KR101368988B1 - 디펩티딜 펩티다제 억제제 - Google Patents
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Abstract
다음 화학식
으로 나타내는 화합물들의 제조 방법 (여기서, 상기 변수들은 본 명세서에서 정의한 것과 같다). 또한, 디펩티딜 펩티다제를 억제하는 데 사용될 수 있는 화합물의 제조 방법.
Description
본 발명은 디펩티딜 펩티다제를 억제하는 데 사용될 수 있는 화합물을 만드는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 디펩티딜 펩티다제 억제제를 제조함에 있어서 유용한 중간물의 제조 방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다제 Ⅳ (IUBMB Enzyme Nomenclature EC.3.4.14.5)는 DPP4, DP4, DAP-IV, FAPβ 아데노신 데아미나제 복합체 단백질 2, 단백질 결합 아데노신 데아미나제 (ADAbp), 디펩티딜 아미노펩티다제 IV; Xaa-프로-디펩티딜-아미노펩티다제; 글리-프로 나프틸아미다제; 포스트프롤린 디펩티딜 아미노펩티다제 IV; 림포시테 안티젠 CD26; 글리코프로테인 GP110; 디펩티딜 펩티다제 IV; 글리실프롤린 아미노펩티다제; 글리실프롤린 아미노펩티다제; X-프롤릴 디펩티딜 아미노펩티다제; 펩 X; 류코시테 안티젠 CD26; 글리실프롤릴 디펩티딜아미노펩티다제; 디펩티딜-펩티드 히드롤라제; 글리실프롤릴 아미노펩티다제; 디펩티딜-아미노펩티다제 IV; DPP IV/CD26; 아미노 아실-프롤릴 디펩티딜 아미노펩티다제; T 세포 유발 분자 Tp103; X-PDAP를 비롯하여 상기 문헌에서 광범위한 여러 가지 명칭으로 불려온 타입II 막 단백질이다. 본 명세서에서 디펩티딜 펩티다제 IV는 "DPP-IV"라고 부른다.
DPP-Ⅳ는 폴리펩티드 및 단백질의 아미노 말단 (N-말단)으로부터 Xaa-프로 디펩티드를 제거하는 비고전적 세린 아미노디펩티다제이다. 타입 X-Gly 또는 X-Ser의 디펩테드의 DPP-Ⅳ 의존 서방성(徐放性)은 일부 자연 발생 펩티드에 대하여도 역시 보고되어 왔다.
DPP-Ⅳ는 본질적으로 여러 가지 상이한 조직 (장(腸), 간, 폐, 신장 및 태반)의 상피 및 내피 세포에 발현되고, 체액 중에서도 역시 발견된다. DPP-Ⅳ는 혈중 T-림프구에서도 역시 발현되고, 세포 표면 항원, CD-26과 동의어로 나타내어 왔다. DPP-Ⅳ는 이하에서 논의되는 것 중의 일부인 다수의 질환 상태와 관련되어 왔다.
DPP-Ⅳ는 시험관내에서 일정한 내인성(內因性) 펩티드 (GLP-1 (7-36), 글루카곤)의 대사 분할에 책임이 있고, 시험관내에서 여러 가지 기타의 펩티드 (GHRH, NPY, GLP, VIP)에 대하여 단백질 분해 활동을 나타내어 왔다.
GLP-1 (7-36)은 소장(小腸) 중에서의 프로글루카곤의 전사후(轉寫後) 처리에 의하여 유도된 29 아미노산 펩티드이다. GLP-1 (7-36)은 인슐린 분비 자극, 글루카곤 분비 억제, 포만 촉진 및 위액 배출 지연을 비롯하여 생체내에서 복합적인 작용을 한다. 그의 생리학적 프로파일에 기초하면, GLP-1 (7-36)의 작용은 타입Ⅱ 당뇨병 및 잠재적 비만증의 예방 및 치료에 유익하다고 믿어진다. 예를 들면, 당뇨병 환자 중에서 GLP-1 (7-36)의 외인성 투여 (연속 주입)는 이 환자 집단에 효능이 있다고 알려져 왔다. 불행하게도, GLP-1 (7-36)은 생체내에서 기능이 신속하게 열화(劣化)되고 생체내에서의 반감기가 짧다 (t1 /2 = 1.5분)고 증명된 바 있다.
유전적으로 번식된 DPP-Ⅳ 녹아웃 생쥐의 연구 및 선택적 DPP-Ⅳ 억제제를 사용한 생체내/시험관내 연구에 기초하여, DPP-Ⅳ가 생체 중의 GLP-1 (7-36)의 일차적인 열화 효소임이 알려져 왔다. GLP-1 (7-36)은 DPP-Ⅳ에 의하여 효율적으로 열화되어 GLP-1 (7-36)의 생리적 길항제로서 작용한다고 추측되어온, GLP-1 (9-36)으로 된다. 그러므로, 생체내에서의 DPP-Ⅳ의 억제는 GLP-1 (7-36)의 내인성 수준을 강화하고 그것의 길항제인 GLP-1 (9-36)의 형성을 약화시키는 데 유용하다고 믿어진다. 따라서, DPP-Ⅳ 억제제는 DPP-Ⅳ에 의하여 매개된 질환, 특히 당뇨, 특히 타입 2 당뇨병, 당뇨성 탈지혈증(脫肢血症), 내당력 부전(耐糖力不全) (IGT) 질환, 공복 혈장 당부전 (IFG) 질환, 대사산증, 케톤증, 식욕 조절 및 비만의 예방, 진행 지연 및/또는 치료용으로 유용한 약제라고 믿어진다.
DPP-Ⅳ 발현은 분열 촉진 자극시 또는 항원 자극시에 T-세포 중에서 증가된다 (Mattem, T., et al., Scand . J. Immunol ., 1991, 33, 737). DPP-Ⅳ의 억제제 및 DPP-Ⅳ에 대한 항원은 용량 의존성 방식에 의하여 분열 촉진 및 항원 자극 T-세포의 증식을 억제한다는 사실이 보고되어 있다 (Schon, E., et al., Biol . Chem., 1991, 372, 305). 시토킨 생성, IL-2 매개 세포 증식 및 B-세포 조력 활동 등의 T-림프구의 기타의 여러 가지 기능들이 DPP-Ⅳ 활성에 의존한다고 알려져 있다 (Schon, E., et al., Scand . J. Immunol ., 1989, 33, 737). 보로프롤린 (boroProline) (Flenke, G. R., et al., Proc . Ant . Acad . Sci . USA , 1991, 88, 1556)에 따르면, DPP-Ⅳ 억제제는 불안정하기는 하지만, 항원 유도성 림프구 증식과 생쥐의 CD4+ T 조력 세포 중의 IL-2 생성에 효율적이었다. 이러한 보론산 억제 제는 마우스 생체내에서 면역 항원 투여에 의하여 유발되는 항원 생산의 억제를 일으키는 데 효율적인 것으로 나타났다 (Kubota, T. et al ., Clin . Exp . Immun., 1992, 89, 192). T 림프구 활성화를 조절하는 데 있어서의 DPP-IV의 역할은 부분적으로는 역시 트랜스막 포스파타제, CD45와의 세포 표면 회합에 기인하는 것일 수 있다. DPP-Ⅳ 억제제 또는 불활성 부위 리간드는 CD45-DPP-Ⅳ 회합을 방해할 가능성이 있다. CD45는 T 세포 신호 기구의 불가결한 구성 요소인 것으로 알려져 있다. DPP-IV는 CD4+ T 세포에 있어서 HIV-1 및 HIV-2 바이러스의 침투 및 감염에 필수적인 것이라고 보고된 바 있다 (Wakselman, M., Nguyen, C., Mazaleyrat, J.-P., Callebaut, C., Krust, B., Hovanessian, A. G., Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity of CD 26. Abstract P.44 of the 24.sup.th European Peptide Symposium 1996). 또한, DPP-IV는 T 세포의 표면에서 아데노신 데아미나제 (ADA) 효소와 회합하는 것으로 나타나 있다 (Kameoka, J., et al ., Science, 193, 26 466). 인간에 있어서 ADA가 결핍되면 중증 복합 면역 결핍증 (SCID)이 발생한다. 이 ADA-CD26 상호 작용은 SCID의 병태 생리학을 밝히는 단서를 제공할 수 있다. DPP-IV의 억제제는 특히 장기 이식 거부, 염증성 장질환, 다발성 골수염 및 류마티스성 관절염 등의 자가 면역성 질환의 치료 및 AIDS의 치료시 유용한 면역 억제제 (또는 시토카인 방출 억제약물)가 될 수 있다.
폐의 상피 세포 DPP-IV는 폐전이성 래트 유방 및 전립선 암종 세포의 부착 분자라는 것이 나타나 있다 (Johnson, R. C., et al ., J. Cell . Bi ol ., 1993, 121, 1423). DPP-IV는 피브로넥틴에 결합하는 것으로 알려져 있고 일부 전이성 종양 세포들은 그의 표면에 대량의 피브로넥틴을 운반한다는 것이 알려져 있다. 강력한 DPP-IV 억제제는 예컨대 유방 및 전립선 종양의 폐에 이르는 전이를 방지하는 약물로서 유용할 수 있다.
건선, 류마티스 관절염 (RA) 및 편평태선이 있는 환자들로부터 얻은 사람 피부의 섬유 아세포에서는 DPP-IV가 매우 높은 수준으로 발현된다는 사실도 밝혀져 있다 (Raynaud, F., et al ., J. Cell . Physiol ., 1992, 151, 378). 그러므로, DPP-IV 억제제는 건선 및 편평태선 등의 피부 질환을 치료하기 위한 약제로서 유용할 수 있다.
양성 전립선 비대증 및 프로스테이토좀을 앓는 환자들로부터 얻은 조직 균질체에서도 높은 DPP-IV 활성이 발견되었다. 이들은 정자의 전진 운동성을 증진시키는 데 중요한 전립선 유래 소기관이다 (Vanhoof, G., et al ., Eur . J. Clin . Chem . Clin. Biochem., 1992, 30, 333). DPP-IV 억제제는 정자의 운동성을 억제하는 역할도 역시 할 수 있으므로 남성용 피임제로 작용할 수 있다. 반면에, DPP-IV 억제제는 난소 캡슐을 두껍게 하고 복수개의 난포낭을 형성하는 특징이 있는 증상인 다낭난소 증후군 (PCOS, 스타인-레벤탈 증후군)으로 인한 불임, 특히 여성의 불임에 대한 신규한 치료제로서 암시되어 왔다. 그 결과는 불임과 무월경이다.
DPP-IV는 성장 인자, 뉴로 펩티드 및 각종 시토카인의 절단 (조혈 세포의 자극)에 있어서 어떤 역할을 하는 것으로 생각된다.
자극된 조혈 세포는 생체내에서 조혈 세포 또는 이들의 전구체의 수가 감소 되는 특징이 있는 질병을 치료하는 데 유용하다. 이러한 증상은 면역 억제된 환자, 예를 들면 암 치료를 위한 화학 요법 및/또는 방사능 요법의 결과로 면역 억제된 환자들에 있어서 자주 발생된다. 디펩티딜 펩티다제 타입IV의 억제제는 외부로부터 첨가된 시토카인이나 또는 기타의 성장 인자 또는 간질 세포의 부재하에 조혈 세포의 성장 및 분화를 자극하는 데 유용한 것으로 밝혀지게 되었다. 이러한 발견은, 시토카인 또는 시토카인을 생산하는 세포 (간질 세포)를 부가하는 것이 배양 중의 조혈 세포의 성장과 분화를 유지 및 자극하는 데 필수 요소라는 사실을 제공하는 조혈 세포 자극 분야의 도그마와 모순되는 것이다 (예컨대, WO 94/03055호로 공개된 PCT 국제 출원 No. PCT /US93/017173 참조).
인간 혈장 중의 DPP-IV는 성장 호르몬 방출 인자로부터 N-말단 Tyr-Ala를 절단하여 이 호르몬을 불활성화시키는 것으로 관찰되었다. 따라서, DPP-IV의 억제제는 성장 호르몬 결핍으로 인한 단신증 (왜소증)을 치료하고 GH-의존성 조직 성장 또는 재성장을 촉진하는 데 유용할 수 있다.
DPP-IV는 역시 뉴로펩티드를 절단할 수 있고 신경 활성인 펩티드 물질 P, 뉴로펩티드 Y 및 CLIP의 활성을 조절하는 것으로 나타나 있다 (Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by 디peptidyl peptidase IV, Regul . Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W., Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H.-U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes, Neuropeptide, 31, 41, 1997 참조). 따라서, DPP-IV 억제제는 역시 신경성 장애의 조절 또는 정상화를 위한 유용한 약제일 수 있다.
몇 가지 화합물들이 DPP-IV를 억제하는 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 강도, 안정성, 선택성, 독성 및/또는 약력학적 특성이 유리한 신규한 DPP-IV 억제제의 필요성이 여전히 존재한다. 이와 관련하여, 신규한 종류의 DPP-IV 억제제의 제조에 사용될 수 있는 합성 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이 제조 방법의 한 가지 용도는 DPP-Ⅳ 억제용 활성이 있는 화합물을 제조하기 위한 것이다. 이들 화합물에는 기타의 S9 프로테아제를 억제하는 활성도 있고, 따라서 이들 기타 S9 프로테아제와 DPP-IV를 억제하는 데 사용될 수 있다는 것이다.
특정의 입체 화학이 명시되지 않는 한, 화합물들을 인용함에 있어서는, 이들 화합물이 개별적인 이성질체로 존재하는지 또는 이성질체들의 혼합물로서 존재하는지와 관계 없이, 모든 가능한 입체 이성질체 (예컨대, 부제 탄소의 수에 따른 에난티오머 (enanthiomer) 또는 부분 입체 이성질체)가 포괄되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 나아가, 달리 명시되지 않는 한, 화합물들을 인용함에 있어서, 모든 가능한 공명 형태 및 토오토머 (tautomer)도 포괄하려는 것이다. 특허 청구 범위와 관련하여, "화학식을 포함하는 화합물"이라는 표현은, 청구 범위 중에 특별히 명시하지 않는 한, 그 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 모든 이온화 형태 및 용매 화합물, 모든 가능한 입체 이성질체 및 모든 가능한 공명 형태 및 토오토머를 포괄하려는 것이다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서와 특허 청구 범위 중에서 사용된 다음 용어들은 본 출원의 목적상 다음과 같은 의미가 있다.
"알리시클릭 (alicyclic)"은 비방향족 고리 구조로 이루어진 부분 (moiety)을 의미한다. 알리시클릭 부분은 포화되거나, 1개, 2개 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합에 의하여 부분적으로 불포화될 수 있다. 알리시클릭 부분은 필요에 따라 질소, 산소 및 황 등의 헤테로 원자도 역시 포함할 수 있다. 질소 원자는 필요에 따라 4급화 또는 산화될 수 있고, 황 원자는 필요에 따라 산화될 수 있다. 알리시클릭 부분의 예로서는, 시클로프로필, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐 및 시클로옥타디엔 등의 C3 -8 고리를 갖는 부분들을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"지방족"은 구성 탄소 원자가 직쇄상 또는 분지쇄상으로 배열되는 특징이 있는 부분을 의미하며, 포화될 수도 있고 또는 1개, 2개 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합에 의하여 부분적으로 불포화될 수도 있다.
"알케닐"은 단독으로, 인접한 탄소 원자들 사이에 최소한 1개의 이중 결합이있는 탄소 원자들의 사슬을 갖는 직쇄, 분지쇄의 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알케닐과 CX -Y 알케닐에서 X와 Y는 일반적으로 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C2 -6 알케닐은 탄소가 2개 내지 6개인 사슬을 갖는 알케닐을 포함한다.
"알콕시"는 추가의 알킬 치환기를 갖는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 알콕시기는 필요에 따라 치환될 수 있다.
"알킬"은 단독으로, 탄소 원자들의 사슬을 갖는 직쇄상, 분지쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미하며, 필요에 따라 탄소 원자들 사이에 산소 ("옥사알킬" 참조) 또는 질소 원자 ("아미노알킬" 참조)를 포함할 수 있다. CX 알킬과 CX-Y 알킬 중의 X와 Y는 일반적으로, 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C1 -6 알킬은 탄소가 1개 내지 6개인 사슬을 갖는 알킬을 포함한다 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등). 알킬이 또 다른 라디칼과 함께 표시되는 경우 (예컨대, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬에서처럼)에는 표시된 수의 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미하거나, 또는 원자가 표시되지 않을 경우에는 결합을 의미하는 것이다 (예컨대, (C6 -10)아릴(C1 -3)알킬에는 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 등이 포함된다).
"알킬렌"은, 달리 명시하지 않는 한, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미한다. CX 알킬렌 및 CX -Y 알킬렌 중의 X와 Y는 일반적으로 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예를 들면, C1 -6 알킬렌으로 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 2-부테닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있다.
"알킬리덴"은 이중 결합에 의해 모분자(母分子)에 연결된 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알킬리덴과 CX -Y 알킬리덴 중의 X와 Y는 일반적으로 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C1 -6 알킬리덴에는 메틸리덴 (=CH2), 에틸리덴 (=CHCH3), 이소프로필리덴 (=C(CH3)2), 프로필리덴 (=CHCH2CH3), 알릴리덴 (=CH-CH=CH2) 등이 포함된다.
"알키닐"은 단독으로 인접한 탄소 원자들 사이에 최소한 1개의 삼중 결합을 갖는 탄소 원자들의 사슬을 갖는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알키닐과 CX -Y 알키닐 중의 X와 Y는 일반적으로 사슬 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C2 -6 알키닐에는 2 내지 6개의 탄소로 된 사슬을 갖는 알키닐이 포함된다.
"아미노"는 수소 또는 탄소 원자가 질소에 부착된 2개의 추가의 치환기를 갖는 질소 부분이다. 예컨대, 대표적인 아미노기로서는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-알킬, -N(C1 -3-알킬)2 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 아미노 부분을 함유하는 본 발명의 화합물들은 그의 보호된 유도체도 포함할 수 있다. 아미노 부분의 적절한 보호기로서는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
"아미노알킬"은 알킬의 탄소 원자들 사이에 1개 이상의 치환된 또는 비치환된 질소 원자 (-N-)가 위치하는 것을 제외하고는, 위에서 정의한 것과 동일한 알킬을 의미한다. 예컨대, (C2 -6) 아미노알킬은 2 내지 6개의 탄소와, 탄소 원자들 사이에 위치한 1개 이상의 질소 원자로 이루어진 사슬을 말한다.
"동물"이라 함은 인간, 비인간 포유 동물 (예컨대, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비포유 동물 (예컨대, 조류 등)을 포함한다.
"방향족"은 구성 원자들이 불포화 고리계를 형성하고, 고리계 중의 모든 원자들은 sp 2 혼성화되어 있으며, 파이 전자의 총수가 4n+2인 부분을 의미한다. 방향족 고리는 고리 원자들이 탄소 원자들만일 수도 있고 또는 탄소와 비탄소 원자 (헤테로아릴 참조)를 포함할 수도 있다.
"아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미하는 것으로 여기에서 각각의 고리는 방향족이거나 또는 1개 이상의 고리와 융합된 경우 방향족 고리 어셈블리를 형성한다. 1개 이상의 고리 원자가 탄소가 아난 경우 (예컨대 N, S), 그 아릴은 헤테로아릴이다. CX 아릴 및 CX -Y 아릴 중의 X와 Y는 일반적으로 고리 중의 원자의 수를 가리킨다.
"바이시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합 바이시클릭 또는 가교 결합된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다.
"바이시클로아릴"은 고리들이 단일 결합에 의해 연결되어 있거나 또는 융합된 바이시클릭 고리 어셈블리를 의미하며, 이 때 이 어셈블리를 이루는 고리들 중 적어도 하나는 방향족이다. CX 바이시클로아릴 및 CX -Y 바이시클로아릴 중의 X 와 Y는 일반적으로 그 바이시클릭 고리 어셈블리 중에서 고리에 직접 부착된 탄소 원자의 수를 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 "가교 결합 고리 (bridging ring)"는 어떤 고리가 다른 고리에 결합되어 바이시클릭 구조를 갖는 화합물을 형성한 것인데, 여기서 2개의 고리에 공통되는 2 개의 고리 원자들은 서로 직접 결합되지 않는다. 가교 결합 고리를 갖는 일반적인 화합물들의 비제한적인 예로서는 보르네올, 노르보르난, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄 등을 들 수 있다. 바이시클릭계의 1개 또는 2개 고리 모두는 헤테로원자도 역시 함유할 수 있다.
"카르바모일"은 -OC(O)NRaRb 라디칼 (여기서, Ra와 Rb는 각각 서로 독립적인 2개의 추가의 치환기로서, 여기서 수소 또는 탄소 원자는 질소 원자에 대해 부착된다)을 의미한다.
"카르보사이클"은 탄소 원자들로 이루어진 고리를 의미한다.
"카르보시클릭 케톤 유도체"는 상기 고리가 -CO- 부분을 함유하는 카르보시클릭 유도체를 의미한다.
"카르보닐"은 -CO- 라디칼을 의미한다. 카르보닐 라디칼은 다양한 치환기들에 의해 더 치환되어서 산, 산 할라이드, 알데히드, 아미드, 에스테르 및 케톤을 비롯한 상이한 카르보닐기를 형성할 수 있다.
"카르복시"는 -CO2- 라디칼을 의미한다. 카르복시 부분을 함유하는 본 발명의 화합물로서는 그의 보호된 유도체, 즉 산소가 보호기로 치환된 유도체가 있다. 카르복시 부분의 적절한 보호기로서는 벤질, tert-부틸, 등을 들 수 있다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"은 비방향족의 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교 결합된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. CX 시클로알킬과 CX -Y 시클로알킬 중의 X와 Y는 일반적으로 고리 어셈블리 중의 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예컨대, C3 -10 시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프틸, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소바이시클로[2.2.1]헵트-1-일 등이 포함된다.
"시클로알킬렌"은 2가의 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. CX 시클로알킬렌과 CX -Y 시클로알킬렌 중의 X와 Y는 일반적으로 고리 어셈블리 중의 탄소 원자들의 수를 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는 "융합 고리"는 다른 고리에 결합되어 바이시클릭 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 가리키는 것으로서, 여기서 2개의 고리에 공통되는 고리 원자들은 서로 직접 결합되어 있다. 일반적인 융합 고리의 예로서는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 푸란, 벤조푸란, 퀴놀린 등을 들 수 있다. 융합 고리계인 화합물들은 포화, 부분적 포화된 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로방향족 등일 수 있는데 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로 치환 알킬"은 단리된 기 또는 큰 기의 일부로서, 본 명세서에 정의된 바와 같이 1개 이상의 "할로" 원자에 의하여 치환된 "알킬"을 의미한다. 할로 치환 알킬에는 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 과할로알킬 등이 포함된다 (예컨대, 할로 치환 (C1 -3)알킬에는 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 과플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등이 포함된다).
"헤테로 원자"는 탄소 원자가 아닌 원자를 가리킨다. 헤테로 원자의 특정의 예로서는 질소, 산소 및 황을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로 원자 부분"은 그 부분이 부착된 원자가 탄소가 아닌 부분을 포함한다. 헤테로 원자 부분의 예로서는 -N=, -NRc- (여기서 Rc는 부가 치환기이다), -N+(O-)=, -O-, -S-, 또는 -S(O)2-를 들 수 있다.
"헤테로바이시클로알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 바이시클로알킬로서, 다만, 고리 내부의 1개 이상의 원자가 헤테로 원자인 것을 의미한다. 예컨대, 본 명세서에서 사용된 헤테로(C9 -12)바이시클로알킬의 예로서는 3-아자-바이시클로[4.1.0]헵-3-틸, 2-아자-바이시클로[3.1.0]헥-2-실, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥-3-실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로시클로알킬렌"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 시클로알킬렌으로서, 다만, 고리를 구성하는 탄소 원자 중 1개 이상이 헤테로 원자에 의해 대체된 것을 의미한다.
"헤테로아릴"은 5개 또는 6개의 고리 원자들을 갖는 시클릭 방향족기로서, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자들은 탄소인 시클릭 방향족기를 의미한다. 질소 원자는 필요에 따라 4급화될 수 있고 황 원자는 필요에 따라 산화될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기는 푸란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤린, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴 고리가 아릴 고리, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리 및 또 다른 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리들로 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴은 벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카르바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사진, 1,2-디히드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리디논으로부터 유도된 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴기 자신 또는 그것이 융합된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알킬기를 통해 모분자에 부착될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기는 치환될 수도 또는 치환되지 않을 수도 있다.
"헤테로바이시클로아릴"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 바이시클로아릴로서, 다만, 고리 내부의 1개 이상의 원자가 헤테로 원자인 것을 의미한다. 예컨대, 본 명세서에서 사용된 헤테로(C4 -10)바이시클로아릴로서는 2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로시클로알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 시클로알킬로서, 단, 고리를 형성하는 1개 이상의 원자가 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자인 것을 의미한다. 헤테로시클로알킬의 예로서는 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 과히드로피롤리지닐, 1,4-디아자과히드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다.
"이미노케톤 유도체"는 -C(NR)- 부분을 포함하는 유도체를 의미한다 (여기서, R는 질소에 부착된 수소 또는 산소 원자이다).
"이성질체"는 분자식은 동일하나 원자들의 결합 특성이나 배열 또는 그들의 공간에서의 배치를 달리하는 화합물을 의미한다. 원자들의 공간 배치가 다른 이성질체들을 "입체 이성질체"라 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체들은 "부분 입체 이성질체"라 하고, 서로 포개지지 않은 거울상 이미지 관계인 입체이성질체들은 "에난티오머" 또는 때때로 "광학 이성질체"라 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기들이 결합되어 있는 탄소 원자를 "부제 탄소"라 부른다. 부제 탄소가 1개인 화합물은 키랄성이 서로 반대인 2개의 에난티오머형을 갖는다. 2개의 에난티오머형의 혼합물은 "라세미 혼합물"이라 부른다. 부제 탄소가 복수 개인 화합물은 2n-1개 (여기서 n은 부제 탄소의 수이다)의 에난티오머 쌍을 가진다. 부제 탄소가 복수 개인 화합물들은 개개의 부분 입체 이성질체로서 또는 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 즉 "부분 입체 이성질체 혼합물"로서 존재할 수 있다. 부제 탄소가 하나인 입체 이성질체는 그 부제 탄소의 절대 배열에 의하여 특징화될 수 있다. 절대 배열이란 부제 탄소에 부착된 치환기들의 공간 중의 배치를 말한다. 에난티오머는 그의 부제 탄소의 절대 배열에 의해 특징지어지며 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S- 순위 결정 규칙에 의하여 설명된다. 입체 화학적 명명법, 입체 화학성의 결정 및 입체 이성질체의 분리에 관한 전통적 방법은 그 기술 분야에서 잘 알려져 있다 (예컨대, "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조).
"이탈기"는 화학 반응 중에 구핵(求核) 공격 등의 또 다른 부분에 의하여 치환될 수 있는 부분을 의미한다. 이탈기는 이 기술 분야에서 잘 알려져 있고, 예컨대, 할라이드, OSO2R' (여기서, R'는 예컨대 알킬, 할로알킬 또는 필요에 따라 할로, 알킬, 알콕시, 아미노 등에 의하여 치환된 아릴이다)가 있다. 이탈기로서는 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트 및 기타 유사한 작용기들이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 가리킨다.
"옥사알킬"은 알킬의 탄소 원자들 사이에 1개 이상의 산소 원자 (-O-)가 위치하는 것을 제외하고는, 앞에서 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다. 예컨대, (C2 -6)옥사알킬이라 함은 2 내지 6개의 탄소와 이들 탄소 원자들 사이에 위치한 1개 이상의 산소 원자를 포함하는 사슬을 말한다.
"옥소알킬"은 카르보닐기에 의하여 더 치환된 알킬을 의미한다. 카르보닐기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산 또는 산 클로라이드일 수 있다.
"약학적으로 허용"은 일반적으로 안정하고, 비독성이며 생물학적으로나 다른 의미로 바람직하지 않은 것이 아닌 약학 조성물 제조에 있어서 유용한 것을 의미하며, 인간을 위한 의약 용도 뿐만 아니라 수의과용 용도도 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 위에 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되며 목적하는 약리적 활성을 가진, 본 발명의 억제제의 염을 의미한다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]옥-2-텐-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등의 유기산과 함께 형성된 산 부가염을 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 염은 주어진 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우, 형성될 수 있는 염기 부가염도 역시 포함한다. 허용되는 무기 염기로서는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 포함된다. 허용되는 유기 염기로서는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 들 수 있다.
"전구 약물"은, 생체내에서, 대사에 의하여 본 발명에 따른 억제제로 전환되는 화합물을 의미한다. 전구 약물은 그 자체로는 DPP-IV 억제 활성을 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다. 예컨대, 히드록시기를 포함하는 억제제를 에스테르로서 투여하면, 이 에스테르가 생체내에서 가수 분해에 의하여 히드록시 화합물로 전환될 수 있다. 생체내에서 히드록시 화합물로 전환 가능한 적절한 에스테르로서는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 아미노산의 에스테르 등을 들 수 있다. 마찬가지로, 아민기를 포함하는 억제제를 아미드로서 투여하면 이것은 생체내 가수 분해에 의하여 아민 화합물로 전환될 수 있다.
"보호된 유도체"라 함은 반응 부분 또는 반응 부분들이 보호기에 의하여 차단된 억제제의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 억제제 제조시 유용하며 또는 그 자체로 억제제 활성을 가질 수도 있다. 문헌 (T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999)에 적절한 보호기의 포괄적인 목록이 제시되어 있다.
"반응"이라 함은 2개 이상의 반응물을 서로 접촉시켜서 화학적 변화 또는 변형을 초래하는 화학 공정 또는 공정들을 말한다. "반응"은 혼합, 교반, 초음파 처리 등을 비롯한 직접적으로 또는 간접적으로 접촉하는 반응물을 위하여 이 기술 분야에서 사용되는 여러 가지 방법을 포괄하고자 하는 것이다.
"치환 또는 비치환"이란 주어진 부분의 이름을 달리 특정하지 않는 한, 주어진 부분이 이용 가능한 원자가를 통하여 오직 수소 치환기로만 구성되거나 (비치환) 또는 이용 가능한 원자가를 통하여 1개 이상의 수소가 아닌 치환기를 더 포함할 수 있다 (치환)는 것을 의미한다. 예컨대, 이소프로필은 -CH3으로 치환된 에틸렌 부분의 일례이다. 일반적으로, 수소가 아닌 치환기는 치환되도록 명시된 주어진 부분의 원자에 결합될 수 있는 것이면 어느 치환기이든 무방하다. 치환기의 예로서는 알데히드, 지방족고리식, 지방족, 알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 방향족, 아릴, 바이시클로알킬, 바이시클로아릴, 카바모일, 카르보시클릴, 카르복시, 카르보닐기, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로바이시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로바이시클로아릴, 헤테로시클로알킬, 옥소, 히드록시, 이미노케톤, 케톤, 니트로, 옥사알킬 및 옥소알킬 부분을 들 수 있는데, 이들은 각각 필요에 따라 치환될 수도, 치환되지 않을 수도 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"술피닐"이란 -SO- 라디칼을 의미한다. 술피닐 라디칼은 여러 가지 치환기에 의하여 더 치환되어, 술핀산, 술핀아미드, 술피닐 에스테르 및 술폭사이드를 비롯한 상이한 술피닐기를 형성할 수 있다.
"술포닐"이란 -SO2- 라디칼을 의미한다. 술포닐 라디칼은 여러 가지 치환기에 의하여 더 치환되어, 술폰산, 술폰아미드, 술포네이트 에스테르 및 술폰을 비롯한 상이한 술포닐기를 형성할 수 있다.
"티오카르보닐"이란 -CS- 라디칼을 의미한다. 티오카르보닐 라디칼은 여러 가지 체환기에 의하여 더 치환되어, 티오산, 티오아미드, 티오에스테르 및 티오케톤을 비롯한 상이한 티오카르보닐기를 형성할 수 있다.
전술한 용어들의 정의와 관련하여서, 이러한 정의에는, 특별히 명시되지 않은 치환기들도 더 포함될 수 있다는 견지로 포괄적으로 해석되어야 한다는 점이다. 따라서, C1 알킬은 탄소 원자가 하나라는 것을 가리키는 것이지 탄소 원자상의 치환기들이 무엇인지를 가리키는 것은 아니다. 그러므로, C1 알킬은 메틸 (즉, -CH3) 뿐만 아니라 -RaRbRc (여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소에 결합된 원자가 헤테로원자 또는 시아노인 그 밖의 치환기일 수 있다)도 포함된다. 따라서, 예컨대 CF3, CH2OH 및 CH2CN는 모두 C1 알킬이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화합물의 제법에 관한 것이다. 본 명세서에서 제공된 방법의 한 가지 용도는 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ (본 명세서에서는 DPP-Ⅳ로 부른다)을 억제하는 화합물의 제조를 위한 것이다. 이들 방법은 역시 디펩티딜 펩티다제 억제제의 제조에 있어서 유용한 중간체를 만들기 위하여 사용될 수도 있다.
한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식
으로 나타내는 화합물을 다음 화학식
으로 나타내는 화합물과 반응시켜서 다음 화학식
으로 나타내는 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 각 화학식에서,
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
R2는 수소이거나 또는 (C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴, 헤테로(C4-12)바이시클로아릴, 헤테로(C4 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1 -3)알킬, 티오카르보닐 (C1 -3)알킬, 술포닐 (C1 -3)알킬, 술피닐 (C1 -3)알킬, 이미노 (C1 -3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
R3은 (C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴, 헤테로(C4-12)바이시클로아릴, 카르보닐 (C1 -3)알킬, 티오카르보닐 (C1 -3)알킬, 술포닐 (C1 -3)알킬, 술피닐 (C1 -3)알킬, 이미노 (C1 -3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
L1은 이탈기이다.
또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식
으로 나타내는 화합물을 디메틸술폭시드 중에서 K2CO3의 존재하에 다음 화학식
으로 나타내는 화합물과 반응시켜서 다음의 화학식
으로 나타내는 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 각 화학식에서,
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3 -12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
R2는 수소이거나 또는 (C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴, 헤테로(C4-12)바이시클로아릴, 헤테로(C4 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1 -3)알킬, 티오카르보닐 (C1 -3)알킬, 술포닐 (C1 -3)알킬, 술피닐 (C1 -3)알킬, 이미노 (C1 -3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
R3은 (C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴, 헤테로(C4-12)바이시클로아릴, 카르보닐 (C1 -3)알킬, 티오카르보닐 (C1 -3)알킬, 술포닐 (C1 -3)알킬, 술피닐 (C1 -3)알킬, 이미노 (C1 -3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
L1는 이탈기이다.
상기 각 실시 상태의 한 가지 변형예에 있어서, 상기 반응 단계는 45℃ 내지 75℃ 사이의 온도에서 수행된다. 상기 각 실시 상태의 또 하나의 변형예에 있어서, 상기 반응 단계는 1 시간 이상 수행된다.
또 다른 변형예에 있어서, 상기 공정은 에틸아세테이트를 사용하여 상기 반응 생성물을 추출하는 단계도 역시 포함한다. 또 다른 변형예에 있어서, 상기 방법은 반응 생성물을 정제하는 단계를 더 포함한다. 한 가지 특정한 변형예에 있어서, 상기 반응 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제된다.
상기 각 실시 상태 및 각 변형예의 또 다른 변형예에 있어서, R1은 이탈기이고, 상기 반응 생성물은 다음 화학식
으로 나타내는 피페리딘과 추가로 반응하여 다음 화학식
으로 나타내는 제2 반응 생성물을 형성한다.
상기 각 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 수소화나트륨과 브롬화리튬 및 다음 화학식
으로 나타내는 화합물로 이루어진 혼합물을 형성하고, 다음 화학식
으로 나타내는 화합물을 첨가하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다
여기서, 상기 방법은 다음 화학식
으로 나타내는 반응 생성물을 형성하는 조건하에서 수행된다.
상기 각 화학식에서,
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3- 12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
R3는 (C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴, 헤테로(C4-12)바이시클로아릴, 카르보닐 (C1 -3)알킬, 티오카르보닐 (C1 -3)알킬, 술포닐 (C1 -3)알킬, 술피닐 (C1 -3)알킬, 이미노 (C1 -3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는데. 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않다도 좋다.
L1은 이탈기이다.
한 가지 변형예에 있어서, 상기 방법의 최소한 일부는 -5℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 수행된다. 한 가지 변형예에 있어서, 상기 반응 생성물은 다음 화학식
으로 나타내는 화합물과 더 반응하여, 다음 화학식
으로 나타내는 제2 반응 생성물을 형성한다.
상기 각 화학식에서,
R2'은 치환되거나 치환되지 않은 (C1 -10)알킬이고,
X는 할리드이다.
또 다른 변형예에 있어서, R1은 이탈기이고, 상기 제2 반응 생성물은 다음 화학식
으로 나타내는 피페리딘과 더 반응하여 다음 화학식
으로 나타내는 화합물을 형성한다.
상기 각 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식
으로 나타내는 화합물을 다음 화학식
으로 나타내는 화합물과 반응시켜서 다음 화학식
으로 나타내는 반응 생성물을 형성한다.
상기 각 화학식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3- 12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
R2는 수소이거나 또는 (C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴, 헤테로(C4-12)바이시클로아릴, 헤테로(C4 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1 -3)알킬, 티오카르보닐 (C1 -3)알킬, 술포닐 (C1 -3)알킬, 술피닐 (C1 -3)알킬, 이미노 (C1 -3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
각 R4는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
L1은 이탈기이다.
한 가지 변형예에 있어서, R1은 이탈기이고, 상기 반응 생성물을 다음 화학식
으로 나타내는 피페리딘과 더 반응시켜 다음 화학식
으로 나타내는 제2 반응 생성물을 형성한다.
상기 각 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않다도 좋다.
또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식
으로 나타내는 화합물을 다음 화학식
으로 나타내는 화합물과 반응시켜 다음 화학식
으로 나타내는 반응 생성물을 형성한다.
상기 각 화학식에서,
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3- 12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
R2는 수소이거나 또는 (C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴, 헤테로(C4-12)바이시클로아릴, 헤테로(C4 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1 -3)알킬, 티오카르보닐 (C1 -3)알킬, 술포닐 (C1 -3)알킬, 술피닐 (C1 -3)알킬, 이미노 (C1 -3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
L1은 이탈기이다.
또 하나의 변형예에 있어서, R1은 이탈기이고, 상기 반응 생성물을 다음 화학식
의 피페리딘과 더 반응시켜 다음 화학식
의 제2 반응 생성물을 형성한다.
상기 각 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1 -3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않다도 좋다.
또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식
의 화합물을 다음 화학식
의 화합물과 반응시켜 다음 화학식
의 반응 생성물을 형성한다.
상기 각 화학식에서,
R1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3- 12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
R2는 수소이거나 또는 (C1-10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴, 헤테로(C4-12)바이시클로아릴, 헤테로(C4 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1 -3)알킬, 티오카르보닐 (C1 -3)알킬, 술포닐 (C1 -3)알킬, 술피닐 (C1 -3)알킬, 이미노 (C1 -3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
L1은 이탈기이다.
또 하나의 변형예에 있어서, R1은 이탈기이고, 상기 반응 생성물을 다음 화학식
의 피페리딘과 더 반응시켜 다음 화학식
의 제2 반응 생성물을 형성한다.
상기 각 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 술폰아미노, 이미노, 술포닐, 술피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이시클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9 -12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않아도 좋다.
상기 각 실시 상태 및 변형들의 제1의 변형예에 있어서, R1은 이탈기이다. 제1의 특정의 변형예에 있어서, R1은 할로 (예컨대, 클로로 브로모 및 요오도)이고 R'은 알킬, 할로알킬 또는 아릴, 필요에 따라 할로, 알킬, 알콕시 또는 아미노 (예컨대, 메실레이트 및 토실레이트)로 치환된 것인 OSO2R'으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정한 변형예에 있어서, R1은 할로이다. 또 다른 변형예에 있어서, R1은 클로로이다.
상기 각 실시 상태 및 변형예들의 제2의 변형예에 있어서, R2는 수소이다. 또 다른 변형예에 있어서, R2는 치환된 또는 치환되지 않은 C1 -6 알킬이다. 하나의 특정한 변형예에 있어서, R2는 메틸이다.
상기 각 실시 상태 및 변형예들의 제3의 변형예에 있어서, R2'는 수소이다. 또 하나의 변형예에 있어서, R2'는 치환된 또는 치환되지 않은 C1 -6 알킬이다. 하나의 특정한 변형예에 있어서, R2'는 메틸이다.
상기 각 실시 상태 및 변형예들의 제4 변형예에 있어서, R3은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 변형예에 있어서, R3은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐이다. 추가의 또 다른 변형예에 있어서, R3는 할로, 과할로(C1-10)알킬, CF3, (C1 -10)알킬, 알케닐, 일키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 일킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 일콕시, 카보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기, 각각 치환 또는 비치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 하나의 특정한 변형예에 있어서, R3은 시아노페닐 및 필요에 따라 2-시아노페닐이다. 또 하나의 특정한 변형예에 있어서, R3은 할로시아노페닐 및 필요에 따라 2-시아노-5-플루오로페닐이다.
상기 실시 상태 및 변형예들 각각의 또 하나의 변형예에 있어서, 각 R4는 독립적으로 시아노 또는 할로이다.
상기 실시 상태 및 변형예의 각각의 다른 또 하나의 변형예에 있어서, 최소한 1개의 R5는 아미노이다.
또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식
의 화합물을 다음 화학식
의 화합물과 반응시켜 다음 화학식
의 반응 생성물을 형성하고, 이 반응 생성물을 다음 화학식
의 피페리딘과 반응시켜 다음 화학식
의 제2 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 각 화학식에서,
R1은 할로이고,
L1은 이탈기이다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식
의 화합물을 다음 화학식
의 화합물과 반응시켜 다음 화학식
의 반응 생성물의 형성하고, 이 반응 생성물을 다음 화학식
의 피페리딘과 반응시켜 다음 화학식
의 제2 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 각 화학식에서,
R1은 할로이고,
L1은 이탈기이다.
상기 각 실시 상태 및 변형예에 대한 또 한 가지의 변형예에 있어서, L1은 할로이고, 예컨대 브로모이다.
또 하나의 변형예에 있어서, 피리미딘디온 생성물은 산 부가염으로 더 전환된다. 특정의 변형예에 있어서, 산 부가염은 아세테이트, 시트레이트, 히드로클로라이드, L-락테이트, 숙시네이트, 술페이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌-2-술포네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 히드로브로마이트, 히드로요오데이트, R-만델레이트 및 L-타르테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 실시 상태 및 변형예의 각각에 대한 한층 또 다른 변형예에 있어서, 상기 피리미딘-디온은 입체 이성질체의 혼합물로서 존재한다. 다시 또 다른 변형예에 있어서, 상기 피리미딘-디온은 단일의 입체 이성질체를 포함한다.
모든 실시 상태, 임의의 추가 실시 상태, 변형예, 또는 본 명세서에서 설명되거나 청구된 개별적인 화합물에 있어서, 그러한 모든 실시 상태, 변형예 및/또는 개별적인 화합물은 특히 달리 명시하지 않는 한, 단일 입체 이성질체형인지 입체 이성질체들의 혼합물형인지와 무관하게, 모든 약학적으로 허용되는 염을 포괄시키고자 하는 것이다. 유사하게, 본 명세서에서 명시되거나 청구된 실시 상태, 변형예 및/또는 개별적인 화합물의 일부 중에 1개 이상의 잠재적인 부제 탄소가 존재하는 경우, 특별히 달리 명시하지 않는 한, 모든 가능한 부제 탄소를 포괄시키고자 하는 것이다.
DPP
-Ⅳ 억제제의 염, 수화물 및 전구 약물
본 발명에 따라 약학 적용용으로 제조된 화합물은 필요에 따라 약학적으로 허용되는 염 및 전구 약물로 전환될 수 있다는 사실을 인식하여야 한다.
본 발명에 따라 제조된 화합물이 자유 염기형을 보유하는 경우, 이 화합물은 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기산, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드 등의 히드로헬라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 등의 기타 광산(鑛酸) 및 이들의 대응하는 염, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 등의 알킬 및 모노아릴술포네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트 등의 기타 유기산 및 대응하는 염과 함께 그 화합물의 자유 염기형을 반응시킴으로써 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 산 부가염의 추가의 예로서는 아디페이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 바이술페이트, 바이술피트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 푸마레이트, 갈락트레이트 (무식산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타오에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로젠포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트를 들 수 있고, 다만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 자유 염기형은 이들의 각 염과 일반적으로 극성 용매 중에서의 용해도 등의 물리적 특성에 있어서 다소 다르지만, 그 이외에는 염은 그들의 각 자유 염기형과 동등하다는 점을 인식하여야만 한다.
본 발명에 따라 제조된 화합물이 자유 산형을 보유하는 경우, 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 함께 그 화합물의 자유 산형을 반응시킴으로써 제도될 수 있다. 그러한 염기의 예로서는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 비롯한 알칼리 금속 수산화물, 수산화바륨 및 수산화칼슘 등의 알칼리 토금속 수산화물, 칼륨 에타놀레이트 및 나트륨 프로판올레이트 등의 알킬리 금속 알콕사이드, 수산화암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민 등의 여러 가지 유기 염기를 들 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 화합물의 알루미늄염도 역시 포함된다. 염기염의 추가 예로서는 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨 및 아연의 염을 들 수 있고, 다만 이에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기염의 예로서는 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 자연 발생의 치환 아민, 시클릭 아민을 비롯한 치환 아민, 염기성 이온 교환 레진, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 코린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소-프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 레진, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민(트로메타민)을 들 수 있고, 다만 이에 한정되는 것은 아니다. 자유 산형은 일반적으로 그들의 각 염과 극성 용매 중의 용해도 등의 물리적 특성에 있어서 다소 차이가 있지만, 그 이외에는 염은 그들의 각 자유 산형과 동등하다는 사실을 인식하여야만 한다.
염기성 질소 함유기를 포함하는 화합물은 (C1 -4)알킬 할리드, 예컨대, 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드와 요오다이드, 디 (C1 -4)알킬 술페이트, 예컨대, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트, (C10 -18)알킬 할리드, 예컨대, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드와 요오다이드 및 아릴 (C1 -4)알킬 할리드, 예컨대 벤질 클로라이드와 펜에틸 브로마이드 등의 약제에 의하여 4급화된다. 그러한 염은 수용성 및 지용성 모두의 제조를 허용한다.
화합물의 N-산화물은 이 기술 분야의 보통의 숙련자에게 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예컨대, N-산화물은 산화물의 비산화형을 산화제 (예컨대, 트리플루오로과아세트산, 과말레산, 과벤조산, 과아세트산, 메타 -클로로과옥시벤조산 등)와 함께 적당한 불활성 유기 용매 (예컨대, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소) 중에서 대략 0℃에서 취급함으로써 제조될 수 있다. 별법으로서, 화합물의 N-산화물은 적절한 출발 물질의 N-산화물로부터 제조될 수 있다.
화합물의 전구 약물 유도체는 치환체를 수식함으로써 제조될 수 있고, 이어서 생체내에서 상이한 치환체로 전환될 수 있다. 예를 들면, 전구 물질은 화합물을 카르바밀화 제제 (예컨대, 1,1-아실옥실알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등) 또는 아실화 제제와 함께 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전구 약물 제조법의 또 다른 예는 문헌 (Saulnier et al .(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985)에 설명되어 있다.
상기 화합물의 보호 유도체도 역시 제조될 수 있다. 보호기의 제작 및 이들의 제거에 적용할 수 있는 기술의 예는 문헌 (T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999)에서 찾을 수 있다.
상기 화합물은 용매 화합물 (예컨대, 수화물)로서 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 상기 화합물의 수화물은 다이옥신, 테트라하드로퓨란 또는 메탄올 등의 유기 용매를 사용하여, 수용액/유기 용매 혼합물로부터 재결정함으로써 편리하게 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 특히 그 염이 화합물의 자유형 또는 그 화합물의 상이한 염과 비교하여 그 화합물에 향상된 약물 동력학적 특성을 부여하는 경우, 그들의 염의 형태로 사용되는 본 발명에 따라 제조된 임의의 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 또한 약학적으로 허용되는 염의 형태는 그 화합물에 종전에는 가지지 못했던 바람직한 약물 동력학적 특성을 부여할 수 있고, 심지어 신체 중의 치료적 활성의 관점에서 화합물의 약역학에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 유리한 영향을 받는 약물 동력학적 특성의 예로서는 그 화합물이 세포 막을 통과하여 전달되고, 이어서, 화합물의 흡착, 분배, 생체내 변환 및 배설에 직접적 및 적극적으로 영향을 미치는 방법이 있다. 약학 조성물의 투여 경로가 중요한 반면에, 여러 가지 해부학적, 생리학적 및 병리학적 인자는 생물학적 이용가능성에 중요하게 영향을 미칠 수 있고, 그 화합물의 용해도는 그것이 사용하는 그들의 특정 염의 형태의 특징에 보통 의존한다. 이 기술 분야의 기술자는 상기 화합물의 수용액이 치료할 환자의 신체에 상기 화합물을 가장 빠르게 흡수시키게 되고, 반면에 지질 용액과 현탁액 및 고체 투여형은 상기 화합물의 흡수를 더디게 한다는 것을 알게 될 것이다.
DPP
-Ⅳ 억제제의 사용을 위한 적응증
DPP-Ⅳ는 몇 가지 상이한 질병의 병리학 및/또는 징후학에 기여하여 억제제를 통한 환자 중의 DPP-Ⅳ의 활성 감소가 이들 질병 상태가 치료적으로 접근하는 데 사용될 수 있다고 믿어진다. DPP-Ⅳ 억제제를 사용하여 치료될 수 있는 여러 가지 질병의 예들은 본 명세서에 기재되어 있다. 여러 가지 경로 중에서 DPP-Ⅳ가 하는 생리학적 역할이 더욱 충분히 이해되므로 본 명세서에 개시된 질병 이외의 추가의 질병은 추후에 확인될 수 있을 것이다.
DPP-Ⅳ 억제제가 치료에 사용될 수 있는 한 가지 적응증은 당뇨 및 비만증 특히 타입2의 당뇨병, 당뇨성 탈지혈증, 내당력 부전 (IGT) 질환, 공복 혈장 당부전 (IFG) 질환, 대사산증, 케톤증, 식욕 조절 및 비만의 예방 및 치료를 포함하는 것들이다.
DPP-Ⅳ 억제제는 장기 이식 거부, 염증성 창자 질병, 다발성 경화증 및 류머티스 관절염 등의 자가 면역성 질환의 기타 질병들의 치료용 면역 억제제 (또는 시토킨 방출 억제성 약물)로서도 역시 사용될 수 있다.
DPP-Ⅳ 억제제는 유방암, 폐암, 전립선암을 비롯한 여러 가지 암 치료용으로도 역시 사용될 수 있다.
DPP-Ⅳ 억제제는 건선, 류머티스 관절염 (RA) 및 편평 태선 등의 피부과 질환을 치료하기 위하여도 역시 사용될 수 있다.
DPP-Ⅳ 억제제는 불임 및 무월경증을 치료하기 위하여도 역시 사용될 수 있다.
DPP-Ⅳ 억제제는 여러 가지 시토카인 (조혈 세포를 자극하는), 성장 인자 및 뉴로펩티드의 절단을 조절하기 위하여도 역시 사용될 수 있다. 예를 들면, 이들 질환은 예컨대 암에 대한 화학 요법 및/또는 방사선 요법의 결과로서 면역 억제된 환자에게서 자주 발생한다.
DPP-Ⅳ 억제제는 성장 호르몬 분비 인자로부터 N-말단의 티르-알라 (Tyr-Ala) 절단을 예방 또는 감소시키는 데도 역시 사용될 수 있다. 따라서, 이들 억제제는 성장 호르몬 결핍에 기인한 단신 (왜소증)의 치료에, GH에 무관한 조직 성장 또는 재성장을 촉진하기 위하여 사용될 수 있다.
DPP-Ⅳ 억제제는 뉴로펩티드의 절단과 관계된 질병 상태를 치료하기 위하여도 역시 사용될 수 있고, 따라서 신경계 장애의 조절 및 정상화를 위하여 유용할 수 있다.
종양학 적응증에 대하여는, DPP-Ⅳ 억제제는 바람직하지 않고 조절되지도 않는 세포 증식을 억제하기 위하여 기타 약제와 배합하여 사용될 수 있다. 기타 항세포 증식 약제의 예로서는 레티노이드산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴™ (ANGIOSTATIN™) 단백질, 엔도스타틴™ (ENDOSTATIN™) 단백질, 수라민, 스쿠알아민, 메탈로프로티나제-Ⅰ의 조직 억제제, 메탈로프로티나제-Ⅱ의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성제 억제제-1 플라스미노겐 활성제 억제제-2, 카틸라제 유도성 억제제, 파크리탁셀, 플라텔렛 인자 4, 프로타민 설페이트 (클루페인), 황산화 키틴 유도체 (여왕 게 외피로부터 얻은 것), 황산화 폴리사카라이드, 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 예컨대 프롤린 유사체 ((1-아제티딘-2-카르복시산 (LACA)), 시스히드록시프롤린, d,1-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, 베타.-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미토산트론, 헤파린, 인터페론, 2 거대 글로빈-혈청, 침프-3, 키모스타틴, 베타.-시클로덱스트린 테트라데카설페이트, 이포네미신, 푸마길린, 금 나트륨 티오말레이트, d-페니실아민 (CDPT), 베타.-1-안티콜라게나제-혈청, 알파.2-안티플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 디소듐, n-2-카르복실페닐-4-클로로안트로닐릭 산 디소듐 또는 "CCA", 탈리도마이드, 길항적 스테로이드, 카르복시아미노이미다졸, BB94 등의 메탈로프로테나제 억제제를 비롯한 기질 대사의 조절자가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 사용할 수 있는 기타의 항혈관 형성 약제는 항체, 좋기로는 이들 혈관 형성 성장 인자 bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF 이소형(isoform), VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2에 대항하는 단일 클론 항체를 포함한다. Ferrara N. and Alitalo, K. "clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
본 명세서에서 여러 가지 공정, 도식 및 실시예에서 사용된 기호와 개념들은 현행의 과학 기술 문헌 (예컨대, Journal of the American Chemical Scoeity 또는 Journal of Biological Chemistry와 같은 문헌)에서 사용되는 것과 일치한다. 달리 언급하지 않는 한, L-배열인 것으로 추정되는 아미노산을 표시하는 데는 표준적인 단일 문자 또는 3 문자 약어를 일반적으로 사용한다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질들은 시판품이었으며 더 정제하지 않고 사용하였다. 특히, 본 명세서와 실시예 전반에 걸쳐 다음의 약어들이 사용될 수 있다.
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
㎕ (마이크로리터); psi (평방인치에 대한 파운드);
M (몰 농도); mM (밀리몰 농도);
i.v. (정맥내); Hz (Hertz);
MHz (메가헤르츠); mol (몰);
mmol (밀리몰); RT (실온);
min (분); h (시);
mp (융점); TLC (박층 크로마토그래피);
Tr (체류 시간); RP (역상);
MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올);
TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산);
TFAA (트리플루오로아세트산); THF (테트라히드로퓨란);
DMSO (디메틸술폭사이드); EtOAc (에틸 아세테이트);
DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄);
DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMPU (N,N-디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카르보닐디이미다졸);
IBCF (이소부틸 클로로포르메이트); HOAc (아세트산);
HOSu (N-히드록시숙신이미드); HOBT (1-히드록시벤조트리아졸);
Et2O (디에틸에테르); EDCI (에틸카르보디이미드 염산염);
BOC (3차-부틸옥시카르보닐); FMOC (9-플루오레닐l메톡시카르보닐);
DCC (디시클로헥실카르보디이미드); CBZ (벤질옥시카르보닐);
Ac (아세틸); atm (기압);
TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴);
TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘); Me (메틸);
OMe (메톡시); Et (에틸);
Et (에틸); tBu (3급-부틸);
HPLC (고속 액체 크로마토그래피);
BOP (염화비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산);
TBAF (불화테트라-n-부틸암모늄);
mCPBA (메타-클로로과벤조산).
에테르 또는 Et2O에 관한 모든 언급은 디에틸 에테르를 가리키는 것이며, 염수라 함은 NaCl의 포화 수용액을 가리키는 것이다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 반응들은 실온에서 불활성 분위기 중에서 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400을 이용하여 기록하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 ppm (parts per million)으로 표시하였다. 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 단위로 나타낸 것이다. 분할 패턴은 겉보기 다중성을 설명한 것으로 s (단일), d (이중), t (삼중), q (사중), m (다중), br (브로드)로서 표시하였다.
저해상도 질량 스펙트럼 (MS)과 화합물 순도 데이터는 전자 스프레이 이온화 (ESI: electrospray ionization) 소스, UV 검출기 (220 nm 및 254 nm) 및 증발 광산란 검출기 (ELSD: evaporative light scattering detector)가 장착된 Waters ZQ LC/MS 단일 4종 시스템을 이용하여 측정하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25 mm E에서 수행하였다. 머크 (Merck) 실리카 겔 플레이트 (60F-254), UV 광선에 의한 가 시화, 5% 에탄올성 포스포몰리브드산, 닌히드린 또는 p-아니스알데히드 용액을 이용하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (230-400 메쉬, Merck) 상에서 수행하였다.
본 발명에 따라 제조된 특정 화합물들은 다른 원자에 결합하여 그 화합물에 특정한 입체 화학성을 부여하는 원자들 (예컨대, 부제 탄소)을 가질 수 있다는 것이 용이하게 인식될 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 합성에 의하여 상이한 입체 이성질체들 (에난티오머, 부분 입체 이성질체)의 혼합물을 얻을 수 있다. 특정한 입체 화학성을 명시하지 않는 한, 어떤 화합물을 인용할 경우 상이하고 가능한 모든 입체 이성질체가 그 화합물에 포괄되는 것으로 한다.
여러 가지 입체 이성질체들의 혼합물을 분리하기 위한 다양한 방법이 이 기술 분야에 알려져 있다. 예컨대, 어떤 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 부분 입체 이성질체 화합물쌍을 얻을 수 있다. 이어서, 이 부분 입체 이성질체들을 분리하여 광학적으로 순수한 에난티오머들을 회수한다. 해리 가능한 복합체들 역시 에난티오머를 분할하는 데 이용될 수 있다 (예컨대 결정성 부분 입체 이성질체 염). 일반적으로, 부분 입체 이성질체들은 충분히 구별되는 물성 (예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)이 있기 때문에 이러한 차이점을 이용함으로써 쉽게 분리할 수 있다. 예컨대, 부분 입체 이성질체들은 크로마토그래피 또는 용해도차를 이용한 분리/분할 기법에 의해 분리할 수 있다. 화합물들의 입체 이성질체들을 그의 라세미 혼합물로부터 분할시키는 데 이용될 수 있는 기법에 관한 보다 상세한 설명은 문헌 (Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981))에서 찾아볼 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물들은 화합물들의 라세미 혼합물을 광학 활성적 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분 입체 이성질체 화합물을 형성시키고, 이들 부분 입체 이성질체들을 분리하여 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수함으로서 각각의 대응하는 입체 이성질체로서 제조할 수도 있다. 에난티오머의 분할은 화합물의 공유적 부분 입체 이성질체 유도체를 이용하여 수행할 수 있는데, 해리 가능한 복합체가 좋다 (예컨대, 결정성 부분 입체 성질체 염). 부분 입체 성질체들은 물성 (예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)이 현저하며 이들 차이점을 이용함으로써 쉽게 분리할 수 있다. 부분 입체 이성질체들은 크로마토그래피, 또는 좋기로는, 용해도차에 기초한 분리/분할 기법에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 분할제를 이용하여 라세미화를 일으키지 않는 실시 수단에 의해 광학적으로 순수한 에난티오머들을 회수한다. 화합물들의 입체 이성질체들을 그의 라세미 혼합물로부터 분할하는 데 이용될 수 있는 기술에 관한 상세한 설명은 문헌 (Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981))에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 합성 도식
본 발명에 따른 몇 가지 예시적인 반응 도식은 다음의 예시 중에서 제공된다. 이들 반응 도식은 DPP-Ⅳ 억제제 제조 중의 중간체뿐만 아니라, DPP-Ⅳ 억제제를 제조하는 데 사용된다.
이하에서 설명되는 반응에 있어서, 최종 생성물 중에 요구되는 반응성 작용기, 예컨대 히드록시, 아미노 이미노, 티오 또는 카르복시기를 보호하고, 반응 중의 원하지 않은 관여를 피할 필요가 있다. 기존의 보호기는 표준적인 실험과 일치하여 사용될 수 있는데, 예컨대 문헌 (T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991)을 참조하라.
도식 1:
화합물 C. 용매 (예컨대, DMSO, NMP 또는 DMF) 중에서 임의 치환된 3,6-이치환 우라실(A), 화합물 B 및 염기 (예컨대, K2CO3, CsCO3 또는 디이소프로필에틸아민)의 혼합물을 필요에 따라 최소한 약 1 시간, 필요에 따라 최소한 약 2 시간 동안 50 내지 70℃, 필요에 따라 55 내지 65℃의 온도에서 교반한다. 이 반응액을 필요에 따라 냉각시키고 (예컨대, 20~30℃), 물로 희석하며, 필요에 따라 유기 용매 (예컨대, EtOAc 또는 이소프로판올)로 추출한다. 이들 유기물을 건조하여 (예컨대, MgSO4 또는 Na2SO4를 가하여) 용매를 제거한다. 잔류물은 필요에 따라 컬럼 크로마토그래피를 비롯하여 이 기술 분야에서 알려져 있는 임의의 여러 가지 정제 기술을 사용하여 정제한다.
화합물 E. 화합물 C, 임의 치환된 피페리딘 (D) 및 염기 (예컨대, 중탄산나트륨 또는 K2CO3)를 알코올 (예컨대, MeOH, EtOH 또는 이소프로판올)과 함께 80 내지 110℃, 필요에 따라 90 내지 100℃의 온도에서 최소한 1 시간, 필요에 따라 최소한 2 시간 교반한다 (예컨대, 밀폐된 시험관 중에서). 상기 혼합물은 필요에 따라 활성화 분자체 (4A)를 이용하여 상기 반응물들을 교반함으로써 건조한다. 반응액을 여과하여 (예컨대, 셀라이트 (Celite)를 통하여), 진공 농축하여 CHCl3 또는 CH2Cl2로 희석한 다음, 수세한다. 수층은 CHCl3 또는 CH2Cl2로 추출하고, 한 데 모은 유기층은 수세하여 건조 (예컨대, Na2SO4) 및 여과한다. TFA를 가한 다음, 진공 농축시킨다. 잔류물을 소량의 알코올 (예컨대, MeOH) 중에 용해하고, Et2O 또는 헥산을 가하여 침전시킨다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 철야 정치한다. 그 다음, 용매를 따라 내고, Et2O로 고체를 세척하면 TFA 염이 생성된다.
별법으로서, 화합물 C를 임의 치환된 피페리딘 디히드로클로라이드 (D)와 함께 물 및 알코올 (예컨대, 이소프로판올) 중에서 55 내지 70℃, 필요에 따라 60 내지 65℃의 온도에서 반응이 완결될 때까지 (예컨대, 최소한 약 12 시간 동안) 반응시킬 수 있다. 상기 반응 혼합물을 필요에 따라 냉각시킨다 (예컨대, 35 내지 50℃까지). 이 무기염을 여과에 의하여 제거하고 여과 케익을 세척한다 (예컨대, 가열된 알코올로서). 여과액을 필요에 따라 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 필요하다면 농축하고, 용매 (예컨대, THF)로 희석하며, HCl을 사용하여 산성으로 되게 한 다. 그 결과 얻은 현탁액을 필요에 따라 냉각시키고, 결정이 성장하도록 교반한다. 현탁액을 여과하고, 여과 케익을 필요에 따라 세척 및 건조하여 HCl염을 얻는다.
HCl염은 다음과 같이 벤조산염으로 전환시킬 수 있다. HCl염은 35℃ 내지 50℃, 필요에 따라 40℃ 내지 45℃의 온도에서 물에 용해하여, 세척하고 (예컨대, 이소프로필 아세테이트로), 2 분자체(分子體)를 제거한다. 상기 혼합물을 필요에 따라 가열하고, 물로부터 유기층에 자유 염기를 형성한다 (예컨대, 고체 탄산칼륨을 가함으로써). 상기 층들을 분리하고, 유기층을 필요에 따라 세척하여 잔류염을 제거한다. 상기 유기 용액은 필요에 따라 농축하고 2B 알코올을 사용하여 처리하며, 필요에 따라 재농축한다. 이 용액은 필요에 따라 여과하고, 필요에 따라 용액의 온도를 60℃ 내지 75℃, 필요에 따라 65℃ 내지 70℃의 범위로 유지하면서 벤조산을 가한다. 이어서, 용액을 결정화시킨다 (예컨대, -5 내지 10℃ 범위의 온도로 냉각하여 교반시킴으로써). 이 용액을 여과하고, 필요에 따라 세척하여, 필요에 따라 질소하에서 조절한 다음 건조하여 벤조산염을 얻는다.
화합물 A, B 및 D의 치환체를 변경시킴으로써, 본 발명의 방법을 사용하여 각종의 화합물을 합성할 수 있다. 예컨대, 도식 1의 몇 가지 변형을 도식 1a~1e로서 이하에 나타낸다.
도식 1a
도식 1b
도식 1c
도식 1d
도식 1e
도식 2
화합물 G. 질소하에서 -5 내지 5℃ 범위의 온도에서 DMF-DMSO (6:1) 중의 임의 6-치환 우라실(F)의 용액에 수소화나트륨 (60%)을 수회에 걸쳐 가한다. 최소한 15분, 필요에 따라 최소한 30분 후에 브롬화리튬을 가하고, 이 혼합물을 최소한 15분 동안 -5 내지 5℃의 온도에서 교반한다. DMF 중의 화합물 B의 용액을 가한다. 이어서, 이 혼합물을 상기 온도에서 최소한 30분, 필요에 따라 최소한 약 1 시간 교반한 다음 철야 상온에서 교반한다. 알킬화는 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 NaH, LiH 등의 염기를 사용하는 것을 비롯하여 이 기술 분야에 알려져 있는 표준 조건하에서 수행될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 상기 용매로서는 DMSO, THF, DMF 등 또는 이들의 혼합물이 있다. 그 밖에, LiBr, LiI, NaI 등을 비롯한 첨가제가 사용될 수 있다.
이어서, 상기 혼합물을 증발시키고, 진공하에 물과 공증발시켜서 용매의 대부분을 제거한 다음 빙수에 붇는다. 그 침전물을 여과하여 수집한다. 이 조(粗)생 성물을 뜨거운 AcOEt-CHCl3 중에 현탁시켜, 초음파 처리하고, -5 내지 5 ℃ 범위의 온도에서 약 30분, 필요에 따라 약 1 시간 방치한 다음, 여과하여 표제 화합물을 얻는다. 정제는 수성/유기 용매로 또는 용매 혼합물로 세척, 재결정화 및/또는 컬럼 크로마토그래피를 비롯한 이 기술 분야에 알려져 있는 여러 가지 방법을 사용하여 달성될 수 있다는 사실은 이 기술 분야의 숙련자들에 의하여 역시 이해될 것이다. 유기 용매 및 용매 혼합물의 예로서는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, THF 등을 들 수 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물 C. 질소하에 DMF-THF 중의 필요에 따라 1,6 치환 우라실 (G)의 차가운 (-5 내지 5℃ 범위, 필요에 따라 약 0℃) 용액에 NaH (60%)를 수회에 걸쳐 가하고, 이어서 LiBr을 가한다. 이 혼합물을 -5 내지 5℃, 필요에 따라 약 0℃ 범위의 온도에서 최소한 약 10분, 필요에 따라 20분 교반한다. 화합물 H를 가하고 플라스크를 밀폐한다. 혼합물을 이 온도에서 최소한 약 5분, 필요에 따라 약 10분, 상온에서 최소한 약 1 시간, 필요에 따라 약 2 시간, 25 내지 45℃, 필요에 따라 30 내지 40℃ 범위의 온도에서 철야 유지한다. 이어서, 생성물을 진공 농축할 수 있다. 알킬화는 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 NaH, LiH 등의 염기를 사용하는 것을 비롯하여 이 기술 분야에 알려져 있는 표준 조건하에서 수행될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 상기 용매로서는 DMSO, THF, DMF 등 또는 이들의 혼합물이 있다. 그 밖에, LiBr, LiI, NaI 등을 비롯한 첨가제가 사용될 수 있다. 예컨대, 알킬화는 아세톤 중에서 요오도메탄 및 K2CO3를 사용하여 수행될 수 있다.
잔류물을 용해하고 (예컨대, CHCl3 중에), 물과 식염수로 세척하여, 건조 (예컨대 Na2SO4) 및 여과한 다음, 진공 농축한다. 조생성물을, 예컨대 THF-헥산으로부터 결정으로 되게 하여, 표제 화합물을 얻는다. 화합물 C는 여러 가지 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 정제될 수 있다는 사실은 이 기술 분야의 숙련자들에 의하여 역시 이해될 수 있을 것이다. 예를 들면, 화합물 C는 디클로로메탄 및 헵탄의 혼합물을 첨가함으로써 정제될 수 있다. 필요에 따라, 화합물 C는 디클로로메탄, 클로로형, 아세토니트릴, THF, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등의 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 더 정제될 수 있다. 한 가지 특정의 실시 상태에 있어서, 이 생성물은 에틸 아세테이트로 정제 및 세척될 수 있다.
화합물 E. 화합물 C, 임의 치환된 피페피딘 (D) 및 중탄산나트륨 또는 K2CO3을 알코올 (예컨대, MeOH 또는 EtOH)과 함께 밀폐된 시험관 중에서 80 내지 110℃, 필요에 따라 90 내지 100℃ 범위의 온도에서 최소한 약 1 시간, 필요에 따라, 최소한 약 2 시간 교반한다. 이 혼합물을 필요에 따라 반응물들을 활성화 분자체 (4A)를 사용하여 교반함으로써 건조시킨다. 이 반응액을 여과하고 (예컨대, 셀라이트를 통하여), 진공 농축하여 CHCl3 또는 CH2Cl2로 희석한 다음 수세한다. 수층은 CHCl3, 또는 CH2Cl2로 추출하고, 한 데 모은 유기층은 수세하여 건조 (예컨대, Na2SO4) 및 여과한다. TFA를 가한 다음, 용액을 진공 농축시킨다. 잔류물을 소량의 알코올 (예컨대, MeOH) 중에 용해시키고, Et2OH 또는 헥산을 가하여 침전시킨다. 이어서, 상기 혼합물을 상온에서 철야 방치한다. 이어서, 용매를 따라 내고 고체를 Et2OH로 세척하여 TFA염을 얻는다.
도식 2는 도식 1의 별법을 제공하는 것으로 이해될 것이다. 상세하게 말하자면, 도식 2는 1-위치에서의 알킬화 후에 화합물 C의 3-위치에서 치환된다. 따라서, 도식 2는 도식 1의 R2가 수소 또는 보호기인 경우에 도식 1이 함께 수행될 수 있다.
도식 3:
화합물 J. DMF 중의 임의 치환된 2-할로톨루엔 (A) 및 CuCN의 혼합물을 필요에 따라 최소한 24 시간 환류시킨다. 이 반응액을 물로 희석하여 유기 용매 (예컨대, 헥산)로 추출한다. 유기물들을 필요에 따라 건조하고 (예컨대, MgSO4, Na2SO4), 용매를 제거하여 화합물 J를 얻는다.
화합물 B4. CCl4 중의 임의 치환된 2-메틸벤조나이트릴 (J), N-브로모숙신이미드 (NBS) 및 아조비스이소부틸니트릴 (AIBN)의 혼합물을 질소하에서 필요에 따라 최소한 2 시간 환류시킨다. 이 반응액을 상온으로 냉각시키고 여과하여 고체를 제 거한다. 유기 용액을 냉각시켜 화합물 B4를 얻고, 이는 다음 단계에서 더 정제하는 일이 없이 사용될 수 있다. 별법으로서, 이 조생성물은 수성/유기 용매 또는 혼합용매로 세척, 재결정 및/또는 컬럼 크로마토그래피를 비롯한 이 기술 분야에서 알려져 있는 임의의 여러 가지 정제법을 사용하여 정제시킬 수 있다.
화합물 B4는 역시 다음과 같이 제조할 수도 있다. DCE 중의 2-메틸벤조나이트릴 (J)을 AIBN으로 처리하고 70 내지 80℃ 범위의 온도로 가열한다. DCE 중의 DBH를 가하고, 그 혼합물을 교반한다 (예컨대, 30분 이상). 반응은 필요에 따라 예를 들어 HPLC를 사용하여 잔류 벤조니트릴의 양을 측정함으로써 완결을 모니터한다. 필요에 따라 AIBN을 더 가하여 반응을 완결시킨다. 염기 (예컨대, K2CO3, CsCO3 또는 디이소프로필에틸아민)와 디에틸 포스파이트를 가하고, 이 혼합물을 필요에 따라 완결시까지 교반한다. 상기 혼합물을 필요에 따라 세척 및 정제한다.
화합물 G1 . -5 내지 5℃ 범위의 온도에서 질소하에 DMF-DMSO 혼합물 중의 6-할로우라실 (F1)의 용액에 수소화나트륨 (60%)을 수회에 걸쳐 가한다. 최소한 약 15분, 필요에 따라 최소한 약 30 후에 브롬화리튬을 가하고, 이 혼합물을 최소한 약 15분 동안 -5 내지 5℃ 범위의 온도에서 교반한다. DMF 중의 임의 치환된 2-브로모메틸벤조니트릴 (B4) 용액을 가한다. 이어서, 이 혼합물을 이 온도에서 최소한 약 30분, 필요에 따라 최소한 약 1 시간 교반하고, 그 후, 상온에서 철야 교반한다. 알킬화는 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 NaH, LiH 등의 염기를 사용하는 것을 비롯하여 이 기술 분야에 알려져 있는 표준 조건하에서 수행될 수 있다는 것 이 이해될 것이다. 용매로서는 DMSO, THF, DMF 등 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 그 밖에, LiBr, LiI, NaI 등을 비롯한 첨가제가 사용될 수 있다.
다음에, 상기 혼합물을 증발 또는 진공하에 물과 공증발시켜 대부분의 용매를 제거하고, 이어서 빙수에 주가한다. 침전물을 여과 수집한다. 조생성물을 뜨거운 AcOEt-CHCl3 중에 현탁시키고, 초음파 처리하여 -5 내지 5℃ 범위의 온도에서 최소한 약 30분, 필요에 따라 최소한 약 1 시간 유지한 다음, 여과하여 표제 화합물을 얻는다. 정제는 수성/유기 용매 또는 용매 혼합물로 세척, 재결정화 및/또는 컬럼 크로마토그래피를 비롯하여 이 기술 분야에 알려져 있는 여러 가지 방법을 사용하여 달성될 수 있다는 사실을 이 기술 분야의 숙련자들이 역시 이해할 것이다. 유기 용매 및 용매 혼합물의 예로서는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, THF 등을 들 수 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물 C5 . 용매 (예컨대, DMXO, DMF 또는 NMF) 중의 조(粗)3-알킬-6-할로우라실 (A2), 임의 치환된 2-브로모메틸벤조니트릴 (B4) 및 K2CO3 또는 CsCO3의 혼합물을 약 1 시간, 필요에 따라 약 2 시간 50 내지 70℃, 필요에 따라 55 내지 65℃ 범위의 온도에서 교반한다. 이 반응액을 물로 희석하고, 유기 용매 (예컨대, Et0Ac)로 추출한다. 유기물을 건조하여 (예컨대, MgSO4, Na2SO4를 통하여) 용매를 제거한다. 잔류물을 필요에 따라 컬럼 크로마토그래피를 비롯하여 이 기술 분야에 알려져 있는 임의의 여러 가지 정제법을 사용하여 정제한다.
화합물 C5는 역시 다음과 같이 제조할 수도 있다. 3-알킬-6-할로우라실 (A2) 과 염기 (예컨대, K2CO3, CsCO3 또는 디이소프로필에틸아민)의 용액에 임의 치환된 2-브로모메틸벤조니트릴 (B4) 용액을 가한다. 이어서, 이 혼합물을 55 내지 65℃ 범위의 온도로 2 시간 또는 완결될 때까지 (예컨대, HLPC에 의하여 결정되는 것과 같이) 가열한다. 그 다음, 가열을 중단하고 이 혼합물을 물로 희석한다. 그 결과 얻은 현탁액을 필요에 따라 교반, 여과 및 건조한다.
별법으로서, 2-(6-할로-3-알킬-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일케틸)-벤조니트릴 (C5)는 다음과 같이 제조될 수 있다. 질소하에서 DMF-THF 중의 벤질화 6-할로우라실 (G1)의 차가운 용액 (-5 내지 5℃ 범위, 필요에 따라 0℃)에 NaH (60%)를 수회에 걸쳐 가한 다음 LiBr을 가한다. 이 혼합물을 -5 내지 5℃ 범위, 필요에 따라 0℃의 온도에서 최소한 약 10분, 필요에 따라 최소한 20분 교반한다. 할로알칸을 가하고 플라스크를 밀폐한다. 이 혼합물을 그 온도에 최소한 약 5분, 필요에 따라 약 10분, 상온에 최소한 약 1 시간, 필요에 따라 약 2 시간, 25 내지 45℃ 범위, 필요에 따라 30 내지 40℃ 범위의 온도에 철야 유지시킨다. 이어서, 이 생성물을 진공 농축한다. 알킬화는 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 NaH, LiH 등의 염기를 사용하는 것을 비롯하여 이 기술 분야에 알려져 있는 표준 조건하에서 수행될 수 있다는 사실은 이해될 것이다. 이 용매로서는 DMSO, THF, DMF 등 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 그 밖에, LiBr, LiI, NaI 등을 비롯한 첨가제가 사용될 수 있다. 예컨대, 알킬화는 아세톤 중에서 요오도메탄 및 K2CO3를 사용하여 수행될 수 있다.
상기 잔류물을 용해하고 (예컨대, CHCl3 중에), 물과 식염수로 세척하며, 건조시키고 (예컨대 Na2SO4), 여과한 다음, 진공 농축한다. 조생성물을 예컨대, THF-헥산으로부터 결정으로 되게 하여 표제 화합물을 얻는다. 벤조니트릴은 여러 가지 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 정제할 수 있다는 사실을 이 기술 분야의 숙련자들이 역시 이해할 것이다. 예를 들면, 벤조니트릴은 디클로로메탄 및 헵탄의 혼합물을 가함으로서 정제할 수 있다. 필요에 따라, 벤조니트릴은 디클로로메탄, 클로로형, 아세토니트릴, THF, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등의 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 더 정제할 수 있다. 한 가지 특정의 실시 상태에 있어서, 상기 생성물은 에틸 아세테이트로 정제 및 세척할 수 있다.
화합물 E5 . 2-(6-할로-3-알킬-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2-H-피리미딘-1-일케틸)-벤조니트릴 (C5), 2-치환-피페리딘 디히드로클로라이드(D1) 및 중탄산나트륨 또는 K2CO3을 알코올 (예컨대, MeOH 또는 EtOH)과 함께 밀폐된 시험관 중에서 80 내지 110℃, 필요에 따라 90 내지 100℃ 범위의 온도에서 최소한 약 1 시간, 필요에 따라 최소한 약 2 시간 교반한다. 필요에 따라 활성화 분자체 (4A)와 함께 반응물을 교반함으로써 혼합물을 건조시킨다. 반응액을 여과하고 (예컨대, 셀라이트를 통하여), 진공 농축하며, CHCl3 또는 CH2Cl2로 희석한 다음, 수세한다. 수층을 CHCl3 또는 CH2Cl2로 추출하고, 한 데 모은 유기층을 수세, 건조 (예컨대, Na2SO4) 및 여과한다. TFA를 가한 다음 용액을 진공 농축한다. 잔류물을 소량의 알코올 (예컨대, MeOH) 중에 용해시키고, Et2O 또는 헥산을 가하여 침전시킨다. 이어서, 혼합물을 상온에서 철야 방치한다. 이어서, 용매를 따라 내고 고체를 Et2O로 세척하여 TFA염을 얻는다.
아민 또는 아민 염산염을 함유한 응축은 탄산칼륨, 중탄산나트륨 등 또는 이들의 혼합물 등의 염기를 함유한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있다는 사실을 이 기술 분야의 숙련자들이 이해할 것이다. 상기 용매는 양성자성(protic) 및 비양자성(aprotic) 용매 모두 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 이 용매는 이소프로필 알코올과 물의 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 벤조니트릴 생성물은 자유 염기로서 분리될 수 있다. 이 자유 염기형은 조생성물을 수세, 건조 (예컨대, Na2SO4 또는 MgSO4를 통하여), 여과, 농축함으로써 분리될 수 있다. 이어서, 자유 염기 생성물을 THF 중에 용해시킬 수 있다. 별법으로서, 자유 염기는 디옥산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 등, 또는 이들의 혼합물 등의 기타 용매 중에 용해될 수 있다. 생성물은 컬럼 크로마토크래피 및 유기 용매 또는 용매 혼합물로의 세척을 비롯하여 이 기술 분야에 알려져 있는 임의의 여러 가지 기법을 사용하여 정제될 수 있다는 사실도 역시 이해될 것이다. 사용할 수 있는 용매 또는 용매 혼합물의 예로서는 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 헵탄 등을 들 수 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
자유 염기 생성물은 역시 다음과 같이 제조할 수도 있다. 화합물 C5, 알코올 (예컨대, IPA), (R)-3-아미노-피페리딘 디히드로클로라이드 및 염기 (예컨대, 포타슘 카보네이트)의 혼합물을 55 내지 65℃ 범위의 온도에서 예컨대, HPLC에 의하여 결정되는 바와 같이 반응이 완결될 때가지 (예컨대, 20 시간 이상) 가열한다. 이어서, 유기 용매 또는 디클로로메탄, 클로로형, 아세토니트릴, THF, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등의 용매 혼합물을 가한다. 그 결과 얻은 현탁액을 필요에 따라 여과, 세척 및 농축한다.
별법으로서, 상기 벤조니트릴 생성물은 여러 가지 산 부가염으로 전환시킨다. 예를 들면, 알코올 (예컨대, MeOH 1 ㎖) 중의 벤조니트릴 생성물 (예컨대, 약 10 ㎎)을 여러 가지 산 (0.8 내지 1.5 범위, 필요에 따라 약 1.05 당량(當量))으로 처리한다. 용액을 공기에 개방된 채로 필요에 따라 최소한 약 2일, 필요에 따라 최소한 약 3일 방치시킨다. 침전물이 형성되는 경우, 혼합물을 여과하여 염을 건조한다. 고체가 형성되지 않은 경우, 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 분리한다. 이 방법을 사용하여, 다음의 산, 즉 벤조산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, R-(-)-만델산 및 벤젠술폰산으로부터 생성되는 염을 제조할 수 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 벤조산염은 산 부가염을 제조하는 일반적인 방법을 사용하여 벤조니트릴 생성물을 벤조산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
유사한 방법으로서, DCM 또는 CHCl3 중에 TFA를 현탁시키고, 포화 Na2CO3 또는 K2CO3로 세척하며, 유기층을 진공 건조하고, 잔류물을 용매 (예컨대, 아세토니트 릴) 중에 용해시키며, -5 내지 5℃ 범위의 온도에서 유기 용매 (예컨대, 디옥산) 중의 1 내지 2 당량, 필요에 따라 1.2 내지 1.8 당량의 HCl을 가하고, 용매를 제거하여 상기 HCl염을 얻을 수 있다.
상기 HCl염은 역시 다음과 같이 제조할 수도 있다. CH2Cl2 또는 CHCl3 중의 자유 염기 용액에 염산 (예컨대, 2 M HCl)을 가한다. 현탁액을 필요에 따라 교반, 여과 및 세척 (예컨대, CH2Cl2 또는 CHCl3, 그 다음 THF)한다. 이어서, 이 물질을 THF 중에 현탁액으로 되게 하고, 여과하며, 필요에 따라 건조한다.
나아가, 상기 톨루엔술폰산염은 다음과 같이 제조할 수 있다. 자유 염기의 모액 (예컨대, 0.03 M 용액 200μ)을 디클로로메탄 중에 용해시키고 느린 질소 증기하에 농축시킨다. 그 결과로 얻은 자유 염기를 용매 (예컨대, 150 ㎕의 아세트산, 아세톤, 에탄올, THF 또는 디클로로메탄) 중에 용해시키고, 이 용액을 최소한 5분, 필요에 따라 최소한 10분 교반한다. 이어서, 상기 교반 용액을 디옥산 중의 톨루엔술폰산 (약 1.05 당량; 50 ㎕의 0.126M 용액)으로 충전한다. 이 용액을 필요에 따라 최소한 2 시간, 필요에 따라 최소한 3 시간 교반한 다음, 용매를 질소 증기하에 제거하여 톨루엔술폰산염을 얻는다.
상기 톨루엔술폰산염은 역시 아세토니트릴 약 10 부피 중에 자유 염기 (예컨대, 약 2 ｇ)를 용해함으로써 제조할 수도 있다. 이 용액을 65 내지 85℃, 필요에 따라 70 내지 80℃ 범위의 온도에서 최소한 약 5분, 필요에 따라 최소한 약 10분 가열한다. 그 다음, p-톨루엔술폰산 (예컨대, 1.05 당량)을 가하고, 용액을 65 내 지 85℃, 필요에 따라 70 내지 80℃ 범위의 온도에 최소한 약 5분 동안 유지시킨다. 이 온도를 필요에 따라 감소시키고 (약 25℃/시간), 혼합물을 상온에서 철야 교반한다. 이 생성물을 진공 오븐 중에서 40 내지 60℃, 필요에 따라 45 내지 55℃ 범위의 온도에서, 690 내지 710 ㎜Hg, 필요에 따라 약 698.5 ㎜Hg의 압력으로, 질소 스윕(sweep)과 함께 최소한 약 15 시간, 필요에 따라 최소한 약 18 시간 건조할 수 있다.
나아가, 상기 메탄술폰산염은 다음과 같이 제조할 수 있다. 벤조니트릴 생성물 (예컨대, 10,5ｇ 분취량)을 이소프로필아세테이트 (예컨대, 400 ㎖)와 혼합한다. 현탁액을 60 내지 90℃, 필요에 따라 70 내지 80℃, 필요에 따라 약 75℃의 온도로 가열하고, 여과시킨다 (예컨대, #3 와트만 여과지를 통하여). 용액을 60 내지 90℃, 필요에 따라 70 내지 80℃, 필요에 따라 약 75℃ 온도로 재가열하고, 메탄술폰산 (예컨대, 1 M 용액 30.84 ㎖)을 가한다. 현탁액을 상온으로, 필요에 따라 약 20℃/시간의 속도로 냉각시킨다. 상온에서 최소한 약 30분, 필요에 따라 최소한 약 1 시간 후에, 고체를 여과하고 건조하여 메탄술폰산염을 얻는다.
상기 숙신산염은 다음과 같이 제조할 수 있다. 화합물 E5의 HCl염과 CH2Cl2 또는 CHCl3의 혼합물에 혼합물의 pH가 11을, 필요에 따라 12를 초과할 때까지 염기 (예컨대, 50%의 NaOH 용액)를 가한다. 상기 혼합물을 필요에 따라 교반하여 유기층을 분리한다. 수성층을 추출하고 (예컨대, CH2Cl2 또는 CHCl3로서), 한 데 모은 유기층을 수세한다. 이 유기층을 필요에 따라 여과 및 농축하여 자유 염기를 얻는다. 이 자유 염기를 현탁액이 되게 하고 (예컨대, THF 및/또는 IPA 중에서), 자유 염기의 용해 완결이 관찰될 때까지 가열한다 (예컨대, 55 내지 65℃ 범위의 온도에서). 필요하면, 상기 혼합물의 온도를 50℃ 이상으로 유지하면서 숙신산 용액을 가한다. 이 물질을 필요에 따라 교반, 여과, 세척 및 건조한다.
도식 4
화합물 L. DMF 중의 임의 치환된 할로톨루엔 (K) 및 CuCN의 혼합물을 필요에 따라 최소한 24시간 환류시킨다. 이 반응액을 물로 희석하고 유기 용매 (예컨대, 헥산, 에틸아세테이트 등)로 추출한다. 유기물을 필요에 따라 건조하고 (예컨대, MgSO4 또는 Na2SO4를 통하여), 용매를 제거하여 화합물 L을 얻는다.
화합물 M. CCl4 중의 임의 치환된 메틸벤조니트릴 (L), N-브로모숙신이미드 (NBS) 및 아조비스이소부틸니트릴 (AIBN)의 혼합물을 질소하에, 필요에 따라 최소한 2 시간 환류시킨다. 이 반응액을 상온으로 냉각시키고 고체를 여과하여 제거한다. 유기 용액을 농축하여 화합물 M을 얻을 수 있고, 이는 더 정제하는 일이 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 별법으로서, 상기 조생성물을 수성/유기 용매 또는 용매 혼합물로 세척, 재결정화 및/또는 컬럼 크로마토그래피를 비롯하여 이 기술 분야에 알려져 있는 임의의 여러 가지 정제법을 사용하여 정제할 수 있다.
도식 5
화합물 O. CCl4 중의 임의 치환된 메틸벤젠 (N), N-브로모숙신이미드 (NBS) 및 아조비스이소부틸니트릴 (AIBN)의 혼합물을 질소하에서 필요에 따라 최소한 2 시간 환류시킨다. 이 반응액을 상온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거한다. 유기 용액을 농축하여 화합물 O를 얻을 수 있고, 이는 더 정제하는 일이 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 별법으로서, 상기 조생성물을 수성/유기 용매 또는 용매 혼합물로 세척, 재결정화 및/또는 컬럼 크로마토그래피를 비롯하여 이 기술 분야에 알려져 있는 임의의 여러 가지 정제법을 사용하여 정제할 수 있다.
상기 각 단계에 있어서, 반응 혼합물로부터의 중간물이 비교적 순수한 화합물로서 얻어지고, 반응 혼합물의 부산물 또는 불순물이 후속되는 반응 단계를 방해하지 않는 경우, 중간 화합물의 분리 및/또는 정제 단계를 생략할 수 있다. 적당한 곳에서, 1개 이상의 분리 단계를 생략하여 처리 시간을 단축할 수 있고, 역시 추가 처리를 생략하여 총반응 수율을 증대시킬 수 있다.
상기 도식 중의 치환기를 변화시킴으로써 매우 다양하고 상이한 DPP-Ⅳ 억제제를 합성할 수 있다. 상기 반응 도식에 있어서, 다양한 치환체들을 본 명세서에서 가르쳤던 것과 다른 여러 가지 치환체 중에서 선택할 수 있다.
상기 반응 도식에 기초한 특정 화합물의 합성의 설명은 본 명세서에서 설명 된다.
DPP
-Ⅳ 억제제의 예
본 발명에 따른 특정 화합물의 합성예를 설명하는 다음의 실시예들을 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실험 방법
2-(6- 클로로 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 )- 벤조니트릴 (2). 질소하, 0℃에서, DMF-DMSO (6:1, 600 ㎖)의 혼합물 중의 6-클로로우라실 (20 g, 122 mmol) 용액에 수소화나트륨 (60%, 5.5 g, 137 mmol)을 수회에 걸쳐 가하였다. 0.5 시간 후, 이 혼합물에 브롬화리튬 (8 g, 96 mmol)을 가하고 0℃에서 15분 교반하였다. DMF(30 ㎖) 중의 α-브로모-o-톨루니트릴 (25.1 g, 128 mmol) 용액을 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 철야 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 진공하에 물과 공증발시켜서 대부분의 DMF를 제거한 다음 빙수 (1L)에 부었다. 침전물을 여과하여 수집하였다. 조생성물을 뜨거운 AcOEt-CHCl3 에 현탁시키고 5분간 초음파 처리하여 0℃에서 1시간 방치시킨 다음, 여과시켜 백색 고체의 표제 화합물 (19 g)을 54%의 수율로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.82 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.06 (s, 1H), 5.31 (s, 2H). MS (ES) [m+H] C12H9ClN3O2 계산치, 262.0; 실측치, 262.0.
2-(6- 클로로 -3- 메틸 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 )- 벤조니 트릴 (3). 질소하에서, DMF-THF (1:1, 300 ㎖) 중의 벤질화된 6-클로로우라실 2 (10 g, 38 mmol)의 차가운 용액 (0℃)에, NaH (60%, 1.6 g, 39.9 mmol)를 수회에 걸쳐 가한 다음, LiBr (2g)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분 교반하였다. 요오도메탄 (5.4 ㎖, 76 mmol)을 가한 후, 플라스크를 밀폐하고 이 온도에서 10분, 실온에서 2시간 및 35℃에서 철야 교반한 다음 진공 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고 물과 식염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 여과시킨 다음 진공 농축시켰다. 조생성물을 THF-헥산으로 결정화시켜 7.6 g (72%)의 표제 화합물 3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.28 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C13H11ClN3O2 계산치, 276.1; 실측치, 276.1.
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3- 메틸 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 (4). 건조 MeOH (5 ㎖) 중의 200 mg 활성화 분자체 (4 Å)와 함께 2-(6-클로로-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2-H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴 (330 mg, 1.08 mmol), (R)-3-아미노-피페리딘 디히드로클로라이드 (246 mg, 1.4 mmol) 및 중탄산나트륨 (500mg, 5.4 mmol)을 100℃에서 2시간 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 진공 농축한 다음 CHCl3로 희석한 후 수세하였다. 수층을 CHCl3로 추출하고, 한 데 모은 유기층을 수세한 다음 건조 (Na2SO4), 및 여과시켰다. 이 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가한 다음 진공 농축시켰다. 잔류물을 소량의 MeOH에 용해시키고, Et2O를 가하여 침전시켰다. 이 혼합물을 실온에서 철야 정치시켰다. 용매를 따라 내고, 고체를 Et2O로 2회 세척하여 생성물 4의 염 270 mg을 회백색 분말로서 얻었다. 4의 TFA염은 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 5.50-5.00 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H22N5O2 계산치, 340.2; 실측치, 340.2 이다.
상기 벤조니트릴 생성물을 벤조산으로 처리하여 2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴 벤조에이트 (4)를 형성함으로써 상기 벤조산염을 제조할 수 있다. 벤조산염의 제조 및 분리 는 산부가염 형성을 위한 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 5.50-5.00 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H22N5O2 계산치, 340.2; 실측치, 340.2.
전술한 동일한 공정 다음에, HCl 부가염을 다음과 같이 제조하였다. 조생성물을 수세, Na2SO4를 통하여 건조, 여과 및 농축시킨 후에 4의 자유 염기형을 분리하였다. 이어서, 자유 염기 생성물을 THF에 용해시켰다. 그 다음, 이 용액을 교반하고, 디옥산 중의 1.2 당량의 4M HCl을 적가하였다. 10분 교반한 후에, 현탁된 혼합물을 상온에서 1 시간 정치시킨 다음, 여과하여 4의 고체 HCl염형을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 5.20, 5.08 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.50 (bs, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H22N5O2 계산치, 340.2; 실측치, 340.2.
나아가, 상기 톨루엔술폰산염을 다음과 같이 제조하였다. 자유 염기의 0.03M 모액의 200㎕ 분취량을 디클로로메탄 중에 용해시키고 질소의 느린 증기 하에서 농 축시켰다. 그 결과 얻은 자유 염기를 150㎕의 용매 (예컨대 아세트산, 아세톤, 에탄올, THF 또는 디클로로메탄) 중에 용해시키고, 용액을 10분 교반하였다. 이어서, 교반된 용액을 디옥산 중의 50 ㎕의 0.126M의 톨루엔술폰산 용액(1.05 당량)으로 채웠다. 이 용액을 3 시간 교반한 다음, 질소 증기하에서 용매를 제거하여 톨루엔술폰산염을 얻었다.
상기 톨루엔술폰산염은 역시 자유 염기 2ｇ을 아세토니트릴 10 부피 중에 용해시키고, 이 용액을 75℃로 10분 가열함으로써 제조되었다. 그 다음, p-톨루엔술폰산 (1.05 당량)을 가하고 용액을 75℃에서 5분 유지시켰다. 온도를 하강시키고 (약 25℃/시간), 상온에서 철야 교반하였다. 생성물 (2.64ｇ)을 진공 오븐 중에서 50℃에서 698.5 ㎜Hg로 질소 스윕(sweep)과 함께 18 시간 건조시켰다.
2-((6- 클로로 -3- 메틸 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로피리미딘 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤조 니트릴 (2a). 6-클로로-3-메틸우라실 (1 당량., 1 중량.), N-메틸피롤리돈 (NMP; 4 부피) 및 디이소프로필에틸아민 (Hunig's 염기, 1.5 당량., 1.21 중량)의 용액에 α-브로모톨루오일니트릴 (1.1 당량., 1.35 중량) 및 톨루엔 (4 부피)의 용액을 가 하였다. 상기 혼합물을 60~70℃에서 가열하였고, 2~3 시간 또는 반응이 완결될 때까지 분탕하였다. 이어서, 용액을 20~30℃로 냉각시키고, 35℃ 이하에서 탈이온수 (5 부피)로 중탕하고, 30분 동안 분탕하고, 0~5℃로 냉각시킨 다음 최소한 1 시간 분탕하였다. 그 결과 얻은 현탁액을 여과, 이소프로판올 중에서 재현탁화, 이소프로판올로 치환 세척하였고, 진공하 55~60℃에서 건조하였다.
(R)-2-((6-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-3- 메틸 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로피리미 딘-1(2H)-일) 메틸 ) 벤조니트릴 (4). 화합물 2a를 이소프로판올과 물 중의 1.1 당량의 (R)-3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드와 60~65℃에서 반응이 완결될 때까지 (예컨대, 16 시간) 반응시켰다. 온도를 60 내지 65℃ 범위로 유지하면서 탄산나트륨 (4.4 당량)을 (1~1.5 시간에 걸쳐) 가하였다. 40~45℃로 냉각시킨 후, 무기염을 여과하여 제거하였고, 여과 케익을 가열된 (예컨대, 40~45℃) 이소프로판올로 세척하였다. 여과액을 약 5 부피로 농축하였고, 0~5℃에서 THF로 희석하였으며, 온도를 15℃ 이하로 유지시키면서 6M의 염산을 사용하여 산성으로 되게 하였다. 그 결과 얻은 현탁액을 0~5℃로 냉각시켰고, 분탕하여 결정을 성장시킨 다음 (예컨대, 12 시간 또는 그 이상), 여과하였다. 여과 케익을 이소프로판올 (1회 세척당 2.5 부피)로 2회 치환 세척하였고, 건조하여 화합물 4의 HCl염을 백색 결정 고체로서 얻었다.
상기 화합물 4의 HCl염을 40~45℃에서 물에 용해시키고, 이소프로필 아세트산염으로 세척하여 2 분자체를 제거하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 50℃로 가열하였고, 뱃치(batch) 온도를 50~55℃로 유지하면서, 고체 탄산칼륨을 가함으로써 수 층으로부터 유기층으로 자유 염기를 형성하였다. 이 층들을 분리하였고 수성층을 50℃에서 이소프로필 아세트산염으로 한번 더 추출하였다. 이어서, 유기층들을 한 데 합하여 물 중의 23% 염화나트륨으로 세척하여 잔류 칼륨염을 제거하였다. 이 유기 용액을 감압하에서 약 4 부피로 농축하였다. 2B 알코올 (4 부피)을 가하였고 이 용액을 감압하에서 4 부피가 남을 때까지 농축시켰다. 또 다른 4 부피의 2B 알코올 가하여 용액을 감압하에 4 부피가 남을 때까지 재농축시켰다. 그 결과 얻은 용액을 나이아가라 (Niagara) 여과기를 통하여 정제한 다음, 1.2 마이크론 in-line 여과기로 정제하여 침전된 염화나트륨 및 입자를 제거하였다. 뜨거운 (65~70℃) 2B 에탄올 중의 벤조산 용액을 65~70℃로 유지하면서 가하였다. 이어서, 용액을 0~5℃로 냉각시켜 12 시간 교반함으로써 결정을 형성시켰다. 용액을 여과한 다음 현탁액으로 되게 하고 2B 알코올로 치환 세척하였다. 이어서, 젖은 케익을 질소하에서 2 시간 동안 조절세켰다. 상기 케익을 8 시간 40~50℃에서 건조하여 화합물 4의 벤조산 염을 백색의 결정질의 고체로서 얻었다.
화합물 5
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-에틸-2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 TFA 염 (5). 요오도메탄 대신 브롬화에틸을 사용한 것을 제외하고, 화합물 3 및 4의 제조시 설명한 방법을 이용하여 화합물 2로부터 표 제 화합물 5를 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ7.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.13 - 5.23 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.15 (t, J=6.9 Hz, 3 H). MS (ES) [m+H] C19H24N5O2 계산치, 354.2; 실측치, 354.2.
화합물 6
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1-일메틸}- 벤조니트릴 (6). 화합물 4의 제조시 이용된 방법에 의하여, 화합물 2로부터 표제 화합물 6을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ7.65 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1 H ), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.13 - 5.13 (ABq, 2H, J = 30.0, 15.0 Hz), 3.39 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.69 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.64 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C17H20N5O2 계산치, 326.2; 실측치, 326.2.
화합물 7
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-5- 클로로 -3- 메틸 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드 로-2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 (7). CHCl3 (2 ㎖) 중의 화합물 4 (40 mg, 0.1 mmol)를 100℃에서 30분 동안 SOCl2 (200 μL)를 사용하여 처리하고 농축한 다음, LC-MS로 정제함으로써 표제 화합물 7을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ7.73 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.32 - 5.42 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.87 (s, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.32 - 1.43 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C18H21ClN5O2 계산치, 374.1; 실측치, 374.1.
화합물 8
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2- 브로모 -벤질)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (8). 표제 화합물을 2 단계에 걸쳐 제조하였다. 제1 단계는 α-브로모-o-톨루니트 릴 대신 2-브로모벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 화합물 2의 제조용 방법을 사용하여 달성되었다. 이어서, 조생성물을 화합물 4 제조시 사용된 방법에 의하여 표제 화합물이 되도록 전환시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ 7.52 (d, J=8.1Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.579 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 4.92 - 5.04 (ABq, J = 34.1, 15.0 Hz, 2H), 3.27 (bd, J=10.4Hz, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.70 (t, J=10.9Hz, 1 H), 2.48 (t, J=12.0 Hz, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.60 - 1.71 (m, 1 H), 1.42 - 1.53 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C16H20BrN4O2 계산치, 379.1; 실측치, 379.1.
화합물 9
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2- 요오도 -벤질)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (9). 벤질화제로서 2-요오도벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 화합물 8 제조시 설명된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ7.76 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.21 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.89 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.26 (s, 1H), 4.79 - 4.92 (ABq, J = 34.1, 6.7.0 Hz, 2H), 3.27 (m, 1 H), 3.13 (s, 1 H), 2.85 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.45 (m, 2 H). MS (ES) [m+H]C16H20IN4O2 계산치, 427.1; 실측치, 427.1.
화합물 10
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2- 브로모 -5- 플루오로 -벤질)-3- 메틸 -1H-피리미딘-2,4- 디온 (10). 0℃, 질소하에서, 건조 DMF-DMSO (6:1, 5 mL)의 혼합물 중의 6-클로로우라실 (220 mg, 1.5 mmol) 용액에 수소화나트륨 (60%, 61 mg, 1.8 mmol)를 수회에 걸쳐 가하였다. 0.5 시간 후, 브롬화리튬 (83 mg, 1 mmol)을 가하고 이 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. DMF(30 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로-벤질 브로마이드 (497 mg, 1.8 mmol) 용액을 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 진공하에 물과 공증발시켜 대부분의 DMF를 제거한 다음 빙수에 부었다. 침전물을 여과하여 수집한 다음 차가운 MeOH에 현탁시키고 여과시켰다. 용액을 농축시켜 모노벤질화된 조생성물을 얻었다.
상기 조생성물을 화합물 3의 제조시 설명된 방법을 사용하여 NaH 및 MeI로 처리한 다음 화합물 4의 제조시 사용된 방법으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.46 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 1 H), 6.82 (td, J=8.3, 2.9Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1H), 4.99 - 5.06 (ABq, J = 41.7, 16.7 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (s, 3 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 2.86 (bd, J=12.6 Hz, 1 H), 2.71 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 2.47 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 1.42 - 1.53 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C17H21BrFN4O2 계산치, 411.1; 실측치, 411.1.
화합물 11
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -벤질)-3- 메틸 -1H-피리미딘-2,4- 디온 (11). 2-브로모-5-플루오로-벤질 브로마이드 대신 2-클로로-5-플루오로-벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 10의 제조시 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 1로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ7.34 - 7.40 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H), 6.97 (td, J=8.3, 2.9 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.11 - 5.19 (ABq, J = 41.7, 16.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 2.96 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 2.81 (t, J=10.2 Hz, 1 H), 2.59 (t, J=11.1 Hz, 1 H), 2.13 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C17H21ClFN4O2 계산치, 367.1; 실측치 367.1.
화합물 12
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2- 클로로 -4- 플루오로 -벤질)-3- 메틸 -1H-피리미딘-2,4- 디온 (12). 2-브로모-5-플루오로-벤질 브로마이드 대신 2-클로로-4-플루오로-벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 10의 제조시 설명된 것과 동일한 방법을 이용하여, 화합물 1로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.15 (dd, J=8.211, 2.400 Hz, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.09 - 5.18 (ABq, J = 37.7, 15.9 Hz, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 2.98 (bd, J=12.9 Hz, 1 H), 2.79 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 2.55 - 2.66 (t, J=11.2 Hz, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C17H21ClFN4O2, 계산치, 367.1; 실측치 367.1.
화합물 13
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2- 브로모 -벤질)-3- 메틸 -1H-피리미딘-2,4-디온 (13). 2-브로모-5-플루오로-벤질 브로마이드 대신 2-브로모 벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 10의 합성시 설명된 방법을 이용하여 화합물 1 로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.93 - 5.05 (ABq, 2H, J = 36.4, 16.4 Hz), 3.22 (m, 1H), 3.19 (m, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 2.84 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 2.63 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 2.42 (t, J=10.9 Hz, 1 H), 1.97 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C17H22BrN4O2 계산치, 393.1; 실측치, 393.1.
화합물 14 화합물 15
2-{6-[ 아제판 -3(±)- 일아미노 ]-3- 메틸 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘 -1-일메틸}- 벤조니트릴 (14) 및 2-{6-[3(±)-아미노- 아제판 -1-일]-3- 메틸 -2,4- 디옥 소-3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 (15). 화합물 4의 제조용 방법을 이용하여, 화합물 3 (70 mg, 0.27 mmol) 및 아제판-3-일아민 (70 mg, 0.61 mg) 으로부터 표제 화합물 14와 15를 제조하였다. 이들 두 가지 화합물 모두 LC-MS에 의하여 정제하였다.
화합물 14: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 5.27 - 5.36 (ABq, J = 26.0, 16.4 Hz, 2H), 3.50 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 - 1.71 (m, 3H). MS (ES) [m+H] C19H24N5O2 계산치, 354.2; 실측치, 354.2.
화합물 15: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ7.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1H), 5.44 - 5.52 (ABq, J = 61.9, 18.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 1 H), 3.58-3.50 (m, 1 H), 3.39-3.39 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (m, 1 H), 2.89 (t, J =12.4 Hz, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C19H24N5O2 계산치, 354.2; 실측치, 354.2.
화합물 16
2-[6-(2-아미노- 에틸아미노 )-3-에틸-2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1-일 메 틸]- 벤조니트릴 (16). THF-DMSO (6:1, 4 ㎖) 중의 화합물 2 (150 mg, 0.57 mmol)를 60% NaH (26 mg, 0.65 mmol)를 사용하여 처리한 다음, 브롬화에틸 (300 ㎕)을 가하였다. 밀폐된 시험관에서 건조 MeOH (3 ㎖) 중의 ~20% 조생성물을 120℃에서 NaHCO3 및 에탄-1,2-디아민 (200 ㎕)을 사용하여 2 시간 동안 처리하고 LC-MS에 의하여 정제하여 표제 화합물 16을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.95 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.11 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3 H). MS (ES) [m+H] C16H20N5O2 계산치 314.2; 실측치 314.2.
화합물 17
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(3- 시아노 -벤질)-2,4- 디옥소 -3,4- 디히 드로-2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 (17). DME-DMF (2:1, 2.5 ㎖) 중의 화합물 2 (65 mg, 0.25 mmol)를 0℃에서 60% NaH (15 mg, 0.38 mmol)를 사용하여 20분 동안 처리한 다음, LiBr (25 mg)을 가하였다. 10분 후, m-시아노-벤질 브로마이드 (55mg, 0.28 mg)를 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 후 농축시켰다. 조잔류물을 MeOH (3 ㎖)에 용해시켰다. (R)-3-아미노-피페리딘 디히드로클로라이드 (52 mg, 0.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (100 mg)를 가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 밀폐 시험관 중에서 2시간 가열한 다음 여과 및 농축하였다. LC-MS 정제하여 표제 화합물 17을 84% 수율로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 4 H), 7.35 - 7.46 (m, 2 H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 5.15 - 5.31 (ABq, J=40.9, 13.7 Hz, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 3.40 (s, 1 H), 3.40 (m 1 H), 3.03 (m,1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.76 (s, 1 H), 2.13 (s, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C25H25N6O2 계산치 441.2; 실측치 441.2.
화합물 18
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2- 시아노 -벤질)-2,4- 디옥소 -3,4- 디히 드로-2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 (18). m-시아노-벤질 브로마이드 대신 α-브로모-o-톨루니트릴을 사용한 것을 제외하고, 화합물 17 제조시 사용된 방법을 이용하여 표제 화합물 18을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8Hz, 2 H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.15 - 5.32 (m, 4 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.68 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C25H25N6O2 계산치, 441.2; 실측치, 441.2.
화합물 19
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(4- 시아노 -벤질)-2,4- 디옥소 -3,4- 디히 드로-2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 (19). m-시아노-벤질 브로마이드 대신 p-시아노-벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 화합물 17 제조시 사용한 방법에 의하여 표제 화합물 19를 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 3 H), 7.46 (m, 3 H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.16 - 5.36 (ABq, J= 51.1, 14.7 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 2.90-3.07 (m, 2 H), 2.79 (s, 1 H), 2.15 (s, 1 H), 1.95 (s, 1 H), 1.73 (s, 2 H). MS (ES) [m+H] C25H25N6O2 계산치 441.2; 실측치 441.2.
화합물 20
2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(1H- 벤조이미다졸 -2- 일메틸 )-2,4- 디옥소 -3,4-디 히 드로-2H-피리미딘-1- 일메틸 ]- 벤조니트릴 (20). m-시아노-벤질 브로마이드 대신 2-클로로메틸 벤즈이미다졸을 사용한 것을 제외하고, 화합물 17 제조시 사용한 방법에 의하여 표제 화합물 20을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.67(d, J=3.0Hz, 1H), 7.65-7.56(m, 2 H), 7.47 (d, J=3.3 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.37-7.40 (m, 2 H), 5.52 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 3.51 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 2.87 - 2.92 (m, 2 H), 2.64 - 2.72 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.52-1.64 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C25H26N7O2 계산치 456.2; 실측치 456.2.
화합물 21
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-2,4- 디옥소 -3-(4- 피라졸 -1-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 (21). m-시아노-벤질 브로마이드 대신 1-(4-브로모메틸-페닐)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고, 화합물 17 제조시 사용된 방법에 의하여 표제 화합물 21을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 3 H), 7.43-7.37(m, 3 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 5.43 (s, 1H), 5.14 - 5.30 (ABq, J=41.2, 16.4 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.32-3.40 (m, 2H), 2.96 (m,1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.66 (s, 2 H). MS (ES) [m+H] C27H28N7O2 계산치 482.2; 실측치 482.2.
화합물 22
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-2,4- 디옥소 -3-(3-피롤-1-일-벤질)-3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 (22). m-시아노-벤질 브로마이드 대신 1-(3-브로모메틸-페닐)-1H-피롤을 사용한 것을 제외하고, 화합물 17 제조시 사용된 방법에 의하여 표제 화합물 22를 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 4 H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 2.1 Hz, 2 H), 6.32 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 5.42 (s, 1H), 5.11 - 5.20 (ABq, J= 44.7, 15.9 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.73-1.58 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C28H29N6O2 계산치 481.2; 실측치 481.2.
화합물 23
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2- 시아노 -벤질)-2,6- 디옥소 -3,6- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 ]-티오펜-3- 카르보니트릴 (23). m-시아노-벤질 브로마이드 대신 2-브로모메틸-티오펜-3-카르보니트릴을 사용한 것을 제외하고, 화합물 17의 제조시 이용된 방법에 의하여 표제 화합물 23을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=5.3, 1.0 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 5.15 - 5.33 (ABq, J=45.0, 15.5 Hz, 2 H), 3.38 (bd, J=10.1 Hz, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.72 (s, 1 H), 2.12 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C23H23N6O4 계산치 447.1; 실측치 447.1.
화합물 24
3-{4-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2- 시아노 -벤질)-2,6- 디옥소 -3,6- 디히 드로-2H-피리미딘-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르 (24). m-시아노-벤질 브로마이드 대신 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고, 화합물 17 제조시 이용된 방법에 의하여 표제 화합물 24를 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.99 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.12 - 5.31 (ABq, J=43.7, 15.9 Hz, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H), 2.98 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.73-1.59 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C26H28N5O4 계산치 474.2; 실측치 474.2.
화합물 25
3-{4-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2- 시아노 -벤질)-2,6- 디옥소 -3,6- 디히 드로-2H-피리미딘-1- 일메틸 }-벤조산 (25). 화합물 24의 조(粗)혼합물 (~50 mg)을 THF-물 (10:1) 중의 LiOH를 사용하여 처리하여 표제 화합물 25를 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.90 (s, 1 H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.10- 5.25 ( ABq, J=36.9, 15.5 Hz, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 3.31 (m,2H), 2.95 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.51-1.68 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C25H26N5O4 계산치 460.2; 실측치 460.2.
화합물 26
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1,3- 비스 -(2- 브로모 -5- 플루오로 -벤질)-1H-피 리미딘-2,4- 디온 (26). α-브로모-o-톨루니트릴 대신 2-브로모-5-플루오로-벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 화합물 2 제조용 방법을 이용하여 디-벤질화시킨 다음 화합물 4 제조시 설명된 조건 하에서 3-(R)-아미노-피페리딘을 사용하여 처리함으로써 화합물 1로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.42 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2 H), 7.11 - 7.08 (dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 2 H), 5.71 (s, 1H), 5.29 (s, 4 H), 4.22 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.07 - 3.24 (m, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H). MS (ES) [m+H] C23H23Br2F2N3O2 계산치 583.01; 실측치 583.01.
화합물 27
2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-5- 클로로 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 }- 벤조니트릴 (27). THF (2 ㎖) 중의 화합물 4 (100 mg)를 디옥산 (1 mL) 중의 4M HCl을 사용하여 실온에서 1 시간 처리하고 농축시킨 다음, LC-MS에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 12.0 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.09 - 5.21 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.96 (t, J=11.1 Hz, 1 H), 2.86 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 1.90 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 1.57 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.19 - 1.31 (m, 1 H), 1.03 - 1.15 (m, 1 H). MS (ES) [m+H] C17H19ClN5O2 계산치 360.1; 실측치, 360.1.
화합물 28
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2,5- 디 - 클로로 -벤질)-3- 메틸 -1H-피리미딘-2,4-디온 (28). 2-브로모-5-플루오로-벤질 브로마이드 대신 2,5-디-클로로-벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 화합물 10 제조시와 동일한 방법을 사용하여 화합물 1로부터 표제 화합물을 제조하였다. H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ ppm 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.526 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.5Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.01 - 4.93 (ABq, J=41.9, 16.2 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C17H21C2N4O2 계산치 383.1; 실측치 383.1
화합물 29
6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2- 클로로 -3,6- 디 - 플루오로 -벤질)-3- 메틸 -1H-피리미딘-2,4- 디온 (29). 2-브로모-5-플루오로-벤질 브로마이드 대신 2-클로로-3,6-디-플루오로-벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 화합물 10 제조시와 동일한 방법을 이용하여 화합물 1로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ ppm 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 5.31 (s, 1H), 5.01 - 5.20 (ABq, J = 24.2, 14.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.37 (m, 2 H) 3.13 (s,3H), 3.01 - 2.94 (m, 1 H), 2.6-2.9 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 1.73 (s, 1 H), 1.6-1.75 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C17H20ClF2N4O2 계산치 385.1; 실측치 385.1.
화합물 30
(R)-2-((6-(3-아미노-3- 메틸피페리딘 -1-일)-3- 메틸 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 피리미딘-1(2H)-일) 메틸 )-4- 플루오로벤조니트릴 (30). 100℃에서 밀폐된 시험관 중의 EtOH (3 ㎖)에서 2-(6-클로로-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-4-플루오로-벤조니트릴 (300 mg, 1.0 mmol), (R)-3-아미노-3-메틸-피페리딘 디히드로클로라이드 (266 mg, 1.4 mmol) 및 중탄산나트륨 (500 mg, 5.4 mmol)을 2시간 교반하였다. HPLC 정제 후 최종 생성물을 TFA염으로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78-7.83 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.12-5.36 (ABq, 2H, J = 105.2, 15.6 Hz), 3.21 (s, 1H), 2.72-3.15 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C19H22FN5O2 계산치 372.41; 실측치, 372.41.
화합물 34
4- 플루오로 -2- 메틸벤조니트릴 (31). DMF (100 ㎖) 중의 2-브로모-5-플루오로톨루엔 (3.5 g, 18.5 mmol) 및 CuCN (2 g, 22 mmol)의 혼합물을 24시간 환류시켰다. 반응액을 물로 희석하고 헥산으로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시켜서 용매를 제거하여 생성물 31을 얻었다 (수율 60%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.60 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
2- 브로모메틸 -4- 플루오로벤조니트릴 (32). CCl4 중의 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (2 g, 14.8 mmol), NBS (2.64 g, 15 mmol) 및 AIBN (100 mg)의 혼합물을 질소하에 2시간 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 제거하였다. 유기 용액을 농축시켜 조생성물을 오일로서 얻고, 이를 더 정제하는 일이 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (dd, J= 5.2, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.6 (s, 2H).
별법으로서, 32는 다음과 같이 제조하였다. DCE 중의 4-플로로-2-메틸벤조니트릴 (1 ㎏)을 AIBN (122 ｇ)을 사용하여 처리하였고, 75℃로 가열하였다. DCE (500 ㎖) 중의 DBH 현탁액 (353 ｇ)을 수회로 분할하여 75℃에서 20분에 걸쳐 가하였다. 이 동작을 2.5 시간에 걸쳐 5번 이상 반복하였다. 이어서, 이 혼합물을 1 시간 더 교반하였고, 필요에 따라 예컨대, HPLC를 사용하여 벤조니트릴의 잔여량을 측정함으로써 반응이 완결되었는지를 모니터하였다. 필요에 따라, AIBN (예컨대, 12.5 ｇ)을 추가로 가하여 이 반응이 완결되도록 하였다. 가열을 중단하고 혼합물을 철야 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.3 ℓ)을 가한 다음, 디에틸 포스파이트 (1.9 ℓ)를 가하였다 (20℃이상에서 30분 동안). 이어서, 혼합물을 30분 동안 또는 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 1% 나트륨 메타바이설파이트 용액 (5 ℓ)으로 세척하였고, 물 (5 ℓ)로 정제하였다. 이 유기층을 진공 농축시켜서 32를 진갈색유 (3328 ｇ)로서 얻었고, 이는 더 정제하는 일이 없이 사용되었다 (순도는 97% (AUC)이었다).
2-(6- 클로로 -3- 메틸 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 )-4- 플루 오로- 벤조니트릴 (33). DMSO (10 mL) 중의 조질의 3-메틸-6-클로로우라실 (0.6 g, 3.8 mmol), 2-브로모메틸-4-플루오로벤조니트릴 (0.86 g, 4 mmol) 및 K2CO3 (0.5 g, 4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응액을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.66 g의 생성물을 얻었다 (수율: 60%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J-4.0Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.94 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.034 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C13H9ClFN3O2 계산치 293.68; 실측치 293.68.
별법으로서, 33은 다음과 같이 제조하였다. NMP (3 ℓ) 중의 6-클로로-3-메틸우라실 (750 ｇ) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (998 ㎖)의 용액에 32의 용액 (3 ℓ의 톨루엔 중에 1300 ｇ의 32를 함유하는 2963 ｇ의 조(粗)물질)을 가하였다 (30℃이상에서 25분 동안). 이어서, 혼합물을 60℃에서 2시간 또는 반응이 완결될 때까지 (예컨대, HPLC에 의하여 결정되는 것과 같이) 가열하였다. 그 다음, 가열을 중단추고 혼합물을 철야 냉각시켰다. 정제수 (3.8 ℓ)를 첨가하고, 그 결과로 얻은 현탁액을 실온에서 1 시간, 5℃ 이하에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 여과하였고, 젖은 케익을 IPA (2 X 2.25 ℓ)로 세척하였다. 이어서, 이 물질을 진공 오븐 중에서 40±5℃에서 16시간 또는 그 이상 건조시켜서 33을 그을린 고체로서 얻었다 (수율 85% 이상, 순도는 99% 이상 (AUC)이었다).
2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3- 메틸 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1- 일메틸 ]-4- 플루오로 - 벤조니트릴 (34). EtOH (3 ㎖) 중의 밀폐된 시험관 중에서 2-(6-클로로-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-4-플루오로-벤조니트릴 (300 mg, 1.0 mmol), (R)-3-아미노-피페리딘 디히드로클로라이드 (266 mg, 1.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (500 mg, 5.4 mmol)을 100℃에서 2시간 교반하였다. HPLC 정제 후 최종 화합물을 TFA염으로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.77-7.84 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.17-5.34 (ABq, 2H, J = 35.2, 15.6 Hz), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.67-2.92 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.51-1.79 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H20FN5O2 계산치 357.38; 실측치, 357.38.
별법으로서, 34의 자유 염기를 다음과 같이 제조하였다. 33 (1212 ｇ), IPA (10.8 ℓ), (R)-3-아미노-피페리딘 디히드로클로라이드 (785 ｇ), 정제수 (78 ㎖) 및 탄산칼륨 (2.5 ㎏, 분말, 325 메쉬)의 혼합물을 60℃에서 예컨대, HLPC에 의하여 결정하건대 반응이 완결될 때까지 (예컨대, 20 시간 이상) 가열하였다. 이어서, 아세토니트릴 (3.6 ℓ)를 60℃에서 가하였고, 혼합물을 25℃ 이하로 냉각시켰다. 그 결과 얻은 현탁액을 진공 여과시켰고 여과 케익을 아세토니트릴 (2 X 3.6 ℓ)로 세척하였다. 여과액을 45℃에서 (3 시간 이상 동안) 진공 농축하여 34의 자유 염기 2.4 ㎏을 얻었다.
34의 HCl염을 다음과 같이 TFA염으로부터 제조하였다. 상기 TFA염 (34)를 DCM 중에 현탁시킨 다음, 포화된 Na2CO3로 세척하였다. 그 유기층을 진공 건조시켜서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시켰고, 디옥산 중의 HCl (1.5 등량)을 0℃에서 가하였다. 용매를 제거한 후 HCl염을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ. 7.77-7.84 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.21-5.32 (ABq, 2H, J = 32.0, 16.0 Hz), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.01-3.1 (m, 1H), 2.69-2.93 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H20FN5O2 계산치 357.38; 실측치, 357.38.
별법으로서, 상기 HCl염을 자유 염기로부터 다음과 같이 제조하였다. CH2Cl2 중의 자유 염기 용액 (12 ℓ) 중에 2 M의 염산 (3.1 ℓ)를 가하였다 (35℃에서 18분 동안). 현탁액을 1 시간 교반한 후 여과하였다. 젖은 케익을 CH2Cl2 (3.6 ℓ)로 세척한 다음, THF (4.8 ℓ)로 세척하였다. 이어서, 젖은 케익을 THF (4.8 ℓ) 중에 1 시간 현탁시킨 다음 여과하였다. 여과 케익을 다시 THF (4.8 ℓ)로 세척하였다. 그 다음, 이 물질을 진공 오븐 중에서 50℃에서 (질소 방출과 함께) 중량이 일정해질 때까지 (예컨대, 26 시간 이상) 건조하여 34를 HCl염으로서 백색 고체로서 얻었다 (1423 ｇ, 수율 85% 이상).
34의 숙신산염을 HCl염으로부터 다음과 같이 제조하였다. 34의 HCl염 (1414 ｇ), CH2Cl2 (7 ℓ) 및 정제수 (14 ℓ)에 50%의 NaOH 용액 (212 ㎖)을 이 혼합물의 pH가 12 이상으로 될 때까지 가하였다. 이상(二相)의 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (5.7 ℓ)로 추출하였고, 한 데 모은 유기층을 정제수 (6 ℓ)로 세척하였다. 이어서,이 유기층을 in-line 여과기에 통과시켰고, 진공 하에서 30℃에서 3 시간 농축하여 상기 자유 염기를 회백색의 고체로서 얻었다. 이 자유 염기를 미리 여과된 THF (15 ℓ) 및 미리 여과된 IPA (5.5 ℓ) 중에서 현탁시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 60℃에서 자유 염기의 용해가 관찰될 때까지 가열하였다. 혼합물의 온도를 57℃ 이상으로 유지하면서 미리 여과된 THF (7 ℓ) 중의 숙신산 (446 ｇ) 용액을 가하였다 (23분 동안). 60℃에서 15분 교반한 후, 가열을 중단하고, 물질을 냉각시켰으며, 그 현탁액을 25±5℃에서 12시간 교반하였다. 물질을 진공하에서 여과시켰고, 젖은 케익을 미리 여과된 IPA (2 X 4.2 )로 세척하였다. 이어서, 물질을 진공 오븐 중에서 70±5℃에서 (질소 방출과 함께) 80 시간 이상 건조하여 34의 숙신산염을 백색 고체로서 얻었다 (1546 ｇ, 90%이상의 수율).
이 생성물을 여러 가지 대응하는 산 부가염으로 역시 전환시킬 수도 있다. 상세하게 말하자면, MeOH (1 ℓ) 용액 중의 벤조니트릴 생성물 (약 10 ㎎)을 여러 가지 산 (1.05 당량)을 사용하여 처리하였다. 이 용액을 3일 동안 대기 중에 개방한 채로 방치하였다. 침전물이 형성되면, 혼합물을 여과하여 염을 건조시켰다. 어떠한 고체도 형성되지 않는 경우, 이 혼합물을 진공 농축하여 그 잔류물을 분리하 였다. 이와 같은 방법으로, 34의 염을 다음의 산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, R-(-)-만델산 및 벤젠술폰산으로부터 제조하였다. 상기 숙신염은 엑스레이 분말 회절 분석에 의하여 측정된 것처럼 결정으로 발견되었다.
나아가, 메탄술폰산염을 다음과 같이 제조하였다. 10.5 ｇ 분취량의 벤조니트릴 생성물을 400 ㎖의 이소프로필아세테이트와 혼합하였다. 현탁액을 75℃로 가열하였고 #3 와트만(Whatman) 여과지를 통하여 여과시켰다. 이 용액을 다시 75℃로 가열하였고, 1M의 메탄술폰산 용액 (30.84 ㎖)을 교반하면서 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 현탁액을 20℃/시간의 속도로 상온으로 냉각시켰다. 상온에서 1 시간 후, 고체를 여과하고 오븐에서 철야 건조시켜서 메탄술폰산염을 얻었다.
본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 방법들로 다양한 수식 및 변형이 일어날 수 있다는 사실은 이 기술 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 그러므로, 본 발명은 첨부된 청구항 및 이들의 동등물의 범위 내라면 본 발명의 수식 및 변형을 포함하도록 한 것이다.
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다음 화학식
의 화합물과 반응시켜,
으로 표시되는 제2 반응 생성물을 형성한 다음;상기 제2 반응 생성물을 다음 화학식
으로 표시되는 피페리딘과 반응시켜다음 화학식
으로 표시되는 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.식 중,R1은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어지는 군으로부터 선택되고;R2'는 (C1-10)알킬이고;R3은 할로, CF3, (C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시 및 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 및X는 할라이드이다. - 삭제
- 제7항에 있어서, R1은 클로로인 것인 방법.
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- 제9항에 있어서, R2'는 메틸인 것인 방법.
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- 제12항에 있어서, R3는 시아노페닐인 것인 방법.
- 제12항에 있어서, R3은 2-시아노페닐인 것인 방법.
- 제12항에 있어서, R3은 할로시아노페닐인 것인 방법.
- 제12항에 있어서, R3은 2-시아노-5-플루오로페닐인 것인 방법.
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- 다음 화학식
으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 용매 중에서 다음 화학식
으로 표시되는 화합물과 반응시켜 다음 화학식
으로 표시되는 제1 반응 생성물을 형성시키고;상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식
으로 표시되는 피페리딘과 반응시켜 다음 화학식
으로 표시되는 제2 반응 생성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.식 중,R1은 할로이고,L1은 이탈기이다. - 다음 화학식
으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 용매 중에서 다음 화학식
으로 표시되는 화합물과 반응시켜 다음 화학식
으로 표시되는 제1 반응 생성물을 형성시킨 다음;상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식
으로 표시되는 피페리딘과 반응시켜 다음 화학식
으로 표시되는 제2 반응 생성물을 형성시키는 것을 포함하여 이루어지는 방법:식 중,R1은 할로이고,L1은 이탈기이다. - 제24항 또는 제25항에 있어서, L1은 할로인 것인 방법.
- 제26항에 있어서, L1은 브로모인 것인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 용매는 디메틸술폭시드, NMP 및 DMF로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 용매는 디메틸술폭시드인 것인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 염기는 K2CO3, CsCO3 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 염기는 K2CO3인 것인 방법.
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