CN111072591A - 非布司他和中间体及其合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及非布司他和中间体及其合成。具体涉及一种合成2‑(3‑甲醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯的方法，该方法包括如下操作步骤：(1)使反应物2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯添加至多聚磷酸和甲烷磺酸的混合物中，搅拌均匀；(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加达夫反应试剂六亚甲基四胺，继续反应，冷却；(3)加入饱和冰盐水，析出固体，过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得。还涉及一种2‑(3‑甲醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯以及其用于制备非布司他的用途。本发明方法具有优良的性能。

Description

非布司他和中间体及其合成
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，特别是用于痛风的药物化合物非布司他，还涉及用于制备该非布司他的中间体。本发明非布司他及其中间体的制备方法具有优良性能。
背景技术
高尿酸血症是由于尿酸产生增多和/或肾尿酸分泌减少所致，它是诱发痛风的最危险的因素。使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一，这类药物包括可以阻断肾小管腔膜对尿酸吸收的促尿酸尿药和黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂。但是，促尿酸尿药禁用于肾功能障碍病人，而具有正常肾功能的病人用此类药物则会导致尿碱化；别嘌醇则是目前唯一上市的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，但它仅用于下列3种病人：促尿酸药不能使其血内尿酸浓度低于70mg/L的病人、对促尿酸药不能耐受的病人及由于尿酸产生增多导致痛风同时伴有肾功能障碍的病人，而且别嘌醇有明显的不良反应，如肝炎、肾病和过敏反应等。
鉴于对黄嘌呤氧化酶的抑制是预防痛风发生的机制，因而研究人员已把目光瞄准较别嘌醇更为安全有效的药物开发。回顾近两年痛风治疗药物市场，不难看出在这一领域很难见到新品上市，市场依然以别嘌呤醇和苯溴马隆为主。这两种药都是缓解期用药，前者以抑制尿酸生成为主，后者以促进排泄为主。
非布司他(febuxostat)，亦称非布索坦，化学名：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，英文名：2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid，其分子式为：C16H16N2O3S，分子量为316.38，化学结构式为：
Figure BDA0002337839340000011
非布司他是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物，显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，具有良好的应用前景。帝人公司于2004年4月在日本递交了非布司他片20～40mg剂量的申请，非布司他化合物已被特许给了欧洲的Ipsen公司及韩国的SK Chemical公司开发。2008年5月欧盟批准Ipsen公司的非布司他(Adenuric)上市，用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。2009年2月FDA批准TAKEDA公司的非布司他(ULORIC)在美国上市，规格40mg、80mg。
抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。而非布司他的有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌醇，是40年来首个治疗高尿酸血症的新药。
非布司他是一个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，它的基本作用机制与别嘌醇相仿。然而，别嘌醇伴随明显的过敏反应，非布司他却没有显示与别嘌醇具有交叉反应。而且，非布司他用于肾衰患者具有较高安全性。关于有效性方面，非布司他80mg/d显示对于尿酸的降低优于别嘌醇300mg/d。
一项多中心、双盲、随机临床研究评价了非布司他的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d)，4周后检测发现，本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低，按剂量由低至高各组分别平均降低37％、44％和59％，而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了2％；且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0％、56％、76％和94％；绝大多数病人坚持完成了试验，非布司他和安慰剂组不良反应发生率相近，分别为54％和50％，并且这些不良反应大多轻微，具有自限性。
与别嘌醇一样，非布司他可阻断尿酸的形成，而尿酸结晶沉积在痛风病人的关节处，引起疼痛性肿胀。但是，别嘌醇会抑制一系列参与尿酸通路的酶，非布司他则仅抑制黄嘌呤氧化酶，因而其作用更具特异性。TAP公司的MacDonald博士认为，这种作用差异在理论上使得非布司他要比别嘌醇更为安全。别嘌醇可致大约1％～2％的病人出现副作用，其中25％甚至是致命的。尤其是，本品主要在肝脏代谢，可能更适用于肾衰病人，而别嘌醇是经由肾排泄。
非布司他是一种不吸潮的白色结晶粉易，溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亚砜；微溶于乙醇；略微溶于甲醇和乙腈，基本不溶于水。熔点范围205℃至208℃。
现有技术公开了诸多制备非布司他的方法。例如，中国专利申请号200910170029.3(美迪康信)公开了一种合成非布司他的改进方法，其是以对氰基苯酚为起始原料制备非布司他，首先与2-溴乙酰乙酸乙酯反应合环生成噻唑环；运用达夫反应在酚羟基的邻位引入醛基，生成醛基取代化物，然后4位羟基烷基化，再将3位醛基还原成氰基后得到关键中间体2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后在碱性条件下水解得到非布司他。据信该方法的整个过程中不涉及高温、高压、易燃、易爆、剧毒等操作，原材料和试剂均为价格便宜的普通试剂，市场上很容易获得，各步骤均可得到固体产物，易于转运和储藏，成本大大降低，非常适合工业化大生产。
中国专利申请号201010022543.5(药源药物)涉及一种非布索坦(Febuxostat)的制备方法该方法中，以便宜易得的2,4-二卤代苯酚(化合物1)为起始原料，经过烷基化、氰化、硫代甲酰化、环合、脱保护的新路线进行非布索坦的合成。据信该方法路线短，并且利用毒性低的氰化亚铜进行氰化，避免了使用剧毒的氰化钾、氰化钠等化合物，因此工艺安全性大大提高。
中国专利申请号201210471769.2(葛长乐)涉及一种非布索坦的新工艺制法，包括2-羟基-5-氰基-苯甲醛与NaSH在溶剂中反应得到3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺；然后3-醛基-4-羟基硫代苯甲酰胺与2-卤代乙酰乙酸乙酯反应，闭环得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；然后与羟胺在甲酸溶液中反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；接着与卤代异丁烷在碳酸钾作用下，得到2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-乙氧基羰基噻唑；最后用氢氧化钠水解脱去酯基，得到产品非布索坦。据信该方法工艺较为简单，重现性好，所使用的原料和试剂容易获得且毒性小，避开了氰化物的使用，副产物少，污染小、收率高、成本低、生产周期短，质量易于控制，适合工业化生产。
中国专利申请号201210518579.1(华润赛科)涉及一种高纯度非布司他的制备方法，该方法使用2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与精馏后的溴代异丁烷成醚，然后经氰化、水解得到非布司他粗品，重结晶后得到高纯度的非布司他。按照本方法制备的非布司他中，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量小于0.10％。
中国专利申请号201210556647.3(悦康凯悦)涉及一种非布司他的制备方法，其是向反应容器中加入29.5～30.5kg式(I)化合物、20～25L DMF，搅拌溶解，加入无水碳酸钾4.15～4.25kg、溴代异丁烷3.3～3.5kg，升温至94～97℃反应5～7h；反应结束后冷却至室温，加水22～24L后，用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 24～26L重结晶；抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体，即式(II)化合物。据信该方法制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。
中国专利申请号201310220003.1(华南理工)公开了一种非布索坦的制备方法，以4-羟基苯甲腈和硫代乙酰胺为原料，在盐酸溶液中反应制得4-羟基硫代苯甲酰胺，将其与2-氯乙酰乙酸乙酯反应制得2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，将所得化合物在甲烷磺酸和三氟乙酸混酸体系下与六亚甲基四胺反应制得2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，将该化合物与盐酸羟胺、碳酸钾、溴代异丁烷等在极性质子性溶剂中“一锅法”合成2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，最后在碱性条件下水解制得目标产物非布索坦。据信该方法总收率提高至66％，分离步骤减少，不涉及任何剧毒物质，环境污染少。
以下反应流程，是专利JP1998045733和JP1994329647汇总的以羟基硫代苯甲酰胺为起始原料的方法，分别称为方法3(合成路线3)和方法4(合成路线4)，反应过程为：以4-羟基硫代苯甲酰胺为原料，首先与2-溴乙酰乙酸乙酯在回流下反应合环生成噻唑环；通过达夫反应在酚羟基的邻位引入醛基，生成醛基取代化物，然后将4位羟基烷基化，再将3位醛基还原成氰基，方法4与方法3的反应顺序相反；最后一步均是通过酯基水解生成非布司他。
Figure BDA0002337839340000041
上述在酚羟基的邻位引入醛基生成醛基取代化物的达夫反应中，典型的方法(例如CN102086169)是在甲磺酸、多聚磷酸和六亚甲基四胺存在下，使2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯反应生成2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。该种方法中使用了大量的会对金属例如铁等有强烈腐蚀作用，并且对皮肤、黏膜有强刺激作用甲磺酸，例如甲磺酸的用量是反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯加入量的七倍之多。因此，对现有的合成2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法进行改进仍然是本领域技术人员迫切期待的，进而有助于对非布司他的合成方法进行改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法，期待该方法呈现期望的一种或多种技术效果，进而有助于对非布司他的合成方法进行改进。本发明人发现，采用本发明合成工艺，不但能够提高化学合成的收率，而且可以减少有害化学试剂的用量，降低生产成本。
为此，本发明一方面涉及一种合成2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法，该方法包括如下操作步骤：
(1)使反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯添加至预先加热至70～100℃的多聚磷酸和甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加达夫反应试剂六亚甲基四胺，在70～100℃的温度下继续反应4～8小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35～40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得。
根据本发明第一方面的方法，其中多聚磷酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.5～3摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中多聚磷酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.5～2.5摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中多聚磷酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.5～2摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中甲烷磺酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的2～4摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中甲烷磺酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的2～3.5摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中甲烷磺酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的2～3摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中六亚甲基四胺的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1～1.5摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中六亚甲基四胺的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.1～1.5摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中六亚甲基四胺的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.2～1.5摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中多聚磷酸和甲烷磺酸组成的混合物中还添加有环己烷。在一个实施方案中，该环己烷的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.02～0.05摩尔倍。在一个实施方案中，该环己烷的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.02～0.04摩尔倍。
根据本发明第一方面的方法，其中多聚磷酸和甲烷磺酸组成的混合物中还添加有硼酸。在一个实施方案中，该硼酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.002～0.01摩尔倍。在一个实施方案中，该硼酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.002～0.005摩尔倍。已经出人意料的发现，在反应物中同时添加微量的环己烷和硼酸，能够使得在甲烷磺酸添加量较少的情况下亦能达到比现有方法相当甚至更高的反应收率，并且反应产物的纯度没有变差。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中反应试剂预先加热至80～100℃的温度。例如，步骤(1)中反应试剂预先加热至80℃的温度。例如，步骤(1)中反应试剂预先加热至90℃的温度。例如，步骤(1)中反应试剂预先加热至100℃的温度。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中在80～100℃的温度下继续反应4～8小时。例如，步骤(1)中在80～100℃的温度下继续反应5～8小时。例如，步骤(1)中在80℃的温度下继续反应5～8小时。例如，步骤(1)中在90℃的温度下继续反应5～8小时。例如，步骤(1)中在100℃的温度下继续反应5～8小时。
进一步的，本发明第二方面提供了一种2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其是照包括如下操作步骤的方法制备得到的：
(1)使反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯添加至预先加热至70～100℃的多聚磷酸和甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加达夫反应试剂六亚甲基四胺，在70～100℃的温度下继续反应4～8小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35～40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中多聚磷酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.5～3摩尔倍。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中多聚磷酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.5～2.5摩尔倍。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中多聚磷酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.5～2摩尔倍。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中甲烷磺酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的2～4摩尔倍。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中甲烷磺酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的2～3.5摩尔倍。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中甲烷磺酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的2～3摩尔倍。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中多聚磷酸和甲烷磺酸组成的混合物中还添加有环己烷。在一个实施方案中，该环己烷的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.02～0.05摩尔倍。在一个实施方案中，该环己烷的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.02～0.04摩尔倍。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中多聚磷酸和甲烷磺酸组成的混合物中还添加有硼酸。在一个实施方案中，该硼酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.002～0.01摩尔倍。在一个实施方案中，该硼酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.002～0.005摩尔倍。已经出人意料的发现，在反应物中同时添加微量的环己烷和硼酸，能够使得在甲烷磺酸添加量较少的情况下亦能达到比现有方法相当甚至更高的反应收率，并且反应产物的纯度没有变差。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中步骤(1)中反应试剂预先加热至80～100℃的温度。例如，步骤(1)中反应试剂预先加热至80℃的温度。例如，步骤(1)中反应试剂预先加热至90℃的温度。例如，步骤(1)中反应试剂预先加热至100℃的温度。
根据本发明第二方面的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中步骤(1)中在80～100℃的温度下继续反应4～8小时。例如，步骤(1)中在80～100℃的温度下继续反应5～8小时。例如，步骤(1)中在80℃的温度下继续反应5～8小时。例如，步骤(1)中在90℃的温度下继续反应5～8小时。例如，步骤(1)中在100℃的温度下继续反应5～8小时。
进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面所述方法制备得到的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯或者本发明第二方面所述2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯在合成非布司他中的用途。该用途例如是如下文所述制备非布司他的方法。
为此，本发明提供了一种制备非布司他的方法，包括如下步骤：
(a)照权利要求1-7任一项所述方法制备得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
(b)使步骤(a)所得产物在DMF中，在碳酸钾和溴代异丁烷存在下，在90～100℃温度下反应5～7小时，加水和乙酸乙酯萃取，浓缩所得有机层，用DMF重结晶，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；
(c)使步骤(b)所得产物在甲酸中，在盐酸羟胺和甲酸钠存在下，回流反应12～18小时，冷却后加入甲醇，滤取析出物，用甲醇洗涤，干燥，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；
(d)使步骤(c)所得产物在乙醇和THF的混合溶液中，在氢氧化钠存在下，于75～85℃温度下反应，冷却，加入盐酸，浓缩，析出固体，加水搅拌，过滤，滤饼用75％乙醇洗涤，得非布司他，任选的对其进行精制。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
非布司他是一种选择性黄嘌呤氧化酶(XO)/黄嘌呤脱氢酶抑制剂。体外试验显示，对于牛乳黄嘌呤氧化酶及大鼠和人肝脏中黄嘌呤氧化酶，非布司他具有复合型的抑制作用，IC50、Ki和Ki'等均在nM范围以下。非布司他的代谢物也参与了非布司他的药效作用。
在体内试验中，单剂量的非布司他可以减少正常大鼠尿酸和尿囊素的排泄，同时剂量依赖性的增加黄嘌呤的尿液排泄。
在大鼠高尿酸血症模型中，采用氧嗪酸盐抑制尿酸酶6天，非布司他可剂量依赖性地抑制黄嘌呤氧化酶和降低血清尿酸浓度(非布司他的ED50为1.6mg/kg，而别嘌醇为9.1mg/kg)，可见非布司他的作用强度为别嘌醇的5-6倍。在另一项大鼠高尿酸血症模型研究中，采用氧嗪酸盐抑制尿酸酶1小时，非布司他和别嘌醇降低血清尿酸浓度的ED50值分别为1.5mg/kg和5.0mg/kg。非布司他和别嘌醇同时降低血清尿酸和尿囊素浓度的ED50值分别为2.1mg/kg和6.9mg/kg，提示非布司他的作用强度约是别嘌醇的3倍。
在黑猩猩试验中，通过抑制黄嘌呤氧化酶，非布司他2、5和12.5mg/kg口服给药可剂量依赖性的降低血清尿酸水平。一般毒理研究方面，急性毒性试验显示，非布司他对大鼠的口服近似致死量低于300和600mg/kg。非布司他对大鼠的口服最高非致死剂量为300mg/kg。动物死亡出现在给药后的6小时至4天。Beagle犬单次口服非布司他最高2000mg/kg剂量下未出现动物死亡，因此口服最高非致死剂量为2000mg/kg。
长期毒性试验显示，非布司他主要毒性靶器官为肾脏、膀胱、甲状腺、肝脏和造血系统。非布司他对小鼠、大鼠和犬具有剂量、时间依赖性的肾脏和膀胱效应。生化指标和组织学检查结果均显示了给药后引起的肾脏损伤、肾脏结石以及膀胱结石、粘膜上皮增生。肾脏和膀胱的病理改变可判断为黄嘌呤结晶沉积引起，是由本品主要药效作用所致，因而是可以接受的。
特殊毒理研究方面，按照常规的方法进行了对非布司他进行了一系列的体内/体外致突变作用考察，其中包括5项体外试验(Ames试验和大肠杆菌试验，小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验，中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验)，3项体内试验(BDF1小鼠和Wistar大鼠骨髓微核试验，F344大鼠肝细胞期外DNA合成试验)。结果显示非布司他的致突变作用试验结果均为阴性。
非布司他设3、12和48mg/kg 3个剂量组，在大鼠和兔中进行生殖毒性研究。大鼠和兔均未见胚胎毒性。非布司他对2种动物均未见致畸作用。在大鼠生前发育和出生后发育毒性试验中，非布司他48mg/kg剂量组F1代出现毒性反应，提示非布司他不宜哺乳期用药。
在B6C3F1小鼠给药104周致癌性试验和F344大鼠给药104周致癌性试验中，均可见本品相关膀胱肿瘤的发生率增加，综合分析表明雌性小鼠和雄性大鼠膀胱肿瘤发生率的增加可能继发于黄嘌呤结石对膀胱上皮长期持续的刺激。
药代动力学研究方面，非布司他口服后>80％可快速且广泛的吸收，tmax约为1.0～1.8小时。非布司他每天口服单剂量多次给药后体内无蓄积。多次服用非布司他80mg降低血清尿酸浓度的作用不受食物的影响，因此非布司他临床服药可以不考虑食物因素。非布司他口服10mg～300mg后稳态表观分布容积(Vss/F)为29～75L。非布司他的血浆蛋白结合率约为99.2％(主要是白蛋白)。口服[14C]-非布司他4小时后，血浆原形药物占总放射活性的84％-96％。非布司他的血浆半衰期为5～8小时，每天服药1次将在1周内达到稳态血药浓度。非布司他主要通过被肝脏代谢为葡萄糖醛酸结合物而从血中消除，另有较少部分在肝脏中经CYP450氧化代谢。葡萄糖醛酸结合后的非布司他经尿排泄，仅有低于4％的非布司他口服后以原形经尿排泄。
物质纯度测定法(即【高效液相色谱法A】，本法可用于测定非布司他原料药、以及合成非布司他过程中涉及的各种中间体的纯度和含量，例如可以用于测定2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的纯度)：
【高效液相色谱法A】：
A1)照中国药典2010年版二部附录ⅤD所载高效液相色谱法进行；
A2)色谱条件与系统适用性试验：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(具体测试中使用ZORBAX Eclipse XDB-C8，4.6*150mm，5μm色谱柱)；以0.1％磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至3.10±0.05)-乙腈(57：43)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱：
时间(min) A(％) B(％)
0 100 0
12 100 0
40 60 40
流速约为每分钟1ml以使非布司他峰的保留时间在7～11分钟范围内，检测波长为219nm，柱温55℃；取供试品溶液适量，于约15000lux光强处放置16～20小时，取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，非布司他峰的保留时间约为7～11分钟，理论板数按非布司他峰计算应不低于3000，在相对非布司他峰保留时间约1.1处应出现杂质峰，与非布司他峰的分离度应符合要求；
A3)取供试品(其可以是非布司他原料药，或者合成非布司他过程中涉及的各种中间体，例如2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯)适量，精密称定，加乙腈-水(1：1)适量，超声溶解并定量稀释制成每1ml中约含供试品500μg的溶液，必要时过滤，作为供试品溶液；精密量取该供试品溶液5ml置500ml量瓶中，用乙腈-水(1：1)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；
A4)读取对照溶液色谱图中主成分峰的峰面积；读取供试品溶液色谱图中主成分峰的峰面积，以及该色谱图中经面积归一化法计算峰面积百分数大于0.01％的杂质峰的峰面积(即扣除峰面积百分数小于0.01％的杂质峰)，用面积归一化法计算供试品的色谱纯度。
本发明提供的制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法呈现优异的技术效果。
具体实施方式
下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至80℃的1.75摩尔份多聚磷酸和2.5摩尔份甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.4摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在80℃的温度下继续反应6小时，反应完毕后使反应混合物冷却至40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率53.3％(从2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯投料开始以摩尔收率计，如未另外说明，本文所指收率均具有相同含义)。
实施例2：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至70℃的3摩尔份多聚磷酸和2摩尔份甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.5摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在70℃的温度下继续反应8小时，反应完毕后使反应混合物冷却至37℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率48.8％。
实施例3：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至100℃的1.5摩尔份多聚磷酸和2摩尔份甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.2摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在75℃的温度下继续反应7小时，反应完毕后使反应混合物冷却至38℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率56.1％。
实施例4：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至90℃的2.5摩尔份多聚磷酸和3摩尔份甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.3摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在85℃的温度下继续反应6小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率50.1％。
实施例5：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至85℃的2摩尔份多聚磷酸和2.5摩尔份甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.5摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在95℃的温度下继续反应5小时，反应完毕后使反应混合物冷却至40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率53.6％。
实施例6：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至75℃的2.25摩尔份多聚磷酸和2.25摩尔份甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.4摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在100℃的温度下继续反应4小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率49.6％。
实施例7：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至95℃的2.75摩尔份多聚磷酸和2.75摩尔份甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.25摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在70℃的温度下继续反应8小时，反应完毕后使反应混合物冷却至38℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率51.8％。
实施例8：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至80℃的2摩尔份多聚磷酸和3摩尔份甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.35摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在80℃的温度下继续反应7小时，反应完毕后使反应混合物冷却至40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率49.8％。
实施例9：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至80℃的2.5摩尔份多聚磷酸和2.5摩尔份甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.4摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在90℃的温度下继续反应5小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率52.4％。
实施例10：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(#169E10)
A：称取400g多聚磷酸和200g甲烷磺酸于1L反应瓶中，80℃下搅拌均匀，加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)80g，待搅拌均匀，称取58.5g六亚甲基四胺加入其中，80℃下继续反应6小时，反应完毕，冷却至40℃，慢慢加入1L饱和冰盐水，有大量固体析出，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率80.8％。
B：称取200g多聚磷酸和200g甲烷磺酸于1L反应瓶中，100℃下搅拌均匀，加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)80g，待搅拌均匀，称取58.5g六亚甲基四胺分三次每隔半小时加入其中，100℃下继续反应5小时，反应完毕，冷却至40℃，慢慢加入1L饱和冰盐水，有大量固体析出，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率85.2％。
根据上述实施例1～9与实施例10的比较可见，当降低反应中使用的甲烷磺酸用量至2～3当量时，产物收率显著降低，相当于实施例10中使用7当量甲烷磺酸所得收率的60％(50/82x100％)。
实施例11：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至80℃的1.75摩尔份多聚磷酸和2.5摩尔份甲烷磺酸以及0.03摩尔份环己烷和0.004摩尔份硼酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.4摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在80℃的温度下继续反应6小时，反应完毕后使反应混合物冷却至40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率88.6％。
实施例12：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至70℃的3摩尔份多聚磷酸和2摩尔份甲烷磺酸以及0.02摩尔份环己烷和0.01摩尔份硼酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.5摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在70℃的温度下继续反应8小时，反应完毕后使反应混合物冷却至37℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率86.4％。
实施例13：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至100℃的1.5摩尔份多聚磷酸和2摩尔份甲烷磺酸以及0.05摩尔份环己烷和0.002摩尔份硼酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.2摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在75℃的温度下继续反应7小时，反应完毕后使反应混合物冷却至38℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率91.2％。
实施例14：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至90℃的2.5摩尔份多聚磷酸和3摩尔份甲烷磺酸以及0.04摩尔份环己烷和0.005摩尔份硼酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.3摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在85℃的温度下继续反应6小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率89.5％。
实施例15：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至85℃的2摩尔份多聚磷酸和2.5摩尔份甲烷磺酸以及0.03摩尔份环己烷和0.003摩尔份硼酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.5摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在95℃的温度下继续反应5小时，反应完毕后使反应混合物冷却至40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率90.3％。
实施例16：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至75℃的2.25摩尔份多聚磷酸和2.25摩尔份甲烷磺酸以及0.035摩尔份环己烷和0.0035摩尔份硼酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.4摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在100℃的温度下继续反应4小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率89.3％。
实施例17：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至95℃的2.75摩尔份多聚磷酸和2.75摩尔份甲烷磺酸以及0.025摩尔份环己烷和0.0045摩尔份硼酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.25摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在70℃的温度下继续反应8小时，反应完毕后使反应混合物冷却至38℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率86.3％。
实施例18：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至80℃的2摩尔份多聚磷酸和3摩尔份甲烷磺酸以及0.03摩尔份环己烷和0.003摩尔份硼酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.35摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在80℃的温度下继续反应7小时，反应完毕后使反应混合物冷却至40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率87.4％。
实施例19：制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
(1)使1摩尔份的反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(实际投料量80g)添加至(在1L反应瓶中)预先加热至80℃的2.5摩尔份多聚磷酸和2.5摩尔份甲烷磺酸以及0.025摩尔份环己烷和0.004摩尔份硼酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加1.4摩尔份达夫反应试剂六亚甲基四胺，在90℃的温度下继续反应5小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水(至反应瓶总容量的约80％)，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得淡黄色固体为2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率88.5％。
从以上实施例11～19可见，在相对于实施例10大大降低了甲烷磺酸使用量的情况下，在反应物中添加微量环己烷和硼酸，可以显著提高产物的收率，甚至达到比实施例10更高的收率。在补充的实验中，参照实施例11～19，不同的仅是在反应物中添加相应量的环己烷，结果收率均低于55％；在补充的实验中，参照实施例11～19，不同的仅是在反应物中添加相应量的硼酸，结果收率均低于58％；这表明在反应物中单独添加环己烷或硼酸不能有效提高收率。从成本效益来讲以及从环保要求来讲，通过添加微量环己烷和硼酸的实施例11～19方案显著更优于大量使用甲烷磺酸的实施例10方案。
纯度检测：使用本发明【高效液相色谱法A】测定实施例1～19所得全部批次的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，结果它们的色谱纯度均在95～97％范围内，相互之间无明显差异，并且这种纯度完全能够满足用于进一步的化学合成以制备非布司他。在纯度检测过程中，未见环己烷和硼酸的残余，并且实施例11～19的杂质谱系与实施例1～10的杂质谱系基本相同，即上文全部实施例的杂质谱系基本相同，表明环己烷和硼酸并未造成意外杂质产生。
实施例20：制备非布司他
用本发明所制得的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯为起始物，照以下方法制备非布司他：
步骤1：2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的制备
在5L多功能反应器中加入0.3kg(1.04mol)的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯、2.3L的DMF，开启搅拌，300rpm搅拌溶解，加入无水碳酸钾0.42kg(3.04mol)、溴代异丁烷0.34kg(2.48mol)，升温至95℃反应6h。反应结束后冷却至室温，加水2.3L后用相同体积的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机层，浓缩得浅黄色固体，用DMF 2.5L重结晶。抽滤，滤饼用DMF洗涤，干燥得白色固体0.207kg，即2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，收率约57.2％，mp160～161℃。
步骤2：2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的制备
在5L多功能反应器中，加入甲酸1.8L，2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯0.207kg，盐酸羟胺0.049kg和甲酸钠0.065kg，开启搅拌(300rpm)，加热到135℃回流反应15小时。反应液冷却至室温，加甲醇1.8L，搅拌(300rpm)析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，60℃真空干燥2小时，得类白色固体0.165kg，即2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，收率约82.9％。
步骤3：非布司他的制备
在5L多功能反应器中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯0.165kg、乙醇1.2L、1.2L的THF和1N氢氧化钠溶液0.664L，开启搅拌器(300rpm)，80℃反应一小时，冷却，加入1N盐酸0.664L，减压浓缩至一半体积，析出大量固体，加水1.2L，搅拌30min，过滤，滤饼用75％乙醇(体积百分比)0.1L洗涤，得非布司他粗品约0.139kg。
步骤4：非布司他粗品精制
在0.5L圆底烧瓶中加入上述非布司他粗品、乙醇0.13L，加热回流溶解，加水0.052L，80℃搅拌30min，冷至室温，抽滤，滤饼90℃、20mmHg真空干燥5小时，得类白色结晶性粉末0.131kg，即非布司他精制品。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明的权利范围，因此依本发明申请专利范围所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.合成2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法，该方法包括如下操作步骤：
(1)使反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯添加至预先加热至70～100℃的多聚磷酸和甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加达夫反应试剂六亚甲基四胺，在70～100℃的温度下继续反应4～8小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35～40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得。
2.根据权利要求1的方法，其中多聚磷酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.5～3摩尔倍、1.5～2.5摩尔倍、或1.5～2摩尔倍。
3.根据权利要求1的方法，其中甲烷磺酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的2～4摩尔倍、2～3.5摩尔倍、或2～3摩尔倍。
4.根据权利要求1的方法，其中六亚甲基四胺的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1～1.5摩尔倍、1.1～1.5摩尔倍、或1.2～1.5摩尔倍。
5.根据权利要求1的方法，其中多聚磷酸和甲烷磺酸组成的混合物中还添加有环己烷，例如，该环己烷的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.02～0.05摩尔倍或0.02～0.04摩尔倍；或者，其中多聚磷酸和甲烷磺酸组成的混合物中还添加有硼酸，例如，该硼酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的0.002～0.01摩尔倍或0.002～0.005摩尔倍。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中反应试剂预先加热至80～100℃的温度，例如，步骤(1)中反应试剂预先加热至80℃的温度，例如，步骤(1)中反应试剂预先加热至90℃的温度，例如，步骤(1)中反应试剂预先加热至100℃的温度。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中在80～100℃的温度下继续反应4～8小时，例如，步骤(1)中在80～100℃的温度下继续反应5～8小时，例如，步骤(1)中在80℃的温度下继续反应5～8小时，例如，步骤(1)中在90℃的温度下继续反应5～8小时，例如，步骤(1)中在100℃的温度下继续反应5～8小时。
8.一种2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其是照包括如下操作步骤的方法制备得到的：
(1)使反应物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯添加至预先加热至70～100℃的多聚磷酸和甲烷磺酸组成的均匀混合物中，搅拌均匀；
(2)在搅拌下向上述反应混合物中添加达夫反应试剂六亚甲基四胺，在70～100℃的温度下继续反应4～8小时，反应完毕后使反应混合物冷却至35～40℃；
(3)向冷却的反应混合物中缓缓加入饱和冰盐水，待析出固体后过滤，用水清洗固体至中性，干燥，即得。
9.根据权利要求8的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其中多聚磷酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1.5～3摩尔倍，甲烷磺酸的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的2～4摩尔倍，和/或六亚甲基四胺的添加量是2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯量的1～1.5摩尔倍。
10.权利要求1-7所述方法制备得到的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯或者权利要求8-9所述2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯在合成非布司他中的用途；例如，其用于制备非布司他的方法，包括如下步骤：
(a)照权利要求1-7任一项所述方法制备得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
(b)使步骤(a)所得产物在DMF中，在碳酸钾和溴代异丁烷存在下，在90～100℃温度下反应5～7小时，加水和乙酸乙酯萃取，浓缩所得有机层，用DMF重结晶，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；
(c)使步骤(b)所得产物在甲酸中，在盐酸羟胺和甲酸钠存在下，回流反应12～18小时，冷却后加入甲醇，滤取析出物，用甲醇洗涤，干燥，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；
(d)使步骤(c)所得产物在乙醇和THF的混合溶液中，在氢氧化钠存在下，于75～85℃温度下反应，冷却，加入盐酸，浓缩，析出固体，加水搅拌，过滤，滤饼用75％乙醇洗涤，得非布司他，任选的对其进行精制。
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