CN109970620A - 一种制备沙格列汀中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种如下所示制备沙格列汀中间体2的方法，该方法对现有工艺进行了改进，极大提高了产品收率和纯度，且后处理方便，尤其适合工业化生产。

Description

一种制备沙格列汀中间体的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备沙格列汀中间体的方法。
背景技术
沙格列汀(Saxagliptin)是一种二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂，是美国百时美施贵宝制药公司开发的用于治疗成人II型糖尿病的药物，其结构式如下：
目前已有文献报道了沙格列汀的合成以及纯化方法，主要合成路线如下：
WO2004052850报道的合成方案是将3-羟基金刚烷-S-甘氨酸在氢氧化钠的作用下与 Boc2O反应得到3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸，然后3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺缩合，缩合产物结构中的甲酰基在接下来的反应中与三氟乙酸酐(TFAA)反应脱水成氰基，产物再去保护得到目标化合物，目标化合物加水结晶得到一水合沙格列汀。
J.Med.Chem.(2005，48，5025-5037)报道的合成方法是将3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸先制成活性酯，再与(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺反应，再通过三氟乙酸酐脱水，三氟乙酸去除保护基得到目标产物。
从以上路线可以得出，下式所示的沙格列汀中间体2是合成沙格列汀的重要中间体，但如文献WO 2013175395、Preparation of Saxagliptin，a Novel DPP-IV Inhibitor(Organic Process Research&Development，Volume 13，Issue 6，1169-1176)所述，现有技术路线存在收率不高，反应后处理复杂等问题，不利于工业化大生产和环境保护。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高收率、高纯度且后处理较为简便的制备沙格列汀中间体2的方法。
本发明主要内容如下：
本发明提供一种制备如下式所示沙格列汀中间体2的方法，其特征在于：沙格列汀中间体1与原料A在乙腈与乙酸乙酯混合溶剂中通过缩合生成沙格列汀中间体2。
进一步地，在该反应中，乙腈与乙酸乙酯混合溶剂的比例为3∶1。
更进一步地，该反应采用蒸出乙腈后以20％碳酸氢钾洗涤的后处理方式。
在制备沙格列汀中间体2的实验过程中，我们发现工业化生产中乙酸乙酯水分残留较大，且酸碱体系下容易分解与反应原料或中间体反应，故尝试了不同溶剂。当使用二氯甲烷代替乙酸乙酯反应时反应体系浑浊，原料溶解性不好，收率偏低，且HOBT不易洗去。而单独使用乙腈做溶剂时DIPEA和乙腈不互溶，收率不稳定。我们意外的发现采用乙酸乙酯和乙腈做溶剂时，反应完全、杂质相当少，得到的产物纯度高。不同溶剂选择和后处理方式对于反应收率的影响，如下表所示：
表1 不同后处理方式对于反应收率的影响
从表中数据可以发现，用乙腈和乙酸乙酯做溶剂时收率相对平稳；反应结束后蒸出乙腈，产品中HOBT的量能得到很好的控制。
同时试验了反应溶剂中乙腈与乙酸乙酯的比例对于反应的影响，发现当乙腈和乙酸乙酯的比例为3∶1时收率和产物纯度达到最佳，结果如下表所示：
表2 反应溶剂中不同乙腈与乙酸乙酯的比例对于反应的影响
产品编号 乙腈∶乙酸乙酯的比例(重量) 产率/％ 纯度/％
A 1∶1 79.6 87.4
B 2∶1 82.1 89.2
C 2.5∶1 87.4 92.9
D 3∶1 92.8 95.8
E 3.5∶1 90.3 92.3
F 4∶1 89.4 90.6
从表中数据可以发现，当乙腈和乙酸乙酯的比例为3∶1时收率和产物纯度达到最佳，两者比例过大或过小均对反应的产率和纯度不利。
本发明的有益效果：本发明对现有工艺进行了改进，提供一种高收率、高纯度且后处理较为简便的制备沙格列汀中间体2的方法。具体来说，在制备沙格列汀中间体2时以乙酸乙酯、乙腈作为反应溶剂，后处理采用蒸出乙腈后以20％碳酸氢钾洗涤的处理方式。用乙腈和乙酸乙酯做溶剂时收率平稳，反应结束后蒸出乙腈，产品中HOBT的量能得到很好的控制，同时收率不受影响。以乙腈和乙酸乙酯的比例为3∶1作为反应溶剂，能提高产品收率和纯度。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1：
反应釜中依次加入乙腈2.5kg，乙酸乙酯1.77kg，N，N-二异丙基乙胺2.03kg，搅拌待用。接着依次加入原料A2.33kg，沙格列汀中间体1 1.67kg，羟基苯并三唑1.11kg，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1.51kg，乙腈2.83kg，搅拌2-3小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯20.90kg搅拌。调节pH至中性后加入11.80kg氯化钠溶液，室温搅拌，静置后去水层。有机相加入20％碳酸氢钾溶液12.76kg 搅拌，静置后去水层。有机相中加入20％碳酸氢钾溶液12.76kg搅拌，静置后去水层。
有机相减压脱溶至4.0-5.9L，加入乙酸乙酯5.80kg后减压脱溶至4.0-5.9L；停止脱溶，保留釜内负压，关闭真空，并将釜温调整至20-50℃，加入乙酸乙酯，取样检测，重复上述操作可使水分小于0.1％。装桶，釜用乙酸乙酯洗涤后装入同一桶中，得24.68kg沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液待用。HPLC检测：产率98.1％，纯度95.1％。
实施例2：
反应釜中依次加入乙腈10kg，乙酸乙酯7.1kg，N，N-二异丙基乙胺8.1kg，搅拌待用。接着依次加入原料A 9.32kg，沙格列汀中间体1 6.68kg，羟基苯并三唑4.4kg，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐6.0kg，乙腈11.3kg，搅拌3小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯83.6kg搅拌。调节pH至中性后加入47.2kg氯化钠溶液，室温搅拌，静置后去水层。有机相加入20％碳酸氢钾溶液51.0kg 搅拌，静置后去水层。
有机相减压脱溶至16-25L，加入乙酸乙酯23.2kg后减压脱溶至16-25L；停止脱溶，保留釜内负压，关闭真空，并将釜温调整至20-50℃，加入乙酸乙酯，取样检测，重复上述操作可使水分小于0.1％。装桶，釜用乙酸乙酯洗涤后装入同一桶中，得约96kg沙格列汀中间体2 的乙酸乙酯溶液待用。HPLC检测：产率96.9％，纯度95.3％。
实施例3：
反应器中依次加入乙腈25.0g，乙酸乙酯17.7g，N，N-二异丙基乙胺20.3g，搅拌待用。接着依次加入原料A23.3g，沙格列汀中间体1 16.8g，羟基苯并三唑11.12g，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐15.1g，乙腈28.3g，搅拌2小时。
向反应液中加入乙酸乙酯209.0g搅拌。调节pH至中性后加入118.0g氯化钠溶液，室温搅拌，静置后去水层。有机相加入20％碳酸氢钾溶液127.6g搅拌，静置后去水层。有机相中加入20％碳酸氢钾溶液127.6g搅拌，静置后去水层。
有机相减压脱溶至40-60mL，加入乙酸乙酯60.0g后减压脱溶至40-60mL；停止脱溶，保留负压，关闭真空，加入乙酸乙酯，取样检测，重复上述操作可使水分小于0.1％。用乙酸乙酯洗涤后装入同一容器中，得约100g含沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液。HPLC检测：产率87％，纯度93.25％。
实施例4：
反应器中依次加入乙腈15.4g，乙酸乙酯17.7g，N，N-二异丙基乙胺20.3g，搅拌待用。接着依次加入原料A23.3g，沙格列汀中间体1 16.8g，羟基苯并三唑11.12g，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐15.1g，乙腈20.0g，搅拌2小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯209.0g搅拌。调节pH至中性后加入118.0g氯化钠溶液，室温搅拌，静置后去水层。有机相加入20％碳酸氢钾溶液127.6g 搅拌，静置后去水层。有机相中加入20％碳酸氢钾溶液127.6g搅拌，静置后去水层。
有机相减压脱溶至40-60mL，加入乙酸乙酯60.0g后减压脱溶至40-60mL；停止脱溶，保留负压，关闭真空，加入乙酸乙酯，取样检测，重复上述操作可使水分小于0.1％。用乙酸乙酯洗涤后装入同一容器中，得约100g含沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液。HPLC检测：产率82.1％，纯度89.2％。
实施例5：
反应器中依次加入乙腈25.0g，二氯甲烷26.0g，N，N-二异丙基乙胺20.3g，搅拌待用。接着依次加入原料A23.3g，沙格列汀中间体1 16.8g，羟基苯并三唑11.12g，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐15.1g，乙腈28.3g，搅拌2小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯209.0g搅拌。调节pH至中性后加入118.0g氯化钠溶液，室温搅拌，静置后去水层。有机相加入20％碳酸氢钾溶液127.6g 搅拌，静置后去水层。有机相中加入20％碳酸氢钾溶液127.6g搅拌，静置后去水层。有机相减压脱溶至40-60mL，加入乙酸乙酯60.0g后减压脱溶至40-60mL；停止脱溶，保留负压，关闭真空，加入乙酸乙酯，取样检测，重复上述操作可使水分小于0.1％。用乙酸乙酯洗涤后装入同一容器中，得约100g含沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液。HPLC检测：产率69％，纯度80.64％。
实施例6：
反应器中依次加入乙腈43.2g，N，N-二异丙基乙胺20.3g，搅拌待用。接着依次加入原料 A23.3g，沙格列汀中间体1 16.8g，羟基苯并三唑11.12g，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐15.1g，乙腈28.3g，搅拌2小时。
通过减压蒸溜出大部分乙腈后向反应液中加入乙酸乙酯209.0g搅拌。调节pH至中性后加入118.0g氯化钠溶液，室温搅拌，静置后去水层。有机相加入20％碳酸氢钾溶液127.6g 搅拌，静置后去水层。有机相中加入20％碳酸氢钾溶液127.6g搅拌，静置后去水层。有机相减压脱溶至40-60mL，加入乙酸乙酯60.0g后减压脱溶至40-60mL；停止脱溶，保留负压，关闭真空，加入乙酸乙酯，取样检测，重复上述操作可使水分小于0.1％。用乙酸乙酯洗涤后装入同一容器中，得约100g含沙格列汀中间体2的乙酸乙酯溶液。HPLC检测：产率90.9％，纯度83.54％。

Claims (3)

1.一种制备如下式所示沙格列汀中间体2的方法，其特征在于：沙格列汀中间体1与原料A在乙腈与乙酸乙酯混合溶剂中通过缩合生成沙格列汀中间体2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：乙腈与乙酸乙酯混合溶剂的重量比例为3∶1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：后处理采用蒸出乙腈后以20％碳酸氢钾洗涤的处理方式。
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