨酸异丙酯，再加入碳酸氢钠调剂pH=8-9，再滴加2390g(18.8mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸氢钠保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用1000ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到5390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸异丙酯的油状物；
③将步骤②得到的5390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸异丙酯的油状物分四次加入24560g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品3740g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于14960g的水中，滴加14960g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品3560g。
本发明的优点在于：反应原料易获得为L-谷氨酸，且价格便宜，有效降低生产成本，利于推广应用，能够实现规模化生产；每一步的收率大于90%，总收率大于80%，收率较高；反应原料种类少，操作简单，利于生产；本发明还具有反应温度在0-5摄氏度，无需保护气体，反应条件要求低等优点。
具体实施方式
本发明的一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括以下步骤：
①将一元醇加入反应釜中，再向反应釜中加入L-谷氨酸，L-谷氨酸与一元醇的摩尔比为1：10-18.5，冷却至0-5℃，加入强酸作为催化剂进行酯化反应，温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温1-2小时，过滤，用一元醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到白色固体；
②向另一反应釜中加入乙酸乙酯和步骤①制得的白色固体，再加入强碱弱酸盐调剂pH=8-9，再滴加与L-谷氨酸同摩尔量的D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加强碱弱酸盐保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物；
③将步骤②得到的油状物分四次加入油状物重量4倍的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量4倍的水中，滴加L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量2-4倍甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品。
本发明所述的一元醇为甲醇、乙醇或者异丙醇。所述的强酸为浓硫酸或者浓盐酸。所述的强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠或者碳酸氢钠。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之一,具体步骤如下：
①将无水甲醇7500ml（185mol）加入反应釜中，再向反应釜中加入1470g（10mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓硫酸586g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用1000ml无水甲醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸甲酯1530g，收率95%，HPLC99%；
②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的1530gL-谷氨酸甲酯，再加入碳酸钠调剂pH=8-9，再滴加1205g(9.5mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸钠保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用500ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到2390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物，收率95%；
③将步骤②得到的2390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物分四次加入9560g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品1950g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于7800g的水中，滴加7800g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品1845g,总收率85%，HPLC99.8%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之二,具体步骤如下：
①将无水乙醇11250ml（200mol）加入反应釜中，再向反应釜中加入2205g（15mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓硫酸879g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用1500ml无水乙醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸乙酯2520g，收率95%，HPLC99%；
②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的2520gL-谷氨酸乙酯，再加入碳酸钾调剂pH=8-9，再滴加1830g(14.4mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸钾保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用750ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到3880g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸乙酯的油状物，收率95%；
③将步骤②得到的3880g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸乙酯的油状物分四次加入15520g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品2820g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于11280g的水中，滴加11280g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品2700g,总收率83%，HPLC99.7%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之三,具体步骤如下：
①将异丙醇15000ml（196mol）加入反应釜中，再向反应釜中加入2940g（20mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓盐酸2360g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用2000ml异丙醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸异丙酯3350g，收率95%，HPLC99%；
②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的3350gL-谷氨酸异丙酯，再加入碳酸氢钠调剂pH=8-9，再滴加2390g(18.8mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸氢钠保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用1000ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到5390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸异丙酯的油状物，收率95%；
③将步骤②得到的5390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸异丙酯的油状物分四次加入24560g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品3740g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于14960g的水中，滴加14960g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品3560g,总收率82%，HPLC99.6%。
本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。
Claims (3)
1.一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
①将无水甲醇7500ml加入反应釜中，再向反应釜中加入1470g（10mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓硫酸586g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用1000ml无水甲醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸甲酯1530g； ②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的1530gL-谷氨酸甲酯，再加入碳酸钠调剂pH=8-9，再滴加1205g(9.5mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸钠保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用500ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到2390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物； ③将步骤②得到的2390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物分四次加入9560g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品1950g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于7800g的水中，滴加7800g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品1845g。
2.一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
①将无水乙醇11250ml加入反应釜中，再向反应釜中加入2205g（15mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓硫酸879g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用1500ml无水乙醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸乙酯2520g； ②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的2520gL-谷氨酸乙酯，再加入碳酸钾调剂pH=8-9，再滴加1830g(14.4mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸钾保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用750ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到3880g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸乙酯的油状物； ③将步骤②得到的3880g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸乙酯的油状物分四次加入15520g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品2820g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于11280g的水中，滴加11280g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品2700g。
3.一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
①将异丙醇15000ml（196mol）加入反应釜中，再向反应釜中加入2940g（20mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓盐酸2360g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用2000ml异丙醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸异丙酯3350g； ②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的3350gL-谷氨酸异丙酯，再加入碳酸氢钠调剂pH=8-9，再滴加2390g(18.8mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸氢钠保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用1000ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到5390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸异丙酯的油状物； ③将步骤②得到的5390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸异丙酯的油状物分四次加入24560g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品3740g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于14960g的水中，滴加14960g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品3560g。
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2012
- 2012-07-18 CN CN2012102479647A patent/CN102731613B/zh active Active
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| CN102731613A (zh) | 2012-10-17 |
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