CN112142685B - 一种合成非布司他关键中间体的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成非布司他的氰基化反应改进方法。根据本方法，化合物II、盐酸羟胺、甲酸钠投料比例为1∶1.3∶1.3，甲酸8‑15倍体积，反应温度90‑130℃，反应时间4‑10小时，反应结束后，降温至40‑80℃，滴加后处理溶剂到反应液中，滴加完毕后，降温至10‑35℃，过滤，烘干，即得到有关物质＜0.10％的中间体化合物(III)。

Description

一种合成非布司他关键中间体的改进方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种合成非布司他关键中间体的改进方法。
背景技术
非布司他化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂。非布司他外观为白色粉末，在N，N-二甲基甲酰胺中易溶，二甲基亚砜、99.5乙醇中溶解，在甲醇、乙腈中微溶，在水中几乎不溶。非布司他的结构式(化合物IV)为：
Figure BSA0000185340790000011
和别嘌醇一样，非布司他也是一种抑制尿酸生成的痛风降酸药物，但其分子结构与别嘌醇和嘌呤不同，能通过非竞争机制与黄嘌呤氧化酶结合，抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而达到抑制尿酸生成的目的。非布司他是特异性的黄嘌呤氧化酶抑制药，不但抑制还原型，还抑制氧化型的黄嘌呤氧化酶。因此，较小剂量就能发挥更大的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
目前，工业上通常以2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(化合物I)和异丁基溴为起始物料，取代后得到2-(3-醛基-4-异丁基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(化合物II)，进一步经氰基化反应得到非布司他的关键中间体，即2-(3-氰基-4-异丁基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(化合物III)，水解酸化得到非布司他(IV)。合成路线如下：
Figure BSA0000185340790000012
其中氰基化步骤为关键步骤。在此步骤中，主要的杂质为未反应完的化合物(II)以及中间体肟，即化合物(VI)，二者在后续的反应步骤中均继续水解生成相应的杂质，即化合物(V)和化合物(VII)。化合物(V)和化合物(VII)的极性和非布司他比较接近，精制去除效果比较差，通常导致最终得到的非布司他原料药的有关物质不合格。
Figure BSA0000185340790000021
发明内容
为了克服上述缺点，制备得到有关物质含量合格的非布司他原料药，本发明对氰基化反应步骤进行了工艺改进，解决了终产品有关物质不合格的问题，并在后处理过程中，通过用乙醇稀释反应液来降低甲酸的含量，从而减轻了反应液的腐蚀性，降低了后处理的安全隐患。
本发明的目的是通过以下技术手段实现的：
将2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(II)与甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应，具体合成路线如下：
Figure BSA0000185340790000022
其中，化合物II、盐酸羟胺、甲酸钠的投料比例为1∶1.3∶1.3，甲酸的投料量为8-15倍体积，优选10倍体积，反应温度为90℃-130℃，优选温度100-110℃，反应时间4-10小时，优选7-8小时，反应结束后，降温至40-80℃，优选60-70℃，滴加后处理溶剂到反应液中，滴加完毕后，降温至10-35℃，优选20-30℃，过滤，烘干，即得到有关物质＜0.10％的中间体化合物(III)。
其中后处理溶剂的投料量为甲酸的10％-50％，优选20％-30％，后处理溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或其任意组成的混合溶剂，优选乙醇和乙酸乙酯。
附图说明书
图1为本发明实施例1的高效液相色谱谱图。
图2为本发明实施例2的高效液相色谱谱图。
图3为本发明实施例3的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
提供以下实施例描述以助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定，但不作为对本发明的限制。
实施例1
将甲酸(100ml)、2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(II)(10.00g，28.78mmol)、盐酸羟胺(2.60g，37.41mmol)和甲酸钠(2.54g，37.41mmol)加入反应瓶中，升温至100-110℃，反应7-8小时，HPLC检测原料(II)以及中间体(VI)≤0.20％，停止反应，降温至60-70℃，滴加乙醇30ml，滴加完毕后，降温至20-30℃，过滤，烘干得到化合物(III)白色固体8.91g，收率90％。对得到的化合物(III)的纯度利用高效液相色谱进行检测，所得图谱见图1。结果表明，化合物(III)的保留时间为13.561min，纯度为99.16％，未检出化合物(II)，化合物(VI)的保留时间为10.048min，含量为0.04％。
实施例2
将甲酸(100ml)、2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(II)(10.00g，28.78mmol)、盐酸羟胺(2.60g，37.41mmol)和甲酸钠(二水)(2.54g，37.41mmol)加入反应瓶中，升温至回流，反应7-8小时，HPLC检测原料(II)，停止反应，降温至60-70℃，滴加乙酸乙酯50ml，滴加完毕后，降温至20-30℃，过滤，烘干得到化合物(III)白色固体9.41g，收率95％。对得到的化合物(III)的纯度利用高效液相色谱进行检测，所得图谱见图2。结果表明，化合物(III)的保留时间为17.207min，纯度为99.10％，化合物(II)的保留时间为20.330min，含量为0.07％，化合物(VI)的保留时间为12.622min，含量为0.04％。
实施例3
按照CN103058950A公开的方法，将甲酸(100ml)、2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(II)(10.00g，28.78mmol)、盐酸羟胺(2.60g，37.41mmol)和甲酸钠(2.54g，37.41mmol)加入反应瓶中，升温至100-110℃，反应7-8小时，HPLC检测原料(II)以及中间体(VI)≤0.50％，停止反应，降温至60-70℃，滴加甲醇30ml，滴加完毕后，降温至20-30℃，过滤，烘干得到化合物(III)白色固体6.34g，收率64％。对得到的化合物(III)的纯度利用高效液相色谱进行检测，所得图谱见图3。结果表明，化合物(III)的保留时间为15.659min，纯度为95.61％，化合物(II)的保留时间为20.143min，含量为2.51％，化合物(VI)的保留时间为11.432min，含量为1.34％。

Claims (1)

1.一种合成2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(III)的改进方法，其特征在于：2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(II)、盐酸羟胺、甲酸钠的投料摩尔比例为1：1.3：1.3；甲酸的投料量为10倍体积，反应温度为100-110℃，反应时间为7-8小时，HPLC检测原料(II)以及中间体(VI)≤0.20％，停止反应，降温至60-70℃，滴加后处理溶剂到反应液中，滴加完毕后，降温至20-30℃，过滤，烘干，得到化合物(II)以及中间体(VI)均<0.10％的中间体化合物(III)，后处理溶剂为乙醇，后处理溶剂的投料量为甲酸的30％，其中，化合物(II)、中间体(VI)和中间体(III)的结构式如下：
Figure FDA0003983896490000011
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Denomination of invention: An Improved Method for Synthesizing Key Intermediates of Non Brusitan

Effective date of registration: 20230829

Granted publication date: 20230418

Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch

Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2023110000364