CN112209896B - 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述；本发明还公开了所述化合物作为过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)激动剂的用途，具体如用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎以及相关的疾病的用途。

Description

噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地涉及一种噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响到约10％～30％的普通成人以及60-80％的II型糖尿病患者。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46％，其中约10-30％的患者会发展成为非酒精性脂肪性肝炎(NASH，nonalcoholic steatohepatitis)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)表现为炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现，会导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤等重大疾病。到2025年，预计其用药将超过350-400亿美元。早期在研的靶点包括PPAR、FXR、GLP、ACC及THR_β等等，但到目前为止，NASH临床上还没有被批准的治疗药物(Sumida Y,Yoneda M.,J Gastroenterol 2018,53,362–376)。

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor,PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员。根据结构的不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ三种类型。

其中，PPARα是肝脏β氧化和微粒体ω氧化的主要调控者，PPARα缺失会导致肝脏中脂质过量积累。因此活化PPARα可以增强脂肪酸氧化基因表达，从而降低肝脏脂肪病变的发生概率，但其对II型糖尿病的治疗作用相对较弱。PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，提高胰岛素敏感性，以及改善动脉粥样硬化。PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，可以提高胰岛素敏感性、减少炎症的发生、降低游离脂肪酸的脂质浓度及降低血压，但其对脂代谢紊乱的调节作用较弱(Cave MC,Clair HB，etc.，Biochimica et Biophysica Acta 2016,1859(9),1083–1099)。

研究表明，针对非酒精性脂肪性肝疾病单一的PPAR激动剂很难实现理想的治疗效果。因此，目前开发多重激动剂(如双重激动剂或三重激动剂)是重要研究方向之一。

噻唑烷二酮类衍生物(如匹格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)以及洛贝格列酮(Lobeglitazone))等PPARγ选择性激动剂已经被批准用于治疗II型糖尿病。另外，这类药物也被标签外用于非酒精性脂肪性肝疾的治疗。但是，现有噻唑烷二酮类药物因为其容易引起体重增加、水肿以及骨折等副作用从而限制了其治疗应用。

基于尚未满足的临床需求，本领域仍需要开发对PPAR受体有多重激动作用、具有更好药效学性能和更好的安全性能的化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的对过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)有多重激动作用、具有更好药效学性能和更好的安全性能的化合物。

本发明的第一方面，提供了具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子：

式中：

R¹是氢、氘或-CH₂R²⁴；

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴相同或不同，且独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、酯基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH₂)_nOR¹⁷、-(CH₂)_nO(CH₂)_mR¹⁷、-(CH₂)_nSR¹⁷、-(CH₂)_nCOR¹⁷、-(CH₂)_nC(O)OR¹⁷、-(CH₂)_nS(O)_mR¹⁷、-(CH₂)_nNR¹⁷R¹⁸、-(CH₂)_nC(O)NR¹⁷R¹⁸、-(CH₂)_nC(O)NHR¹⁸、-(CH₂)_nNR¹⁸C(O)R¹⁷和-(CH₂)_nNR¹⁸S(O)_mR¹⁷；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH₂)_nOR¹⁷、-(CH₂)_nSR¹⁷、-(CH₂)_nCOR¹⁷、-(CH₂)_nC(O)OR¹⁷、-(CH₂)_nS(O)_mR¹⁷、-(CH₂)_nNR¹⁸R¹⁷、-(CH₂)_nC(O)NR¹⁸R¹⁷、-(CH₂)_nC(O)NHR¹⁸、-(CH₂)_nNR¹⁸C(O)R¹⁷、-(CH₂)_nNR¹⁸S(O)_mR¹⁷；

A¹选自C、CH或CD；

A²、A³和A⁴分别独立地选自CR¹⁵或CR¹⁵R¹⁶；

R¹⁵和R¹⁶相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、酯基、-(CH₂)_nC(O)OR¹⁷、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH₂)_nOR¹⁹、-(CH₂)_nSR¹⁹、-(CH₂)_nCOR¹⁹、-(CH₂)_nC(O)OR¹⁹、-(CH₂)_nS(O)_mR¹⁹、-(CH₂)_nNR¹⁹R²⁰、-(CH₂)_nC(O)NR¹⁹R²⁰、-(CH₂)_nC(O)NHR²⁰、-(CH₂)_nNR²⁰C(O)R¹⁹、-(CH₂)_nNR²⁰S(O)_mR¹⁹；

R¹⁷和R¹⁸相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH₂)_nOR¹⁹、-(CH₂)_nSR²⁰、-(CH₂)_nCOR²⁰、-(CH₂)_nC(O)OR²⁰、-(CH₂)_nS(O)_mR¹⁹、-(CH₂)_nNR¹⁹R²⁰、-(CH₂)_nC(O)NR¹⁹R²⁰、-(CH₂)_nC(O)NHR²⁰、-(CH₂)_nNR²⁰C(O)R¹⁹、-(CH₂)_nNR²⁰S(O)_mR¹⁹；

R¹⁹和R²⁰相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、酯基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、酯基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、羰基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、脲基；

R²⁴是-OH、-O-氨基酸、-OP(O)(OH)₂、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)₂、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)₂、-OP(O)(X¹R²⁵)(X²R²⁶)、-OP(O)(X¹R²⁵)(X³R²⁸R²⁹)、-OCH₂P(O)(X¹R²⁵)(X²R²⁶)、-OCH₂P(O)(X¹R²⁵)(X³R²⁸R²⁹)、-P(O)(OH)₂、-P(O)(X¹R²⁵)(X²R²⁶)、-OC(O)-R²⁷或者-OC(O)O-R²⁷；

X¹、X²分别独立地是氧或者硫；

X³是氮；

R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸和R²⁹独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基，或者R²⁵和R²⁶与相邻的X₁、X₂和P结合形成取代5-16元杂环基；其中，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、卤代C6-C14芳基、杂芳基、卤素、氨基、硝基、-COR³⁰、-COOR³⁰、-OCOOR³⁰、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基；

R³⁰选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、氨基、杂环基，其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C18烷基、C6-C14芳基；

m独立为0、1或2的整数；且

n独立为0、1、2、3、4或5的整数；

独立为单键或双键；

表示单键；

所述“杂环基”为含1-4个选自N、O、S的杂原子的4-7元单杂环、7-11元双杂环或8-16元三杂环；

所述“杂芳基”为含1-4个选自N、O、S的杂原子的5-14元杂芳环；

附加条件是：当R¹是氢时，A¹-A⁴、R¹-R¹⁴至少有一个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，R¹是氢、氘或-CH₂R²⁴；

R²⁴是-OH、-OP(O)(OH)₂、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)₂、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)₂、-OP(O)(X¹R²⁵)(X²R²⁶)、-OP(O)(X¹R²⁵)(X³R²⁸R²⁹)、-OCH₂P(O)(X¹R²⁵)(X²R²⁶)、-OCH₂P(O)(X¹R²⁵)(X³R²⁸R²⁹)、-P(O)(OH)₂、-P(O)(X¹R²⁵)(X²R²⁶)、-OC(O)-R²⁷或者-OC(O)O-R²⁷；

X¹、X²分别独立地是氧或者硫；

X³是氮；

R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸和R²⁹独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、卤代C6-C14芳基、杂芳基、卤素、氨基、硝基、-COR³⁰、-COOR³⁰、-OCOOR³⁰、氰基、羟基；

R³⁰选自未取代的下组基团：氢、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、氨基、杂环基。

在另一优选例中，R¹是氢、氘。

在另一优选例中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴相同或不同，且独立地选自下组：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基。

在另一优选例中，A¹选自C、CH或CD。

在另一优选例中，A²、A³和A⁴分别独立地选自CR¹⁵或CR¹⁵R¹⁶；

R¹⁵和R¹⁶相同或不同，且各自独立地选自下组：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、-(CH₂)_nC(O)OR¹⁷、氰基、C3-C8环烷基；

R¹⁷选自下组：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、C3-C8环烷基。

在另一优选例中，A¹和A²通过单键连接。

在另一优选例中，A³和A⁴通过双键连接。

在另一优选例中，附加条件是：当R¹是氢时，A¹-A⁴、R¹-R¹⁴至少有两个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，当R¹是氢时，A¹-A⁴、R¹-R¹⁴至少有三个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，当R¹是氢时，A¹-A⁴、R¹-R¹⁴至少有六个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，当R¹是氢时，A¹是CD。

在另一优选例中，当R¹是氢时，A²是CD₂。

在另一优选例中，当R¹是氢时，A¹和A²形成CDCHD。

在另一优选例中，当R¹是氢时，A¹和A²形成CDCD₂。

在另一优选例中，当R¹是氢时，R¹²是OCD₃。

在另一优选例中，当R¹是氢时，R¹³是OCD₃。

在另一优选例中，当R¹是氢时，R¹²和R¹³是OCD₃，A¹是CD。

在另一优选例中，其为通式(II)所示的化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子：

R¹-R¹⁴、A¹-A⁴如上文所述；

附加条件是：当R¹是氢时，A¹-A⁴、R¹-R¹⁴至少有一个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，其为通式(III)所示的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子：

式中：

R¹⁵、R¹⁶、R²¹和R²³独立地选自氢或氘；

R²²选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、酯基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH₂)_nOR¹⁹、-(CH₂)_nSR¹⁹、-(CH₂)_nCOR¹⁹、-(CH₂)_nC(O)OR¹⁹、-(CH₂)_nS(O)_mR¹⁹、-(CH₂)_nNR¹⁹R²⁰、-(CH₂)_nC(O)NR¹⁹R²⁰、-(CH₂)_nC(O)NHR²⁰、-(CH₂)_nNR²⁰C(O)R¹⁹、-(CH₂)_nNR²⁰S(O)_mR¹⁹；

R¹-R¹⁴、R¹⁹、R²⁰、m和n如上文所述；

附加条件是：当R¹是氢时，R¹-R¹⁶、R¹⁹-R²³至少有一个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，其为通式(IV)所示的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子：

式中：

R¹²和R¹³独立地选自下组：C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基；

R²²选自下组：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基；

R¹-R¹¹、R¹⁴-R¹⁶和R²³独立地选自氢或氘。

在另一优选例中，R¹-R¹⁶、R²²-R²³至少有一个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，R¹-R¹⁶、R²²-R²³至少有两个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，R¹-R¹⁶、R²²-R²³至少有三个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，R¹-R¹⁶、R²²-R²³至少有六个是氘代的或者氘。

在另一优选例中，R¹²是OCD₃。

在另一优选例中，R¹³是OCD₃。

在另一优选例中，R¹²和R¹³是OCD₃。

在另一优选例中，R¹⁵是D。

在另一优选例中，R¹⁵和R¹⁶是D。

在另一优选例中，A¹为CD，且所述CD具有R构型或S构型，优选S构型。

在另一优选例中，所述化合物选自下组：

本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，含有药学上可接受的载体和一种或多种本发明第一方面所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子。

在另一优选例中，还含有预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：心血管疾病、代谢性疾病、感染、免疫性疾病、炎症、癌症。

本发明的第三方面，提供了本发明第一方面所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子的用途，其特征在于，用于制备药物组合物，所述药物组合物用于预防和/或治疗选自下组的疾病：炎症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病、癌症。

在另一优选例中，所述炎症选自下组：非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化、胆结石、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝硬化、糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、酒精性肝病。

本发明的第四方面，提供了本发明第一方面所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子的用途，其特征在于，用于制备为过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)激动剂的药物组合物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1至图4是测试化合物5A和5B在C57BL/6小鼠经STZ-HFD饲料诱导的NASH模型中所得的小鼠病理组织学变化评分结果。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种对PPAR受体有多重激动作用、具有更好药效学性能和更好的安全性能的化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语

在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。

术语“烷基”是指直链或支链烷烃基，包含1-18个碳原子(C1-C18烷基)，尤其指1-6个碳原子(C1-C6烷基)。典型的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、庚基、4,4–二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。术语“C1-C6烷基”指的是直链或支链烷基，包括1-6个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基。“取代的烷基”是指烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。

术语“烯基”是指直链或支链烃基含有2-18个碳原子，至少一个碳碳双键的取代基。典型的基团包括乙烯基或烯丙基。术语“(C₂-C₆)烯基”是指直链或支链的含有2-6个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团，如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(E)-2-丁烯基、(Z)-2-丁烯基、(E)-2-甲基-2-丁烯基、(Z)-2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-1-戊烯基、(Z)-1-己烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-2-己烯基、(E)-1-己烯基、(Z)-1-己烯基、(E)-2-己烯基、(Z)-3-己烯基、(E)-3-己烯基和(E)-1,3-己二烯基。“取代烯基”是指烯基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。

术语“炔基”是指直链或支链烃基含有2-18个碳原子，至少一个碳碳三键的取代基。典型的基团包括乙炔基。术语“(C₂-C₆)炔基”是指直链或支链的含有2-6个碳原子，至少有一个碳碳三键的基团，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基。“取代炔基”是指炔基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。典型的取代基可以任选取代。

术语“环烷基”是指完全饱和的环状烃类化合物基团，包括1、2、3或4个环，每个环中含有3-8个碳原子(如C3-C8环烷基)。“取代环烷基”是指环烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括螺环、桥环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、桥环烷基、桥环烯基、桥环杂环(不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。

术语“环烯基”是指部分不饱和的环状烃类化合物基团，包括1-4个环，每个环中含有3-8个碳原子。典型的环烯基如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等等。“取代环烯基”是指环烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括螺环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。

术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的的环状基团(包含但不限于如4-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。每个含有杂原子的杂环可以带有1，2，3或4个杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的单环杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基团可以是取代的或者非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。

术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，具有1、2、3、4或5个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。“取代的芳基”是指芳基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-3个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括稠环取代基，尤其是稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。

术语“杂芳基”指包含1-4个杂原子、5-14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、氮和硫。杂芳基优选5至10元环，更优选为5元或6元，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“杂芳基”可以是取代的或者非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。

术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟、碘。

术语“氨基”是指-NH₂。

术语“卤代”是指被卤素取代。

术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，如“C1-C6烷氧基”，其是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。术语“氘代烷氧基”具有类似的含义，是指“烷氧基”中的一个或多个或全部氢被氘取代所得基团，如“C1-C6氘代烷氧基”。

术语“酯基”是指带有结构的-COOR基团，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。

术语“羰基”是指-C(O)R，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。

术语“羧基”是指-COOH。

术语“酰胺基”是指带有结构的-CONRR"基团，其中R和R"可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。R和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。

术语“磺酰胺基”是指带有结构的-SO₂NRR"基团，其中R和R"可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。R和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。

术语“脲基”是指-NRC(O)NR'R",其中R、R'和R"可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。R、R'和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。

术语“氨基酸”是指同时含有氨基和羧基的一类化合物，可按照氨基连在碳链上的不同位置而分为α-，β-，γ-氨基酸等。包含但不局限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸等。

术语“-O-氨基酸”是指氨基酸的酸根和O形成酯基结构。

术语“任选……被……取代”包括取代或未取代的情况。

在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。

术语“一个或多个”指1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个。

除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。

化合物

在本发明所述的化合物中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、A¹、A²、A³和A⁴中任一个分别为如下所述具体化合物中所对应的基团。

在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。

本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。

本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。

本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。

本发明中化合物的前药及溶剂化物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂化物。本发明的化合物包括溶剂化物，如水合物。

本发明中的化合物、盐或溶剂化物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。

所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。

本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。

本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。

在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。

特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75^th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。

本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。

按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。

本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如³H和¹⁴C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即³H和碳-14，即¹⁴C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即²H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示意图中及(或)示例中的方案可以制备。

如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。

如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。

本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。

通式(I)所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。

可以与通式(I)所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：胆汁酸受体(FXR)激动剂(如Obeticholic acid、tropifexor、GS-9674)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(如Elafibranor，saroglitazar、Remogliflozin Etabonate)、甲状腺激素受体(THR_β)激动剂(如MGL-3196)、二酰甘油-O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂(如Pradigastat、PF-06865571)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976、PF-05221304)、半胱天冬酶抑制剂(如Emricasan)、平滑受体(SMO)抑制剂(如Vismodegib)、半乳糖凝结素抑制剂(如GR-MD-02)、C-C趋化因子受体2型和5型的双重拮抗剂(如Cenicriviroc)、已酮糖激酶(KHK)抑制剂(PF-06835919)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如利拉鲁肽、semaglutide)、抗赖氨酰氧化酶样蛋白-2(LOXL2)单抗(如simtuzumab)、胆酸和花生四烯酸的复合物Aramchol等。

本申请所涉及的炎症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病或癌症包括(但并不限于)：原发性硬化(PBC)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、胆汁淤积症、自身免疫肝炎、病毒性肝炎(如乙肝)、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)或肝纤维化；动脉硬化症、血脂障碍、高胆固醇血症或高甘油三酯血症；I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖；肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、血癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌或大肠癌。

术语“共振体”是指同一化合物分子的极限结构式,原子核相对位置不变,只是电子(一般是π电子和未共用电子对)排列不同。

术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。

另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。

术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。

术语“前药分子”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(I)一类化合物，或式(I)一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如

)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

所述药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂，或控释型或缓释型或纳米制剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。

本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：

1)本发明化合物对PPAR受体有多重激动作用、具有更好药效学性能和更好的安全性能。

2)本发明化合物具有更好的药代动力学性质，如更高的最大血药浓度和/或药物血浆暴露量。

3)本发明化合物具有显著减轻非酒精性脂肪肝炎(NASH)的药效作用。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。

NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)、氘代丙酮(CD₃COCD₃)、氘代氯仿(CDCl₃)及氘代甲醇(CD₃OD)等，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。

液质联用色谱(LC-MS)是使用Waters SQD2质谱仪检测的。

HPLC的测定使用Agilent 1100高压色谱仪(Microsorb 5micron C18 100 x3.0mm色谱柱)。

薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用青岛硅胶200-300目硅胶作为载体。

本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。

除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度均为摄氏度。

实施例1

(E)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸甲酯的制备

第一步：3-羟基-5-(甲氧基-d₃)苯甲醛的制备

在500mL的圆底烧瓶中依次加入3,5-二羟基苯甲醛(5.6g，40.54mmol)、碳酸钾(7.5g，54.27mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。在冰浴下(0-5℃)，用30分钟滴加对甲苯磺酸-d₃-甲酯(6.85g，36.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液。反应液随后在0-5℃反应1小时，再升至室温反应18小时。得到的混合物加水(200mL)淬灭，然后用盐酸调pH至2再用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，再无水硫酸镁干燥后过滤。滤液减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得到目标化合物(2.1g，收率37.4％)。

LC-MS:m/z 154(M-H)^-。

第二步：3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯甲醛的制备

在50mL的圆底烧瓶中依次加入3-羟基-5-(甲氧基-d₃)苯甲醛(2.1g，13.53mmol)、碳酸钾(2.8g，20.30mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。在冰浴，滴加碘甲烷(2.3g，16.24mmol)。滴加完毕，反应液升至室温反应2小时，随后加水(50mL)淬灭后用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(粗产品2.2g，粗产率96.1％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.93(s,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,2H),6.83(t,J＝2.4Hz,1H),3.82(s,3H)。

第三步：(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸的制备

在25mL的圆底烧瓶中依次加入3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯甲醛(2.2g，13.00mmol)、对羟基苯乙酸(1.98g，13.00mmol)和乙酸酐(4.4mL)，随后滴加入三乙胺(1.9mL)。滴加完毕，反应液加热至135℃反应4小时，然后冷却至室温。反应液中滴加盐酸水溶液(20％wt，9.5mL)，加完后在室温搅拌30分钟后过滤。滤饼用水淋洗，然后加入到预先配置好的氢氧化钠(2.7g)水溶液中(14.5mL)，并在室温搅拌1小时。得到的混合物过滤，向所得滤液中滴加盐酸水溶液(20％wt，14.5mL)。滴加完毕，反应液在室温搅拌30分钟后过滤。滤饼用水淋洗后在60℃真空干燥4小时。将所得粗品用乙醇和水中重结晶得到目标化合物(1.9g，收率48.2％)。

LC-MS:m/z 304(M+H)⁺。

第四步：(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在50mL的圆底烧瓶中依次加入(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸(1.9g，6.26mmol)和甲醇(18mL)，随后滴加浓硫酸(0.5mL)。滴加完毕反应液加热回流反应24小时，然后降至室温。所得混合物真空浓缩除去部分溶剂，然后加乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用水(50mL)洗涤。水相合并后，再用乙酸乙酯(30mL)萃取。所有有机相合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经过无水硫酸镁干燥后过滤。滤液真空浓缩得目标化合物(1.8g，90.5％)。

LC-MS:m/z 318(M+H)⁺。

第五步：(E)-2-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在50mL的圆底烧瓶中依次加入(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸甲酯(1.8g，5.67mmol)、对氟苯甲醛(0.74g，5.96mmol)、碳酸钾(1.57g，11.34mmol)和二甲基亚砜(10mL)。得到的反应液加热至100℃反应4小时，然后冷至室温再用水(50mL)淬灭后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩得目标化合物(2.2g，粗收率92.0％)，无需纯化直接用于下一步反应。

第六步：(E)-2-(4-(4-((Z)-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)亚基)苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在50mL的装有分水器的圆底烧瓶中依次加入(E)-2-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸甲酯(2.2g，5.22mmol)、2,4-噻唑烷二酮(688mg，5.87mmol)、苯甲酸(864mg，7.07mmol)和甲苯(14mL)，随后滴加哌啶(667mg，7.83mmol)。滴加完毕反应液加热回流分水4小时，然后冷至室温。所得混合物真空浓缩除去溶剂，然后加入甲苯(4mL)和甲醇(12mL)。得到的混合物在60℃搅拌2小时，然后降至室温并依次在室温搅拌16小时、在冰浴搅拌1小时后过滤。滤饼用甲醇淋洗，经真空干燥得到目标化合物(2.2g，收率81.0％)。

LC-MS:m/z 521(M+H)⁺。

第七步：(E)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在100mL的三口烧瓶中依次加入(E)-2-(4-(4-((Z)-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)亚基)苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸甲酯(2.2g，4.23mmol)、甲酸铵(16g，254mmol)、Pt/C(10％wt，943mg，含水65％)和乙酸(66mL)。反应液加热至115℃反应9小时，然后降温至室温后过滤。滤饼用乙酸淋洗，滤液真空浓缩除去部分溶剂后用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析得到粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶得到目标化合物(1.06g，收率48.0％)。

LC-MS:m/z 523(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.06(brs,1H),7.73(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.43(t,J＝2.4Hz,1H),6.29(d,J＝2.4Hz,2H),4.93(dd,J＝4.4Hz和9.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.59(s,3H),3.39(dd,J＝4.4Hz和14.4Hz,1H),3.15(dd,J＝9.2Hz和14.4Hz,1H)。

实施例2

(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

第一步：3,5-双(甲氧基-d₃)苯甲醛的制备

在100mL的圆底烧瓶中依次加入3,5-二羟基苯甲醛(4g，28.96mmol)、对甲苯磺酸-d₃-甲酯(12g，63.70mmol)、碳酸钾(12g，86.88mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。反应液加热至65℃反应32小时，冷至室温后用水(300mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经过无水硫酸镁干燥后过滤。滤液减压浓缩得到目标化合物(粗产品4.67g)，无需提纯直接用于下一步反应。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.93(s,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,2H),6.83(t,J＝2.4Hz,1H)。

第二步：(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-羟基苯基)丙烯酸的制备

在25mL的圆底烧瓶中依次加入3,5-双(甲氧基-d₃)苯甲醛(4.5g，26.13mmol)、对羟基苯乙酸(3.98g，26.13mmol)和乙酸酐(9mL)，随后在30℃以下向反应液中滴加三乙胺(3.8mL)。滴加完毕，反应液加热至135℃反应3.5小时，然后冷却至室温，随后滴加盐酸水溶液(20％wt，20mL)。滴加完毕反应液搅拌30分钟后过滤。滤饼用水淋洗后加入到预先配置好的氢氧化钠(5.5g)的水溶液中(30mL)。得到的混合物搅拌1小时后过滤。滤液中滴加盐酸水溶液(20％wt，30mL)。滴加完毕反应液搅拌30分钟后过滤。滤饼用水淋洗后在60℃真空干燥4小时得到粗品。粗品用乙醇和水重结晶得到目标化合物(3.64g)。

LC-MS:m/z 307(M+H)⁺。

第三步：(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的制备

在50mL的圆底烧瓶中依次加入(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-羟基苯基)丙烯酸(1.8g，5.87mmol)和甲醇(15mL)，随后滴加浓硫酸(0.4mL)。滴加完毕反应液加热回流反应23小时，然后降至室温。所得混合物真空浓缩除去部分溶剂，然后加乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用水(50mL)洗涤。水相合并后，再用乙酸乙酯(30mL)萃取。所有有机相合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经过无水硫酸镁干燥后过滤。滤液真空浓缩得目标化合物(1.95g，定量收率)。

LC-MS:m/z 321(M+H)⁺。

第四步：(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在50mL的圆底烧瓶中依次加入(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯(1.9g，5.93mmol)、对氟苯甲醛(0.77g，6.23mmol)、碳酸钾(1.64g，11.86mmol)和二甲基亚砜(10mL)。得到的反应液加热至100℃反应20小时，然后冷至室温再用水(25mL)淬灭。得到的混合物过滤，滤饼用水淋洗后在60℃真空干燥5小时得到粗品，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到目标化合物(1.99g，79.0％)。

LC-MS:m/z 425(M+H)⁺。

第五步：(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((Z)-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在50mL的装有分水器的圆底烧瓶中依次加入(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.9g，4.48mmol)、2,4-噻唑烷二酮(0.59g，5.04mmol)、苯甲酸(0.74g，6.07mmol)和甲苯(12mL)，随后滴加哌啶(0.57g，6.71mmol)。滴加完毕反应液加热回流分水3小时，然后冷至室温。所得混合物真空浓缩除去溶剂，然后加入甲苯(4mL)和甲醇(12mL)。得到的混合物在60℃搅拌2小时，然后降至室温并依次在室温搅拌16小时、在冰浴搅拌1小时后过滤。滤饼用甲醇淋洗，经真空干燥得到目标化合物(1.84g，收率78.5％)。

LC-MS:m/z 524(M+H)⁺。

第六步：(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在100mL的三口烧瓶中依次加入(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((Z)-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.8g，3.44mmol)、甲酸铵(13g，206mmol)、Pt/C(10％wt，0.77g，含水65％)和乙酸(54mL)。反应液加热至115℃反应15小时，然后降温至室温后过滤。滤饼用乙酸淋洗，滤液真空浓缩除去部分溶剂后用二氯甲烷(80mL×2)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析得到粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶得到目标化合物(1.08g，收率59.8％)。

LC-MS:m/z 526(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.06(brs,1H),7.73(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(t,J＝2.0Hz,1H),6.29(d,J＝2.4Hz,2H),4.93(dd,J＝4.4Hz和8.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.39(dd,J＝4.4Hz和14.4Hz,1H),3.15(dd,J＝8.8Hz和14.4Hz,1H)。

实施例3

(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸的制备

第一步：(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸的制备

在25mL的圆底烧瓶中依次加入(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(0.88g，1.67mmol)、氢氧化锂一水合物(200mg，4.76mmol)、四氢呋喃(4mL)和水(3mL)。反应液在室温反应24小时，然后加水淬灭(10mL)，随后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。水相用盐酸调pH至1后过滤，滤饼用水洗后干燥得粗品。所得粗品经硅胶柱层析柱纯化得目标化合物(0.66g，收率77.1％)。

LC-MS:m/z 512(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.75(brs,1H),12.06(brs,1H),7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(t,J＝2.0Hz,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,2H),4.93(dd,J＝4.4Hz和9.2Hz,1H),3.39(dd,J＝4.4Hz和14.0Hz,1H),3.14(dd,J＝9.2Hz和14.4Hz,1H)。

按照实施例3所述同样的方法使用不同的起始原料合成了以下化合物：

实施例4

(E)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d₃)苯基)丙烯酸

LC-MS:m/z 509(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.75(brs,1H),12.06(brs,1H),7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(t,J＝2.4Hz,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,2H),4.93(dd,J＝4.4Hz,9.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.39(dd,J＝4.4,14.0Hz,1H),3.14(dd,J＝9.2Hz,14.0Hz,1H)。

实施例5

(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

第一步：(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在50mL的圆底烧瓶中依次加入(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.3g，2.47mmol)、三乙胺(751mg，7.42mmol)和甲醇-d₁(13mL)。反应液在0℃反应19小时，随后在冰浴下将反应液滴加到HCl水溶液(1M，200mL)中。得到的混合物搅拌后过滤，滤饼水洗后干燥得目标化合物(1.3g，定量收率)。

LC-MS:m/z 527(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.06(s,1H),7.73(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.38(d,J＝14.1Hz,1H),3.14(d,J＝14.1Hz,1H)。

实施例5A和5B

(R,E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯和(S,E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.2g,2.28mmol)溶于甲醇(50mL)中，然后使用SFC进行分离(色谱柱CHIRALPAK AD-H 20×250mm,5um(Daicel)，流动相CO2/MeOH/ACN＝55/22.5/22.5，检测波长214nm)得到两个光学纯的异构体。

实施例5A

(R,E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯:旋光度[α]_D＝+73.6°(c＝0.2，20℃，dioxane)。LC-MS:m/z527(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.06(s,1H),7.73(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.38(d,14.1Hz,1H),3.14(d,14.1Hz,1H)。

实施例5B

(S,E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯:旋光度[α]_D＝-72.5°(c＝0.2，20℃，dioxane)。LC-MS:m/z527(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.06(s,1H),7.73(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.38(d,14.1Hz,1H),3.14(d,14.1Hz,1H)。

按照实施例5所述同样的方法使用不同的起始原料合成了以下化合物：

实施例6

(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸

LC-MS:m/z 513(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.74(brs,1H),12.06(brs,1H),7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.38(d,J＝14.2Hz,1H),3.12(d,J＝14.2Hz,1H)。

实施例6A和6B

(R,E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸和(S,E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸

实施例6A：异构体A

LC-MS:m/z 513(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.74(brs,1H),12.06(brs,1H),7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.38(d,J＝14.2Hz,1H),3.12(d,J＝14.2Hz,1H)。

实施例6B：异构体B

LC-MS:m/z 513(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.74(brs,1H),12.06(brs,1H),7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.38(d,J＝14.2Hz,1H),3.12(d,J＝14.2Hz,1H)。

实施例7

(E)-3-(3,5-双甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯

LC-MS:m/z 521(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.05(s,1H),7.73(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.58(s,6H),3.38(d,J＝14.1Hz,1H),3.13(d,J＝14.1Hz,1H)。

实施例7A和7B

(R,E)-3-(3,5-双甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯和(S,E)-3-(3,5-双甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯

实施例7A：异构体A

LC-MS:m/z 521(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.05(s,1H),7.73(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.58(s,6H),3.38(d,J＝14.1Hz,1H),3.13(d,J＝14.1Hz,1H)。

实施例7B：异构体B

LC-MS:m/z 521(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.05(s,1H),7.73(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.58(s,6H),3.38(d,J＝14.1Hz,1H),3.13(d,J＝14.1Hz,1H)。

实施例8

(E)-3-(3,5-双甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸

LC-MS:m/z 507(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.58(s,6H),3.38(d,J＝14.2Hz,1H),3.12(d,J＝14.2Hz,1H)。

实施例8A和8B

(R,E)-3-(3,5-双甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸和(S,E)-3-(3,5-双甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸

实施例8A：异构体A

LC-MS:m/z 507(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.58(s,6H),3.38(d,J＝14.2Hz,1H),3.12(d,J＝14.2Hz,1H)。

实施例8B：异构体B

LC-MS:m/z 507(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.70(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,2H),3.58(s,6H),3.38(d,J＝14.2Hz,1H),3.12(d,J＝14.2Hz,1H)。

实施例9

(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基-d)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

第一步：(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基-d)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在100mL高压釜中依次加入methyl(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((Z)-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(0.5g，0.97mmol)、干铂碳(10％wt，75mg)和乙酸-d₄(15mL)。反应液在氘气氛围下(0.8MPa)加热至100℃反应36小时。得到的混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物。

LC-MS:m/z 522(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.74(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.43(t,J＝2.2Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.59(s,6H),3.37(s,0.5H),3.12(s,0.5H)。

按照实施例9所述同样的方法使用不同的起始原料合成了以下化合物：

实施例10

(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d)甲基-d)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯

LC-MS:m/z 528(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.73(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.37(s,0.5H),3.08(s,0.5H)。

实施例11

(E)-3-3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

第一步：(E)-3-(3,5,-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)丙烯酸的制备

在30℃以下将三乙胺(91g，0.90mol)滴加到3,5-二甲氧基苯甲醛(150g，0.90mol)和对羟基苯乙酸(137g，0.90mol)的乙酸酐(300mL)溶液中。滴加完后，反应液加热至125℃反应14小时然后冷却至室温。向反应液中滴加20％的盐酸溶液(666mL)，加完后搅拌30分钟再过滤。滤饼用水(1.5L)淋洗，然后加入到预先配置好的氢氧化钠溶液中(氢氧化钠184.3g，水990mL)，搅拌1小时后过滤。向所得滤液中滴加20％的盐酸溶液988mL，加完搅拌30分钟后过滤，滤饼用水(1.5L)淋洗，然后在60℃真空干燥16小时。所得粗品用乙醇重结晶得到目标化合物(143.5g。收率52.9％)。

LC-MS:m/z 301(M+H)⁺。

第二步：(E)-3-(3,5,-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的制备

在室温下，将浓硫酸(28mL)滴加到(E)-3-(3,5,-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)丙烯酸(120g，0.4mol)的甲醇(840mL)溶液中。滴加加完后，反应液加热回流反应25小时后降至室温。混合物减压浓缩除去部分溶剂，然后加水(840mL)搅拌1小时再过滤。滤饼用水(800mL)淋洗，然后在60℃真空干燥8小时得目标化合物(127.5g，定量收率)。

LC-MS:m/z 335(M+H)⁺。

第三步：(E)-3-(3,5,-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在1L的三口烧瓶中依次加入化合物(E)-3-(3,5,-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯(120g，0.38mol)、对氟苯甲醛(49.7g，0.40mol)、碳酸钾(105.5g，0.76mol)和二甲基亚砜(600mL)。反应液加热至100℃反应4小时后冷至室温，然后滴加水(1.5L)后搅拌16小时再过滤。滤饼用水(1.2L)淋洗，然后在60℃真空干燥5小时得目标化合物(149.6g，收率93.6％)。

LC-MS:m/z 419(M+H)⁺。

第四步：(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在2L的装有分水器的三口烧瓶中依次加入化合物(E)-3-(3,5,-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(120g，0.29mol)、2,4-噻唑烷二酮(37.8g，0.32mol)、苯甲酸(47.5g，0.43mol)和甲苯(750mL)。随后在搅拌下，向反应液中滴加哌啶(36.7g，0.43mol)。滴加完后，反应加热至110℃回流分水5小时。反应液冷至室温，然后加入甲醇(750mL)后加热回流2小时。所得混合物冷却，再在冰浴下搅拌30分钟后过滤。滤饼用甲醇(350mL)淋洗，然后在50℃真空干燥3小时得目标化合物(101.4g，收率68.3％)。

LC-MS:m/z 518(M+H)⁺。

第五步：(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在5L的三口烧瓶中依次加入化合物(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100g，0.19mol)、甲酸铵(731g，11.59mol)、Pt/C(30g，含水50％)和乙酸(3L)。反应液加热至115℃反应14小时，然后降温至室温后过滤。滤饼用乙酸淋洗，将合并的滤液缓慢滴加到12L水中，然后在室温搅拌16小时后过滤。滤饼用水淋洗，然后在45℃真空干燥4小时。将所得粗品用无水乙醇重结晶得目标化合物(48.4g。收率48.2％)。

LC-MS:m/z 520(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.06(brs,1H),7.74(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(t,J＝2.4Hz,1H),6.29(d,J＝2.4Hz,2H),4.93(dd,J＝4.0Hz和9.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.59(s,6H),3.39(dd,J＝4.4Hz,14.4Hz,1H),3.14(dd,J＝8.8Hz,14.4Hz,1H)。

实施例12

(E)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代-3-((特戊酰基氧基)甲基)噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在0℃下将氢化钠(8mg，0.21mmol)加入到(E)-3-(3,5-d₆-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。得到的混合物在0℃搅拌10min，随后滴加特戊酸氯甲酯(34mg，0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。滴加完毕反应液升至室温，随后在室温反应18小时。得到的混合物用水(5mL)淬灭后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，然后过滤。滤液减压浓缩，得到的粗品经制备色谱纯化后得到目标化合物(40mg，收率33％)。

LC-MS:m/z 640(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.73(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(t,J＝2.4Hz,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,2H),5.42(s,2H),5.10(dd,J＝4.4,8.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.42(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.22(dd,J＝8.4,14.4Hz,1H),1.08(s,9H)。

实施例13

(E)-2-(4-(4-((3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)2,4-二羰基噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)-3-(3,5-双(甲氧基-d₃)-苯基)丙烯酸甲酯的制备

在0℃下将加入氢化钠(8mg，0.21mmol)加入到(E)-3-(3,5-d₆-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。得到的混合物在0℃搅拌10min，随后滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯(59mg，0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。加完后反应液升至55℃反应6小时，然后加水淬灭。得到的混合物减压浓缩，残余物经制备色谱纯化后得到目标化合物(25mg，收率18％)。

LC-MS:m/z 770(M+Na)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.73(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(t,J＝2.0Hz,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,2H),5.18(d,J＝7.6Hz,2H),5.11(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.49(dd,J＝4.8,14.0Hz,1H),3.14(dd,J＝9.2,14.4Hz,1H),1.41(d,J＝2.0Hz,18H)。

实施例14

3-(3,5-双(甲氧基-d₃)-苯基)-2-(4-(4-((2,4-二羰基-3-(磷酰氧甲基)噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备

在室温下将三氟乙酸(0.25mL)加入到(E)-2-(4-(4-((3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)2,4-二羰基噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)-3-(3,5-二甲氧基-d₆-苯基)丙烯酸甲酯(10mg，0.013mmol)的二氯甲烷(0.25mL)溶液中。加完后反应液室温反应2小时，然后减压浓缩。残余物经制备色谱纯化得到目标化合物。

LC-MS:m/z 636(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.73(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(t,J＝2.0Hz,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,2H),5.18(dd,J＝2.4,7.6Hz,2H),5.04(dd,J＝4.4,9.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.50(dd,J＝4.4,14.0Hz,1H),3.10(dd,J＝10.0,14.0Hz,1H)。³¹P NMR(162MHz,DMSO-d₆)δ-3.57(s).

生物学测试评价

以下生物学测试例进一步描述解释本发明，但这些实例并非意味着限制本发明的范围

测试实施例1 HEK293细胞中化合物对PPARγ的激动活性测试

实验步骤

1.1准备细胞悬液及种板

a)所有细胞按照ATCC推荐方案培养。在HEK293细胞对数生长期测试。

b)去除培养瓶中培养基

c)PBS漂洗细胞

d)在培养瓶中加入TrypLE(胰酶替代物)消化分散细胞。完全培养基洗涤细胞一次。

e)吸取并用PBS洗涤细胞2次去除酚红指示剂，重新于培养液中并调整至合适浓度。

f)只有细胞活性>90％才能继续用于测试。

g)将HEK293细胞按照6*10⁶个/ml接种于100mm培养皿中。

h)5％CO₂ 37℃培养16小时。

1.2细胞转染

a)取出Trans-IT试剂盒平衡至室温；

b)滴入Trans-IT试剂并和Opti-MEM(Invitrogen)混匀，注意避免试剂接触管壁。翻转混匀，室温孵育5min。DNA加入至混合试剂中，翻转混匀，室温孵育20min。

i.所有质粒使用贮存浓度为0.5mg/ml

ii.对于PPAR测试:分别加入7.5μg GAL4-PPARγ质粒和2.5μg pGL4.35荧光酶质粒

c)加入试剂混合液至100mm培养皿中。

d)5％CO₂ 37℃培养5-6小时。

1.3化合物处理

a)使用Echo550转移25nl/孔化合物稀释液至384孔反应板。

b)在384孔反应板中按照18000个细胞/孔接种HEK239T细胞。

c)5％CO₂ 37℃培养16-20小时。

1.4读值

a)取出Steady-Glo^TM荧光检测试剂平衡至室温；

b)取出384孔反应板平衡至室温；

c)按照25μl/孔在384孔反应板中加入Steady-Glo^TM荧光检测试剂；

d)振荡器上振荡测试版(避光)5min。

e)使用Envision 2104读板机读取荧光数值。

实验结果

表1

从表1可以看出：本发明化合物具有很好的PPARγ激动活性。

测试实施例2化合物对PPARα的激动活性测试

实验步骤

将组氨酸标记的PPARα(配体结合结构域，25nM蛋白质)与25nM生物素标记的PGC1α共激活蛋白和0.4μg荧光受体(抗组氨酸抗体偶联珠)在含有20mM Hepes/NaOH(pH 7.4)、80mM NaCl，0.08％Tween 20、0.8mM DTT和0.08％BSA的孵育缓冲液中混合。将混合物在22℃下预温育30分钟，包括温育缓冲液(基础对照)、参比激动剂(阳性对照组)和不同浓度测试化合物组。此后，加入荧光供体(链霉抗生物素蛋白偶联珠)。在22℃温育120分钟后，使用酶标仪在λ_ex＝680nm和λ_em＝520和620nm处测量信号。结果表示为对GW7647的对照响应的百分比。在实验中以几种浓度进行测试以产生浓度-响应曲线，由此计算其EC₅₀值。

实验结果：本发明化合物具有很好的PPARα激动活性。

测试实施例3口服灌胃给予大鼠体内药代动力学研究

试剂：

肝素钠：1％肝素钠抗凝试管，干净EP管中加入15ul 1％肝素钠溶液湿润管壁，60℃鼓风干燥厢烘干，冷冻放置备用。

试验步骤：

1.大鼠试验前先适应饲养一周，自由摄取饮食。

2.称量体重，随机分为4组，每组4只大鼠。

3.实验开始前12-16h，所有动物禁食，饮水不限。

4.供试品DMSO/PEG400(5/95)配制成溶液，配置好的药物储存在4℃或当天配置当天使用。

5.所有动物，按照分组，分别口服给予相应供试品。

6.于给药前和给药后第0.25，0.5，0.75，1，2，3，4，6，8，12和24小时经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3mL，置1％肝素钠抗凝试管中。

7.每只动物收集200μL的血样转移到冰冻的肝素化EP管中，0℃12000rpm离心30s。将50μL的血浆用冰冻的吸管迅速的转移到盛有450μL预冷的乙腈的EP管内，对样本去蛋白处理。在一分钟内将混合物旋转混合然后在干冰上冷冻。

8.采用LC/MS/MS法分别测定大鼠给药后不同时间点血浆中的对应化合物。

实验结果

本发明化合物在大鼠体内体现出较好的代谢性质，血浆暴露量AUC和最大血药浓度C_max都表现良好。

表2

从表2可以看出：

1)本发明化合物相对于参照化合物11具有更好的药代动力学性质，如更高的最大血药浓度和药物血浆暴露量。

2)化合物5A和5B的最大血药浓度分别是参照化合物11的1.59和1.44倍。

3)化合物5A和5B的药物血浆暴露量AUC_0-t分别是参照化合物11的1.22和1.58倍。

测试实施例4化合物在C57BL/6小鼠经STZ-HFD饲料诱导的NASH模型中的治疗性药效试验

实验动物：

雄性C57BL/6小鼠，21只，4周龄。

模型建立：

新生鼠在出生48h后皮下注射链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)，建立糖尿病小鼠。哺育四周后挑选糖尿病雄鼠21只(空腹血糖＞10mmol/L)。依据体重和血糖分为3组，开始高脂饲料(HFD)喂养。

实验流程：

HFD(正常)饲养六周，第三周开始给药口服每日一次(p.o，q.d)，给药体积10ml/kg，共给药4周。

实验结果：

实验所得小鼠病理组织学变化如图1-4所示。

从图1可以看出：实施例化合物5A和5B，特别是5B显著降低脂肪变性病理评分。

从图2可以看出：实施例化合物5B降低炎性病理评分。

从图3可以看出：实施例化合物5A和5B显著降低气球样病理评分。

从图4可以看出：实施例化合物5A和5B，特别是5B显著降低非酒精性脂肪变性病理评分。

因此，本发明化合物5A和5B对STZ和高脂饲料(HFD)诱导的非酒精性脂肪肝炎具有良好的治疗效果。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐：

式中：

R¹是氢、氘或-CH₂R²⁴；

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹⁴相同或不同，且独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素；

R¹²、R¹³独立地为氘代C1-C6烷氧基；

A¹为CD；

A²、A³和A⁴分别独立地选自CR¹⁵或CR¹⁵R¹⁶；A³和A⁴通过双键连接；

R¹⁵和R¹⁶相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-(CH₂)_nC(O)OR¹⁷；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素；

R¹⁷选自未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基；

R²⁴是-OH、-O-氨基酸、-OP(O)(OH)₂、-OP(O)(X¹R²⁵)(X²R²⁶)、-OCH₂P(O)(X¹R²⁵)(X²R²⁶)、-P(O)(OH)₂、-P(O)(X¹R²⁵)(X²R²⁶)、-OC(O)-R²⁷或者-OC(O)O-R²⁷；

X¹、X²分别独立地是氧或者硫；

R²⁵、R²⁶、R²⁷独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基，或者R²⁵和R²⁶与相邻的X₁、X₂和P结合形成取代5-16元杂环基；其中，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、卤代C6-C14芳基、杂芳基；

n独立为0、1、2、3、4或5的整数；

独立为单键或双键；

表示单键；

所述“杂环基”为含1-4个选自N、O、S的杂原子的4-7元单杂环、7-11元双杂环或8-16元三杂环；

所述“杂芳基”为含1-4个选自N、O、S的杂原子的5-14元杂芳环；

附加条件是：当R¹是氢时，A¹-A⁴、R¹-R¹⁴至少有一个是氘代的或者氘。

2.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐，其特征在于，附加条件是：当R¹是氢时，A¹-A⁴、R¹-R¹⁴至少有两个是氘代的或者氘。

3.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐，其特征在于，其为通式(II)所示的化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐：

R¹-R¹⁴、A¹-A⁴如权利要求1所述；

附加条件是：当R¹是氢时，A¹-A⁴、R¹-R¹⁴至少有一个是氘代的或者氘。

4.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐，其特征在于，其为通式(III)所示的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐：

式中：

R¹⁵、R¹⁶和R²³独立地选自氢或氘；

R²¹为氘；

R²²选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基；

R¹-R¹⁴如权利要求1所述；

附加条件是：当R¹是氢时，R¹-R¹⁶、R¹⁹-R²³至少有一个是氘代的或者氘。

5.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐，其特征在于，其为通式(IV)所示的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐：

式中：

R¹²和R¹³独立地为氘代C1-C6烷氧基；

R²²选自下组：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基；

R¹-R¹¹、R¹⁴-R¹⁶和R²³独立地选自氢或氘。

6.根据权利要求1-5任一所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：

7.一种药物组合物，其特征在于，含有药学上可接受的载体和一种或多种权利要求1-6任一所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还含有预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：心血管疾病、代谢性疾病、感染、免疫性疾病、炎症、癌症。

9.权利要求1-6任一所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物组合物，所述药物组合物用于预防和/或治疗选自下组的疾病：炎症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病、癌症。

10.权利要求1-6任一所述的具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备为过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)激动剂的药物组合物。

Images