CN103664773A - 米力农的制备方法和精制方法 - Google Patents
米力农的制备方法和精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103664773A CN103664773A CN201310697502.XA CN201310697502A CN103664773A CN 103664773 A CN103664773 A CN 103664773A CN 201310697502 A CN201310697502 A CN 201310697502A CN 103664773 A CN103664773 A CN 103664773A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- milrinone
- water
- refining
- crystallization
- stir
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及米力农的制备方法和精制方法,所述制备方法包括如下步骤:在乙氧基亚甲基丙二腈的无水乙醇溶液中,滴加1-(4-吡啶基)-2-丙酮的无水乙醇溶液,在20℃-60℃条件下,保温1-3h,再升温至75℃-85℃,至反应完全后,反应液降温至0℃-50℃,固液分离,收集固体,即得,其中,乙氧基亚甲基丙二腈:1-(4-吡啶基)-2-丙酮的质量比为1.5-3:1.5-2.5。本发明采用水代替了DMF、甲醇、乙醇等纯化溶剂,既有效去除了杂质,使米力农成品中的所有单一杂质<0.1%,溶剂残留达标,又降低了生产成本,提高了产品质量和收率,适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备技术领域,具体涉及米力农的制备方法和精制方法。
背景技术
米力农(结构如式I所示)又名甲氰吡啶酮,化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4双吡啶]-5-甲腈,是一种非洋地黄强心甙,非儿茶酚胺类的正性肌力药物,选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III,改变细胞内外钙离子的转运,增强心肌收缩力,具有扩血管作用,用于治疗充血性心理衰竭。
已有的米力农制备方法和精制方法存在产品质量差等缺陷,米力农产品外观呈黄色或淡黄色,难以达到注射液的质量要求。
文献1(郑孝章,冯子侠,刘贻孙.强心药米利酮的合成[J].中国医药工业杂志,1990,21(11):486-488)和文献2(徐芳,任进和,陈建东,廖清江,米力农的合成[J].中国药科大学学报,1996,27(6):377-378)公开了米力农的精制方法,该方法采用DMF重结晶纯化米力农,因米力农高温易分解,米力农精制品中的DMF残留量大且无法去除,不能满足注射液的质量要求。
文献3(刘启明,苏玉永,陈邦银,张汉萍.磷酸二酯酶抑制剂米力农的合成和结构鉴定[J].华中科技大学学报(医学版),2005,34(1):74-75)公开了米力农的精制方法,该方法采用乙醇重结晶纯化米力农,该方法存在溶剂用量大、纯化成本高、操作困难、除杂效果差、不适合工业化生产等缺陷。
发明内容
本发明的另一目的在于提供米力农的制备方法,包括如下步骤:在乙氧基亚甲基丙二腈的无水乙醇溶液中,滴加1-(4-吡啶基)-2-丙酮的无水乙醇溶液,在20℃-60℃条件下,保温1-3h,再升温至75℃-85℃,至反应完全后,反应液降温至0℃-50℃,固液分离,收集固体,即得,其中,乙氧基亚甲基丙二腈:1-(4-吡啶基)-2-丙酮的质量比为1.5-3:1.5-2.5,优选为2.3:2。
本发明的优选技术方案中,在30℃-45℃条件下,保温1-3h。
本发明的优选技术方案中,反应液降温至30-40℃进行固液分离。
本发明的目的在于提供一种米力农的精制方法,包括如下步骤:在待精制米力农中加入水,升温至40℃-90℃,调pH=1-4,至全部溶解后,再加入待精制米力农重量5-15%的活性炭,搅拌,热过滤,收集滤液,搅拌,降温至-5-20℃,析晶,收集晶体,干燥,即得,其中,待精制米力农:水的重量体积比为1:1-1:6,优选待精制米力农:水的重量体积比为1:3,优选加入盐酸调节米力农水溶液的pH=1-4,优选加水后升温至65-70℃,优选活性炭的加入量为10%,还优选在0-5℃析晶。
本发明的优选技术方案中,根据需要,对米力农精制品进行二次精制,所述的二次精制包括下述步骤:在待精制米力农中加入水,搅拌,升温至50-100℃,至全部溶解后,搅拌,降温至-5-20℃,析晶,收集晶体,干燥,即得,其中,待精制米力农:水的重量体积比为1:1-1:6,优选待精制米力农:水的重量体积比为1:3,优选升温至85-95℃,还优选在0-3℃析晶。
本发明的优选技术方案中,根据需要,对米力农精制品进行三次精制,所述的三次精制包括下述步骤:将待精制米力农中加入水,搅拌,至全部溶解后,再加入晶体重量5-15%的活性炭,搅拌,调pH=6-8,降温至-5-20℃,析晶,收集晶体,干燥,即得,其中,待精制米力农:水的重量体积比为1:5-1:30,优选待精制米力农:水的重量体积比为1:15,优选活性炭的加入量为10%,还优选在0-5℃析晶。
本发明的优选技术方案中,所述的水选自饮用水、去离子水、纯化水、蒸馏水的任一种或其组合。
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比,本发明具有下述有益技术效果:
1、本发明利用米力农盐酸盐溶于水的性质,并以水代替DMF、甲醇、乙醇等精制溶剂精制纯化米力农,解决了米力农精制方法中存在的DMF难以去除而导致的溶剂残留、精制溶剂用量大、生产成本高、操作困难等问题,降低了生产成本(成本下降约50%),提高了产品质量和收率,以1-(4-吡啶基)-2-丙酮计,收率达到35%左右。
2、本发明的制备方法和精制方法有效地去除了米力农中的有关物质杂质A(1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-(3,4’-二吡啶)-5-酰胺),米力农精制品中其他单一杂质<0.1%,总杂质<0.3%(HPLC面积归一化法),米力农精制品质量达到注射剂的质量要求,并符合USP29版标准的质量要求。
3、本发明米力农的制备方法和精制方法操作简便,适合于工业化生产。
附图说明
图1本发明米力农的制备化学反应式。
图2本发明实施例5米力农精制品的HPLC检测结果。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质。
实施例1米力农的制备
在150L的反应器中,加入6.9Kg(56.55mol)乙氧基亚甲基丙二腈和36Kg无水乙醇,搅拌,升温至40℃左右,至乙氧基亚甲基丙二腈全部溶解后;滴加6Kg(44.37mol)1-(4-吡啶基)-2-丙酮的无水乙醇溶液,滴完后,保温1.5h,再升温至80℃回流,保温4h,至反应结束后,搅拌,反应液降温至40℃,固液分离,收集固体,得12.9Kg深红色米力农粗品湿料,合成收率约84%。
实施例2米力农的一次精制纯化
在100L的反应器中,加入12.9Kg米力农粗品湿料和39Kg饮用水,搅拌,升温至65℃左右,用浓HCl调pH=1,至全部溶解后,加入1.29Kg的活性炭,搅拌5-10分钟,趁热过滤,收集滤液,搅拌,降温至0-5℃析晶,收集固体,得10.8Kg的米力农一次精制品湿料。
实施例3米力农的二次精制纯化
在50L的反应器中,加入10.8Kg米力农一次精制品湿料和33Kg饮用水,搅拌,升温至80-100℃,至全部溶解,搅拌,降温至0-5℃析晶,收集固体,得7.5Kg的米力农二次精制品湿料。
实施例4米力农的三次精制纯化
在150L的反应器中,加入7.5Kg米力农二次精制品湿料和112.5Kg纯化水,搅拌,至全部溶解,加入750g活性炭,搅拌5-10分钟,过滤,收集滤液,再加入750g活性炭,搅拌,至滤液澄清透明无色,收集滤液,用20%NaOH溶液调节pH=7,析出米力农固体,收集固体,得约4.2Kg白色的米力农精制湿品,于105℃真空干燥6h,得3.5Kg的米力农精制干燥品,精制收率为45.5%。
实施例5米力农精制品的质量检测
取实施例4制得的米力农精制品,用流动相溶解并制成每1ml中约含2mg米力农的溶液,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取此溶液1ml,将其置于10ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液;取米力农有关物质A[1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-(3,4’-二吡啶)-5-酰胺]对照品适量,精密称定,用流动相溶解并制成每1ml中约含2μg的溶液,作为对照品溶液;另取米力农与米力农有关物质A对照品适量,用流动相溶解,并稀释制成每1ml中各含20μg的溶液,作为系统适用性实验溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定,用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸氢二钾溶液(取磷酸氢二钾2.7g,加水800ml溶解后,加三乙胺2.4ml。用磷酸调节pH值至7.5)-乙腈(80∶20)为流动相;检测波长为220nm。
取系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪,米力农有关物质A与米力农的相对保留时间约为0.6,米力农有关物质A峰与米力农峰的分离度应大于4.0,连续进样5次,米力农峰面积的RSD应小于5.0%;取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%-25%;另精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中,如有与对照品溶液主峰相应的杂质峰,其峰面积不得大于对照品溶液主峰面积(0.1%);其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。
按照该USP29检测方法,检测结果显示,杂质A为0.02%,最大单一杂质为0.06%,主成分纯度为99.8%,产品质量达到注射剂的质量要求,并符合USP29版标准的质量要求。检测结果如图2所示。
Claims (7)
1.一种米力农的制备方法,包括如下步骤:在乙氧基亚甲基丙二腈的无水乙醇溶液中,滴加1-(4-吡啶基)-2-丙酮的无水乙醇溶液,在20℃-60℃条件下,保温1-3h,再升温至75℃-85℃,至反应完全后,反应液降温至0℃-50℃,固液分离,收集固体,即得,其中,乙氧基亚甲基丙二腈:1-(4-吡啶基)-2-丙酮的质量比为1.5-3:1.5-2.5,优选为2.3:2。
2.根据权利要求1所述的制备方法,所述制备方法中,在30℃-45℃条件下,保温1-3h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,所述制备方法中,反应液降温至30-40℃,固液分离。
4.一种米力农的精制方法,包括如下步骤:在待精制米力农中加入水,升温至40℃-90℃,调pH=1-4,至全部溶解后,再加入待精制米力农重量5-15%的活性炭,搅拌,热过滤,收集滤液,搅拌,降温至-5-20℃,析晶,收集晶体,干燥,即得,其中,待精制米力农:水的重量体积比为1:1-1:6,优选待精制米力农:水的重量体积比为1:3,优选加入盐酸调节米力农水溶液的pH=1-4,优选加水后升温至65-70℃,优选活性炭的加入量为10%,还优选在0-5℃析晶。
5.根据权利要求4所述的精制方法,根据需要,对米力农精制品进行二次精制,所述的二次精制包括下述步骤:在待精制米力农中加入水,搅拌,升温至50-100℃,至全部溶解后,搅拌,降温至-5-20℃,析晶,收集晶体,干燥,即得,其中,待精制米力农:水的重量体积比为1:1-1:6,优选待精制米力农:水的重量体积比为1:3,优选升温至85-95℃,还优选在0-3℃析晶。
6.根据权利要求4或5所述的精制方法,根据需要,对米力农精制品进行三次精制,所述的三次精制包括下述步骤:将待精制米力农中加入水,搅拌,至全部溶解后,再加入晶体重量5-15%的活性炭,搅拌,调pH=6-8,降温至-5-20℃,析晶,收集晶体,干燥,即得,其中,待精制米力农:水的重量体积比为1:5-1:30,优选待精制米力农:水的重量体积比为1:15,优选活性炭的加入量为10%,还优选在0-5℃析晶。
7.根据权利要求4-6任一项所述的精制方法,所述的水选自饮用水、去离子水、纯化水、蒸馏水的任一种或其组合。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310697502.XA CN103664773A (zh) | 2013-12-18 | 2013-12-18 | 米力农的制备方法和精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310697502.XA CN103664773A (zh) | 2013-12-18 | 2013-12-18 | 米力农的制备方法和精制方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103664773A true CN103664773A (zh) | 2014-03-26 |
Family
ID=50303653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310697502.XA Pending CN103664773A (zh) | 2013-12-18 | 2013-12-18 | 米力农的制备方法和精制方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103664773A (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103965101A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-08-06 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种高纯度米力农的制备方法 |
CN104326975A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-02-04 | 郑州四环医药用品有限公司 | 一种高纯度米力农的制备方法 |
CN104744357A (zh) * | 2015-03-30 | 2015-07-01 | 浙江中维药业有限公司 | 米力农的重结晶提纯方法 |
CN110095554A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-08-06 | 上海旭东海普药业有限公司 | 高效液相色谱分析米力农有关物质的方法 |
CN111377858A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种米力农的制备方法 |
CN111377857A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种米力农的合成方法 |
CN113493412A (zh) * | 2020-03-20 | 2021-10-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备米力农的新工艺 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4264603A (en) * | 1980-03-17 | 1981-04-28 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation |
US4347363A (en) * | 1981-09-17 | 1982-08-31 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
ES529977A0 (es) * | 1984-02-23 | 1985-06-16 | Rubio Lab | Un procedimiento para la obtencion de 1, 2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-(4-piridinil) nicotinonitrilo |
US6118002A (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-12 | Wyckoff Chemical Company, Inc. | Purification of 1,2-dihydro-6-alkyl-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitriles |
CN1951919A (zh) * | 2006-11-10 | 2007-04-25 | 山东省医学科学院药物研究所 | 米力农盐的制备方法及其应用 |
CN101143844A (zh) * | 2007-01-16 | 2008-03-19 | 张刘森 | 乳酸米力农的制备方法 |
CN101199524A (zh) * | 2007-09-06 | 2008-06-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种含有米力农的药物组合物 |
CN102149410A (zh) * | 2008-09-19 | 2011-08-10 | 株式会社活效制药 | 医疗用复合有机化合物粉体及其制造方法以及悬浮液 |
CN102558044A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-07-11 | 方晏燕 | 米力农的结晶方法 |
-
2013
- 2013-12-18 CN CN201310697502.XA patent/CN103664773A/zh active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4264603A (en) * | 1980-03-17 | 1981-04-28 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation |
US4347363A (en) * | 1981-09-17 | 1982-08-31 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
ES529977A0 (es) * | 1984-02-23 | 1985-06-16 | Rubio Lab | Un procedimiento para la obtencion de 1, 2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-(4-piridinil) nicotinonitrilo |
US6118002A (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-12 | Wyckoff Chemical Company, Inc. | Purification of 1,2-dihydro-6-alkyl-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitriles |
CN1951919A (zh) * | 2006-11-10 | 2007-04-25 | 山东省医学科学院药物研究所 | 米力农盐的制备方法及其应用 |
CN101143844A (zh) * | 2007-01-16 | 2008-03-19 | 张刘森 | 乳酸米力农的制备方法 |
CN101199524A (zh) * | 2007-09-06 | 2008-06-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种含有米力农的药物组合物 |
CN102149410A (zh) * | 2008-09-19 | 2011-08-10 | 株式会社活效制药 | 医疗用复合有机化合物粉体及其制造方法以及悬浮液 |
CN102558044A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-07-11 | 方晏燕 | 米力农的结晶方法 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
代旭勇等: "米力农的纯化工艺研究及其USP杂质A的合成", 《中国药学杂志》 * |
刘启明等: "磷酸二酯酶抑制剂米力农的合成和结构鉴定", 《华中科技大学学报(医学版)》 * |
咸玉芳: "Ⅰ.米力农的合成工艺研究 Ⅱ.三甲硅基在有机合成中的应用", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士) 工程科技Ⅰ辑》 * |
徐芳等: "米力农的合成", 《中国药科大学学报》 * |
王新军等: "米力农的合成工艺研究", 《工业技术》 * |
郑孝章等: "强心药米利酮的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
陈双伟等: "米力农的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103965101A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-08-06 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种高纯度米力农的制备方法 |
CN104326975A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-02-04 | 郑州四环医药用品有限公司 | 一种高纯度米力农的制备方法 |
CN104744357A (zh) * | 2015-03-30 | 2015-07-01 | 浙江中维药业有限公司 | 米力农的重结晶提纯方法 |
CN111377858A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种米力农的制备方法 |
CN111377857A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种米力农的合成方法 |
CN111377858B (zh) * | 2018-12-30 | 2023-04-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米力农的制备方法 |
CN111377857B (zh) * | 2018-12-30 | 2023-04-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米力农的合成方法 |
CN110095554A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-08-06 | 上海旭东海普药业有限公司 | 高效液相色谱分析米力农有关物质的方法 |
CN113493412A (zh) * | 2020-03-20 | 2021-10-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备米力农的新工艺 |
CN113493412B (zh) * | 2020-03-20 | 2024-06-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备米力农的新工艺 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103664773A (zh) | 米力农的制备方法和精制方法 | |
CN102206218B (zh) | 一种高纯度培美曲塞二钠的纯化方法 | |
CN104326961A (zh) | 一种维格列汀的合成工艺 | |
CN103664920A (zh) | 阿奇沙坦中间体及其与阿奇沙坦的制备方法 | |
US20130060049A1 (en) | Method for preparing (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide | |
CN103664792A (zh) | 阿奇沙坦中间体及其制备方法 | |
CN103664793A (zh) | 阿奇沙坦中间体及其制备方法 | |
CN102924311B (zh) | 一种l-天门冬氨酸-l-鸟氨酸盐的制备方法 | |
CN105820145B (zh) | 一种5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法 | |
CN107162987A (zh) | 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物 | |
CN103626697B (zh) | 一种2‑氯‑4‑三氟甲基‑3‑氰基吡啶的制备方法 | |
CN103864646A (zh) | 甲磺酸雷沙吉兰的杂质制备及分析方法 | |
CN106619636A (zh) | 一种德拉沙星的杂质化合物及其制备方法 | |
CN105669646B (zh) | 一种西他沙星的合成方法 | |
CN105367478B (zh) | 扎鲁司特的制备工艺 | |
CN104151170A (zh) | 4-硝基苯乙胺盐酸盐及其制备方法 | |
CN114213306A (zh) | 一种布瓦西坦酸杂质的制备方法 | |
CN107089979B (zh) | 一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺 | |
CN104402815A (zh) | 磷酸哌喹杂质的控制方法 | |
CN107021908A (zh) | 制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法 | |
CN104151185A (zh) | N-(2,4-二甲基苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺及其制备方法 | |
CN105061398B (zh) | 一种埃索美拉唑钠的精制方法 | |
WO2016028016A1 (ko) | D-아르기닌의 제조 방법 | |
CN104230825B (zh) | 厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ的制备方法 | |
CN107641122A (zh) | 一种阿巴卡韦中间体及其纯化方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140326 |