CN1427826A - 基于环丙基稠合的吡咯烷二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
提供具有式(I)的抑制二肽基肽酶IV(DP4)的化合物，其中x为0或1且y为0或1(条件是当y＝0时x＝1，和当y＝1时x＝0)；n为0或1；X为H或CN；并且其中R1、R2、R3和R4如在此描述。也提供治疗糖尿病和相关疾病的方法，尤其是II型糖尿病和其它在此概述的疾病，该方法使用这样的DP4抑制剂或这样的DP4抑制剂和一种或多种另一种抗糖尿病药例如二甲双胍、格列本脲、曲格列酮、吡格列酮、瑞格列酮和/或胰岛素和/或一种或多种降血脂药和/或抗肥胖症药和/或其它的治疗药物的组合。
Description
本发明涉及基于环丙基-稠合的吡咯烷二肽基肽酶IV(DP-4)抑制剂，和涉及单独使用这样的环丙基-稠合的吡咯烷，或与另一类型的抗糖尿病药和/或其它类型的治疗药物组合，用于治疗糖尿病、尤其是II型糖尿病，以及高血糖、X综合征、糖尿病并发症、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化和相关疾病，以及各种免疫调节疾病和慢性炎性肠道疾病的方法。
二肽基肽酶IV(DP-4)为一种膜结合非典型丝氨酸氨基二肽酶，该酶位于多种组织(肠、肝、肺、肾)中以及循环的T-淋巴细胞(在那里所述酶被称作CD-26)中。它担负体内某些内源肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)的代谢裂解并且体外已证实对多种其它的肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)具有蛋白水解活性。
GLP-1(7-36)为一种经小肠中的前胰高血糖素(proglucagon)的翻译后加工衍生的29个氨基酸的肽。GLP-1(7-36)在体内具有包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱满感和减慢胃排空在内的多种作用。根据它的生理学分布模式(profile)，预期GLP-1(7-36)在预防和治疗II型糖尿病和潜在的肥胖症方面是有益的。为支持这个权利要求，在糖尿病患者中外源给予GLP-1(7-36)(连续灌注)已证实在这个患者人群中的有效性。遗憾地是，GLP-1(7-36)在体内迅速降解且显示具有短的体内半衰期(t1/2≈1.5min)。根据遗传学繁殖的DP-4KO小鼠的研究和使用选择性DP-4抑制剂的体内/体外研究，已显示DP-4是体内GLP-1(7-36)的主要降解酶。通过DP-4对GLP-1(9-36)的有效，可降解GLP-1(7-36)，据推测它可作为对GLP-1(7-36)的生理学拮抗剂起作用。因此，体内抑制DP-4将增强GLP-1(7-36)的内源性水平且减少它的拮抗剂GLP-1(9-36)的形成，由此可用来改善糖尿病症状。
按照本发明，提供抑制DP-4并具有以下结构的基于环丙基-稠合的吡咯烷化合物，并且包括它们的药学上可接受的盐，和它们的前药酯和它们的所有立体异构体，
其中x为0或1且y为0或1(条件是
当y＝0时x＝1，和
当y＝1时x＝0)；
n为0或1；
X为H或CN(即氰基)；
R1、R2、R3和R4为相同或不同的并且独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基和环杂烷基烷基，所有这些基团通过可以利用的碳原子由1、2、3、4或5个选自以下的基团任选取代，包括：氢、卤代基、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚硫酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；和
R1和R3可任选连接在一起以形成-(CR5R6)m-，其中m为2-6，且R5和R6为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、氰基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、卤代基、氨基、取代的氨基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或R1和R4可任选连接在一起以形成-(CR7R8)p-，其中p为2-6，且R7和R8为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、氰基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、卤代基、氨基、取代的氨基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或者R1和R3任选与
连接在一起形成包含总数2-4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的5-7元环；
或者R1和R3任选与
连接在一起以形成4-8元环杂烷基环，其中环杂烷基环具有稠合于其上的任选的芳基环或稠合于其上的任选的3-7元环烷基环。因此，本发明的式I化合物包括以下结构
另外，按照本发明，提供用于治疗糖尿病、尤其是II型糖尿病，以及受损的葡萄糖内环境稳定、受损的葡萄糖耐受性、不育症、多囊卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植术中的同种异体移植排斥、自身免疫疾病(例如硬皮病和多发性硬化症)、各种免疫调节疾病(例如红斑狼疮或牛皮癣)、AIDS、肠道疾病(例如引起坏死的肠炎、微绒毛包涵体病或乳糜泻)、炎性肠道综合征、化学疗法诱发的肠粘膜萎缩或损伤、神经性厌食症、骨质疏松症、X综合征、代谢障碍综合征、糖尿病并发症、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化和相关疾病、以及炎性肠道疾病(例如克郎氏病和溃疡性结肠炎)的方法，其中给予需要治疗的病人治疗有效量的结构I的化合物(该化合物抑制DP4)。
在Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-734(1997)中详细描述了集合称作为“X综合征”或代谢综合征的症状、疾病和病症。
另外，按照本发明，提供用于治疗糖尿病和如在上文及在下文中定义的相关疾病以及以上提及的任何其它的疾病的方法，其中治疗有效量的结构I的化合物与一、二、三种或更多种其它类型的抗糖尿病药(可用于治疗糖尿病和相关疾病)和/或一、二或三种或更多种其它类型的治疗药物的组合被给予需要治疗的病人。
术语“糖尿病和相关疾病”指II型糖尿病、I型糖尿病、受损的葡萄糖耐受性、肥胖症、高血糖、X综合征、代谢障碍综合征、糖尿病并发症、代谢障碍综合征和高胰岛素血症。
集合称作为“糖尿病并发症”的症状、疾病和病症包括视网膜病、神经病和肾病变以及其它已知的糖尿病并发症。
在此使用的术语“其它类型的治疗药物”指一种或多种抗糖尿病药(除式I的DP4抑制剂以外)、一种或多种抗肥胖症药，和/或一种或多种调节血脂药(包括抗动脉粥样硬化药)，和/或一种或多种用于治疗不育症的药物，一种或多种用于治疗多囊卵巢综合征的药物，一种或多种治疗生长障碍的药物，一种或多种用于治疗虚弱的药物、一种或多种用于治疗关节炎的药物，一种或多种用于预防移植术中的同种异体移植排斥的药物，一种或多种用于治疗自身免疫疾病的药物，一种或多种抗AISD药物，一种或多种抗骨质疏松症药物，一种或多种用于治疗免疫调节疾病的药物，一种或多种用于治疗慢性炎性肠道疾病或综合征的药物和/或一种或多种用于治疗神经性厌食症的药物。
在此使用的术语“调节血脂药”指的是降低LDL和/或升高HDL和/或降低甘油三酯和/或降低总胆固醇和/或其它用于疗效性地治疗脂质紊乱的已知机理的药物。
在本发明的以上方法中，结构I的化合物将以相对抗糖尿病药或其它的类型的治疗药物(依它们的作用模式而定)的约0.01∶1-约500∶1，优选约0.1∶1-约100∶1，更优选0.2∶1-约10∶1范围内的重量比使用。
优选式I化合物，其中R3为H或烷基，R1为H，烷基、环烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基三环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、或羟基烷基环烷基，R2为H或烷基，n为0，X为CN，x为0或1且y为0或1。如上所述的优选的式I化合物为最优选的，其中X为和/或其中稠合的环丙基定义为因此，本发明的优选的式I化合物包括部分：
以下化合物为特别优选的：其中R1为烷基、环烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、羟基烷基环烷基、羟基二环烷基或羟基三环烷基；其中R1为烷基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基或羟基烷基环烷基以及以下基团：
通过以下反应流程中所示的方法及其描述，可生成结构I的化合物。
按照反应流程1，通过在此或在文献(例如参见Sagnard等，Tet-Lett.，1995，36，第3148-3152页，Tverezovsky等，Tetrahedron，1997，53，第14773-14792页，Hanessian等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，第2123-2128页)中描述的方法，可生成化合物1，其中，如下所述，PG1为常见的胺保护基团例如Boc、Cbz或FMOC且X1为H或CO2R9。通过常规方法(例如(1)当PG1为Boc时，用TFA或HCl，或者(2)当PG1为Cbz时，用H2/Pd/C、TMSI，或者(3)当PG1为(FMOC)时，用Et2NH))除去PG1基团，得到游离的胺2。使用标准肽偶合条件(例如EDAC/HOAT、i-BuCOCOCl/TEA、PyBop/NMM)，胺2可与各种保护氨基酸例如3(其中PG2可以是PG1保护基团中的任何一种)偶合，得到相应的二肽4。除去胺保护基团PG2，得到其中X＝H的本发明化合物Ia。
在其中X1＝CO2R9(其中R9为烷基或芳烷基例如甲基、乙基、叔丁基或苄基)的情况下，在各种条件下，例如用在适宜的溶剂例如甲醇、THF或二噁烷中的NaOH水溶液，可将酯水解以得到酸5。通过活化酸基团(例如使用i-BuOCOCl/TEA或EDAC)，随后用在溶剂例如二噁烷、乙醚或甲醇中的等量的NH3或氨水处理，可进行酸基团向一级(primary)甲酰胺的转变，得到6。通过各种标准条件(例如POCl3/吡啶/咪唑或氰尿酰氯/DMF或三氟乙酸酐、THF、吡啶)，可将酰胺官能度转变为腈基而得到7。最后，与上述类似除去PG2保护基团，得到本发明Ib化合物。
在不同的序列(流程2)中，可将其中X1为CO2R9的化合物1皂化为酸，随后如以上描述的那样酰胺化，得到酰胺8。除去PG1基团随后通过使肽偶合于3，得到Ib合成中的中间体化合物6。
或者，如上所述，可将在8中的甲酰胺基团转变为腈，得到化合物9。使PG1脱除保护得到10，它可经历标准肽偶合条件，得到Ib合成中的中间体7。通过氧化胺2(例如NCS)随后通过水解，接着经氰化物处理，也可生成化合物10。可得到作为立体异构体的混合物或单一异构体/非对映体的化合物10，它可经差向异构化(使用常规方法)得到立体异构体的混合物。流程1
a.PG1＝Boc，TFA或HCl；PG1＝Cbz，H2/Pd/C或TMSI；PG1＝FMOC，Et2NH b.EDAC，HOBT，DMF或i-BuOCOCl/TEA或PyBop，NMMc.PG2＝PG1，(参见a的条件) d.LiOH或NaOH MeOH或THF/H2O或二噁烷 e.i-BuOCOCl/NMM或i-BuOCOCl/TEA或EDAC，然后在二噁烷中的NH3或Et2O f.POCl3，吡啶，咪唑或氰尿酰氯，DMF或TFAA，THF，吡啶。流程2a.在MeOH中的LiOH或NaOH或在二噁烷中的THF/H2O或二噁烷 b.i-BuOCOCl/NMM或i-BuOCOCl/TEA或EDAC，然后在二噁烷中的NH3或Et2O c.PG1＝Boc，TFA或HCl；PG1＝Cbz，H2/Pd/C或TMSI；PG1＝FMOC，Et2NH d.EDAC，HOBT，DMF或i-BuOCOCl/TEA或PyBop，NMM e.POCl3，吡啶，咪唑或氰尿酰氯，DMF。
在同样的方法中，β-氨基酸例如
可与2、8的游离胺或10偶合，得到相应的酰胺，按照相同的化学这些酰胺可转变为化合物Ia或Ib的β-氨基酸衍生物。
除非另外指明，在此使用的术语“低级烷基”、“烷基”或“alk”单独或作为另一个基团的部分包括在正常的链上包含1-20个碳，优选1-10个碳，更优选1-8个碳的直链和支链的烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，它们的各种支链异构体等，以及包括1-4个取代基的此类基团，所述取代基为例如卤代基，例如F、Br、Cl或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、链烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基。
除非另外指明，在此使用的术语“环烷基”单独或作为另一个基团的部分包括含有1-3个环的饱和的或部分不饱和的(包含1或2个双键)环状烃基，包括单环烷基、二环烷基(或双环烷基)和三环烷基(三环烷基)，所述环烷基含有形成环的总数3-20个碳，优选形成环的3-10个碳，它们可稠合于1或2个如对芳基描述的芳族环，它们包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、金刚烷基、
这些基团中的任何一个可由1-4个以下的取代基任选取代，包括：例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、羟基烷基、烷基酰氨基、链烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基和/或对烷基的取代基中的任何一个。
在此使用的术语“环烯基”单独或作为另一个基团的部分指的是包含3-12个碳，优选5-10个碳和1或2个双键的环状烃类。例证性说明的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环庚二烯基，它们可如对环烷基定义的那样任选被取代。
在此使用的术语“亚环烷基”指包括自由键的“环烷基”，因此为连接基团，例如
等，并且可如以上对“环烷基”定义的那样任选被取代。
在此使用的术语“链烷酰基”单独或作为另一个基团的部分指连接于羰基的烷基。
除非另外指明，在此使用的术语“低级链烯基”或“链烯基”其本身或作为另一个基团的部分指的是在正常的链上具有2-20个碳，优选2-12个碳，且更优选为1-8个碳的直链或支链基团，它们在正常的链上包括1-6个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，它们可由1-4个取代基任选取代，即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、链烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫羟基、烷硫基和/或在此所述的烷基取代基中的任何一个。
除非另外指明，在此使用的术语“低级炔基”或“炔基”其本身或作为另一个基团的部分指的是在正常的链上具有2-20个碳，优选2-12个碳，且更优选为2-8个碳的直链或支链的基团，它们在正常的链上包括1个叁键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等，并且它们可由1-4个取代基任选取代，即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、链烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基，和/或在此所述的烷基取代基中的任何一个。
术语“芳基链烯基”和“芳基炔基”作为单独使用或作为另一个基团的部分指具有芳基取代基的如以上描述的链烯基和炔基。
当以上定义的烷基具有在两个不同的碳原子上连接其它基团的单键时，它们称作“亚烷基”且可如以上对“烷基”定义的那样任选被取代。
当如上定义的链烯基和如上定义的炔基分别具有在两个不同的碳原子上连接的单键时，它们分别称作“亚链烯基”和“亚炔基”，且可如以上对“链烯基”和“炔基”定义的那样任选被取代。
在此使用的术语“卤素”或“卤代基”单独或作为另一个基团的部分指氯、溴、氟和碘以及CF3，其中氯或氟为优选。
术语“金属离子”指的是碱金属离子例如钠、钾或锂和碱土金属离子例如镁和钙以及锌和铝。
除非另外指明，在此使用的术语“芳基”单独或作为另一个基团的部分指的是在环部分(例如苯基或包括1-萘基和2-萘基在内的萘基)包含6-10个碳的单环和双环芳族基团，并且可任选包括1-3个稠合于碳环的环或杂环的环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环，例如
另外的环并且可通过可利用的碳原子由1、2或3个选自以下的基团任选取代，包括：氢、卤代基、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基，其中氨基包括1或2个取代基(它们为烷基、芳基或在定义中提及的其它的芳基化合物中的任何一个)的取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚硫酰基、芳基亚硫酰基烷基、芳基磺酰氨基或芳基磺酰(arylsulfon)-氨基羰基和/或在此所述的烷基取代基中的任何一个。
除非另外指明，在此使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”单独或作为另一个基团的部分包括连接于氧原子的以上的烷基、芳烷基或芳基中的任何一个。
除非另外指明，在此使用的术语“取代的氨基”单独或作为另一个基团的部分指的是由一或两个取代基取代的氨基，所述取代基可为相同的或不同的，例如烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。如以上所述的那样，这些取代基可另外被R1基团或对R1的取代基中的任何一个取代。另外，氨基取代基可与它们连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂基，它们由烷基、烷氧基、烷硫基、卤代基、三氟甲基或羟基任选取代。
除非另外指明，在此使用的术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”单独或作为另一个基团的部分包括连接于硫原子的以上的烷基、芳烷基或芳基中的任何一个。
除非另外指明，在此使用的术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”单独或作为另一个基团的部分包括连接于氮原子的以上的烷基、芳基或芳基烷基中的任何一个。
除非另外指明，在此使用的术语“酰基”其本身或作为另一个基团的部分指的是连接于羰基
的有机基团；酰基的实例包括连接于羰基的R1基团中的任何一个，例如链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、芳烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、环杂烷酰基等。
除非另外指明，在此使用的术语“环杂烷基”单独或作为另一个基团的部分指的是5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的环，它包括1-2个杂原子例如氮、氧和/或硫，通过碳原子或杂原子，可能时，任选通过连键(linker)(CH2)r(其中r为1、2或3)连接，例如：等。以上基团可包括1-4个取代基，例如烷基、卤代基、氧代和/或在此所述的烷基取代基中的任何一个。另外，环杂烷基环中的任何一个能够稠合于环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环。
除非另外指明，在此使用的术语“杂芳基”单独或作为另一个基团的部分指的是5-或6-元芳族环，它包含1、2、3或4个杂原子例如氮、氧或硫且这样的环稠合于芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环(例如苯并噻吩基、吲哚基)且包括可能的N-氧化物。杂芳基可任选包括1-4个取代基，例如以上对烷基所述的取代基中的任何一个。杂芳基的实例包括如下：
等。
在此使用的术语“环杂烷基烷基”单独或作为另一个基团的部分指的是通过C原子或杂原子连接于(CH2)r链的如上定义的环杂烷基。
在此使用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基链烯基”单独或作为另一个基团的部分指的是通过C原子或杂原子连接于如上定义的-(CH2)r-链、亚烷基或亚链烯基的如上定义的杂芳基。
在此使用的术语“多卤代烷基”指的是包含2-9个，优选2-5个卤取代基，例如F或Cl，优选为F，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2的如上定义的“烷基”。
在此使用的术语“多卤代烷氧基”指的是包含2-9个，优选2-5个卤取代基，例如F或Cl，优选F，如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O的如上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”。
本发明的化合物的所有立体异构体意图以混合物的形式或以纯的或基本上纯的形式存在。本发明化合物可在任何碳原子(包括任何一个或多个R取代基)上具有不对称中心。结果，式I化合物可以以对映体或非对映体的形式或以它们的混合物存在。制备方法可使用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。当制备非对映体或对映体产物时，它们可通过常规方法，例如层析法或分级结晶分离。
当需要时，结构I的化合物可以与一种或多种其它类型的抗糖尿病药(用于治疗糖尿病和相关疾病)和/或一种或多种其它类型的治疗药物联合使用，它们可以相同的剂型或以分开的口服剂型口服给药或经注射给药。
可以任选与式I的DP4抑制剂联合使用的其它类型的抗糖尿病药可以是1、2、3种或更多种抗糖尿病药或抗高血糖药，包括胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂，或其它的优选具有不同于DP4抑制作用的作用机理的抗糖尿病药，且可包括双胍类、磺酰脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂，例如噻唑烷二酮类、SGLT2抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、aP2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、高级糖基化末端(AGE)产物抑制剂，和/或氯茴苯酸类(meglitinides)，以及胰岛素，和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或其模拟物。
相信结构I的化合物与1、2、3种或更多种其它的抗糖尿病药的联合使用产生的抗高血糖结果大于这些药物中的每一种药物单独使用可能产生的结果并且大于这些药物产生的联合加和的抗高血糖效果。
其它的抗糖尿病药可为口服抗高血糖药，优选为双胍例如二甲双胍或苯乙双胍或它们的盐，优选为二甲双胍HCl。
当其它的抗糖尿病药为一种双胍时，结构I的化合物将以对双胍的约0.01∶1-约100∶1，优选约0.1∶1-约5∶1范围内的重量比使用。
其它的抗糖尿病药也可优选为磺酰脲例如格列本脲(也称作优降糖)、格列美脲(在U.S.专利号4,379,785中公开)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲、其它已知的磺酰脲或其它的作用于β-细胞的ATP依赖的通道的抗高血糖药，其中格列本脲和格列吡嗪为优选，它们可以相同或以分开的口服剂型给药。
结构I的化合物将以对磺酰脲的约0.01∶1-约100∶1，优选约0.05∶1-约5∶1范围内的重量比使用。
口服抗糖尿病药也可为葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(公开于U.S.专利号4,904,769中)或米格列醇(公开于U.S.专利号4,639,436中)，它们可以以相同或分开的口服剂型给药。
结构I的化合物将以对葡萄糖苷酶抑制剂的约0.01∶1-约100∶1，优选约0.2∶1-约50∶1范围内的重量比使用。
结构I的化合物可以与PPARγ激动剂，例如噻唑烷二酮口服抗糖尿病药或其它的胰岛素增敏剂(它们在NIDDM患者体内具有胰岛素敏感性作用)如曲格列酮(Wamer-Lambert的Rezulin，在U.S.专利号4,572,912中公开)、罗格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(在U.S.专利号5,594,016中公开)、Glxao-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer)、isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，优选为罗格列酮和吡格列酮联合使用。
结构I的化合物将以对噻唑烷二酮的约0.01∶1-约100∶1，优选约0.1∶1-约10∶1范围内的量的重量比使用。
磺酰脲和噻唑烷二酮可以以少于约150mg的量的口服抗糖尿病药与结构I的化合物掺合在单一片剂中。
结构I的化合物也可与抗高血糖药，例如胰岛素或与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)例如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如Habener在U.S.专利号5,614,492中公开的，其公开通过引用结合到本文中)、或GLP-1模拟物例如AC2993或Exendin-4(Amylin)，以及LY-315902或LY-307167(Lilly)和NN2211(Novo-Nordisk)联合使用，它们可通过注射、鼻内或经皮或口腔装置给药。
当存在时，可以以如上描述的制剂和以如在医师诊疗手册(Physician’s Desk Reference，PDR)中指明的量和剂量使用二甲双胍、磺酰脲例如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特和葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖或米格列醇或胰岛素(注射、肺、颊或口服)。
当存在时，二甲双胍或它的盐可以以每天约500-约2000mg范围内的量使用，它可以单次剂量或以每天1-4次的分剂量给药。
当存在时，噻唑烷二酮抗糖尿病药可以以约0.01-约2000mg/天范围内的量使用，它可以以单次剂量或以每天1-4次的分剂量给药。
当存在时，胰岛素可以如在医师诊疗手册(Physician’s DeskReference)中指明的制剂、量和剂量使用。
当存在时，如在U.S.专利号5,346,701(TheraTech)、5,614,492和5,631,224中描述的那样，GLP-1肽可以口腔颊含制剂、经鼻给药(例如吸入喷雾)或非肠道给药，该文献通过引用结合到本文中。
其它的抗糖尿病药也可为PPARα/γ双重激动剂，例如AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及那些由Murakami等“一种新的胰岛素增敏剂作为过氧化物酶体增殖激活受体α(PPARα)和PPARγ的复合配体(Coligand)起作用。在PPARα激活的Zucker脂肪大鼠的肝中异常脂质代谢的作用(A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand forPeroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPARα)andPPARγEffect on PPARαActivation on Abnormal Lipid Metabolismin Liver of Zucker Fatty Rats)”，Diabetes 47，1841-1847(1998)，和在2000年9月18日(代理人档案LA29NP)递交的U.S.申请系列号09/664,598中公开的，该文献的公开内容通过引用结合到本文中，使用如在此所述的剂量，指定为优选的化合物优选用于本文中。
其它的抗糖尿病药可为例如在2000年10月4日(代理人档案LA49NP)递交的U.S.申请系列号09/679,027中公开的SGLT2抑制剂，该文献通过引用结合到本文中，使用如在此所述的剂量。在以上申请书中指定为优选的化合物为优选的。
可以任选与式I的DP4抑制剂联合使用的其它的抗糖尿病药可为例如在1999年9月7日递交的U.S.申请系列号09/391,053和在2000年3月6日(代理人档案LA27NP)递交的U.S.请系列号09/519,079中公开的aP2抑制剂，该文献通过引用结合到本文中，使用如在此所述的剂量。在以上申请书中指定为优选的化合物为优选的。
可以任选与式I的DP4抑制剂联合使用的其它的抗糖尿病药可为例如在WO 96/39384、WO 96/39385、EP 978279、WO 2000/47206、WO 99/43663和U.S.专利号5,952,322和5,998/463、WO 99/26659和EP 1041068中公开的。
可以任选与本发明的式I化合物联合使用的氯茴苯酸类可为瑞格列奈、那格列奈(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)，其中瑞格列奈为优选。
式I的DP4抑制剂将以对氯茴苯酸类、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、aP2抑制剂或糖原磷酸化酶抑制剂的约0.01∶1-约100∶1，优选约0.1∶1-约10∶1范围内的重量比使用。
可以任选与本发明的式I化合物联合使用的降血脂药或调节血脂药可包括1、2、3种或更多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯氧乙酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性正调节剂、ATP柠檬酸裂合酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、胆汁酸螯合剂和/或烟酸和它们的衍生物。
在此使用的MTP抑制剂包括在U.S.专利号5,595,872、U.S.专利号5,739,135、U.S.专利号5,712,279、U.S.专利号5,760,246、U.S.专利号5,827,875、U.S.专利号5,885,983和1998年10月20日呈交的U.S.申请系列号09/175,180，现在为U.S.专利号5,962,440中公开的MTP抑制剂。在以上的专利和申请中的每一个公开的优选MTP抑制剂中的每一种为优选的。
以上所有的U.S.专利和申请通过引用结合到本文中。
根据本发明使用的最优选MTP抑制剂包括在U.S.专利号5,739,135和5,712,279，和U.S.专利号5,760,246中叙述的优选MTP抑制剂以及implitapide(Bayer)。
最优选MTP抑制剂为9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]丁基]N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
降血脂药物可为HMG CoA还原酶抑制剂，它包括(但不限于)美伐他汀和如在U.S.专利号3,983,140中公开的相关化合物、洛伐他汀(美降脂)和如在U.S.专利号4,231,938中公开的相关化合物、普伐他汀和如在U.S.专利号4,346,227中公开的相关化合物、辛伐他汀和如在U.S.专利号4,448,784和4,450,171中公开的相关化合物。可在此使用的其它的HMG CoA还原酶抑制剂包括(但不限于)在U.S.专利号5,354,772中公开的氟伐他汀、在U.S.专利号5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀、在U.S.专利号4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀、在U.S.专利号5,011,930中公开的atavastatin(Nissan/Sankyo’s的尼伐他汀(NK-104))、在U.S.专利号5,260,440中公开的Shionogi-Astra/Zeneca的visastatin(ZD-4522)。
在此所用的角鲨烯合成酶抑制剂包括(但不限于)在U.S.专利号5,172,396中公开的α-膦酰基-磺酸酯、那些由Biller等，J.Med.Chem.，1988，第31卷，第10期，第1869-1871页公开的，包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯以及例如在U.S.专利号4,871,721和4,924,024和在Biller，S.A.Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公开的其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂，。
另外，适于在此使用的其它的角鲨烯合成酶抑制剂包括由P.Ortizde Montellano等，J.Med.Chem.，1977，20，243-249公开的类萜焦膦酸酯、由Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293公开的法呢基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯(presqualene)焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、由McClard，R.W.等，J.A.C.S.，1987，
109，5544报道的氧膦基膦酸酯和由Capson，T.L.，PhD dissertation，1987年7月，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，第16，17，40-43，48-51页，概述报道的环丙烷。
适于在此使用的其它的降血脂药物包括(但不限于)苯氧乙酸类衍生物，例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、丙丁酚，及如在U.S.专利号3,674,836中公开的相关化合物，丙丁酚和吉非贝齐为优选，胆酸螯合剂例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)以及lipostabil(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、奥利司他(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanyl磷酸胆碱(istigmastanylphosphorylcholine)(SPC，Roche)、氨基环糊精(aminocyclodextrin)(Tanabe，Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、亚甲油酰胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz58-035、AmericanCyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿西莫司、阿西呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、例如在U.S.专利号4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、季铵聚(氯化二烯丙基二甲基铵)和例如在U.S.专利号4,027,009中公开的紫罗烯，和其它的已知的降血浆胆固醇药。
其它的降血脂药物可为例如在Drugs of the Future 24，9-15(1999)中公开的ACAT抑制剂(Avasimibe)；“ACAT抑制剂Cl-1011在预防和减少仓鼠主动脉脂肪纹面积中是有效的(The ACAT inhibitor，Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streakarea in hamsters)”，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“FCE 27677的药理学分布：一种具有通过选择性抑制含肝分泌的ApoB100的脂蛋白介导的有效降血脂活性的新的ACAT抑制剂(The Pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACATinhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selectivesuppression of the hepatic secretion of ApoB100-containinglipoprotein)”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；“RP 73163：一种生物可利用的烷基亚硫酰基-二苯基咪唑ACAT抑制剂(RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazoleACAT inhibitor)”，Smith，C.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACAT抑制剂：在实验动物中降血脂和抗动脉粥样硬化活性的生理学机制(ACAT inhibitors：physiologic mechanism forhypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimentalanimals)”，Krause等编辑：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，炎症：介质途径(Inflammation：Mediators Pathways)(1995)，173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT抑制剂：有效的抗动脉粥样硬化药”，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；“酰基-CoA抑制剂：作为降胆固醇药的胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)”。6.具有调节脂质活性的第一种水溶性ACAT抑制剂。酰基-CoA抑制剂：胆固醇酰基转移酶(ACAT)。7.“具有增强的降胆固醇活性的一系列取代的N-苯基-N’-[(1-苯基环戊基)甲基]脲的开发”，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62，或TS-962(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)。
降血脂药物可为LD2受体活性的正调节剂，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。
降血脂药物可为胆固醇吸收抑制剂，优选为Schering-Plough的SCH48461以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的那些胆固醇吸收抑制剂。
降血脂药物可为例如在Drugs of the Future，24，425-430(1999)中公开的回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂。
调节血脂药可为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如Pfizer的CP 529,414(WO/0038722和EP 818448)和Pharmacia的SC-744和SC-795。
可以与本发明组合使用的ATP柠檬酸裂合酶抑制剂可包括例如在U.S.专利号5,447,954中公开的那些ATP柠檬酸裂合酶抑制剂。
优选的降血脂药物为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、atavastatin和ZD-4522。
以上提及的U.S.专利通过引用结合到本文中。所使用的量和剂量应在医师诊疗手册(Physician’s Desk Reference)和/或在上述的专利中指明。
本发明的式I化合物应以对降血脂药物(已存在)的约500∶1-约1∶500，优选约100∶1-约1∶100范围内的重量比使用。
所给予的剂量必须根据患者的年龄、体重和病情、以及给药途径、剂型和治疗方案以及所需的结果仔细调整。
降血脂药物的剂量和制剂应在以上讨论的多种专利和申请书中公开。
当适用时，所使用的其它降血脂药物的剂量和制剂应在最新版的医师诊疗手册(Physician’s Desk Reference)中阐述。
对于口服给药，以介于约0.01mg/kg-约500mg，优选约0.1mg-约100mg范围内的量使用MTP抑制剂，每天1-4次，可得到满意的结果。
优选的口服剂型，例如片剂或胶囊剂，应包含约1-约500mg，优选约2-约400mg且更优选约5-约250mg的量的MTP抑制剂，每天1-4次。
对于口服给药，如在医师诊疗手册(Physician’s Desk Reference)中指明的那样，例如在介于约1-约2000mg且优选约4-约200mg范围内的量的剂量下，使用HMG CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀，可得到满意的结果。
可以以介于约10mg-约2000mg且优选约25mg-约200mg范围内的量的剂量下使用角鲨烯合成酶抑制剂。
优选的口服剂型，例如片剂或胶囊剂，应包含约0.1-约100mg，优选约5-约80mg且更优选约10-约40mg的量的HMG CoA还原酶抑制剂。
优选的口服剂型，例如片剂或胶囊剂，应包含约10-约500mg，优选约25-约200mg的量的角鲨烯合成酶抑制剂。
其它的降血脂药物也可为脂氧合酶抑制剂，包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂例如在WO 97/12615中公开的苯并咪唑衍生物、如在WO 97/12613中公开的15-LO抑制剂、如在WO 96/38144中公开的异噻唑酮、以及由Sendobry等“用缺乏明显抗氧化剂性质的高选择性15-脂氧合酶抑制剂对兔体内饮食诱导的动脉粥样硬化的弱化作用(Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highlyselective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties)”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicelli等，“15-脂氧合酶和它的抑制作用：一种用于血管疾病新的靶向治疗(15-lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target forVascular Disease”，Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20公开的15-LO抑制剂。
在相同的时间下，可以以相同的口服剂型一起或以分开的口服剂型使用式I化合物和降血脂药物。
以上描述的组合物可以以如上所述的剂型以单次剂量或每天1-4次的分剂量给药。开始时，给予患者低的剂量组合，随后逐渐加大到高剂量组合可能是明智的。
优选的降血脂药物为普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀。
可以任选与式I的DP4抑制剂一起使用的其它类型的治疗药物可为1、2、3种或更多种抗肥胖症药物，包括β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂、甲状腺受体β药物、食欲抑制剂和/或脂肪酸氧化作用正调节剂。
可以任选与式I化合物联合使用的β3肾上腺素能激动剂可为AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或如在U.S.专利号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公开的其它已知的β3激动剂，其中AJ9677、L750355和CP331648为优选。
可以任选与式I化合物联合使用的脂酶抑制剂可为奥利司他或ATL-962(Alizyme)，优选奥利司他。
可以任选与式I化合物联合使用的5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂可为西布曲明、托吡酯(Johnson & Johnson)或阿索开(Axokine)(Regeneron)，其中西布曲明或托吡酯为优选。
可以任选与式I化合物联合使用的甲状腺β受体化合物可为如在WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB 98/284425(KaroBio)中公开的甲状腺受体配体，其中KaroBio申请的化合物为优选。
可以任选与式I化合物联合使用的食欲抑制剂可为右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，其中右苯丙胺为优选。
可以任选与式I化合物联合使用的脂肪酸氧化作用正调节剂可以为famoxin(Genset)。
上述各种抗肥胖症药物可以以本领域通常已知的或在PDR中的剂量和治疗方案与式I化合物以相同的剂型使用或以不同的剂型使用。
可以任选与本发明的DP4抑制剂联合使用的不育症药物可为1、2种或更多种柠檬酸氯米芬(Clomid，Aventis)、甲磺酸溴隐亭(Parlodel，Novartis)、LHRH类似物、亮丙瑞林(TAP Pharm.)、达那唑、Danocrine(Sanofi)、孕激素或糖皮质激素，它们可以以在PDR中指定的量使用。
可以任选与本发明的DP4抑制剂联合使用的用于多囊卵巢综合征的药物可为1、2或更多种释放促性腺激素的激素(GnRH)、亮丙瑞林(Lupron)、Clomid、Parlodel、口服避孕药或胰岛素增敏剂例如PPAR激动剂、或用于这样用途的其它的常规药物，它们可以以在PDR中指定的量使用。
可以任选与本发明的DP4抑制剂联合使用的治疗生长障碍和/或虚弱的药物可为1、2或更多种生长激素或生长激素促分泌剂例如MK-677(Merck)、CP-424391(Pfizer)和在2000年2月18日提交的U.S.系列号09/506749中公开的化合物(代理人档案LA26)以及选择性雄激素受体调节剂(SARMs)，它通过引用结合到本文中，当适用时，它们可以以在PDR中指定的量使用。
可以任选与本发明的DP4抑制剂联合使用的治疗关节炎的药物可为1、2或更多种阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸钠、萘普生、萘普酮(Relafen，SmithKline Beecham)、托美汀钠(Tolectin，Ortho-McNeil)、吡罗昔康(Feldene，Pfizer)、酮咯酸三甲胺(Toradol，Roche)、塞来昔布(Celebrex，Searle)、罗非昔布(Vioxx，Merck)等，它们可以以在PDR中指定的量使用。
用于预防移植术中的同种异体移植排斥的常规药物例如环孢菌素、山地明(Novartis)、硫唑嘌呤、Immuran(Faro)或甲氨蝶呤可以与本发明的DP4抑制剂任选联合使用，它们可以以在PDR中指定的量使用。
用于治疗自身免疫疾病例如多发性硬化症和免疫调节疾病例如红斑狼疮、牛皮癣的常规药物，例如硫唑嘌呤、Immuran、环磷酰胺、NSAIDS例如布洛芬、COX 2抑制剂例如Vioxx和Celebrex、糖皮质激素和羟氯喹，可以与本发明的DP4抑制剂任选联合使用，它们可以以在PDR中指定的量使用。
可以与本发明的DP4抑制剂任选联合使用的AIDS药物可为非核苷逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和/或AIDS辅助抗感染药，并且可为1、2或更多种屈大麻酚(Marinol，RoxaneLabs)、去羟肌苷(Videx，Bristol-Myers Squibb)、乙酸甲地孕酮(Megace，Bristol-Myers Squibb)、司他夫定(Zerit，Bristol-MyersSquibb)、甲磺酸地拉韦定(Rescriptor，Pharmacia)、拉米夫定/齐多夫定(CombivirTM，Glaxo)、拉米夫定(EpivirTM，Glaxo)、扎西他滨(Hivid，Roche)、齐多夫定(Retrovir，Glaxo)、英地那韦硫酸盐(Crixivan，Merck)、沙喹那韦(FortovaseTM，Roche)、甲磺酸沙喹那韦(Invirase，Roche)、利托那韦(Norvir，Abbott)、奈非那韦(Viracept，Agouron)。
以上抗AIDS药可以以在PDR中指定的量使用。
可以与本发明的DP4抑制剂任选联合使用的治疗炎性肠道疾病或综合征的药物可为1、2种或更多种柳氮磺吡啶、水杨酸盐、美沙拉秦(Asacol，P&G)或Zelmac(Bristol-Myers Squibb)，它们可以以在PDR中或本领域中已知的指定的量使用。
可以与本发明的DP4抑制剂任选联合使用的治疗骨质疏松症的药物可为1、2或更多种阿仑膦酸钠(Fosamax，Merck，替鲁膦酸(Skelid，Sanofi)，依替膦酸二钠(Didronel，P&G)，雷洛昔芬HCl(Evista，Lilly)，它们可以以在PDR中指定的量使用。
在进行本发明的方法中，将使用与药用媒介物或稀释剂一起的包含结构I的化合物、含有或不含有另一种抗糖尿病药和/或其它类型的治疗药物的药用组合物。使用常规固体或液体媒介物或稀释剂和适于所需给药模式的类型的药用添加剂，可配制药用组合物。通过口服途径，例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的形式，可将化合物给予包括人、猴、犬等在内的哺乳动物类，或者可通过非肠道途径，以注射制剂的形式给予所述化合物。成人剂量优选介于每天10-1,000mg之间，它能够以单次剂量或以每天1-4次的分剂量形式给药。
口服给予的普通胶囊剂包含结构I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并且包装在1号明胶胶囊中。
通过将250mg的结构I的化合物无菌放入到小瓶中，无菌冷冻干燥并密封，可生产注射制剂。为使用，使小瓶的内容物与2mL生理盐水混合，以制备注射制剂。
通过使用测量DP4抑制作用的有效性的体外试验系统，可测定本发明化合物的DP4抑制剂活性。通过下述方法，可测定本发明的DP4抑制剂的抑制常数(Ki值)。猪二肽基肽酶IV的纯化
如先前(1)描述的那样，稍作几处修改，以纯化猪酶。由15-20只动物得到肾，切开皮质并于-80℃下冷冻。在Waring粘合机上于12L的0.25M蔗糖中，将冷冻的组织(2000-2500g)匀浆化。然后使匀浆于37℃下放置18小时，以便利于从细胞膜裂解DP-4。裂解步骤后，于4℃通过以7000Xg离心20min使匀浆澄清，收集上清液。将固体硫酸铵加至60％饱和度，通过在10,000Xg下离心收集沉淀并且丢弃。向上清液加入另外的硫酸铵至80％饱和度，收集80％的沉淀并使之在20mM Na2HPO4(pH7.4)中溶解。
在对20mMNa2HPO4(pH7.4)透析后，通过在10,000Xg下离心使制剂澄清。然后将澄清的制剂上样到在相同的缓冲液中平衡的300mL的ConA琼脂糖凝胶上。用缓冲液洗涤至常数A280后，用5％(w/v)的甲基α-D-吡喃甘露糖苷洗脱柱。合并活性部分，浓缩，对5mM乙酸钠(pH5.0)透析。然后使透析的物料流过在相同的缓冲液中平衡后的100mL的Pharmacia Resource S柱。收集流过的物料，其中包含大多数酶活性。再次浓缩活性物料并透析到20mM Na2HPO4(pH7.4)中。最后，在Pharmacia S-200凝胶过滤柱上将浓缩的酶层析以除去低分子量的污染物。通过减少SDS-PAGE，分析柱流分的纯度，合并最纯的流分，浓缩。于-80℃将纯化的酶保存在20％的甘油中。猪二肽基肽酶IV的试验
在稳态条件下，如先前描述的那样(2)用gly-pro-对-硝基N-酰基苯胺作为底物，并作以下修改，对酶进行测定。在最终体积100μl中，反应液包含100mM Aces、52mM TRIS、52mM乙醇胺、500μMgly-pro-对-硝基N-酰基苯胺、0.2％DMSO和于25℃的4.5nM酶(pH7.4)。为单次试验，将10μM的受试化合物、缓冲液、化合物和酶加入到96孔微滴定板上的孔中，并于室温下孵育5分钟。通过加入底物开始反应。在405nM下，使用Molecular Devices Tmax板读数器，每9秒读取一次，测量对-硝基苯胺的连续产生15min。在每一个进度曲线(progress curve)的线性部分得到对-硝基苯胺产生的线性速率。在每一个实验开始时，得到对-硝基苯胺吸收度的标准曲线，从标准曲线对酶催化的对-硝基苯胺产生进行定量。选择给出大于50％抑制作用的化合物用于进一步的分析。
为分析阳性化合物，将稳态动力学抑制常数作为底物和抑制剂浓度两者的函数来测定。在60μM-3600μM的gly-pro-对-硝基N-酰基苯胺的浓度下得到底物饱和曲线。在抑制剂存在下，还得到另外的饱和曲线。重复三次测定的包含11种底物和7种抑制剂浓度的竞争抑制实验通过板进行。对于具有Kis小于20nM的紧密结合的抑制剂，酶浓度减至0.5nM而反应时间增至120min。将由三块板合并的数据集拟合到合适的竞争性、非竞争性或无竞争性抑制作用的方程式中。
(1)Rahfeld，J.Schutkowski，M.，Faust，J.，Neubert.，Barth，A.和Heins，J.(1991)Biol.Chem.Hoppe-Seyler，372，313-318。
(2)Nagatsu，T.，Hino，M.，Fuyamada，H.，Hayakawa，T.，Sakakibara，S.，Nakagawa，Y.和Takemoto，T.(1976)Anal.Biochem.，74，466-476。
在实施例和在本文其它地方使用以下缩写：Ph＝苯基Bn＝苄基i-Bu＝异丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基Bu＝丁基TMS＝三甲基甲硅烷基FMOC＝芴基甲氧基羰基Boc或BOC＝叔丁氧基羰基Cbz＝羰基苄基氧基或羰苄氧基或苄氧基羰基HOAc或AcOH＝乙酸DMF＝N，N-二甲基甲酰胺EtOAc＝乙酸乙酯THF＝四氢呋喃TFA＝三氟乙酸Et2NH＝二乙胺NMM＝N-甲基吗啉n-BuLi＝正丁基锂Pd/C＝披钯炭PtO2＝氧化铂TEA＝三乙胺EDAC＝3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-[(3-(二甲基)氨基)丙基])-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)HOBT或HOBT·H2O＝1-羟基苯并三唑水合物HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑PyBOP试剂＝苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸盐min＝分钟h或hr＝小时L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩尔mmol＝毫摩尔meq＝毫当量rt＝室温sat或sat’d＝饱和的aq.＝水溶液TLC＝薄层层析HPLC＝高效液相层析LC/MS＝高效液相层析/质谱MS或Mass Spec＝质谱NMR＝核磁共振mp＝熔点
以下实施例表示本发明的优选实施方案。实施例1步骤1
通过以下文献方法[Stephen Hanessian，Ulrich Reinhold，MichelSaulnier，和Stephen Claridge；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters8(1998)2123-2128]或伴随以下改进合成步骤1标题化合物。将L-焦谷氨酸乙酯经N-保护为氨基甲酸叔丁酯(Boc2O，DMAP或NaH)，然后以一釜法(one pot)通过羰基还原(三乙基硼氢化物，甲苯，-78℃)脱水为4，5-脱氢脯氨酸乙酯，随后脱水(TFAA，二甲基吡啶)。通过4，5-脱氢脯氨酸乙酯的环丙烷化(Et2Zn，ClCH2I，1，2-二氯乙烷，-15℃)，得到标题化合物。更详细的方法如下：
4，5-脱氢-L-脯氨酸乙酯的合成：将L-焦谷氨酸乙酯(200g，1.27mol)溶于1.2升二氯甲烷中，在环境温度下用二碳酸二叔丁酯(297g，1.36mol)和催化的DMAP(1.55g，0.013mol)顺序处理。6小时后，用饱和盐水猝灭混合物，干燥(Na2SO4)有机相，通过短的硅胶柱过滤，得到323g(100％)的N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯。将N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯(160g，0.62mol)溶于1升甲苯中，冷却至-78℃并用三乙基硼氢化锂(666mL的1.0M溶液在THF中)处理且在90分钟内滴加。3小时后，滴加2，6-二甲基吡啶(423mL，3.73mol)，随后滴加入DMAP(0.2g，0.0016mol)。向该混合物中加入TFAA(157g，0.74mol)，于2小时内使反应物回复到环境温度。用EtOAc和水稀释混合物，用3NHCl、水、碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤有机物，干燥(Na2SO4)，通过硅胶塞过滤，得到165g的粗品4，5-脱氢脯氨酸乙酯，经快速硅胶柱层析纯化，用1∶5乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到120g，75％的烯烃。
4，5-脱氢-L-脯氨酸乙酯的环丙烷化：在-15℃下，将4，5-脱氢-L-脯氨酸乙酯(35.0g，0.145mol)加入到纯净的Et2Zn(35.8g，0.209mol)在1升1，2-二氯乙烷中的溶液中。用1小时，向该混合物中滴加ClCH2I(102g，0.58mol)，在-15℃下把混合物搅拌18小时。用饱和碳酸氢盐水溶液猝灭反应物，蒸发溶剂，用EtOAc吸收反应物，用盐水洗涤，经硅胶层析纯化，使用20％ EtOAc/己烷/50％ EtOAc/己烷的阶式梯度液洗脱，得到17.5g(50％)非对映体纯的步骤1的标题化合物。步骤2
在室温下，向步骤1的化合物(411mg，1.61mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1.5mL)。在室温下，把反应混合物搅拌2小时并蒸发。用CH2Cl2稀释残余物，然后蒸发，并且再蒸发三次，得到为无色油的标题化合物，433mg，100％收率。步骤3
于室温下、氮气下，向搅拌着的(S)-N-叔丁氧基羰基异亮氨酸(372.6mg，1.61mmol)和苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(1.25g，2.42mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(NMM)(0.36mL，3.2mmol)。5分钟后，加入步骤2化合物(433mg，1.61mmol)和NMM(0.27mL，2.4mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。加入后，于室温、氮气下，把反应混合物搅拌过夜。用CH2Cl2(40mL)稀释反应混合物，并用4％ KHSO4(10mL)、NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。经快速层析(1∶4EtOAc/己烷)纯化，得到为无色油的标题化合物，530mg，89％收率。步骤4
在室温下，向搅拌着的步骤3的化合物(530mg，1.44mmol)在MeOH(4mL)和H2O(4mL)中的溶液中加入LiOH-H2O(91mg，2.16mmol)。在室温下，把反应混合物搅拌过夜，蒸发。向残余物中加入水(10mL)并用Et2O(2×10mL)提取。通过滴加4％ KHSO4把水层酸化至～pH4。用EtOAc(15mL×3)提取乳状溶液。用盐水洗涤合并的EtOAc层，经Na2SO4干燥，蒸发，得到为白色固体的标题化合物，440mg，90％收率。步骤5
在-15℃、氮气下，用2分钟向搅拌着的步骤4的化合物(300mg，0.88mmol)在THF(6mL)中的溶液中先后加入4-甲基吗啉(0.12mL，1.06mmol)和氯代甲酸异丁酯(0.13mL，0.97mmol)。形成白色沉淀。在-15℃、氮气下，把反应混合物搅拌25分钟，并加入NH3在二噁烷中的溶液(8.8mL，4.4mmol)。在-15℃下，将反应混合物搅拌30分钟，温热至室温并在室温下搅拌过夜。通过4％ KHSO4猝灭反应混合物至～pH4，用EtOAc(20mL×3)提取。合并提取液，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。经快速柱层析(1∶1EtOAc/己烷)纯化，得到为白色泡沫的标题化合物，268mg，90％收率。步骤6
在-35℃、氮气下，向搅拌着的步骤5的化合物(248mg，1.38mmol)和咪唑(94mg，1.38mmol)在干燥吡啶(12mL)中的溶液中滴加POCl3(0.26mL，2.76mmol)。在-35℃至-20℃之间把反应混合物搅拌1小时，蒸发。加入CH2Cl2(10mL)，形成白色沉淀。过滤后，浓缩滤液，经快速层析(2∶5EtOAc/己烷)纯化，得到为无色油的标题化合物，196mg，88％收率。步骤7
在室温下，向搅拌着的步骤6的化合物(130mg，0.4mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。在室温下，把反应混合物搅拌2小时。将反应混合物缓慢加入到NaHCO3(3.8g)在H2O(3mL)中的预先冷却的浆状物中。用CH2Cl2(6mL×5)提取混合物，蒸发合并的CH2Cl2层，经制备型HPLC纯化，得到为白色粉末的标题化合物，77mg。57％收率，mp＝141-143℃。LC/MS给出所需化合物的正确的分子离子[(M+H)+＝222]。实施例2步骤1
通过以下文献方法合成步骤1的标题化合物。[Stephen Hanessian，Ulrich Reinhold，Michel Saulnier，和Stephen Claridge；Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 8(1998)2123-2128]。步骤2
采用与对实施例1步骤2-6描述的相同方法，从步骤1化合物制备标题化合物。LC/MS给出所需化合物的正确的分子离子[(M+H)+＝222]。实施例3
步骤1
通过以下文献方法[Willy D.Kollmeyer，U.S.专利4,183,857.]制备步骤1的标题化合物。步骤2
于室温、氮气下，向搅拌着的(S)-N-叔丁氧基羰基异亮氨酸(231mg，1mmol)和苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(780mg，1.5mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.33mL，3mmol)。5分钟后，一次性加入步骤1化合物(120mg，1mmol)。于室温、氮气下，把反应混合物搅拌过夜，然后用CH2Cl2(30mL)稀释，用4.1％ KHSO4(10mL)、NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。经硅胶快速层析(2.4×20cm柱，1∶3EtOAc/己烷)纯化，得到为无色油的标题化合物，290mg，90％收率。LC/MS给出所需化合物的正确的分子离子[(M+H)+＝297]。步骤3
在室温下，将步骤2的化合物(220mg，0.74mmol)和4M HCl在二噁烷(1.5mL，6mmol)中的反应混合物搅拌2小时，减压蒸发。向残余物中加入Et2O，形成沉淀。倾出Et2O且重复三次。真空干燥沉淀，得到为白色粉末的标题化合物，130mg(76％收率)，mp205-206℃。LC/MS给出所需化合物的正确的分子离子[(M+H)+＝197]。实施例4-4A
步骤1
通过以下文献方法制备为1∶1比率的对映体的步骤1的标题化合物。[Willy D.Kollmeyer，U.S.专利4,183,857.]。步骤2
于室温、氮气下，将(S)-N-叔丁氧基羰基-异亮氨酸(92.5mg，0.4mmol)、1-[(3-(二甲基)氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(77mg，0.4mmol)和HOAT(54.4mg，0.4mmol)在ClCH2CH2Cl(0.3mL)中的浆状物搅拌1小时，然后加入步骤1的化合物(22mg，0.2mmol)，随后加入Et2N(0.015mL，0.1mmol)。于室温、氮气下，把反应混合物搅拌过夜，然后用CH2Cl2(3mL)稀释，用H2O(1mL)、NaHCO3水溶液(1mL)和盐水(1mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。经硅胶快速层析(2.4×12cm柱，2∶7EtOAc/己烷)纯化，得到为无色油的标题化合物，33mg，51％收率。LC/MS给出所需化合物的正确的分子离子[(M+H)+＝322]。步骤3
在室温下，向搅拌着的步骤2化合物(30mg，0.4mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。在室温下，把反应混合物搅拌2小时。把反应混合物缓慢加入到预先冷却的NaHCO3(0.8g)在H2O(1mL)中的浆状物中。用CH2Cl2(2mL×5)提取混合物，蒸发合并的CH2Cl2层，经制备型HPLC纯化，得到为1∶1比率的非对映体的标题化合物，22mg，73％收率。LC/MS给出所需化合物的正确的分子离子[(M+H)+＝222]。实施例5-5A
步骤1
向实施例4，步骤1的化合物(150mg，1.39mmol)在2-丙醇(0.8mL)中的溶液中加入NaCN(40mg，1.0mmol)。把反应混合物加热至回流3小时。冷却至室温后，蒸发反应混合物，然后在Et2O(5mL)中浆状化。过滤后，蒸发滤液，得到实施例4步骤1的化合物和实施例5步骤1的化合物(140mg，93％)，为2∶1的非对映体混合物，每一个为外消旋混合物。步骤2
于室温、氮气下，将(S)-N-叔丁氧基羰基-异亮氨酸(595mg，2.57mmol)、1-[(3-(二甲基)氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(493mg，2.57mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(350mg，2.57mmol)在ClCH2CH2Cl(2mL)中的浆状物搅拌1小时，然后加入步骤1化合物的混合物(139mg，1.28mmol)。于室温、氮气下，把反应混合物搅拌过夜，然后用CH2Cl3(30mL)稀释，用H2O(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。经硅胶快速层析(2.4×20cm柱，1∶3EtOAc/己烷)纯化，得到实施例4步骤2的化合物(260mg)和为1∶1比率的非对映体的标题化合物(105mg)。LC/MS给出所需化合物的正确的分子离子[(M+H)+＝322]。步骤3
在室温下，向搅拌着的步骤2化合物(104mg，0.32mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。在室温下，把反应混合物搅拌2小时。将反应混合物缓慢加入到NaHCO3(2g)在H2O(2mL)中的预先冷却的浆状物中。用CH2Cl2(4mL×4)提取混合物，蒸发合并的CH2Cl2层，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物实施例5(36mg)和实施例5A(36mg)。LC/MS给出所需化合物的正确的分子离子[(M+H)+＝222]。实施例6通用方法A：用于由可市售获得的氨基酸制备抑制剂的平行排列合成方法。如在流程3中显示，用在THF/H2O中的LiOH把在实施例1步骤1中描述的酯11皂化为酸，并通过先用氯代甲酸异丁酯/NMM处理，接着通过在二噁烷中的氨处理使之转化为酰胺12。在酸性条件下，使用在二氯甲烷中的TFA除去Boc保护基团，得到13。使用EDAC/HOBT/DMF或EDAC/DMAP/CH2Cl2，使TFA盐与Boc-叔丁基甘氨酸偶合，得到14。在-20℃下，使用在吡啶中的POCl3，将酰胺脱水为腈15，最终在环境温度下，用在CH2Cl2中的TFA脱除保护，得到目标物16。流程3，通用方法A(实施例6-27)
a.LiOH在THF/H2O中 b.i-BuOCOCl/NMM或i-BuOCOCl/TEA在-30℃或EDAC中，然后NH3在二噁烷中或Et2O在室温下 c.TFA，CH2Cl2，室温 d.Boc-叔丁基甘氨酸和PyBop/NMM或EDAC，DMAP，CH2Cl2 e.POCl3，吡啶，咪唑，-20℃ f.TFA，CH2Cl2，室温步骤1
在室温下，向搅拌着的实施例1步骤1的化合物(1.40g，5.49mmol)在40mL的1∶1甲醇∶水溶液中的溶液中加入氢氧化锂(0.20g，8.30mmol)。在室温下，把反应混合物搅拌18小时，然后加热至50℃ 2小时。用等体积的乙醚和水(50mL)稀释混合物，然后用KHSO4酸化至pH3。用乙醚(3×20mL)提取乳状溶液。经Na2SO4干燥合并的醚层，蒸发。将残余物从甲苯(2×10mL)中气提，减压干燥，得到为稠的浆状的标题化合物，1.20g，96％。步骤2
在-15℃、氮气下，用5分钟向搅拌着的步骤1化合物(1.20g，5.28mmol)在THF(20mL)中的溶液中先后加入4-甲基吗啉(0.71mL，6.50mmol)和氯代甲酸异丁酯(0.78mL，6.00mmol)。在-15℃下，把反应物搅拌30分钟，冷却至-30℃并用NH3在二噁烷中的溶液(50mL，25mmol)处理。在-30℃下，将反应混合物搅拌30分钟，温热至室温并搅拌过夜。用柠檬酸溶液猝灭反应混合物(pH4)，用乙醚(3×50mL)提取。用盐水洗涤合并的有机部分，经Na2SO4干燥，浓缩。经硅胶快速柱层析纯化，用EtOAc洗脱，得到步骤2化合物，1.00g，84％。步骤3
在0℃下，向搅拌着的步骤2化合物(0.90g，4.00mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。在0℃下，把反应混合物搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，得到为稠的油形式的标题化合物，0.98g，100％。长时间放置后该油可逐渐固化。步骤4
将步骤3化合物(56mg，0.22mmol)、N-叔丁氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(53mg，0.23mmol)、二甲基氨基吡啶(0.11g，0.88mmol)和CH2Cl2(4mL)填充到烘箱干燥的15-mL实验试管中。在氮气氛下将试管密封并用1-[(3-(二甲基)氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(84mg，0.44mmol)处理，将混合物置于振动器上并涡流过夜。使用United TechnologySCX柱(2g吸附剂在6mL柱中)，通过把物料上样到SCX离子交换柱上，经固相提取纯化产物并用CH2Cl2(5mL)、在CH2Cl2(5mL)中的30％甲醇、在CH2Cl2(5mL)中的50％甲醇，和甲醇(10mL)连续洗涤。减压浓缩含有产物的流分，得到所需的酰胺。经在YMC S5 ODS20×250mm柱上的反相制备型柱层析进一步纯化，得到标题化合物，50mg(68％收率)。纯化条件：在15分钟内，从30％甲醇/水/0.1TFA-90％甲醇/水/0.1TFA梯度洗脱。在90％甲醇/水/0.1TFA下维持5分钟。流速：20mL/分钟。检测波长：220。保留时间：14分钟。步骤5
将步骤4化合物(50mg，0.15mmol)、咪唑(31mg，0.46mmol)和吡啶(1mL)填充到烘箱干燥的15-mL实验试管中。在氮气氛下将试管密封并冷却至-30℃。混合后，缓慢加入POCl3(141mg，88uL，0.92mmol)，得到稠的浆状物。在-30℃下，将试管混合3小时，蒸发挥发物。使用United Technology硅胶提取柱(2g吸附剂在6mL柱中)，通过把物料载荷到硅胶柱上，经固相提取纯化产物并用CH2Cl2(5mL)、5％在CH2Cl2(5mL)中的甲醇、7％在CH2Cl2(5mL)中的甲醇、以及12％在CH2Cl2(10mL)中的甲醇连续洗涤。合并含有产物的流分，减压浓缩，得到标题化合物，46mg，96％收率。步骤6
将步骤5化合物(0.45mg，0.14mmol)、CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)填充到烘箱干燥的15-mL实验试管中。在室温下，将反应混合物涡流40分钟，用甲苯(4mL)稀释，减压浓缩为稠的油。经在YMC S5 ODS20×250mm柱上的反相制备型柱层析纯化产物，得到实施例6化合物，14mg，35％。纯化条件：在18分钟内，从10％甲醇/水/0.1TFA-90％甲醇/水/0.1TFA梯度洗脱；在90％甲醇/水/0.1TFA下维持5分钟。流速：20mL/分钟。检测波长：220。保留时间：10分钟。
按照实施例6的方法，由市售来源获得的氨基酸制备实施例7-27。表1 
实施例27
步骤1
使用在4mL CH2Cl2中的PyBop(172mg，0.33mmol)和N-甲基吗啉(67mg，0.66mmol)，使(2S，4S，5S)-4，5-亚甲基-L-脯氨酸甲酰胺TFA盐(53mg，0.22mmol)与N-Boc-L-酪氨酸-苄基醚(82mg，0.22mmol)偶合。把反应物搅拌16小时，用EtOAc吸收，用H2O、1N HCl水溶液、盐水洗涤，然后蒸发，经硅胶快速层析纯化，得到偶合产物(FABMH+480)。步骤2
采用通用方法C(它在实施例29之后)，将步骤1酰胺脱水为腈(FAB MH+462)。步骤3
在室温下，于MeOH中，通过使用10％披钯炭且在1大气压氢气下催化氢解，将步骤2的苄基醚裂解1.5小时。经硅藻土过滤反应物并浓缩为油，其无须进一步纯化处理而使用(FAB MH+372)。步骤4
将步骤3的N-[N-Boc-L-酪氨酸-]-(2S，4S，5S)-2-氰基-4，5-亚甲基-L-脯氨酰胺溶于CH2Cl2中并在室温下加入TFA盐。把反应物搅拌1小时，蒸发，如在通用方法B中所述(在以下实施例29中阐述)经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(FAB MH+272)。实施例28
通过使实施例6步骤3中描述的(2S，4S，5S)-4，5-亚甲基-L-脯氨酸甲酰胺TFA盐与N-(叔丁氧基羰基羟基缬氨酸偶合，制备标题化合物。用三乙基甲硅烷基氯保护羟基，并用在吡啶中的POCl3/咪唑将酰胺脱水，采用通过方法C，用TFA使(N-末端氢和缬氨酸羟基)脱除保护，得到标题化合物(FAB MH+224)。实施例29步骤1
在N2下，将用在THF(17mL)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.67g，11.04mmol)和咪唑(938mg，13.8mmol)处理的N-Boc-L-高丝氨酸(1.20g，5.47mmol)搅拌为稠的浆状物48小时。蒸发溶剂，并使粗品物料溶于MeOH(10mL)中。在室温下，搅拌生成的溶液2小时。蒸发溶剂，用CH2Cl2(50mL)稀释粗品物料，并用0.1N HCl(2×10mL)处理。用盐水洗涤CH2Cl2层，经MgSO4干燥。除去挥发物，得到为油的标题化合物(1.8g)，它无须进一步纯化即可使用(LC/Mass，+离子)：334(M+H)。步骤2
向搅拌着的步骤1化合物(333mg，1.0mmol)在6mL CH2Cl2中的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(256mg，1.32mmol)。然后在室温下搅拌溶液30分钟，随后加入实施例6步骤3的胺TFA盐(160mg，0.66mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(244mg，2.0mmol)。然后在室温下搅拌溶液过夜。用CH2Cl2(5mL)稀释混合物并用H2O、10％柠檬酸、盐水连续洗涤，然后经Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物(350mg)，它无须进一步纯化即可使用(LC/Mass，+离子)：442(M+H)。步骤3
将步骤2的化合物(350mg，0.79mmol)、咪唑(108mg，1.58mmol)、吡啶(3ml)装入一烘箱-干燥的10-ml圆底烧瓶中。在氩气下将该烧瓶冷却至-30℃。混和后缓慢加入POCl3(0.30ml，3.16mmol)，得到一稠的浆状物。于-30℃混和该浆状物3小时，蒸发挥发物。然后加入二氯甲烷(5ml)，通过过滤除去不溶性固体。用水、10％柠檬酸、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。除去溶剂得到所需的粗品腈(330mg)(LC/Mass，+离子)：424(M+H)。步骤4
将三氟乙酸(3.3mL)mg，入到搅拌着的步骤3化合物(330mg，0.58mmol)在3.3mL CH2Cl2中的溶液中。然后在室温下搅拌溶液30分钟，加入几滴水并把混合物搅拌0.5小时。用CH2Cl2(5mL)稀释混合物，减压浓缩为稠的油。经YMC S5 ODS 20×100mm柱的反相制备型柱层析纯化产物，得到标题化合物，59mg，17％。纯化条件：在15分钟内，从10％甲醇/水/0.1TFA-90％甲醇/水/0.1TFA梯度洗脱；在90％甲醇/水/0.1TFA下维持5分钟。流速：20mL/分钟。检测波长：220。保留时间：10分钟。(LC/Mass，+离子)：210(M+H)。通用方法B：Boc-保护的氨基酸的Claisen重排顺序。
通用方法B提供四价的Boc-保护的氨基酸。通过使流程4的氨基酸偶合，实施例30-47含有乙烯基侧链，化合物20为代表性的。在Homer-Emmons条件下，将环戊酮烯化，得到17，在-78℃至室温下，使用在甲苯中的DIBAL-H，将17还原为烯丙醇18。使用在CH2Cl2中的DCC/DMAP，用N-Boc甘氨酸将烯丙醇18酯化，得到19。通过用无水氯化锌配位并在-78℃下用二异丙基氨化锂脱质子化，随后温热至环境温度，使甘氨酸酯19经历Lewis酸介导的Claisen重排，得到20。流程4，通用方法B，实施例30-47
a.膦酰基乙酸三乙酯，NaH，THF0℃-室温b.DIBAL-H，甲苯，-78℃至室温c.N-Boc甘氨酸，DCC，DMAP，CH2Cl2，室温d.ZnCl2，THF，LDA，-78℃至室温步骤1亚环戊基乙酸乙酯
在0℃下，于氩气下，通过加料漏斗向含有在120mL无水THF中的NaH(5.10g的60％在矿物油中的分散液，128mmol，1.10当量)的火焰干燥的500-mL圆底烧瓶中滴加膦酰基乙酸三乙酯(25.6mL，128mmol，1.10当量)。使混合物温热至室温，搅拌另外1小时。于20分钟内，通过加料漏斗滴加环戊酮(10.3mL，116mmol)在10mL无水THF中的溶液，并在室温下搅拌混合物2.5小时。然后加入乙醚(200mL)和水(100mL)，分离各层。用水(100mL)和盐水(100mL)连续洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到17.5g(98％)为无色油的所需酯。步骤22-亚环戊基乙醇
在-78℃下，于氩气下，通过加料漏斗，于30分钟期间内，向含有在100mL无水甲苯中的亚环戊基乙酸乙酯(17.5g，113mmol)的火焰干燥的500-mL圆底烧瓶中滴加DIBAL-H(189mL的1.5M在甲苯中的溶液，284mmol，2.50当量)，然后使混合物温热至室温，搅拌18小时。然后将反应混合物再次冷却至-78℃，并通过小心加入30mL无水MeOH猝灭。温热至室温后，加入1N Rochelle’s盐(100mL)，并搅拌混合物90分钟。然后在分液漏斗中用Et2O(200mL)稀释两相反应混合物，分离各层。然后用盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，经快速柱层析(硅胶，CH2Cl2/EtOAc，10∶1)纯化，得到11.6g(92％)为无色油的所需烯丙醇。步骤3(2-亚环戊基乙基)-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯
在室温下，向含有在100mL CH2Cl2中的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(13.45g，76.75mmol)的火焰干燥的500-mL圆底烧瓶中加入在20mL CH2Cl2中的步骤2化合物(8.61g，76.75mmol，1.00当量)，随后加入在80mL CH2Cl2中的二环己基碳二亚胺(16.63g，mmol，1.05当量)。然后向该反应混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(0.94mg，mmol，0.10当量)，并使混合物搅拌过夜。然后通过介质烧结玻璃漏斗过滤反应混合物，用100mL CH2Cl2漂洗，减压浓缩。然后经快速层析(硅胶，己烷/EtOAc，20∶1-1∶1梯度液)纯化粗产物，得到19.43g(94％)为无色油的所需甘氨酸酯(glycinyl ester)。步骤4N-(叔丁氧基羰基)(1’乙烯基环戊基)-甘氨酸
于氩气下，向火焰干燥的500-mL圆底烧瓶中填充ZnCl2(11.8g，mmol，1.20当量)和20mL甲苯。伴随剧烈搅拌下真空加热混合物，以随着甲苯蒸馏共沸带出任何痕量的湿气，重复该过程(2x)。然后在氩气下将烧瓶冷却至室温，通过套管，加入作为在180mL THF中的溶液的(2-亚环戊基乙基)N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯(19.36g，71.88mmol)，然后将混合物冷却至-78℃。在-78℃下，在另一个含有在90mLTHF中的二异丙胺(26.3mL，mmol，2.60当量)的火焰干燥的200-mL圆底烧瓶中加入正丁基锂(71.89mL的2.5M在己烷中的溶液，mmol，2.5当量)，并使混合物温热至0℃ 30分钟，之后再次冷却至-78℃。然后于40分钟内，在稳定的速率下，通过套管将如此生成的二异丙基氨化锂滴加入到ZnCl2酯混合物中，并使生成的反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。然后把黄色反应混合物倾入到分液漏斗中，用300mL Et2O稀释，并用300mL的1N HCl和300mL盐水连续洗涤生成的有机溶液，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。经快速层析(硅胶，3％MeOH在含有0.5％ HOAC的CH2Cl2中)纯化，得到17.8g(92％)为白色固体的所需氨基酸产物。(FAB MH+270)。实施例30通用方法C：4，5-亚甲基-脯氨酰胺的的肽偶合，酰胺脱水并最终脱除保护。
在室温下，使用在DMF中的HOBT/EDC，将酰胺13的TFA盐与各种外消旋四价保护的氨基酸偶合，得到N-末端氨基酸上的非对映体的D/L混合物。所需的L非对映体经层析分离为酰胺21或为腈22。在-20℃下，通过用在吡啶中的POCl3/咪唑处理酰胺，得到腈22。在酸性条件下，通过使用在CH2Cl2中的TFA脱除保护，得到最终目标物23。流程5，通用方法Ca.EDAC，HOBT，DMF b.POCl3，吡啶，咪唑，-20C c.TFA，CH2Cl2，室温步骤1
将实施例6步骤3的化合物(877mg，3.65mmol)和在通用方法B的步骤4中描述的N-Boc环戊基乙烯基氨基酸(1.13g，4.20mmol)溶于20mL无水DMF中，冷却至0℃，向该混合物中加入EDAC(1.62g，8.4mmol)、HOBT水合物(2.54g，12.6mmol)和TEA(1.27g，12.6mmol)，使反应物温热至室温且搅拌24小时。用EtOAc(100mL)吸收反应混合物，用H2O(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，经硅胶快速柱层析(100％EtOAc)纯化，得到1.38g(86％)步骤1的化合物(MH+，378)。步骤2
在氮气下，通过甲苯共沸(5mL×2)干燥步骤1的化合物(1.38g，3.65mmol)和咪唑(497mg，7.30mmol)，使其溶于10mL无水吡啶中，冷却至-30℃并通过注射器加入POCl3(2.23g，14.60mmol)。1小时后，反应完成，蒸发至干并把剩余物经两个连续的硅胶快速柱层析纯化。第一个柱(100％ EtOAc)用于分离非对映体的混合物(1.15g，88％)与反应副产物。第二个柱(25％ EtOAc/己烷-50％ EtOAc/己烷的梯度液)用于拆分非对映体的混合物，得到504mg所需的步骤2腈(MH+，360)。步骤3
将步骤2化合物(32mg，0.09mmol)溶于1mL的CH2Cl2中并加入1mL的TFA，在室温下把反应物搅拌30分钟，蒸发至干。经YMCS5 ODS 20×250mm柱的反相制备型柱层析纯化产物，得到12mgTFA盐(从水中冷冻干燥或蒸发洗脱剂并用乙醚研磨后分离)的标题化合物。纯化条件：在18分钟内，从10％甲醇/水/0.1TFA-90％甲醇/水/0.1TFA梯度洗脱；在90％甲醇/水/0.1三氟乙酸下维持5分钟。流速：20mL/分钟。检测波长：220。
通过在通用方法B和通用方法C中概述的方法，分别从环戊酮、环丁酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、顺式-3，4-二甲基环戊酮，和4-吡喃酮、环丙酮缩一乙醇(cyclopropaneethylhemiacetal)、丙酮，和3-戊酮起始，制备实施例30-39。表2 
*通过在Tetrahedron Letters 1986，1281-1284中描述的方法，制备步骤3的化合物。实施例40
步骤1
采用通用方法B，用环戊酮和2-氟-三乙基膦酰基乙酸酯替代膦酰基乙酸三乙酯作为原料，制备步骤1的化合物。步骤2
如在通用方法C中所述，通过步骤1的酸的肽偶合，随后脱水并最终脱除保护，制备标题化合物[MS(M+H)278]。实施例41步骤1
采用通用方法B，用环丁酮和2-氟-三乙基膦酰基乙酸酯替代膦酰基乙酸三乙酯作为原料，制备步骤1的化合物。步骤2
如在通用方法C中所述，通过步骤1的酸的肽偶合，随后脱水并最终脱除保护，制备标题化合物MS(M+H)264。实施例42
步骤1
采用通用方法B，用环戊酮和膦酰基丙酸三乙酯替代膦酰基乙酸三乙酯作为原料，制备步骤1的化合物。步骤2
如在通用方法C中所述，通过步骤1的酸的肽偶合，随后脱水并最终脱除保护，制备标题化合物。MS(M+H)274。实施例43步骤1
采用通用方法B，用环丁酮和膦酰基丙酸三乙酯替代膦酰基乙酸三乙酯作为原料，制备步骤1化合物。步骤2
如在通用方法C中所述，通过步骤1的酸的肽偶合，随后脱水并最终脱除保护，制备标题化合物。MS(M+H)260。实施例44通用方法D：通过臭氧分解氧化裂解乙烯基取代基。用臭氧处理保护的环戊基乙烯基腈226-8分钟并用硼氢化钠还原性猝灭，直接得到羟基甲基类似物24。在0℃及酸性条件下，用在CH2Cl2中的TFA将该化合物脱除保护，得到目标化合物25。流程6，通用方法D，实施例44、46、48a.O3，MeOH∶CH2Cl2，10∶4，-78℃；然后NaBH4，-78℃-0℃，79％b.TFA∶CH2Cl2，1∶2，0℃。步骤1
将在通用方法C的步骤2中制备的环戊基乙烯基化合物(1.28g，3.60mmol)溶于56mL CH2Cl2∶甲醇的2∶5混合物中，冷却至-78℃并用臭氧流处理，直到反应混合物呈现蓝色，此时，加入NaBH4(566mg，15.0mmol，4.2当量)并使反应物温热至0℃。30分钟后，用2mL饱和NaHCO3水溶液猝灭反应物，然后温热至室温。将反应混合物蒸发至干，并用EtOAc吸收。加入小量水以溶解无机物，分离各层。干燥(Na2SO4)EtOAc层，过滤，蒸发为油，经硅胶快速柱层析纯化，用EtOAc洗脱，得到922mg(71％)步骤1的化合物。MS(M+H)364。步骤2
将步骤1的化合物(900mg，2.48mmol)溶于60mL的CH2Cl2中，冷却至0℃，并用20mL新鲜蒸馏的TFA处理。在80分钟内反应完成，蒸发混合物至干，经制备型HPLC(YMC S5 ODS 30×100mm，18分钟梯度80％溶剂A：溶剂B-100％溶剂B，溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-.1％TFA，从5.1-6.5分钟收集产物)纯化，从水中冻干后，得到660mg(71％)为白色冻干物的标题化合物的TFA盐。(MH+264)。实施例45通用方法E：通过四氧化锇-高碘酸钠氧化裂解乙烯基取代基，随后经硼氢化钠还原为醇。用在THF∶水，1∶1中的四氧化锇和高碘酸钠处理环丁基烯烃26，并把中间体醛分离为粗品，迅速用硼氢化钠还原，以56％收率得到27。使用TFA的标准脱除保护条件，得到目标化合物28。流程7，通用方法E，实施例45、47
a.OsO4，THF∶H2O，1∶1，NaIO4；处理，然后NaBH4，MeOH，室温，56％b.TFA∶CH2Cl2，1∶2，0℃至室温。
步骤1
将N-Boc保护的环丁基乙烯基化合物(实施例31，通过通用方法C制备)(0.16g，0.46mmol)溶于10mL的THF∶水的1∶1混合物中并用OsO4(12mg，催化剂)和NaIO4(0.59g，2.76mmol，6当量)处理。2小时后，用50mL乙醚和10mL水稀释反应混合物。平衡这些层，用NaHCO3溶液把有机部分洗涤一次，经MgSO4干燥，浓缩，得到深色油。用10mL甲醇稀释油，用NaBH4(0.08g，2.0mmol)处理。混合物变得非常深，30分钟后用乙醚稀释，用NaHCO3水溶液猝灭反应物。平衡混合物，分离各层。用NaHCO3溶液和0.1M HCl洗涤有机部分。干燥(MgSO4)有机物，浓缩，得到90mg(56％)为深色油的步骤1的化合物。步骤2
将步骤1的化合物(90mg，0.26mmol)溶于3mL CH2Cl2中，冷却至0℃并用3mL新鲜蒸馏的TFA处理。在80分钟内反应完成，蒸发至干，经制备型HPLC(YMC S5 ODS 30×100mm，10分钟梯度100％A-100％B，溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)纯化，除去水后，得到50mg(60％)的标题化合物。(MH+250)。表3 实施例49
步骤1
部分A.向50-mL烧瓶中填充二氢-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮(5.0g，39.0mmol)、乙酸(10mL)、乙酸钠(3.82g，39.0mmol)和羟胺盐酸盐(2.71g，39.0mmol)。在室温下，把反应混合物搅拌2小时，减压浓缩以除去大部分乙酸。把剩余物倾入到水(100mL)中，用EtOAc(3×40mL)提取水相。经Na2SO4干燥有机物，并浓缩为无色的油，可放置固化。
部分B.向200-mL圆底烧瓶中填充部分A固体(@39mmol)，用80mL乙醇和39mL的2N HCl(78mmol)稀释。用1.0g的5％ Pd/碳处理混合物并使混合物脱气。将烧瓶置于H2气氛下8小时。经硅藻土过滤混合物，浓缩滤液为灰白色固体。
部分C.向250-mL圆底烧瓶中填充部分B固体，用THF(50mL)和水(15mL)稀释。用二碳酸二叔丁酯(12.7g，117mmol)和碳酸氢钠(10.0g，117mmol)处理混合物。搅拌4小时后，用50mL乙醚和50mL水稀释混合物。分离各层，经MgSO4干燥有机部分，浓缩。经硅胶快速柱层析纯化残余物，用在己烷中的30％ EtOAc洗脱，得到2.00g(22％总收率)为白色固体的步骤1化合物。步骤2
于室温、氮气下，向搅拌着的步骤1化合物(1.00g，3.80mmol)在THF(20mL)中的溶液中先后加入LiOH水合物(0.16g，3.80mmol)和水(5mL)。在40℃下，把反应物搅拌0.5小时，然后冷却至室温。浓缩混合物至干，把剩余物从THF(2x)、甲苯(2x)和THF(1x)中汽提。用5mL的THF稀释剩余的玻璃，先后用咪唑(0.63g，9.19mmol)和叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(1.26g，8.36mmol)处理。搅拌反应物过夜并用10mL甲醇猝灭。搅拌1小时后，浓缩混合物。加入另外部分的甲醇，浓缩混合物。用乙醚和0.1N HCl(pH2)稀释油。平衡这些层，弃去水层。经MgSO4干燥有机部分，浓缩，得到1.25g(83％)为无色玻璃的步骤2化合物。步骤3
如在通用方法C中概述的那样，通过步骤2的羧酸与实施例6步骤3的胺的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备标题化合物。MS(M+H)238。通用方法F：催化氢化乙烯基取代基。如在流程8中所示，在大气压下，使用10％ Pd/C和氢，通过催化氢化，将保护的乙烯基取代的氨基酸20转化为相应的饱和类似物29。流程8，通用方法F，实施例50-56
a.10％ Pd/C，1大气压H2，MeOH，12小时，100％步骤1.
将N-(叔丁氧基羰基)(1’乙烯基环戊基)甘氨酸(2.23g，8.30mmol)溶于50mL MeOH中并放入用氩气吹洗的氢化容器中。向该混合物中加入10％ Pd-C(224mg，10％ w/w)，并在室温下，于1个大气压H2下把反应物搅拌12小时。经硅藻土过滤反应物，浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用1∶9甲醇∶CH2Cl2洗脱，得到为玻璃的步骤1化合物。(FAB MH+272)。
如在通用方法C中所述，通过氨基酸的的肽偶合(其中乙烯基取代基已按照通用方法F氢化)，随后脱水并脱除保护，制备实施例50-56的化合物。
表4
实施例57
| 实施例 | R1，R2 | MS[M+H] |
| 50 | 环戊基 | 262 |
| 51 | 环丁基 | 248 |
| 52 | 环庚基 | 290 |
| 53 | 4-吡喃基 | 278 |
| 54 | 甲基，甲基 | 236 |
| 55 | 乙基，乙基 | 264 |
| 56 | 甲基，乙基 | 250 |
如在通用方法C中所述，通过异丙基环丁烷氨基酸的肽偶合(其中烯烃取代基已按照通用方法F氢化)，随后脱水并脱除保护，制备实施例57的标题化合物。实施例58
如在通用方法C中所述，通过异丙基环戊烷氨基酸的肽偶合(其中烯烃取代基已按照通用方法F氢化)，随后脱水并脱除保护，制备实施例58的标题化合物。MS(M+H)276。通用方法G：通过不对称Strecker反应合成L-氨基酸。在回流下，于含有HCl的MeOH中或使用在Et2O/甲醇中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷，将可市售获得的金刚烷基羧酸酯化，得到30。用在THF中的LAH将酯还原为醇31，然后受到Swern氧化，得到醛32。在不对称Strecker条件下，用KCN、NaHSO3和R-(-)-2-苯基甘氨醇，将醛32转化为33。在强酸性条件下，使用在HOAc中的12M HCl，将33的腈水解，得到34。通过在50磅/平方英寸氢气下，使用在酸性甲醇中的Pearlman氏催化剂催化还原，除去手性辅剂，得到35，并把生成的氨基保护为氨基甲酸叔丁基酯，得到36。流程9，通用方法G，实施例59-64
a.LAH，THF，0 C-室温，96％ b.ClCOCOCl，DMSO，CH2Cl2，-78℃，98％c.R-(-)-2-苯基甘氨醇，NaHSO3，KCN d.12M HCl，HOAc，80℃，16小时，78％e.20％ Pd(OH)2，50磅/平方英寸H2，MeOH∶HOAc，5∶1f.(Boc)2O，K2CO3，DMF，92％，2步骤步骤1
将金刚烷-1-羧酸(10.0g，55mmol，1当量)溶于Et2O(160mL)和MeOH(40mL)的混合物中，并用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M在己烷中，30mL，60mmol，1.1当量)处理且在室温下搅拌3小时。然后经旋转蒸发除去挥发物，经硅胶快速柱层析(5×15cm)纯化产物，用40％ CH2Cl2/己烷洗脱，得到为白色结晶固体的产物(10.7g，100％)。步骤2
在氩气下，将步骤1化合物(10.7g，0.055mmol，1当量)溶于无水THF(150mL)中，并用LiAlH4溶液(1M在THF中，69mL，69mmol，1.25当量)处理。在室温下搅拌1.5小时后，把反应物冷却至0℃，并连续用H2O(5.1mL)、15％ NaOH水溶液(5.1mL)和H2O(10.2mL)猝灭。在室温下搅拌15分钟后，真空过滤浆状物，并用EtOAc(2×100mL)洗涤固体。经旋转蒸发浓缩滤液，经硅胶快速柱层析(5×15cm)纯化生成的固体，用10％ EtOAc/CH2Cl2洗脱。得到为白色固体的步骤2产物(8.74g，96％)。步骤3
在氩气氛下，向配备有125-mL加料漏斗的烘箱干燥的3-颈烧瓶中填充无水CH2Cl2(150mL)和无水DMSO(10.3mL，0.145mol，2.5当量)并冷却至-78℃。缓慢滴加草酰氯(6.7mL，0.0768mol，1.32当量)，随后搅拌15分钟，得到活化的DMSO加成物。用步骤2化合物(9.67g，58.2mmol，1当量)在干燥CH2Cl2(75mL)中的溶液将其处理并搅拌反应物1小时。然后滴加三乙胺(40.5mL，0.291mol，5当量)处理生成的白色混合物。30分钟后，除去冷却浴，连续用冷的20％ KH2PO4水溶液(25mL)和冷水(150mL)猝灭反应物。在室温下搅拌15分钟后，用Et2O(400mL)稀释混合物，分离各层。用冷的10％ KH2PO4水溶液(3×150mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤有机物。干燥(Na2SO4)有机物，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析(5×10cm)纯化残余物，用CH2Cl2洗脱，得到为白色固体的步骤3化合物(9.40g，98％)。步骤4
将步骤3化合物(9.40g，57mmol，1当量)悬浮于H2O(145mL)中并冷却至0℃。用NaHSO3(5.95g，57mmol，1当量)、KCN(4.0g，59mmol，1.04当量)和(R)-(-)-苯基甘氨醇(8.01g，57mmol，1当量)在MeOH(55mL)中的溶液处理混合物。在室温下，把生成的混合物搅拌2小时，然后回流16小时。把混合物冷却至室温，并加入200mLEtOAc。混合15分钟后，分离各层。用EtOAc提取水溶液部分。用盐水(50mL)洗涤合并的EtOAc提取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。经硅胶快速柱层析(6.4×20cm)纯化产物，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到为白色固体的所需的(R，S)产物(11.6g，37.4mmol，65％)：MS m/e 311(M+H)+。步骤5
在80℃下，将步骤4的腈(5.65g，18mmol)在浓HCl(120mL)和HOAc(30mL)中加热18小时，此时，在冰浴中冷却反应物。真空过滤生成的沉淀，得到为白色固体的所需产物(5.21g，14mmol，78％)。MSm/e 330(M+H)+。步骤6
将步骤6化合物(5.21g，14mmol)溶于MeOH(50mL)和HOAc(10mL)中，并用H2(50磅/平方英寸)和Pearlman氏催化剂(20％ Pd(OH)2，1.04g，20％ w/w)氢化18小时。通过PTFE滤膜过滤反应物，并用MeOH(3×25mL)洗涤催化剂。经旋转蒸发浓缩滤液，得到白色固体。产物无须进一步纯化即可用于步骤7中。步骤7
在氩气下，将粗品步骤6化合物(@14mmol)溶于无水DMF(50mL)中，并在室温、氩气下，用K2CO3(5.90g，42mmol，3当量)和二碳酸二叔丁酯(3.14g，14mmol，1当量)处理。19小时后，经旋转蒸发(泵)除去DMF，并在减压下把残余物进一步干燥。将残余物与H2O(100mL)和Et2O(100mL)混合，分离各层，并用Et2O(2×100mL)碱性水溶液以除去来自氢解步骤的副产物。将水溶液冷却至0℃，用EtOAc(200mL)稀释，剧烈搅拌，同时用1N HCl水溶液把水溶液小心酸化至pH3。分离各层，用EtOAc(100mL)提取水溶液。用盐水(50mL)洗涤合并的EtOAc提取液，干燥(Na2SO4)，过滤，经旋转蒸发浓缩滤液。经SiO2快速柱(5×12cm)纯化残余物，用5％ MeOH/CH2Cl2+0.5％HOAc洗脱。用己烷处理(chase)产物，得到为白色泡沫的产物(4.07g，13mmol，92％)：MS m/e 310(M+H)+。实施例59
如在通用方法C中所述，通过通用方法G中的步骤7化合物的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备实施例59的标题化合物。MS m/e300(M+H)+。实施例60步骤1
将KMnO4(337mg，2.13mmol，1.1当量)在2％ KOH水溶液(6mL)中的溶液加热至60℃，分批加入通用方法G中的步骤7化合物(600mg，1.94mmol，1当量)，且升高温度加热至90℃。1.5小时后，把反应物冷却至0℃，加入EtOAc(50mL)，用1 N HCl把混合物小心酸化至pH3。分离各层，用EtOAc(50mL)提取水溶液。用盐水洗涤合并的有机提取物，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析(3.8×15cm)纯化残余物，用2％(200mL)、3％(200mL)、4％(200mL)和5％(500mL)的MeOH/CH2Cl2+0.5％ HOAc洗脱。分离产物后，用己烷处理物料，得到白色固体(324mg，51％)：MS m/e 326(M+H)+。步骤2
在氩气下，将步骤1化合物(404mg，1.24mmol，1当量)溶于无水DMF(10mL)中并冷却至0℃。以下按顺序加入：实施例6步骤3的盐(328mg，1.37mmol，1.1当量)、HOBT(520mg，3.85mmol，3.1当量)、EDAC(510mg，2.61mmol，2.1当量)，和TEA(0.54mL，3.85mmol，3.1当量)。使反应混合物温热至室温过夜，经旋转蒸发(泵)除去DMF。把剩余物进一步真空干燥。将残余物溶于EtOAc(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，经旋转蒸发浓缩。经硅胶快速柱层析(3.8×15cm)纯化产物，用6％(200mL)、7％(200mL)和8％(500mL)的MeOH/CH2Cl2梯度液洗脱，得到为白色固体的产物(460mg，1.06mmol，85％)：MS m/e 434(M+H)+。步骤3
在氩气下，将步骤2化合物(95mg，0.22mmol，1当量)溶于无水CH2Cl2(2.5mL)中并冷却至-78℃。用二异丙基乙胺(65μL，0.37mmol，1.7当量)，和三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(75μL，0.33mmol，1.5当量)处理混合物，并在0℃下搅拌1.5小时。将反应物与MeOH(0.5mL)、硅胶(200mg)和H2O(2滴)混合，在室温下搅拌18小时。经旋转蒸发除去溶剂，经硅胶快速柱层析(2.5×10cm)纯化残余物，用4％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到产物(92mg，0.17mmol，77％)：MS m/e 548(M+H)+。步骤4
在氩气下，将步骤3化合物(90mg，0.16mmol，1当量)溶于无水吡啶(2mL)中并冷却至-30℃。用咪唑(24mg，0.35mmol，2.1当量)和磷酰氯(66μL，0.67mmol，4.1当量)处理，并在-30℃下继续搅拌45分钟，得到稠的浆状物。将挥发物旋转蒸发，并进一步减压干燥滤饼(cake)。经硅胶快速柱层析(2.5×10cm)纯化产物，用7％ EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到为白色泡沫的产物(76mg，87％)：MS m/e 530(M+H)+。步骤5
将步骤4化合物(76mg，0.14mmol)溶于无水CH2Cl2(1mL)中并冷却至0℃，用TFA(1mL)和H2O(2滴)处理并在0℃下搅拌1.5小时。经旋转蒸发除去溶剂，用甲苯(5mL)处理(chase)残余物，减压干燥。用Et2O研磨，得到为白色固体的标题化合物(54mg，88％)：MS m/e316(M+H)+。实施例61步骤1
向用氩气吹洗的烘箱干燥的烧瓶中填充无水CH2Cl2(3mL)并冷却至-78℃。先后用二乙基氨基硫三氟化物(DAST，60μL，0.45mmol，1.5当量)和实施例60步骤2的化合物(131mg，0.30mmol，1当量)在干燥CH2Cl2(3mL)中的溶液处理。15分钟后，把反应物倾入到含有饱和NaHCO3水溶液(25mL)的分液漏斗中并分离各层。用CH2Cl2(25mL)提取水溶液部分，然后用盐水(10mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析(2.5×10cm)纯化产物，用5％ MeOH/CH2Cl2洗脱，得到步骤1化合物(124mg，0.29mmol，94％)：MS m/e 436(M+H)+。步骤2
在氩气下，将来自步骤1的氟化酰胺(161mg，0.37mmol，1当量)溶于无水吡啶(4mL)中并冷却至-30℃。用咪唑(54mg，0.77mmol，2.1当量)和磷酰氯(143μL，1.52mmol，4.1当量)处理混合物并在-30℃下搅拌40分钟。经旋转蒸发除去溶剂，并进一步减压干燥。经硅胶快速柱层析(2.5×10cm)纯化产物，用5％ EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到为白色泡沫的步骤2化合物(126mg，82％)：MS m/e 418(M+H)+。步骤3
将步骤2化合物(125mg，0.30mmol)溶于TFA/CH2Cl2(1∶1 v/v，2mL)中，在室温下搅拌。30分钟后，经旋转蒸发除去溶剂，用甲苯(2×5mL)处理(chase)剩余物，减压干燥固体。用Et2O研磨，得到为白色固体的标题化合物(93mg，0.21mmol，72％)：MS m/e 318(M+H)+。实施例62步骤1
按照通用方法G，通过不对称Strecker合成，用2-adamantanal起始并加工为纯手性的Boc-氨基酸，制备步骤1的化合物。步骤2
如在通用方法C中所述，通过在步骤1中描述的2-金刚烷基氨基酸的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备实施例62中的标题化合物。MS(M+H)300。实施例63步骤1
向配备有冷凝器和干燥管的烘箱干燥的烧瓶中填充降冰片烷-2-羧酸(4.92g，35mmol，1当量)，并用溴(2.1mL，41mmol，1.15当量)和三氯化磷(0.153mL，1.8mmol，0.05当量)处理。在85℃并避光保护下，把混合物加热7小时。加入另外的溴(0.4mL，7.8mmol，0.22当量)，伴随继续加热1小时。把混合物冷却至室温，加入Et2O(100mL)。用10％ NaHSO3水溶液(50mL)、H2O(2×50mL)和盐水(25mL)洗涤混合物。干燥(Na2SO4)乙醚部分，过滤，经旋转蒸发浓缩。经硅胶快速柱层析(5×15cm)纯化产物，用2％-4％MeOH/CH2Cl2+0.5％HOAc洗脱。用己烷检测产物以除去残余的HOAc。所分离的物料由两种不可分离的物质(4.7g)组成，该物质无须进一步纯化即可用于下一步骤。
将在Et2O(80mL)和MeOH(20mL)中的来自上面的粗产物，外-2-溴代降冰片烷-1-羧酸(4.7g，不纯)与三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M在己烷中，11.8mL，23.6mol)混合，并在室温下搅拌1小时。经旋转蒸发除去溶剂，且经硅胶快速柱层析(5×18cm)纯化，用CH2Cl2/己烷(20％和30％各600mL)的梯度液，随后用CH2Cl2洗脱，得到为白色固体的产物(3.97g，0.017mol，两步79％)：MS m/e 233/235(M+H)+。
在配备有冷凝器的烘箱干燥的3-颈烧瓶中，将外-2-溴代降冰片烷-1-羧酸甲酯(2.0g，8.58mmol，1当量)溶于无水THF(50mL)中，并用氩气吹洗。用AIBN(288mg，1.71mmol，0.2当量)和氢化三丁基锡(3.6mL，12.87mmol，1.5当量)处理混合物，然后加热至回流2小时。把烧瓶冷却至室温，经旋转蒸发除去THF，得到粗产物。经硅胶快速柱层析(5×10cm)纯化产物，用5％ EtOAc/己烷洗脱。生成的物质无须进一步纯化即可用于下一步。步骤2
按照通用方法G，通过不对称Strecker合成，用1-norbonyl甲基羧酸酯作为原料并加工为纯手性的Boc氨基酸，制备步骤1化合物。步骤3
如在通用方法C中所述，通过在步骤2中描述的1-norbonyl氨基酸的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备实施例63中的标题化合物。MS(M+H)260。实施例64
步骤1
按照通用方法G，通过不对称Strecker合成，用4-甲酰基吡喃作为原料并加工为纯手性的Boc氨基酸，制备步骤1化合物。步骤2
如在通用方法C中所述，通过在步骤2中描述的4-吡喃基氨基酸的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备实施例64中的标题化合物。MS(M+H)250。通用方法H：外消旋氨基酸的Strecker合成。流程10，通用方法H，实施例65-66a.硅藻土，PCC，CH2Cl2，室温，91％ b.NH4Cl，NaCN，MeOH；12M HCl，HOAc；(Boc)2O，TEA，DMF。步骤1
在0℃下，向搅拌着的1-苯基环-1-戊烷-羧酸(5.00g，26.3mmol)在25mL THF中的溶液中加入在THF中的LAH(52mL，52mmol，1M)。把反应混合物缓慢温热至室温，然后回流18小时。按照Fieser方法猝灭反应物：小心加入2mL水；6mL在水中的15％ NaOH；和2mL水。用100mL乙醚稀释两相混合物，滤除粒状白色固体。经Na2SO4干燥乙醚部分，蒸发，得到4.30g(93％)步骤1的化合物。步骤2
在室温下，向步骤1化合物(0.80g，4.50mmol)在15mL的CH2Cl2中的搅拌溶液中先后加入硅藻土(5g)和PCC(1.95g，5.00mmol)。搅拌3小时后，用40mL CH2Cl2稀释反应混合物，经硅藻土过滤。再一次通过硅胶过滤滤液，得到无色滤液。蒸发CH2Cl2部分，得到0.72g(91％)为无色油的醛。步骤3
在室温下，向含有在8mL水中的步骤2化合物(0.72g，4.20mmol)的50-mL圆底烧瓶中先后加入NaCN(0.20g，4.20mmol)和NH4Cl(0.20g，5.00mmol)。然后向该反应混合物中加入甲醇(8mL)，搅拌混合物过夜。然后用乙醚(2×15mL)提取反应混合物，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品Strecker产物。
向含有粗品Strecker产物的100-mL圆底烧瓶中加入10mL的HOAc和10mL的浓HCl。把混合物回流过夜。减压浓缩混合物，得到黄色固体。用5mL的乙醚和己烷的1∶1混合物研磨固体。用在50mLDMF中的三乙胺(1.4mL，9.99mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.00g，4.60mmol)处理白色固体。4小时后，用饱和Na2CO3溶液将混合物的pH调节至9。搅拌另外3小时后，用1∶1乙醚和己烷提取混合物，用5％KHSO4溶液把水溶液部分酸化至pH2。用乙醚(2×40mL)洗涤水相，干燥(MgSO4)有机物，蒸发为油，经硅胶快速层析纯化油，，用8∶92甲醇∶CH2Cl2洗脱，得到0.3g(23％)为淡色油的Boc-保护的氨基酸(M-H，318)。实施例65步骤1
步骤1化合物的合成被描述在对外消旋氨基酸的Strecker合成的通用方法H中。步骤2
如在通用方法C中所述，通过在步骤1和通用方法H中描述的环戊基苯基氨基酸的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备实施例65中的标题化合物。MS(M+H)310。实施例66步骤1按照通用方法H，从2，2-二甲基-苯基乙酸起始，使用外消旋Strecker合成，制备步骤1化合物。步骤2
如在通用方法C中所述，通过在步骤1中描述的二甲基苯基氨基酸的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备实施例66中的标题化合物。MS(M+H)284。实施例67
步骤1
将N-(苄氧基羰基)琥珀酰亚胺(5.6g，22.4mmol)溶于CH2Cl2(25mL)中，并把溶液加入到搅拌着的氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(5.0g，23.6mmol)和三乙胺(13.4mL，95mmol)在CH2Cl2(125mL)中的冷却的(0℃)溶液中。在0℃下，将生成的溶液搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。用10％柠檬酸(2×50mL)、10％碳酸氢钠(2×50mL)和水(50mL)洗涤溶液，然后干燥(Na2SO4)，蒸发，得到为无色油的N-苄氧基羰基氨基丙二酸二乙酯，在0℃下放置结晶(6.3g)(LC/Mass+离子)：310(M+H)。步骤2
将步骤1化合物(6.18g，20mmol)溶于干燥乙醇(30mL)中并加入到乙醇钠溶液(2.85g，8.8mmol；21％ w/w溶液在乙醇中)(6mL)中。加入3-甲基-2-丁烯醛(1.68g，20mmol)在乙醇(12mL)中的溶液，在25℃下把溶液搅拌24小时。然后加入乙酸(0.56mL)，在50磅/平方英寸下，使用10％ Pd/C(2.0g)作为催化剂，将溶液氢化24小时。过滤溶液，蒸发，在硅胶上层析残余物，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脱，得到2，2-二乙酯基-3，3-二甲基-吡咯烷(1.6g)(LC/Mass，+离子)：244(M+H)。
将二酯(850mg)在5M盐酸(10ml)/TFA(1ml)中回流8小时，蒸发后，得到粉末状白色固体。从甲醇/乙醚中重结晶得到3，3-二甲基-dl-脯氨酸盐酸盐(190mg)，为白色结晶，mp110-112℃。步骤3
将步骤2化合物(173mg，0.97mmol)溶于DMF(3mL)/水(3mL)中。向该澄清的溶液中加入三乙胺(0.46mL，3.18mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.23g，1.06mmol)，在室温下搅拌反应混合物5小时。蒸发溶液，在硅胶柱上层析化残余物，用CH2Cl2/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到为油的叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-dl-脯氨酸(200mg)(1LC/Mass，+离子)：244(M+H)。步骤4
如在通用方法C中所述，通过在步骤3中描述的叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-dl-脯氨酸氨基酸的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备实施例67中的标题化合物。MS(M+H)220。实施例68步骤1
在室温、氩气下，将在乙醇(2mL)中的乙醇钠(940mg的21wt％溶液在乙醇中，2.9mmol)加入到乙酰氨基丙二酸二乙酯(4.31g，19.8mmol)的EtOH(23mL)的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃；并滴加反式-2-戊烯醛(1.51g，18.0mmol)，维持反应物温度在＜5℃。加入后，使反应物温热至室温，搅拌4小时，然后用乙酸(460μl)猝灭。真空浓缩溶液，把残余物溶于EtOAc(25mL)中，用10％ NaHCO3溶液(2×5mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤溶液，浓缩至10mL体积，然后加热至回流，用己烷(20mL)稀释。冷却至室温，沉淀标题化合物，收集得到3.0g(50％)的步骤1化合物(mp106-109℃；LC/Mass：+离子，324M+Na)。步骤2
于氩气下，向步骤1化合物(2.87g，9.5mmol)和三乙基硅烷(2.28mL，14.3mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中边搅拌边滴加TFA(7.35mL，95.3mmol)，同时借助冰浴维持内部温度在25℃。在室温下搅拌4小时后，浓缩溶液。用CH2Cl2(100mL)稀释残余物，然后在剧烈搅拌下用H2O(50mL)和固体Na2CO3处理，直到混合物为碱性。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到为黄色油的步骤2化合物，它无须进一步纯化即可使用(LC/Mass：+离子，308M+Na)。步骤3
将步骤2的化合物(3.73g，9.5mmol)悬浮于6N HCl(20mL)和HOAc(5mL)中并在回流下加热20小时。然后冷却反应混合物，用EtOAc(20mL)洗涤，然后浓缩，得到油，用乙醚研磨结晶，得到标题化合物(1.2g，70.6％)(LC/Mass，+离子)：144(M+H)。步骤4
将步骤3化合物(692mg，3.76mmol)溶于丙酮(12mL)/水(12mL)中。向该澄清的溶液中加入三乙胺(1.9mL，12.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(928mg，4.24mmol)。在室温下，搅拌反应混合物18小时。蒸发溶剂，在硅胶上层析残余物，用1∶9甲醇∶CH2Cl2洗脱，得到为油的步骤4化合物(LC/Mass：+离子，266 M+Na)。步骤5
如在通用方法C中所述，通过步骤4的氨基酸的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备实施例68的化合物。(MS(M+H)234)。实施例69步骤1
在室温、氩气下，将在乙醇(2mL)中的乙醇钠(940mg，2.9mmol；21％w/w溶液在乙醇中)加入到乙酰氨基丙二酸二乙酯(4.31g，19.8mmol)的EtOH(23mL)的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃；并滴加4-甲基-2-戊烯醛(1.77g，18.0mmol)，维持反应物温度在＜5℃。加入后，使反应物温热至室温，搅拌4小时，然后用乙酸(460μl)猝灭。浓缩溶液，并使残余物溶于EtOAc(25mL)中。用10％ NaHCO3溶液(2×5mL)、盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)。过滤溶液，并浓缩至10mL体积，然后加热至回流，用己烷(20mL)处理。冷却，沉淀步骤1的化合物并收集(3.3g)(LC/Mass，+离子)：338(M+Na)。步骤2
于氩气下，向步骤1化合物(3.0g，9.5mmol)和三乙基硅烷(2.28mL，14.3mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中边搅拌边滴加TFA(7.35mL，95.3mmol)，同时借助冰浴维持内部温度在25℃。在室温下搅拌4小时后，浓缩溶液，用CH2Cl2(100mL)稀释残余物，然后在剧烈搅拌下用H2O(50mL)和固体Na2CO3处理，直到混合物为碱性。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到为油的标题化合物，它无须进一步纯化即可使用(LC/Mass：+离子，300M+H)。步骤3
将步骤2化合物(3.8g，9.5mmol)悬浮于6N HCl(20mL)和HOAc(5mL)中并在回流下加热20小时。冷却反应混合物，用EtOAc(20mL)洗涤，然后浓缩，得到一种油，将其用乙醚研磨结晶，得到步骤3的化合物(1.4g，76.0％)。LC/Mass：+离子，158(M+H)。步骤4
将步骤3化合物(728mg，3.76mmol)溶于1∶1丙酮/水溶液(24mL)中。向该澄清的溶液中加入三乙胺(1.9mL，12.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(928mg，4.24mmol)。在室温下，搅拌反应混合物18小时。蒸发溶液，并在硅胶柱上层析残余物，使用CH2Cl2/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到为油的标题化合物(LC/Mass，+离子)：258(M+H)。步骤5
如在通用方法C中所述，通过步骤4的氨基酸的肽偶合，随后脱水并脱除保护，制备实施例69化合物。(MS(M+H)248)。实施例70
步骤1
通过在通用方法C中描述的方法，从N-Boc-s-叔丁基半胱氨酸起始，制备步骤1化合物。步骤2
向配备有磁力搅拌棒和N2入口的25-mL圆底烧瓶中填充步骤1化合物(78mg，0.21mmol)和氯仿(3mL)。把混合物冷却至0℃并用在CHCl3(2mL)中的间氯过氧苯甲酸(85mg，0.44mmol)处理。3小时后，用CHCl3(7mL)稀释溶液，用5％ NaHCO3(2×5mL)、H2O洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到粗品亚砜(100mg)，它无须进一步纯化即可使用(LC/Mass，+离子)：384(M+H)。步骤3
将三氟乙酸(1.5mL)加入到步骤2化合物(100mg，0.26mmol)在5mL CH2Cl2中的冷却的(0℃)溶液中。然后在0℃下搅拌溶液1.5小时，用CH2Cl2(5mL)稀释并减压浓缩为稠的油。经在YMC S5 ODS 20×100mm柱上的反相制备型柱层析纯化产物，得到实施例70的标题化合物，17mg，16％。纯化条件：在15分钟内，从10％甲醇/水/0.1TFA-90％甲醇/水/0.1TFA的梯度洗脱，在90％甲醇/水/0.1 TFA下维持5分钟。流速：20mL/分钟。检测波长：220。保留时间：10分钟(LC/Mass，+离子)：284(M+H)。实施例71
步骤1
向配备有磁力搅拌棒和N2入口的25-mL圆底烧瓶中填充在氯仿(3mL)中的得自实施例70，步骤1的化合物(78mg，0.21mmol)。把混合物冷却至0℃并用在CHCl3(2mL)中的间氯过苯甲酸(144mg，0.84mmol)处理。在室温下30分钟后，用CHCl3(7mL)稀释溶液，用5％ NaHCO3(2×10mL)、H2O洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到粗品砜(100mg)，它无须进一步纯化即可使用(LC/Mass，+离子)：344(M+H-Bu)。步骤2
将三氟乙酸(1.5mL)加入到步骤1化合物(100mg，0.26mmol)在5mL CH2Cl2中的冷却的(0℃)搅拌溶液中。在0℃下搅拌溶液30分钟，用CH2Cl2(5mL)稀释，减压浓缩为稠的油。经在YMC S5 ODS 20×100mm柱上的反相制备型柱层析纯化产物，得到标题化合物，14mg，17％。纯化条件：在15分钟内，从10％甲醇/水/0.1TFA-90％甲醇/水/0.1TFA的梯度洗脱。在90％甲醇/水/0.1TFA下维持5分钟。流速：20mL/分钟。检测波长：220。保留时间：10分钟。(LC/Mass，+离子)：300(M+H)。实施例72
按照用于合成(2S，3R，4S)-N-Boc-3，4-亚甲基-L-脯氨酸羧酸酯的公开的方法(Sasaki等，Tetrahedron Lett.1995，36，3149，Sasaki等，Tetrahedron 1994，50，7093)，制备标题化合物。通过通用方法A制备相应的酰胺并用TFA脱除保护，得到也如在通用方法A中描述的TFA盐。实施例73
采用通用方法C，通过在实施例72中描述的(2S，3R，4S)-3，4-亚甲基-L-脯氨酸羧酰胺-N-三氟乙酸酯与L-环己基甘氨酸的偶合，然后用POCl3/咪唑脱水为酰胺并用TFA脱除保护(N-末端氮)，制备标题化合物(FAB MH+248)。实施例74
采用通用方法C，通过在实施例72中描述的(2S，3R，4S)-3，4-亚甲基-L-脯氨酸羧酰胺-N-三氟乙酸酯与L-叔丁基甘氨酸的偶合，然后用POCl3/咪唑脱水为酰胺且用TFA脱除保护(N-末端氮)，制备标题化合物(FAB MH+222)。实施例75
采用通用方法C，通过在实施例72中描述的(2S，3R，4S)-3，4-亚甲基-L-脯氨酸羧酰胺-N-三氟乙酸酯与L-缬氨酸的偶合，然后用POCl3/咪唑脱水为酰胺，用TFA脱除保护(N-末端氮)，制备标题化合物(FABMH+207)。实施例76
采用通用方法C，通过在实施例72中描述的(2S，3R，4S)-3，4-亚甲基-L-脯氨酸羧酰胺-N-三氟乙酸酯与在通用方法B中描述的N-(叔丁氧基羰基)-(1’乙基环戊基)甘氨酸偶合，然后用POCl3/咪唑脱水为酰胺且用TFA脱除保护(N-末端氮)，制备标题化合物(FAB MH+262)。实施例77
采用通用方法C，通过在实施例72中描述的(2S，3R，4S)-3，4-亚甲基-L-脯氨酸羧酰胺-N-三氟乙酸酯与在通用方法B中描述的N-(叔丁氧基羰基)-(1’乙烯基环戊基)甘氨酸偶合，然后用POCl3/咪唑脱水为酰胺且用TFA脱除保护(N-末端氮)，制备标题化合物(FAB MH+260)。实施例78
将在通用方法C，步骤2中描述的N-[((S)-环戊基乙烯基)-N-叔丁氧基羰基甘氨酸基]-(2S，4S，5S)-2-氰基-4，5-亚甲基-L-脯氨酰胺(70mg，0.19mmol)溶于2mL t-BuOH/3mL THF的混合物中并加入N-甲基吗啉-N-氧化物(33mg，0.28mmol)，随后加入四氧化锇(0.1mmol，50mol％)。用1mL的10％ Na2SO3水溶液猝灭反应物，用EtOAc吸收且用5mL H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，经硅胶快速层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到41mg(55％)为油的保护的二醇。按照通用方法C，通过用TFA将胺官能度脱除保护，得到标题化合物(FAB MH+294)。实施例79
通用方法I：借助迈克尔加成为丙二酸酯，随后通过选择性水解及库尔提斯重排，合成四价氨基酸。实施例79-84。
环己酮和丙二酸二乙酯经历由在THF和CCl4中的四氯化钛介导的诺文葛尔缩合，得到40。铜(I)介导溴化甲基镁的格利雅加成，得到41，它被选择性皂化为42。通过苄醇捕集(trapping)库尔提斯重排，得到43，通过标准脱除保护-保护方法，将其转化为44。使酯44皂化，得到四价氨基酸45。流程11，通用方法I
a.THF，CCl4，TiCl4，丙二酸二乙酯，0℃；吡啶，THF，0-室温72小时b.MeMgBr，CuI，Et2O，0℃ c.1N NaOH，EtOH，室温6天d.Ph2PON3，TEA，室温-回流-室温，BnOH e.10％ Pd(OH)2/C，EtOAc；(Boc)2O，K2CO3，THF f.1N NaOH，二噁烷步骤1
按照文献方法(Tetrahedron 1973，29，435)，将干燥四氢呋喃(400mL)和干燥四氯化碳(50mL)的混合物冷却至0℃(冰-盐水浴)并用四氯化钛(22.0mL，0.2mole)处理。在0℃下，把生成的黄色悬浮液搅拌5分钟，连续用环己酮(10.3mL，0.1mole)和蒸馏的丙二酸二乙酯(15.2mL，0.1mole)处理，然后在0℃下搅拌30分钟。然后用干燥吡啶(32mL，0.40mole)在干燥THF(60mL)中的溶液处理反应混合物，在0℃下搅拌1.0小时，然后在室温下搅拌72小时。用水(100mL)猝灭反应混合物，搅拌5分钟，然后用乙醚(2×200mL)提取。用饱和氯化钠(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。快速层析，使用在己烷中的5％ EtOAc洗脱，得到为淡黄色油的步骤1的化合物。5.25g(22％)。MS(M+Na)263。步骤2
按照文献(Org.Syn.VI，442，1988；Liebigs Ann.Chem.1981，748)，在0℃(冰-盐水浴)下，搅拌3.0M碘化甲基镁(3.1mL，9.36mmol)和氯化亚铜(9.0mg)的混合物，于5分钟内，用步骤1化合物(1.5g，6.24mmol)在干燥乙醚(1.8mL)中的溶液处理并在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌40分钟。把混合物缓慢加入到冰和水的浆状物(15mL)中，滴加10％ HCl(3.7mL)处理，然后用EtOAc(3×25mL)提取。用1％硫代硫酸钠(2.0mL)和饱和氯化钠(2.0mL)洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。在硅胶柱上快速层析，使用在己烷中的5％乙醚(1.0L)洗脱，得到为澄清的浆状物的步骤2化合物。得量：1.09g，(68％)。MS(M+H)257。步骤3
用1N氢氧化钠(4.84mL，4.84mmol或1.2当量)处理步骤2化合物(1.09g，4.03mmol)在甲醇(5.4mL)和水(2.7mL)的混合物中的溶液并在室温下搅拌6天。反应混合物仍然显示存在起始原料，所以加入THF(4.0mL)，并把全部混合物搅拌另外2天。蒸发溶液至干，将生成的浆在水(8.0mL)和乙醚(15mL)之间分配。用1N盐酸(4.8mL)酸化水相至pH2-3并用EtOAc(3×25mL)提取。用盐水(10.0mL)洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到为稠的浆的步骤3化合物。得量：875mg，(95.1％)。MS(M+H)229。
或者作为选择：二酯在乙醇、THF、二噁烷和水的混合物中的溶液或它们的混合物可用氢氧化钠水解。步骤4
按照文献(J.Org.Chem 1994，59，8215)，将步骤3化合物(0.875g，3.83mmol)在干燥苯(4.0mL)中的溶液用三乙胺(0.52mL，3.83mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.85mL，3.83mmol)处理，在氮气下回流1小时并冷却至室温。用苄基醇(0.60mL，5.75mmol或1.5当量)处理溶液，回流17小时，冷却然后用乙醚(40mL)稀释。用10％柠檬酸水溶液(2×3mL)洗涤溶液，用乙醚(40mL)反萃取柠檬酸洗液。用5％碳酸氢钠(2×3mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗品产物在硅胶上快速层析，用在己烷中的10％ EtOAc(1.0L)洗脱，得到为澄清的稠的浆状物的步骤4化合物。得量：1.15g(90％)。MS(M+H)334。步骤5
用载于碳上的氢氧化钯(298mg)处理步骤4化合物(1.15g，3.46mmol)在EtOAc(60mL)中的溶液并在室温下氢化20小时。通过硅藻土垫过滤混合物，然后用EtOAc(3×25mL)充分洗涤垫，然后浓缩滤液，得到游离胺。将胺在四氢呋喃(12mL)和水(12mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(1.0g，4.58mmol或1.48当量)和碳酸钾(854mg，6.18mmol或2.0当量)处理，然后在室温下搅拌20小时。将反应混合物在水(8mL)和乙醚(3×40mL)之间分配并用盐水(8mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗品产物经快速层析，用在己烷中的10％ EtOAc(1L)洗脱，得到为澄清的稠的浆状物的步骤5化合物。得量：1.18g(100％)。MS：(M+H)300。
也可使用其它方法，例如：按照Tetrahedron Lett.1988，29，2983，其中氨基甲酸苄基酯在乙醇中的溶液可以用三乙基硅烷(2当量)、二碳酸二叔丁酯(1.1当量)、催化的乙酸钯和三乙胺(0.3当量)处理，以“一釜法”的方式得到BOC-保护的胺。
或者作为选择：在二碳酸二叔丁酯存在下，氨基甲酸苄基酯在甲醇中的溶液可经历氢解，以“一釜法”的方式得到BOC-保护的胺。步骤6
用1N氢氧化钠(9.1mL，9.1mmol或3.0当量)处理步骤5化合物(1.18g，3.09mmol)在二噁烷(8.0mL)中的溶液并在60℃(油浴)下搅拌28小时。浓缩反应混合物为浆状物，将其溶于水(15mL)中并用乙醚(25mL)提取。用1N盐酸(9.2mL)将水相酸化至pH2-3，然后用EtOAc(3×50mL)提取。用饱和氯化钠(10mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到为灰白色固体的步骤6化合物。得量：808mg(96％)。MS(M+H)272。步骤7
按照通用方法C的方法，从步骤6化合物制备标题化合物，其中氨基酸被偶合，酰胺被脱水，并且保护基团被除去，得到标题化合物。MS(M+H)262。
通过通用方法I和通用方法C，从环己酮、环戊酮和环丁酮起始，并使用甲基-、乙基-、烯丙基-和丙基镁卤化物作为格利雅试剂，制备实施例90-100的化合物。表5
实施例85步骤1
| 实施例号 | 环烷 | R | MS数据M+H |
| 79 | 环己烷 | 甲基 | 262 |
| 80 | 环己烷 | 乙基 | 276 |
| 81 | 环戊烷 | 甲基 | 248 |
| 82 | 环戊烷 | 烯丙基 | 274 |
| 83 | 环戊烷 | 丙基 | 276 |
| 84 | 环丁烷 | 甲基 | 234 |
按照实施例79：将干燥四氯化碳(50mL)的混合物冷却至0℃(冰-盐水浴)并用四氯化钛(11.0mL，0.1mol)处理。在0℃下，将生成的黄色悬浮液搅拌5分钟，连续用环戊酮(4.42mL，0.05mol)和蒸馏的丙二酸二乙酯(7.6mL，0.05mol)处理，然后在0℃下搅拌30分钟。然后用干燥吡啶(16mL，0.20mol)在干燥THF(30mL)中的溶液处理反应混合物，在0℃下搅拌1.0小时，然后在室温下搅拌20小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，搅拌5分钟，然后用乙醚(2×100mL)提取。用饱和氯化钠(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。快速层析，使用在己烷中的5％ EtOAc洗脱，得到为淡黄色油的步骤1化合物。收率：7.67g(68％)。MS(M+H)226。步骤2
用10％ Pd/C(0.20g，10mol％)处理步骤1化合物(1.00g，4.42mmol)在甲醇(50mL)中的溶液并在室温下氢化(气球压力)20小时。用甲醇稀释混合物并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，经硅胶快速柱层析纯化，用在己烷中的7％ EtOAc洗脱，得到0.84g(91％)的步骤2化合物。MS(M+H)229。步骤3
通过在通用方法H中概述的方法，制备步骤3化合物，其中所述酯经历水解、库尔提斯重排、保护基团互换，和最后再次进行酯水解。步骤4
按照通用方法C的方法，从步骤3化合物制备标题化合物，其中氨基酸被偶合，酰胺被脱水，并且保护基团被除去，得到标题化合物。MS(M+H)234。
通过用于实施例85的方法，分别从环己酮和环丁酮起始，制备实施例86和87。
实施例89
步骤1以实施例6步骤1制备步骤1化合物。步骤2
| 实施例号 | 环烷 | 质谱M+H |
| 85 | 环戊基 | 234 |
| 86 | 环己基 | 248 |
| 87 | 环丁基 | 220 |
按照通用方法C，从步骤1化合物制备标题化合物，其中羧酸经历肽偶合，酰胺脱水和除去保护基团。MS(M+H)218。实施例90-99
其中X＝H的化合物的实例包括可使用如上文描述的方法制备的以下化合物。 实施例100-109
其中n＝1的化合物的实例包括可使用如上文描述的方法制备的以下化合物。
Claims (24)
1.一种具有以下结构的化合物，包括其所有的立体异构体，及其药学上可接受的盐，或其前药酯及其所有的立体异构体，
在此x为0或1且y为0或1，条件是
当y＝0时x＝1，和
当y＝1时x＝0；并且其中
n为0或1；
X为H或CN；
R1、R2、R3和R4为相同或不同的并且独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，所有这些基团通过可以利用的碳原子由1、2、3、4或5个选自以下的基团任选取代，包括：氢、卤代基、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基亚硫酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；
R1和R3可任选连接在一起以形成-(CR5R6)m-，其中m为2-6，且R5和R6为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤代基、氨基、取代的氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或R1和R4可任选连接在一起以形成-(CR7R8)p-，其中p为2-6，且R7和R8为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、氰基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代基、氨基、取代的氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或者R1和R3任选与
一起形成包含总数2-4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的5-7元环；
或者R1和R3任选与
一起形成4-8元环杂烷基环，其中环杂烷基环具有稠合于其上的任选的芳基环或稠合于其上的任选的3-7元环烷基环。
2.如在权利要求1中定义的化合物，它具有结构：
3.如在权利要求1中定义的化合物，它具有结构：
4.如在权利要求1中定义的化合物，它具有结构：
5.如在权利要求1中定义的化合物，它具有结构：
6.如在权利要求1中定义的化合物，其中：
R3为H，R1为H，烷基、环烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基或羟基三环烷基，
R2为H或烷基，n为0，
X为CN。
7.如在权利要求1中定义的化合物，其中稠合于吡咯烷的环丙基具有构型：
8.如在权利要求1中定义的化合物，它具有结构：
或其药学上可接受的盐。
9.如在权利要求8中定义的化合物，其中药学上可接受的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
10.如在权利要求1中定义的化合物，它为
[1S，2(2S)，3S，5S]其中R1为烷基、环烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、羟基烷基环烷基、羟基二环烷基或羟基三环烷基，或者
[1R，2S，3(2S)，5S]其中R1为烷基、环烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、羟基烷基环烷基、羟基二环烷基或羟基三环烷基。
11.一种药用组合物，它包含如在权利要求1中定义的化合物及其药学上可接受的载体。
12.一种药物组合，所述药物组合包含如在权利要求1中定义的DP4抑制剂化合物和用于治疗糖尿病和相关疾病的除DP4抑制剂以外的抗糖尿病药、抗肥胖症药和/或调节血脂药。
13.如在权利要求12中定义的药物组合，所述药物组合包含所述DP4抑制剂化合物和抗糖尿病药。
14.如在权利要求13中定义的组合，其中抗糖尿病药为1、2、3种或更多种双胍、磺酰脲、葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、aP2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、AGE抑制剂、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或其模拟物、胰岛素和/或氯茴苯酸类(meglitinides)。
15.如在权利要求14中定义的组合，其中抗糖尿病药为1、2、3种或更多种二甲双胍、格列本脲、格列美脲、glipvride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、胰岛素、GL-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈(nateglinide)、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、Exendin-4、LY307161、NN2211和/或LY315902。
16.如在权利要求13中定义的组合，其中所述化合物以相对于抗糖尿病药的约0.01-约100∶1范围内的重量比存在。
17.如在权利要求12中定义的组合，其中抗肥胖症药为β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂、甲状腺受体β化合物、食欲抑制剂和/或脂肪酸氧化作用正调节剂。
18.如在权利要求17中定义的组合，其中抗肥胖症药为奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、阿索开(Axokine)、右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺、famoxin和/或马吲哚。
19.如在权利要求12中定义的组合，其中调节血脂药为MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯氧乙酸衍生物、LDL受体活性正调节剂、脂氧合酶抑制剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂或ATP柠檬酸裂合酶抑制剂。
20.如在权利要求19中定义的组合，其中调节血脂药为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、尼伐他汀、visastatin、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、implitapide、CP-529,414、avasimibe、TS-962、MD-700和/或LY295427。
21.如在权利要求19中定义的组合，其中DP4抑制剂以相对于调节血脂药的约0.01-约100∶1范围内的重量比存在。
22.一种药物组合，所述组合包含如在权利要求1中定义的DP4抑制剂化合物和用于治疗不育症的药物、用于治疗多囊卵巢综合征的药物、用于治疗生长障碍和/或虚弱的药物、抗关节炎药物、用于预防性抑制移植术中的同种异体移植排斥的药物、用于治疗自身免疫疾病的药物、抗AISD药物、用于治疗炎性肠道疾病/综合征的药物、用于治疗神经性厌食症的药物、抗骨质疏松症药物和/或抗肥胖症药物。
23.一种用于治疗糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症或升高的血游离脂肪酸或甘油的水平、肥胖症、X综合征、代谢障碍综合征、糖尿病并发症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、受损的葡萄糖内环境稳定、受损的葡萄糖耐受性、不育症、多囊卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植术中的同种异体移植排斥、自身免疫疾病、AIDS、肠道疾病、炎性肠道综合征、神经性厌食症、骨质疏松症，或免疫调节疾病或慢性炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的哺乳动物类治疗有效量的如在权利要求1中定义的化合物。
24.如在权利要求23中定义的方法，该方法用于治疗II型糖尿病和/或肥胖症。
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