CN111592528A - 氘代的哒嗪酮及其衍生物和药物组合物 - Google Patents

氘代的哒嗪酮及其衍生物和药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氘代的哒嗪酮及其衍生物和药物组合物。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。所述化合物对甲状腺激素β受体有选择性激动作用和/或更好药效学性能。

Description

氘代的哒嗪酮及其衍生物和药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及氘代的哒嗪酮及其衍生物和药物组合物。
背景技术
甲状腺激素在人体内主要用于维持体内平衡，因此对于人体生长和发育至关重要(Paul M.Yen Physiological reviews,2011，81(3):1097-1126)。甲状腺功能减退会导致心脏功能、体重、代谢、胆固醇、肌肉以及行为等异常表现。甲状腺激素可以调节体重和胆固醇水平，但是易产生各种副作用，尤其是对心脏和骨骼肌(Liu Ye,Yi-Lin Li,KarinMellstrom,Charlotta Mellin等，J.Med.Chem.2003,46： 1580-1588)。甲状腺激素在体内主要通过甲状腺激素受体来实现生物体活性。甲状腺激素受体分为α和β两种亚型，其中甲状腺激素α受体主要与心率控制相关，而甲状腺激素β受体主要与降低胆固醇和促进新陈代谢相关(Paul M.Yen，Physiological Reviews,2001，81(3):1097-1126；Paul Webb，ExpertOpin.Investig.Drugs,2004， 13(5):489-500)。
人工合成的甲状腺激素β受体激动剂可以选择性的作用于甲状腺激素β受体。在临床前动物实验中发现，它们可以起到显著的减重、调脂及胰岛素增敏作用，同时相对于天然甲状腺激素具有较少的致心动过速及骨骼肌减少等副作用，因此有望成为新一代的治疗炎症和代谢性疾病(如非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化及肝硬化等)的药物。目前Madrigal和Viking等公司正在开发针对甲状腺激素β受体的特异性激动剂，如MGL-3196(Martha J.Kelly,Sherrie Pietranico-Cole, J.Douglas Larigan等，J.Med.Chem.2014,57：3912-3923)和VK-2809(Lian Brian，Hanley Rochelle等，WO2017185087A1)等都处于早期临床阶段。
然而，本领域仍需要开发对甲状腺激素β受体有选择性激动作用或更好药效学性能的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物，所述化合物对甲状腺激素β受体有选择性激动作用和/或更好药效学性能。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure BDA0001973900830000021
式中，
R1、R2、R3独立地选自下组：氢、氘、未氘代的或一个或者多个氘代或全氘代的 C1-C4烷基、羟基；
或者R1、R2、R3其中两者与相邻的C结合形成取代的C3-C8环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、未氘代的或一个或者多个氘代或全氘代的 C1-C4烷基、羟基、氨基、酯基、氰基、酰胺基；
R4、R5、R6、R7、R8、R9独立地选自下组：氢、氘、卤素；
附加条件是R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9中至少一个是氘代的或者氘。
在另一优选例中，所述化合物为式(II)所示化合物：
Figure BDA0001973900830000022
其中，R1、R2、R3、R4、R7、R9如上文所述。
在另一优选例中，所述化合物为式(III)所示化合物：
Figure BDA0001973900830000023
其中，R1、R2、R3、R4如上文所述。
在另一优选例中，所述化合物为式(IV)所示化合物：
Figure BDA0001973900830000031
其中，R1、R2、R3如上文所述。
在另一优选例中，所述化合物为式(V)所示化合物：
Figure BDA0001973900830000032
其中，R1、R2、R3如上文所述。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少一个是氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少两个是氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少三个是氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中四个均是氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中四个均是全氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少一个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少两个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少三个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4独立地选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R3独立地选自下组：一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R2、R4独立地选自下组：氢、氘。
在另一优选例中，R1和R3为CD3。
在另一优选例中，R2为氘。
在另一优选例中，R4为氘。
在另一优选例中，R7和R9为氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3中至少一个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3中至少两个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3独立地选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4 烷基。
在另一优选例中，所述化合物中，氘在氘代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量。
在另一优选例中，所述化合物中，氘在氘代位置的氘同位素含量比天然氘同位素含量(0.015％)大至少30％，较佳地50％，更佳地75％，更佳地95％，最佳地99％，如100％。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含：
1)治疗有效量的一种或多种本发明第一方面所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型；和
2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含其它活性成分。
在另一优选例中，所述其它活性成分为用于预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
在另一优选例中，所述其它活性成分为用于预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化、肝硬化(如原发性胆汁性肝硬化)、胆结石、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂。
在另一优选例中，所述药物组合物为控释型或缓释型制剂或纳米制剂。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗选自下组的疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗选自下组的疾病：非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化、肝硬化(如原发性胆汁性肝硬化)、胆结石、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病。
在另一优选例中，所述制剂用于预防和/或治疗选自下组的疾病：原发性硬化(PBC)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、胆汁淤积症、自身免疫肝炎、病毒性肝炎(如乙肝)、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝纤维化、动脉硬化症、血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、I型糖尿病、 II型糖尿病、肥胖。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、血癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌。
本发明的第五方面，提供了一种甲状腺激素β受体激动剂，包含激动有效量的一种或多种本发明第一方面所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。
本发明的第六方面，提供了一种预防和/或治疗选自下组的疾病的方法：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病、糖尿病，将预防和/或治疗有效量的一种或多种本发明第一方面所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型施用于所需患者。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过在特定位置进行氘代意外地制备了一种对甲状腺激素β受体有选择性激动作用和/或更好药效学性能的本发明所述化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
术语“烷基”是指直链或支链烷烃基，包含1-18个碳原子，尤其指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。典型的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、庚基、4,4–二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。术语“C1-C6烷基”指的是直链或支链烷基，包括1-6个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或类似基团。“C1-C4烷基”具有类似含义。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
术语“酰胺基”是指带有结构的-CONRR’基团，其中R和R’可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
术语“酯基”是指带有结构的-COOR基团，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。
本发明中，术语“氘代”是指被氘取代。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、 NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说Rb和Rc与N 原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。典型的取代还包括螺环、桥环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、桥环烷基、桥环烯基、桥环杂环(不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。
化合物
本发明提供了一种式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure BDA0001973900830000071
其中，各基团的定义如上文所述。
在本发明中，所述式(I)化合物中的除H之外的其他元素(如N、C、O、F等) 全部或基本上(>99wt％)为丰度最高的天然存在的元素，例如14N、12C、16O和19F。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
在另一优选例中，所述的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
表1
Figure BDA0001973900830000072
Figure BDA0001973900830000081
盐型
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的 (即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸式盐包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(如对甲苯磺酸盐)、十二烷酸盐等等
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂化物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4， 97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本发明所涉及的化合物，也包含在本发明范围中。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
示例性地，式(II)所示化合物是如下制备的：
Figure BDA0001973900830000121
使式(X-A)化合物和N-氰基乙酰尿烷反应生成中间体(X-B)，然后再醋酸/醋酸钠条件下关环得到式(II)化合物。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含：
1)治疗有效量的一种或多种所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型；和
2)药学上可接受的载体。
本发明提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶型或前药进行混合，从而形成药物组合物。
应理解，式(I)化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式(I)的化合物。当式(I)化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式(I)化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式(I)化合物与其它一种或几种已知药物。当式(I)化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式(I)化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
本发明所述的其它活性成分包括但并不限于：胆汁酸受体(FXR)激动剂(如Obeticholic acid、Tropifexor、GS-9674、ZG5266)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(如Elafibranor，Saroglitazar、Remogliflozin Etabonate)、甲状腺激素受体(THR)激动剂(如MGL-3196)、二酰甘油-O-酰基转移酶(DGAT) 抑制剂(如Pradigastat、PF-06865571)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976、 PF-05221304)、半胱天冬酶抑制剂(如Emricasan)、平滑受体(SMO)抑制剂(如 Vismodegib)、半乳糖凝结素抑制剂(如GR-MD-02)、C-C趋化因子受体2型和5型 (CCR2和CCR5)的双重拮抗剂(如Cenicriviroc)、已酮糖激酶(KHK)抑制剂 (PF-06835919)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如利拉鲁肽、semaglutide)、抗赖氨酰氧化酶样蛋白-2(LOXL2)单抗(如simtuzumab)、胆酸和花生四烯酸的复合物Aramchol等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0001973900830000131
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡； (f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h) 吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3- 丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明所涉及的炎症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病或癌症包括(但并不限于)：原发性硬化(PBC)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、胆汁淤积症、自身免疫肝炎、病毒性肝炎(如乙肝)、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)或肝纤维化；动脉硬化症、血脂障碍、高胆固醇血症或高甘油三酯血症；I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖；肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、血癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌或大肠癌。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述化合物在体内(如大鼠体内)具有更优的代谢性质和药效性能；
(2)所述化合物在体内(如大鼠体内)肝脏组织中具有更高的药物浓度，从而具有更好的药效性能。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代丙酮(CD3COCD3)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)等，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。
液质联用色谱(LC-MS)是使用Agilent 1200Infinity Series质谱仪检测的。HPLC的测定使用Agilent 100高压色谱仪(Microsorb 5micron C18 100x 3.0mm 色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。
除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度单位均为摄氏度。
实施例1 2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘代)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0001973900830000161
第一步：3,6-二氯-4-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘代)哒嗪的制备
在室温下，将2-(三氘代甲基)-3,3,3-三氘代丙酸(1.4g,0.0151mol)加入到3,6-二氯哒嗪(2.25g,0.015mol)的乙腈(3.5mL)、环丁砜(10.7mL)和水 (24.5mL)的混合溶液中，随后加入硝酸银(1.3g,0.mol)。反应混合物加热到55 ℃，一次性加入浓硫酸(2.4mL)的水(7.5mL)溶液，随后在35分钟内滴加过硫酸铵(5.2g,0.022mol)的水(7.5mL)溶液.反应混合物在70℃反应20分重随后冷却到室温，并在室温搅拌24小时。得到的反应混合物冷却到0℃并缓慢用氨水(10 mL)调节pH到8。得到的混合物用水(50mL)稀释后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50 mL)。滤液收集有机相，水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并的有机相依次用水(40 mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤,干燥后过滤。滤液真空浓缩得到粗产品，随后用硅胶柱层析得到目标化合物(1.9g,产率67％)。
LC-MS:m/z 197(M+H)+。
第二步：3,5-二氯-4-((6-氯-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘代)哒嗪-3-基)氧)苯胺的制备
在氩气保护下于室温将4-氨基-2,6-二氯苯酚(0.5g,2.8mmol)、无水碳酸钾(1.6g,11.2mmol)和碘化亚铜(0.32g,1.7mmol)加入到3,6-二氯-4-(丙烷-2- 基-1,1,1,3,3,3-六氘代)哒嗪(0.54g,2.8mmol)的无水DMSO(2mL)的溶液中。反应混合物在90℃反应24小时，然后冷却到室温并倒入水中(100mL)。得到的混合物用稀盐酸(1N)调节pH到8，然后加入乙酸乙酯(50mL)。混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机相分离收集，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤、干燥后过滤。滤液减压浓缩后通过硅胶柱层析得到目标产物(0.5g,产率53％)。
LC-MS:m/z 338(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.659(s,1H),6.715(s, 2H),5.683(brs,2H),3.116(s,1H).
第三步：6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘代)哒嗪-3(2H)-酮的制备
3,5-二氯-4-((6-氯-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘代)哒嗪-3-基)氧)苯胺(1.0g,3.0mmol)、冰醋酸(30mL)和醋酸钠(860mg,10.5mmol)的混合物在100 ℃反应24小时，然后冷却到室温，并在室温搅拌2天。得到的混合物用水稀释，然后用氢氧化钠水溶液(1N)调节pH到9。得到的悬浮物用乙酸乙酯萃取。水相分离后用浓盐酸调节pH到5，然后用乙酸乙酯萃取。有机相合并、干燥后过滤。滤液真空干燥浓缩。得到的残留物用甲醇(20mL)稀释，然后加入氢氧化钠水溶液(1N, 20mL,20mmol)。得到的反应混合物在120℃反应24小时，然后冷却到室温并减压除去溶剂。残留物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机相合并，然后用稀盐酸水溶液(pH 5)和饱和食盐水洗涤后干燥、过滤。滤液真空减压浓缩，得到的残留物用制备色谱得到目标化合物(0.48g,产率50％)。
LC-MS:m/z 320(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.122(s,1H),7.261 (s,1H),6.671(s,2H),5.609(brs,2H),2.986(s,1H).
第四步：(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘代)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)腙)乙酰基)氨基甲酸乙酯的制备
6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘代)哒嗪 -3(2H)-酮(134mg,0.42mmol)的水(5.6mL)悬浮液中加入浓盐酸(2.8mL)。反应物冷却到0℃然后加入亚硝酸钠(36.5mg,0.529mmol)的水(0.2mL)溶液。得到的混合物在0℃搅拌30分钟，然后快速过滤并迅速加入到预冷到0℃的N- 氰基乙酰尿烷(72mg,0.46mmol)、水(9.4mL)和吡啶(2.8mL)的混合溶液中。得到的悬浮液在0℃搅拌30分钟然后过滤。固体依次用水和石油醚洗涤后在80℃真空干燥过夜得到目标产物(114mg,产率56％)。
LC-MS:m/z 487(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.142(m,2H),10.829 (s,1H),7.921(s,2H),7.300(s,1H),4.145(q,J＝4.1Hz,2H),2.936(s, 1H),1.203(t,J＝4.1Hz,3H).
第五步：2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘代)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
在室温下将醋酸钠(0.3g,3.6mmol)加入到(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6- 氧-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘代)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)腙)乙酰基) 氨基甲酸乙酯(0.35g,0.72mmol)的冰醋酸(7.2mL)溶液中。反应物在120℃反应1.5小时后冷却到0℃,用水(20mL)稀释后搅拌30分钟。过滤后，用水和石油醚依次洗涤，然后空气干燥30分钟后,再用乙腈和水打浆得到目标产物(0.16g, 产率50％)。
LC-MS:m/z 441(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.299(brs,1H), 12.292(s,1H),7.844(s,2H),7.492(s,1H),3.068(s,1H)。
按实施例1以不同原料按同样方法合成以下化合物：
实施例2 2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-七氘代)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0001973900830000181
LC-MS:m/z 442(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(brs,1H),12.23 (s,1H),7.79(s,2H),7.44(s,1H).
实施例3 2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-2-氘代)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0001973900830000191
LC-MS:m/z 436(M+H)+。
实施例4 2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘)-1,6-二氢哒嗪-3-基-4-氘)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0001973900830000192
LC-MS:m/z 442(M+H)+。
实施例5 2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-七氘)-1,6-二氢哒嗪-3-基-4-氘)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0001973900830000193
LC-MS:m/z 443(M+H)+。
实施例6 2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基-2,6-二氘)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0001973900830000194
LC-MS:m/z 437(M+H)+。
实施例7 2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-六氘)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基-2,6-二氘)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0001973900830000201
LC-MS:m/z 443(M+H)+。
实施例8 2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-七氘)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基-2,6-二氘)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0001973900830000202
LC-MS:m/z 444(M+H)+。
实施例9 2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙烷-2-基-七氘)-1,6-二氢哒嗪-3-基-4-氘)氧)苯基)-2,6-二氘)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0001973900830000203
LC-MS:m/z 445(M+H)+。
生物学测试评价
以下生物学测试例进一步描述解释本发明，但这些实例并非意味着限制本发明的范围
化合物对甲状腺激素β受体作用的体外结合实验
试验步骤：
1.加1M DTT到辅助激活因子缓冲液C，使其最终浓度为5mM，配成完全缓冲液C。
2.每孔中加入200nL 100X待测化合物或100nL DMSO。
3.每孔加入10ul完全缓冲液C。
4.用预冷的完全缓冲液C制备4X TR beta-LBD，并每孔加入5ul。
5.用预冷的完全缓冲液C制备0.4uM fluorescein-SRC2-2(4X)和8nM Tb anti-GST抗体(4X)混合溶液。每孔加入5ul。
6.将384孔板放于微孔板振荡器上轻轻混匀，后室温避光孵育2h。
7.检测520nm和495nm处波长，具体参数如下：
激发光 340nm滤镜(30nm波宽)
发射光 520nm滤镜(25nm波宽)
发射光 490或495nm滤镜(10nm波宽)
延迟时间 100us
整合时间 200us
试验结果：
实施例 EC<sub>50</sub>(μM)
1 <0.5
2 <0.5
3 <0.5
4 <0.5
5 <0.5
6 <0.5
7 <0.5
8 <0.5
9 <0.5
药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重220g左右，禁食过夜后，灌胃给予10mg/kg本发明化合物或对照化合物MGL-3196的溶液[DMSO/PEG400为载体]。分别在给药后0.5，1.0，2.0， 4.0，6.0，8.0，12，24和36h采血，用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物或对照化合物MGL-3196的浓度。
对照化合物MGL-3196的结构如下：
Figure BDA0001973900830000221
试验结果：
Figure BDA0001973900830000222
相对于对照化合物MGL-3196，本发明实施例1、4和5所得化合物在大鼠体内体现出更好的代谢性质，具有更高的血浆暴露量AUC，从而具有更好的药效。
在本发明提及的所有文献都在本发明中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure FDA0001973900820000011
式中，
R1、R2、R3独立地选自下组：氢、氘、未氘代的或一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基、羟基；
或者R1、R2、R3其中两者与相邻的C结合形成取代的C3-C8环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、未氘代的或一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基、羟基、氨基、酯基、氰基、酰胺基；
R4、R5、R6、R7、R8、R9独立地选自下组：氢、氘、卤素；
附加条件是R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9中至少一个是氘代的或者氘。
2.如权利要求1所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，R1、R2、R3、R4中至少一个是氘代的或者氘。
3.如权利要求1所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，R1、R2、R3、R4中至少一个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
4.如权利要求1所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，R1、R2、R3中至少一个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述化合物中，氘在氘代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量。
6.如权利要求1所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0001973900820000021
Figure FDA0001973900820000031
7.一种药物组合物，其特征在于，包含：
1)治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型；和
2)药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型或权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗选自下组的疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
9.一种权利要求1所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型或权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗选自下组的疾病：非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化、肝硬化(如原发性胆汁性肝硬化)、胆结石、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病。
10.一种甲状腺激素β受体激动剂，其特征在于，包含激动有效量的一种或多种权利要求1所述的式(I)所示的氘代哒嗪酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、共振体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。
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