CN103539724A - 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了沙格列汀（式I）新的晶型，其X-射线粉末衍射图包括2θ在6.80°（±0.10°）、13.04°（±0.10°）、13.38°（±0.10°）、17.75°（±0.10°）和20.33°（±0.10°）有高强度峰，以及制备该晶型的方法。
Description
技术领域
本发明涉及了一种沙格列汀单一立体异构体的新晶型，制备该新晶型的方法。
背景技术
沙格列汀(saxagliptin)是一种高效二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，结构式如下：
（I）
CN1213028公开了沙格列汀的结构式和其合成方法：
沙格列汀已在美国上市，用于治疗II型糖尿病、肥胖及相关疾病的治疗。
CN1791401公开了沙格列汀游离碱的制备方法，是通过N-Boc保护的沙格列汀在甲醇和二氯甲烷溶液中，通过加入盐酸脱除Boc保护，然后通过调节PH的方式制备。该专利中公开了以水重结晶获得沙格列汀的方法。
CN101687793公开了沙格列汀的一水合物的晶型。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种沙格列汀单一立体异构体的新的结晶型态，其特征在于：其X-射线粉末衍射图包括2θ在6.80°（±0.10°）、13.04°（±0.10°）、13.38°（±0.10°）、17.75°（±0.10°）和20.33°（±0.10°）有高强度峰。
优选其X-射线粉末衍射图包括2θ在6.80°（±0.10°）、9.25°（±0.10°）、13.04°（±0.10°）、13.38°（±0.10°）、14.95°（±0.10°）、17.75°（±0.10°）、20.33°（±0.10°）、22.41°（±0.10°）、24.10°（±0.10°）和28.13°（±0.10°）有吸收峰。
更优选其X-射线粉末衍射图2θ在4.95°（±0.10°）、6.80°（±0.10°）、9.25°（±0.10°）、9.85°（±0.10°）、13.04°（±0.10°）、13.38°（±0.10°）、14.95°（±0.10°）、15.36°（±0.10°）、17.75°（±0.10°）、18.36°（±0.10°）、18.83°（±0.10°）、19.66°（±0.10°）、19.86°（±0.10°）、20.33°（±0.10°）、20.67°（±0.10°）、22.41°（±0.10°）、23.52°（±0.10°）、24.10°（±0.10°）、24.45°（±0.10°）、25.27°（±0.10°）、26.64°（±0.10°）、28.13°（±0.10°）、28.71°（±0.10°）、32.07°（±0.10°）和37.82°（±0.10°）有吸收峰。
本发明的另一个目的是提供一种制备上述沙格列汀单一立体异构体的纯化和结晶方法，所述的方法包括将任意形态的沙格列汀在甲苯和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂中重结晶。
所述的沙格列汀的纯化结晶方法具体包括：
1） 将任意形态的沙格列汀与甲苯和N-甲基吡咯烷酮混合，加热至溶解；
2） 将步骤1）的沙格列汀溶液冷却至0-30℃，析晶。优选冷却至室温。
上述步骤1）中所述的甲苯和N-甲基吡咯烷酮体积用量比为：1-10:1；优选1-5:1；更优选1-3:1。
上述步骤1）中所述的加热溶解的方式，是本领域技术人员熟知的常规手段，即将固体与溶剂混合，加热至混合物澄清。
上述步骤2）中的析晶过程，既可以通过搅拌的方式析晶，也可以静置析晶。
上述步骤2）进一步包括过滤干燥的过程。
本发明人意外的发现沙格列汀在甲苯和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂中加热溶解，冷却后能析出固体，通过减压干燥后，通过液质和核磁确证为沙格列汀。
申请人发现，本发明沙格列汀单一立体异构体的晶型具有良好的稳定性，其无水，结晶、不吸湿，特别适合用于固体制剂的开发。
沙格列汀原料可以通过CN1791401，CN1213028等公开的方法合成。
附图说明
图1为沙格列汀单一立体异构体X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1：
将任意形态的沙格列汀游离碱10.0g加入40.0ml的甲苯和N-甲基吡咯烷酮（1:1）的混合溶剂中，加热至60℃溶清，冷却至室温后搅拌12小时析出固体，过滤干燥后得6.7g沙格列汀结晶。
实施例2：
将任意形态的沙格列汀游离碱10.0g加入40.0ml的甲苯和N-甲基吡咯烷酮（2:1）的混合溶剂中，加热至50℃溶清，冷却后析出固体，过滤干燥后得5.4g沙格列汀结晶。
实施例3：
将任意形态的沙格列汀10.0g加入50.0ml的甲苯和N-甲基吡咯烷酮（3:1）的混合溶剂中，加热至60℃溶清，冷却后析出固体，过滤干燥后得6.2g沙格列汀结晶。
实施例4：
用Rigaku RINT-TTR X射线粉末衍射仪，使用Cu-Ka射线对实施例1-3的晶型物进行检测分析，三个样品均获得如图1所示的X衍射图谱。
实施例5：
将实施例1获得的晶型在室温，湿度80%，放置一个月，通过HPLC检测沙格列汀的含量；以CN1213028公开的方法制备的沙格列汀为对照，在室温放置一段时间，检测沙格列汀的含量， 比较稳定性。结果如下表所示：
Claims (8)
1.沙格列汀（式I）的一种新的结晶形态，
（I）
其X-射线粉末衍射图包括2θ在6.80°（±0.10°）、13.04°（±0.10°）、13.38°（±0.10°）、17.75°（±0.10°）和20.33°（±0.10°）有高强度峰。
2.根据权利要求1的晶型，特征在于其X-射线粉末衍射图包括2θ在6.80°（±0.10°）、9.25°（±0.10°）、13.04°（±0.10°）、13.38°（±0.10°）、14.95°（±0.10°）、17.75°（±0.10°）、20.33°（±0.10°）、22.41°（±0.10°）、24.10°（±0.10°）和28.13°（±0.10°）有吸收峰。
3.根据权利要求2的晶型，其特征在于其X-射线粉末衍射图2θ在4.95°（±0.10°）、6.80°（±0.10°）、9.25°（±0.10°）、9.85°（±0.10°）、13.04°（±0.10°）、13.38°（±0.10°）、14.95°（±0.10°）、15.36°（±0.10°）、17.75°（±0.10°）、18.36°（±0.10°）、18.83°（±0.10°）、19.66°（±0.10°）、19.86°（±0.10°）、20.33°（±0.10°）、20.67°（±0.10°）、22.41°（±0.10°）、23.52°（±0.10°）、24.10°（±0.10°）、24.45°（±0.10°）、25.27°（±0.10°）、26.64°（±0.10°）、28.13°（±0.10°）、28.71°（±0.10°）、32.07°（±0.10°）和37.82°（±0.10°）有吸收峰。
4.根据权利要求2的晶型，其特征在于，具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
5.一种沙格列汀的纯化结晶方法，其特征在于，将任意形态的沙格列汀在甲苯和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂中重结晶获得。
6.根据权利要求6，所述的甲苯和N-甲基吡咯烷酮的体积用量比为1-10:1。
7.根据权利要求7，所述的甲苯和N-甲基吡咯烷酮的体积用量比为1-3:1。
8.根据权利要求5-7任意一项所述的方法，包括：
（1）将任意形态的沙格列汀与甲苯和N-甲基吡咯烷酮混合，加热至溶解；
（2）将步骤1）的沙格列汀溶液冷却至0-30℃，析晶。
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