CN109912531B - 高纯度非布司他的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非布司他的制备方法，其中，使2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯与异丁基溴反应结束后，对反应液进行如下后处理：1)加入纯化水，析出一次晶体；2)将一次晶体以纯化水打浆，获得二次晶体；3)将二次晶体以1:1.2‑2.0的质量比的乙醇‑甲酸溶液重结晶，得化合物(2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基‑苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸乙酯(FBT‑1)。通过对该步反应的后处理进行优化，显著提高了关键中间体的纯度和收率，从而提高了终产物非布司他的纯度和收率。
Description
技术领域
本发明涉及小分子化合物的合成领域，具体涉及一种药物及其中间体的合成方法。
背景技术
非布司他，化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸，其化学结构式为：
非布司他是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，用于治疗痛风病人的高尿酸血症。非布司他通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤或者黄嘌呤合成尿酸，从而达到降低血尿酸的目的。与其它嘌呤类治疗痛风的药物相比，非布司他具有优势：第一，对黄嘌呤氧化酶居呕显著的抑制作用，降低尿酸的作用更强、更持久；第二，不会影响嘌呤及吡啶代谢中的各种酶活性，安全性较高。
现有技术披露一种优势的合成路线，如下：
这种合成路线与其他路线相比，各步反应转化率高，后处理相对简单，是目前主流的选择。本路线中，中间体FBT-1(2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯)的纯度对于目标药物FBT-1的总收率及纯度影响很大。这是由于后两步反应转化率很高，副产物少，相对而言，第一步反应的转化率低一些，反应产物中含有一定量的原料FBT-SM1，该原料在后处理过程难以与FBT-1完全分离，从而进入下一步反应，最终影响目标药物的纯度。为了尽量出去杂质，会将一部分中间体也留在母液中，因此收率受到严重影响。
CN103058950A中采用本合成路线，得到该中间体(化合物Ⅱ)，用DMF精制，所得精制品收率仅57％；后续制备得到非布司他需用乙醇精制，收率84.0％，精制产生的危废量较大。CN104529935所披露的该中间体的制备方法中，将粗产物经DMF洗涤一次，水洗涤两次，最后甲醇再洗涤两次；该法精制步骤繁琐，工业产生大量废液，增加了环保成本，且得到精制品收率较低；CN101665471中，所得到该中间体未经过精制步骤，其纯度偏低，且收率也较低；后续制备得到非布司他需用乙醇精制，收率仅70％，精制产生的危废量较大。
因此，现有技术中需要进一步优化非布司他中间体FBT-1的制备方法，以提高非布司他的总收率和纯度。
发明内容
本发明的目的是提供一种非布司他的制备方法，以提高产品的纯度和收率。
根据本发明，非布司他的制备方法置包括下述步骤(路线图参见背景技术部分)：
1)取代反应：使式FBT-SM1化合物与异丁基溴反应，得到式FBT-1化合物；
2)氰化反应：使式FBT-1化合物与盐酸羟胺反应，得到FBT-2；
3)水解反应，使FBT-2水解，得到非布司他，
其中，在取代反应结束后，对反应液进行如下后处理：
a)加入纯化水，析出一次晶体；
b)将一次晶体以纯化水打浆，获得二次晶体；
c)将二次晶体以1:1.2-2.0的质量比的乙醇-甲酸溶液重结晶，得化合物FBT-1。
作为优选，化合物FBT-SM1与异丁基溴(FBT-SM2)的摩尔比在1:2-3的范围。更优选为1:2.5。
作为优选，所述打浆过程中，将PH值调整至不高于8，优选为6.5-8。
作为优选，乙醇-甲酸溶液的质量比为1:1.4-1.5。
作为优选，乙醇-甲酸溶剂的用量是二次晶体质量的8-12倍，优选9-10倍。
本发明通过对非布司他的中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成环节进行了优化，显著提高了中间体的纯度和收率，从而提高了终产物非布司他的纯度和收率。
具体实施方式
本发明采用前述合成路线，在第一步反应(取代)结束后，对反应体系的后处理进行了优化。
本发明在取代反应中，优选原料FBT-SM1与异丁基溴(FBT-SM2)的比例控制在1:2-3的范围，以提高前者的转化率。反应优选在75～85℃的温度进行，反应时间在5-8小时，优选在6-7小时。反应结束后，将体系降温至20～30℃。加入纯化水保温析晶。然后用纯化水将粗产物打浆，并将PH值控制在不高于8，优选在5-8之间，更优选在6-8之间，最优选在6.5-8之间。在该pH值范围，粗产物中无机盐杂质例如碳酸氢钾、溴化钾等已基本被去除。打浆过程可以在10-20分钟内完成，过滤、干燥得到二次晶体。
本发明中，将前述二次晶体用复合溶剂重结晶，该溶剂由乙醇和甲酸按1:1.2-2.0的质量比组成，最优选1:1.4-1.5。复合溶剂的用量是粗品量的8-12倍(按质量计)，优选9-10倍。采用这些数值范围的复合溶剂进行重结晶，可以获得优异的收率和纯度，从而高收率、高纯度地得到非布司他目标产品。
实施例1FBT-1的制备
在500ml圆底瓶中加入129g的DMF、17g(0.058mol)的2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、32.24g(0.233)的碳酸钾和0.2g的碘化钾。再加入20g(0.146)的异丁基溴(FBT-SM2)。加入完毕，升温至75～85℃保温反应6h。反应完毕，降温至20～30℃。并将136g的纯化水加入至反应釜内，并保温20～30℃析晶1h。保温完毕，过滤，得到滤饼用纯化水打浆，测打浆液pH为7，过滤后干燥得到19.4g 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)的粗品。
在500ml圆底瓶中加入67g乙醇、102g甲酸和19.4g的2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)粗品，搅拌升温至60～70℃，溶清后降温至15～30℃析晶1h，析晶完毕，过滤并干燥得到18.4g的2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)精品，精制94.8％，总收率90.8％，中间体含量为99.80％，最大单杂为0.07％。
实施例2FBT-1的制备
在500ml圆底瓶中加入129g的DMF、17g(0.058mol)的2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、32.24g(0.233)的碳酸钾和0.2g的碘化钾。再加入20g(0.146)的异丁基溴(FBT-SM2)。加入完毕，升温至75～85℃保温反应6h。反应完毕，降温至20～30℃。并将136g的纯化水加入至反应釜内，并保温20～30℃析晶1h。保温完毕，过滤，得到滤饼用纯化水打浆，打浆液pH为10，过滤后干燥得到21.5g 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)的粗品。
在500ml圆底瓶中加入67g乙醇、102g甲酸和21.5g的2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)粗品，搅拌升温至60～70℃，溶清后降温至15～30℃析晶1h，析晶完毕，过滤并干燥得到19.2g的2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)精品，精制89.3％，总收率94.7％，中间体含量为98.40％，最大单杂小于0.10％。
本实施例在打浆过程没有调节PH值，结果显示，虽然产品总收率有提高，但是获得的中间体纯度有所下降。
实施例3FBT-1的制备
在500ml圆底瓶中加入129g的DMF、17g(0.058mol)的2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、32.24g(0.233)的碳酸钾和0.2g的碘化钾。再加入20g(0.146)的异丁基溴(FBT-SM2)。加入完毕，升温至75～85℃保温反应6h。反应完毕，降温至20～30℃。并将136g的纯化水加入至反应釜内，并保温20～30℃析晶1h。保温完毕，过滤，得到滤饼用纯化水打浆，打浆液pH为10，过滤后干燥得到21.5g 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)的粗品。
在500ml圆底瓶中加入67g乙醇、67g甲酸和19.4g的2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)粗品，搅拌升温至60～70℃，溶清后降温至15～30℃析晶1h，析晶完毕，过滤并干燥得到17.1g的2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)精品，精制88.1％，总收率86.7％，中间体含量为98.72％，最大单杂为0.09％。
本实施例与实施例1的区别是，重结晶溶剂用质量比1:1的乙醇-甲酸溶液，结果显示，虽然产品总收率有提高，但是获得的中间体纯度有所下降。
实施例4FBT-2的制备
在500ml圆底瓶中加入172.8g甲酸、实施例1制备的2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-1)16.0g、4.2g盐酸羟胺和4.1g甲酸钠，搅拌升温至105～110℃，保温反应2h，反应完毕，降温至20～30℃，保温析晶1h，过滤，滤饼用25.3g乙醇淋洗，过滤，干燥得到14.2g 2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-2)，收率89.5％。
实施例5FBT的制备
在500ml圆底瓶中加入114.0g无水乙醇、6.0g纯化水和1.6g氢氧化钠，搅拌0.5h溶解，加入实施例4制备的2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(FBT-2)12.0g，升温至65～75℃，保温反应5h，反应完毕后，降温至20～30℃，滴加5.0g浓盐酸，调节pH至2～3，保温20～30℃析晶2h，过滤，干燥得到9.7g 2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸(FBT)成品，收率为88.0％，非布司他含量为99.86％，最大单杂为0.05％，符合原料药申报标准中对成品质量要求，无需额外进行精制。
以上结合实施例详细阐述了本发明的技术方案，本发明通过对FBT-1中间体合成环节进行了优化，显著提高了中间体的纯度和收率，从而提高了终产物非布司他的纯度和收率。
Claims (7)
1.一种非布司他的制备方法，其由以下合成路线制备：
1)取代反应：使式FBT-SM1化合物与异丁基溴以1:2-3的摩尔比反应，得到式FBT-1化合物，
2)氰化反应：使式FBT-1化合物与盐酸羟胺反应，得到FBT-2；
3)水解反应，使FBT-2水解，得到非布司他，
其特征在于，在取代反应结束后，对反应液进行如下后处理：
a)加入纯化水，析出一次晶体；
b)将一次晶体以纯化水打浆，获得二次晶体；
c)将二次晶体以1:1.2-2.0的质量比的乙醇-甲酸溶液重结晶，得化合物FBT-1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物FBT-SM1与异丁基溴的摩尔比为1:2.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述打浆过程中，将PH值调整至不高于8。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述打浆过程中，将PH值调整为6.5-8。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，乙醇-甲酸溶液的质量比为1:1.4-1.5。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，乙醇-甲酸溶剂的用量是二次晶体质量的8-12倍。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，乙醇-甲酸溶剂的用量是二次晶体质量的9-10倍。
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