CN112300070B - 一种米力农的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种米力农的纯化方法，属于原料药精制技术领域。该方法包括将米力农粗品水溶液调节至酸性，经萃取剂一次萃取后，水相调节至碱性，加入还原剂搅拌，再经萃取剂二次萃取后，水相调节pH至6.5‑7，析晶得到水析物，再用醇类试剂、活性炭重结晶得到成品，其纯度可达99.5％以上，收率达到85％以上，其中两个较难纯化的氮氧化物杂质得以有效去除。与现有技术相比，该方法减少了纯化次数，工艺操作更加简便，可实现溶剂回收利用，制造成本较低，废弃物排放较少，环境友好，适合工业化大生产。

Description

一种米力农的纯化方法
技术领域
本发明属于原料药精制技术领域，具体涉及一种米力农的纯化方法。
背景技术
米力农是磷酸二脂酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂，适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强，不良反应少。在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。米力农多被用于静脉注射，因此对于药物的纯度和杂质控制方面有非常高的要求，这也是近几年来米力农合成研究中的热门方向。
虽然米力农的合成路线较多，大多以4-甲基吡啶为起始原料，经过合成得到米力农。随着近年来遗传毒性杂质研究的深入，合成米力农的过程中不可避免的会出现4-甲基吡啶氮氧化物(杂质Ⅲ)和米力农氮氧化物(杂质Ⅳ)两种遗传杂质。
根据米力农注射液用法用量，成人的总剂量不应超过1.13mg/kg/天，按成人正常体重70公斤计，最大日剂量应不超过79.1mg。米力农为正性肌力药，直接作用于心脏，属短期用药，如长期用药可致死。2个潜在基因毒性杂质：杂质Ⅲ、杂质Ⅳ，按照短期用药的最严格的限度标准TTC(10ug/day)，计算限度：
Figure BDA0002694594310000011
经过研究，该杂质限度控制在0.012％。现有技术难以除去，因此，寻找一种操作简单，能有效去除杂质，溶剂可回收利用，经济环保，有利于工业化生产的纯化方法是很有必要的。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种米力农的纯化方法，该纯化方法避开了使用二元、三元混合溶剂，减少了溶剂使用，在控制杂质的含量低于0.1％的同时，控制了遗传毒性杂质的含量低于0.012％。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种米力农的纯化方法，包括以下步骤：
(1)将米力农粗品加入水中，调节米力农粗品水溶液pH至酸性，得到澄清透明溶解液；
(2)向澄清透明溶解液中加入萃取剂进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，调节一次萃取水相的pH至碱性；向一次萃取水相溶液中加入还原剂，充分搅拌；
(3)充分搅拌结束后再次加入萃取剂进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；调节二次萃取水相pH至6.5-7，析晶得到水析物；
(4)向水析物中加入醇类试剂、活性炭，进行回流脱色浓缩，回流结束后冷却重结晶得到米力农精品。
所述米力农的纯化方法，步骤(1)中，水与米力农粗品的质量比为2:1～3:1。
所述米力农的纯化方法，步骤(1)中，调节米力农粗品水溶液的pH至3.0～4.0。
所述米力农的纯化方法，步骤(1)中，采用醋酸、磷酸、盐酸或硫酸调节米力农粗品水溶液的pH至酸性；所述盐酸的质量浓度为5％～35％，硫酸的质量浓度为10％～20％，磷酸的质量浓度为10％。
所述米力农的纯化方法，步骤(2)中，采用氢氧化钠调节一次萃取水相的pH至12.0～14.0；所述还原剂为硫代硫酸盐、硫酸亚铁盐或亚硫酸盐中的任一种。
所述米力农的纯化方法，步骤(2)中，还原剂与米力农粗品的摩尔比为0.05:1～1:1。
所述米力农的纯化方法，步骤(2)中，还原剂与米力农粗品的摩尔比为0.1:1～0.3:1。
所述米力农的纯化方法，步骤(2)中，加入还原剂后在5～25℃条件下充分搅拌0.5～2h。
所述米力农的纯化方法，一次萃取和二次萃取时使用的萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸丁酯、丁酮或正丁醇；每次萃取时萃取剂的量与米力农粗品的用量比为3～5mL:1g。
所述米力农的纯化方法，步骤(4)中，所述醇类试剂为甲醇或乙醇，所述醇类试剂与米力农粗品用量之比120～200mL:1g，活性炭的加入量为米力农质量的10％；脱色母液经浓缩至米力农粗品的40～50倍体积后，冷却析晶得到米力农。
有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：
(1)本发明根据米力农内酰胺的结构特性，通过调节米力农粗品水溶液的pH萃取大部分杂质；同时在调节pH至碱性时，添加还原剂，还原杂质Ⅲ和杂质Ⅳ两种遗传毒性杂质，水析物经单溶剂一次精制即可达到相应的药用标准，其精制过程中避开了N,N-二甲基甲酰胺等高沸点溶剂，溶剂残留可控，且溶剂可回收利用，综合达到了溶剂用量、结晶性、以及含量三方面要求。
(2)本发明采用的米力农粗品的纯化方法，避开了二元、三元混合溶剂精制，减少了溶剂使用，在控制杂质低于0.1％的同时，控制了遗传毒性杂质低于0.012％。除醇类试剂外，其他溶剂无残留；该纯化方法具有对工艺杂质及遗传毒性杂质去除效果好，操作简便、制备成本低及环境友好、适合工业化大生产等优点。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
一种米力农的纯化方法，包括以下步骤：
(1)采用高效液相色谱(HPLC)测定米力农粗品的纯度为97.7％，最大单杂含量为0.62％，杂质Ⅲ含量为0.023％，杂质Ⅳ含量为0.022％；将上述米力农粗品1kg加入3L的饮用水中，用醋酸调节米力农粗品水溶液的pH值为3.0～4.0，得到澄清透明溶解液；
(2)向澄清透明溶解液中加入3L二氯甲烷进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，向一次萃取水相中加入氢氧化钠调节pH值为12.0～14.0；然后向一次萃取水相溶液中加入2L10％硫代硫酸钠溶液25℃条件下搅拌1小时；
(3)充分搅拌结束后再次加入3L二氯甲烷进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；采用醋酸调节二次萃取水相溶液的pH值为6.5-7，析晶得到水析物；
(4)向水析物中加入150L乙醇，100g活性炭，回流脱色0.5小时，过滤，滤液浓缩至约45L，冷却析晶，甩滤烘干得米力农精品892g；采用HPLC测定上述米力农精品的纯度为99.91％，最大单杂含量为0.035％，杂质Ⅲ含量为0.004％，杂质Ⅳ未检出。
实施例2
一种米力农的纯化方法，包括以下步骤：
(1)采用HPLC测定米力农粗品的纯度为97.7％，最大单杂含量为0.62％，杂质Ⅲ含量为0.023％，杂质Ⅳ含量为0.022％；将上述米力农粗品1kg加入3L的饮用水中，用质量浓度为10％的硫酸调节米力农粗品水溶液的pH值为3.0～4.0，得到澄清透明溶解液；
(2)向澄清透明溶解液中加入3L乙酸乙酯进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，向一次萃取水相中加入氢氧化钠调节pH值为12.0～14.0；然后向一次萃取水相溶液中加入1L10％亚硫酸钠溶液25℃条件下搅拌1小时；
(3)充分搅拌结束后再次加入3L乙酸乙酯进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；采用醋酸调节二次萃取水相溶液的pH值为6.5-7，析晶得到水析物；
(4)向水析物中加入150L乙醇，100g活性炭，回流脱色0.5小时，过滤，滤液浓缩至约45L，冷却析晶，甩滤烘干得米力农精品887g；采用HPLC测定上述米力农精品的纯度为99.92％，最大单杂含量为0.02％，杂质Ⅲ含量为0.005％，杂质Ⅳ未检出。
实施例3
一种米力农的纯化方法，包括以下步骤：
(1)采用HPLC测定米力农粗品的纯度为97.4％，最大单杂含量为0.73％，杂质Ⅲ含量为0.028％，杂质Ⅳ含量为0.303％；将上述米力农粗品1kg加入2L的饮用水中，用质量浓度为10％的磷酸调节米力农粗品水溶液的pH值为3.0～4.0，得到澄清透明溶解液；
(2)向澄清透明溶解液中加入2L乙酸丁酯进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，向一次萃取水相中加入氢氧化钠调节pH值为12.0～14.0；然后向一次萃取水相溶液中加入1.5L10％亚硫酸钠溶液25℃条件下搅拌1小时；
(3)充分搅拌结束后再次加入3L乙酸丁酯进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；采用醋酸调节二次萃取水相溶液的pH值为6.5-7，析晶得到水析物；
(4)向水析物中加入120L甲醇，100g活性炭，回流脱色0.5小时，过滤，滤液浓缩至约40L，冷却析晶，甩滤烘干得米力农精品902g；采用HPLC测定上述米力农精品的纯度为99.95％，最大单杂含量为0.012％，杂质Ⅲ含量为0.003％，杂质Ⅳ未检出。
实施例4
一种米力农的纯化方法，包括以下步骤：
(1)采用HPLC测定米力农粗品的纯度为97.4％，最大单杂含量为0.73％，杂质Ⅲ含量为0.028％，杂质Ⅳ含量为0.303％；将上述米力农粗品1kg加入2L的饮用水中，用质量浓度为10％的磷酸调节米力农粗品水溶液的pH至3.0～4.0，得到澄清透明溶解液；
(2)向澄清透明溶解液中加入2L丁酮进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，向一次萃取水相中加入氢氧化钠调节pH值为12.0～14.0；然后向一次萃取水相溶液中加入2.5L10％硫酸亚铁铵溶液25℃条件下搅拌1小时；
(3)充分搅拌结束后再次加入2L丁酮进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；采用醋酸调节二次萃取水相溶液的pH值为6.5-7，析晶得到水析物；
(4)向水析物中加入120L甲醇，100g活性炭，回流脱色0.5小时，过滤，滤液浓缩至约40L，冷却析晶，甩滤烘干得米力农精品852g；采用HPLC测定上述米力农精品的纯度为99.93％，最大单杂含量为0.047％，杂质Ⅲ未检出，杂质Ⅳ未检出。
实施例5
一种米力农的纯化方法，包括以下步骤：
(1)采用HPLC测定米力农粗品的纯度为95.6％，最大单杂含量为2.29％，杂质Ⅲ含量为0.105％，杂质Ⅳ含量为0.203％；将上述米力农粗品1kg加入2L的饮用水中，用质量浓度为10％的磷酸调节米力农粗品水溶液的pH至3.0～4.0，得到澄清透明溶解液；
(2)向澄清透明溶解液中加入2L正丁醇进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，向一次萃取水相中加入氢氧化钠调节pH值为12.0～14.0；然后向一次萃取水相溶液中加入3L10％硫酸亚铁铵溶液25℃条件下搅拌1小时；
(3)充分搅拌结束后再次加入2L正丁醇进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；采用醋酸调节二次萃取水相溶液的pH值为6.5-7，析晶得到水析物；
(4)向水析物中加入120L甲醇，100g活性炭，回流脱色0.5小时，过滤，滤液浓缩至约45L，冷却析晶，甩滤烘干得米力农精品886g；采用HPLC测定上述米力农精品的纯度为99.91％，最大单杂含量为0.073％，杂质Ⅲ含量为0.007％，杂质Ⅳ含量为0.002％。
实施例6
一种米力农的纯化方法，包括以下步骤：
(1)采用HPLC测定米力农粗品的纯度为95.6％，最大单杂含量为2.29％，杂质Ⅲ含量为0.105％，杂质Ⅳ含量为0.203％；将上述米力农粗品1kg加入3L的饮用水中，用醋酸调节米力农粗品水溶液的pH值为3.0～4.0，得到澄清透明溶解液；
(2)向澄清透明溶解液中加入2L二氯甲烷进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，向一次萃取水相中加入氢氧化钠调节pH值为12.0～14.0；然后向一次萃取水相溶液中加入1L10％硫代硫酸钠溶液25℃条件下搅拌1小时；
(3)充分搅拌结束后再次加入2L二氯甲烷进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；采用醋酸调节二次萃取水相溶液的pH值为6.5-7，析晶得到水析物；
(4)向水析物中加入120L甲醇，100g活性炭，回流脱色0.5小时，过滤，滤液浓缩至约45L，冷却析晶，甩滤烘干得米力农精品906g；采用HPLC测定上述米力农精品的纯度为99.84％，最大单杂含量为0.02％，杂质Ⅲ含量为0.003％，杂质Ⅳ未检出。
实施例7
一种米力农的纯化方法，包括以下步骤：
(1)采用HPLC测定米力农粗品的纯度为98.02％，最大单杂含量为0.66％，杂质Ⅲ含量为0.072％，杂质Ⅳ含量为0.26％；将上述米力农粗品1kg加入3L的饮用水中，用醋酸调节米力农粗品水溶液的pH值为3.0～4.0，得到澄清透明溶解液；
(2)向澄清透明溶解液中加入2L乙酸丁酯进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，向一次萃取水相中加入氢氧化钠调节pH值为12.0～14.0；然后向一次萃取水相溶液中加入1.5L10％亚硫酸钠溶液25℃条件下搅拌2小时；
(3)充分搅拌结束后再次加入2L乙酸丁酯进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；采用醋酸调节二次萃取水相溶液的pH值为6.5-7，析晶得到水析物；
(4)向水析物中加入120L甲醇，100g活性炭，回流脱色0.5小时，过滤，滤液浓缩至约40L，冷却析晶，甩滤烘干得米力农精品876g；采用HPLC测定上述米力农精品的纯度为99.87％，最大单杂含量为0.035％，杂质Ⅲ含量为0.009％，杂质Ⅳ含量为未检出。
实施例8
一种米力农的纯化方法，包括以下步骤：
(1)采用HPLC测定米力农粗品的纯度为98.02％，最大单杂含量为0.66％，杂质Ⅲ含量为0.072％，杂质Ⅳ含量为0.26％；将上述米力农粗品1kg加入3L的饮用水中，用质量浓度为10％的磷酸调节米力农粗品水溶液的pH至3.0～4.0，得到澄清透明溶解液；
(2)向澄清透明溶解液中加入2L乙酸乙酯进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，向一次萃取水相中加入氢氧化钠调节pH值为12.0～14.0；然后向一次萃取水相溶液中加入0.8L10％亚硫酸钠溶液25℃条件下搅拌2小时；
(3)充分搅拌结束后再次加入2L乙酸丁酯进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；采用醋酸调节二次萃取水相溶液的pH至6.5-7，析晶得到水析物；
(4)向水析物中加入200L异丙醇，100g活性炭，回流脱色0.5小时，过滤，滤液浓缩至约50L，冷却析晶，甩滤烘干得米力农精品856g；采用HPLC测定上述米力农精品的纯度为99.92％，最大单杂含量为0.028％，杂质Ⅲ含量为0.002％，杂质Ⅳ未检出。
采用本申请上述的方法来处理米力农粗品使得提纯后的产品纯度较以往的方法均有所改善，能控制4-甲基吡啶氮氧化物(杂质Ⅲ)和米力农氮氧化物(杂质Ⅳ)两种遗传杂质不超过0.012％，其他杂质不超过0.1％，且该方法操作简单，溶剂安全，成本低廉，可用于大规模的工业化生产。

Claims (3)

1.一种米力农的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将米力农粗品加入水中，采用醋酸、磷酸、盐酸或硫酸调节米力农粗品水溶液的pH至3.0~4.0，得到澄清透明溶解液；水与米力农粗品的质量比为2:1~3:1；所述盐酸的质量浓度为5%~35%，硫酸的质量浓度为10%~20%，磷酸的质量浓度为10%；
（2）向澄清透明溶解液中加入萃取剂进行一次萃取，分离得到一次萃取水相，采用氢氧化钠调节一次萃取水相的pH至12.0~14.0；向一次萃取水相溶液中加入还原剂，充分搅拌；所述还原剂为硫代硫酸盐、硫酸亚铁盐或亚硫酸盐中的任一种；还原剂与米力农粗品的摩尔比为0.05:1~1:1；
（3）充分搅拌结束后再次加入萃取剂进行二次萃取，分离得到二次萃取水相；调节二次萃取水相pH至6.5-7，析晶得到水析物；一次萃取和二次萃取时使用的萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸丁酯、丁酮或正丁醇；每次萃取时萃取剂的量与米力农粗品的用量比为3~5mL:1g；
（4）向水析物中加入醇类试剂、活性炭，脱色母液经浓缩至米力农粗品的40~50倍体积后，冷却析晶得到米力农；所述醇类试剂为甲醇或乙醇，所述醇类试剂与米力农粗品用量之比120~200mL:1g，活性炭的加入量为米力农质量的10%。
2.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤（2）中，还原剂与米力农粗品的摩尔比为0.1:1~0.3:1。
3.根据权利要求1所述米力农的纯化方法，其特征在于，步骤（2）中，加入还原剂后在5~25℃条件下充分搅拌0.5~2h。
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