JP2022532416A - Parr阻害剤としてのキナゾリン―2.4―ジオン誘導体 - Google Patents
Parr阻害剤としてのキナゾリン―2.4―ジオン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022532416A JP2022532416A JP2021568442A JP2021568442A JP2022532416A JP 2022532416 A JP2022532416 A JP 2022532416A JP 2021568442 A JP2021568442 A JP 2021568442A JP 2021568442 A JP2021568442 A JP 2021568442A JP 2022532416 A JP2022532416 A JP 2022532416A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- halogen
- aryl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 276
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 125
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 117
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 110
- -1 sulfoamino group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 47
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims description 28
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 24
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 18
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 claims 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 55
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDSBXIGYTARVJB-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)(C)(C)N1C(NC2=C(C1=O)C=CC=N2)=O QDSBXIGYTARVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001113483 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical group N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- JQPYINKVAWEQDQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=N1 JQPYINKVAWEQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YHBZJCBYHUVKCM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1N YHBZJCBYHUVKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPQUVFAJXVWQAZ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(C)(C)C)C(=O)NC2=C1 DPQUVFAJXVWQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- LTZZZXXIKHHTMO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-fluoro-3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one Chemical compound FC1=C(C=C(CC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C(C1=CC=C(C=C1)F)=O LTZZZXXIKHHTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZUWCOSLQBFVPI-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2C(NC(C3=C2N=CC=C3)=O)=O)C=CC=1F Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2C(NC(C3=C2N=CC=C3)=O)=O)C=CC=1F DZUWCOSLQBFVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- PVZTWCMCVWITMW-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(CN2C(NC(C3=C2N=CC=C3)=O)=O)C=C1)C(=O)N1CCNCC1 Chemical compound FC1=C(C=C(CN2C(NC(C3=C2N=CC=C3)=O)=O)C=C1)C(=O)N1CCNCC1 PVZTWCMCVWITMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAVPUUDJSURMNQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC(=NC=1)CN1C(NC(C2=CC=CC=C12)=O)=O)C(=O)N1CCNCC1 Chemical compound FC=1C(=CC(=NC=1)CN1C(NC(C2=CC=CC=C12)=O)=O)C(=O)N1CCNCC1 JAVPUUDJSURMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- URFXXZLQKOUKDP-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(C2=C(N1CC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)N=CC=C2)=O Chemical compound O=C1NC(C2=C(N1CC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)N=CC=C2)=O URFXXZLQKOUKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEGRNZSIVDSAFC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2C(NC(C3=C2N=CC=C3)=O)=O)C=CC=1I Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2C(NC(C3=C2N=CC=C3)=O)=O)C=CC=1I BEGRNZSIVDSAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGUCQRBLXABVIH-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(C2=C(N1CC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)I)N=CC=C2)=O Chemical compound O=C1NC(C2=C(N1CC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)I)N=CC=C2)=O IGUCQRBLXABVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GHEFZYZTGHKBBI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(bromomethyl)-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CBr)=CC=C1F GHEFZYZTGHKBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIGUXMOCYBLES-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(bromomethyl)-2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CBr)=CC=C1I RSIGUXMOCYBLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXAAYWQEWEISF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[4-(cyclopentanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl]-5-fluoropyridin-2-yl]methyl]quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC(=NC=C1F)CN1C(NC(C2=CC=CC=C12)=O)=O CDXAAYWQEWEISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHKBNFQGHNLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=NC=C1F VRHKBNFQGHNLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJWGDXCTRWVDC-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylethyl acetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCOC(C)=O TUJWGDXCTRWVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HYNBNUYQTQIHJK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-fluoro-3-(4-methoxypiperidine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1CC(OC)CCN1C(=O)C1=CC(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)=CC=C1F HYNBNUYQTQIHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGODVJOLOLNMX-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(CBr)=CC=C1F VSGODVJOLOLNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQQPCOUEAXRJRU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)N1C(N(C2=C(C1=O)C=CC=N2)CC=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)I)=O Chemical compound C(C)(C)(C)N1C(N(C2=C(C1=O)C=CC=N2)CC=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)I)=O WQQPCOUEAXRJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- OUTAXBRIYWGHQR-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC(=NC=C1I)CN1C(NC(C2=CC=CC=C12)=O)=O Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC(=NC=C1I)CN1C(NC(C2=CC=CC=C12)=O)=O OUTAXBRIYWGHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710144590 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical class C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000043871 biotin binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108700021042 biotin binding protein Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N hydrochloride;hydroiodide Chemical compound Cl.I AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Inorganic materials [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJYZNQMHXINEO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1F KPJYZNQMHXINEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAFJIJWLEBLXHH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1F QAFJIJWLEBLXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 208000017058 pharyngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OBSZRRSYVTXPNB-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus Chemical compound P12P3P1P32 OBSZRRSYVTXPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002743 tongue squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
R1は、―Hおよびハロゲン(halogen)からなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基(alkyl group)、―C1―20アルケニル基(alkenyl group)、―C1―20アルキニル基(alkynyl group)、―C1―20シクロアルキル基(cycloalkyl group)、―C5―20アリール基(aryl group)、―C5―20ヘテロアリール基(heteroaryl group)、―C3―20複素環基(heterocyclic group)、―アミド基(amido group)、―チオアミド基(thioamido group)、―エステル基(ester group)、―アミノアルキル基(aminoalkyl group)、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基(sulfonyl group)からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基(hydroxy group)、―エーテル(ether)、―ニトロ基(nitro group)、―シアノ基(cyano group)、―C(=O)R8、―カルボキシ基(carboxy group)、―エステル基、―アミノ基(amino group)、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基(ureido group)、―アシルオキシ基(acyloxy group)、―チオール基(thiol group)、―チオエーテル基(thioether group)、―スルホキシド基(sulfoxide group)、―スルホニル基(sulfonyl group)、―チオアミド基(thioamido group)および―スルホアミノ基(sulfoamino group)からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基(alkoxy group)、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基(haloalkyl group)、―ヒドロキシアルキル基(hydroxyalkyl group)、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基(carboxyalkyl group)、―エチレンジオキソ基(―ethylenedioxo)、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基(carbonyl amido group)および―アルキルチオール基(alkyl thiol group)からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、
XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
ここで、前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、
ここで、XがNである場合、R7は存在しない。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―Hおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式(II)に適合する場合、R7は存在せず、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択される。
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、76Br、77Br、81Br、123I、125I、131I、209At、210Atおよび211Atからなる群から選択される放射性ハロゲンである。
ここで、R2およびR3は、それらが接続されているN原子と一緒にピペラジン部分を形成し、これらは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに置換され、
ここで、R8は、蛍光部分であるか、またはR2およびR3の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。
本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式I、IIまたはIIIの化合物、および薬学的に許容される希釈剤、許容されるベクターまたは賦形剤、アジュバントまたはベクターをさらに含む、医薬組成物をさらに提供する。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、
ここで、前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、
ここで、XがNである場合、R7は存在しない。
ここで、
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基および―C(=O)R8からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C3―20複素環基および―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換され、
R4、R5、R6およびR7は、すべて―Hであり、
R8は、蛍光部分、―C1―20アルキル基および―C1―20シクロアルキル基からなる群から選択され、
XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
ここで、前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、
ここで、XがNである場合、R7は存在しない。
ここで、
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基および―C(=O)R8からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C3―20複素環基および―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換され、
R4、R5およびR6は、すべて―Hであり、
R8は、蛍光部分、―C1―20アルキル基および―C1―20シクロアルキル基からなる群から選択され、
Xは、Nであり、
Yは、Cであり、および
R7は存在しない。
ここで、
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C1―20アルキル基によって置換され、それは、蛍光部分、―C3―20複素環基および―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換されることができ、
R4、R5およびR6は、それぞれ―Hであり、
Xは、Nであり、
Yは、Cであり、および
R7は存在しない。
ここで、
R1は、―Fまたは―Iであり、好ましくは―Fであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C1―20アルキル基によって置換され、それは、蛍光部分、―C3―20複素環基和―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換されることができ、
R4、R5およびR6は、それぞれ―Hであり、
Xは、Nであり、
Yは、Cであり、および
R7は存在しない。
ここで、
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基および―C(=O)R8からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C3―20複素環基および―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換され、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ―Hであり、
R8は、蛍光部分、―C1―20アルキル基および―C1―20シクロアルキル基からなる群から選択され、
Xは、Cであり、および
Yは、Nである。
ここで、
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C1―20アルキル基によって置換され、それは、蛍光部分、―C3―20複素環基和―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換されることができ、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ―Hであり、
Xは、Cであり、および
Yは、Nである。
ここで、
R1は、―Fまたは―Iであり、好ましくは―Fであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C1―20アルキル基によって置換され、それは、蛍光部分、―C3―20複素環基和―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換されることができ、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ―Hであり、
Xは、Cであり、および
Yは、Nである。
―治療用放射性標識化合物
―診断用放射性標識化合物
―診断用蛍光標識化合物
本発明の化合物は、治療応用に使用されることができ、ここで、前記化合物が「コールド」形態である、即ち、それらが標識されていない、例えば、それらが放射性標識または蛍光標識されていない。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基和―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、
XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
ここで、前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、
ここで、XがNである場合、R7は存在せず、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基和―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―Hおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式(II)に適合する場合、R7は存在せず、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C(=O)R8によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、ここで、XがNである場合、R7は存在せず、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C(=O)R8によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C(=O)R8によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。
非常に具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択される。
本発明の化合物は、放射線治療応用に使用されることができ、ここで、前記化合物は、放射性標識される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、
XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
ここで、前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、
ここで、XがNである場合、R7は存在せず、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、76Br、77Br、81Br、123I、125I、131I、209At、210Atおよび211Atからなる群から選択される放射性ハロゲンである。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、76Br、77Br、81Br、123I、125I、131I、209At、210Atおよび211Atからなる群から選択される放射性ハロゲンである。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、76Br、77Br、81Br、123I、125I、131I、209At、210Atおよび211Atからなる群から選択される放射性ハロゲンである。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―Hおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式(II)に適合する場合、R7は存在せず、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、76Br、77Br、81Br、123I、125I、131I、209At、210Atおよび211Atからなる群から選択される放射性ハロゲンである。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C(=O)R8によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、ここで、XがNである場合、R7は存在せず、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、76Br、77Br、81Br、123I、125I、131I、209At、210Atおよび211Atからなる群から選択される放射性ハロゲンである。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C(=O)R8によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、76Br、77Br、81Br、123I、125I、131I、209At、210Atおよび211Atからなる群から選択される放射性ハロゲンである。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C(=O)R8によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、76Br、77Br、81Br、123I、125I、131I、209At、210Atおよび211Atからなる群から選択される放射性ハロゲンである。
非常に具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択される。
本発明の化合物は、診断応用に使用されることができ、ここで、前記化合物は、放射性標識される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、
XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
ここで、前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、
ここで、XがNである場合、R7は存在せず、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、18Fおよび123I、好ましくは18Fから選択される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、18Fおよび123I、好ましくは18Fから選択される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、18Fおよび123I、好ましくは18Fから選択される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―Hおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式(II)に適合する場合、R7は存在せず、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、18Fおよび123I、好ましくは18Fから選択される。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C(=O)R8によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、ここで、XがNである場合、R7は存在せず、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、18Fおよび123I、好ましくは18Fから選択される。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C(=O)R8によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、18Fおよび123I、好ましくは18Fから選択される。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C(=O)R8によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、18Fおよび123I、好ましくは18Fから選択される。
本発明の化合物は、診断応用に使用されることができ、ここで、前記化合物は、蛍光標識される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、
XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
ここで、前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、
ここで、XがNである場合、R7は存在せず、および
ここで、R8は、蛍光部分であるか、またはR2およびR3の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、R8は、蛍光部分であるか、またはR2およびR3の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、R8は、蛍光部分であるか、またはR2およびR3の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―Hおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式(II)に適合する場合、R7は存在せず、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、R8は、蛍光部分であるか、またはR2およびR3の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―アミノアルキル基からなる群から選択される基によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、ここで、XがNである場合、R7は存在せず、および
ここで、R8は、蛍光部分であるか、または前記ピペラジン置換基のうちの少なくとも一つが蛍光部分によってさらに置換される。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―アミノアルキル基からなる群から選択される基によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、R8は、蛍光部分であるか、または前記ピペラジン置換基のうちの少なくとも一つが蛍光部分によってさらに置換される。
R1は、ハロゲンであり、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―アミノアルキル基からなる群から選択される基によってさらに置換され、
R4およびR6は、―Hであり、
R5は、―Hおよび―ハロゲンから選択され、
R8は、―H、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、R8は、蛍光部分であるか、または前記ピペラジン置換基のうちの少なくとも一つが蛍光部分によってさらに置換される。
・ BODIPY FL C5 スクシンイミドエステル
・ BODIPY R6G C3 スクシンイミドエステル
・ BODIPY 493/503 C3 スクシンイミドエステル
・ BODIPY 530/550 C3 スクシンイミドエステル
・ BODIPY 558/568 C3 スクシンイミドエステル
・ BODIPY 564/570 C3 スクシンイミドエステル
・ BODIPY 576/589 C3 スクシンイミドエステル
・ BODIPY 581/591 C3 スクシンイミドエステル
・ BODIPY FL―X スクシンイミドエステル
・ BODIPY TMR―X スクシンイミドエステル
・ BODIPY TR―X スクシンイミドエステル
・ BBODIPY 630/650―X スクシンイミドエステル
・ BODIPY 650/665―X スクシンイミドエステル
別の具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択され、ここで、各Zは、独立して、非放射性―I、―Brおよび―Fから選択される。
上記で詳細に説明されるように、置換基の選択によれば、本発明の化合物は、PARP(ポリ(ADP―リボース)ポリメラーゼ)過剰発現を特徴とする疾患の診断、予防および/または治療に適することができ、例えば、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜がん、口腔がんおよび食道がんからなる群から選択される。
一般的な実験の詳細:
本明細書で報告された収量は、生成された製品を指す(特に明記されない限り)。分析性TLCは、Merckシリカゲル60 F254アルミニウムバックプレートで実施する。化合物は、紫外線を介して、および/またはヨウ素、ニンヒドリンまたは過マンガン酸カリウム溶液で染色し、次に加熱して発色させる。シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。1H―NMRスペクトルは、5mM DUL(Dual)13Cプローブを備えたBrukeR400MHz、AvanceII分光計およびBBFO(広帯域フッ素検出)プローブを備えたBrukeR400MHz、AvanceIII HD分光計に記録される。化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)で表されて、調製されたサンプルの重水素化溶媒のピークを参照する。スプリットモードは、s(シングルピーク)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプル)およびbrs(ワイドシングレット)として指定される。
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
h:1時間またはそれ以上
min:1分間またはそれ以上
g:グラム
mg:ミリグラム
eq:当量
rtまたはRT:室温、周囲温度、約25℃
MS:質量分析計
A.1.化合物の合成
本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって調製されることができ、以下に示される合成および実健手順はに示されるようである。
スキーム3
1―((4―(4―(シクロペンタンカルボニル))ピペラジン―1―カルボニル)―5―フルオロピリジン―2―イル)メチル)キナゾリン―2,4(1H,3H)―ジオン(TRA―14F)の合成:
スキーム4
スキーム6
1―(3―(4―(シクロペンタンカルボニル)ピペラジン―1―カルボニル)―4―ヨードベンジル)ピリド[2,3―d]ピリミジン―2,4(1H,3H)―ジオン(TRA―13I)の合成:
スキーム7
0℃下で、化合物9(0.5g、2.6mmol)およびEt3N(1.1mL、8.0mmol)のDCM(6mL)溶液に化合物12(0.35g、2.6mmol)を加える。混合物を室温下で2時間攪拌する。完了後、懸濁液を水中で溶解し、かつDCMで抽出する。有機層を食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して、無色ゲルの化合物31を得る。収率:(0.75g、86%)。
化合物31(0.65g、2.3mmol)のDCM(8mL)溶液に4N HClの1,4―ジオキサン(5mL)溶液を加える。混合物を室温下で1時間攪拌する。完了後、溶媒を減圧下で除去し、白色固体32を得る。収率:(0.5g、90%)。
化合物33(16.0g、61.0mmol)をDMF(150mL)に溶解し、次に炭酸カリウム(16.9g、122mmol)およびMeI(6.3mL、95.7mmol)で処理する。反応混合物を室温下で16時間攪拌する。完了後、懸濁液を水中で溶解し、かつEtOAcで抽出する。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、かつ真空で濃縮して、茶色液体の化合物34を得る。
収率:(15.2g、90%)。
四塩化炭素(150mL)中の化合物34(14.5g、52.0mmol)の攪拌溶液にN―ブロモスクシンイミド(11.5g、63.0mmol)を加え、次に触媒量の過酸化ベンゾイル(0.86g、5.2mmol)を加える。該溶液を24時間還流する。反応混合物をろ過して、スクシンイミド副生成物を除去し、ろ液を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5~8%EtOAcのヘキサン溶液)で粗生成物を精製して、白色固体の化合物35を得る。
化合物6(2.7g、12.3mmol)、化合物35(12.3mmol)、Cs2CO3(24.6mmol)およびアセトニトリルの懸濁液を80℃下で16時間攪拌する。完了後、RMを水で希釈し、かつEtOAcで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10~15%EtOAcのヘキサン溶液)で粗生成物を精製して、白色固体の化合物36を得る。
収率:(3.6g、68%).
ESI―MS:m/z 494[M+1]+.
化合物36(3.5g、7.0mmol))および6N HCl(15mL)を1,4―ジオキサン(25mL)の溶液で16時間還流する。得られた懸濁液を室温に冷却し、かつNaOH溶液を加えてpH12~13に調節する。室温下で溶液を3時間攪拌する。完了後、6N HClで溶液をpH<2.0に酸性化する。沈殿物をろ過し、水および少量のMeOHで洗浄する。沈殿物を減圧下で乾燥して、白色固体の化合物37を得る。
室温下で、化合物36(0.2g、4.7mmol)および化合物32(0.11g、5.0mmol)のDCM溶液にDIPEA(0.26mL、14mmol)を加える。得られた混合物を室温下で15分間攪拌し、次にT3P(50%EtOAc)(0.45mL、14mmol)を加える。反応混合物を室温下で16時間攪拌する。完了後、RMを水で希釈し、かつDCMで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(70―80%EtOAcのヘキサン溶液)で粗生成物を精製して、白色固体の化合物TRA―13Iを得る。収率:(0.16g、59%)。
スキーム9
室温下で、DCM(15mL)中の化合物19(1.4g、4.7mmol)および化合物9(0.9g、4.7mmol)の溶液にDIPEA(2.5mL、14.3mmol)を加える。得られた混合物を室温下で15分間攪拌し、次にT3P(50%のEtOAc溶液)(3.0mL、9.6mmol)を加える。反応混合物を室温下で16時間攪拌する。完了後、RMを水で希釈し、かつEtOAcで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50~70%EtOAcのヘキサン溶液)で粗生成物精製して、緑色のゲルの化合物38を得る。
DCM(5mL)中の化合物38(0.9g、1.9mmol)の溶液にTFA(5mL)を加える。反応混合物を室温下で1時間攪拌する。完了後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15~20%MeOHのDCM溶液)で粗生成物を精製して、茶色固体の化合物39を得る。
室温下で、DCM(4mL)中の化合物37(0.2g、4.0mmol)および化合物39(0.17g、4.0mmol)の溶液にDIPEA(0.26mL、14.0mmol)を加える。得られた混合物を室温に15分間攪拌し、次にT3P(50%EtOAc)(0.45mL、14.0mmol)を加える。反応混合物を室温下で16時間攪拌する。完了後、RMを水で希釈し、かつEtOAcで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50―70%EtOAcのヘキサン溶液)で粗生成物を精製して、白色固体の化合物TRA―13I―FLを得る。
スキーム10
室温下で、DCM(100mL)中の化合物40(10.0g、57.9mmol)および化合物9(14.0g、57.9mmol)の溶液にDIPEA(10.2mL、57.9mmol)を加える。得られた混合物を室温下で15分間攪拌し、次に0℃下で、T3P(50%EtOAc)(74mL、57.9mmol)を加える。反応混合物を室温下で16時間攪拌する。完了後、混合物を水で希釈し、かつDCMで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(70~80%EtOAcのヘキサン溶液)で粗生成物を精製して、白色固体の化合物41を得る。
THF(100mL)中の化合物41(13.0g、34.7mmol)、Boc2O(15.0mL、34.7mmol)の溶液を―10℃に冷却する。0℃以下で、15分内にLiHMDS溶液(69.0mL、69.4mmol、THF中1M)を加える。反応混合物を70℃下で16時間攪拌する。完了後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、かつEtOAcで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(70~80%EtOAcのヘキサン溶液)で粗生成物を精製して、白色固体の化合物42を得る。収率:(16.5g、85%)。
DMF(30mL)およびMeOH(30mL)中の化合物42(13.0g、27.4mmol)の溶液をアルゴンガスで10分間パージし、Pd(OAc)2(0.30g、1.37mmol)および黄リン(1.58g、2.74mmol)を加える。反応容器に100psiに達するCOガスを充填し、pair容器で80℃下で16時間攪拌する。完了後、RMをセライトのパッドでろ過し、かつEtOAcで洗浄する。ろ液を水で洗浄し、有機層を分離し、かつ減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、白色固体の所望の化合物43を得る。
MeOH(40mL)中の化合物43(10.0g、16.7mmol)の溶液を0℃に冷却し、10内にNaBH4(1.9g、50.1mmol)をバッチで加える。反応混合物を室温下で2時間攪拌する。完了後、反応混合物を水でクエンチし、かつDCMで抽出する。有機層を分離し、かつ減圧下で濃縮して、白色固体の所望の化合物44を得る。収率:(7.0g、74%)。
0℃下で、THF中の化合物44(7.0g、9.0mmol)、化合物23(1.98g、9.0mmol)およびPPh3(3.5g、13.6mmol)の溶液にDIAD(2.8mL、13.6mmol)を加える。反応混合物を室温下で1時間攪拌する。完了後、反応混合物を水でクエンチし、かつEtOAcで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~40%EtOAcのヘキサン溶液)で粗生成物を精製して、白色固体の化合物45を得る。収率:(4.0g、48%)。
化合物45(2.0g、852mmol)、6N HCl(5mL)および1,4―ジオキサン(8mL)の混合物を100℃下で16時間攪拌する。反応完了後、水で反応混合物を希釈し、固体懸濁液をろ過および沈殿し、減圧下で乾燥させて、白色固体の化合物46を得る。収率:(0.35g、41%)。
H2O(20mL)およびH2SO4(15mL)中の化合物46(0.35g、1.1mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、かつNaNO2(0.155g、2.2mmol)を加える。反応混合物を0℃下で、1時間攪拌し、次にKI(1.2g、7.22mmol)を加える。混合物を70℃に加熱し、かつ20分間維持し、次に0℃に冷却する。固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、かつ減圧下で乾燥させて、薄茶色固体の化合物47を得る。
室温下で、DMF中の化合物47(0.2g、0.47mmol)および32(0.095g、0.47mmol)の溶液にDIPEA(0.26mL、1.42mmol)を加える。得られた混合物を室温下で15分間攪拌し、次に0℃下で、T3P(50%EtOAc溶液)(1.0mL、1.42mmol)を加える。反応混合物を室温下で16時間攪拌する。完了後、RMを水で希釈し、かつDCMで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(70―80%EtOAcのヘキサン溶液)で粗生成物を精製して、白色固体の目標化合物TRA―14Iを得る。
B.1.本発明の化合物
以下に列挙される表1において、本発明の例示的な化合物は、表の形態で列挙される。当該表には、化合物の名称、任意に指定された化合物の番号、および構造情報がリストされる。次の表には、具体的に示されていないが、一つまたは複数の指定されたハロゲン原子は、任意選択で放射性標識原子に置き換えられることができ、例えば、―Fは、18Fに置き換えられることができ、Iは、123Iに置き換えられることができ、等。
材料および方法
阻害剤(13F、14F、13I―FL、13F―FL、14F―FL、13Iおよび14I)を―20℃に保ち、濃度が20mg/mLであるDMSOに溶解する。
すべての化合物のIC50は、表1に示される。14Fおよび14F―FLで最高のIC50値があり、13F―FLおよび13Fがそれに続く。
実施例5で提供されたデータは、14Fおよび14F―FL化合物が最適なIC50値を有することを示すため、インビトロ細胞取り込む実験は、これらの特定の化合物に焦点を合わせて、頭頚部癌細胞株の実施例におけるこれらの蛍光トレーサーの機能/細胞浸透能力および特異性を試験する。
材料
14F―FLおよび非標識類似体14Fは、上記のように調製される。オラパリブ(Olaparib)(AZD2461)は、シグマ(Sigma)から購入し、参照として使用する。DMSOで様々な化合物のストック溶液(20mg/mL)を調製し、かつ―20℃で保存する。さらに使用するために、化合物を細胞培地で適切な濃度に希釈する。
FaDuおよびCal27細胞は、DMEM培地で培養され、OE33は、RPMI培地で培養される。培地には、10%ウシ胎児血清、2mMのL―グルタミン酸および100U/mLのペニシリン/100μg/mLのストレプトマイシンが添加される(非必須アミノ酸もDMEM培地に添加される)。80%飽和状態の場合、細胞を週2回、1/20 1/50の1/20の比率でトリプシン消化し、継代培養する。
40000個の細胞(FaDu、OE33またはCal27)を24ウェルプレート(ガラス底細胞イメージングプレート、エッペンドルフ(Eppendorf))に接種し、37℃下で2日間培養する。培地を除去した後、0.5mLの培地(条件1)、0.5mLの10μM非標識PARPi(14F)(条件2)または0.5mLの10μMオラパリブ(Olaparib)(条件3)のうちの一つを細胞に添加する。37℃下で30分間インキュベートした後、1mLの培地で細胞を洗浄する。続いて、最終濃度が0.1μMである0.5mLの14F―FLを添加し、37℃下で15分間インキュベートする。次に、細胞を1mLの冷PBSで3回洗浄し、1mLの4%パラホルムアルデヒド(VWR)で7~10分間固定し、次に1mLのPBSで再度洗浄する。最後に、0.5mLの1μg/mLのDAPI染色溶液(DAPIプレハブ溶液、シグマ(Sigma))を少なくとも10分間加えて、細胞核を染色する。
40000個のFaDu細胞を24ウェルプレート(ガラス底細胞イメージングプレート、エッペンドルフ(Eppendorf))に接種し、37℃下で2日間培養する。培地を除去した後、最終濃度が0.1μMである0.5mLの14F―FLを加え、37℃下で2分間、10分間、20分間、30分間、45分間または60分間インキュベートする。次に細胞を1mLの冷PBSで3回洗浄し、1mLの4%パラホルムアルデヒド(VWR)で7~10分間固定化し、次に1mLのPBSで再度洗浄する。最後に、0.5mLの1μg/mLのDAPI染色溶液(DAPIプレハブ溶液、シグマ(Sigma))を少なくとも10分間加えて、細胞核を染色する。
40000個のFaDu細胞を24ウェルプレート(ガラス底細胞イメージングプレート、エッペンドルフ(Eppendorf))に接種し、37℃下で2日間培養する。培地を除去した後、最終濃度が0.1μMである0.5mLの14F―FLを加え、37℃下で15分間インキュベートする。次に細胞を1mlの冷PBSで3回洗浄し、37℃の培地で0分間、30分間、1時間、2時間、4時間または24時間さらにインキュベートする。1mLの冷PBSで1回洗浄した後、細胞を4%パラホルムアルデヒド(VWR)で固定化し、上記のようにDAPIで染色する。
共焦点顕微鏡(LSM800、Zeiss)で得られて細胞の高解像度の明視野および蛍光画像は、励起波長および発光波長がDAPIに対して405/455nmである場合、BodipyFL(標準条件)に対して488/525nmである。画像は、Plan Apochromat63x/1.4オイル対物レンズで撮影される。ソフトウェアZenLITE(Zeiss)を使用して画像を分析する。
懸濁した250000個の細胞(FaDu、Cal27またはOE33)を、0.5mLの培地、0.5mLの10μM非標識14Fまたは0.5mLの10μMオラパリブ(Olaparib)類似体とともにインキュベートする。37℃下で30分間インキュベートした後、細胞を0.5mLの培地で1回洗浄し、次に37℃下で0.5mLの0.1μMの14F―FLとともに10分間インキュベートする。次に細胞を培地で3回洗浄し(1x10分間のインキュベーションを含む)、かつFACS緩衝液(PBS+0.5%FBS+EDTA+N3)に再懸濁する。最後に、GFPチャネル(ex488nm、emフィルター510nm)のフローサイトメーター(BD Celesta)で細胞を分析する。FlowJoソフトウェアを使用してデータを分析する。
細胞結合研究14F―FL
14F―FLをCal27、FaDuまたはOE33細胞とインキュベートした後、三つの細胞株のすべての細胞核に強い緑色の蛍光シグナル(DAPIシグナルとの共局在、核染色)が観察される。14F―FLのシグナルは、核内に集中され、当該構造には大量(50%に達する)のPARP1酵素(Boamah、2012、PLoS Genet)を含まれていると言われる。OE33と比較して、最も高いシグナルはCal27およびFaDu細胞株で観察される。細胞を過剰の非標識類似体14Fで前処理した場合、緑色の蛍光シグナルは見られない。(データには示されていない)、結合の特異性が示される。
フローサイトメトリーデータによると、14F―FL化合物がCal27、FaDuおよびOE33細胞に有意に結合することが確認される(それぞれ図2A―Cである)。過剰な非標識14Fで細胞を前処理すると結合が減少するため、このような結合は特異的である。これらの「ブロッキング」条件のシグナルは未染色の細胞のシグナルよりも高いため、トレーサーも非特異的な結合を示すことは注目に値する(細胞質との結合は顕微鏡で見られることができる)。より高い強度で洗浄しても、バックグラウンドシグナルは減少しない。
14F―FLの最大結合は、FaDu細胞とのインキュベーションから10分以内に実現する(データには示されない)。インキュベーション時間を60分に延長しても、ターゲティングは大幅に強化されない。
結合後、14F―FLは、依然にターゲットに数時間結合する。約2~4時間から、細胞核内の14F―FLのシグナルは徐々に弱まる。24時間後も、核内でいくつかのシグナルを観察することができるが、大幅に減少する(データには示されない)。
フローサイトメトリーデータは、上記の顕微鏡データを確認する。
Claims (15)
- 式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体であって、
R1は、―Hおよびハロゲン(halogen)からなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基(alkyl group)、―C1―20アルケニル基(alkenyl group)、―C1―20アルキニル基(alkynyl group)、―C1―20シクロアルキル基(cycloalkyl group)、―C5―20アリール基(aryl group)、―C5―20ヘテロアリール基(heteroaryl group)、―C3―20複素環基(heterocyclic group)、―アミド基(amido group)、―チオアミド基(thioamido group)、―エステル基(ester group)、―アミノアルキル基(aminoalkyl group)、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基(sulfonyl group)からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基(hydroxy group)、―エーテル(ether)、―ニトロ基(nitro group)、―シアノ基(cyano group)、―C(=O)R8、―カルボキシ基(carboxy group)、―エステル基、―アミノ基(amino group)、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基(ureido group)、―アシルオキシ基(acyloxy group)、―チオール基(thiol group)、―チオエーテル基(thioether group)、―スルホキシド基(sulfoxide group)、―スルホニル基(sulfonyl group)、―チオアミド基(thioamido group)および―スルホアミノ基(sulfoamino group)からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基(alkoxy group)、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基(haloalkyl group)、―ヒドロキシアルキル基(hydroxyalkyl group)、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基(carboxyalkyl group)、―エチレンジオキソ基(ethylenedioxo group)、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基(azido group)、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基(carbonyl amido group)および―アルキルチオール基(alkyl thiol group)からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択され、
XおよびYは、それぞれ独立して、CおよびNから選択され、
ここで、前記XおよびYの少なくとも一つは、Nであり、
ここで、XがNである場合、R7は存在しないことを特徴とする、前記化合物。 - 前記化合物は、式IIIの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体であり、
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基(acylamido group)、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1で定義されるような化合物。 - 前記化合物は、式IIの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体であり、
R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、―H、―ハロゲン―アミノ基、―アルコキシ基、―C1―10アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1で定義されるような化合物。 - R1は、―Hおよびハロゲンからなる群から選択され、
R2とR3、およびそれらが接続されているN原子は、一緒に5~10員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基(amido group)、―チオアミド基、―エステル基、―C(=O)R8、―O―R8および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―C1―20アルキル基、―C5―20アリール基、―C3―20複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―C(=O)R8、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基(amido group)、―アシルアミド基(acylamido group)、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、―Hおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式(II)に適合する場合、R7は存在せず、
R8は、―H、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20シクロアルキル基、―C3―20複素環基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1~3のいずれか1項で定義されるような化合物。 - 前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、76Br、77Br、81Br、123I、125I、131I、209At、210Atおよび211Atからなる群から選択される放射性ハロゲンであることを特徴とする
請求項1~3のいずれか1項で定義されるような化合物。 - 前記R1、R4、R5、R6およびR7のうちの少なくとも一つは、18Fおよび123I、好ましくは18Fからなる群から選択される放射性ハロゲンであることを特徴とする
請求項1~3のいずれか1項で定義されるような化合物。 - 前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まないことを特徴とする
請求項1~3のいずれか1項で定義されるような化合物。 - ここで、R2およびR3は、それらが接続されているN原子と一緒にピペラジニル基を形成し、
これらは、蛍光部分、―C1―20アルキル基、―C1―20アルケニル基、―C1―20アルキニル基、―C1―20シクロアルキル基、―C5―20アリール基、―C5―20ヘテロアリール基、―C3―20複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―C(=O)R8、―O―R8、―R8および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに置換され、
ここで、R8は、蛍光部分であるか、またはR2およびR3の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換されることを特徴とする
請求項1~3のいずれか1項で定義されるような化合物。 - 医薬組成物であって、
請求項1~9のいずれか1項で定義されるような化合物、および薬学的に許容される希釈剤、許容されるベクターまたは賦形剤、アジュバントまたはベクターを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 請求項1~9のいずれか1項で定義されるような化合物、または請求項10で定義されるような医薬組成物であって、
ヒトまたは獣に使用される薬物であることを特徴とする、前記請求項1~9のいずれか1項で定義されるような化合物、または請求項10で定義されるような医薬組成物。 - 請求項5または7で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物であって、
PARP(ポリ(ADP―リボース)ポリメラーゼ)の過剰発現を特徴とする疾患の治療に使用されることを特徴とする、前記請求項5または7で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物。 - 請求項6または8のいずれか1項で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物であって、
PARPの過剰発現を特徴とする疾患の診断に使用されることを特徴とする、前記請求項6または8のいずれか1項で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物。 - インビボでの造影PARP分布における、請求項6または8のいずれか1項で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物の用途。
- 請求項12または13のいずれか1項で定義されるようなように応用される化合物または医薬組成物であって、
前記PARP過剰発現を特徴とする疾患は、細胞増殖性疾患であり、より特に、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜がん、口腔がんおよび食道がんからなる群から選択されることを特徴とする、前記請求項12または13のいずれか1項で定義されるようなように応用される化合物または医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP19174456 | 2019-05-14 | ||
EP19174456.4 | 2019-05-14 | ||
PCT/EP2020/063453 WO2020229595A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-05-14 | Quinazoline-2,4-dione derivatives as parp inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022532416A true JP2022532416A (ja) | 2022-07-14 |
JP7370032B2 JP7370032B2 (ja) | 2023-10-27 |
Family
ID=66554177
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021568442A Active JP7370032B2 (ja) | 2019-05-14 | 2020-05-14 | Parr阻害剤としてのキナゾリン―2.4―ジオン誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220227757A1 (ja) |
EP (1) | EP3969450B1 (ja) |
JP (1) | JP7370032B2 (ja) |
CN (1) | CN114206864B (ja) |
AU (1) | AU2020274407B2 (ja) |
ES (1) | ES2966719T3 (ja) |
WO (1) | WO2020229595A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024050370A1 (en) * | 2022-08-30 | 2024-03-07 | 1Cbio, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014508168A (ja) * | 2011-03-14 | 2014-04-03 | エターニティ バイオサイエンス インコーポレイテッド | キナゾリンジオン及びその使用 |
JP2014509615A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-04-21 | 南京インパクト薬業有限会社 | Parp抑制剤としての1−(アリ−ルメチル)キナゾリン−2,4(1h,3h)−ジオン及びその用途 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990005723A1 (en) | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use |
IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
CN1110300C (zh) | 1993-10-01 | 2003-06-04 | 阿斯特拉公司 | 工艺技术ⅰ |
US6043358A (en) | 1995-11-01 | 2000-03-28 | Merck & Co., Inc. | Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases |
GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
PL210415B1 (pl) | 1999-01-11 | 2012-01-31 | Agouron Pharma | Pochodne indolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych indolu |
US6336626B1 (en) | 1999-07-19 | 2002-01-08 | Moonraker Farm, Inc. | Stirrup suspension |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
CA2430363C (en) | 2000-12-01 | 2010-04-13 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds and their uses |
KR101193050B1 (ko) | 2003-03-10 | 2012-10-23 | 우드 엔지니어링 테크놀로지 리미티드 | 수확된 나무로부터의 가치 추출 및 그와 관련된 합판 및공정 |
WO2006003148A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors |
NZ591166A (en) | 2008-08-06 | 2012-11-30 | Biomarin Pharm Inc | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp) |
WO2011130661A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp) |
CN102731416A (zh) * | 2011-04-01 | 2012-10-17 | 南京英派药业有限公司 | 1-(芳基甲基)-喹唑啉-2,4-二酮作为parp抑制剂及其应用 |
WO2013064083A1 (en) * | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Impact Therapeutics, Inc. | 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof |
CN105461697A (zh) * | 2014-04-29 | 2016-04-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉酮类parp-1抑制剂及含有它们的组合物和抗肿瘤用途 |
CN107098886B (zh) * | 2016-02-26 | 2020-07-14 | 中国医学科学院药物研究所 | 含有哌嗪酮的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN108727343A (zh) * | 2017-04-21 | 2018-11-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 |
US11161865B2 (en) | 2017-05-24 | 2021-11-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Radiolabeled and fluorescent PARP inhibitors for imaging and radiotherapy |
-
2020
- 2020-05-14 CN CN202080036159.2A patent/CN114206864B/zh active Active
- 2020-05-14 ES ES20724525T patent/ES2966719T3/es active Active
- 2020-05-14 AU AU2020274407A patent/AU2020274407B2/en active Active
- 2020-05-14 JP JP2021568442A patent/JP7370032B2/ja active Active
- 2020-05-14 US US17/595,332 patent/US20220227757A1/en active Pending
- 2020-05-14 EP EP20724525.9A patent/EP3969450B1/en active Active
- 2020-05-14 WO PCT/EP2020/063453 patent/WO2020229595A1/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014508168A (ja) * | 2011-03-14 | 2014-04-03 | エターニティ バイオサイエンス インコーポレイテッド | キナゾリンジオン及びその使用 |
JP2014509615A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-04-21 | 南京インパクト薬業有限会社 | Parp抑制剤としての1−(アリ−ルメチル)キナゾリン−2,4(1h,3h)−ジオン及びその用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3969450C0 (en) | 2023-10-25 |
AU2020274407A1 (en) | 2022-01-20 |
WO2020229595A1 (en) | 2020-11-19 |
ES2966719T3 (es) | 2024-04-23 |
EP3969450A1 (en) | 2022-03-23 |
EP3969450B1 (en) | 2023-10-25 |
CN114206864A (zh) | 2022-03-18 |
JP7370032B2 (ja) | 2023-10-27 |
CN114206864B (zh) | 2024-05-24 |
US20220227757A1 (en) | 2022-07-21 |
AU2020274407B2 (en) | 2023-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3555070B1 (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof | |
RU2669805C2 (ru) | (6s,9as)-n-бензил-6-[(4-гидроксифенил)метил]-4,7-диоксо-8-({ 6-[3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1h-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамидное соединение | |
JP5969016B2 (ja) | Trpv4拮抗薬 | |
KR20190120293A (ko) | 아릴 탄화수소 수용체(AhR)조절 화합물 | |
JP6966425B2 (ja) | 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド | |
TW201105326A (en) | Diamino heterocyclic carboxamide compound | |
JP2014521652A (ja) | ヒドラジド含有核輸送調節因子およびその使用 | |
JP2015505542A (ja) | アザ複素環式化合物 | |
CN113387938B (zh) | 一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用 | |
JP2018511634A (ja) | B−rafキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 | |
AU2016284383A1 (en) | Crystal of (6s,9as)-n-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- 4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin- 2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1h-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound | |
BR112020019399A2 (pt) | Compostos macrocíclicos como inibidores de trk quinases | |
EA018539B1 (ru) | Фениламино-изоникотинамидные соединения | |
KR20200096261A (ko) | 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도 | |
WO2020186220A1 (en) | Compounds as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor | |
JP2022549866A (ja) | Crac阻害剤としての2h-ベンゾピラン誘導体 | |
EP2928466B1 (en) | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia | |
JP5978302B2 (ja) | リゾホスファチジン酸アンタゴニストとしての(n−ベンズイミダゾール−2−イル)−シクロプロパンカルボキサミド | |
WO2020103939A1 (zh) | 三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 | |
JP2017511309A (ja) | Wntシグナル伝達経路の阻害剤 | |
JP2022532416A (ja) | Parr阻害剤としてのキナゾリン―2.4―ジオン誘導体 | |
WO2021179884A1 (zh) | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
AU2018260390A1 (en) | Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors | |
CN111205244B (zh) | 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 | |
KR20220044753A (ko) | 아세틸 조효소 a 신테타제 단쇄 2(acss2)의 소분자 억제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221220 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221222 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230315 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230512 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230725 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230831 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231003 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231009 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7370032 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |