CN104744357A - 米力农的重结晶提纯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种米力农的重结晶提纯方法，属于原料药精制领域。包括以下步骤：在米力农粗品中加入混合溶剂，缓慢加热，待溶解，加入活性炭脱色，趁热抽滤，过滤掉活性炭；将抽滤所得滤液在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，再次抽滤，用乙醇洗涤再次抽滤所得滤饼，然后烘干，得类白色晶体；在此类白色晶体中加入上述混合溶剂，缓慢加热，待类白色晶体全部溶解，在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，得到白色晶体，所述白色晶体即纯化的米力农，含量高达99.90%。本发明采用水、乙醇、DMF组成的混合溶剂进行过滤提纯，综合达到了溶剂用量、结晶性、以及含量三方面要求。从外观上来看，如结晶性和色泽，本发明产品明显优于现有技术所得产品。

Description

米力农的重结晶提纯方法
技术领域
本发明涉及一种提纯方法，尤其涉及米力农的重结晶提纯方法。属于原料药精制技术领域。
背景技术
米力农是磷酸二脂酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制剂，为氨力农的同类药物，其作用机理与氨力农相同，是一种治疗心衰的药物。在临床上用于治疗重症充血性心衰和洋地黄类药物中毒的患者，其兼有正性肌力作用和血管扩张作用。米力农的作用与氨力农相比要强10-30倍，机体耐受性也较好。临床应用中，米力农多被用于静脉注射，因此对于药物的纯度和杂质控制方面有非常高的要求，这也是近几年来米力农合成研究中的热门方向。
现有合成技术中，多采用单一溶剂重结晶的方法来提纯合成的米力农，此外也有采用多次重结晶来达到提纯的要求。现有的文献报道中，有采用二甲基甲酰胺（DMF）重结晶三次，来达到提纯的目的。该方法存在以下不足：产品为淡黄色结晶，颜色达不到药用要求；DMF价格相对昂贵，成本较高；提纯后的产品中可能存在较多DMF而达不到药用要求。也有文献记载使用乙醇作为重结晶溶剂，经实验证实，所用溶剂量非常大，需要30倍以上，且需要经过三次重结晶才能达到要求。该方法存在的问题是：溶剂用量太大，给操作带来许多不便；精制得到的产品结晶颗粒较小，结晶性差。还有文献报道了采用丙酮或乙醚等溶剂来处理粗品。
申请号为201410554860.X的中国发明专利申请，公开了一种高纯度米力农的制备方法。该方法以1-（4-吡啶基）丙酮为起始原料，在二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）回流反应，反应结束后，浓缩，残余物中加入正己烷析出固体，得中间体1-（4-吡啶基）-2-（二甲胺基）乙烯基甲基酮。中间体与氰乙酰胺在甲醇钠的存在下与甲醇中回流反应，反应结束后，调节pH，得到米力农粗品。粗品经甲醇/甲醇钠、乙醇/水精制，得到质量合格的米力农产品。整个工艺操作简单，污染小，适合工业化生产。但是它同样存在上述溶剂用量太大的问题，且结晶性差。
发明内容
本发明要解决上述技术问题，从而提供一种米力农的重结晶提纯方法。本发明解决上述问题发热技术方案如下：
米力农的重结晶提纯方法，包括以下步骤：在米力农粗品中加入粗品质量10-20倍的混合溶剂，缓慢加热至60-100℃，待粗品全部溶解，加入粗品质量5-15%的活性炭脱色1-3小时，趁热抽滤，过滤掉活性炭；将抽滤所得滤液在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，再次抽滤，用乙醇洗涤再次抽滤所得滤饼，然后在60-80℃下烘干，得类白色晶体；在此类白色晶体中加入该类白色晶体质量10-20倍的上述混合溶剂，缓慢加热至60-100℃，待类白色晶体全部溶解，在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，得到白色晶体，所述白色晶体即纯化的米力农，含量高达99.90%。
作为上述技术方案的优选，所述米力农粗品的制备方法如下：将4-甲基吡啶与二氯甲烷放入反应器中，冷却至0±0.5℃，搅拌下滴加乙酰氯，滴加完毕后在室温下反应12-18小时，加入碱液，使pH调至碱性；反应后分层，分离出下层液体，所述下层液体为中间体Ⅰ和溶剂的混合产物；对中间体Ⅰ和溶剂的混合产物进行减压蒸馏的操作，收集130±2℃的馏分，得到中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯和乙酸酐溶于乙酸中，在室温下反应，生成中间体Ⅱ；采用减压蒸馏进行分离，未反应的原料及溶剂被蒸馏，中间体Ⅱ留在蒸馏器内；将中间体Ⅱ从蒸馏器转移到容器，并使之溶于乙醇，加入丙二腈，加热，反应，TLC检测反应完全；搅拌冷却至室温后，抽滤，用乙醇洗涤抽滤所得滤饼，滤饼即为米力农粗品，为淡红色或淡黄色。
作为上述技术方案的优选，所述混合溶剂为由乙醇、水、DMF组成。
作为上述技术方案的优选，所述混合溶剂体积比乙醇:水:二甲基甲酰胺=（2-4）:（2-4）:（1-2）。
作为上述技术方案的优选，所述混合溶剂体积比乙醇:水:二甲基甲酰胺=2:2:1。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明采用水、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺组成的混合溶剂进行过滤提纯，综合达到了溶剂用量、结晶性、以及含量三方面要求；N，N-二甲基甲酰胺的加入使得溶剂用量得以降低，乙醇的加入使得产品的结晶性大大提升，水的加入使得含量得到提高；本发明人在试验中发现，如乙醇不添加或者添加量少，产品的结晶性很差，基本呈粉状，如水不添加或者添加量少，则产品的其他杂质含量偏高，脱色效果也不理想；虽然申请号为201110448840.0的中国发明专利申请记载其纯度可达99.98%，但其是通过HPLC法测定的，产品中DMF的溶剂残留量无法测出；本发明的含量采用滴定法测定，含量达到99.00%以上；因此，纯度与含量是不同的；从外观上来看，如结晶性和色泽，本发明产品明显优于该产品；
2、本发明采用的米力农粗品的生产方法，有其独到之处，其直接产品可能与现有技术得到的产品有所不同，除了外观性状，在杂质含量上可能也有所区别；采用该方法制得的粗品，经过本发明的混合溶剂法重结晶后，具有明显的技术效果，外观表现为色泽白和结晶性好，含量也高。
具体实施方式
本具体实施方式仅仅是对本发明的解释，并不是对本发明的限制。本领域技术人员在阅读了本发明的说明书之后所作出的任何改变只要在权利要求书的范围内都将受到专利法的保护。
实施例一
米力农的重结晶提纯方法，包括以下步骤：在米力农粗品中加入粗品质量20倍的混合溶剂，缓慢加热至60℃，待粗品全部溶解，加入粗品质量15%的活性炭脱色1小时，趁热抽滤，过滤掉活性炭；将抽滤所得滤液在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，再次抽滤，用乙醇洗涤再次抽滤所得滤饼，然后在60℃下烘干，得类白色晶体；在此类白色晶体中加入该类白色晶体质量20倍的上述混合溶剂，缓慢加热至60℃，待类白色晶体全部溶解，在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，得到白色晶体，所述白色晶体即纯化的米力农，含量高达99.90%；所述混合溶剂为由乙醇、水、DMF组成，体积比乙醇:水:二甲基甲酰胺=4:4:1。
所述米力农粗品的制备方法如下：将4-甲基吡啶与二氯甲烷放入反应器中，冷却至0±0.5℃，搅拌下滴加乙酰氯，滴加完毕后在室温下反应12小时，加入碱液，使pH调至碱性；反应后分层，分离出下层液体，所述下层液体为中间体Ⅰ和溶剂的混合产物；对中间体Ⅰ和溶剂的混合产物进行减压蒸馏的操作，收集130±2℃的馏分，得到中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯和乙酸酐溶于乙酸中，在室温下反应，生成中间体Ⅱ；采用减压蒸馏进行分离，未反应的原料及溶剂被蒸馏，中间体Ⅱ留在蒸馏器内；将中间体Ⅱ从蒸馏器转移到容器，并使之溶于乙醇，加入丙二腈，加热，反应，TLC检测反应完全；搅拌冷却至室温后，抽滤，用乙醇洗涤抽滤所得滤饼，滤饼即为米力农粗品，为淡红色或淡黄色。
实施例二
米力农的重结晶提纯方法，包括以下步骤：在米力农粗品中加入粗品质量18倍的混合溶剂，缓慢加热至70℃，待粗品全部溶解，加入粗品质量12%的活性炭脱色1.5小时，趁热抽滤，过滤掉活性炭；将抽滤所得滤液在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，再次抽滤，用乙醇洗涤再次抽滤所得滤饼，然后在65℃下烘干，得类白色晶体；在此类白色晶体中加入该类白色晶体质量18倍的上述混合溶剂，缓慢加热至70℃，待类白色晶体全部溶解，在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，得到白色晶体，所述白色晶体即纯化的米力农，含量高达99.90%；所述混合溶剂为由乙醇、水、DMF组成，体积比乙醇:水:二甲基甲酰胺=2:4:1。
所述米力农粗品的制备方法如下：将4-甲基吡啶与二氯甲烷放入反应器中，冷却至0±0.5℃，搅拌下滴加乙酰氯，滴加完毕后在室温下反应12小时，加入碱液，使pH调至碱性；反应后分层，分离出下层液体，所述下层液体为中间体Ⅰ和溶剂的混合产物；对中间体Ⅰ和溶剂的混合产物进行减压蒸馏的操作，收集130±2℃的馏分，得到中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯和乙酸酐溶于乙酸中，在室温下反应，生成中间体Ⅱ；采用减压蒸馏进行分离，未反应的原料及溶剂被蒸馏，中间体Ⅱ留在蒸馏器内；将中间体Ⅱ从蒸馏器转移到容器，并使之溶于乙醇，加入丙二腈，加热，反应，TLC检测反应完全；搅拌冷却至室温后，抽滤，用乙醇洗涤抽滤所得滤饼，滤饼即为米力农粗品，为淡红色或淡黄色。
实施例三
米力农的重结晶提纯方法，包括以下步骤：在米力农粗品中加入粗品质量15倍的混合溶剂，缓慢加热至80℃，待粗品全部溶解，加入粗品质量10%的活性炭脱色2小时，趁热抽滤，过滤掉活性炭；将抽滤所得滤液在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，再次抽滤，用乙醇洗涤再次抽滤所得滤饼，然后在70℃下烘干，得类白色晶体；在此类白色晶体中加入该类白色晶体质量15倍的上述混合溶剂，缓慢加热至80℃，待类白色晶体全部溶解，在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，得到白色晶体，所述白色晶体即纯化的米力农，含量高达99.90%。所述混合溶剂为由乙醇、水、DMF组成，体积比乙醇:水:二甲基甲酰胺=2:2:1。
所述米力农粗品的制备方法如下：将4-甲基吡啶与二氯甲烷放入反应器中，冷却至0±0.5℃，搅拌下滴加乙酰氯，滴加完毕后在室温下反应15小时，加入碱液，使pH调至碱性；反应后分层，分离出下层液体，所述下层液体为中间体Ⅰ和溶剂的混合产物；对中间体Ⅰ和溶剂的混合产物进行减压蒸馏的操作，收集130±2℃的馏分，得到中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯和乙酸酐溶于乙酸中，在室温下反应，生成中间体Ⅱ；采用减压蒸馏进行分离，未反应的原料及溶剂被蒸馏，中间体Ⅱ留在蒸馏器内；将中间体Ⅱ从蒸馏器转移到容器，并使之溶于乙醇，加入丙二腈，加热，反应，TLC检测反应完全；搅拌冷却至室温后，抽滤，用乙醇洗涤抽滤所得滤饼，滤饼即为米力农粗品，为淡红色或淡黄色。
实施例四
米力农的重结晶提纯方法，包括以下步骤：在米力农粗品中加入粗品质量12倍的混合溶剂，缓慢加热至90℃，待粗品全部溶解，加入粗品质量8%的活性炭脱色2.5小时，趁热抽滤，过滤掉活性炭；将抽滤所得滤液在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，再次抽滤，用乙醇洗涤再次抽滤所得滤饼，然后在75℃下烘干，得类白色晶体；在此类白色晶体中加入该类白色晶体质量12倍的上述混合溶剂，缓慢加热至90℃，待类白色晶体全部溶解，在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，得到白色晶体，所述白色晶体即纯化的米力农，含量高达99.90%。所述混合溶剂为由乙醇、水、DMF组成，体积比乙醇:水:二甲基甲酰胺=1:2:1。
所述米力农粗品的制备方法如下：将4-甲基吡啶与二氯甲烷放入反应器中，冷却至0±0.5℃，搅拌下滴加乙酰氯，滴加完毕后在室温下反应18小时，加入碱液，使pH调至碱性；反应后分层，分离出下层液体，所述下层液体为中间体Ⅰ和溶剂的混合产物；对中间体Ⅰ和溶剂的混合产物进行减压蒸馏的操作，收集130±2℃的馏分，得到中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯和乙酸酐溶于乙酸中，在室温下反应，生成中间体Ⅱ；采用减压蒸馏进行分离，未反应的原料及溶剂被蒸馏，中间体Ⅱ留在蒸馏器内；将中间体Ⅱ从蒸馏器转移到容器，并使之溶于乙醇，加入丙二腈，加热，反应，TLC检测反应完全；搅拌冷却至室温后，抽滤，用乙醇洗涤抽滤所得滤饼，滤饼即为米力农粗品，为淡红色或淡黄色。
实施例五
米力农的重结晶提纯方法，包括以下步骤：在米力农粗品中加入粗品质量10倍的混合溶剂，缓慢加热至100℃，待粗品全部溶解，加入粗品质量5%的活性炭脱色3时，趁热抽滤，过滤掉活性炭；将抽滤所得滤液在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，再次抽滤，用乙醇洗涤再次抽滤所得滤饼，然后在80℃下烘干，得类白色晶体；在此类白色晶体中加入该类白色晶体质量10倍的上述混合溶剂，缓慢加热至100℃，待类白色晶体全部溶解，在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，得到白色晶体，所述白色晶体即纯化的米力农，含量高达99.90%。所述混合溶剂为由乙醇、水、DMF组成，体积比乙醇:水:二甲基甲酰胺=1:1:1。
所述米力农粗品的制备方法如下：将4-甲基吡啶与二氯甲烷放入反应器中，冷却至0±0.5℃，搅拌下滴加乙酰氯，滴加完毕后在室温下反应18小时，加入碱液，使pH调至碱性；反应后分层，分离出下层液体，所述下层液体为中间体Ⅰ和溶剂的混合产物；对中间体Ⅰ和溶剂的混合产物进行减压蒸馏的操作，收集130±2℃的馏分，得到中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯和乙酸酐溶于乙酸中，在室温下反应，生成中间体Ⅱ；采用减压蒸馏进行分离，未反应的原料及溶剂被蒸馏，中间体Ⅱ留在蒸馏器内；将中间体Ⅱ从蒸馏器转移到容器，并使之溶于乙醇，加入丙二腈，加热，反应，TLC检测反应完全；搅拌冷却至室温后，抽滤，用乙醇洗涤抽滤所得滤饼，滤饼即为米力农粗品，为淡红色或淡黄色。
发明人在上述多种实施例的实施过程中发现，若混合溶剂中不加入水，则活性炭脱色效果不佳；若混合溶剂中不加入乙醇，则最终的产品晶体不良；若混合溶剂中不加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF），则溶剂使用量需大幅度上升且溶解速度降低，严重影响生产效率和生产成本。DMF在本发明中，作为一种潜溶剂存在。潜溶剂是混合溶剂的一种特殊的情况。药物在混合溶剂中的溶解度一般是各单一溶剂溶解度的相加平均值。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）。上述的溶剂比例也是经过大量实验的长期摸索得到的结果。故混合溶剂中每一种组分都必不可少，也是本申请的核心内容。采用本申请上述的方法来处理米力农粗品使得提纯后的产品纯度、白度、晶型较以往的方法均有所改善，且该方法操作简单，溶剂安全，成本低廉，可用于大规模的工业化生产。

Claims (5)

1.米力农的重结晶提纯方法，包括以下步骤：在米力农粗品中加入粗品质量10-20倍的混合溶剂，缓慢加热至60-100℃，待粗品全部溶解，加入粗品质量5-15%的活性炭脱色1-3小时，趁热抽滤，过滤掉活性炭；将抽滤所得滤液在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，再次抽滤，用乙醇洗涤再次抽滤所得滤饼，然后在60-80℃下烘干，得类白色晶体；在此类白色晶体中加入该类白色晶体质量10-20倍的上述混合溶剂，缓慢加热至60-100℃，待类白色晶体全部溶解，在缓慢搅拌下冷却至室温，析晶，得到白色晶体，所述白色晶体即纯化的米力农。
2.根据权利要求1所述的米力农的重结晶提纯方法，其特征在于所述米力农粗品的制备方法如下：将4-甲基吡啶与二氯甲烷放入反应器中，冷却至0±0.5℃，搅拌下滴加乙酰氯，滴加完毕后在室温下反应12-18小时，加入碱液，使pH调至碱性；反应后分层，分离出下层液体，所述下层液体为中间体Ⅰ和溶剂的混合产物；对中间体Ⅰ和溶剂的混合产物进行减压蒸馏的操作，收集130±2℃的馏分，得到中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯和乙酸酐溶于乙酸中，在室温下反应，生成中间体Ⅱ；采用减压蒸馏进行分离，未反应的原料及溶剂被蒸馏，中间体Ⅱ留在蒸馏器内；将中间体Ⅱ从蒸馏器转移到容器，并使之溶于乙醇，加入丙二腈，加热，反应，TLC检测反应完全；搅拌冷却至室温后，抽滤，用乙醇洗涤抽滤所得滤饼，滤饼即为米力农粗品，为淡红色或淡黄色。
3.根据权利要求1或2所述的米力农的重结晶提纯方法，其特征在于：所述混合溶剂为由乙醇、水、DMF组成。
4.根据权利要求3所述的米力农的重结晶提纯方法，其特征在于：体积比乙醇:水:二甲基甲酰胺=（2-4）:（2-4）:（1-2）。
5.根据权利要求3所述的米力农的重结晶提纯方法，其特征在于：体积比乙醇:水:二甲基甲酰胺=2:2:1。
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