BR0109115B1 - Inibidores de dipeptidil peptidase iv à base de pirrolidina de ciclopropil fundido e método - Google Patents

Inibidores de dipeptidil peptidase iv à base de pirrolidina de ciclopropil fundido e método Download PDF

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Jeffrey A Robl
David R Magnin
Lawrence G Hamann
Richard B Sulsky
David J Augeri
David A Betebenner
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

"INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE IV À BASE DE PIRROLIDINA DE CICLOPROPIL FUNDIDO E MÉTODO" A presente invenção diz respeito a inibidores de dipeptidil peptidase à base de pirrolidina de ciclopropil fundido e a um método para tratar diabetes, especialmente diabetes tipo II, bem como hiperglicemia, síndrome X, complicações diabéticas, hiperinsulinemia, obesidade, aterosclerose e doenças relacionadas, bem como várias doenças imunomoduladoras e doença inflamatória do intestino crônica relacionada, com utilização de tal pirrolidina de ciclopropil fundido, só ou em combinação com um outro tipo de agente antidiabético e/ou outro tipo de agente terapêutico.
Dipeptidil peptidase IV (DP-4) é uma membrana ligada à serina aminodipeptidase não-clássica que fica localizada em uma variedade de tecidos (intestino, fígado, pulmão, rim), bem como em linfócitos-T circulantes (onde a enzima é conhecida como CD-26). Ela é responsável pela divagem metabólica de certos peptídeos endógenos (GLP-1(7-36), glucagon) in vivo e demonstrou atividade proteolítica contra uma variedade de outros peptídeos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro. GLP-1(7-36) é um aminoácido peptídeo 29 derivado pelo processamento pós-translacional de pró-glucagom no intestino delgado. GLP-1(7-36) tem múltiplas formas de ações in vivo que incluem o estímulo de secreção de insulina, inibição de secreção de glucagon, a promoção de satisfação do apetite e o retardamento do esvaziamento gástrico. Com base no seu perfil fisiológico, é de se esperar que as ações de GLP-1(7-36) sejam benéficas na prevenção e tratamento de diabetes tipo II e de obesidade potencial. Para dar suporte a esta reivindicação, a administração exógena de GLP-1(7-36) (infusão contínua) em pacientes diabéticos demonstrou eficácia nesta população de pacientes. Infelizmente, o GLP-1(7-36) se degrada rapidamente in vivo e demonstrou ter uma semivida curta in vivo (t1/2 ~ 1,5 min). Com base em um estudo em camundongos DP 4 KO criados geneticamente e em estudos in vivo/in vitro com inibidores seletivos DP-4, o DP-4 demonstrou ser a enzima de degradação primária de GLP-1(7-36) in vivo. GLP-1(7-36) é degradado pelo DP-4 eficientemente a GLP-1(9-36), que tem sido especulado como o ativo na forma de um antagonista fisiológico do GLP-1(7-36). Assim, a inibição de DP-4 in vivo deveria potencializar níveis endógenos de GLP-1(7-36) e atenuar a formação de seu antagonista GLP-1(9-36), e assim servir para amenizar a condição diabética.
De acordo com a presente invenção, são fornecidos os compostos à base de pirrolidina de ciclopropil fundido que inibem DP-4 e que têm a estrutura em que xéOouleyéOoul (desde que x = 1 quando y = 0 e χ = 0 quando y = 1); néOoul; X é H ou CN (ou seja, ciano); R1, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemente entre H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilcicloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilcicloalquila, hidroxicicloalquila, hidroxibicicloalquila, hidroxitricicloalquila, bicicloalquilalquila, hidroxiarilalquiltioalquila, cicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, · heteroarilalquila, cicloheteroalquila e cicloheteroalquilalquila, todas opcionalmente substituídas por átomos de carbono disponíveis com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados entre hidrogênio, halo, alquila, polihaloalquila, alcóxi, haloalcóxi, polihaloalcóxi, alcóxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamina, arilamina, cicloheteroalquila, cicloheteroalquilalquila, hidroxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amina, amina substituída, alquilamina, dialquilamina, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcóxicarbonila, aminacarbononila, alquinilaminocarbonila, alquilaminacarbononila, alquenilaminocarbonila, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamina, arilcarbonilamina, alquilsulfonilamina, alquilaminacarbononilamina, alcóxicarbonilamina, alquilsulfonila, aminassulfonila, alquilsulfonila, sulfonamida ou sulfonila; e R1 e R3 podem ser opcionalmente considerados juntos para formar -(CR5R6)m onde m é 2 a 6, e R5 e R6 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemente entre hidroxi, alcóxi, ciano, H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloheteroalquila, halo, amina, amina substituída, cicloheteroalquilalquila, alquilcarbonilamina, arilcarbonilamina, alcóxicarbonilamina, ariloxicarbonilamina, alcóxicarbonila, ariloxicarbonila, ou alquilaminacarbononilamina, ou R1 e R4 podem opcionalmente ser considerados juntos para formar -(CR7R8)P- onde p é 2 a 6, e R7 e R8 são iguais ou diferentes, e são selecionados independentemente entre hidroxi, alcóxi, ciano, H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloheteroalquila, halo, amina, amina substituída, cicloheteroalquilalquila, alquilcarbonilamina, arilcarbonilamina, alcóxicarbonilamina, ariloxicarbonilamina, alcóxicarbonila, ariloxicarbonila, ou alquilaminacarbononilamina, ou opcionalmente R1 e R3 juntos com o formam um anel 5 a 7 membrado que contém um total de 2 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S, SO, ou S02; ou opcionalmente R1 e R3 juntos com o formam um anel de cicloheteroalquila 4 a 8 membrado, em que o anel de cicloheteroalquila tem um anel de arila opcional fundido a ela ou um anel de cicloalquila opcional 3 a 7 membrado fundido a ela; e que inclui seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus ésteres pró-fármacos, e todos seus estereoisômeros.
Assim, os compostos da fórmula I da invenção incluem as seguintes estruturas IA
IB
Além do mais, de acordo com a presente invenção, é fornecido um método para tratar diabetes, especialmente diabetes tipo II, bem como homeostasia de glicose diminuída, tolerância à glicose diminuída, infertilidade, síndrome de ovário policístico, desordens de crescimento, debilidade, artrite, rejeição de aloenxerto em transplante, doenças autoimunes (tais como escleroderme e esclerose múltipla), várias doenças imunomoduladoras (tais como lupus eritematoso ou psoríase), AIDS, doenças intestinais (tais como enterite necrosante, doença de inclusão de microvilosidade ou doença de tumefação), síndrome de inflamação intestinal, atrofia ou lesão intestinal mucosal induzida por quimioterapia, anorexia nervosa, osteoporose, síndrome X, síndrome desmetabólica, complicações diabéticas, hiperinsulinemia, obesidade, aterosclerose e doenças relacionadas, bem como doença inflamatória relacionada (tais como doença de Crohn e colite ulcerativa), em que a quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da estrutura I (que inibe DP 4) é administrada a um paciente humano necessitado do tratamento.
As condições, doenças e enfermidades tidas coletivamente como "Síndrome X", ou síndrome de metabolismo, se encontram detalhadas em Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., B2, 727-734 (1997).
Além do mais, de acordo com a presente invenção, é fornecido um método para tratar diabetes e doenças relacionadas na forma supradefinida e na forma seguinte, bem como qualquer um outro estado de doença supramencionado, em que a quantidade terapeuticamente efetiva de uma combinação de um composto da estrutura I e um, dois, três ou mais dos outros tipos de agente(s) antidiabético(s) (que podem ser empregados para tratar diabetes e doenças relacionadas) e/ou um, dois, três ou mais dos outros tipos de agente(s) terapêutico(s) são administrados a um paciente humano necessitado do tratamento.
Os termos "diabetes e doenças relacionadas" se referem a diabetes tipo II, diabetes tipo I, tolerância à glicose diminuída, obesidade, hiperglicemia, síndrome X, síndrome desmetabólica, complicações diabéticas, síndrome desmetabólica e hiperinsulinemia.
As condições, doenças e enfermidades tidas coletivamente como "complicações diabéticas" incluem retinopatia, neuropatia e nefropatia e outras complicações de diabetes conhecidas.
Os termos "outro(s) tipo(s) de agentes terapêuticos" na forma aqui empregada se referem a um ou mais agentes antidiabéticos (além de inibidores DP4 da fórmula I) , um ou mais agentes anti-obesidade, e/ou um ou mais agentes de modulação de lipídeos (que incluem agentes anti-aterosclerose) , e/ou um ou mais agentes de infertilidade, um ou mais agentes para tratar síndrome ovariana policística, um ou mais agentes para tratar desordens de crescimento, um ou mais agentes para tratar debilidade, um ou mais agentes para tratar artrite, um ou mais agentes para prevenir rejeição de aloenxerto em transplante, um ou mais agentes para tratar doenças autoimunes, um ou mais agentes anti-AIDS, um ou mais agentes antiosteoporose, um ou mais agentes para tratar doenças imunomoduladoras, um ou mais agentes para tratar doença ou síndrome de infecção intestinal crônica e/ou um ou mais agentes para tratar anorexia nervosa.
Os termos "agente moderador de lipídeo" na forma aqui empregada se referem a agentes que abaixam o LDL e/ou aumentam a HDL e/ou abaixam triglicerídeos e/ou abaixam o colesterol total, e/ou outros mecanismos conhecidos para tratar terapeuticamente desordens de lipídeos.
Nos métodos da invenção referidos, o composto da estrutura I será empregado numa relação em peso para o agente antidiabético ou outro tipo de agente terapêutico (dependendo de seu modo de operação) na faixa em torno de cerca de 0,01:1 a cerca de 500:1, preferivelmente de cerca de 0,1:1 a cerca de 100:1, mais preferivelmente de cerca de 0.2:1 a cerca de 10:1. São preferidos os compostos da fórmula I, em que R3 é H ou alquila, R1 é H, alquila, cicloalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilcicloalquila, hidroxialquila, hidroxitricicloalquila, hidroxicicloalquila, hidroxibicicloalquila, ou hidroxialquilcicloalquila, R2 é H ou alquila, n é 0, X é CN, xéOouleyéOoul.
Mais preferidos são os compostos preferidos da fórmula na forma supradescrita, onde X é e/ou onde nenhum grupo ciclopropila fundido é identificado com o Assim, os compostos preferidos da fórmula I da invenção incluirão a parte: ou São particularmente preferidos os seguintes compostos: [IS, 2 (2S) , 3S, 5S] em que R1 é alquila, cicloalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilcicloalquila, hidroxialquila, hidroxicicloalquila, hidroxialquilcicloalquila, hidroxibicicloalquila ou hidroxitricicloalquila; B) [IR,2S,3(2S),5S] em que R1 é alquila, cicloalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, hidroxibicicloalquila, hidroxitricicloalquila, alquilcicloalquila, hidroxialquila, hidroxicicloalquila ou hidroxialquilcicloalquila bem como os seguintes: Os compostos da estrutura I podem ser gerados pelos método mostrados nos esquemas de reação e de suas descrições seguintes.
Referindo-se ao Esquema de reação 1, o composto 1, onde PGi é um grupo protetor de amino comum, tais como Boc, Cbz, ou FMOC, e Xi é H ou C02R9, conforme estabelecido a seguir, pode ser gerado por métodos na forma descrita aqui ou na literatura (por exemplo, ver Sagnard et al, Tet-Lett., 1995. 36. pp. 3148-3152, Tverezovsky et al, Tetrahedron, 1997, 53, ρρ. 14773-14792, Hanessian et al, Bioorg. Med.
Chem. Lett. , 1998, 8, p. 2123-2128). A remoção do grupo PGi pelos métodos convencionais (por exemplo, (1) TFA ou HC1, quando PGi é Boc, ou (2) H2/Pd/C, TMSI, quando PGi é Cbz, ou (3) Et2NH, quando PGi é (FMOC) , disponibiliza a amina 2 livre. A amina 2 pode ser acoplada a vários aminoácidos protegidos, tais como 3 (onde PG2 pode ser qualquer um dos grupos protetores PGi) , por meio de condições de acoplamento de peptídeo padrões (por exemplo, EDAC/HOAT, i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM) para disponibilizar o dipeptídeo 4 correspondente. A remoção do grupo protetor de amino PG2 fornece o composto Ia da invenção, onde X=H.
No caso onde X1 = C02R9 (onde R9 é o grupo alquila ou aralquila, tais como metila, etila, t-butila, ou benzila), o éster pode ser hidrolisado numa variedade de condições, por exemplo, com NaOH aquoso em um solvente adequado, tais como metanol, THF, ou dioxano, para fornecer o ácido 5. A conversão do grupo ácido em carboxamida primária, disponibilizando 6, pode ser efetuada pela ativação do grupo ácido (por exemplo, com utilização de i-BuOCOCl/TEA ou EDAC), seguido por tratamento com NH3 ou uma amônia equivalente em um solvente, tais como dioxano, éter ou metanol. A funcionalidade da amida pode ser convertida ao grupo nitrila por uma variedade de condições padrões (por exemplo, POCl3/piridina/imidazol ou cloreto cianúrico/DMF ou anidrido trifluoroacético, THF, piridina) para dar 7. Finalmente, a remoção do grupo protetor PG2 similar ao anterior fornece o composto da invenção Ib.
Numa seqüência diferente (esquema 2) , o composto 1, onde X1 é CO2R9, pode ser saponif içado ao ácido e subsequentemente amidado na forma supradescrita para dar a amida 8. A remoção do grupo PGi seguido pelo acoplamento de peptídeo ao 3 disponibiliza o composto 6, um intermediário na síntese de Ib.
Alternativamente, o grupo carboxamida em 8 pode ser convertido a nitrila, na forma supradescrita, para dar o composto 9. A desproteção de PGi disponibiliza 10, que pode ser submetido às condições de acoplamento de peptídeo padrões para disponibilizar 7, um intermediário na síntese de Ib. O composto 10 pode ser também gerado por oxidação da amina 2 (por exemplo, NCS), seguida por hidrólise e subseqüente tratamento de cianeto. O composto 10 pode ser obtido na forma de uma mistura de estereoisômeros ou de um único isômero/diastereômero que pode ser epimerizado (com utilização de procedimentos convencionais) para disponibilizar uma mistura de estereoisômeros.
Esquema 1 a. PGi -Boc, TFA ou HCI; PGI = Cbz, H2/Pd/C ou TMSI; PGi = FMOC, Et2NH b. EDAC, HOBT, DMF ou i-BuOCOCl/ TEA ou PyBop, NMM c. PG2 = PGI, (ver condições para a) d. LiOH ou NaOH MeOH ou THF/H20 ou dioxano e. i-BuOCOCl/ NMM ou i-BuOCOCl/TEA ou EDAC, então NH3 em dioxano ou Et20 f. POCl3, piridina, imidazol ou cloreto cianúrico, DMF ou TFAA, THF, piridina.
Esquema 2 a. LiOH ou NaOH em MeOH ou THF/H20 ou dioxano b. i-BuOCOCU NMM ou i-BuOCOCl/ΓΕΑ ou EDAC, então NH3 em dioxano ou Et20 C.PG, -Boc, TFA OU HC1; PGi = Cbz, H2/Pd/C OU TMSI; PGi = FMOC, Et2NH d. EDAC, HOBT, DMF ou i-BuOCOCl/ TEA ou PyBop, NMM e. POCI3, piridina, imidazol ou cloreto cianúrico, DMF.
De uma maneira semelhante, β-aminoácidos, tal como podem ser acoplados com 2, o amino livre de 8 ou 10 para dar os amidos correspondentes que podem ser convertidos a derivados de β-aminácidos do composto Ia ou Ib, seguindo a mesma química. A menos que de outra forma indicada, "alquila inferior", "alquila" ou "alqui" na forma aqui empregada, só ou como parte de um outro grupo, inclui hidrocarbonetos, tanto de cadeia reta como ramificada, que contêm de 1 a 20 carbonos, preferivelmente de 1 a 10 carbonos, mais preferivelmente de 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetil-pentila, nonila, decila, undecila, dodecila, as suas várias cadeias de isômeros ramificadas e similares, bem como tais grupos que incluem de 1 a 4 substituintes, tais como halo, por exemplo, F, Br, Cl ou I ou CF3, alquila, alcóxi, arila, ariloxi aril(arila) ou diarila, arilalquila, arilalquiloxi, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilolxi, amina, hidroxi, hidroxialquila, acila, heteroarila, heteroariloxi heteroarilalquila, heteroarilalcoxi, ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoílamina, arilcarbonilamina, nitro, ciano, tiol, haloalquila, trihaloalquila e/ou alquiltio. A menos que de outra forma indicada, o termo "cicloalquila" na forma aqui empregada, só ou como parte de um outro grupo, inclui grupos de hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado (que contêm 1 ou 2 ligações duplas) que contêm 1 a 3 anéis, que incluem alquila monocíclica, alquila bicíclica (ou bicicloalquila) e alquila tricíclica (tricicloalquila), que contém um total de 3 a 20 carbonos que formam o anel, preferivelmente 3 a 10 carbonos, que formam o anel e que podem ser fundidos em 1 ou 2 anéis aromáticos, conforme descrito para a arila, que inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclodecila e ciclododecila, ciclohexenila, adamantila, de cujos grupos, qualquer um pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, tais como halogênio, alquila, alcóxi, hidroxi, arila, ariloxi, arilalquila, cicloalquila, hidroxialquila, alquilamido, alcanoílamina, oxo, acila, arilcarbonilamina, amina, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer um dos substituintes por alquila. 0 termo "cicloalquenila" na forma aqui empregada, só ou como parte de um outro grupo, se refere a hidrocarbonetos cíclicos que contêm de 3 a 12 carbonos, preferivelmente de 5 a 10 carbonos e 1 ou 2 ligações duplas. Grupos cicloalquenila exemplares incluem ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, ciclohexadienila, e cicloheptadienila, que podem ser opcionalmente substituídos na forma definida para a cicloalquila. 0 termo "cicloalquileno" na forma aqui empregada se refere ao grupo "cicloalquila" que inclui ligações livres e assim é um grupo de ligação, tais como .jT^L V x ^ ' e similares, e pode, opcionalmente, ser substituído na forma supradefinida por "cicloalquila". O termo "alcanoíla" na forma aqui usada, só ou como parte de um outro grupo, se refere a alquila ligada a um grupo carbonila. A menos que de outra forma indicada, o termo "alquenila inferior" ou "alquenila" na forma aqui usada, por si própria ou como parte de um outro grupo, se refere a radicais em cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferivelmente 2 a 12 carbonos, e mais preferivelmente 1 a 8 carbonos na cadeia normal, as quais incluem de uma a seis ligações duplas na cadeia normal, tais como vinila, 2- propenila, 3-butenila, 2-butenila, 4-pentenila, 3- pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3- heptenila, 4-heptenila, 3-octenila, 3-nonenila, 4- decenila, 3-undecenila, 4-dodecenila, 4,8,12-tetradecatrienila e similares, e as quais podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes, a saber, halogêneo, haloalquila, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, amina, hidroxi, heteroarila, cicloheteroalquila, alcanoílamina, alquilamido, arilcarbononil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio e/ou qualquer uma das alquilas substituintes aqui apresentadas. A menos que de outra forma indicada, o termo "alquinila inferior" ou "alquinila" na forma aqui usada, por si própria ou como parte de um outro grupo, se refere a radicais em cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferivelmente 2 a 12 carbonos, e mais preferivelmente 2 a 8 carbonos na cadeia normal, as quais incluem uma ligação tríplice na cadeia normal, tais como 2-propinila, 3- butinila, 2-butinila, 4-pentinila, 3-pentinila, 2- hexinila, 3-hexinila, 2-heptinila, 3-heptinila, 4- heptinila, 3-octinila, 3-noninila, 4-decinila, 3- undecinila, 4-dodecinila e similares, e os quais podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes, a saber, halogêneo, haloalquila, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, amina, heteroarila, cicloheteroalquila, hidroxi, alcanoílamina, alquilamido, arilcarbonilamina, nitro, ciano, tiol, e/ou alquiltio, e/ou qualquer um dos alquilas substituintes aqui apresentados.
Os termos "arilalquenila" e "arilalquinila" usado só ou como parte de um outro grupo se referem aos grupos alquenila e alquinila na forma supradescrita com um arila substituinte.
No caso de os grupos alquila na forma supradefinida terem ligações simples para anexação a outros grupos a dois átomos de carbono diferentes, eles são denominados grupos "alquileno" e podem, opcionalmente, ser substituídos na forma supradefinida por "alquila".
No caso de os grupos alquenila na forma supradefinida e grupos alquinila na forma supradefinida, respectivamente, terem ligações simples para anexação a dois átomos de carbono diferentes, eles são denominados "grupos alquenileno" e "grupos alquinileno", respectivamente, e podem opcionalmente ser substituídos na forma supradefinida por "alquenila" e "alquinila". O termo "halogêneo" ou "halo" na forma aqui usada, só ou como parte de um outro grupo, se refere a clorina, bromina, fluorina e iodina, bem como CF3, com o clorina ou fluorina sendo preferidos. O termo "íon metálico" se refere a íons de metais alcalinos, tais como sódio, potássio ou lítio, e íons de metais alcalinos terrosos, tais como magnésio e cálcio, bem como zinco e alumínio. A menos que de outra forma indicada, o termo "arila" na forma aqui empregada, só ou como parte de um outro grupo, se refere a grupos aromáticos monocíclicos e bicíclicos que contêm de 6 a 10 carbonos na parte do anel (tais como fenila ou naftila que incluem 1-naftila e 2-naftila) e podem opcionalmente incluir de um a três anéis adicionais fundidos a um anel carbocíclico ou a um anel heterocíclico (tais como anéis de arila, cicloalquila, heteroarila ou cicloheteroalquila, por exemplo, ·<*>■«>■ CO" ■ Ό0" ■ CO ■ CO" ■ CO . CO-. -XO). e podem ser opcionalmente substituídos por átomos de carbono disponíveis com 1, 2, ou 3 grupos selecionados entre hidrogênio, halo, haloalquila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluorometila, trifluoromethoxi, alquinila, cicloalquilalquila, cicloheteroalquila, cicloheteroalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, ariloxi ariloxialquila, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilheteroarila, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amina, amina substituída onde o amina inclui 1 ou 2 substituintes (os quais são alquila, arila ou qualquer um dos outros compostos de arila mencionados nas definições), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquila, alcoxiariltio, alquilcarbonila arilcarbonila, alquilaminacorbononila, arilaminacarbononila, alcóxicarbonila, aminacarbononila, alquilcarboniloxi, arilcarbonoiloxi, alquilcarbonilamina, arilcarbonilamina, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilamina ou arilsulfon-aminacarbononila e/ou qualquer um dos substituintes de alquila aqui apresentados. A menos que de outra forma indicada, os termos "alcóxi inferior", "alcóxi", "ariloxi" ou "aralcoxi" na forma aqui empregada, só ou como parte de um outro grupo, incluem qualquer um do grupos citados de alquila, aralquila ou arila ligados a um átomo de oxigênio. A menos que de outra forma indicada o termo "amina substituída" na forma aqui empregada, só ou como parte de um outro grupo, se refere a amina substituída com um ou dois substituintes, que podem iguais ou diferentes, tais como alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloheteroalquila, cicloheteroalquilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila ou tioalquila. Esses substituintes podem ser ainda substituídos com qualquer um dos grupos R1 ou substituintes por R1 na forma supra-estabelecida. Além do mais, os substituintes de amina podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados para formar 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-azepinila, 4-morfolinila, 4-tiamorfolinila, 1-piperazinila, 4-alquil-l-piperazinila, 4-arilalquil-l-piperazinila, 4-diarilalquil-1-piperazinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, ou 1-azepinila, opcionalmente substituída com alquila, alcóxi, alquiltio, halo, trifluorometila ou hidroxi. A menos que de outra forma indicada, os termos "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" ou "aralquiltio" na forma aqui empregada, só ou como parte de um outro grupo, incluem qualquer um dos grupos citados de alquila, aralquila ou arila ligados a um átomo de enxofre. A menos que de outra forma indicada, os termos "alquilamina inferior", "alquilamina", "arilamina", ou "arilalquilamina" na forma aqui empregada, só ou como parte de um outro grupo, incluem qualquer um dos grupos referidos de alquila, arila ou grupos arilalquila ligados a um átomo de nitrogênio. A menos que de outra forma indicada, o termo "acila" na forma aqui empregada, por si própria ou como parte um outro grupo, na forma aqui definida se refere a um radical orgânico ligado a um grupo carbonila; exemplos de grupos acila incluem qualquer um dos Grupos R1 anexados a uma carbonila, tais como alcanoíla, alquenoíla, aroila, aralcanoíla, heteroaroila, cicloalcanoíla, cicloheteroalcanoíla e similares. A menos que de outra forma indicada, o termo "cicloheteroalquila" na forma aqui usada, só ou como parte de um outro grupo, se refere a um anel 5-, 6- ou 7-membrado saturado ou parcialmente insaturado que inclui 1 a 2 heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, ligados por um átomo de carbono ou um heteroátomo, quando possível, opcionalmente via o ligante (CH2)r (onde r é 1, 2 ou 3) , tais como: 9 e similares. Os grupos referidos podem incluir 1 a 4 substituintes, tais como alquila, halo, oxo e/ou qualquer um dos substituintes de alquila aqui apresentados. Além do mais, qualquer um dos anéis de cicloheteroalquila pode ser fundido a um anel de cicloalquila, arila, heteroarila ou cicloheteroalquila. A menos que de outra forma indicada, o termo "heteroarila" na forma aqui usada, só ou como parte de um outro grupo, se refere a um anel aromático 5- ou 6-membrado que inclui 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e tais anéis fundidos a um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou cicloheteroalquila (por exemplo, benzotiofenila, indolila), e inclui N-óxidos possíveis. O grupo heteroarila pode opcionalmente incluir 1 a 4 substituintes, tais como qualquer um dos substituintes supra-estabelecidos para alquila. Exemplos dos grupos heteroarila incluem os seguintes: e similares. 0 termo "cicloheteroalquilalquila" na forma aqui usada, só ou como parte de um outro grupo, se refere a grupos cicloheteroalquila na forma supradefinida ligados por um átomo C ou heteroátomo a uma cadeira (CH2)r. 0 termo "heteroarilalquila" ou "heteroarilalquenila" na forma aqui usada, só ou como parte de um outro grupo, se refere a um grupo heteroarila na forma supradefinida ligado por um átomo C ou heteroátomo a uma cadeia -(CH2)r-, alquileno ou alquenileno na forma supradef inida. O termo "polihaloalquila" na forma aqui usada se refere a um grupo "alquila" na forma supradefinida que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5, halo substituintes, tais como F ou Cl, preferivelmente F, tais como CF3CH2, CF3 ou CF3CF2CH2. O termo "polihaloalcóxi" na forma aqui usada se refere a um grupo "alcóxi" ou "alquiloxi" na forma supradefinida que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5 halo substituintes, tais como F ou Cl, preferivelmente F, tais como CF3CH20, CF30 ou CF3CF2CH20.
Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção em questão são considerados, tanto na forma de mistura como pura, ou substancialmente pura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono que inclui qualquer um dos substituintes R. Conseqüentemente, os compostos da fórmula I podem existir nas formas enantiomérica ou diastereomérica ou em misturas dos mesmos. Os processos para preparação podem utilizar racematos, enantiômeros ou diastereômeros como materiais de iniciação. Quando produtos diastereomérico ou enantiomérico são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, cromatográfica ou cristalização fracional.
Quando desejado, os compostos da estrutura I podem ser usados em combinação com um ou mais outro tipo de agente antidiabético (empregado para tratar diabetes e doenças relacionadas) e/ou um ou mais outro tipo de agentes terapêuticos que podem ser administrados oralmente na mesma forma de dosagem, em uma forma de dosagem oral separada, ou por injeção. 0 outro tipo de agente antidiabético que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da fórmula I pode ser 1, 2, 3 ou mais agentes antidiabéticos ou agentes antihiperglicêmicos que incluem secretagogos de insulina ou sensibilizadores de insulina, ou outros agentes antidiabéticos, preferivelmente com um mecanismo de ação diferente da inibição de DP4, e podem incluir biguanidas, sulfonil uréias, inibidores de glicosidase, agonistas PPAR γ, tais como tiazolidinedionas, inibidores de SGLT2, agonistas PPAR α/γ duplos, inibidores aP2, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de produtos finais de glicosilação avançada (AGE), e/ou meglitinidas, bem como insulina, e/ou peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) ou seus miméticos.
Acredita-se que o uso dos compostos da estrutura I em combinação com 1, 2, 3 ou mais outros agentes antidiabéticos produz resultados antihiperglicêmicos superiores aos possíveis a partir de cada um desses medicamentos isolados, e superiores aos efeitos combinados antihiperglicêmicos aditivos produzidos por esses medicamentos. O outro agente antidiabético pode ser um agente antihiperglicêmico oral, preferivelmente uma biguanida, tais como metformina ou fenformina ou seus sais, preferivelmente metformina HC1.
No caso de outro agente antidiabético ser uma biguanida, os compostos da estrutura I serão empregados numa proporção em peso para biguanida na faixa em torno de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,1:1 a cerca de 5:1. Outro agente antidiabético pode ser também preferivelmente uma sulfonil uréia, tais como gliburida (também conhecida como glibenclamida), glimepirida (descrita na patente U.S. no. 4.379.785), glipizida, gliclazida ou clorpropamida, outras sulfoniluréias conhecidas ou outros agentes antihiperglicêmicos que agem no canal ATP-dependente das células-β, com gliburida e glipizida sendo preferidos, que podem ser administrados tanto na forma de uma dosagem oral única como em separado.
Os compostos da estrutura I serão empregados numa proporção em peso para a sulfonil uréia na faixa em torno de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,05:1 a cerca de 5:1. O outro agente antidiabético oral pode ser também um inibidor de glicosidase, tais como acarbose (descrito na patente U.S. no. 4.904.769) ou miglitol (descrito na patente U.S. no. 4.639.436), que podem ser administrados tanto na forma de uma dosagem oral única como em separado.
Os compostos da estrutura I serão empregados numa proporção em peso para o inibidor de glicosidase na faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0.2:1 a cerca de 50:1.
Os compostos da estrutura I podem ser empregados em combinação com um agonista PPAR γ, tais como um agente antidiabético oral tiazolidinediona ou outros sensibilizadores de insulina (os quais têm um efeito de sensibilidade à insulina Pacientes NIDDM) tais como troglitazona ■ (Rezulin(® da Warner-Lambert, descrita na patente U.S. no. 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 da Mitsubishi (descrita na patente U.S. no. 5.594.016), GL-262570 da Glaxo-Wellcome, englitazona (CP68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325. Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), ou YM-440 (Yamanouchi), preferivelmente rosiglitazona e pioglitazona.
Os compostos da estrutura I serão empregados numa proporção em peso para a tiazolidinediona em uma quantidade na faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1. A sulfonil uréia e tiazolidinediona em quantidades inferiores a cerca de 150 mg de agente antidiabético oral podem ser incorporadas em um tablete único com os compostos da estrutura I.
Os compostos da estrutura I podem ser também empregados em combinação com o agente antihiperglicêmico, tais como insulina ou com peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1), tais como amida GLP-1(1-36), amida GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) (conforme descritas na patente U.S. no. 5.614.492 de Habener, cuja descrição está aqui incorporada como referência), ou um mímico GLP-1, tais como AC2993 ou Exendin-4 (Amylin) e LY-315902 ou LY-307167 (Lilly) e NN2211 (Novo-Nordisk), que podem ser administrados via injeção, intranasal, ou por dispositivos transdérmicos ou bucais.
Quando presentes, a metformina, as sulfonil uréias, tais como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida e gliclazida e os inibidores de glicosidase acarbose ou miglitol ou insulina (injetável, pulmonar, bucal, ou oral) podem ser empregados em formulações na forma supradescrita e em quantidades e dosagem na forma indicada no Fisician's Desk Reference (PDR).
Quando presentes, a metformina ou seu sal podem ser empregadas em quantidades na faixa de cerca de 500 a cerca de 2000 mg por dia, que podem ser administradas em doses únicas ou divididas de uma a quatro vezes diariamente.
Quando presente, o agente antidiabético tiazolidinediona pode ser empregado em quantidades na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 2000 mg/dia, que podem ser administrado em doses únicas ou divididas de uma a quatro vezes por dia.
Quando presente, a insulina pode ser empregada em formulações, quantidades e dosagem na forma indicada pelo Fisician's Desk Reference.
Quando presentes, os peptídeos GLP-1 podem ser administrados em formulações oral bucal, por administração nasal (por exemplo, jato de inalação), ou parenteralmente, na forma descrita nas patentes U.S. no. 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 e 5.631.224, as quais estão aqui incorporadas como referência. O outro agente antidiabético pode ser também um agonista PPAR α/γ duplo, tais como AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) , bem como os descritos por Murakami et al, "A Novel Insulina Sensibilizator Acts as a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) e PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), e no pedido de patente U.S No. de série 09/664.598, depositado em 18 de setembro de 2000 (número do arquivo do procurador LA29NP), cuja descrição está aqui incorporada como referência, com utilização de dosagens na forma nela estabelecida, cujos compostos designados como preferidos são preferidos para uso aqui.
Outro agente antidiabético pode ser um inibidor SGLT2, tais como descritos no pedido de patente U.S. no. de série 09/679.027, depositado em 4 de outubro de 2000 (número do arquivo do procurador LA4 9NP) , o qual está aqui incorporado como o referência, com utilização de dosagens na forma nele estabelecida. São preferidos os compostos designados como preferidos no pedido de patente referido.
Outro agente antidiabético que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da fórmula I pode ser um inibidor aP2, tal como descrito no pedido de patente U.S. no. de série 09/391.053, depositado em 7 de setembro de 1999, e pedido de patente no. de 09/519,079, depositado em 6 de março de 2000 (número do arquivo do procurador LA27NP) , o qual está aqui incorporado como referência, com utilização de dosagens na forma aqui estabelecida. São preferidos os compostos designados como preferidos no pedido de patente referido. 0 outro agente antidiabético que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da fórmula I pode ser um inibidor de glicogênio fosforilase, tais como descritos nas WO 96/39384, WO 96/39385, EP 978279, WO 2000/47206, WO 99/43663 e nas patentes U.S. no. 5.952.322 e 5.998.463, WO 99/26659 e EP 1041068. A meglitinida que pode opcionalmente ser empregada em combinação com o composto da fórmula I da invenção pode ser repaglinida, nateglinida (Novartis) ou KAD1229 (PF/Kissei), com repaglinida sendo preferida. O inibidor DP4 da fórmula I será empregado numa proporção em peso para a meglitinida, agonista PPAR γ, agonista PPAR α/γ duplo, inibidor SGLT2, inibidor aP2, ou inibidor de glicogênio fosforilase na faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1. O agente hipolipidêmico ou agente moderador de lipídeo que pode ser opcionalmente empregado em combinação com os compostos da fórmula I da invenção podem incluir 1, 2, 3 ou mais inibidores MTP, inibidores de redutase HMG CoA, inibidores de esqualeno sintetase derivados de ácido fíbrico, inibidores ACAT, inibidores lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de cotransportador de Na+ ileal/ácido biliar, supra-reguladores de atividade reguladora de LDL, inibidores de citrato liase de ATP, inibidores de proteína de transferência de colesteril éster, seqüestrantes de ácido biliar e/ou ácido nicotínico e seus derivados.
Inibidores MTP aqui empregados incluem inibidores MTP descritos na patente U.S. no. 5.595.872, patente U.S. no. 5.739.135. patente U.S. no. 5.712.279, patente U.S. no. 5.760.246. patente U.S. no. 5.827.875. patente U.S. no. 5.885.983 e pedido de patente U.S. no. de série 09/175.180 depositado em 20 de outubro de 1998, agora patente U.S. no. 5.962.440. São preferidos cada um dos inibidores MTP descritos em cada uma das patentes e pedidos de patente referidos.
Todas as patentes e pedidos de patente U.S. estão aqui incorporados como referência.
Os inibidores MTP mais preferidos a serem empregados de acordo com a presente invenção inclui os inibidores MTP preferidos, na forma estabelecida nas patentes U.S. no. 5.739.135 e 5.712.279, e patente U.S. no. 5.760.246 bem como implitapida (Bayer). 0 inibidor MTP mais preferido é 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluoroethoxi)benzoil]amina]-1-piperidinil]butil]-N -(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de HMG CoA redutase que inclui, apesar de não se limitar, mevastatina e os compostos relacionados descritos na patente U.S. no. 3.983.140, lovastatina (mevinolina) e os compostos relacionados descritos na patente U.S. no. 4.231.938, pravastatina e os compostos relacionados, tais como descritos na patente U.S. no. 4.346.227, simvastatina e os compostos relacionados descritos nas patentes U.S. no. 4.448.784 e 4.450.171. Outros inibidores de redutase HMG CoA que podem ser aqui empregados incluem, apesar de não se limitarem, fluvastatina, descrita na patente U.S. no. 5.354.772, cerivastatina, descrita nas patentes U.S. no. 5.006.530 e 5.177.080, atorvastatina, descrita nas patentes U.S. no. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 e 5.686.104, atavastatina (nisvastatina (NK-104) da Nissan/Sankyo), descrita na patente U.S. no. 5.011.930, visastatina (ZD-4522)da Shionogi-Astra/Zeneca, descrita na patente U.S. no. 5.260.440.
Os inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui incluem, apesar de não se limitarem, α-fosfono-sulfonatos, descritos na patente U.S. no. 5.712.396, os descritos por Biller et al, J. Med. Chem. , 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871, que incluem isoprenóide (fosfinilmetil)fosfonatos, bem como outros inibidores de esqualeno sintetase conhecidos, por exemplo, na forma descrita nas patentes U.S. no. 4.871.721 e 4.924.024, e em Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., e Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Além do mais, outros inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui incluem os pirofosfato de terpenóide, descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J.
Med. Chem. , 1977, 20, 243-249, o análogo A de difosfato de farnesila e os análogos de pirofosfato de presqualeno (PSQ-PP) , na forma descrita por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976. 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544, e ciclopropanos reportados na dissertação de PhD de Capson, T. L., junho de 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16. 17, 40-43, 48-51, Summary.
Outros agentes hipolipidêmicos adequados para uso aqui incluem, apesar de não se limitarem, derivados de ácido fíbrico, tais como fenofibrato, gemfibrozila, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e similares, probucol, e os compostos relacionados descritos na patente U. S. no. 3.674.836, probucol e gemfibrozila sendo preferidos, seqüestrantes de ácido biliar, tais como colestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), bem como lipostabila (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etanolamina N-substituída), imanixila (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Seoz 58-035. American Cyanamid CL-277,082 e CL-283,546 (derivados de uréia des-substituída), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-amino-salicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamino), tais como descritos na patente U.S. no. 4.759.923, amina quaternária poli(cloreto de dialildimetilamônia) e ionenos, tais como descritos na patente U.S. no. 4.027.009, e outros agentes de abaixamento de colesterol sérico. 0 outro agente hipolipidêmico pode ser um inibidor ACAT, tais como descritos em Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Aterosclerose (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfonyl-diphenilimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities en experimental animais", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fia.; "ACAT inhibitors potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl- CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7 Development of a series of substituted N-phenyl-N' - [(Iphenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd). 0 agente hipolipidêmico pode ser um supra-regulador de atividade receptora LD2, tais como MD-700 (Taisho Farmacêutico Co. Ltd) e LY295427 (Eli Lilly). 0 agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de absorção de colesterol, preferivelmente SCH48461 da Scheanel-Plo ough, bem como os descritos em Aterosclerosis 115. 45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41, 973 (1998). 0 agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de cotransportador Na+ ileal/ácido biliar, tais como descritos em Drugs of the Future, 24. 425-430 (1999). 0 agente moderador de lipídeo pode ser um inibidor de proteína de transferência colesteril éster (CETP), tais como CP 529.414 da Pfizer (WO/0038722 e EP 818448) e SC-744 e SC-795 da Pharmacia. 0 inibidor ATP citrato liase que pode ser empregado na combinação da invenção pode incluir, por exemplo, os descritos na patente U.S. no. 5.447.954.
Agentes hipolipidêmicos preferidos são pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina e ZD-4522.
As patentes U.S. supramencionadas estão aqui incorporadas como referência. As quantidades e dosagens empregadas serão na forma indicada no Fisician's Desk Reference e/ou nas patentes supraestabelecidas. Os compostos da fórmula I da invenção serão empregados numa proporção em peso para o agente hipolipidêmico (quando presente) na faixa de cerca de 500:1 a cerca de 1:500, preferivelmente de cerca de 100:1 a cerca de 1:100. A dose administrada deve ser cuidadosamente ajustada de acordo com o a idade, peso e condição do paciente, bem como a via de administração, forma e regime de dosagem e o resultado esperado.
As dosagens e formulações para o agente hipolipidêmico serão na forma descrita nas várias patentes e pedidos de patente supradiscutidos.
As dosagens e formulações para outro agente a ser empregado, onde aplicável, serão na forma estabelecida na última edição do Fisicians’ Desk Reference.
Para administração oral, um resultado satisfatório pode ser obtido com o utilização do inibidor MTP numa quantidade na faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 500 mg, e preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, de uma a quatro vezes diariamente.
Uma forma de dosagem oral preferida, tais como tabletes ou cápsulas, conterá o inibidor MTP numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 400 mg, e mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 250 mg, de uma a quatro vezes diariamente.
Para administração oral, pode-se obter um resultado satisfatório com utilização de um inibidor de HMG CoA redutase, por exemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina ou cerivastatina em dosagens empregadas na forma indicada no Fisician's Desk Reference, tais como numa quantidade na faixa de cerca de 1 a 2000 mg, e preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 200 mg. 0 inibidor da esqualeno sintetase pode ser empregado em dosagens numa quantidade na faixa de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg, e preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg.
Uma forma de dosagem oral preferida, tais como tabletes ou cápsulas, conterá o inibidor de HMG CoA redutase numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 80 mg, e mais preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 40 mg.
Uma forma de dosagem oral preferida, tais como tabletes ou cápsulas, conterá o inibidor da esqualeno sintetase numa quantidade de cerca de 10 a cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 200 mg. O outro agente hipolipidêmico pode ser também um inibidor da lipoxigenase que inclui o inibidor 15-lipoxigenase (15-LO), tais como derivados de benzimidazol na forma descrita na WO 97/12615. Inibidores 15-LO na forma descrita ria WO 97/12613, isotiazolonas na forma descrita na WO 96/38144, e inibidores 15-LO na forma descrita por Sendobry et al. "Attenuation of diet-induced aterosclerose em rabbits with a highly selective 15-lipoxigenase inibidor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206. e Cornicelli et al, "15-Lipoxigenase and its Inibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease ", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5. 11-20.
Os compostos da fórmula I e o agente hipolipidêmico podem ser empregados juntos na mesma forma de dosagem oral ou na forma dosagens orais separadas tomadas no mesmo tempo.
As composições supradescritas podem ser administradas na forma de dosagens da maneira supradescrita em doses únicas ou divididas de uma a quatro vezes diariamente. Pode ser aconselhável iniciar um paciente com uma combinação de baixa dose e aumentar gradualmente até uma combinação de alta dose. 0 agente hipolipidêmico preferido é pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina ou cerivastatina. 0 outro tipo de agente terapêutico que pode ser opcionalmente empregado com o inibidor DP4 da fórmula I pode ser 1, 2, 3 ou mais agentes anti-obesidade, incluindo um agonista beta 3 adrenérgico, um inibidor da lipase, uma serotonina (e dopamino) inibidora de recaptação, um fármaco beta receptor de tireóide, um agente anorético e/ou um supra-regulador de oxidação de ácido graxo. 0 agonista beta 3 adrenérgico que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da fórmula I pode ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer) ou outros agonistas beta 3 conhecidos na forma descrita nas patentes U.S. no. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064, com AJ9677, L750,355 e CP331648 sendo preferidos. 0 inibidor da lipase que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o composto da fórmula I pode ser orlistat ou ATL-962 (Alizyme), com Orlistat sendo preferido. 0 inibidor de recaptação da serotonina (e dopamino) que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o composto da fórmula I pode ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) ou axoquina (Regeneron), com a sibutramina e topiramato sendo preferidos. 0 composto receptor beta de tireóide que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o composto da fórmula I pode ser um ligante receptor da tireóide na forma descrita na W097/21993 (U. Cal SF) , W099/00353 (KaroBio) e GB98/284425 (KaroBio), com os compostos dos pedidos de patente da KaroBio sendo preferidos. 0 agente anorético que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da fórmula I pode ser dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol, com dexamfetamina sendo preferida. O supra-regulador de oxidação de ácido graxo que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o composto da fórmula I pode ser famoxina (Genset).
Os vários agentes anti-obesidade supradescritos podem ser empregados na mesma forma de dosagem com o composto da fórmula I ou em formas de dosagens diferentes, em dosagens e regimes na forma geralmente conhecida na tecnologia ou no PDR. O agente de infertilidade que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da invenção pode ser 1, 2, ou mais, entre citrato de clomifeno (Clomid®, Aventis), mesilato de bromocriptina (Parlodel®, Novartis), análogos LHRH, Lupron (TAP Pharm.), danazol, Danocrine (Sanofi), progestogêneos ou glucocorticoides, os quais podem ser empregados em quantidades especificadas no PDR. 0 agente para síndrome de ovário policístico que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da invenção pode ser 1, 2, ou mais, entre hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH), leuprolida (Lupron®), Clomid®, Parlodel®, contraceptivos orais ou sensibilizadores de insulina, tais como agonistas PPAR, ou outros agentes convencionais para tal uso os quais podem ser empregados em quantidades especificadas no PDR. 0 agente para tratar desordens de crescimento e/ou debilidade que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da invenção pode ser 1, 2, ou mais, entre um hormônio do crescimento ou um secretagogo do hormônio do crescimento, tais como MK-677 (Merck), CP-424.391 (Pfizer), e os compostos descritos na patente U.S. no. de série 09/506.749, depositada em 18 de fevereiro de 2000 (número do arquivo do procurador LA26), bem como moduladores de receptor andrógeno seletivo (SARMs), os quais estão aqui incorporados como referência, os quais podem ser empregados em quantidades especificadas no PDR, onde aplicável. O agente para tratar artrite que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da invenção pode ser 1, 2, ou mais, entre aspirina, indometacina, ibuprofen, diclofenaco de sódio, naproxeno, nabumetona (Relafen®, SmithKline Beecham), tolmetina de sódio (Tolectin®, Ortho-McNeil), piroxicam (Feldene®, Pfizer), ketorolac trometamina (Toradol®, Roche), celecoxib (Celebrex®, Searle), rofecoxib (Vioxx®, Merck) e similares, os quais podem ser empregados em quantidades especificadas no PDR.
Agentes convencionais para prevenir rejeição de aloenxerto em transplante, tais como ciclosporina, Seimmune (Novartis), azatioprina, Immuran (Faro) ou metotrexato podem ser opcionalmente empregados em combinação com o inibidor DP4 da invenção, os quais podem ser empregados em quantidades especificadas no PDR.
Agentes convencionais para tratar doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla e doenças imunomoduladoras, tais como lupus eritematoso, psoriase, por exemplo, azatioprina, Immuran, ciclofosfamida, NSAIDS, tais como ibuprofen, inibidores cox 2, tais como Vioxx e Celebrex, glucocorticoides e hidroxicloroquina, podem ser opcionalmente empregados em combinação com o inibidor DP4 da invenção, os quais podem ser empregados em quantidades especificadas no PDR. 0 agente da AIDS que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da invenção pode ser um inibidor da transcriptase reversa de não-nucleosídeo, um inibidor da transcriptase reversa de nucleosídeo, um inibidor de protease e/ou anti-infeccioso adjunto da AIDS e pode ser 1, 2, ou mais, entre dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosina (Videx®, Bristol-Myers Squibb), acetato de megestrol (Megace®, Bristol-Myers Squibb), estavudina (Zerit®, Bristol-Myers Squibb), delavirdina mesilato (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudina/zidovudina (Combivir™, Glaxo), lamivudina (Epivir™, Glaxo), zalcitabina (Hivid®, Roche), zidovudina (Retrovir®, Glaxo), sulfato de indinavir (Crixivan®, Merck), saquinavir (Fortovase™, Roche), mesilato de saquinovir (Invirase®, Roche), ritonavir (Norvir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron).
Os agentes anti-AIDS referidos podem ser empregados em quantidades especificadas no PDR. 0 agente para tratar doença ou síndrome inflamatória que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da invenção pode ser 1, 2, ou mais, entre sulfasalazina, salicilatos, mesalamina (Asacol®, P&G) ou Zelmac®, (Bristol-Myers Squibb), os quais podem ser empregados em quantidades especificadas no PDR ou de outra forma conhecida na tecnologia. 0 agente para tratar osteoporose que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor DP4 da invenção pode ser 1, 2, ou mais, entre alendronato de sódio (Fosamax®, Merck, tiludronato (Skelid®, Sanofi), etidronato de disódio (Didronel®, P&G), raloxifeno HC1 (Evista®, Lilly), os quais podem ser empregados em quantidades especificadas no PDR.
Na realização do método da invenção, é empregada uma composição farmacêutica que contém os compostos da estrutura I, com ou sem um outro agente antidiabético e/ou outro tipo de agente terapêutico, em associação com um veículo ou diluente farmacêutico. A composição farmacêutica pode ser formulada com utilização de veículos sólidos ou líquidos convencionais, ou diluentes e aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado. Os compostos podem ser administrados a espécies mamíferas que inclui humanos, macacos, cachorros, etc. por via oral, por exemplo, na forma de tabletes, cápsulas, grânulos ou pós, ou eles podem ser administrados por uma via parenteral na forma de preparações injetáveis. A dose para adultos fica preferivelmente entre 10 e 1000 mg por dia, que pode ser administrada em dose única ou na forma de doses individuais de 1-4 vezes por dia.
Uma cápsula típica para administração oral contém os compostos da estrutura I (250 mg) , lactose (75 mg) e estereato de magnésio (15 mg) . A mistura passa por uma peneira de malha 60 e é embalada numa cápsula gelatinosa no. 1.
Uma preparação injetável típica é produzida, colocando-se asceticamente 250 mg dos compostos da estrutura I em um frasco, congelando e vedando asceticamente. Para uso, o conteúdo do frasco é misturado com o 2 mL de salina fisiológica, para produzir uma preparação injetável. A atividade do inibidor DP4 dos compostos da invenção pode ser determinada por meio de um sistema de ensaio in vitro que mede o potencial de inibição de DP4. As constantes de inibição (valores de Ki) para os inibidores DP4 da invenção podem ser determinadas pelo método descrito a seguir.
Purificação de Porcina Dipeptidil Peptidase IV A enzima porcina foi purificada conforme previamente descrito (1), com diversas modificações. Foram obtidos rins de 15-20 animais, e o córtex foi dissecado e congelado a -80°C. 0 tecido o congelado (2000 -2500 g) foi homogeneizado em 12 L de sacarose 0,25 M em um misturador Waanel. O homogeneizado foi então deixado a 37°C por 18 horas para facilitar a divagem de DP-4 das membranas das células. Depois da etapa de divagem, o homogeneizado foi clarificado por centrifugação a 7.000 X g por 20 min a 4°C, e o sobrenadante foi coletado. Sulfato de amônia sólido foi adicionado até 60% de saturação, e o precipitado foi coletado por centrifugação a 10.000 X g foi descartado. Mais sulfato de amônia foi adicionado ao sobrenadante até 80% de saturação, e a pílula com 80% foi coletada e dissolvida em 20 mM de Na2HP04, pH 7,4.
Depois de diálise com 20 mM de Na2HP04, pH 7,4, a preparação foi clarificada por centrifugação a 10.000 X g. A preparação clarificada foi então aplicada a 300 mL de ConA Sepharose que foi equilibrada no mesmo tampão. Depois de lavagem com tampão a um A280 constante, a coluna foi eluída com metil a-D-manopiranosida 5% (w/v). Frações ativas foram misturadas, concentradas e dializadas com 5 mM de acetato de sódio, pH 5,0. O material dializado então passou por uma coluna equilibrada S Pharmacia Resource de 100 mL no mesmo tampão. 0 material que passou foi coletado e conteve a maior parte da atividade da enzima. O material ativo foi novamente concentrado e dializado em 20 nM de Na2HP04, pH 7,4. Finalmente, a enzima concentrada foi cromatografada numa coluna de filtração de gel Pharmacia S-200 para remover contaminantes de baixo peso molecular. A pureza das frações da coluna foi analisada reduzindo-se SDS-PAGE, e as frações mais puras foram misturadas e concentradas. A enzima purifica foi armazenada em glicerol 20% a -80°C.
Ensaio de Porcina Dipeptidil Peptidase IV A enzima foi ensaiada sob condições de estado estacionário, conforme previamente descrito (2), com gli-pro-p-nitroanilida como substrato, com as seguintes modificações. As reações contiveram, em um volume final de 100 μΐ, 100 mM de Aces, 52 mM de TRIS, 52 mM de etanolamina, 500 μΜ pro-p-nitroanilida, 0,2 % de DMSO, e 4,5 nM de enzima a 25°C, pH 7,4. Para ensaios simples a 10 μΜ do composto de teste, o tampão, o composto e a enzima foram adicionados a poços de uma placa de microtitulador de poço 96, e foram incubados à temperatura ambiente por 5 min. As reações foram iniciadas pela adição de substrato. A produção contínua de p-nitroanilina foi medida a 405 nM por 15 min por meio de uma leitora de placa da Molecular Devices Tmax, com uma leitura a cada 9 segundos. A taxa linear de produção de p-nitroanilina foi obtida na parte linear de cada curva de evolução. Uma curva padrão para absorbância de p-nitroanilina foi obtida no início de cada experimento, e a produção da enzima catalisada p-nitroanilina foi quantificada pela curva padrão. Os compostos que apresentaram inibição superior a 50% foram selecionados para análise posterior.
Para análise dos compostos positivos, foram as constantes de inibição da cinética de estado estacionário em função das concentrações, tanto do substrato como do inibidor. As curvas de saturação do substrato foram obtidas a concentrações de gli-pro-pnitroanilida de 60 μΜ a 3600 μΜ. Curvas de saturação adicionais foram também obtidas na presença de inibidor. Experimentos de inibição completos contiveram concentrações de 11 substratos e 7 inibidores, com determinações em triplicata nas placas. Para inibidores de ligação forte com Ki abaixo de 20 nM, a concentração de enzima foi reduzida a 0,5 nM, e os tempos de reação foram aumentados em até 120 min. Os conjuntos de dados agrupados de três placas foram ajustados na equação apropriada, tanto para inibição competitiva, não-competitiva ou incompetitiva. (1) Rahfeld, J. Schutkowski, M. , Faust, J., Neubert., Barth, A., e Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318. (2) Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H. , Hayakawa, T. , Sakakibara, S., Nakagawa, Y., e Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74. 466-476.
As seguintes abreviações foram empregadas nos exemplos e em outros lugares aqui: Ph = fenila Bn = benzila i-Bu = iso-butila Me = metila Et = etila Pr = propila Bu = butila TMS = trimetilsilila FMOC = fluorenilmetoxicarbononila Boc ou BOC = terc-butoxicarbonila Cbz = carbobenziloxi ou carbobenzoxi ou benziloxicarbonila HOAc ou AcOH = ácido acético DMF = Ν,Ν-dimetilformamida EtOAc = acetato de etila THF = tetrahidrofuran TFA = ácido trifluoroacético Et2NH = dietilamina NMM = N-metil morfolina n-BuLi = n-butilítio Pd/C = paládio em carbono Pt02 = oxido de platina TEA = trietilamina EDAC = hidrocloreto de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (ou hidrocloreto de 1-[(3-(dimetil)amino)propil] )-3-etilcarbodiimida) HOBT ou ΗΟΒΤ·Η20 = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol reagente PyBOP = hexafluorofosfato fosfônico de benzotriazol-l-iloxi-tripirrolidino min = minuto(s) h ou hr = hora (s) L = litro mL = mililitro μία = microlitro g = grama(s) mg = miligrama(s) mol = mol(s) mmol = milimol(s) meq = miliequivalente temperatura ambiente = temperatura ambiente sat ou sat'd = saturado aq. = aquoso TLC = cromatografia de camada delgada HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho LC/MS = cromatografia líquida de alto desempenho /espectrometria de massa MS ou Mass Spec = espectrometria de massa NMR = ressonância magnética nuclear mp = ponto de fusão Os exemplos seguintes representam modalidades preferidas da invenção.
Exemplo 1 Etapa 1 Etapa 1: 0 composto título foi sinterizado seguindo-se os procedimentos da literatura [Stefen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, e Stefen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128] ou com as modificações seguintes. 0 ácido L-piroglutâmico éster etílico foi N-protegido com o t-butilcarbamato (Boc20, DMAP ou NaH) e, em seguida, desidratado no éster de etila 4,5-dehigotarolina em um pote pela redução de carbonila (trietilborohidreto, tolueno, -78°C), seguido por desidratação (TFAA, lutidina). O composto título foi obtido por ciclopropanação do éster de etila 4,5-dehigotarolina (Et2Zn, C1CH2I, 1,2-dicloroetano, -15°C). Um protocolo mais detalhado é como se segue: Síntese de éster de etila 4,5-dehidro-L-prolina: éster de etila ácido L-piroglutâmico (200 g, 1,27 mot) piro 1,2 litros de cloreto metileno e tratado seqüencialmente com di-terc-butildicarbonato (297 g, 1,36 mol) e um DMAP catalítico (1,55 g, 0,013 mol) à temperatura ambiente. Depois de 6 h, a mistura foi resfriada bruscamente com salmoura saturada, e a fase orgânica foi seca (Na2S04) e filtrada numa coluna de sílica gel curta para dar 323 g (100%) de éster de etila ácido N-Boc- L-piroglutâmico. O éster de etila ácido N-Boc- L-piroglutâmico ( 160 g, 0,62 mol) foi dissolvido em 1 litro de tolueno, resfriado até -78°C e tratado com trietilborohidreto de lítio (666 mL de uma sol 1,0 M em THF) e adicionado em gotas por 90 minutos. Depois de 3 h, 2,6-lutidina (423 mL, 3,73 mol) foi adicionada em gotas seguido por DMAP (0,2 g, 0,0016 mol). A esta mistura foi adicionado TFAA (157 g, 0,74 mol) , e a reação foi resfriada naturalmente até a temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc e água, e os orgânicos foram lavados com HC1 3N, água, bicarbonato aquoso e salmoura, e seca (Na2S04) , e filtrada num plugue de sílica para dar 165 g do éster de etila 4,5-dehidroprolina bruta que foi purificada por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel com etil acetato:hexano 1:5 para dar 120 g, 75% da olefina.
Ciclopropanação de éster de etila 4,5-dehidro-L-prolina: éster de etila 4,5-Dehidro-L-prolina (35,0 g, 0,145 mol) foi adicionado a uma solução de não diluída de Et2Zn (35,8 g, 0,209 mol) em 1 litro de 1,2-dicloroetano a -15°C. A esta mistura foi incorporada uma adição em gotas de C1CH2I (102 g, 0,58 mol) por 1 h, e a mistura agitada a -15°C por 18 h. A reação foi resfriada bruscamente com bicarbonato aquoso saturado e o solvente foi evaporado e a reação absorvida em EtOAc, lavada com salmoura e purificada por cromatograf ia de sílica gel por meio de um gradiente passo-a-passo de 20% de EtOAc/hexano a 50% de EtOAc/hexano para dar 17,5 g (50%) do composto título diastereomericamente puro da etapa 1.
Etapa 2 A uma solução agitada do composto da etapa 1 (411 mg, 1,61 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado TFA (1,5 mL) . A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e evaporada. 0 resíduo foi diluído com o CH2C12 e, em seguida, evaporado e re-evaporado três vezes para dar o composto título na forma de um óleo incolor, 433 mg, rendimento 100%.
Etapa 3 A uma solução agitada de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (372,6 mg, 1,61 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonium (1,25 g, 2,42 mmol) em CH2C12 (6 mL) sob nitrogênio à temperatura ambiente foi adicionado 4-metilmorfolina (NMM) (0,36 mL, 3,2 mmol). Depois de 5 min, foi adicionada uma solução do composto da etapa 2 (433 mg, 1,61 mmol) e NMM (0,27 mL, 2,4 mmol) em CH2CI2 (1 mL) . Depois da adição, a mistura da reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi diluída com o CH2CI2 (40 mL) e lavada com KHSO4 4% (10 mL) , NaHCO3(10 mL) aquoso e salmoura (10 mL) seca (Na2S04) e evaporada. A purificação por cromatografia cintilante (EtOAc/hexano 1:4) deu o composto título na forma de um óleo incolor, 530 mg, rendimento 89%. Etapa 4 A uma solução agitada do composto da etapa 3 (530 mg, 1,44 mmol) em MeOH (4 mL) e H20 (4 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado Li0H-H20 (91 mg, 2,16 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite e evaporada. Água (10 mL) foi adicionada ao resíduo e extraída com Et20 (2 x 10 mL) . A camada aquosa foi acidifiçada num pH ~4 adicionando-se KHS04 4% em gotas. A solução leitosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3) . As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e evaporadas para dar o composto título na forma de um sólido branco, 440 mg, rendimento 90%.
Etapa 5 A uma solução agitada do composto da etapa 4 (300 mg, 0,88 mmol) em THF (6 mL) a -15°C sob nitrogênio, foi adicionado 4-metilmorfolina (0,12 mL, 1,06 mmol) e, em seguida, cloroformato de isobutila (0,13 mL, 0,97 mmol) por 2 min. Foi formado um precipitado branco. A mistura da reação foi agitada a -15°C sob nitrogênio por 25 min, e uma solução de NH3 em dioxano (8,8 mL, 4,4 mmol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada a -15°C por 30 min, aquecida à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi resfriada bruscamente por KHS04 4% a um pH ~4 e extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os extraídos foram combinados, lavados com salmoura (10 mL), secos (Na2S04) e evaporados. A purificação por cromatografia de coluna cintilante (1:1 EtOAc/hexano) deu o composto título na forma de uma espuma branca, 268 mg, rendimento 90%.
Etapa 6 A uma solução agitada do composto da etapa 5 (248 mg, 1,3 8 mmol) e imidazol (94 mg, 1,3 8 mmol) em piridina seca (12 mL) a -35°C sob nitrogênio, foi adicionado P0C13 (0,26 mL, 2,76 mmol) em gotas. A mistura da reação foi agitada entre -35°C e -20°C por lhe evaporada. CH2C12 (10 mL) foi adicionado e precipitados brancos foram formados. Depois de filtração, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia cintilante (2:5 EtOAc/hexano) para dar o composto título na forma de um óleo incolor, 196 mg, rendimento 88%.
Etapa 7 A uma solução agitada do composto da etapa 6 (130 mg, 0,4 mmol) em CH2C12 (2 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado TFA (2 mL) . A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura da reação foi adicionada lentamente a uma lama pré-resfriada de NaHC03 (3,8 g) em H20 (3 mL) . A mistura foi extraída com o CH2C12 (6 mL x 5) , e as camadas combinadas de CH2C12 foram evaporadas e purificadas por HPLC preparativo para dar o composto título na forma de um pó branco, 77 mg. Rendimento 57%, mp = -141-143°C. LC/MS deu o íon molecular correto [(M+H)+ = 222] para o composto desejado.
Exemplo 2 Etapa 1 Etapa 1: O composto título foi sinterizado seguindo-se o procedimento da literatura. [Stefen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier, e Stefen Claridge; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2123-2128 .] Etapa 2 0 composto título foi preparado a partir do composto da etapa 1, com utilização do mesmo procedimento descrito para o exemplo 1, etapas 2-6. LC/MS deu o íon molecular correto [(M+H)+ = 222] para o composto desejado.
Exemplo 3 Etapa 1 Etapa 1: O composto título da etapa 1 foi preparado seguindo-se o procedimento da literatura. [Willy D. Kollmeyer, patente U.S. 4.183 857 ] Etapa 2 A uma solução agitada de (S)-N-terc-butoxicarbonoi-lisoleucina (231 mg, 1 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitripirrolidinafosfonio (780 mg, 1,5 mmol) em CH2C12 (6 mL) sob nitrogênio à temperatura ambiente foi adicionada 4-metilmorfolina (0,33 mL, 3 mmol). Depois de 5 min, o composto da etapa 1 (12 0 mg, 1 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura da reação foi agitâda sob nitrogênio à temperatura ambiente por toda a noite e, em seguida, diluída com o CH2C12 (30 mL) , lavada com KHS04 4,1% (10 mL) , NaHC03 aquoso (10 mL) , salmoura (10 mL) , seca (Na2S04) e evaporada. A purificação por cromatografia cintilante em sílica gel (coluna 2,4 x 20 cm, EtOAc/hexano 1:3) deu o composto título na forma de um óleo incolor, 290 mg, rendimento 90%. LC/MS deu o íon molecular correto [ (M+H) + = 297] para o composto desejado.
Etapa 3 A mistura da reação do composto da etapa 2 (220 mg, 0,74 mmol) e HC1 4 M em dioxano (1,5 mL, 6 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e evaporada sob pressão reduzida. Et20 foi adicionado ao resíduo e o precipitado foi formado. Et20 foi decantado e isto foi feito três vezes. O precipitado foi seco a vácuo para dar o composto título na forma de um pó branco, 130 mg (rendimento 76%), mp 205-206°C. LC/MS deu o íon molecular correto [ (M+H)+ = 197] para o composto desejado.
Exemplos 4-4A
Etapa 1 Etapa 1: o composto título da etapa 1, na forma de uma proporção de enantiômeros de 1:1, foi preparado seguindo-se o Procedimento da literatura. [Willy D. Kollmeyer, patente u.s. 4.183.857.] Etapa 2 Uma lama de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (92,5 mg, 0,4 mmol), 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-- etilcarbodiimida (77 mg, 0,4 mmol) e HOAT (54,4 mg, 0,4 mmol) em CICH2CH2CI (0,3 mL) foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por 1 h, e, em seguida, o composto da etapa 1 (22 mg, 0,2 mmol) foi adicionado, seguido por Et3N (0,015 mL, 0,1 mmol) . A mistura da reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por toda a noite e, em seguida, diluída com o CH2C12 (3 mL) , lavada com H20 (1 mL) , NaHC03 aquoso (1 mL) e salmoura (1 mL) , seca (Na2S04) e evaporada. A purificação por cromatografia cintilante em sílica gel (coluna de 2,4 x 12 cm, 2:7 EtOAc/hexano) deu o composto título na forma de um óleo incolor, 33 mg, rendimento 51%. LC/MS deu o íon molecular correto [(M+H)+ = 322] para o composto desejado.
Etapa 3 A uma solução agitada do composto da etapa 2 (30 mg, 0,4 mmol) em CH2C12 (0,5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado TFA (0,5 mL) . A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura da reação foi adicionada lentamente à lama pré-resfriada de NaHC03 (0,8 g) em H20 (1 mL) . A mistura foi extraída com o CH2C12 (2 mL x 5) , e as camadas combinadas de CH2C12 foram evaporadas e purificadas por HPLC preparativo para dar o composto título na forma de uma proporção de diastereômeros de 1:1, 22 mg, rendimento 73%. LC/MS deu o íon molecular correto [(M+H)+ = 222] para o composto desejado.
Exemplos 5-5A
Etapa 1 A uma solução do exemplo 4, o composto da etapa 1 (150 mg, 1,39 mmol) em 2-propanol (0,8 mL) , foi adicionado NaCN (40 mg, 1,0 mmol). A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 3 h. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi evaporada e, em seguida, enlameada em Et20 (5 mL) . Depois de filtração, o filtrado foi evaporado para dar os compostos da etapa 1 do exemplo 4 e os compostos da etapa 1 do exemplo 5 (140 mg, 93%) na forma de uma mistura 2:1 de diastereômeros, cada um na forma de uma mistura racêmica.
Etapa 2 A lama de (S)-N-terc-butoxicarbonil-isoleucina (595 mg, 2,57 mmol), 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3--etilcarbodiimida (493 mg, 2,57 mmol) e l-hidroxi-7-azabenzotriazol (350 mg, 2,57 mmol) em CIH2CH2CI (2 mL) foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por lhe, em seguida, a mistura do composto da etapa 1 (139 mg, 1,28 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por toda a noite e, em seguida, diluída com o CH2C12 (30 mL) , lavada com H20 (10 mL) , NaHCCh aquoso saturado (10 mL) e salmoura (10 mL) , seca (Na2S04) e evaporada. A purificação por cromatografia cintilante em sílica gel (coluna 2,4 x 20 cm, EtOAc/hexano 1:3) deu o composto da etapa 2 do exemplo 4 (260 mg), e os compostos títulos (105 mg) na forma de um proporção de diastereômeros de 1:1. LC/MS deu o íon molecular correto [(M+H)+ = 322] para os compostos desejados.
Etapa 3 (Exemplo 5) (Exemplo 5A) A uma solução agitada dos compostos da etapa 2 (104 mg, 0,32 mmol) em CH2C12 (1 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado TFA (1 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura da reação foi adicionada lentamente a uma lama pré-resfriada de NaHC03 (2 g) em H20 (2 mL) . A mistura foi extraída com o CH2C12 (4 mL x 4) , e as camadas combinadas de CH2C12 foram evaporadas e purificadas por HPLC preparativo para dar o composto título do Exemplo 5 (36 mg) e do Exemplo 5A (36 mg) . LC/MS deu o íon molecular correto [(M+H)+ = 222] para os compostos desejados.
Exemplo 6 Método geral A: métodos de síntese de arranjo paralelo para preparação de inibidores a partir de aminoácidos comercialmente disponíveis. Conforme mostrado no esquema 3, o éster 11, descrito na etapa 1 do Exemplo 1, foi saponificado no ácido com o LiOH em THF/H20 e convertido na amida 12 pelo tratamento com o cloroformato de isobutila/NMM, seguido por amônia em dioxano. O grupo protetor Boc foi removido sob condições ácidas com utilização de TFA em cloreto de metileno para dar 13. 0 Sal de TFA foi acoplado à Boc-t-butilglicina com utilização tanto de EDAC/HOBT/DMF como de EDAC/DMAP/CH2C12 para dar 14. A amida foi desidratada na nitrila 15 com utilização de POCl3/imidazol em piridina a -20°C e finalmente desprotegida com TFA em CH2C12 à temperatura ambiente para disponibilizar o 16 visado.
Esquema 3, Método geral A (Exemplos 6-27) a. UOH em THF/H20 ou MeOH/ H20 b. i-BuOCOCl/ NMM ou i-BuOCOCl/TEA a -30C ou EDAC, então NH3 em dioxano ou Et20 à temperatura ambiente c. TFA, CH2C12, temperatura ambiente d. Boc-t-butilglicina e PyBop/ NMM ou EDAC, DMAP, CH2C12 e. P0C13, piridina, imidazol, -20C f. TFA, CH2C12, temperatura ambiente Etapa 1 A uma solução agitada do composto da etapa 1 do Exemplo 1 (1,40 g, 5,49 mmol) em 4 0 mL de uma solução de metanol:água 1:1 à temperatura ambiente, foi adicionado hidróxido de lítio (0,20 g, 8,30 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h e, em seguida, aquecida a 50°C por 2 h. A mistura foi diluída com volumes iguais de éter e água (50 mL) e, em seguida, acidifiçada com KHS04 ao pH 3. A solução leitosa foi extraída com éter (3 X 2 0 mL) . As camadas combinadas de éter foram secas sobre Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi removido do tolueno (2 X 10 mL) e seco sob pressão reduzida para dar o composto título na forma de um xarope espesso, 1,20 g, 96%.
Table 3 (Cont.) Exemplo R Método de [Μ + H] _______________ Preparação____________________________________ Osmium/ 45 L·—-—| Periodate/ 250 hcí' borohydride Ozonolysis/ 46 C Borohydride 278 TX- HO--/ jT
Osmium/ 47 Periodate/ 292 J Borohydride hct Ozonolysis/ 48 X^ borohydride 292 Xj-i HC?
Exemplo 49 HjN Ò Etapa 2 A uma solução agitada do composto da etapa 1 (1,20 g, 5,28 mmol) em THF (20 mL) a -15°C sob nitrogênio, foi adicionado 4-metilmorfolina (0,71 mL, 6,50 mmol) e, em seguida, cloroformato de isobutila (0,78 mL, 6,00 mmol) por 5 min. A reação foi agitada a -15°C por 30 min, resfriada até -30°C e tratada com uma solução de NH3 em dioxano (50 mL, 25 mmol). A mistura da reação foi agitada a -30°C por 30 min, aquecida à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A mistura da reação foi resfriada bruscamente com solução de ácido cítrico (pH 4) e extraída com éter (3 X 50 mL) . As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas. A purificação por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel com EtOAc deu o composto da etapa 2, 1,00 g, 84 %.
Etapa 3 A uma solução agitada do composto da etapa 2 (0,90 g, 4,00 mmol) em CH2C12 (3 mL) a 0°C, foi adicionado TFA (3 mL) . A mistura da reação foi agitada a 0°C por 18 h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto título na forma de um óleo espesso, 0,98 g, 100%. O óleo se solidificou gradualmente, ou pela permanência prolongada.
Etapa 4 Um tubo de teste de 15-mL seco em forno foi carregado com o composto da etapa 3 (56 mg, 0,22 mmol), N-terc-butoxicarbonil-(L)-terc-leucina (53 mg, 0,23 mmol), dimetilaminapiridina (0,11 g, 0,88 mmol) e CH2C12 (4 mL) . O tubo foi selado sob atmosfera de nitrogênio e tratado com 1-[ (3(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida (84 mg, 0,44 mmol) . A mistura foi colocada em uma batedeira e centrifugada por toda a noite. 0 produto foi purificado por extração de fase sólida com utilização de uma coluna SCX da United Technology (2 g de absorvente em um coluna de 6 mL) , carregando-se o material em uma coluna de troca iônica SCX e sucessivamente lavando com o CH2C12 (5 mL) , metanol 3 0% em CH2C12 (5 mL) , metanol 5 0% em CH2C12 (5 mL) e metanol (10 mL) . 0 produto contendo frações foi concentrado sob pressão reduzida para dar a amida desejada. A purificação posterior por cromatografia de coluna preparativa de fase reversa em uma coluna YMC S5 ODS 20 X 250 mm deu o composto título, 50 mg (rendimento 68%) . Condições de purificação: Gradiente de eluição de 30% de metanol/água/0,1 TFA a 90% de metanol/água/0,1 TFA por 15 min. 5 min. de encharque com 90% de metanol/água/0,1 TFA. Vazão: 20 mL/min. Comprimento de onda de detecção: 220. Tempo de retenção: 14 min.
Etapa 5 Um tubo de teste de 15-mL seco em forno foi carregado com o composto da etapa 4 (50 mg, 0,15 mmol) , imidazol (31 mg, 0,46 mmol) e piridina (1 mL) . 0 tubo foi selado sob atmosfera de nitrogênio e resfriado até -30°C. A adição lenta de POCI3 (141 mg, 88 uL, 0,92 mmol) deu, depois da mistura, uma lama espessa. 0 tubo foi misturado a -30°C por 3 h e os voláteis evaporados. 0 produto foi purificado por extração de fase sólida com utilização de uma coluna de extração de sílica da United (2 g de absorvente em uma coluna de 6 mL) , carregando-se o material em uma coluna de sílica e lavando-se sucessivamente com o CH2CI2 (5 mL) , metanol 5% em CH2C12 (5 mL) , metanol 7% em CH2C12 (5 mL) e metanol 12% em CH2C12 (10 mL) . O produto contendo frações foi misturado e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título, 46 mg, 96%.
Etapa 6 Um tubo de teste de 15-mL seco em forno foi carregado com o composto da etapa 5 (0,45 mg, 0,14 mmol), CH2C12 (1 mL) , e TFA (1 mL) . A mistura da reação foi centrifugada por 40 min à temperatura ambiente, diluída com tolueno (4 mL) e concentrada sob pressão reduzida a um óleo espesso. O produto foi purificado por cromatografia de coluna preparativa de fase reversa em uma coluna YMC S5 ODS 2 0 X 2 50 mm para dar o composto do exemplo 6, 14 mg, 3 5%.
Condições de purificação: gradiente de eluição de 10% de metanol/água/0,1 TFA a 90% de metanol/água/0,1 TFA por 18 min; encharque por 5 min a 90% de metanol/água/0,1 TFA. Vazão: 20 mL/min. Comprimento de onda de detecção: 220. Tempo de retenção: 10 min.
Os exemplos 7-27 foram preparados a partir de aminoácidos disponíveis de fontes comerciais de acordo com o procedimento do exemplo 6.
Tabela 1 Tabela 1 (Cont.) Tabela 1 (Cont.) Tabela 1 (Cont.) Exemplo 27 Etapa 1 Carboxilamida de (2S,4S,5S)-4,5-metano-L-prolina, sal de TFA (53 mg, 0,22 mmol) foi acoplada a éter N-Boc-L-Tirosina-benzil (82 mg, 0,22 mmol) com utilização de PyBop (172 mg, 0,33 mmol) e N-metilmorfolina (67 mg, 0,66 mmol) em 4 mL de CH2C12. A reação agitada por 16 h foi absorvida em EtOAc, lavada com H20, HC1 aquoso IN, salmoura e, em seguida, evaporada e purificada por cromatografia cintilante de sílica gel para dar o produto acoplado (FAB MH+ 480).
Etapa 2 A amida da etapa 1 foi desidratada em nitrila com utilização do método geral C (que segue o exemplo 29) (FAB MH+ 462).
Etapa 3 0 éter benzil da etapa 2 foi clivado por hidrogenólise catalítica com utilização de paládio 10% em carbono e gás hidrogênio a 1 atmosfera em MeOH à temperatura ambiente por 1,5 h. A reação foi filtrada em celite e concentrada em um óleo e usada sem purificação posterior (FAB MH+ 372).
Etapa 4 0 N- [N-Boc-L-Tirosina-]-(2S,4S,5S)-2-ciano-4,5-metano-L-prolilamida da etapa 3 foi dissolvido em CH2C12 e TFA foi adicionado à temperatura ambiente. A reação agitada por 1 h foi evaporada e purificada por HPLC preparativo na forma descrita no método geral B (apresentado seguindo exemplo 29) para disponibilizar o composto título (FAB MH+ 272) .
Exemplo 28 0 composto título foi preparado por acoplamento de carboxilamida (2S,4S,5S)4,5-metano-L-prolina, sal de TFA descrito no composto da etapa 3 do exemplo 6 com N-(terc-butiloxi-carbonilhidroxivalina). Depois de a proteção de hidroxila com o cloreto de trietilsilila e desidratação da amida com POCl3/imidazol em piridina e desproteção (Nitrogênio N-terminal e hidroxila de valina) com TFA com utilização do método geral C (FAB MH+ 224) , o composto título foi obtido.
Exemplo 29 Etapa 1 N-Boc-L-homoserina (1,20 g, 5,47 mmol) pelo tratamento com o cloreto de terc-butildimetilsilila (1,67 g, 11,04 mmol) e imidazol (938 mg, 13,8 mmol) em THF (17 mL) foi agitada na forma de uma lama espessa por 48 h sob N2. O solvente foi evaporado e o material bruto foi dissolvido em MeOH (10 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi diluído com o CH2C12 (50 mL) e tratado com HC1 0,1N (2x10 mL) . A camada de CH2C12 foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. A remoção dos voláteis deu o composto título na forma de um óleo (1,8 g) , que foi usado sem purificação posterior (LC/Massa, + íon): 334 (M+H).
Etapa 2 A uma solução agitada do composto da etapa 1 (333 mg, 1,0 mmol) em 6 mL de CH2C12 foi adicionado hidrocloreto de 1-[3-(dimetilamino)propil]- 3-etilcarbodiimida (256 mg, 1,32 mmol). A solução foi então agitada â temperatura ambiente por 30 min, seguido pela adição com sal de amina TF A (160 mg, 0,66 mmol) e 4-(dimetilamino) piridina (244 mg, 2,0 mmol) da etapa 3 do Exemplo 6. A solução foi então agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi diluída com o CH2C12 (5 mL) e lavada seqüencialmente com H20, ácido cítrico 10%, salmoura e, em seguida, seca sobre Na2S04 e evaporada para dar o composto título (350 mg) que foi usado sem a purificação posterior (LC/Massa, + íon): 442 (M+H).
Etapa 3 Um frasco de 10-mL de fundo redondo seco em forno foi carregado com o composto da etapa 2 (350 mg, 0,79 mmol), imidazol (108 mg, 1,58 mmol), piridina (3 mL) . O frasco sob argônio foi resfriado até -30°C. A adição lenta de P0C13 (0,30 mL, 3,16 mmol) deu, depois de mistura, uma lama espessa. A lama foi misturada a -30°C por 3 h e os voláteis evaporados. Diclorometano (5 mL) foi então adicionado, e o sólido insolúvel foi removido por filtração. A camada orgânica foi lavada com H20, ácido cítrico 10%, salmoura e seca sobre Na2S04. A remoção de solvente deu a nitrila bruta desejada (330 mg) (LC/Massa, + íon): 424 (M+H).
Etapa 4 Ácido trifluoroacético (3,3 mL) foi adicionado a uma solução agitada do composto da etapa 3 (330 mg, 0,58 mmol) em 3,3 mL CH2C12. A solução foi então agitada à temperatura ambiente por 3 0 min, umas poucas gotas de água foram adicionadas, e a mistura foi agitada por 0,5 h. A mistura foi diluída com o CH2C12 (5 mL) e concentrada sob pressão reduzida a um óleo espesso. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna preparativa de fase reversa em uma coluna YMC S5 ODS 20x100 mm para dar o composto título, 59 mg, 17%. Condições de purificação: gradiente de eluição de 10% de metanol/água/0,1 TFA a 90% de metanol/água/ 0,1 TFA por 15 min; 5 min de encharque com 90% de metanol/água/0,1 TFA. Vazão: 20 mL/min. Comprimento de onda de detecção: 220. Tempo de retenção 10 Min. (LC/Massa, + íon): 210 (M+H). Método geral B: Seqüência de rearranjo de Claisen em -aminoácidos Boc-protegidos. O método geral B disponibiliza Boc-aminoácidos quaternários protegidos. Os exemplos 30-47 contêm cadeia lateral de vinila pelo acoplamento de aminoácidos, dos quais o composto 20 do esquema 4 é representativo. Ciclopentanona foi oleofinado sob condições de Horner-Emmons para disponibilizar 17 que foi reduzido ao álcool alílico 18 com utilização de DIBAL-H em tolueno -78 °C até a temperatura ambiente. 0 álcool alílico 18 foi esterifiçado com o glicina N-Boc com utilização de DCC/DMAP em CH2CI2 para dar 19. 0 éster de glicina 19 foi submetido ao rearranjo de Claisen mediado por ácido de Lewis por complexação com cloreto de zinco anidro e desprotonação a -78°C com diisopropilamida de lítio, seguido por aquecimento à temperatura ambiente para disponibilizar 20.
Esquema 4. Método geral B, Exemplos 30-47 a. Trietilfosfonoacetato, NaH, THF O C até a temperatura ambiente b. DIBAL-H, tolueno, -78 C até a temperatura ambiente c. N-Boc glicina, DCC, DMAP, CH2CI2, temperatura ambiente d. ZnCl2, THF, LIDA, -78 C até a temperatura ambiente Etapa 1 Éster de etila ácido ciclopentilaideneacético A um frasco de fundo redondo de 500-mL seco por chama contendo NaH (5,10 g de uma dispersão de 60% em óleo mineral, 128 mmol, 1,10 equiv) em 120 mL de THF anidro a 0°C sob argônio foi adicionado trietilfosfonoacetato (25,6 mL, 128 mmol, 1,10 equiv) em gotas por meio de um funil de adição, e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitando por mais 1 h. Uma solução de ciclopentanona {10,3 mL, 116 mmol) em 10 mL de THF anidro foi adicionada em gotas por 20 min por meio de um funil de adição, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2.5 h. Éter (200 mL) e água (100 mL) foram em seguida adicionados, e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água (100 mL) e salmoura (100 mL) , seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida, dando 17.5 g (98%) do éster desejado na forma de um óleo incolor. Etapa 2 2-Ciclopentilaideneetanol A um frasco de fundo redondo de 500-mL seco por chama contendo éster de etila ácido ciclopentilaideneacético (17,5 g, 113 mmol) em 100 mL de tolueno anidro a -78°C sob argônio, foi adicionado DIBAL-H (189 mL de uma solução 1,5 M em tolueno, 284 mmol, 2,50 equiv) em gotas por um período mínimo de 30 min por meio de um funil de adição, e a mistura foi, em seguida, deixada aquecer até a temperatura ambiente, com agitação por 18 h. A mistura da reação foi então ré-resfriada até -78°C, e resfriada pela adição cuidadosa de 30 mL de MeOH anidro. Pelo aquecimento até a temperatura ambiente, sal de Rochelle 1 N (100 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 90 min. A mistura bifásica da reação foi então diluída com Et20 (200 mL) . em um funil de separação, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi então lavada com salmoura (100 mL) , seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna cintilante (sílica gel, CH2C12 / EtOAc, 10:1) deu 11,6 g (92%) do alílico álcool desejado na forma de um óleo incolor.
Etapa 3 glicinato_______de________(2-Ciclopentilaideneetil) -N- (terc- Butiloxicarbonila) \ 0 A um frasco de fundo redondo de 500-mL seco por chama contendo N-(terc-butiloxicarbonil)glicina (13,45 g, 76,75 mmol) em 100 mL CH2C12 à temperatura ambiente, foi adicionado composto da etapa 2 (8,61 g, 76,75 mmol, 1,00 equiv) em 2 0 mL CH2C12, seguido por diciclohexilcarbodiimida (16,63 g, mmol, 1,05 equiv) em 80 mL CH2C12. A esta mistura da reação foi então adicionada 4-dimetilaminapiridina (0,94 mg, mmol, 0,10 equiv), e a mistura foi agitada por toda a noite. A mistura da reação foi então filtrada por meio de funil de vidro sinterizado médio, com enxaguamento com 100 mL de CH2C12, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi então purificado por cromatografia cintilante (sílica gel, hexano/EtOAc, 20:1 num gradiente 1:1) para dar 19,43 g (94%) do éster de glicinila na forma de um óleo incolor.
Etapa 4 N-(terc-Butiloxicarbonil)(1'vinilciclopentil)-glicina A frasco de fundo redondo de 500-mL seco por chama sob argônio foi carregado com ZnCl2 (11,8 g, mmol, 1,20 equiv) e 2 0 mL tolueno. A mistura foi aquecida a vácuo com vigorosa agitação para azeotropar qualquer traço de umidade com tolueno de destilação, repetindo-se este processo (2 x). O frasco foi, em seguida, resfriado até à temperatura ambiente sob argônio, glicinato de (2-ciclopentilideneetil) N-(terc-butiloxicarbonila) (19,36 g, 71,88 mmol) foi adicionado via cânula na forma de uma solução em 180 mL de THF, e a mistura foi então resfriada até -78°C. Em um frasco de fundo redondo de 200-mL seco por chama separado que contém diisopropilamina (26,3 mL, mmol, 2,60 equiv) em 90 mL THF a -78°C foi adicionado n-butillítio (71,89 mL de uma solução 2,5 M em hexano, mmol, 2,5 equiv), e a mistura aquecida até 0°C por 30 min antes do ré-resfriamento até -78°C. A diisopropilamina de lítio assim gerada foi, em seguida, adicionada via cânula à mistura de éster ZnCl2 em gotas numa taxa estável por 4 0 min, e a mistura resultante da reação aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A mistura amarela da reação foi então vertida em um funil de separação, diluída com 300 mL Et20 e a solução orgânica resultante foi lavada sucessivamente com 300 mL de HC1 IN e 3 00 mL de salmoura, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia cintilante (sílica gel, 3% MeOH em CH2CI2 com 0,5% HOAc) deu 17,8 g (92%) do produto aminoácido desejado na forma de um sólido branco. (FAB MH+ 270) .
Exemplo 3 0 Método geral C: Acoplamento de peptídeo à 4,5-metano- prolinamida, desidratação da amida e desproteção final O sal de TFA da amida 13 foi acoplado a uma variedade de aminoácidos quaternários protegidos racêmicos com utilização de HOBT/EDC em DMF à temperatura ambiente para dar uma mistura D/L de diastereômeros no aminoácido N-terminal. O diastereômero L desejado foi isolado cromatograficamente, tanto na forma da amida 21 como da nitrila 22. A nitrila 22 foi obtida por tratamento da amida com POCl3/imidazol em piridina a -20°C. O 23 final visado foi obtido por desproteção sob condições ácidas com utilização de TFA em CH2CI2.
Esquema 5, Método geral C a. EDAC, HOBT, DMF b. P0C13, piridina, imidazol, -20C c. TFA, 0Η2012/ temperatura ambiente Etapa 1 O composto da etapa 3 do exemplo 6 (877 mg, 3,65 mmol) e ácido N-Boc ciclopentilavinilamino, descrito na etapa 4 do método geral B (1,13 g, 4,20 mmol), foi dissolvido em 20 mL de DMF anidro, resfriado até 0°C e a esta mistura foi adicionado EDAC (1,62 g, 8,4 mmol), hidrato de HOBT (2,54 g, 12,6 mmol, e TEA (1,27 g, 12,6 mmol), e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 h. A mistura da reação foi absorvida em EtOAc (100 mL) , lavada com H20 (3 x 20 mL) , seca (Na2S04) e purificada por cromatografia de coluna cintilante de sílica gel (100% EtOAc) para dar 1,38 g (86%) do composto da etapa 1 (MH+, 378) .
Etapa 2 O composto da etapa 1 (1,38 g, 3,65 mmol) e imidazol (497 mg, 7,30 mmol) foram secos por azeótropo tolueno (5 mL x 2) , dissolvidos em 10 mL anidro piridina, resfriados até -30°C sob gás nitrogênio, e POCl3 (2,23 g, 14,60 mmol) foi adicionado por meio de seringa. A reação se completou depois de 1 h e foi evaporada até a secura, e o restante foi purificado por duas cromatografias de coluna cintilante de sílica gel. A primeira coluna (100% EtOAc) foi usada para isolar a mistura de diastereômeros (1,15 g, 88%) dos subprodutos da reação. A segunda corrida da coluna (gradiente de 25% de EtOAC/hexano a 50% de EtOAc/hexano) foi realizada para resolver a mistura de diastereômeros e forneceu 504 mg da nitrila da Etapa 2 desejada(MH+360).
Etapa 3 0 composto da etapa 2 (32 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 1 mL de CH2CI2 e 1 mL de TFA foi adicionado, e a reação agitada por 30 min à temperatura ambiente foi evaporada até a secura. O produto foi purificado por cromatografia de coluna preparativa de fase reversa em uma coluna YMC S5 ODS 2 0 X 25 0 mm para dar 12 mg do sal de TFA (liofilizado a partir de água ou isolado depois da evaporação de eluente e trituração com éter) o composto título. Condições de purificação: gradiente de eluição de 10% de metanol/água/0,1 TFA a 90% de metanol/água/0,1 TFA por 18 min,· encharque de 5 min. com 90% de metanol/água/0,1 de ácido trifluoroacético. Vazão: 20 mL/min. Comprimento de onda de detecção: 220.
Os exemplos 30-39 foram preparados pelos métodos descritos no Método geral B e Método geral C, a começar pelo ciclopentanona, ciclobutanona, ciclohexanona, cicloheptanona, ciclooctanona, cis-3,4dimetilciclopentanona, e 4-piranona, ciclopropaneetilhemiacetal, acetona, e 3-pentanona, respectivamente.
Tabela 2 Tabela 2 (Cont.) Tabela 2 (Cont.) * O composto da etapa 3 foi preparado pelo método descrito em Tetrahedron Letters 1986. 1281-1284.
Exemplo 40 Etapa 1 0 composto da etapa 1 foi preparado com utilização do Método geral B a começar por ciclopentanona e 2 -fluoro-trietilfosfonoacetato, em vez de trietilfosfonoacetato.
Etapa 2 O composto título foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do ácido da etapa 1, seguido por desidratação e desproteção final na forma descrita no Método geral C [MS (M+H) 278].
Exemplo 41 Etapa 1 0 composto da etapa 1 foi preparado com utilização do Método geral B, a começar por ciclobutanona e 2-fluoro-trietilfosfonoacetato, em vez de trietilfosfonoacetato.
Etapa 2 0 composto título foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do ácido da etapa 1, seguido por desidratação e desproteção final na forma descrita em Método geral C. MS (M+H) Exemplo 42 0 composto da etapa 1 foi preparado com utilização do Método geral B, a começar por ciclopentanona e trietilfosfonopropionato, em vez de trietilfosfonoacetato. Etapa 2 0 composto título foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do ácido da etapa 1, seguido por desidratação e desproteção final na forma descrita em Método geral C. MS (M+H) Exemplo 43 Etapa 1 0 composto da etapa 1 foi preparado com utilização do Método geral B, a começar por ciclobutanona e trietilfosfono-propionato, em vez de trietilfosfonoacetato. Etapa 2 0 composto título foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do ácido da etapa 1, seguido por desidratação e desproteção final na forma descrita em Método geral C. MS (M+H) 260.
Exemplo 44 Método geral D: Clivagem oxidativa de substituinte de vinila por ozonólise. A nitrila de ciclopentilvinila protegida 22 foi tratada com ozona por 68 min e submetida a um resfriamento brusco redutor com borohidreto de sódio para fornecer a hidroximetila análoga 24 diretamente. Este composto foi desprotegido sob condições ácidas com TFA em CH2C12 a 0°C para dar o composto desejado 25.
Esquema 6. Método geral D, Exemplos 44, 46, 48 a. 03, MeOH:CH2C12, 10:4. -78 C; então NaBH4 . -78 C a 0 C, 79% b. TFA:CH2C12, 1:2, 0 grau C.
Etapa 1 O composto ciclopentilvinila preparado na Etapa 2 do Método geral C (1,28 g, 3,60 mmol) foi dissolvido em 56 mL de uma mistura de CH2C12:metanol 2:5, resfriado até -78°C e foi tratado com a corrente de ozônio até que a mistura da reação atingisse uma coloração azul, em cujo momento NaBH4 (566 mg, 15,0 mmol, 4,2 equiv) foi adicionado, e a reação foi aquecida à 0°C. Depois de 30 min, a reação foi resfriada bruscamente com 2 mL de NaHC03 aquoso saturado e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente. A mistura da reação foi evaporada até a secura e absorvida em EtOAc. Uma pequena quantidade de água foi adicionada para dissolver os inorgânicos e as camadas separadas. A camada de EtOAc foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada a um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel com EtOAc para dar 922 mg (71%) do composto da etapa 1. MS (M+H) 364.
Etapa 2 O composto da etapa 1 (900 mg, 2,48 mmol) foi dissolvido em 60 mL de CH2C12, resfriado até 0°C e tratado com 20 mL de TFA recém destilado. A reação se completou em 80 min, e a mistura foi evaporada até a secura e purificada por HPLC preparativo (YMC S5 ODS 3 0 x 100 mm, 18 minutos gradiente 80% Solv A:Solv B a 100% Solv B, Solvente A = 10% MeOH - 90% H20 - 0,1% TFA, Solvente B = 90% MeOH-10% H20 -. 1% TFA, produto coletado de 5,1-6,5 min) para dar, depois de liofilização de água, 660 mg (71%) do composto título, sal de TFA na forma de um liofilato branco. (MH+264).
Exemplo 45 Método geral E: Clivagem oxidativa de vinila substituinte por periodato de ósmio tetróxido de sódio seguido por redução de borohidreto de sódio a álcool. A ciclobutilolefina 26 foi tratada com tetróxido de ósmio e periodato de sódio em THF:água 1:1, e o aldeído intermediário foi isolado bruto e imediatamente reduzido com borohidreto de sódio para dar 27 com rendimento de 56%. As condições de desproteção padrões com utilização de TFA disponibilizaram o composto visado 28.
Esquema 7, Método geral E, Exemplos 45, 47 a. 0S04. THFH20, 1:1; NaI04; processado, em seguida NaBH4, MeOH, temperatura ambiente. 56% b. TFA:CH2C12, 1:2, 0 grau C até a temperatura ambiente.
Etapa 1 0 composto ciclobutilvinila N-Boc protegido (Exemplo 31, preparado pelo Método geral C) (0,16 g, 0,46 mmol) foi dissolvido em 10 mL de uma mistura 1:1 de THF:água e tratado com 0S04 (12 mg, catalítico) e NaI04 (0,59 g, 2,76 mmol, 6 equiv) . Depois de 2 h, a mistura da reação foi diluída com 50 mL de éter e 10 mL de água. As camadas foram equilibradas e a fração orgânica foi lavada uma vez com solução de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada para dar a óleo escuro. O óleo foi diluído com 10 mL de metanol e tratado com NaBH4 (0,08 g, 2,0 mmol). A mistura se tornou muito escura e, depois de 30 min, foi diluída com éter e a reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa de NaHC03. A mistura foi equilibrada e as camadas separadas. A fração orgânica foi lavada com soluções de NaHC03 e HC1 0,1 M. Os orgânicos foram secos (MgS04) e concentrados para dar 90 mg (56%) do composto da etapa 1 na forma de um óleo escuro.
Etapa 2 0 composto da etapa 1 (90 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em 3 mL de CH2CI2, resfriado até 0°C e tratado com 3 mL de TFA recém destilado. A reação se completou em 80 min, e foi evaporada até a secura e purificada por HPLC preparativo (YMC S5 ODS 3 0 x 100 mm, 10 minutos gradiente 100% A a 100% B, Solvente A = 10% MeOH - 90% H20 - 0,1% TFA, Solvente B = 90% MeOH - 10% H20 - 0,1% TFA, para dar, depois de remoção de água, 50 mg (60%) do composto título. (MH+250).
Table 3 Etapa 1 Parte A. 0 frasco de 50-mL foi carregado com dihidro-4,4dimetil-2,3-furandiona (5,0 g, 39,0 mmol), ácido acético (10 mL) , acetato de sódio (3,82 g, 39,0 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (2,71 g, 39,0 mmol). A mistura da reação foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do ácido acético. 0 restante foi vertido em água (100 mL), e a fase aquosa extraída com EtOAc (3 X 4 0 mL) . Os orgânicos foram secos sobre Na2S04 e concentrados a um óleo incolor se solidifico ou pela permanência.
Parte B. Um frasco de 200-mL de fundo redondo foi carregado com o sólido da Parte A (@ 39 mmol) e diluído com 80 mL de etanol e 39 mL de HC1 2N (78 mmol). A mistura foi tratada com 1,0 g de 5% de Pd/carbono, e a mistura desgaseifiçada. O frasco foi colocado sob uma atmosfera de H2 por 8 h. A mistura foi filtrada em celite e o filtrado concentrado em um sólido branco amarelado.
Parte C. A frasco de 250-mL de fundo redondo foi carregado com o sólido da Parte B e diluído com THF (50 mL) e água (15 mL). A mistura foi tratada com di-terc-butildicarbonato (12,7 g, 117 mmol) e bicarbonato de sódio (10,0 g, 117 mmol). Depois de 4 h de agitação, a mistura foi diluída com 50 mL de éter e 50 mL de água. As camadas foram separadas, e a fração orgânica seca sobre MgS04 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel com EtOAc 30% em hexano para dar 2,00 g (22% global) do composto da etapa 1 na forma de um sólido branco.
Etapa 2 A uma solução agitada do composto da etapa 1 (1,00 g, 3,8 0 mmol) em THF (2 0 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adicionado hidrato de LiOH (0,16 g, 3,80 mmol) e, em seguida, água (5 mL) . A reação foi agitada a 40°C por 0,5 h e, em seguida, resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura e o restante foi removido do THF (2X) , tolueno (2X) e THF (IX) . 0 vidro restante foi diluído com 5 mL de THF e tratado com imidazol (0,63 g, 9,19 mmol), seguido por cloreto de t-butil-dimetilsilila (1,26 g, 8,36 mmol). A reação foi agitada por toda a noite e resfriada bruscamente com 10 mL de metanol. Depois de 1 h de agitação a mistura foi concentrada. Uma porção adicional de metanol foi adicionada, e a mistura concentrada. 0 óleo foi diluído com éter e HC1 0,1 Ν (ρΗ 2). As camadas foram equilibradas e o aquoso extraído. A fração orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar 1,25 g (83%) do composto da etapa 2 na forma de um vidro incolor.
Etapa 3 O composto título foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do ácido carboxílico da etapa 2 com a amina da etapa 3 do Exemplo 6, seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em Método geral C. MS (M+H) 238. Método geral F: Hidrogenação Catalítica de vinila substituinte. Conforme mostrado no Esquema 8, aminoácido substituído de vinila protegida 20 foi transformado no análogo saturado correspondente 29 por hidrogenação catalítica com utilização de 10% de Pd/C e hidrogênio à pressão atmosférica.
Esquema 8, Método geral F, Exemplos 50-56 a. 10% Pd/C, 1 atm H2, MeOH, 12h, 100% Etapa 1 0 N-(terc-Butiloxicarbonil)(1'vinilciclopentil) glicina (2,23 g, 8,30 mmol) foi dissolvido em 50 mL MeOH e colocado em um vaso de hidrogenação purgado com argônio. A esta mistura foi adicionado Pd-C 10% (224 mg, 10% w/w) e a reação agitada em 1 atm de H2 à temperatura ambiente por 12 h. A reação foi filtrada através de celite e concentrada e purificada por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel com metanol :CH2C12 1:9 para dar o composto da etapa 1 na forma de um vidro. (FAB MH+ 272).
Os exemplos 50-56 foram preparados pelo acoplamento de aminoácidos dipeptídeos (onde a vinila substituinte foi desidrogenada de acordo com o Método geral F) seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em Método geral C.
Table 4 Exemplo 57 0 composto título do Exemplo 57 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do aminoácido isopropil ciclobutano (onde a olefina foi desidrogenada de acordo com o Método geral F) seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em Método geral C.
Exemplo 58 O composto título no Exemplo 58 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do aminoácido isopropil ciclopentano (onde a olefina foi desidrogenada de acordo com o Método geral F) seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em Método geral C. MS (M+H) 276. Método geral G: L-aminoácidos sintetizados pela reação de Strecker Assimétrica. Ácido carboxílico adamantil comercialmente disponível foi esterifiçado, tanto em MeOH com HC1 a refluxo como com utilização de trimetilsilildiazometano em Et20/metanol, para dar 30. 0 éster foi reduzido ao álcool 31 com LAH em THF e, em seguida, submetido a uma oxidação de Swern para dar o aldeído 32. 0 aldeído 32 foi transformado em 33 sob condições de Strecker assimétricas com KCN, NaHS03 e R- (- )-2 -fenilglicinol. A nitrila de 33 foi hidrolisada sob condições extremamente ácidas com utilização de HC1 12M em HOAc para dar 34. 0 quiral auxiliar foi removido por redução catalítica com utilização do catalisador de Pearlman em metanol ácido sob 50 psi de hidrogênio para dar 35, e o grupo amina resultante foi protegido como o t-butilcarbamato para dar 36.
Esquema 9, Método geral G, Exemplos 59-64 a. LAH, THF, 0 C até a temperatura ambiente, 96% b. C1C0C0C1, DMSO, CH2C12, -78 C, 98% c. R-(-)-2-Fenilglicinol, NaHS03, KCN d. HC1 12M, HOAc, 80 C, 16h, 78 % e. Pd(0H)2 20%, 50 psi de H2, MeOH: HOAc, 5:1 f. (Boc)20, K2C03, DMF, 92%, 2 etapas Etapa 1 Ácido adamantano-l-carboxílico (10,0 g, 55 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em uma mistura de Et20 (160 mL) e MeOH (40 mL) , e foi tratado com diazometano de trimetilsilila (2,0 M em hexano, 30 mL, 60 mmol, 1,1 equiv) e agitado à temperatura ambiente por 3 h. Os voláteis foram, em seguida, removidos por evaporação rotativa, e o produto purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (5x15 cm) com 40% CH2Cl2/hexano para dar o produto na forma de um sólido cristalino branco (10,7 g, 100%).
Etapa 2 O composto da etapa 1 (10,7 g, 0,055 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em THF anidro (150 mL) sob argônio e foi tratado com uma solução de LÍA1H4 (1 M em THF, 69 mL, 69 mmol, 1,25 equiv). Depois de agitação à temperatura ambiente por 1,5 h, a reação foi resfriada até 0°C e resfriada bruscamente seqüencialmente com H20 (5,1 mL) , NaOH aq 15 % (5,1 mL), e H20 (10,2 mL). Depois de agitação à temperatura ambiente por 15 min, a lama foi filtrada a vácuo e os sólidos lavados com EtOAc (2x100 mL). O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa e o sólido resultante purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (5x15 cm) com EtOAc/CH2Cl2 10%. Isto disponibilizou o produto da Etapa 2 na forma de um sólido branco (8,74 g, 96%) .
Etapa 3 Um frasco de 3-pescoços seco em forno equipado com o funil de adição de 125-mL foi carregado com CH2C12 anidro (150 mL) e DMSO anidro (10,3 mL, 0,145 mol, 2,5 equiv) sob atmosfera de argônio e resfriado até -78°C. A adição lenta de cloreto de oxalila em gotas (6,7 mL, 0,0768 mol, 1,32 equiv) seguido por agitação por 15 min forneceu um aduto DMSO ativado. Este foi tratado com uma solução do composto da etapa 2 (9,67 g, 58,2 mmol, 1 equiv) em CH2C12 seco (75 mL) e a reação foi agitada por 1 h. A mistura branca resultante foi então tratada em gotas com trietilamina (40,5 mL, 0,291 mol, 5 equiv) . Depois de 3 0 min, o banho de resfriamento foi removido, e a reação resfriada bruscamente seqüencialmente com o KH2P04 aq 20% (25 mL) e H20 fria (150 mL). Depois de agitação à temperatura ambiente por 15 min, a mistura foi diluída com Et20 (400 mL) e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com o KH2P04 aq 10% frio (3x150 mL) e NaCl satd aq (100 mL). Os orgânicos foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (5x10 cm) com o CH2C12 para dar o composto da etapa 3 na forma de um sólido branco (9,4o g, 98%).
Etapa 4 0 composto da etapa 3 (9,40 g, 57 mmol, 1 equiv) foi suspenso em H20 (145 mL) e resfriado até 0°C. A mistura foi tratada com NaHS03 (5,95 g, 57 mmol, 1 equiv), KCN (4,0 g, 59 mmol, 1,04 equiv) e uma solução de (R) - (-) - fenilglicinol (8,01 g, 57 mmol, 1 equiv) em MeOH (55 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, em seguida, ref luxada por 16 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, e 2 00 mL de EtOAc adicionados. Depois de misturar por 15 min, as camadas foram separadas. A fração aquosa foi extraída com EtOAc. Os extraídos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre Na2S04 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (6,4x20 cm) com 20% de EtOAc/hexano para dar o produto (R, S) desejado na forma de um sólido branco (11,6 g, 37,4 mmol, 65%) : MS m/e 311 (M+H) +.
Etapa 5 A nitrila da Etapa 4 (5,65 g, 18 mmol) foi aquecida em HC1 conc. (120 mL) e HOAc (30 mL) a 80°C por 18 h, em cujo tempo a reação foi resfriada em um banho de gelo. A filtração a vácuo do precipitado resultante disponibilizou o produto desejado na forma de um sólido branco (5,21 g, 14 mmol, 78%). MS m/e 330 (m+H)+.
Etapa 6 0 composto da etapa 6 (5,21 g, 14 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL) e HOAc (10 mL), e hidrogenado com H2 (50 psi) e catalisador de Pearlman (20% de Pd(OH)2, 1,04 g, 20% w/w) por 18 h. A reação foi filtrada através de um filtro de membrana PTFE catalisador lavado com o MeOH (3x25 mL). 0 filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para disponibilizar o sólido branco. O produto foi usado na Etapa 7 sem purificação posterior.
Etapa 7 0 composto bruto da etapa 6 (@ 14 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (50 mL) sob argônio e tratado com K2C03 (5,90 g, 42 mmol, 3 equiv) e di-terc- butildicarbonato (3,14 g, 14 mmol, 1 equiv) sob argônio à temperatura ambiente. Depois de 19 h, o DMF foi removido por evaporação rotativa (bomba) e o resíduo seco posteriormente sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com o H20 (100 mL) e Et20 (100 mL) , as camadas separadas, e o alcalino aquoso com Et20 (2x100 mL) para remover o subproduto da etapa de hidrogenólise. O aquoso foi resfriado até 0°C, diluído com EtOAc (200 mL), e agitado vigorosamente, durante acidificação cuidadosa do aquoso ao pH 3 com HC1 aq IN. As camadas separadas e o aquoso extraídos com EtOAc (100 mL) . Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura (50 mL) , secos (Na2S04) , filtrados, e o filtrado concentrado por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por coluna cintilante de Si02 (5x12 cm) com MeOH/CH2Cl2 5% + HOAc 0,5%. O produto foi capturado com hexano para disponibilizar o produto na forma de uma espuma branca (4,07 g, 13 mmol, 92 %) : MS m/e 310 (m+H) +.
Exemplo 59 0 composto título no Exemplo 59 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do composto da etapa 7 em Método geral G seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em Método geral C.MS m/e 300 (m+H)+.
Exemplo 60 Etapa 1 Uma solução de KMn04 (337 mg, 2,13 mmol, 1,1 equiv) em KOH aq 2% (6 mL) foi aquecida a 60°C e o composto da etapa 7 em Método geral G (6 00 mg, 1,94 mmol, 1 equiv) foi adicionado em porções, e a temperatura aumentada para 90°C. Depois de 1,5 h, a reação foi resfriada até 0°C, EtOAc (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi cuidadosamente acidifiçada no pH 3 com HC1 IN. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com o EtOAc (50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (3,8x15 cm) com 2% (200 mL), 3% (200 mL), 4% (200 mL), e 5% (500 mL) MeOH/CH2C12 + 0,5% HOAc. Depois de isolamento do produto, o material foi capturado com hexano para disponibilizar um sólido branco (324 mg, 51%): MSm/e 326 (m+H)+.
Etapa 2 O composto da etapa 1 (404 mg, 1,24 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em DMF anidro (10 mL) sob argônio e resfriado até 0°C. O seguinte foi adicionado em ordem: Sal da etapa 3 do Exemplo 6 (328 mg, 1,37 mmol, 1,1 equiv), HOBT (520 mg, 3,85 mmol, 3,1 equiv), EDAC (510 mg, 2,61 mmol, 2,1 equiv) e TEA (0,54 mL, 3,85 mmol, 3,1 equiv). A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente por toda a noite e o DMF removido por evaporação rotativa (bomba). O restante foi seco posteriormente sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) , lavado com o NaHC03 satd aq (50 mL) e NaCl satd aq (25 mL) , seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado por evaporação rotativa. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (3,8x15 cm) com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 de 6% (200 mL) , 7% (200 mL) e 8% (500 mL) para dar o produto na forma de um sólido branco (460 mg, 1,06 mmol, 85%) : MS m/e 434 (m+H)+.
Etapa 3 0 composto da etapa 2 (95 mg, 0,22 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em CH2C12 anidro (2,5 mL) sob argônio e resfriado até -78°C. A mistura foi tratada com diisopropiletilamina (65 4,L, 0,37 mmol, 1,7 equiv) e triflato de trietilsilila (75 pL, 0,33 mmol, 1,5 equiv), e agitada a 0°C por 1,5 h. A reação foi misturada com MeOH (0,5 mL) , sílica gel (200 mg) e H20 (2 gotas), e agitada à temperatura ambiente por 18 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (2,5x10 cm) com MeOH/CH2C12 4%, para disponibilizar o produto (92 mg, 0,17 mmol, 77%) MS m/e 548 (m+H) +.
Etapa 4 O composto da etapa 3 (90 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em piridina anidra (2 mL) sob argônio e resfriado até -30°C. Tratamento com imidazol (24 mg, 0,35 mmol, 2,1 equiv) e oxicloreto fosforoso (66 μL, 0,67 mmol, 4,1 equiv), e agitação continuada a -30°C por 45 min deram a lama espessa. Os voláteis foram evaporados por rotação e o bolo seco posteriormente sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (2,5x10 cm) com ELGAe/CK2Cl2 7% para disponibilizar o produto na forma de uma espuma branca (76 mg, 87%) : MS m/e 530 (m+H)+ Etapa 5 0 composto da etapa 4 (76 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em CH2C12 anidro (1 mL) e resfriado até 0°C e tratado com TFA (1 mL) e H20 (2 gotas) e agitado por 1,5 hr a 0°C. 0 solventes foram removidos por evaporação rotativa, e o resíduo foi capturado com tolueno (5 mL) e seco sob pressão reduzida. A trituração com Et20 disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco (54 mg, 88%) : MS m/e 316 (m+H)+.
Exemplo 61 Etapa 1 Um frasco seco em forno purgado com argônio foi carregado com CH2C12 anidro (3 mL) e resfriado até -78°C. Tratamento com trifluoreto dietilaminossulfúrico (DAST, 60 ~tL, 0,45 mmol, 1,5 equiv) , seguido por uma solução do composto da etapa 2 do Exemplo 60 (131 mg, 0,3 0 mmol, 1 equiv) CH2C12 seco (3 mL) . Depois de 15 min, a reação foi vertida em um funil de separação contendo NaHC03 satd aq (25 mL), e as camadas foram separadas. A fração aquosa foi extraída com CH2C12 (25 mL) e, em seguida, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (2,5x10 cm) com MeOH/CH2Cl2 5% para dar o composto da etapa 1 (124 mg, 0,29 mmol, 94%): MS m/e 436 (m+H)+.
Etapa 2 A amida fluoretada da Etapa 1 (161 mg, 0,37 mmol, 1 equiv) foi dissolvida em piridina anidra (4 mL) sob argônio e resfriada até -30°C. A mistura foi tratada com imidazol (54 mg, 0,7 7 mmol, 2,1 equiv) e oxicloreto fosforoso (143 μ!., 1,52 mmol, 4,1 equiv) e agitada a -30°C por 40 min. O solvente fni removido por evaporação rotativa e seca posteriormente sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (2,5x10 cm) com EtOAc/CH2Cl2 5% para dar o composto da etapa 2 na forma de uma espuma branca (126 mg, 82%): MS m/e 418 (m+H)+.
Etapa 3 O composto da etapa 2 (125 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em TFA/CH2C12 (1:1 v/v, 2 mL) e agitado à temperatura ambiente. Depois de 30 min, os solventes foram removidos por evaporação rotativa, o restante foi capturado com tolueno (2x5 mL) , e o sólido seco sob pressão reduzida. Trituração com Et20 disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco (93 mg, 0,21 mmol, 72%) : MS m/e 318 (m+H)+.
Exemplo 62 Etapa 1 O composto da etapa 1 foi preparado, começando com o 2-adamantanal e elaborado ao homoquiral Boc-aminoácido por um síntese de Strecker assimétrica de acordo com o Método geral G.
Etapa 2 0 composto título no Exemplo 62 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do aminoácido 2-adamantil descrito na etapa 1, seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em método geral C.MS (M+HI 300.
Exemplo 63 Etapa 1 Um frs?co seco cm forno equipado com um tubo condensador e secador foi carregado com ácido norbornano-2-carboxilíco (4,92 g, 35 mmol, 1 equiv) e tratado com bromina (2,1 mL, 41 mmol, 1,15 equiv) e tricloreto fosforoso (0,153 mL, 1,8 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi aquecida a 85°C por 7 h protegida da luz. Mais bromina (0,4 mL, 7,8 mmol, 0,22 equiv) foi adicionada com a continuidade do aquecimento por 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, e Et20 (100 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com NaHS03 aq 10% (50 mL) , H20 (2x50 mL) e salmoura (25 mL) . A fração éter foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada por evaporação rotativa. O produto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (5x15 cm) com MeOH/CH2Cl2 2% a 4% + HOAc 0,5%. O produto foi capturado cora hexano para remover HOAc residuais. 0 material isolado consiste de dois materiais inseparáveis (4,7 g) , que foram usados sem purificação posterior na etapa seguinte. O produto bruto referido, ácido exo-2-bromonorbornane-l-carboxilíco (4,7 g, impuro) em Et20 (80 mL) e MeOH (20 mL), foi misturado com o trimetilsilildiazometano (2,0 M em hexano, 11,8 mL, 23,6 mol) e agitado à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, e a purificação do óleo por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (5x18 cm) com um gradiente de CH2Cl2/hexano (600 mL de cada 20% e 30%) seguido por CH2C12 disponibilizou o produto na forma de um sólido branco (3,97 g, 0,017 mol, 79% por 2 etapas): MS m/e 233/235 (m+H)+.
Metil exo-2-bromonorbornano-1-carboxilato (2,0 g, 8,58 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em THF anidro (50 mL) em um frasco de 3-pescoços seco em forno equipado com um condensador e purgado com argônio. A mistura foi tratada com AIBN (288 mg, 1,71 mmol, 0,2 equiv) e hidreto de tributiltina (3,6 mL, 12,87 mmol, 1,5 equiv) e, em seguida, aquecida a refluxo por 2 h. O frasco foi resfriado até a temperatura ambiente, e o THF foi removido por evaporação rotativa para dar produto bruto. O produto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel (5x10 cm) com 5% de EtOAc/hexano. O material resultante foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
Etapa 2 0 composto da etapa 1 foi preparado, começando com o carboxilato de 1-norbonil metila e elaborado no aminoácido homoquiral Boc por sTnt-ese de Strccker assimétrica de acordo com o Método geral G.
Etapa 3 O composto título no Exemplo 63 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do aminoácido 1-norbonil descrito na Etapa 2, seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em método geral C. MS (M+H) 260.
Exemplo 64 Etapa 1 0 composto da etapa 1 foi preparado, começando com o 4 -formilpiran e elaborado ao aminoácido homoquiral Boc por síntese de Strecker assimétrica de acordo com o Método geral G.
Etapa 2 O composto título no Exemplo 64 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do aminoácido 4-piranil descrito na Etapa 2, seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em método geral C. MS (M+H) 250. Método geral H: Síntese de Strecker de Aminoácidos Racêmicos.
Esquema 10, Método geral H, Exemplos 65-66 a. celite, PCC, CH2C12, temperatura ambiente, 91 % b. NH4C1, NaCN, MeOH; HC1 12M, HOAc; (Boc)20, TEA, DMF.
Etapa 1 A uma solução agitada de ácido 1-fenilciclo-l-pentanecarboxílico (5,00 g, 26,3 mmol) em 25 mL de THF a 0°C, foi adicionado LAH (52 mL , 52 mmol, 1M) em THF. A mistura da reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e, em seguida, refluxada por 18 h. A reação foi resfriada bruscamente de acordo com o procedimento de Fieser: adição cuidadosa de 2 mL de água; 6 mL de NaOH 15% em água; e 2 mL de água. A mistura bifásica foi diluída com 100 mL de éter e o sólido granular branco filtrado. A fração éter foi seca sobre Na2S04 e evaporada para dar 4,30 g (93%) do composto da etapa 1.
Etapa 2 A uma solução agitada do composto da etapa 1 (0,80 g, 4,50 mmol) em 15 mL de CH2C12 à temperatura ambiente, foi adicionado celite (5 g) , seguido por PCC (1,95 g, 5,00 mmol) . Depois de agitação por 3 h, a mistura da reação foi diluída com 40 mL de CH2CI2 e filtrada através de celite. O filtrado foi filtrado por um tempo adicional por sílica gel, resultando em um filtrado incolor. A fração CH2CI2 foi evaporada para dar 0,72 g (91%) do aldeído na forma de um óleo incolor.
Etapa 3 A um frasco de 50-mL de fundo redondo contendo o composto da etapa 2 (0,72 g, 4,2 0 mmol) em 8 mL de água à temperatura ambiente, foi adicionado NaCN (0,20 g, 4,20 mmol), seguido por NH4C1 (0,20 g, 5,00 mmol). A esta mistura da reação foi então adicionado metanol (8 mL) e a mistura foi agitada por toda a noite. A mistura da reação foi então extraída com éter (2x15 mL), seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para dar produto de Strecker bruto. A um frasco de 100-mL de fundo redondo contendo produto de Strecker bruto, foram adicionados 10 mL de HOAc e 10 mL de HC1 conc. A mistura foi ref luxada por toda a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar a sólido amarelo. O sólido foi triturado com o 5 mL de mistura de éter e hexano 1:1. O sólido branco foi tratado com trietilamina (1,4 mL, 9,99 mmol) e diterc-butildicarbonato (1,00 g, 4,60 mmol) em 50 mL de DMF. Depois de 4 h, o pH de uma mistura foi ajustado em 9 com Na2CC>3 soln saturado. Depois de mais 3 h e agitação, a mistura foi extraída com éter e hexano 1:1 e a fração aquosa acidifiçada ao pH 2 com solução KHS04 5%. A fase aquosa foi lavada com éter (2 X 40 mL) , os orgânicos secos a (MgS04), e evaporada a um óleo que foi purificado por cromatografia cintilante de sílica gel com 8:92 metanol:CH2C12 para dar 0,3 g (23%) do aminoácido Boc-protegido na forma de um óleo leve (M-H, 318).
Exemplo 65 Etapa 1 A síntese do composto da etapa 1 na forma descrita em Método geral H para a síntese de Strecker de aminoácidos racêmicos.
Etapa 2 0 composto título no Exemplo 65 foi preparado pelo acoplamento do peptídeo do aminoácido ciclopentilfenila descrito na Etapa 1 e Método geral H, seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em Método geral C. MS (M+H) 310.
Exemplo 66 Etapa 1 O composto da etapa 1 foi preparado com utilização de Síntese de Strecker racêmica de acordo com o Método geral H, começando por ácido 2,2-dimetil-fenilacético.
Etapa 2 O composto título no Exemplo 66 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do aminoácido dimetilfenila descrito na etapa 1, seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em Método geral C. MS (M+H) 284.
Exemplo 67 Etapa 1 N- (Benziloxicarbonil) succinimida (5,6 g, 22,4 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (25 mL) e a solução foi adicionada a uma solução resfriada (0°C) e agitada de hidrocloreto de dietil aminomalonato (5,0 g, 23,6 mmol) e trietilamina (13,4 mL, 95 mmol) em CH2C12 (125 ml) . A solução resultante foi agitada a 0°C por 10 min e, em seguida, à temperatura ambiente por 1 h. A solução foi lavada com ácido cítrico 10% (2 x 50 mL) , carbonato de hidrogenado de sódio 10% (2 x 50 mL) , e água (50 mL) e, em seguida, foi seca (Na2S04) e evaporada para disponibilizar dietil N-benziloxicarbonilamina-malonato na forma de um óleo incolor, que foi cristalizado pela permanência a 0°C (6,3 g) (LC/Massa + íon) : 310 (M+H).
Etapa 2 0 composto da etapa 1 (6,18 g, 20 mmol) foi dissolvido em etanol seco (30 mL) e adicionado a uma solução de etóxido de sódio (2,85 g, 8,8 m mol; solução em etanol 21% w/w (6 mL). Uma solução de 3-metil-2-butenal (1,68 g, 20 mmol) em etanol (12 mL) foi adicionada, e a solução agitada a 25°C por 24 h. Ácido acético (0,56 mL) foi então adicionado à solução hidrogenada a 50 psi por 24 h com utilização de 10% e Pd/C (2,0 g) como catalisador. A solução foi filtrada, evaporada e o resíduo cromatografado em sílica com o CH2C12/EtOAc (9:1) para dar 2,2-dicarboethoxi-3,3-dimetil-pirrolidina (1,6 g) (LC/Massa, + íon): 244 (M+H).
Este diéster (850 mg) foi refluxo em ácido clorídrico 5 M (10 mL)/TFA (1 mL) por 8 h para dar, depois de evaporação, sólido pulverizado branco. Cristalização a partir do metanol/éter deu hidrocloreto de 3,3-dimetil-dl-prolina (190 mg) na forma de cristais brancos mp 110-112°C.
Etapa 3 0 composto da etapa 2 (173 mg, 0,97 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) / água (3 mL) . A esta solução não-diluída, foi adicionado trietilamina (0,46 mL, 3,18 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (0,23 g, 1,06 mmol), e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. A solução foi evaporada e o resíduo cromatografado em coluna de sílica com utilização de CH2Cl2/metanol (9:1) como eluente para render t-butiloxi- carbonil-3,3-dimetil-dl-prolina (200 mg) na forma de um óleo (LC/Massa, + íon): 244 (M+H).
Etapa 4 O composto título no Exemplo 67 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do aminoácido t-butiloxicarbonil-3,3-dimetildl-prolina descrito na Etapa 3, seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em método geral C. MS (M+H) 220.
Exemplo 68 Etapa 1 Etóxido de sódio (940 mg de solução de etanol 21 wt%, 2,9 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado a uma solução agitada de acetamidomalonato de dietila (4,31g, 19,8 mmol) em EtOH (23 mL) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura da reação foi resfriada até 0°C; e trans-2-pentenal (1,51 g, 18,0 mmol) foi adicionado em gotas, mantendo-se a temperatura da reação < 5°C. Depois de adição, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 4 h e, em seguida, resfriada bruscamente com ácido acético (460 μΐ). A solução foi concentrada a vácuo, e o resíduo dissolvido em EtOAc (25 mL) , lavado com solução de NaHCC>3 10% (2x5 mL) , salmoura e seco (MgS04) . A solução foi filtrada e concentrada em um volume de 10 mL, então aquecida a refluxo e diluída com hexano (2 0 mL) . Pelo resfriamento até a temperatura ambiente, o composto título foi precipitado e coletado para dar 3,0 g (50%) do composto da etapa 1 (mp 106-109°C; LC/Massa: + íons, 324 M+Na).
Etapa 2 A uma solução do composto da etapa 1 (2,87 g, 9,5 mmol) e trietilsilano (2,28 mL, 14,3 mmol) em CH2C12 (30 ML) sob argônio, foi adicionado TFA (7,35 mL, 95,3 mmol) em gotas com agitação, mantendo-se ainda a temperatura interna a 250C por meio de um banho He gelo. Depois de agitação por 4 h à temperatura ambiente, a solução foi concentrada. O resíduo foi diluído com o CH2C12 (100 mL) e, em seguida, tratado com H20 (50 mL) e sólido Na2C03 com agitação vigorosa até que a mistura ficasse básica. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e, em seguida concentrada para dar o composto da etapa 2 na forma de um óleo amarelo que foi usado sem purificação posterior (LC/Massa: + íons, 308 M+Na).
Etapa 3 0 composto da etapa 2 (3,73 g, 9,5 mmol) foi suspenso em HC1 6 N (20 mL) e HOAc (5 mL) e aquecido a refluxo por 2 0 h. A mistura da reação foi, em seguida, resfriada, lavada com EtOAc (20 mL) e, em seguida, concentrada para dar um óleo que se cristalizou pela trituração com éter para dar o composto título (1,2 g, 70.6%) (LC/Massa, + íon): 144 (M+H).
Etapa 4 O composto da etapa 3 (6 92 mg, 3,76 mmol) foi dissolvido em acetona (12 mL) / água (12 mL) . A esta solução não-diluída, foram adicionados trietilumina (1,9 mL, 12,8 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (928 mg, 4,24 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Os solventes foram evaporadas e o resíduo cromatografado em sílica com metanol: CH2C12 1:9 para dar o composto da etapa 4 na forma de um óleo (LC/Massa: + íons, 266 M+Na). Etapa 5 0 composto do Exemplo 68 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do aminoácido da etapa 4, seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em método geral C (MS (M+H) 234) .
Exemplo 69 Etapa 1 Etóxido de sódio (94 0 mg, 2,9 mmol; solução 21% w/w em etanol) em etanol (2 mL) foi adicionado a uma solução agitada de acetamidomalonato de dietila (4,31 g, 19,8 mmol) em EtOH (23 mL) â temperatura ambiente sob argônio. A mistura da reação foi resfriada até 0°C; e 4-metil-2-pentenal (1,77 g, 18,0 mmol) foi adicionado em gotas, mantendo-se a temperatura da reação < 5°C. Depois de adição, a reação foi aquecida naturalmente até a temperatura ambiente, agitada por 4 h e, em seguida, resfriada bruscamente com ácido acético (460 μΐ). A solução foi concentrada e o restante dissolvido em EtOAc (25 mL) . Os orgânicos foram lavados com solução de NaHCÜ3 10% (2x5 mL) , salmoura e seca (MgS04) . A solução foi filtrada e concentrada ao volume 10 mL e, em seguida, aquecida a refluxo e tratada com hexano (20 mL). Com o resfriamento, o composto da etapa 1 foi precipitado e coletado (3,3 g) (LC/Massa, + íon): 338 (M+Na).
Etapa 2 A uma solução do composto da etapa 1 (3,0 g, 9,5 mmol) e trietilsilano (2,28 mL, 14,3 mmol) em CH2C12 (30 mL) sob argônio, foi adicionado TFA (7,35 mL, 95,3 mmol) em gotas com agitação, mantendo-se ainda a temperatura interna a ^5UC, por meio de um banho de gelo. Depois de agitação por 4 h à temperatura ambiente, a solução foi concentrada, o resíduo diluído com o CH2C12 (100 mL) e, em seguida, tratado com H20 (50 mL) e Na2C03 sólido com o agitação vigorosa até que mistura ficasse básica. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e, em seguida, concentrada para dar o composto título na forma de um óleo que foi usado sem purificação posterior (LC/Massa: íons +, 300 M+H).
Etapa 3 O composto da etapa 2 (3,8 g, 9,5 mmol) foi suspenso em HC1 6 N (20 mL) e HOAc (5 mL) e aquecido a refluxo por 20 h. A mistura da reação foi resfriada, lavada com EtOAc (20 mL) e, em seguida, concentrada para dar um óleo que se cristalizou por trituração com éter para dar o composto da etapa 3 (1,4 g, 76,0%). LC/Massa: + íons, 158 (M+H).
Etapa 4 0 composto da etapa 3 (728 mg, 3,76 mmol) foi dissolvido em uma solução de acetona/água 1:1 (24 mL) . A esta solução não diluída, foram adicionados trietilamina (1,9 mL, 12,8 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (928 mg, 4,24 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A solução foi evaporada e o resíduo cromatografado em coluna de sílica com utilização de CH2CI2/metanol (9:1) como eluente para dar o composto título na forma de um óleo (LC/Massa, + íon): 258 (M+H).
Etapa 5 0 composto do Exemplo 69 foi preparado pelo acoplamento de peptídeo do aminoácido da etapa 4, seguido por desidratação e desproteção na forma descrita em método geral C (MS (M+H) 248).
Exemplo 70 Etapa 1 O composto da etapa 1 foi preparado pelo procedimento descrito em método geral C, a começar por N-Boc-S-t-butilcisteína.
Etapa 2 A frasco de 25-mL de fundo redondo equipado com o uma barra de agitação magnética e entrada de N2 foi carregado com o composto da etapa 1 (78 mg, 0,21 mmol) e clorofórmio (3 mL) . A mistura foi resfriada até 0°C e tratada com ácido m-cloroperoxibenzóico (85 mg, 0,44 mmol) em CHC13 (2 mL). Depois de 3 h, a solução foi diluída com o CHCI3 (7 mL) , lavada com NaHC03 5% (2x5 mL) , H20 e seca sobre Na2S04. A remoção do solvente deu sulfóxido bruto (100 mg), que foi usado sem purificação posterior (LC/Massa, + íons): 384 (M+H).
Etapa 3 Ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi adicionado a uma solução resfriada a (0°C) do composto da etapa 2 (100 mg, 0,2 6 mmol) em 5 mL CH2C12. A solução foi então agitada a 0°C por 1 ^ h, diluída uom o CH2C12 (5 mL) e concentrada sob pressão reduzida em um óleo espesso. O produto foi purificado por cromatografia de coluna preparativa de fase reversa em uma coluna YMC S5 ODS 2 0 x 100 mm para dar o composto título do Exemplo 70, 17 mg, 16%. Condições de purificação: gradiente de eluição de 10% de metanol/água/0,1 TFA a 90% de metanol/água/0, 1 TFA por 15 min, 5 min de encharque com 90% de metanol/água/0,1 TFA. Vazão: 20 mL/min. Comprimento de onda de detecção: 220. Tempo de retenção 10 Min (LC/Massa, + íon): 284 (M+H).
Exemplo 71 Etapa 1 Um frasco de 25-mL de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética e entrada de N2 foi carregado com o composto da etapa 1 do Exemplo 7 0 (78 mg, 0,21 mmol) em clorofórmio (3 mL) . A mistura foi resfriada até 0°C e tratada com ácido m-chioroperoxibenzoic (144 mg, 0,84 mmol) em CHC13 (2 mL) . Depois de 30 min à temperatura ambiente, a solução foi diluída com o CHC13 (7 mL) , lavada com NaHC03 5% (2x10 mL) , H20 e seca sobre Na2S02. A remoção do solvente deu a sulfona bruta (100 mg) , que foi usada sem purificação posterior (LC/Massa, + íon): 344 (M+H-Bu).
Etapa 2 Ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi adicionado a uma solução resfriada (0°C) e agitada do composto da etapa 1 (100 mg, 0,26 mmol) em 5 mL CH2C12. A solução foi agitada a 0°C por 30 min, diluída com o CH2C12 (5 mL) e concentrada sob pressão reduzida a um óleo espesso. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna preparativa de fase reversa numa coluna YMC S5 ODS 20x100 mm para dar o composto título, 14 mg, 17%. Condições de purificação: gradiente de eluição de 10% de metanol/agua/0,1 TFA a 90% de metanol/água/ 0,1 TFA por 15 min. 5 min de encharque com 90% de metanol/água/0,1 TFA. Vazão:20 mL/min. Comprimento de onda de detecção: 220. Tempo de retenção 10 Min. (LC/Massa, + íon): 300 (M+H).
Exemplo 72 O composto título foi preparado seguindo um procedimento publicado (Sasaki et al, Tetrahedron Lett. 1995. 36. 3149, Sasaki et al. Tetrahedron 1994. 50, 7093) usado para sintetizar carboxilato de (2S,3R,4S)-N-Boc-3,4-metano-L-prolina. A amida correspondente foi preparada pelo método geral A e desprotegida com TFA para dar o sal de TFA também na forma descrita em método geral A.
Exemplo 73 0 composto título foi preparado pelo acoplamento (2 S,3R,4S)3,4-metano-L-prolina carboxamida-N-trifluoroacetato descrito no Exemplo 72 com L-ciclohexilglicina e, em seguida, desidratado na amida com POCl3/imidazol e desprotegido (nitrogênio N-terminal) com TFA com utilização do geral C (FAB MH+ 248).
Exemplo 74 O composto título foi preparado pelo acoplamento (2 S,3R,4S)3,4-metano-L-prolina carboxamida-N-trifluoroacetato descrito no Exemplo 72 com L- terc-butilglicina e, em segui ris, desidratado na cuuiua com POCl3/imidazol e desprotegido (Nitrogênio N-terminal) com TFA com utilização do geral C (FAB MH+ 222) .
Exemplo 75 0 composto título foi preparado pelo acoplamento (2S,3R,4S)3,4-metano-L-prolina carboxamida-N-trifluoroacetato descrito no Exemplo 72 com L-valina e, em seguida, desidratado na amida com POCl3/imidazol e desprotegido (Nitrogênio N-terminal) com TFA com utilização do geral C (FAB MH+ 207) .
Exemplo 76 O composto título foi preparado pelo acoplamento (2S,3R,4S)3,4-metano-L-prolina carboxamida-N-trifluoroacetato descrito no Exemplo 72 com N-(terc-butiloxicarbonil)(l'etilciclopentil)glicina descrito em Método geral Be, em seguida, desidratado na amida com POCl3/imidazol e desprotegido (Nitrogênio N-terminal) com TFA com utilização do geral C (FAB MH+ 262).
Exemplo 77 0 composto título foi preparado pelo acoplamento (2S,3R,4S)3,4-metano-L-prolina carboxamida-N-trifluoroacetato descrito no Exemplo 72 com N-(terc-butiloxicarbonil)(1'vinilciclopentil)glicina descrito em Método geral Be, em seguida, desidratado na amida com POCl3/imidazol e desprotegido (Nitrogênio N-terminal) com TFA com utilização do Método Geral C (FAB MH+ 260) .
Exemplo 78 N-[((S)-ciclopentilavinil)-N-terc-butoxicarbonilglicinil] - (2S,4S,5S)-2-ciano-4,5-metano-L-prolilamida (70 mg, 0,19 mmol) descrito na etapa 2 do Método geral C foi dissolvido em uma mistura de 2 mL de t-BuOH/3 mL de THF, e N--metilmorfolina-N-óxido (33mg, 0,28 mmol) foi adicionado, seguido por tetróxido de ósmio (0,1 mmol, 50 mol %) . A reação foi resfriada bruscamente com 1 mL de Na2SC>3 aquoso 10% e foi absorvida em EtOAc e lavada com H20 5 mL, seca (Na2S04) , filtrada, evaporada e purificada por cromatografia cintilante de sílica gel (MeOH/CH2Cl2 5%) para dar 41 mg (55%) do diol protegido na forma de um óleo. 0 composto título foi obtido por desproteção da funcionalidade da amina com TFA de acordo com o Método geral C (FAB MH+ 294).
Exemplo 79 Procedimento General I: Síntese de Aminoácidos Quaternários Via Adição de Michael a Malonatos, seguido por Hidrólise Seletiva e Rearranjo de Curtius. Exemplos 79-84.
Ciclohexanona e dietilmalonato foram submetidos a condensação de Knoevenagel mediada por tetracloreto de titânio em THF e CC14 para dar 40. Adição de Grignard mediada por Cobre (I) de brometo de metilmagnésio deu 41, que foi seletivamente saponifiçado ao 42. Rearranjo de Curtius com aprisionamento por álcool benzílico deu 43, que foi e convertido ao 44 por um protocolo de desproteção-proteção padrão. O éster 44 foi saponifiçado para dar o aminoácido quaternário 45.
Esquema 11, Método geral I a. THF, CC14. TiC14. dietilmalonato, 0 C; piridina, THF, 0 até a temperatura ambiente 72 h b. MeMgBr, Cul, Et20, 0 C c. IN NaOH, EtOH, temperatura ambiente 6 dias d. PH2PON3, TEA, temperatura ambiente a refluxo até a temperatura ambiente, BnOH e. Pd (OH) 2/C 10%, EtOAc; (Boc)20, K2C03, THF f. EM NaOH, dioxano.
Etapa 1 De acordo com o procedimento da literatura (Tetrahedron 1973, 29, 435), uma mistura de tetrahidrofuran seco (400 mL) e tetracloreto de carbono seco (50 mL) foi resfriada até 0°C (banho gelo-sal) e tratada com tetracloreto de titânio (22,0 mL, 0,2 mol). A suspensão amarela resultante foi agitada a 0°C por 5 min, tratada seqüencialmente com o ciclohexanona (10,3 mL, 0,1 mol) e dietilmal nnst-o destilado (15,2 mL, 0,1 mol), em seguida, agitada a 0°C por 30 min. A mistura da reação foi, em seguida, tratada com uma solução de piridina seca (32 mL, 0.40 mol) em THF seca (60 mL), agitada a 0°C por 1,0 h e, em seguida, à temperatura ambiente por 72 h. A mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (100 mL) , agitada por 5 min, extraída com éter (2 x 2 00 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado (100 mL) , bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e salmoura (10 0 mL) , secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. Cromatografia cintilante com utilização de EtOAc 5% em hexano deu o composto da etapa 1 na forma de um óleo amarelo claro. Rendimento: 5,25 g (22%). MS (Μ + Na) 263.
Etapa 2 De acordo com a literatura (Org. Syn. VI, 442, 1988; Liebigs Ann. Chem. 1981, 748), uma mistura de iodeto de metilmagnésio 3,0 M (3,1 mL, 9,36 mmol) e cloreto cuproso (9,0 mg) foi agitada a 0°C (banho de água com gelo-sal), tratada com uma solução do composto da etapa 1 (1,5 g, 6,24 mmol) em éter seco (1,8 mL) por 5 min e agitada a 0°C por lhe, em seguida, â temperatura ambiente por 40 min. A mistura foi lentamente adicionada a uma lama de gelo e água (15 mL) , tratada em gotas com HC1 10% (3,7 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com tiossulfato de sódio 1% (2,0 mL) e cloreto de sódio saturado (2,0 mL), secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. Cromatografia cintilante numa coluna de sílica gel com utilização de éter 5% em hexano (1,0 L) deu o composto da etapa 2 na forma de um xarope claro. Rendimento: 1,09 g, (68%). MS (M+H)257.
Etapa 3 Uma solução do composto da etapa 2 (1,09 g, 4,03 mmol) numa mistura de metanol (5,4 mL) e água (2,7 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1 N (4,84 mL, 4,84 mmol ou 1,2 equiv) e agitada à temperatura ambiente por 6 dias. A mistura da reação mostrou ainda a presença de material de iniciação, tal que THF (4.0 mL) foi adicionado e toda a mistura agitada por mais outros 2 dias. A solução foi evaporada até a secura, e o xarope resultante particicnado cuLxe água (8,0 mL) e éter (15 mL) . A fase aquosa foi acidifiçada com ácido clorídrico IN (4,8 mL) a um pH 2-3 e extraída com EtOAc (3 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10,0 mL) , secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para dar o composto da etapa 3 na forma de um xarope espesso. Rendimento: 875 mg, (95,1%). MS (Μ + H) 229.
Ou alternativamente: soluções do diéster em uma mistura de etanol, THF, dioxano e água ou suas misturas podem ser hidrolisadas com hidróxido de sódio.
Etapa 4 De acordo com o literatura (J: Org. Chem 1994. 59, 8215), uma solução do composto da etapa 3 (0,875 g, 3,83 mmol) em benzeno seco (4,0 mL) foi tratada com trietilamina (0,52 mL, 3,83 mmol) e difenilfosforil azida (0,85 mL, 3,83 mmol), refluxada sob nitrogênio por lhe resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi tratada com álcool benzílico (0,60 mL, 5,75 mmol ou 1,5 equiv) , ref luxada por 17 h, resfriada e, em seguida, diluída com éter (40 mL) . A solução fci lavada com ácido cítrico aquoso 10% (2x3 mL) , extraindo-se de volta o ácido cítrico lavado com o éter (40 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio 5% (2x3 mL), secos (MgS04) , filtrados e concentrados. Cromatografia cintilante em sílica gel do produto bruto com EtOAc 10% em hexano (1,0 L) deu o composto da etapa 4 na forma de um xarope claro espesso. Rendimento: 1,15 g (90%). MS (M+H) 334.
Etapa 5 Uma solução do composto da etapa 4 (1,15 g, 3,46 mmol) em EtOAc (60 mL) foi tratada com hidróxido de paládio em carbono (298 mg) e hidrogenada â temperatura ambiente por 20 h. A mistura foi filtrada por uma almofada de celite e, em seguida, feita a lavagem do poço da almofada com EtOAc (3 x 25 mL) e, em seguida, o filtrado foi concentrado para dar a amina livre. Uma solução da amina em tetrahidrofuran (12 mL) e água (12 mL) foi tratada com di-t-butil dicarbonato (1,0 g, 4,58 mmol ou 1,48 equiv) e carbonato de potássio (8 54 mg, 6,18 mmol ou 2,0 equiv) e, em seguida, agitada à temperatura ambiente por 20 h. A mistura da reação foi particionada entre água (8 mL) e éter de dietila (3 x 40 mL) , e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (8 mL) , seca (MgS04) , filtrados e concentrados. Cromatografia cintilante produto bruto com EtOAc 10% em hexano (1 L) deu o composto da etapa 5 na forma de um xarope claro espesso. Rendimento: 1,18 g (100%). MS: (M+H) 300.
Outro métodos podem também ser empregados, por exemplo: De acordo com o Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2983, onde uma solução do benzilcarbamato em etanol pode ser tratada com trietilsilano (2 equiv), di-t-butildicarbonato (1,1 equiv), acetato de paládio catalítico e trietilamina (0,3 equiv) para dar a amina BOC-protegida tal como "um pote".
Ou alternativamente: Soluções do benzilcarbamato em metanol podem ser submetidas a hidrogenólise na presença de di-t-butildicarbonato para dar a amina BOC protegida tal como "um pote".
Etapa 6 Uma solução do composto da etapa 5 (1,18 g, 3,09 mmol) em dioxano(8,0 mL) foi tratada com hidróxido de sódio IN (9,1 mL, 9,1 mmol ou 3,0 equiv) e agitada a 6 0°C (banho de óleo) por 28 h. A mistura da reação foi concentrada em um xarope que foi dissolvido em água (15 mL) e extraído com éter (25 mL) . A fase aquosa foi acidificada ao pH 2-3 com ácido clorídrico IN (9,2 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 5 0 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado (10 mL), secos (MgS04) , filtrados e concentrados para dar o composto da etapa 6 na forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento: 80 mg (96%). MS (M+H) 272.
Etapa 7 O composto título foi preparado do composto da etapa 6 de acordo com o procedimento em método geral C onde o aminoácido foi acoplado, a amida foi desidratada e o grupo protetor removido para dar o composto título. MS (M+H) 262.
Os compostos 90-100 foram preparados pelo Método Geral I e Método geral C, a começar por ciclohexanona, ciclopentanona e ciclobutanona, e com utilização de metil-, etil-, alil- e haletos de propilmagnésio como reagentes de Grignard.
Table 5 Etapa 1 De acordo com o Exemplo 79: Uma mistura de tetracloreto de carbono seca (50 mL) foi resfriada até 0°C (banho de gelo-sal) e tratada com tetracloreto de titânio (11,0 mL, 0,1 mol) . A suspensão amarela resultante foi agitada a 0°C por 5 min, tratada seqüencialmente com o ciclopentanona (4,42 mL, 0,05 mol) e dietilmalonato destilado (7,6 mL, 0,05 mol) então agitada a 0°C por 30 min. A mistura da reação foi então tratada com uma solução de piridina seca (16 mL, 0,20 mol) em THF seca (30 mL), agitada a 0°C por 1,0 h e, em seguida, à temperatura ambiente por 20 h. A mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (50 mL) , agitada por 5 min, extraída com éter (2 x 100 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado (50 mL), bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL) , secos (MgS04) , filtrados e concentrados. Cromatografia cintilante com utilização de EtOAc 5% em hexano deu o composto da etapa 1 na forma de um óleo amarelo claro. Rendimento: 7,67 g (68%). MS (Μ + H) 226 .
Etapa 2 Uma solução do composto da etapa 1 (1,00 g, 4,42 mmol) em metanol (50 mL) foi tratado com 10% de Pd/C (0,20 g, 10 mol %) e hidrogenado (pressão de balão) à temperatura ambiente por 20 h. A mistura foi diluída com metanol e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica gel com EtOAc 7% em hexano para dar 0,84 g (91%) do composto da etapa 2. MS (M+H) 229.
Etapa 3 0 composto da etapa 3 foi preparado pelo processo descrito em Método geral H, onde o éster foi submetido a hidrólise, Rearranjo de Curtius, troca de grupo protetor e, novamente, hidrólise de éster final.
Etapa 4 O composto título foi preparado a partir do composto da etapa 3 de acordo com o procedimento em Método geral C, onde o aminoácido foi acoplado, a amida foi desidratada e o grupo protetor removido para dar o composto título. MS 5 (M+H) 234.
Os exemplos 86 e 87 foram preparados pelos procedimentos usados para o exemplo 85, a começar por ciclohexanona e ciclobutanona, respectivamente.
Exemplo 89 Etapa 1 0 composto da etapa 1 foi preparado na Etapa 1 do Exemplo 6.
Etapa 2 0 composto título foi preparado a partir do composto da etapa 1 de acordo com o Método geral C, onde o ácido carboxílico foi submetido a um acoplamento de peptídeo, a desidratação da amida e remoção de grupo protetor. MS (M+H) 218.
Exemplos 90 a 99 Exemplos dos compostos onde X = H incluem os compostos seguintes, que podem ser preparados com utilização de procedimentos na forma aqui supradescrita.
Exemplos 100 a 109 Exemplos dos compostos onde η = 1 incluem os compostos seguintes, que podem ser preparados com utilização de procedimentos na forma aqui supradescrita.

Claims (16)

1. Composto com a estrutura CARACTERIZADO pelo fato de x ser 0 ou 1 e y ser 0 ou 1, desde que x = 1, quando y = 0, e x = 0, quando y = 1; e em que X é CN; e (i) n é 0, R2 é H ou alquila, R3 é H ou alquila, e R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilcicloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilcicloalquila, hidroxicicloalquila, hidroxibicicloalquila, hidroxitricicloalquila, bicicloalquilalquila, alquiltioalquila, arilalquiltioalquila, cicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente substituídos por átomos de carbono disponíveis com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados entre hidrogênio, halo, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamina, arilamina, cicloheteroalquila, cicloheteroalquilalquila, hidroxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amina, amina substituída, alquilamina, dialquilamina, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcóxicarbonila, aminocarbononila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbononila, alquenilaminocarbonila, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamina, arilcarbonilamina, alquilsulfonilamina, alquilaminocarbononilamina, alcóxicarbonilamina, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamida ou sulfonila; e opcionalmente R1 e R3 juntamente com o (-NH-CR2) formam um anel de 5 a 7 membros contendo um total de 2 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, 0, S, SO, ou S02; ou um anel de cicloeteroarila de 4 a 8 membros, em que o anel de cicloeteroalquila possui um anel arila opcional fundido nele ou um anel de cicloalquila de 3 a 7 membros opcional fundido nele; ou (2) n é 1, R2 é H ou alquila, R3 é H ou alquila, e um de R1 e R4 é H ou alquila, e o outro é selecionado de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilaquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilcicloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilcicloalquila, hidroxicicloalquila, hidroxibicicloalquila, hidroxitricicloalquila, bícicloalquilalquíla, alquiltíoalquíla, arilalquiltioalquil, cicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila, todos opcionalmente substituídos por átomos de carbono disponíveis com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados entre hidrogênio, halo, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamina, arilamina, cicloheteroalquila, cicloheteroalquilalquila, hidroxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amina, amina substituída, alquilamina, dialquilamina, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbononila, alquenilaminocarbonila, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamina, arilcarbonilamina, alquilsulfonilamina, alquilaminocarbonilamina, alcóxicarbonilamina, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamida ou sulfonila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômeros do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ter a estrutura:
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ter a estrutura:
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ter a estrutura:
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ter a estrutura:
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 0, R2 é H, e R3 é H.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1, e um de R1 e R4 é 4 e o outro não é H.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H, e R3 é H,
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é H, R1 é H, alquila, cicloalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilcicloalquila, hidroxialquila, hidroxialquilcicloalquila, hidroxicicloalquila, hidroxibicicloalquila, ou hidroxitricicloalquila, R2 é H ou alquila, e N é 0.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de a ciclopropila fundida à pirrolidina ter a configuração:
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ter a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de o sal farmaceuticamente aceitável ser o sal de hidrocloreto ou o sal de ácido trifluoroacético.
13. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ter a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Sal de hidrocloreto, CARACTERIZADO pelo fato de ser do composto conforme definido na reivindicação 13.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser A (IS, 2 (2S), 3S, 5S) em que R1 é alquila, cicloalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilcicloalquila, hidroxialquila, hidroxicicloalquila, hidroxialquilcicloalquila, hidroxibicicloalquila, ou hidroxitricicloalquila, ou B (1R,2S,3(2S),5S) em que, R1 é alquila, cicloalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, alquilcicloalquila, hidroxialquila, hidroxicicloalquila, hidroxialquilcicloalquila, hidroxibicicloalquila, ou hidroxitricicloalquila.
16. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender o composto conforme definido na reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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