CN105669645B - 曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法。包括以下步骤：在有机溶剂中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I，再与琥珀酸盐生成盐。本发明的制备方法，操作过程简单安全、无需特种设备，可以大幅降低二取代和伯胺取代异构体的杂质的含量，仅需要一次重结晶，得到的琥珀酸曲格列汀I’纯度即可大于99.5％，二取代和伯胺取代异构体的杂质均小于0.05％，其他所有杂质也均小于0.05％，制得的琥珀酸曲格列汀I’纯度高，生产成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及曲格列汀和琥珀酸曲格列汀的制备方法。
背景技术
琥珀酸曲格列汀中文名称为2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐，英文名称为2-({6-[(3(R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-pyrimidin-1(2H)-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile monosuccinate)，化学文摘(CAS)号为1029877-94-8，是日本武田制药株式会社开发用于治疗II型糖尿病的新药，结构如式I’所示：
琥珀酸曲格列汀基于在日本开展的多项III期临床试验的疗效和安全性数据，于2015年3月26日在日本批准上市。该药的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性，是一种每周给药一次的新型二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4。通过抑制DP P-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。据了解，D PP-4抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用小等独特优势，引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。
琥珀酸曲格列汀是一个具有一个手性中心的化合物，现有技术条件下的已经公开报道的琥珀酸曲格列汀合成方法有专利文献US2009/0275750、CN101573351A以及中国新药杂志2015年第24卷第9期1061-1064页等报道。以上方法，最关键的步骤是由曲格列汀中间体II和曲格列汀中间体III所进行的亲核取代反应。
曲格列汀中间体II和曲格列汀中间体III进行的亲核取代反应，现有技术为专利文献US2009/0275750、CN101573351A所描述的方法，在碳酸氢钠存在下于甲醇中，在高压釜中高温(约100℃)反应，反应温度高，会产生大量二取代杂质IV和伯胺取代异构体杂质V，这两个杂质在后续精制中较难去除，也是曲格列汀I以及琥珀酸曲格列汀I’中存在的主要杂质。另外，因对设备需求高、危险性大，在一般的原料药厂较难实现，所以迫切需要更改现有技术条件。现有技术的另一种方法(中国新药杂志2015年第24卷第9期1061-1064页)是将伯胺进行保护后再对接和脱除保护基，相比多两个步骤，并且在脱除保护基时，曲格列汀会降解产生新的杂质。因此我们需要寻找一个操作简单，方便的方法来进行琥珀酸曲格列汀的制备，降低二取代杂质IV和伯胺取代异构体杂质V的含量，并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中琥珀酸曲格列汀的制备方法操作复杂、生产设备要求高、收率不高、后处理过程繁琐、制得的产品杂质含量高、不容易提纯、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全、收率高、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了一种曲格列汀I的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I即可；
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂可以为本领域中该类亲核取代反应的常规的有机溶剂，本发明中特别优选脂肪族醇溶剂；所述的脂肪族醇溶剂优选C1～C4的醇溶剂；所述的C1～C4的醇溶剂优选乙醇和/或异丙醇。
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀中间体II的质量比值优选4～50，进一步优选5～20，例如7.9或15.8。
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值优选1～2，进一步优选1.1～1.9，例如1.3或1.6。
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐可以为磷酸根离子与碱金属阳离子形成的盐。所述的碱金属阳离子可以为本领域中常规的碱金属阳离子，优选钠离子或钾离子。所述的磷酸盐优选磷酸钾和/或磷酸钠。
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值优选2～6，进一步优选2.5～6.0，例如4.0或5.5。
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂可以为本领域中该类亲核取代反应的常规相转移催化剂，本发明中特别优选四正丙基硫酸氢铵和/或四正丁基硫酸氢铵。
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值优选0.002～0.01，进一步优选0.0025～0.01，例如0.0052。
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选30℃～60℃，例如30℃～40℃、40℃～50℃或50℃～60℃。
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或HPLC)进行监测，一般以所述的曲格列汀中间体II消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～9小时，例如2小时～3小时、4小时～5小时或7小时～9小时。
所述的曲格列汀I的制备方法优选采用以下反应步骤：向曲格列汀中间体II和有机溶剂形成的混合物中加入曲格列汀中间体III、磷酸盐和相转移催化剂，进行亲核取代反应得到所述的曲格列汀I。
所述的曲格列汀I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、再除去溶剂得到曲格列汀I粗品。所述的除去溶剂、萃取、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂和水的混合溶剂。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如2次。所述的洗涤采用的溶剂优选水。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。
所述的曲格列汀I粗品优选进行重结晶得到曲格列汀I精制品。
所述的重结晶采用的溶剂优选脂肪族醇溶剂；所述的脂肪族醇溶剂优选C1～C4的醇溶剂；所述的C1～C4的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。
所述的重结晶优选采用以下步骤：将所述的曲格列汀I粗品与脂肪族醇溶剂形成的溶液，冷却，析晶，过滤、洗涤、干燥得到曲格列汀I精制品即可。所述的“曲格列汀I粗品与脂肪族醇溶剂形成的溶液”的温度优选60℃～65℃。所述的冷却的温度优选20℃～25℃。所述的析晶优选搅拌析晶，所述的搅拌析晶的时间优选1小时～2小时；所述的搅拌析晶的搅拌速度优选30转/分钟～60转/分钟。所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用脂肪族醇溶剂进行洗涤。所述的脂肪族醇溶剂优选C1～C4的醇溶剂；所述的C1～C4的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。所述的洗涤的温度优选5℃～15℃(例如5℃～10℃或10℃～15℃)。所述的洗涤的次数优选1次～3次。所述的干燥优选采用真空干燥，所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃；所述的真空干燥的时间优选5小时～24小时(例如6小时～8小时或者8小时～12小时)；所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。
本发明还提供了琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其包括以下步骤：按照上述制备方法制得曲格列汀I之后，再在有机溶剂中与琥珀酸进行中和反应，得到琥珀酸曲格列汀I’即可；
所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂优选脂肪族醇溶剂；所述的脂肪族醇溶剂优选C1～C4的醇溶剂；所述的C1～C4的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀I的质量比值优选3～20，优选4～15，例如5.6、7.8或10.2。
在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的琥珀酸与所述的曲格列汀I的质量比值优选0.30～0.60，优选0.30～0.50，例如0.35或0.40。
在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的温度优选55℃～溶剂的沸点，进一步优选60℃～80℃，例如60℃～70℃或70℃～80℃。
在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的时间优选0.5小时～5小时，进一步优选0.5小时～2小时，例如1小时。
所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法优选采用以下步骤：将琥珀酸与有机溶剂形成的溶液加入到曲格列汀I与有机溶剂形成的溶液中，进行中和反应得到琥珀酸曲格列汀I’即可。所述的“曲格列汀I与有机溶剂形成的溶液”的温度优选55℃～有机溶剂的沸点，进一步优选60℃～80℃，例如60℃～70℃或70℃～80℃。所述的加入的方式优选滴加，滴加的速度可以为本领域中该类操作的常规速度，例如8Kg/小时。
所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却，过滤、洗涤、干燥得到琥珀酸曲格列汀I’。所述的冷却，过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的冷却的温度优选15℃～25℃，例如15℃～20℃或者20℃～25℃。所述的洗涤优选采用脂肪族醇溶剂进行洗涤。所述的脂肪族醇溶剂优选C1～C4的醇溶剂；所述的C1～C4的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。所述的洗涤的温度优选5℃～15℃(例如5℃～10℃或者10℃～15℃)。所述的洗涤的次数优选1次～3次。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃；所述的真空干燥的时间优选5小时～24小时(例如6小时～8小时或者8小时～12小时)；所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，过程操作简单安全、无需特种设备，可以大幅降低二取代和伯胺取代异构体的杂质的含量，仅需要一次重结晶，生产成本低，适合于工业化生产。采用本发明的制备方法制得的琥珀酸曲格列汀I’纯度即可大于99.8％，二取代和伯胺取代异构体的杂质均小于0.05％，其他所有杂质也均小于0.05％。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：曲格列汀中间体II的制备(参照CN101573351A报道的方法)
将4-氟-2-甲基苯腈3.0Kg加入至乙腈23.7Kg中，再加入N-溴代琥珀酰亚胺4.0Kg和偶氮二异丁腈0.15Kg。加热至70℃反应8小时。减压浓缩除去乙腈，加入二氯甲烷25Kg并搅拌，过滤并用二氯甲烷12Kg洗涤滤饼。将滤液用7％的亚硫酸氢钠溶液15Kg洗涤三次；有机相浓缩除去二氯甲烷后加入N-甲基吡咯烷酮15Kg，再加入6-氯-3-甲基尿嘧啶3.03Kg和碳酸钾2.91Kg。加热至60℃反应5小时。冷却至35℃，加入水45Kg，冷却至10℃搅拌，过滤。将滤饼加入正庚烷19Kg，搅拌，过滤，50～55℃鼓风干燥得到曲格列汀中间体II，4.49Kg，收率：68.9％，HPLC纯度98.2％。
实施例2：琥珀酸曲格列汀I’的制备
将曲格列汀中间体II 4.49Kg加入异丙醇35.5Kg，再加入曲格列汀中间体III((R)-3-氨基哌啶双盐酸盐)2.91Kg、磷酸钾8.1Kg和四正丙基硫酸氢铵11g，加热至40℃～50℃反应4小时～5小时。减压浓缩后加入二氯甲烷30Kg和水22.5Kg分层，有机相水洗三次。水相用二氯甲烷12Kg萃取一次。合并有机相，加入0.9Kg无水硫酸钠静置3小时，过滤，减压浓缩后得曲格列汀粗品4.48Kg。将全批次曲格列汀粗品加入甲醇21.6Kg，升温至60℃～65℃使溶液澄清，冷却至20℃～25℃搅拌1小时～2小时，搅拌速率为30转/分钟～60转/分钟。过滤，用冷却到5℃～10℃的甲醇4Kg洗涤一次并在45℃～55℃下真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥8小时～12小时得到曲格列汀精制品3.81Kg，收率67.5％，HPLC纯度99.94％。手性HPLC测试未检出曲格列汀对映异构体。
将全批次曲格列汀精制品加入15.2Kg甲醇，升温至60℃～70℃使溶液澄清，滴加琥珀酸1.32Kg于甲醇6.1Kg中的溶液，滴加速度为8Kg/小时，在60℃～70℃继续搅拌0.5小时。降温至15℃～20℃搅拌1小时～2小时，过滤，用冷却到5℃～10℃的甲醇4Kg洗涤一次并在45℃～55℃下真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥8小时～12小时得到琥珀酸曲格列汀I’共4.30Kg。两步总收率59.2％，HPLC纯度99.93％，其中二取代杂质IV为0.023％，伯胺取代异构体杂质V为0.033％，其他最大单一杂质为0.010％。手性HPLC测试未检出琥珀酸曲格列汀对映异构体。
实施例3：琥珀酸曲格列汀I’的制备
将曲格列汀中间体II 10.0g加入异丙醇79g，再加入曲格列汀中间体III9.4g、无水磷酸钠30.7g和四正丁基硫酸氢铵116mg，加热至30℃～40℃反应7小时～9小时。减压浓缩后加入二氯甲烷50mL和水50mL分层，有机相水洗两次。水相再用二氯甲烷20mL萃取两次。合并有机相，加入2g无水硫酸镁静置5小时，过滤，减压浓缩后得曲格列汀粗品10.1g。将全批次曲格列汀粗品加入乙醇60mL，加热到60℃～65℃搅拌直至澄清，冷却至20℃～25℃搅拌1小时～2小时，过滤，用冷却到10℃～15℃的乙醇5mL洗涤三次并在45℃～55℃下真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥6小时～8小时得到曲格列汀精制品8.42g，收率69.1％，HPLC纯度99.85％。手性HPLC测试未检出曲格列汀对映异构体。
将全批次曲格列汀精制品加入乙醇67g，升温至70℃～80℃使溶液澄清，滴加琥珀酸4.21g于乙醇19g中的溶液，在70℃～80℃继续搅拌2小时。降温至20℃～25℃搅拌1小时～2小时，过滤，用冷却到10℃～15℃的乙醇10mL洗涤两次并在45℃～55℃下真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥6小时～8小时得到琥珀酸曲格列汀I’共9.46g。两步总收率58.4％，纯度99.89％(HPLC)，其中二取代杂质IV为0.040％，伯胺取代异构体杂质V为0.038％，其他最大单一杂质为0.036％。手性HPLC测试未检出琥珀酸曲格列汀对映异构体。
实施例4：琥珀酸曲格列汀I’的制备
将曲格列汀中间体II 40g加入乙醇631g，再加入曲格列汀中间体III 30.7g、磷酸钾115g和四正丙基硫酸氢铵200mg，加热至50℃～60℃反应2小时～3小时。减压浓缩后加入二氯甲烷200mL和水200mL分层，有机相水洗三次。水相再用二氯甲烷100mL萃取一次。合并有机相，加入10g无水硫酸镁静置2小时，过滤，减压浓缩后得曲格列汀粗品42g。将全批次曲格列汀粗品加入甲醇240mL，加热到60℃～65℃搅拌直至澄清，冷却至20℃～25℃搅拌1小时～2小时，过滤，用冷却到5℃～10℃的甲醇25mL洗涤两次并在45℃～55℃下真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥8小时～10小时得到曲格列汀精制品33.8g，收率69.4％，HPLC纯度99.91％。手性HPLC测试未检出曲格列汀对映异构体。
将全批次曲格列汀精制品加入甲醇203g，升温至60℃～70℃使溶液澄清，滴加琥珀酸13.5g于甲醇62g中的溶液，在60℃～70℃继续搅拌1小时。降温至15℃～20℃搅拌1小时～2小时，过滤，用冷却到5℃～10℃的甲醇20mL洗涤三次并在45℃～55℃下真空(-0.01MPa～-0.1MPa)干燥8小时～10小时得到琥珀酸曲格列汀I’共38.9g。两步总收率60.1％，纯度99.90％(HPLC)，
其中二取代杂质IV为0.040％，伯胺取代异构体杂质V为0.033％，其他最大单一杂质为0.027％。手性HPLC测试未检出琥珀酸曲格列汀对映异构体。
对比实施例1
琥珀酸曲格列汀I’的制备(按照CN101573351A报道的方法)
将曲格列汀中间体II 18g加入甲醇180mL，再加入曲格列汀中间体III16g、碳酸氢钠30g，反应体系置于1个1L的高压釜中，加热至95～105℃反应4小时。减压浓缩后加入水和二氯甲烷萃取。减压浓缩后得曲格列汀粗品。将曲格列汀粗品加入甲醇110mL，加热到60℃～65℃搅拌直至澄清，冷却至20～25℃搅拌1小时。过滤并干燥得到曲格列汀精制品15.2g。将曲格列汀精制品加入78mL甲醇，升温至60～70℃，滴加琥珀酸5.3g于甲醇31mL中的溶液，在60～70℃继续搅拌1小时。降温至15～20℃搅拌1～2小时，过滤洗涤并干燥得到琥珀酸曲格列汀17.5g。HPLC纯度98.70％，其中二取代杂质IV为0.141％，伯胺取代异构体杂质V为0.231％，其他最大单一杂质为0.292％，为不合格品。此琥珀酸曲格列汀再用甲醇和正丁醇混合体系结晶三次，得到琥珀酸曲格列汀I’10.7g。收率36.7％，纯度99.76％(HPLC)，其中二取代杂质IV为0.068％，伯胺取代异构体杂质V为0.065％，其他最大单一杂质为0.054％。
对比实施例2
琥珀酸曲格列汀I’的制备(不加相转移催化剂)
按照实施例4相同的反应条件，但是不加相转移催化剂，TLC监测原料大部分不反应。将反应温度升高至80℃～90℃反应48小时，TLC监测反应体系杂质明显增多，按照实施例4相同的方法后处理得到琥珀酸曲格列汀I’，纯度99.09％(HPLC)，其中二取代杂质IV为0.198％，伯胺取代异构体杂质V为0.170％，其他最大单一杂质为0.198％，为不合格品。此琥珀酸曲格列汀再用甲醇和正丁醇混合体系结晶三次，收率仅为26.2％，HPLC纯度99.84％，其中二取代杂质IV为0.069％，伯胺取代异构体杂质V为0.043％，其他最大单一杂质为0.040％。
对比实施例3
琥珀酸曲格列汀I’的制备(按照EP2682110A1中公开的方法进行制备)
将曲格列汀中间体II25g，(R)-3-氨基哌啶盐酸盐12.8g和碳酸钾29.4g,溶于250ml异丙醇和水中，油浴加热至65～75℃反应3～7小时，TLC监测反应结束。向反应液中加入88.2g碳酸钾和300ml水继续搅拌30分钟；分离出来的有机相真空浓缩至原体积的1/5，加入约250ml的水，再次真空浓缩至原体积的1/5。在55～75℃的油浴中，搅拌40分钟；温度降至20～30℃，搅拌一小时；温度降至0～10℃，搅拌一小时。抽滤，并用0～10度预冷的水洗滤饼，45～55℃，真空干燥曲格列汀I。
曲格列汀I4.5g溶于60ml四氢呋喃，30ml异丙醇和6ml水中，并加热至55～65℃。加入1.56g琥珀酸的四氢呋喃(15ml)溶液于55～65℃反应约15分钟。温度降至20～30℃，搅拌一小时；温度降至0～10℃，搅拌一小时后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得到的晶体置于65～75℃干燥得到白色晶体状固体，即为琥珀酸曲格列汀，两步总收率37.7％，纯度99.76％(HPLC)，其中二取代杂质IV为0.078％，伯胺取代异构体杂质V为0.069％，其他最大单一杂质为0.057％。
Claims (7)
1.一种曲格列汀I及其琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I即可；
所述的有机溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和所述的有机溶剂与所述的曲格列汀中间体II的质量比值为5～20；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为1.1～1.9；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐为磷酸钠、磷酸钾；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为2.5～6；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂为四正丙基硫酸氢铵和/或四正丁基硫酸氢铵；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为0.0025～0.01；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为30℃～40℃、40℃～50℃或50℃～60℃；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小时～9小时；
和所述的曲格列汀I的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、再除去溶剂得到曲格列汀I粗品；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取采用的溶剂为卤代烃类溶剂和水的混合溶剂；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取的次数为1次～3次；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用的溶剂为水；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的次数为1次～3次；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥为采用干燥剂进行干燥；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的曲格列汀I粗品进行重结晶得到曲格列汀I精制品；
和将曲格列汀I精制品，在有机溶剂中与琥珀酸进行中和反应，得到琥珀酸曲格列汀I’；
且通过上述制备方法制备的成品中，二取代异构体IV和伯胺取代异构体V的含量均小于0.05％；
2.如权利要求1所述的曲格列汀I及其琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于：在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的C1～C4的醇溶剂为乙醇和/或异丙醇；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀中间体II的质量比值为7.9或15.8；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为1.3或1.6；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐为磷酸钾和/或磷酸钠；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为4.0或5.5；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为0.0052；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小时～3小时、4小时～5小时或7小时～9小时；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取的次数为2次；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥剂为无水硫酸钠和/或无水硫酸镁；
和所述的重结晶采用的溶剂为脂肪族醇溶剂；
和所述的重结晶采用以下步骤：将所述的曲格列汀I粗品与脂肪族醇溶剂形成的溶液，冷却，析晶，过滤、洗涤、干燥得到曲格列汀I精制品即可。
3.如权利要求2所述的曲格列汀I及其琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于：
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷；
和所述的重结晶的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的“曲格列汀I粗品与脂肪族醇溶剂形成的溶液”的温度为60℃～65℃；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的冷却的温度为20℃～25℃；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的析晶为搅拌析晶；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的洗涤采用脂肪族醇溶剂进行洗涤；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的洗涤的温度为5～15℃；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的洗涤的次数为1次～3次；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的干燥为真空干燥。
4.如权利要求3所述的曲格列汀I及其琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于：
所述的C1～C4的醇溶剂为甲醇和/或乙醇；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的搅拌析晶的时间为1小时～2小时；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的真空干燥的温度为45℃～55℃；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的真空干燥的时间为5小时～24小时；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的真空干燥的压强为-0.01MPa～-0.1MPa。
5.如权利要求1所述的曲格列汀I及其琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于：在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂为脂肪族醇溶剂；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀I的质量比值为3～20；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的琥珀酸与所述的曲格列汀I的质量比值为0.30～0.60；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的温度为55℃～溶剂的沸点；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的时间为0.5小时～5小时；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用以下步骤：将琥珀酸与有机溶剂形成的溶液加入到曲格列汀I与有机溶剂形成的溶液中，进行中和反应得到琥珀酸曲格列汀I’即可；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却，过滤、洗涤、干燥得到琥珀酸曲格列汀I’。
6.如权利要求5所述的曲格列汀I及其琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于：在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀I的质量比值为4～15；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的琥珀酸与所述的曲格列汀I的质量比值为0.30～0.50；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的温度为60℃～80℃；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的时间为0.5小时～2小时；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的步骤中，所述的“曲格列汀I与有机溶剂形成的溶液”的温度为55℃～有机溶剂的沸点；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加；
所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的冷却的温度为15℃～25℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用脂肪族醇溶剂进行洗涤；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的温度为5～15℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的次数为1次～3次；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥为真空干燥。
7.如权利要求6所述的曲格列汀I及其琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于：
在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的C1～C4的醇溶剂为甲醇和/或乙醇；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀I的质量比值为5.6、7.8或10.2；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的琥珀酸与所述的曲格列汀I的质量比值为0.35或0.40；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的温度为60℃～70℃或70℃～80℃；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的时间为1小时；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的步骤中，所述的“曲格列汀I与有机溶剂形成的溶液”的温度为60℃～80℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的冷却的温度为15℃～20℃或者20℃～25℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的温度为5～10℃或者10℃～15℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的真空干燥的温度为45℃～55℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的真空干燥的时间为5小时～24小时；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的真空干燥的压强为-0.01MPa～-0.1MPa。
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