JP2022549866A - Ｃｒａｃ阻害剤としての２ｈ－ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ピラジン構造を有する化合物を開示し、具体的には式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、及びそのＣＲＡＣ阻害剤の製造における応用を開示する。【化１】TIFF2022549866000150.tif39170

Description

発明の詳細な説明

本願は、以下の優先権を主張する。
ＣＮ２０１９１０９１５３７９．１、出願日２０１９．０９．２５；
ＣＮ２０１９１０９４２１７０．４、出願日２０１９．０９．３０；
ＣＮ２０１９１０９９５１７５．３、出願日２０１９．１０．１８；
ＣＮ２０２０１０２５５８５２．０、出願日２０２０．０４．０２；
ＣＮ２０２０１０３５０２６０．７、出願日２０２０．０４．２８；
ＣＮ２０２０１０５２８７８０．２、出願日２０２０．０６．１１；
ＣＮ２０２０１０６４７０８３．９、出願日２０２０．０７．０７；
ＣＮ２０２０１０８８５６０１．０、出願日２０２０．０８．２８。

［技術分野］
本発明は、２Ｈ－ベンゾピラン構造を有する化合物に関し、具体的に式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、及びそのＣＲＡＣ阻害剤関連薬物の製造における使用を開示する。

［背景技術］
膵臓腺房細胞の原形質膜にはアセチルコリン受容体（ＡｃｈＲ）とコレシストキニン受容体（ＣＣＫＲ）があり、この２種類の受容体はいずれも、Ｃａ^２＋チャネルに依存する。前者は、アセチルコリンの作用下でホスホリパーゼ（ＰＬＣ）を活性化してイノシトール１，４，５三リン酸（ＩＰ_３）を生成する。後者は、コレシストキニンの作用下で、受容体が未知の経路を介して二リン酸アデノシンリボースシクラーゼと結合してニコチンアデノシンジヌクレオシドリン酸（ＮＡＡＤＰ）及びサイクリックアデノシン二リン酸リボース（ＣＡＤＰＲ）を生成する。小胞体上のＩＰ_３受容体及びｒｙａｎｏｄｉｎｅ受容体は、それぞれＩＰ_３とＮＡＡＤＰ／ＣＡＤＰＲにより活性化され、保存されたＣａ^２＋を小胞体から細胞質に放出する。細胞内のＣａ^２＋に伴って枯渇する。Ｃａ^２＋ライブラリーの枯渇は、小胞体にあるＣａ^２＋受容体ＳＴＩＭ１タンパク質のオリゴマー化を引き起こし、最も近い小胞体－細胞膜の結合部に移動し、原形質膜にあるチャネルＯｒａｉｌが開放し、Ｃａ^２＋を流入させ、細胞内のＣａ^２＋の過剰を引き起こし、ザイモゲンは事前に活性化され、細胞内の炎症性因子の産生を誘発する。

アルコールや結石などの要因は、小胞体からのＣａ^２＋の放出を誘発することができ、小胞体のＣａ^２＋蓄積の減少はさらに、細胞ＣＲＡＣチャネル（具体的にはＯｒａｉチャネル）の過剰活性化を刺激するため、大量のＣａ^２＋の流入につながる。膵臓腺房細胞内のカルシウム濃度の有意な増加は、ザイモゲン粒子が事前にトリプシンに活性化される可能性があり、トリプシンは、他の膵臓消化酵素をさらに活性化し、最終的に膵臓の自己消化及び壊死を引き起こす。ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｃａ^２＋の流入を阻害することで膵臓の壊死を防止することができる。ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｃａ^２＋の放出を阻害することで膵臓の壊死を防止することができる。

先進国において、結石やアルコールの使用による総胆管の閉塞は、急性膵炎の最も一般的な原因であり、７０～８０％を占めている。胆石症による膵炎は、管閉塞及び膵臓腺房細胞に対する胆汁酸の作用によって引き起こされる。胆石は、胆汁を膵管系に逆流させ、膵臓腺房細胞に入ると、胆汁酸はＣＲＡＣチャネルを介してカルシウムを活性化してこれらの細胞に入り、調節されていない消化酵素により活性化され、サイトカインの産生や膵臓に対する炎症細胞の浸潤は、急性膵炎及び膵臓外分泌細胞の壊死を引き起こす。アルコールの使用は、急性膵炎の２番目の一般的な原因であるが、アルコールと膵炎との間の関連は完全に明らかにしていない。アルコールの使用は通常、急性と慢性膵炎に関連しているが、アルコール自体が膵炎を引き起こすことはない。代わりに、アルコールの代謝副産
物は一部の患者の疾患の原因となる可能性がある。研究者らは、脂肪酸エチルエステル（ＦＡＥＥｓ）と呼ばれる特別なエタノール代謝物が、カルシウムイオン細胞内の細胞内カルシウムの持続放出を誘発してＣＲＡＣチャネルを活性化することで、それにより胆石と同等の高い細胞内カルシウムレベルを引き起こして疾患を誘発することが証明されている。

［発明の開示］
［課題を解決するための手段］ 本発明は、式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供しており、

但し、
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｄにより置換され、
Ｒ_５は、Ｈ、

から選ばれ、
Ｍ^＋は、それぞれ独立して、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、Ｋ^＋、コリン、

から選ばれ、
Ｍ^２＋は、それぞれ独立して、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｚｎ^２＋及び

から選ばれ、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、環Ａが５員ヘテロアリール基である場合、Ｒ_１はＨではなく、
環Ｂは、Ｃ_６－１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
ｎは、１及び２から選ばれ、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
前記５～１０員ヘテロアリール基、５～６員ヘテロアリール基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、１、２又は３個の独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル基及びオキセタニル基から選ばれ、前記シクロプロピル基及びオキセタニル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、

から選ばれ、前記

は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_２は、Ｃｌから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＮから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ_３
、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＮから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_５は、Ｈ、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、ピリジル基及び１，２，３－トリアゾリル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール基、５～６員ヘテロアリール基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記環Ｂは、フェニル基、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明は、式（I）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供しており、

但し、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｄにより置換され、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、
ｎは、１及び２から選ばれ、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
前記５～６員ヘテロアリール基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。

本発明は、式（ＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供しており、

但し、
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｄにより置換され、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、環Ａが５員ヘテロアリール基である場合、Ｒ_１はＨではなく、
環Ｂは、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
ｎは、１及び２から選ばれ、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
前記５～６員ヘテロアリール基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、１、２又は３個の独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。

本発明は、式（ＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供しており、

但し、
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｄにより置換され、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、環Ａが５員ヘテロアリール基である場合、Ｒ_１はＨではなく、
環Ｂは、Ｃ_６－１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
ｎは、１及び２から選ばれ、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
前記５～１０員ヘテロアリール基、５～６員ヘテロアリール基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、１、２又は３個の独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。

本発明は、式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供しており、

但し、
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｄにより置換され、
Ｒ_５は、Ｈ及び

から選ばれ、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、環Ａが５員ヘテロアリール基である場合、Ｒ_１はＨではなく、
環Ｂは、Ｃ_６－１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
ｎは、１及び２から選ばれ、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
前記５～１０員ヘテロアリール基、５～６員ヘテロアリール基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、１、２又は３個の独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。

本発明は、式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供しており、

但し、
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｄにより置換され、
Ｒ_５は、Ｈ、

から選ばれ、
Ｍ^＋は、それぞれ独立して、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋及びＫ^＋から選ばれ、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、環Ａが５員ヘテロアリール基である場合、Ｒ_１はＨではなく、
環Ｂは、Ｃ_６－１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
ｎは、１及び２から選ばれ、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
前記５～１０員ヘテロアリール基、５～６員ヘテロアリール基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、１、２又は３個の独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。

本発明は、式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供しており、

但し、
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｄにより置換され、
Ｒ_５は、Ｈ、

から選ばれ、
Ｍ^＋は、それぞれ独立して、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、Ｋ^＋及び

から選ばれ、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、環Ａが５員ヘテロアリール基である場合、Ｒ_１はＨではなく、
環Ｂは、Ｃ_６－１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
ｎは、１及び２から選ばれ、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、、
前記５～１０員ヘテロアリール基、５～６員ヘテロアリール基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_ｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル基及びオキセタニル基から選ばれ、前記シクロプロピル基及びオキセタニル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、

から選ばれ、前記

は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_１は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_２は、Ｃｌから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＮから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３は、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３は、Ｆから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＮから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｆ、ＣＨ_３から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_５は、Ｈ、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_５は、Ｈ、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、ピリジル基及び１，２，３－トリアゾリル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基及びピリジル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基及びフリル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。本発明の幾つかの形態において、前記環Ａは、オキサゾリル基及びイソオキサゾリル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール基、５～６員ヘテロアリール基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記環Ｂは、フェニル基、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記環Ｂは、フェニル基、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記環Ｂは、フェニル基、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明は、式（Ｐ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供しており、

但し、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣＨ_３から選ばれ、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣＨ_３から選ばれ、
Ｒ_５は、

から選ばれ、
Ｍ^＋は、それぞれ独立して、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、Ｋ^＋、コリン、

から選ばれ、
Ｍ^２＋は、それぞれ独立して、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｚｎ^２＋及び

から選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_２は、Ｃｌから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＮから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＮから選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。

本発明の幾つかの形態において、前記Ｒ_５は、Ｈ、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、

から選ばれ、
但し、Ｔ_３は、ＣＨ及びＮから選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＭ^＋は、本発明で定義された通りである。

本発明の更なる形態は、上記の各変数を任意に組み合わせたものである。
本発明は、下記式に示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。

本発明は、活性成分としての治療有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、活性成分としての治療有効量の上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。

本発明は、ＣＲＡＣ阻害剤関連薬物の製造における、上記薬物化合物又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
本発明は、ＣＲＡＣ阻害剤関連薬物の製造における、上記薬物化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。

本発明は、ＣＲＡＣ阻害剤関連薬物の製造における、上記医薬組成物の使用をさらに提供する。
［発明の効果］
本発明の化合物は、ＣＲＡＣ及び炎症性サイトカインに対して顕著な阻害効果を有し、急性膵炎の典型的な症状を軽減することができ、優れた薬物動態特性を有する。

定義及び説明
特に指定しない限り、本明細書で使用される以下の用語及びフレーズは、以下の意味を持つことを意図する。特定の用語又はフレーズは、特定の定義なしに不確定又は不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。

ここで使用される「薬学的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に適用され、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明によって発見された特定の置換基を有する化合物及び比較的毒性のない酸又は塩基で製造された、本発明の化合物の塩を指す。
本発明の化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基とこのような化合物の中性形態との接触によって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸とこのような化合物の中性形態との接触によって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸塩、及び、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む有機酸塩を含み、アミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩及びグルクロン酸などの有機酸の塩をさらに含む。本発明のいくつかの特定の化合物は塩基性と酸性の官能基を含むため、任意の塩基又は酸付加塩に変換できる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸又は塩基を含む親化合物から従来の化学方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、水又は有機溶媒又は両方の混合物において、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物と化学量論の適切な塩基又は酸との反応によって製造される。

薬物又は薬理学的活性剤に関する「有効量」又は「治療有効量」という用語は、毒性がないが、所望の効果を達成するのに十分な量の薬物又は薬剤を指す。
本発明の経口剤形の場合、組成物中の活性物質の「有効量」は、組成物中の別の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するために必要な量を指す。

有効量の決定は、人によって異なり、受容体の年齢及び全身状態に依存し、また具体的な活性物質にも依存し、個々の場合の適切な有効量は、通常の実験に基づいて当業者により決定することができる。
本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、シス異性体とトランス異性体、（－）－と（＋）－鏡像体、（Ｒ）－と（Ｓ）－鏡像体、非鏡像異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体及びそのラセミ混合物、及び、鏡像異性体又は非鏡像体に富んだ混合物などの他の混合物を含むすべてのこのような化合物が想定され、これらの混合物はすべて、本発明の範囲内に属する。アルキル基などの置換基には別の不斉炭素原子が存在する場合もある。これらの異性体及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。

特に指定しない限り、「鏡像異性体」又は「光学異性体」は、互いの鏡像関係である立体異性体を指す。
特に指定しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何学的異性体」は、二重結合又は環炭素原子単結合が自由に回転できないことに起因する。

特に指定しない限り、「非鏡像異性体」という用語は、分子が２つ又は複数のキラル中心を有し、分子間が非鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に指定しない限り、「（＋）」は右回転を表し、「（－）」は左回転を表し、「（±）」は外消旋を表す。

特に指定しない限り、実線の楔状結合（

）と点線の楔状結合（

）で立体中心の絶対構成を表し、実線の直線結合（

）と点線の直線結合（

）で立体中心の相対構成を表し、波線（

）で実線の楔状結合（

）又は点線の楔状結合（

）を表し、もしくは、波線（

）で実線の直線結合（

）と点線の直線結合（

）を表す。
本発明の化合物は、特に存在することができる。特に指定しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温下で、異なる官能基異性体が動的平衡であり、急速に相互変換できることを指す。互変異性体が可能である場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、ケト－エノール異性化やイミン－エンアミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。ヴァランス異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合電子の一部の再結合による相互変換を含む。その中で、ケト－エノール異性化の具体的な例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの２つの互変異性体の間の相互変換である。

特に指定しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像体に富む」又は「鏡像体に富む」という用語は、異性体又は鏡像体の含有量が１００％未満、そして、該異性体又は鏡像体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。

特に指定しない限り、「異性体過剰率」又は「鏡像体過剰率」という用語は、２つの異性体又は２つの鏡像体の相対的なパーセンテージの間の差を指す。例えば、一方の異性体又は鏡像体の含有量が９０％で、もう一方の異性体又は鏡像体の含有量が１０％である場合、異性体又は鏡像体の過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

キラル合成又はキラル試薬又は他の従来技術によって光学活性（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を製造することができる。本発明の特定の化合物の鏡像体を得るために、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用によって製造することができ、その中で得られた非鏡像体混合物を分離し、純粋な所望の鏡像異性体を提供するために補助基を切断する。もしくは、分子に塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性の酸又は塩基と非鏡像異性体の塩が形成され、次に当該分野で知られている従来の方法によって非鏡像異性体を分割し、続いて得られた純粋な鏡像体を回収する。さらに、鏡像異性体と非鏡像異性体の分離は通常、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーにより完成され、任意選択で化学的誘導体化の方法と組み合わせる（例えば、アミンからのカルバメートの形成）。

本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な比率の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で化合物を標識することができる。また、例えば、重水素で水素を置換することによって重水化薬物を形成することができ、重水素と炭素によって形成された結合は通常の水素と炭素によって形成された結合よりも頑丈であり、重水素化されていない薬物に比べて、重水化薬物は毒性と副作用を減らし、薬物の安定性を高め、治療効果を向上させ、薬物の生物学的半減期を延長するなどの優位性がある。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性の有無に関係なく、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

「任意選択」又は「任意選択で」という用語は、後述のイベント又は状況の発生が可能であるが、必ず発生することではなく、当該説明には前述のイベント又は状況が発生する
場合や前述のイベント又は状況が発生しない場合が含まれる。

「置換される」という用語は、特定の原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が置換基によって置換されることを指し、特定の原子価が正常であり、置換後の化合物が安定している限り、重水素と水素の変異体を含むことができる。置換基が酸素である（即ち、＝Ｏ）場合、２つの水素原子が置換されることを意味する。アリール基では酸素置換が発生しない。「任意選択で置換される」という用語は、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを指す。特に指定しない限り、置換基のタイプと数は、化学的に達成可能な基準で任意であってもよい。

任意の変数（例えばＲ）が化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、それぞれの場合での定義はいずれも、独立している。したがって、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換される場合、前記基は、任意選択で最大２つのＲで置換可能であり、それぞれの場合でのＲはいずれも、独立したオプションがある。さらに、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定的な化合物を形成する場合にのみ許容される。

特に指定しない限り、「Ｃ_１－３アルキル基」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ_１－３アルキル基は、Ｃ_１－２とＣ_２－３アルキル基などを含み、一価（メチル基など）、二価（メチレン基など）又は多価（メチン基など）であってもよい。Ｃ_１－３アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基とイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、「Ｃ_３－１０シクロアルキル基」は、３～１０個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、単環式、二環式及び三環式環系を含み、二環及び三環式環系はスピロ環、パラ環式環及び架橋環を含む。前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基は、Ｃ_３－８、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_４－１０、Ｃ_４－８、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、Ｃ_５－８又はＣ_５－６などを含む。一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３－１０シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、「Ｃ_３－６シクロアルキル基」は、３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、単環式、二環式及び三環式環系であり、二環及び三環式環系はスピロ環、パラ環式環及び架橋環を含む。前記Ｃ_３－６シクロアルキル基は、Ｃ_３－５、Ｃ_４－５及びＣ_５－６シクロアルキル基などを含む。一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３－６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むがこれらに限定されない。

特に指定しない限り、「３～１０員ヘテロシクロアルキル基」という用語、それ自体又は他の用語との組み合わせはそれぞれ、３～１０個の環原子からなる飽和環状基を表し、１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子であり、その中で窒素原子は任意選択で四級化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。単環式、二環式及び三環式環系を含み、二環及び三環式環系はスピロ環、パラ環式環及び架橋環を含む。さらに、該「３～１０員ヘテロシクロアルキル基」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分との結合位置を占めることができる。前記３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、３～８員、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。３～１０員ヘテロシクロアルキル基
の例は、ピロリジン基、ピラゾリジン基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラン基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基又はジオキサシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、「４～６員ヘテロシクロアルキル基」という用語、それ自体又は他の用語との組み合わせはそれぞれ、４～６個の環原子からなる飽和環状基を表し、１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子であり、その中で窒素原子は任意選択で四級化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。単環式、二環式環系を含み、二環式環系はスピロ環、パラ環式環及び架橋環を含む。さらに、該「４～６員ヘテロシクロアルキル基」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分との結合位置を占めることができる。前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。４～６員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン基、ピラゾリジン基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラン基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基又はホモピペリジニル基などを含むが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、本発明の「５～１０員ヘテロアリール環」及び「５～１０員ヘテロアリール基」という用語は、交換可能に使用することができる。「５～１０員ヘテロアリール基」という用語は、５～１０個の環原子からなる共役π電子系を有する環状基を表し、１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、その中で各環はいずれも芳香族である。窒素原子は任意選択で四級化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。５～１０員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記５～１０員ヘテロアリール基は、５～８員、５～７員、５～６員、５員及び６員ヘテロアリール基などを含む。前記５～１０員ヘテロアリール基の例は、ピロリル基（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリルと３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなどを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フリル基（２－フリルと３－フリルなどを含む）、チエニル基（２－チエニルと３－チエニルなどを含む）、ピリジル基（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル基、ピリミジル基（２－ピリミジルと４－ピリミジル
などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５－ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２－ベンゾイミダゾリルなどを含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル基（５－インドリルなどを含む）、イソキノリニル基（１－イソキノリニル及び５－イソキノリニルなどを含む）、キノキサリニル基（２－キノキサリニル及び５－キノキサリニルなどを含む）又はキノリニル基（３－キノリニルと６－キノリニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、本発明の「５～６員ヘテロアリール環」及び「５～６員ヘテロアリール基」という用語は、交換可能に使用することができる。「５～６員ヘテロアリール基」という用語は、５～６個の環原子からなる共役π電子系を有する環状基を表し、１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。窒素原子は任意選択で四級化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記５～６員ヘテロアリール基は、５員及び６員ヘテロアリール基などを含む。前記５～６員ヘテロアリール基の例は、ピロリル基（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリルと３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなどを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フリル基（２－フリルと３－フリルなどを含む）、チエニル基（２－チエニルと３－チエニルなどを含む）、ピリジル基（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル基又はピリミジル基（２－ピリミジルと４－ピリミジルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、本発明の「Ｃ_６－１２アリール環」及び「Ｃ_６－１２アリール基」という用語は、交換可能に使用することができる。「Ｃ_６－１２アリール環」又は「Ｃ_６－１２アリール基」という用語は、６～１２個の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、その中で各環はいずれも芳香族である。一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_６－１２アリール基は、Ｃ_６－１０、Ｃ_６－９、Ｃ_６－８、Ｃ_１２、Ｃ_１０及びＣ_６アリール基などを含む。Ｃ_６－１２アリール基の例は、フェニル基、ナフチル基（１－ナフチルと２－ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の特定のケースを含む。例えば、Ｃ_１－１２は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１及びＣ_１２を含み、Ｃ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２及びＣ_９－１２などのｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の範囲も含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環内の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環を表し、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の範囲も含む。例えば、３－１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環及び６～１０員環などを含む。

「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基又は原子により置換される官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフラート、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸塩
、ｐ－トリフラートなどのスルホン酸基、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシなどが含まれる。

「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素位置での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）などのアシル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル基などのアリールメチル基、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などのシリル基などを含むがこれらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシルの副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基などのアルキル基、アルカノイル基（例えば、アセチル基）などのアシル基、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ－メチルオキシベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル基、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などのシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、以下に列挙された具体的な実施形態、他の化学合成方法と組み合わせて形成された実施形態及び当業者に周知の同等の置換方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができる。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明で使用される溶媒は、市販品から入手可能である。本発明は下記略語が使用される。ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾリル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロリン酸塩を表し、ｅｑは同等、等量を表し、Ｍは、ｍｏｌ／Ｌを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＣＢｚはアミン保護基の１種であるベンジルオキシカルボニル基を表し、ＨＣｌは塩酸を表し、ＡＣＮはアセトニトリルを表し、ＮＨ_４ＨＣＯ_３は炭酸水素アンモニウムを表し、ＡＭＹはアミラーゼを表し、ＬＰＳはリパーゼを表し、フルオレセインＰＥにおけるＰＥはフィコエリスリンを表し、Ｓｏｌｕｔｏｌはポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアリン酸塩を表し、ＰＥＧ４００はポリエチレングリコール－４００を表す。

化合物は、当該分野の従来の命名法に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーカタログで命名される。

化合物１８のマウス薬物動態評価実験の薬物－時間曲線である。 化合物６の血清アミラーゼ（ＡＭＹ）とリパーゼ（ＬＰＳ）レベルのテスト結果である。 化合物２２の血清アミラーゼ（ＡＭＹ）レベルのテスト結果である。 化合物２２の血清リパーゼ（ＬＰＳ）レベルのテスト結果である。

以下、実施例によって本発明を詳しく説明するが、本発明に不利な制限があることを意味するものではない。本明細書では本発明を詳しく説明したが、その具体的な実施形態も
開示している。当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に対する様々な変更及び改善を行うことは、明らかなことである。

参照例１：断片ＢＢ－１

ステップ１：ＢＢ－１の合成
反応フラスコにＢＢ－１－１（２ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ）、ジフェナコールホウ酸塩（４．３１ｇ，１６．９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７９ｇ，３８．６０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７３．１８ｍｇ，６１７．５３μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサンを加え、窒素ガスで３回置換した後に酢酸パラジウム（６９．３２ｍｇ，３０８．７７μｍｏｌ）を加え、再度窒素ガスで３回置換した後に１１０℃で１６時間撹拌する。反応終了後に室温に降温し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製され（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：０－１：１，Ｖ／Ｖ）、精製により精製された生成物を得る。ＢＢ－１を得る。ＭＳｍ／ｚ：１４０［Ｍ－８１］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。

参照例２：断片ＢＢ－２

ステップ１：ＢＢ－２－２の合成
予め乾燥したフラスコに原料ＢＢ－２－１（５ｇ，２８．７４ｍｍｏｌ）及び溶媒ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、次に試薬Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．２８ｇ，７１．８４ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５１．０７ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、次に原料２－フルオロ－６－メチル－塩化ベンゾイル（１０．９１ｇ，６３．２２ｍｍｏｌ）を加えて２５℃下で、５時間撹拌する。直接減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１－１：１）により精製されてＢＢ－２－２を得る。ＭＳｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ＢＢ－２の合成
予め乾燥したフラスコに原料ＢＢ－２－２（１２ｇ，２６．８９ｍｍｏｌ）及び溶媒テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）とメタノール（６０ｍＬ）を加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，６０ｍＬ）を加えて２５℃下で、１時間撹拌する。システムに５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出して（１５０ｍＬ×３）有機相を合併し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：０－５：１，Ｖ／Ｖ）により精製されてＢＢ－２を得る。ＭＳｍ／ｚ：３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参照例４：断片ＢＢ－３

ステップ１：化合物ＢＢ－３－２の合成
予め乾燥した一ツ口フラスコに原料ＢＢ－３－１（２ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、次にトリエチルアミン（３．４９ｇ，３４．４８ｍｍｏｌ，４．８０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１４０．４３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（４．４６ｇ，２５．２９ｍｍｏｌ，３．１９ｍＬ）を加え、４０℃下で３時間反応させ、直接減圧下で濃縮して粗生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－５：１）により精製されてＢＢ－３－２を得る。ＭＳｍ／ｚ：４５３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物ＢＢ－３の合成
予め乾燥したフラスコに原料ＢＢ－３－２（５ｇ，１１．０１ｍｍｏｌ）及び溶媒テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（６０ｍＬ）を加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，２４．５６ｍＬ）を加え、２５℃下で、１時間撹拌し、システムに５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出して（１５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１－２：１）により精製されてＢＢ－３を得る。ＭＳｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔｔ，Ｊ＝８．４０，６．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）．
参照例５：断片ＢＢ－４

ステップ１：化合物ＢＢ－４の合成
化合物６－３（５ｇ，１８．４１ｍｍｏｌ）及びＢＢ－１（８．１４ｇ，３６．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下でリン酸カリウム（９．７７ｇ，４６．０３ｍｍｏｌ）及び１，１－ジ（ｔｅｒｔ－ブチルリン）フェロセン塩化パラジウム（１．８０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加える。８５℃で１２時間撹拌して反応させる。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１－０：１）により精製されて化合物ＢＢ－４を得る。

実施例１：化合物２の製造

ステップ１：化合物２－２の合成
反応フラスコに２－１（５．０ｇ，３１．５３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、反応液を－７０℃に降温した後、シクロプロピル臭化マグネシウム（０．５Ｍ，１５１．３６ｍＬ）を加え、反応液を－７０℃で１時間撹拌し続けた後、２５℃に徐々に昇温し、反応液を２５℃で１時間撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出して（２００ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して２－２を得る。ＭＳｍ／ｚ：１８３［Ｍ－１７］^＋。

ステップ２：化合物２－３の合成
反応フラスコに２－２（４．０ｇ，１９．９４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、次に２５℃でデス－マーチン酸化剤（１０．１５ｇ，２３．９２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌して反応させる。２相がいずれも澄んだになるまで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムと１５％の亜硫酸ナトリウムの溶液（１：１）を加える。静置して分層させ、水相をジクロロメタンで抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：０－１０：１）、精製して２－３を得る。ＭＳｍ／ｚ：１９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物２－４の合成
反応フラスコに２－３（４．０ｇ，２０．１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２８ｍＬ）を加え、次にヒドロキシルアミン塩酸塩（９．５２ｇ，１３６．９４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌して反応させる。反応液をオイルポンプにより減圧下で濃縮した後に１００ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：０－１０：１）、精製により精製された生成物を得る。２－４を得る。ＭＳｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ１１．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２３－７．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７５－２．４２（ｍ，１Ｈ）、０．８３－０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．７６－０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．５７－０．５８（ｍ，１Ｈ）、０．３１－０．５７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：化合物２－５の合成
反応フラスコにＮａＨ（９３６．１７ｍｇ，２３．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、次に２－４（２．０ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）溶液を滴下し、８０℃で１６時間撹拌して反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：０－１０：１）、精製により精製された生成物を得る。２－５を得る。ＭＳｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ７．４５－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０８－１．１４（ｍ，４Ｈ）。

ステップ５：化合物２－６の合成
反応フラスコに２－５（３００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（３ｍＬ）を加え、次にＮ－ブロモスクシンイミド（８２７．２６ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌する。反応液に１５０ｍＬのジクロロメタンを加え、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄してｐＨ＝７になるまで中和し、次にジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：０－５：１）、２－６を得る。ＭＳｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、２．３９－２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．１５－１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．０９－１．１１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：化合物２－７の合成
反応フラスコに２－６（１１０ｍｇ，３２２．９１μｍｏｌ）、ジフェナコールホウ酸
塩（１２３．００ｍｇ，４８４．３６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（９５．０７ｍｇ，９６８．７２μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン（２６．３７ｍｇ，３２．２９μｍｏｌ）を加え、反応液を９５℃で１６時間撹拌する。反応液を珪藻土により濾過し、濾液に３０ｍＬの水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して２－７を得る。ＭＳｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物２の合成
反応フラスコに２－７（１０３ｍｇ，２５７．８３μｍｏｌ）、ＢＢ－２（１１９．９４ｍｇ，３８６．７５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６．９０ｍｇ，７７３．４９μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサンと水（６ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン（２１．０６ｍｇ，２５．７８μｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で３時間撹拌する。反応液を珪藻土により濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し（１０ｍＬ×３）、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：０－１：１）、精製後にＨＰＬＣにより分離し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４０％－７０％，１２ｍｉｎ）、精製して化合物２を得る。ＭＳｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１４－７．１９（ｍ，２Ｈ）、２．４４－２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．１４－１．２０（ｍ，４Ｈ）。

実施例２：化合物３の製造

ステップ１：化合物３－２の合成
反応フラスコに化合物３－１（１０ｇ，６３．４５ｍｍｏｌ）及び溶媒アセトニトリル（８０ｍＬ）を加え、次にＮ－ブロモスクシンイミド（１２．４２ｇ，６９．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４０ｍＬ）を徐々に滴下する。２５℃下で１２時間反応させる。反応液を減圧下で濃縮した後、３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、１５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機
相を濃縮し、粗生成物を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）により精製されて化合物３－２を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：化合物３－３の合成
反応フラスコに化合物３－２（５ｇ，２１．１４ｍｍｏｌ）及び溶媒ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、０℃下で三臭化ホウ素（１３．２４ｇ，５２．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を加え、２５℃下で１２時間反応させる。反応液を０℃で５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物３－３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物３－４の合成
反応フラスコに化合物３－３（１ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）及び溶媒テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、次に０℃下で試薬トリエチルアミン（６８２．２８ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルカルボニルクロリド（７０４．８３ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、１５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物をメタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０８ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌する。反応液を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物３－４を得る。

ステップ４：化合物３－５の合成
反応フラスコに化合物３－４（０．３５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び溶媒クロロホルム（１０ｍＬ）を加え、次にオキシ塩化リン（３６９．４２ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で５時間反応させる。反応を１０ｍＬの水で急冷し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）により精製されて化合物３－５を得る。

ステップ５：化合物３－６の合成
反応フラスコに化合物３－５（０．１８ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び溶媒１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、次にＢＢ－１（１７５．２１ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２８０．４０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及びジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（Ａｐｈｏｓ）（４６．７７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、９０℃下で６時間反応させる。反応を１０ｍＬの水で急冷し、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝０：１）により精製されて化合物３－６を得る。

ステップ６：化合物３の合成
反応フラスコに化合物３－６（０．１１ｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、試薬ピリジン（６０．６９ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）を加え、次に２
－フルオロ－６－メチルベンゾイルクロリド（６６．２１ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１２時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌμｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５５％－８０％，１０ｍｉｎ）により精製されて化合物３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｑ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２１－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．２８（ｍ，２Ｈ）。

実施例３：化合物４の製造

ステップ１：化合物４の合成
反応フラスコに化合物３－６（０．０５ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、試薬ピリジン（２７．６ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、次に２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（３３．８７ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１２時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４５％－７０％，１０ｍｉｎ）により精製されて化合物４を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２１－１．２９（ｍ，２Ｈ）。

実施例４：化合物５の製造

ステップ１：化合物５－１の合成
反応フラスコに化合物３－３（１．０１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）及び溶媒Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、次に２５℃下で試薬３－オキサシクロブチルカルボン酸（０．６ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．５８ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で３時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌する。反応液を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ＝４－５になるまで調節し、次に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝７－８になるまで調節し、２０ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、液体を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物５－１を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、４．６９－４．６４（ｍ，４Ｈ）、４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：化合物５－２の合成
反応フラスコに化合物５－１（０．９ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）及び溶媒テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、次に０℃下でトリフェニルホスフィン（１．６９ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３１ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で３時間反応させる。反応を２０ｍＬのＨ_２Ｏで急冷し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）により精製されて化合物５－２を得る。

ステップ３：化合物５－３の合成
反応フラスコに化合物５－２（０．４５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及び溶媒１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、次にＢＢ－１（５１７．１７ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６６２．１４ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）及びジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（Ａｐｈｏｓ）（１１０．４４ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）をそ
れぞれ加え、９０℃下で６時間反応させる。反応を１０ｍＬの水で急冷し、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝０：１）により精製されて化合物５－３を得る。

ステップ４：化合物５合成
反応フラスコに化合物５－３（０．１３ｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）及び溶媒ピリジン（２ｍＬ）を加え、次に２－フルオロ－６－メチルベンゾイルクロリド（１１１．１７ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を滴下し、４５℃下で３時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４５％－６５％，１０．５ｍｉｎ）により精製されて化合物５を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｑ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７－５．１５（ｍ，４Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。

実施例５：化合物６の製造

ステップ１：化合物６－１の合成
予め乾燥したフラスコに原料３－２（０．１ｇ，４２２．８４μｍｏｌ）及び溶媒アセトニトリル（２ｍＬ）を加え、次に試薬ｐ－トルエンスルホン酸（２１８．４４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（５８．３５ｍｇ，８４５．６９μｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１７５．４８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で、０．５時間撹拌し、システムに１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ＊３）、有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（石油エーテル）により精製されて６－１を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．６６－３．８５（ｍ，３Ｈ）。

ステップ２：化合物６－２の合成
予め乾燥したフラスコに原料６－１（０．０７ｇ，２０１．５１μｍｏｌ）及び溶媒ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）を加え、次に試薬ジクロロ（ビストリフェニルホスフィノ）パラジウム（７．０７ｍｇ，１０．０８μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３．８４ｍｇ，２０．１５μｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィン（５．２９ｍｇ，２０．１５μｍｏｌ）を加え、２５℃下で、０．５時間撹拌し、次にシクロプロピルアセチレン（１３．３２ｍｇ，２０１．５１μｍｏｌ，１６．７１μＬ）を加え、７０℃下で１２時間撹拌し、システムに５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ＊３）、有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製されて６－２を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３５－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．８０－０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．７３－０．７９（ｍ，２Ｈ）。

ステップ３：化合物６－３の合成
予め乾燥したマイクロ波管に原料６－２（０．０５ｇ，１７５．０９μｍｏｌ）及び無水エタノール（３ｍＬ）を加え、次に試薬ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３３．３１ｍｇ，１７５．０９μｍｏｌ）を加え、１２５℃下でマイクロ波で１時間反応させ、直接減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製されて６－３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、１．８４－２．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９２－０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．８５－０．９２（ｍ，２Ｈ）。

ステップ４：化合物６－４の合成
予め乾燥したフラスコに原料６－３（０．１ｇ，３６８．２７μｍｏｌ）、ダブルピナコールホウ酸塩（１４０．２８ｍｇ，５５２．４１μｍｏｌ）及び無水ジオキサン（２ｍＬ）を加え、次に酢酸カリウム（１０８．４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン（３０．０７ｍｇ，３６．８３μｍｏｌ）を加え、１００℃下で１２時間撹拌し、システムに５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ＊３）、有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して６－４を得る。ＭＳｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物６の合成
予め乾燥したフラスコに原料６－４（０．１ｇ，３１３．８７μｍｏｌ）、ＢＢ－３（６５．７２ｍｇ，２０９．２５μｍｏｌ）及び溶媒ジオキサン（２ｍＬ）／アセトニトリル（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）を加え、次に試薬炭酸カリウム（５７．８４ｍｇ，４１８．４９μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン（１７．０９ｍｇ，２０．９２μｍｏｌ）を加え、１００℃下で２時間撹拌し、システムに５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出して（３０ｍＬ＊３）、有機相を合併し、５ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；流動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５０％－８０％，１０．５ｍｉｎ）により精製されて６を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，
１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、２．０１－２．１４（ｍ，１Ｈ）、０．９５－１．１３（ｍ，４Ｈ）。ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ－１１０．９２９。

実施例６：化合物１１の製造

ステップ１：化合物１１－２の合成
反応フラスコに１１－１（１ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、アクロレインジエチルアセタール（１．５８ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ，１．８５ｍＬ）及び塩酸（１００ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、反応液を１２０℃で１６時間撹拌する。反応液を炭酸ナトリウムでｐＨが９になるまで調節し、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、１５ｍＬの飽和食塩水で有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１，３：１）により分離し精製して化合物１１－２を得る。ＭＳｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、７．５４－７．５７（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：化合物１１－３の合成
反応フラスコに１１－２（５０ｍｇ，２０６．１９μｍｏｌ）、ＢＢ－１（９１．１６ｍｇ，４１２．３７μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６．９９ｍｇ，４１２．３７μｍｏｌ）及び１，４ジオキサン：水（２ｍＬ，４：１）を加え、窒素ガスで３回置換した後に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン（１０．１０ｍｇ，１２．３７μｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で１６時間撹拌する。反応液を珪藻土により濾過し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１，１０：１）により分離し精製して化合物１１－３を得る。ＭＳｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．９６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．６４－７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，２Ｈ）。

ステップ３：化合物１１の合成
反応フラスコに１１－３（３０ｍｇ，１１６．８７μｍｏｌ）、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（４１．２７ｍｇ，２３３．７４μｍｏｌ，２９．４８μＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、撹拌し、次に４－ジメチルアミノピリジン（１．４３ｍｇ，１１．６９μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌する。反応液に水（１０
ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物は分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０－５０％，１２ｍｉｎ）により分離し精製して化合物１１を得る。ＭＳｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ１１．８９（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．２９（ｍ，２Ｈ）。

実施例７：化合物１２の製造

ステップ１：化合物１２－２の合成
反応フラスコに１２－１（１００ｍｇ，５７４．７２μｍｏｌ）、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（３０４．３９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，２１７．４２μＬ）、トリエチルアミン（２９０．７８ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ，３９９．９７μＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌する。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、静置して分層させ、水相をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物１２－２を得る。生成物は精製されず、次のステップへ直接進む。ＭＳｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ステップ２：化合物１２－３の合成
反応フラスコに１２－２（１０ｇ，２２．０２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びメタノール溶液（５０ｍＬ）を加え、撹拌し、水酸化ナトリウム（２Ｍ，５０．００ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌する。反応液を濃縮し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で再結晶させて化合物１２－３を得る。ＭＳｍ／ｚ：３１３．９，３１５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，２Ｈ）、７．５２－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１７－７．２１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ３：化合物１２の合成
反応フラスコに１２－３（２００ｍｇ，６３６．７７μｍｏｌ）、化合物３－５（４０７．０１ｍｇ，７６４．１２μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７６．０２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン：水（４ｍＬ，４：１）を加え、窒素ガスで３回置換した後に［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン（５２．００ｍｇ，６３．６８μｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で１６時間撹拌
する。反応液を珪藻土濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１－１０：１）により精製されて生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；流動相：［Ａ相－１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液；Ｂ相－ＡＣＮ］ＡＣＮ％：４０％－７０％，１０．５ｍｉｎ］）により分離し精製して化合物１２を得る。ＭＳｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ８．７１（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．００－７．０４（ｍ，２Ｈ）、２．２２－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２５－１．３３（ｍ，４Ｈ）。

実施例８：化合物９の製造

ステップ１：化合物９－２の合成
反応フラスコに化合物９－１（０．１１ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）及び溶媒ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次に塩化オキサリル（２９０．５４ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、１滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えて触媒させ、２５℃下で２時間反応させる。反応液を直接濃縮して化合物９－２を得る。

ステップ２：化合物９の合成
反応フラスコに化合物３－６（０．１４９ｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）及び溶媒ジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、次にピリジン（１６４．６４ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）及び化合物９－２（０．１１ｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１２時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４０％－７０％，１０．５ｍｉｎ）により精製されて化合物９を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、３．７９－３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２９－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２１－１．２７（ｍ，２Ｈ）。

実施例９：化合物１０の製造

ステップ１：化合物１０－２の合成
反応フラスコに化合物１０－１（０．０３ｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）及び溶媒ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次に塩化チオニル（６５．０６ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）を滴下し、１滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えて触媒させ、２５℃下で２時間反応させる。反応液を直接濃縮して化合物１０－２を得る。

ステップ２：化合物１０の合成
反応フラスコに化合物３－６（０．０４６ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）及び溶媒ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次にピリジン（５０．８４ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）及び化合物７－２（０．０３ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１２時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４０％－７０％，１０．５ｍｉｎ）により精製されて化合物１０を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，６Ｈ）、２．１９－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２１－１．２８（ｍ，２Ｈ）。

実施例１０：化合物１３の製造

ステップ１：化合物１３の合成
反応フラスコに化合物３－６（１４８．０４ｍｇ，５１６．３３μｍｏｌ）及びジクロ
ロメタン（３ｍＬ）を加え、試薬ピリジン（１６３．３７ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、次に３，５－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．１１ｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１２時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４５％－６５％，１０．５ｍｉｎ）により精製されて化合物１３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、２．２０－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．２９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１：化合物１４の製造

ステップ１：化合物１４の合成
反応フラスコに化合物３－６（１３０．０ｍｇ，４５３．４１μｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．５ｍＬ）を加え、試薬ピリジン（８９．６６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、次に４－メチル－１，２，３－チアジアゾリル－５－塩化カルボニル（０．１１ｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で３時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（中性）により精製されて化合物１４を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２１－２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２３－１．２９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１２：化合物１５の製造

ステップ１：化合物１５の合成
反応フラスコに化合物ＢＢ－４（１３０．０ｍｇ，４５４．９８μｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．５ｍＬ）を加え、試薬ピリジン（８９．９７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、次に４－メチル－１，２，３－チアジアゾリル－５－塩化カルボニル（０．１１ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で３時間反応させる。反応液を１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ ％：４５％－７５％，１２ｍｉｎ）により精製されて化合物１５を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０１－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０１－１．０９（ｍ，４Ｈ）。

実施例１３：化合物１６の製造

ステップ１：化合物１６－２の合成
反応フラスコに化合物１６－１（５ｇ，１９．６５ｍｍｏｌ）及び溶媒１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）を加え、次にシクロプロピルアミン（２．２４ｇ，３９．３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１２時間反応させる。反応液に２０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物１６－２を得る。ＭＳｍ／ｚ：２９１，２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、２．５４－２．６１（ｍ，１Ｈ）、０．９４－１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．６６－０．７２（ｍ，２Ｈ）。

ステップ２：化合物１６－３の合成
反応フラスコに化合物１６－２（１．１ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）及び溶媒エタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、次に試薬塩化アンモニウム（８０７．３２ｍｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）及び鉄粉（８４２．９４ｍｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させる。反応液を珪藻土により濾過し、濾液酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物１６－３を得る。ＭＳｍ／ｚ：２６１，２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物１６－４の合成
反応フラスコに化合物１６－３（０．６ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）及び溶媒氷酢酸（１５ｍＬ）を加え、次に試薬亜硝酸ナトリウム（２３７．４３ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間反応させる。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物１６－４を得る。ＭＳｍ／ｚ：２７２，２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、３．７２－３．７８（ｍ，１Ｈ）、１．３３－１．３８（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４：化合物１６－５の合成
反応フラスコに化合物１６－４（９７３．３９ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、ＢＢ－１（０．６ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）及び溶媒テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）を加え、次に窒素ガスの保護下で試薬リン酸カリウム（１．１７ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）及び触媒［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）（２１５．２３ｍｇ，３３０．２４μｍｏｌ）を加え、８５℃下で１２時間反応させる。反応液は珪藻土により触媒を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物１６－５を得る。ＭＳｍ／ｚ：２８７，２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０１，（ｓ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７６－３．８１（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２４－１．３５（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：化合物１６の合成
反応フラスコに化合物１６－５（０．１ｇ，３４８．７７μｍｏｌ）及び溶媒ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次に試薬ピリジン（９８．００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及び２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（９８．００ｍｇ，５５５．０９μｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間反応させる。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈した後、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０μｍ；流動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ ％：４０％－６０％，８ｍｉｎ）により精製されて化合物１６を得る。ＭＳｍ／ｚ：４２６，４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．３９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１４：化合物１７の製造

ステップ１：化合物１７－２の合成
予め乾燥したフラスコに原料１７－１（２５ｇ，１０５．７１ｍｍｏｌ）及び溶媒アセトニトリル（２５０ｍＬ）を加え、次に試薬ニトロソ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３２．７０ｇ，３１７．１３ｍｍｏｌ，３７．７２ｍＬ）、ヨウ化第一銅（４０．２７ｇ，２１１．４２ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で１２時間撹拌する。珪藻土により濾過し、母液を水で希釈（２００ｍＬ）し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物の粗生成物を得る１７－２。

ステップ２：化合物１７－３の合成
プライマー化合物１７－２（３．５ｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）及び三臭化ホウ素（７．５７ｇ，３０．２３ｍｍｏｌ，２．９１ｍＬ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、５０℃で１２時間撹拌する。反応を水（２００ｍＬ）で直接希釈し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して生成物化合物１７－３を得る。

ステップ３：化合物１７－４の合成
化合物１７－３（４０６．０３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、３－エチニルオキセタン（０．０８ｇ，９７４．４２μｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１．１８ｇ，１１．６９ｍｍｏｌ，１．６５ｍＬ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させる。ヨウ化第一銅（９２．７９ｍｇ，４８７．２１μｍｏｌ）及びビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウム（１０２．５９ｍｇ，１４６．１６μｍｏｌ）を反応系に加え、８０℃で１２時間撹拌する。反応に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して生成物化合物１７－４を得る。

ステップ４：化合物１７－５の合成
化合物１７－４（０．４ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）及び化合物ＢＢ－１（６１５．０５ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換する。次にリン酸カリウム（７３８．２４ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）及び
１，１－ジ（ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（１３６．００ｍｇ，２０８．６７μｍｏｌ）をシステムに加え、８５℃で１２時間撹拌して反応させる。反応を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して生成物化合物１７－５を得る。

ステップ５：化合物１７の合成
化合物１７－５（０．１９ｇ，６２９．７１μｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、０℃下で２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（１６６．７６ｍｇ，９４４．５６μｍｏｌ）を反応系に加え、１５℃で８時間撹拌する。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮させる。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１－１：１）により分離し精製して生成物１７を得る。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１１．７３－１１．８１（ｍ，１Ｈ）、９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２０－７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８７－４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６－４．５６（ｍ，１Ｈ）。

実施例１５：化合物１８の製造

ステップ１：化合物１８－２の合成
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（３６．４５ｍｇ，１４０．９１μｍ
ｏｌ）及び化合物６（０．０５ｇ，１１７．４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（９．２２ｍｇ，１６４．３９μｍｏｌ）を反応系に加え、室温２５℃で２４時間撹拌する。反応を降温し、水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して生成物１８－２を得る。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ－２１０］^＋，５３６［Ｍ－１１２］^＋，６４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ９．６７－９．７２（ｍ，１Ｈ）、８．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４５－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３０－７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，１８Ｈ）、０．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．５０，１．７５Ｈｚ，４Ｈ）。

ステップ２：化合物１８－３の合成
化合物１８－２（０．１ｇ，１５４．３１μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５１ｍＬ）及び氷酢酸（０．０５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウムの酢酸溶液（１Ｍ，９２５．８８μＬ）を反応系に加え、７５℃で１６時間撹拌して反応させる。反応液を水（１０ｍＬ）で直接希釈し、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×４）、乾燥し、濃縮して粗生成物を得る。（分取－ＨＰＬＣ：クロマトグラフィー：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；流動相：［Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０％－５０％，１０ｍｉｎ）１８－３を得る。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ－９８］^＋，５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．８３－９．０１（ｍ，１Ｈ）８．５１－８．７１（ｍ，１Ｈ）７．６６－７．７８（ｍ，２Ｈ）７．４５－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．１２－２．２５（ｍ，１Ｈ）１．０３－１．１２（ｍ，２Ｈ）０．９３－１．０１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ３：化合物１８の合成
Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ８－１００カチオン交換水素型樹脂を直径３ｃｍのガラス分取カラム内に入れ、高さは約５ｃｍであり、予め脱イオン水で製造した１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）をカラムに徐々に加え、樹脂層全体をゆっくりと洗浄する。次に中性になるまで脱イオン水で洗浄する。さらに予め脱イオン水で製造した１ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）をカラムに徐々に注入し、樹脂層全体をゆっくりと洗浄する。次に中性になるまで脱イオン水で洗浄する。上記の操作を１回繰り返してナトリウムイオン交換樹脂を得る。１８－３を脱イオン水（５ｍＬ）に溶解し、製造したナトリウムイオン樹脂を徐々に注入し、脱イオン水（１００ｍＬ）で洗浄し、化合物１８を得る。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ－９８］^＋，５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋，Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ８．５０－９．０８（ｍ，２Ｈ）、７．５６－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．５４（ｍ，１Ｈ）、６．８５－７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．４６－６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．７２－５．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０４－２．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９３－１．１７（ｍ，４Ｈ）。

実施例１６：化合物１９の製造

ステップ１：化合物１９－２の合成
反応フラスコに化合物３－３（４ｇ，１５．９１ｍｍｏｌ）及び溶媒エタノール（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）を加え、次に塩化アンモニウム（３．４０ｇ，６３．６３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３．５５ｇ，６３．６３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１２時間反応させる。反応液を珪藻土により濾過し、濾液は水ポンプにより大部分の溶媒を濃縮し、５０ｍＬの酢酸エチルと３０ｍＬの水を加え、液体を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物１９－２を得る。ＭＳｍ／ｚ：２２１，２２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：化合物１９－３の合成
反応フラスコに化合物１９－２（０．５ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び溶媒醋酸（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、次に０℃下で亜硝酸ナトリウム（２３３．６５ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、２５℃下で１２時間反応させる。反応液を直接濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ×２）で洗浄し、水ポンプにより回転乾燥して化合物１９－３を得る。ＭＳｍ／ｚ：２３２，２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物１９－４の合成
反応フラスコに化合物１９－３（０．２ｇ，８６０．３４μｍｏｌ）及び溶媒１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）を加え、次にシクロプロピルボロン酸（１４７．８０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）及び醋酸銅（１５６．２６ｍｇ，８６０．３４μｍｏｌ）、２，２－ビピリジン（１３４．３７ｍｇ，８６０．３４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１８２．３８ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１２時間反応させる。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物１９－４を得る。ＭＳｍ／ｚ：２７２，２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、４．３４－４．４１（ｍ，１Ｈ）
、１．６０－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．３２（ｍ，２Ｈ）。

ステップ４：化合物１９－５の合成
反応フラスコに化合物１９－４（０．１ｇ，３６６．９３μｍｏｌ）、ＢＢ－１（０．１６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）及び溶媒テトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加え、次に窒素ガスの保護下で試薬リン酸カリウム（０．１９ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及び触媒［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）（３５．８８ｍｇ，５５．０５μｍｏｌ）を加え、８５℃下で１２時間反応させる。反応液は珪藻土により触媒を濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、化合物１９－５を得る。ＭＳｍ／ｚ：２８７，２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．３７－４．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．３３（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：化合物１９の合成
反応フラスコに化合物１９－５（０．０８ｇ，２７９．０２μｍｏｌ）及び溶媒ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次に試薬ピリジン（５５．１８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（７３．８９ｍｇ，４１８．５３μｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間反応させる。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈した後、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ）；流動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０％－５０％，１０ｍｉｎ）により精製されて化合物１９を得る。ＭＳｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０－４．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．３６（ｍ，２Ｈ）。

実施例１７：化合物２０の製造

ステップ１：化合物２０の合成
まず、カリウムイオン交換樹脂の分取：Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ８－１００カチオン交換水素型樹脂を直径３ｃｍのガラス分取カラム内に入れ、高さは約５ｃｍであり、予め脱イオン水で製造した１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）をカラムに徐々に加え、樹脂層全体をゆっくりと洗浄する。次に中性になるまで脱イオン水で洗浄する。さらに予め脱イオン水で製造した１ＮのＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）をカラムに徐々に注入し、樹脂層全体をゆっくりと洗浄する。次に中性になるまで脱イオン水で洗浄する。上記の操作を１回繰り返してカリウムイオン交換樹脂を得る。３０ｍｇの１８－３を脱イオン水（５ｍＬ）に溶解し、上記分取したカリウムイオン交換樹脂で処理し、化合物２０を得る。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ－９８］^＋，５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．９４（ｓ，１Ｈ）８．４８－８．６６（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．４３－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．０１－７．１７（ｍ，２Ｈ）６．５９－６．７１（ｍ，１Ｈ）５．４４－５．６１（ｍ，２Ｈ）２．１１－２．２３（ｍ，１Ｈ）１．０２－１．１０（ｍ，２Ｈ）０．８７－０．９９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１８：化合物２１の製造

ステップ１：化合物２１の合成
化合物１８－２（１ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を２７ｍＬの醋酸、アセトニトリルと水の混合溶媒（醋酸：アセトニトリル：水＝７：１０：１０的）に溶解し、４０℃で１６時間撹拌し、反応液に１００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水を加え、液体を分離して有機相を抽出し、５０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶液を加えて液体を分離し、水相を抽出する。１ＮのＨＣｌで水相をｐＨ＝５－６になるまで酸化し、３０ｍＬの新鮮な酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を回転乾燥して残留物を得る。１０ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、水酸化ナトリウム（１４０ｍｇ，２．２ ｅｑ）の２ｍＬの水溶液を加え、液体を慎重に分離して水相を抽出し、４０ｍＬのイソプロピルアルコールを加えて均一に混合し、０℃で２４ｈｒ放置し、濾過して２ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥を経て化合物２１を得る。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ－９８］^＋，５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ｐｐｍ８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０６－７．１５（ｍ，１Ｈ）６．９２－７．０６（ｍ，１Ｈ）６．６０－６．８８（ｍ，２Ｈ）５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
５．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）０．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）０．４６－０．７４（ｍ，２Ｈ）。

実施例１９：化合物２２の製造

合成ルート：

ステップ１：化合物１８－２の合成
反応液に原料化合物６（２４．７ｇ，５８．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）を加え、次にジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（３７．５１ｇ，１４５．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７．２５ｇ，１４５．０２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（９６２．９１ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を順に加え、反応液を４０℃で１６時間撹拌する。反応液に２０００ｍＬの水と３００ｍＬ酢酸エチルを加え、３時間撹拌した後、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物はジクロロメタンとｎ－ヘプタン（ジクロロメタン：ｎ－ヘプタン＝１：６，６００ｍＬ）で再結晶させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、さらに酢酸エチルとｎ－ヘプタン（酢酸エチル：ｎ－ヘプタン＝１：５，１００ｍＬ）で叩解し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルとｎ－ヘプタン（酢酸エチル：ｎ－ヘプタン＝１：５）で洗浄し、濾過ケーキを収集して真空で残留した溶媒を除去し、化合物１８－２を得る。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ－２０９］^＋。

ステップ２：化合物２２－１の合成
反応フラスコに化合物１８－２（２．０ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、次にリン酸水素二ナトリウムとクエン酸の緩衝溶液（ｐＨ＝３，１０
ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌する。反応液を降温した後に濾過し、次に４００ｍＬの酢酸エチルと４００ｍＬの脱イオン水を加え、静置して分層させ、ｐＨが約７になるまで、有機相に脱イオン水を加えて洗浄する（１００ｍＬ×３）。有機相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、静置して分層させた後、水相を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を廃棄する。炭酸水素ナトリウムの水相に２００ｍＬの酢酸エチルを加え、次に１Ｍの硫酸水素カリウムを徐々に加え、ｐＨ＝４になるまで中和し、静置して液体を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に減圧下で濃縮して化合物２２－１を得る。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ－９７］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６４－８．９１（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８－７．３（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．９６－２．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９４－１．０６（ｍ，４Ｈ）。

ステップ３：化合物２２の合成
反応フラスコに原料化合物２２－２（０．６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）及び脱イオン水（１ｍＬ）を加え、次にトリヒドロキシメチルアミノメタン（２４９．５８ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌する。反応液を濾過し、濾過ケーキをフラスコに移転し、真空で濃縮して残留した溶媒を除去し、化合物２２を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１９－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，１２Ｈ）、１．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ－９８］^＋，５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２０：化合物２３の製造

合成ルート：

ステップ１：化合物２２－１の合成
反応フラスコに化合物１８－２（２．０ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、次にリン酸水素二ナトリウムとクエン酸の緩衝溶液（ｐＨ＝３，１０ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌する。反応液を降温した後に濾過し、次に４００ｍＬの酢酸エチルと４００ｍＬの脱イオン水を加え、静置して分層させ、ｐＨが約７になるまで、有機相に脱イオン水を加えて洗浄する（１００ｍＬ×３）。有機相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、静置して分層させた後、水相を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を廃棄する。炭酸水素ナトリウムの水相に２００ｍＬの酢酸エチルを加え、次に１Ｍの硫酸水素カリウムを徐々に加え、ｐＨ＝４になるまで中和し、静置して液体を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に減圧下で濃縮して化合物２２－１を得る。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ－９７］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６４－８．９１（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８－７．３（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．９６－２．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９４－１．０６（ｍ，４Ｈ）。

ステップ２：化合物２３の合成
プライマーＬ－リジン（９５．１３ｍｇ，５７９．３４μｍｏｌ）をエタノール（０．２ｍＬ）及び脱イオン水（０．２ｍＬ）に溶解し、次にプライマー２２－１（２０６．９５ｍｇ，２８９．６７μｍｏｌ，７５％の純度）をエタノール（０．１８ｍＬ）に均一に混合し、反応系に加える。反応液を２５℃で１６時間撹拌する。反応液を濾過し、濾過ケーキをフラスコに移転し、真空で濃縮して残留した溶媒を除去し、化合物２３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ｐｐｍ８．６８－８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．４９－８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．８０－７．００（ｍ，２Ｈ）、６．２８－６．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５０－５．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６４－３．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，４Ｈ）、１．９５－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７８－１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６０－１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．３４－１．４６（ｍ，４Ｈ）、０．９３－１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．８２－０．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ－９８］^＋，５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
生物学的試験データ：
実験例１：本発明の化合物のＣＲＡＣインビトロ細胞活性試験
１．実験材料：
１．１．試薬と消耗品：

１．２．機器：

１．３．細胞株：ＲＢＬ－２Ｈ３、ＨＤＢ細胞バンクに由来する。
２．実験プロセスと方法：
２．１．細胞のプレーティング
１）生物学的安全操作キャビネットを準備し、関連する試薬を予熱した。細胞を毎日観察し、１０ｃｍの培養皿の８５％の面積に細胞で成長した時に細胞を継代した。

２）細胞培養皿を取り出し、培養液を除去した。ＤＰＢＳで細胞表面を清洗し、ＤＰＢＳを除去した。１ｍＬの０．２５％のＴｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡで細胞を１～３分間消化した後、２ｍＬの培養液を添加して消化を停止した。細胞が培養皿の表面から剥がれるまで、ピペットで細胞を静かに吹いた。

３）成長培養液で細胞の密度を１ウェル当たり１５０００細胞に調整し、体積は１ウェル当たり２５μＬの培養液とした。
４）細胞培養プレートを３７℃、５％のＣＯ_２のインキュベータに入れて８０％密度に培養した。

２．２．検出
１）インキュベータから細胞培養プレートを取り出し、反転させてＲＰＭ３００回転／３０秒で遠心分離して培養液を除去し、１ウェルに２０μＬの緩衝液（超純水、４０ｍＭの塩化ナトリウム、１００ｍＭの塩化カリウム、１７ｍＭの炭酸水素ナトリウム、０．１ｍＭのエチレングリコールビスアミノエチルエーテル四酢酸（ＥＧＴＡ）、１２ｍＭのグルコース、１ｍＭの塩化マグネシウム、５ｍＭのヒドロキシエチルピペラジンエタンチオスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、２．５ｍＭのプロベネシド、２μＭのＦｌｕｏ８）を加え、インキュベータに３０分間置いた。

２）化合物プレートを準備した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験される濃度要件に応じてＥｃｈｏ５５０を使用して化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４２０１）内で化合物を製造し、カルシウムイオンを含まない緩衝液（超純水、４０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、１７ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１２ｍＭのグルコース、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭの細胞培養液、結論：本発明の化合物のＫＤＭ５Ａに対する阻害効果が顕著であり、４μＭのタプシガルギン（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ））に溶解した。ＦＬＩＰＲを使用して細胞培養プレートに１０μＬの化合物を添加し、室温下で２０分間インキュベーションした。

３）カルシウムイオンを含む誘導緩衝液（４ｍＭのＣａＣｌ_２、４０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、１７ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１２ｍＭのグルコース、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのＨｅｐｅｓ）を製造し、ＦＬＩＰＲを使用して細胞培養プレートに１０μＬの誘導緩衝液を添加し、カルシウムフローシグナルが２６０秒収集された。

データ処理：収集されたシグナルの結果は、ＳｃｒｅｅｎＷｏｒｋｓ、Ｅｘｃｅｌ、Ｘｌｆｉｔ及びＧｒａｐｈＰａｄにより分析し、グラフ化された。実験結果は表１に示された。

結論：本発明の化合物のＣＲＡＣチャネルに対する阻害効果が顕著である。
実験例２：マウスの薬物動態学的評価実験
実験目的：雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を利用して静脈内又は腹腔内注射後のさまざまな時点での試験化合物の血漿中薬物濃度を測定した。マウス体内の試験化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特性を評価した。

薬物の製造：適量なサンプルを秤量し、４０％のＰＥＧ４００＋２０％のＳｏｌｕｔｏｌ＋４０％のＨ_２Ｏ（体積比）で０．３ｍｇ／ｍＬ又は０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を製造した。
投与方法：２匹の健康な雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを北京維通利華実験動物有限公司から購入し、通常に給餌した。静脈内注射投与群は０．５ｍｇ／ｍＬの薬液を使用し、投与体積は２ｍＬ／ｋｇ、投与量は１ｍｇ／ｋｇであった。腹腔内注射投与群は０．３ｍｇ／ｍＬの薬液を使用し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ、投与量は３ｍｇ／ｋｇであった。

操作手順：動物へ投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間でそれぞれ２５μＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を事前に加えた市販の抗凝固チューブに入れた。試験管を１０分間遠心分離して血漿を分離し、－６０℃で保存した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を利用して血漿サンプル中の標的化合物の含有量を測定した。

実験結果：

試験結論：マウスの薬物動態学的評価実験では、静脈内及び腹腔内経路で投与された化合物６は、高い血漿曝露量と理想的な薬物動態学的特性。
結論：マウスの薬物動態評価実験では、静脈内及び腹腔内経路で投与された化合物６は、より高い血漿曝露と理想的な薬物動態学的特性を示します。

実験例３：マウスの薬物動態学的評価
実験目的：雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を利用して静脈内注射投与後のさまざまな時点での化合物の血漿中薬物濃度を測定した。マウス体内の化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特性を評価した。

薬物の製造：適量なサンプルを秤量し、滅菌生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を製造した。
投与方法：２匹の健康な雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを北京維通利華実験動物有限公司から購入し、通常に給餌した。投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ、投与量は５０ｍｇ／ｋｇであった。

操作手順：動物へ投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間でそれぞれ２５μＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を事前に加えた市販の抗凝固チューブに入れた。試験管を１０分間遠心分離して血漿を分離し、－６０℃で保存した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を利用して血漿サンプル中の対応する化合物の含有量を測定した。

実験結果：表３と図１に示された。

実験結論：マウスの薬物動態学的評価実験当では、化合物１８又は２２を投与した後に血漿中で急速に排除された。それと同時に、５ｍｉｎ投与後に大量の化合物６が検出され、同じモル線量で化合物１８又は２２を投与した後の化合物６の体内曝露量は同等であった。

実験例４：熱力学的溶解度試験
試験化合物約２ｍｇをｗｈａｔｍａｎバイアルに量り取り、４５０μＬのリン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）を緩衝液として加えた。ｗｈａｔｍａｎのストッパを液面近くまで押し、ストッパ内の濾膜を液面に均一に接触させた。均一にするように上下に振とうし、２分間ボルテックスし、ｗｈａｔｍａｎバイアルにおける試験化合物の溶解現象を記録した。ｗｈａｔｍａｎバイアルをシェーカーに入れて常温下で２４時間振とうし、回転速度を６００ｒ／ｍｉｎに設定した。ｗｈａｔｍａｎバイアルのストッパを底に押し、上清を得た。ストッパ内の濾膜の破裂を防止するために、すべての化合物を検査し、上清に沈殿物がないことを確認した。希釈液を製造して線形溶液（３つの標準溶液、１、２０、２００μＭ、ｎ＝１）を準備した。上清を取り出し、１０μＬを正確に量り取って１００倍に希釈した。得られた希釈液及び原液と線形溶液とともに同時に高速液体クロマトグラフィーに入れて検出及び分析し、ピーク面積と希釈係数に従って外部標準法により結果を計算した。

実験結果は表４に示された。

結論：本発明の化合物１８、２１、２２、２３の水への溶解度に非常に優れた。
実験例５：サイトカインに対する化合物の阻害活性
１実験材料
１．１細胞
ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）；サプライヤー：ＨｅｍａＣａｒｅ；カタログ番号：ＰＢ００９Ｃ－２
１．２試薬

１．３実験機器

２実験手順
２．１培養プレートのコーディング
５μｇ／ｍＬのヒトＣＤ３抗体（ＤＰＢＳ製造）を使用して９６ウェルプレートを５０μＬ／ウェル、４℃で一晩コーティングした。

２．２培養プレートへの接種
ＰＢＭＣを液体窒素から取り出し、すぐ３７℃の水浴に入れて蘇生させた。１５ｍＬの遠心分離管を取り、５ｍＬの培養液（ＲＰＭＩ１６４０培養液＋１０％ウシ胎児血清＋１％非必須アミノ酸＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン＋０．０５ｍＭのβ－メルカプトエタノール）を加え、細胞懸濁液を遠心分離管に吸引し、３２０ｇで５ｍｉｎ遠心分離した。培養液に細胞を再懸濁してカウントし、次に培養液で細胞の濃度を５×１０^５／ｍＬに調整した。細胞懸濁液にヒトＣＤ２８抗体（最終濃度２μｇ／ｍＬ）を加え、１ウェ
ル当たり２００μＬで９６ウェルプレートに接種した。

２．３薬物のインキュベーション
必要な濃度に応じて化合物を製造し、化合物を細胞に加えた。３７℃、５％のＣＯ_２条件下で２日間インキュベーションした。

２．４ＣＢＡ法による培養細胞上清ＩＬ－２とＴＮＦαの含有量の検出
ＩＬ－２及びＴＮＦα Ｆｌｅｘ Ｓｅｔ試薬テストキットの説明書に従って標準品を製造した。試薬テストキットにより提供された緩衝液で培養細胞の上清を５倍に希釈し、標準品と一緒に９６ウェルプレートに加えた。試薬テストキット内の抗体を含む磁気ビーズを加え、室温で１ｈインキュベーションした。試薬テストキット内のフルオレセインＰＥで標識された二次抗体を加え、室温で２ｈインキュベーションした。フローサイトメーターによりＰＥチャネルの平均蛍光強度を検出した。標準品の平均蛍光強度に従って、サンプルのＩＬ－２とＴＮＦ－αの含有量を計算した。

実験結果は表５に示された。

結論：本発明の化合物は、炎症性サイトカインＩＬ－２とＴＮＦ－αの放出に対して強力な阻害効果を有し、これは、急性膵炎によって引き起こされた致命的な全身性炎症を軽減するために非常に重要であった。

実験例６：マウスにおけるボンベシン誘発急性膵炎への有効性試験
実験目的：雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを試験動物として使用し、ボンベシンの腹腔内注射により急性膵炎を誘発した。急性膵炎に対する化合物６の有効性を研究した。

薬物の製造：適量なサンプルを秤量し、化合物６は４０％のＰＥＧ４００＋２０％のＳｏｌｕｔｏｌ＋４０％のＨ_２Ｏ（体積比）で４ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に製造された。
実験手順：健康な雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを取り、ボンベシンの腹腔内注射により膵炎モデルを誘発した。注射量は１回５０μｇ／ｋｇ、合計７回注射し、注射間隔は１ｈであった。ボンベシンの７回目の注射の１時間後、アミラーゼとリパーゼのレベルを測定するために、血清を採取した。化合物６は、２０ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内注射によって投与された。

実験結果：図２．一元配置分散分析による血漿アミラーゼ（ＡＭＹ）レベルとリパーゼ（ＬＰＳ）レベル。＊＊は、Ｇ１との有意差Ｐ＜０．０１を表し、＊はＧ１との有意差Ｐ＜０．０５を表す。
試験結論：マウスにおけるボンベシン誘発急性膵炎モデルでは、化合物６は、血清アミラーゼ（ＡＭＹ）及びリパーゼ（ＬＰＳ）のレベルを大幅に低下することができる。急性膵炎の典型的な症状を大幅に改善することができることが証明され、急性膵炎を治療する
潜在力が示された。

実験例７：マウスにおけるボンベシン誘発急性膵炎への有効性試験
実験目的：雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを試験動物として使用し、ボンベシンの腹腔内注射により急性膵炎を誘発した。急性膵炎に対する化合物２２の有効性を研究した。

薬物配制：適量なサンプルを秤量し、化合物２２は滅菌生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に製造された。
実験手順：健康な雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを取り、ボンベシンの腹腔内注射により膵炎モデルを誘発し、注射量は１回５０μｇ／ｋｇ、合計７回注射し、注射間隔は１ｈであった。ボンベシンの７回目の注射の１時間後、アミラーゼとリパーゼのレベルを測定するために、血清を採取した。化合物２２は静脈内注射により投与された。実験は、合計４群（Ｇ１－Ｇ４）分けた。Ｇ１は健康群、Ｇ２はモデル群、Ｇ３－４は治療群であった。Ｇ１－３は、ボンベシンの１回目の注射の０．５ｈ前に薬物又は溶媒の最初投与を行い、ボンベシンの４回目の注射の０．５ｈ後に薬物又は溶媒の２回目の投与を行った。Ｇ４は、ボンベシンの１回目の注射の０．５ｈ前に薬物を投与し、２回目の投与を行わなかった。

実験結果：図３．一元配置分散分析による血漿アミラーゼレベル。＊＊＊はＧ１との有意差Ｐ＜０．００１を表し、＃＃＃はＧ２との有意差Ｐ＜０．００１を表し、＼はＧ３との有意差ｐ＜０．０５を表す。図４．一元配置分散分析による血漿リパーゼレベル。＊＊＊はＧ１との有意差Ｐ＜０．００１を表し、＃＃＃はＧ２との有意差Ｐ＜０．００１を表し、＼＼＼はＧ３との有意差ｐ＜０．００１を表す。

試験結論：マウスにおけるボンベシン誘発急性膵炎モデルでは、化合物２２は、血清アミラーゼ（ＡＭＹ）及びリパーゼ（ＬＰＳ）のレベルを大幅に低下することができる。急性膵炎の典型的な症状を大幅に改善することができることが証明され、急性膵炎を治療する優れた潜在力が示された。

Claims (24)

1. 式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ、
   Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換され、
   Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂにより置換され、
   Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｃにより置換され、
   Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲ_ｄにより置換され、
   Ｒ_５は、Ｈ、
   

   

   から選ばれ、
   Ｍ^＋は、それぞれ独立して、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、Ｋ^＋、コリン、
   

   

   から選ばれ、
   Ｍ^２＋は、それぞれ独立して、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｚｎ^２＋及び
   

   

   から選ばれ、
   環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、環Ａが５員ヘテロアリール基である場合、Ｒ_１はＨではなく、
   環Ｂは、Ｃ_６－１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_３－１０シクロアル
   キル基及び３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
   ｎは、１及び２から選ばれ、
   Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基は、任意選択で１、２又は３個のＲにより置換され、
   Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、
   前記５～１０員ヘテロアリール基、５～６員ヘテロアリール基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、１、２又は３個の独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。）
2. Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   から選ばれる、
   請求項１に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換される、
   請求項１又は２に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル基及びオキセタニル基から選ばれ、前記シクロプロピル基及びオキセタニル基は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換される、
   請求項３に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
   

   

   から選ばれ、前記
   

   

   は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲ_ａにより置換される、
   請求項４に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ_１は、Ｈ、
   

   

   から選ばれる、
   請求項５に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   から選ばれる、
   請求項１又は２に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ_２は、Ｃｌから選ばれる、
   請求項７に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   から選ばれる、
   請求項１又は２に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＮから選ばれる、
    請求項９に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
    

    

    から選ばれる、
    請求項１又は２に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＮから選ばれる、
    請求項１１に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
13. Ｒ_５は、Ｈ、
    

    

    から選ばれる、
    請求項１に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
14. 環Ａは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、ピリジル基及び１，２，３－トリアゾリル基から選ばれる、
    請求項１に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
15. 構造単位
    

    

    は、
    

    

    から選ばれる、
    請求項１又は１４に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
16. 構造単位
    

    

    は、
    

    

    から選ばれる、
    請求項１５に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
17. 環Ｂは、Ｃ_６－１０アリール基、５～６員ヘテロアリール基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる、
    請求項１又は２に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
18. 環Ｂは、フェニル基、
    

    

    から選ばれる、
    請求項１７に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
19. 但し、構造単位
    

    

    は、
    

    

    から選ばれる、
    請求項１８に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
20. 下記から選ばれる、請求項１～１９のいずれか１項に記載の式（ＶＩＩ）に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    （ただし、Ｔ_３は、ＣＨ及びＮから選ばれ、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＭ^＋は、請求項１～１９のいずれか１項で定義された通りである。）
21. 下記式に示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
    
    

    

    
22. 活性成分としての治療有効量の請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
23. ＣＲＡＣ阻害剤関連薬物の製造における、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩又は請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
24. 急性膵炎を治療する医薬の製造における、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩又は請求項２２に記載の医薬組成物の使用。

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