CN103922925B - 一种非诺贝酸的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种非诺贝酸的生产工艺，所述工艺主要包括以下步骤：（1）在碱性条件下，4-氯-4’-羟基二苯甲酮与三氯甲烷、丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸，反应液经分离、提纯后得粗品非诺贝酸；（2）向步骤（1）中制得的粗品非诺贝酸中加入结晶溶液，溶解、析晶，制得精制非诺贝酸；所述结晶溶液为甲醇、乙醇、丙酮、甲苯、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种形成的混合溶液。本发明的非诺贝酸生产工艺，优选了分离纯化粗产品的溶剂与工艺参数，粗品的回收率及纯度得到极大的改善，同时本发明还对后续精制纯化过程中，析晶溶剂、析晶条件也大量优化调整。与现有技术相比，药用级非诺贝酸纯品的收率提高10~20%。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种非诺贝酸的生产工艺。
背景技术
非诺贝酸（英文名：fenofibricacid）其主要成分及其化学名称为2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸，分子式为C17H15ClO4，本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药。
非诺贝酸为降血脂药，具有明显的降低血清胆固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。主要用途：合并他汀类药物联合治疗混合性血脂异常；严重的高甘油三酯血症；原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常。
本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，是非诺贝特的体内代谢产物，其通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯；还使载脂蛋白A1和A11生成增加，从而增高高密度脂蛋白。
现有合成技术中，非诺贝酸粗品收率较低，且需要经过反复多次重结晶处理才能达到药物原料的要求，结晶环节损失较大，最终收率不超过50%。使得非诺贝酸原料药的成本居高不下，难以满足市场的需要。
发明内容
本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的结晶环节损失大，进而导致非诺贝酸收率低的问题，提供一种非诺贝酸收率高的新的非诺贝酸生产工艺。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种非诺贝酸的生产工艺，包括以下步骤：
（1）在碱性条件下，4-氯-4’-羟基二苯甲酮与三氯甲烷、丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸，反应液经分离、提纯后得粗品非诺贝酸；
（2）向步骤（1）中制得的粗品非诺贝酸中加入结晶溶液，溶解、析晶，制得精制非诺贝酸；所述结晶溶液为甲醇、乙醇、丙酮、甲苯、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种形成的混合溶液。
进一步，所述结晶溶液中还包含水。非诺贝酸中同时含有亲水基团和亲油基团，结晶溶液中包含水，非诺贝酸更容易在溶解在其中，析晶过程得到的精制非诺贝酸的产率更高。
进一步，所述结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液。经过发明人的多次试验，结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液时，非诺贝酸的得率和纯度最高。更优选的，所述结晶溶液中，乙腈、乙酸乙酯和水的体积比为4-7:4-7:1-2，采用体积比例相当的乙腈和乙酸乙酯的混合溶液对非诺贝酸进行重结晶处理，处理过程中的溶解性随温度变化的梯度变化比例好，且能够有效的排除生产过程中引入的相关杂质的影响，保证重结晶的产物具有极高的纯度，同时再加入少量的水可以更加有效的发挥出非诺贝酸中羧基的亲水特性，提高溶解速度，更重要的是，少量的水对于杂质具有选择的溶解排除作用，即水一方面增加了非诺贝酸在混合溶液中的溶解能力，另一方面又可以有效的将杂质溶解在水中不随非诺贝酸结晶析出。最优选的，乙腈、乙酸乙酯和水的比例为5：5：1（体积），采用上述比例的混合溶液对非诺贝酸进行溶解重结晶时，得到的非诺贝酸回收率最高，且产物纯度最优。
进一步，步骤（1）中，分离、提纯过程为，向反应液中加入水和脂溶性有机溶剂，搅拌，分液，有机层用水再次提取，合并水层，向水层中加盐酸，调pH至酸性搅拌至反应完毕，然后离心至干。反应产物非诺贝酸是钠盐的形式存在于反应液中，且易溶于水。同时其他杂质又难溶于水，易溶于脂溶性有机溶剂。充分利用水与脂溶性有机溶剂互不相溶的特性，将非诺贝酸盐与其他杂质分离，对其进行粗提纯。优选的，所述脂溶性有机溶剂是苯、二氯甲烷、乙醚、四氯化碳和石油醚中的一种或几种的混合物。优选的，所述加入盐酸调节pH至酸性，是调节pH=1-5，优选的，调节pH=1。
优选的，所述脂溶性有机溶剂为二氯甲烷。非诺贝酸在二氯甲烷中的溶解度极低，而反应液中的其他杂质的溶解度较大，用水和二氯甲烷对非诺贝酸盐分液提纯，非诺贝酸的收率和纯度均较高。
进一步，步骤（2）中，所述结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液时，溶解温度为75～80℃。乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液的由于存在共沸效应，沸点有所降低，溶解温度设置在75～80℃为宜，提高溶解速度的同时，确保混合溶液的不过度挥发，控制混合溶液的整体的成分体积占比。非诺贝酸在上述有机溶剂中，溶解温度为75～80℃时，其溶解性最好，溶解量最大，可以显著提高非诺贝酸的产率和纯度。溶解温度最优选为77.2℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明的非诺贝酸生产工艺，通过优选分离纯化粗产品的溶剂与工艺参数，保证粗品的回收率及纯度。并对后续精制纯化过程中，析晶溶剂、析晶条件做了大量优化调整，提高了非诺贝酸的产率和纯度，相比于现有技术中的一般结晶方案，收率提高10~20%，且产品的纯度也有极大的提升，可以达到优级纯度，保证药物制剂的品质稳定与安全控制。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
进一步，在本发明的一个具体的实施方式中，步骤（1）的合成工艺如下：在反应釜中投入4-氯-4’-羟基二苯甲酮、氢氧化钠、丙酮，搅拌，加三氯甲烷与丙酮的混合溶液，回流反应2～3小时；减压浓缩反应物至干，加入水和脂溶性有机溶剂，搅拌，分液，有机层用水提取1-3次，合并水层，加入盐酸，调pH=1-5，搅拌析出产物，将产物离心至干。
进一步，在本发明的一个具体的实施方式中，步骤（2）的非诺贝酸的精制纯化过程工艺如下：在反应釜中投入非诺贝酸粗品，加入乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液。加热搅拌溶解，溶液温度升至75-80℃，待非诺贝酸在混合溶液中溶解澄清后，加入活性炭，脱色，优选脱色时间为0.5-2小时。活性炭脱色完成后，过滤收集滤液，搅拌降温至0-5℃（优选3℃），抽滤收集滤饼。将滤饼用乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液继续泡洗10分钟，然后再次抽滤除去溶剂，减压干燥至恒重，得白色精制非诺贝酸成品。
优选的，搅拌降温到0-5℃后，继续搅拌析晶0.5-2小时。
实施例1
（1）在碱性条件下，4-氯-4’-羟基二苯甲酮与三氯甲烷、丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸，反应液经分离、提纯后得粗品非诺贝酸；
具体操作如下：
在30L反应釜中加入原料4-氯-4’-羟基二苯甲酮1kg、氢氧化钠1.46kg、丙酮8L；向反应釜中通入循环热水，将釜内温度升至40℃，并保温搅拌1小时。然后向反应釜中缓慢滴加氯仿和丙酮的混合溶液，其中氯仿1.15kg，丙酮2L，滴定时间为2小时。滴完后，将反应液升温至55～57℃，保温回流3小时；然后，对反应液水浴加热，反应液在恒温45℃下减压浓缩至干。然后，向浓缩物中加入纯水10L和二氯甲烷2.5L，搅拌1小时；分液，保留上层水相，下层有机相用2.5L纯水重复提取一次，合并水层，然后用2.5L二氯甲烷重复洗涤水层两次，取水层；200r/min的转速搅拌下，向水层中滴加浓盐酸至pH=1，再继续搅拌1～2小时。反应完毕后，将反应液过滤，收集滤饼，然后用4L的水重复洗涤3次；取滤饼在45℃条件下减压干燥12小时，得淡黄色非诺贝酸粗品1.32kg。
（2）向步骤（1）中制得的粗品非诺贝酸中加入结晶溶液，溶解、析晶，制得精制非诺贝酸；本实施例的结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水（5：5：1）的混合溶液。
具体操作如下：
在30L反应釜中加入非诺贝酸粗品1.3kg，然后加入乙腈6.5L、乙酸乙酯6.5L和水1.3L的混合溶液；将其搅拌均匀，并升温至78℃，待反应液溶解澄清之后加入65g活性炭，脱色40分钟，过滤，取滤液搅拌降温至3℃，再搅拌1小时，将上述滤液抽滤得滤饼，将滤饼用2.6L上述乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液泡洗10分钟；然后对上述泡有滤饼的溶剂抽滤，取滤饼减压干燥至恒重，得白色精制非诺贝酸成品1.1kg。产品的收率为84.6%，产品纯度为99.903%。
实施例2
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为甲醇，用量为110ml，64℃条件下溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为淡黄色晶体，重量为13.6g，产品的收率为68%，产品纯度为99.815%。
实施例3
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为乙醇，用量为160ml，57℃条件下溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为类白色晶体，重量为14.4gg，产品的收率为72%，产品纯度为99.811%。
实施例4
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为丙酮，用量为160ml，50℃条件下溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为类白色晶体，重量为13g，产品的收率为65%，产品纯度为99.884%。
实施例5
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为甲苯，用量为200ml，不溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为黄色晶体，重量为13.4g，产品的收率为67%，产品纯度为99.621%。
实施例6
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为乙腈，用量为240ml，不溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为类白色晶体，重量为13g，产品的收率为65%，产品纯度为99.855%。
实施例7
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为甲醇，用量为220ml，72℃条件下溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为类白色晶体，重量为12g，产品的收率为60%，产品纯度为99.867%。
实施例8
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液，用量分别为80ml、80ml和20ml，60℃条件下溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为类白色晶体，重量为17g，产品的收率为85%，产品纯度为99.900%。
实施例9
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液，用量分别为100ml、100ml和20ml，57℃条件下溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为白色晶体，重量为17.6g，产品的收率为88%，产品纯度为99.903%。
实施例10
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液，用量分别为120ml、120ml和20ml，54℃条件下溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为白色晶体，重量为16.4g，产品的收率为84%，产品纯度为99.900%。
实施例11
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液，用量分别为140ml、140ml和20ml，50℃条件下溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为白色晶体，重量为16g，产品的收率为80%，产品纯度为99.905%。
实施例12
除溶解、析晶过程，向非诺贝酸粗品中添加的结晶溶液和溶解温度不同外，本实施例的操作步骤与实施例1的操作步骤完全相同。
本实施例溶解、析晶过程，非诺贝酸粗品的添加量为20g，结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液，用量分别为100ml、100ml和40ml，50℃条件下溶清。
本实施例制得的精制非诺贝酸，最终产品为白色晶体，重量为16.2g，产品的收率为81%，产品纯度为99.898%。
从上述各实施例的产品收率得知，采用本发明的制备非诺贝酸的生产工艺，非诺贝酸的最终收率均在60%以上。而经发明人进一步优选的乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液，按实施例1的条件溶解、析晶，非诺贝酸的最终收率为80%-88%，产品纯度均高于99.90%。尤其是当选用体积比为约5：5：1的乙腈、乙酸乙酯和水的混合结晶溶液时，非诺贝酸的收率和纯度均达到最优值。可见本发明的非诺贝酸的生产工艺相对于一般的非诺贝酸制备工艺，最终收率显著提高，产品纯度高、易溶清，生产上易于观察和操作。
Claims (2)
1.一种非诺贝酸的生产工艺，由以下步骤：
（1）在碱性条件下，4-氯-4’-羟基二苯甲酮与三氯甲烷、丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸，反应液经分离、提纯后得粗品非诺贝酸；
分离、提纯过程为：向反应液中加入水和脂溶性有机溶剂，搅拌，分液，有机层用水再次提取，合并水层，向水层中加盐酸，调节pH至1~5，搅拌至反应完毕，然后离心至干；
所述脂溶性有机溶剂是苯、二氯甲烷、乙醚、四氯化碳和石油醚中的一种或几种的混合物；
（2）向步骤（1）中制得的粗品非诺贝酸中加入结晶溶液，溶解、析晶，制得精制非诺贝酸；所述结晶溶液为乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液；
所述结晶溶液中，乙腈、乙酸乙酯和水的体积比为4-7:4-7:1-2；
步骤（2）中，溶解温度为75～80℃。
2.根据权利要求1所述的非诺贝酸的生产工艺，其特征在于：所述脂溶性有机溶剂为二氯甲烷。
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