JP5969016B2 - Trpv4拮抗薬 - Google Patents
Trpv4拮抗薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5969016B2 JP5969016B2 JP2014516016A JP2014516016A JP5969016B2 JP 5969016 B2 JP5969016 B2 JP 5969016B2 JP 2014516016 A JP2014516016 A JP 2014516016A JP 2014516016 A JP2014516016 A JP 2014516016A JP 5969016 B2 JP5969016 B2 JP 5969016B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- azaspiro
- oxa
- imidazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 O=C(CCC1)C[C@]1(C*1c2cc([Zn])ccc2*=C1)I Chemical compound O=C(CCC1)C[C@]1(C*1c2cc([Zn])ccc2*=C1)I 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、式(I):
R1は、水素、C1−3アルキル、CH2OH、CH2−O−CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、ハロ、またはC(O)OCH3であり;
R2は、独立に、水素、CN、CF3、ハロ、SO2C1−3アルキル、C1−3アルキル、またはC≡CHであり;
R3は、水素、C1−2アルキル、CF3、または−OHであり;
R4は、水素、ハロ、またはC1−3アルキルであり;
Xは、CR4またはNであり;
Aは、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−ナフチル、(CH2)n−C(O)−フェニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−テトラヒドロナフタレニル、(CH2)n−ベンゾジオキソール、(CH2)n−ジヒドロベンゾジオキシニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−ジメチルジヒドロベンゾフラニル、(CH2)n−オキソテトラヒドロピロリルフェニルまたは(CH2)n−テトラヒドロフリルフェニルであり;
ここで、フェニルは、ハロ、NO2、NH2、OH、OCF3、OC1−3アルキル、C1−4アルキル、C(CH3)2CO2CH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、CH2CN、OCH2CN、OCH2CH2OCH3、OCH2C(O)NHCH3、OCH2C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OC1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、OCHF2、フェニル、CHF2、CF3、O−フェニル、CN、SO2Me、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタン、オキセタン−CH3、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、het、O−het、O−CH2−het、またはCH2−hetから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
hetは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり;
かつ、さらに、A上の前記フェニルまたはhet置換基は、1個または2個の、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、CF3、C(O)NH2、N(C1−3アルキル)2またはSO2C1−3アルキルでさらに置換されていてもよく;
かつ、A上の前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはO−C1−3アルキル置換基は、CNまたはOHでさらに置換されていてもよく;
あるいは、Aは、(CH2)n−(CRaRb)−(CH2)m−Rxであり;
Raは、水素またはC1−3アルキルであり、ここで、前記C1−3アルキルは1以上のハロでさらに置換されていてもよく;
Rbは、C1−3アルキルであり;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒にC3−6シクロアルキル基を形成し;
あるいは、RaおよびRbにより形成されたC3−6シクロアルキル基の炭素原子の1個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく;
Rxは、O−フェニル、フェニル、C(O)NH−フェニルまたはOCH2−フェニルであり;ここで、前記フェニルは、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、またはCF3から選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
yは、1、2または3である]
の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
一実施形態において、
R1は、水素、C1−3アルキル、CH2OH、CH2−O−CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、ハロ、またはC(O)OCH3であり;
R2は、独立に、水素、CN、CF3、ハロ、SO2C1−3アルキル、C1−3アルキル、またはC≡CHであり;
R3は、水素、C1−2アルキル、CF3、または−OHであり;
R4は、水素、ハロ、またはC1−3アルキルであり;
Xは、CR4またはNであり;
Aは、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−ナフチル、(CH2)n−C(O)−フェニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−テトラヒドロナフタレニル、(CH2)n−ベンゾジオキソール、(CH2)n−ジヒドロベンゾジオキシニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−ジメチルジヒドロベンゾフラニル、(CH2)n−オキソテトラヒドロピロリルフェニルまたは(CH2)n−テトラヒドロフリルフェニルであり;
ここで、フェニルは、ハロ、NO2、NH2、OH、OCF3、OC1−3アルキル、C1−4アルキル、C(CH3)2CO2CH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、CH2CN、OCH2CN、OCH2CH2OCH3、OCH2C(O)NHCH3、OCH2C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OC1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、OCHF2、フェニル、CHF2、CF3、O−フェニル、CN、SO2Me、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタン、オキセタン−CH3、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、het、O−het、O−CH2−het、またはCH2−hetから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
hetは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり;
かつ、さらに、A上の前記フェニルまたはhet置換基は、1個または2個の、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、CF3、C(O)NH2、N(C1−3アルキル)2またはSO2C1−3アルキルでさらに置換されていてもよく;
かつ、A上の前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはO−C1−3アルキル置換基は、CNまたはOHでさらに置換されていてもよく;
あるいは、Aは、(CH2)n−(CRaRb)−(CH2)m−Rxであり;
Raは、水素またはC1−3アルキルであり、ここで、前記C1−3アルキルは1以上のハロでさらに置換されていてもよく;
Rbは、C1−3アルキルであり;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒にC3−6シクロアルキル基を形成し;
あるいは、RaおよびRbにより形成されたC3−6シクロアルキル基の炭素原子の1個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく;
Rxは、O−フェニル、フェニル、C(O)NH−フェニルまたはOCH2−フェニルであり;ここで、前記フェニルは、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、またはCF3から選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
yは、1、2または3である。
R1は、水素、C1−3アルキルまたはCH2OHであり;
R2は、独立に、水素、CN、ハロまたはC1−3アルキルであり;
R3は、水素であり;
Xは、Nであり;
Aは、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−ナフチル、(CH2)n−C(O)−フェニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−テトラヒドロナフタレニル、(CH2)n−ベンゾジオキソール、(CH2)n−ジヒドロベンゾジオキシニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−ジメチルジヒドロベンゾフラニル、(CH2)n−オキソテトラヒドロピロリルフェニルまたは(CH2)n−テトラヒドロフリルフェニルであり;
ここで、フェニルは、ハロ、NO2、NH2、OH、OCF3、OC1−3アルキル、C1−4アルキル、C(CH3)2CO2CH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、CH2CN、OCH2CN、OCH2CH2OCH3、OCH2C(O)NHCH3、OCH2C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OC1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、OCHF2、フェニル、CHF2、CF3、O−フェニル、CN、SO2Me、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタン、オキセタン−CH3、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、het、O−het、O−CH2−het、またはCH2−hetから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
hetは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり;
かつ、さらに、A上の前記フェニルまたはhet置換基は、1個または2個の、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、CF3、C(O)NH2、N(C1−3アルキル)2またはSO2C1−3アルキルでさらに置換されていてもよく;
かつ、A上の前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはO−C1−3アルキル置換基は、CNまたはOHでさらに置換されていてもよく;
あるいは、Aは、(CH2)n−(CRaRb)−(CH2)m−Rxであり;
Raは、水素またはC1−3アルキルであり、ここで、前記C1−3アルキルは1以上のハロでさらに置換されていてもよく;
Rbは、C1−3アルキルであり;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒にC3−6シクロアルキル基を形成し;
あるいは、RaおよびRbにより形成されたC3−6シクロアルキル基の炭素原子の1個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく;
Rxは、O−フェニル、フェニル、C(O)NH−フェニルまたはOCH2−フェニルであり;ここで、前記フェニルは、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、またはCF3から選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;かつ
yは、1または2である。
R1は、水素、C1−3アルキルまたはCH2OHであり;
R2は、独立に、水素、CN、ハロまたはC1−3アルキルであり;
R3は、水素であり;
Xは、Nであり;
Aは、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−ナフチル、(CH2)n−C(O)−フェニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−テトラヒドロナフタレニル、(CH2)n−ベンゾジオキソール、(CH2)n−ジヒドロベンゾジオキシニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−ジメチルジヒドロベンゾフラニル、(CH2)n−オキソテトラヒドロピロリルフェニルまたは(CH2)n−テトラヒドロフリルフェニルであり;
ここで、フェニルは、ハロ、NO2、NH2、OH、OCF3、OC1−3アルキル、C1−4アルキル、C(CH3)2CO2CH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、CH2CN、OCH2CN、OCH2CH2OCH3、OCH2C(O)NHCH3、OCH2C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OC1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、OCHF2、フェニル、CHF2、CF3、O−フェニル、CN、SO2Me、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタン、オキセタン−CH3、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、het、O−het、O−CH2−het、またはCH2−hetから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
hetは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり;
かつ、さらに、A上の前記フェニルまたはhet置換基は、1個または2個の、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、CF3、C(O)NH2、N(C1−3アルキル)2またはSO2C1−3アルキルでさらに置換されていてもよく;
かつ、A上の前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはO−C1−3アルキル置換基は、CNまたはOHでさらに置換されていてもよく;
nは、0または1であり;かつ
yは、1または2である。
R1は、水素、C1−3アルキルまたはCH2OHであり;
R2は、独立に、水素、CN、ハロまたはC1−3アルキルであり
R3は、水素であり;
Xは、Nであり;
Aは、(CH2)n−フェニルであり;
ここで、フェニルは、ハロ、NO2、NH2、OH、OCF3、OC1−3アルキル、C1−4アルキル、C(CH3)2CO2CH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、CH2CN、OCH2CN、OCH2CH2OCH3、OCH2C(O)NHCH3、OCH2C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OC1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、OCHF2、フェニル、CHF2、CF3、O−フェニル、CN、SO2Me、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタン、オキセタン−CH3、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、het、O−het、O−CH2−het、またはCH2−hetから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
hetは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり;
かつ、さらに、A上の前記フェニルまたはhet置換基は、1個または2個の、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、CF3、C(O)NH2、N(C1−3アルキル)2またはSO2C1−3アルキルでさらに置換されていてもよく;
かつ、A上の前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはO−C1−3アルキル置換基は、CNまたはOHでさらに置換されていてもよく;
nは、0または1であり;かつ
yは、1または2である。
1−({(5S,7S)−3−[(3−ブロモフェニル)メチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル;
1−[((5S,7S)−3−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−エトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−エトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−メトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
5−フルオロ−1−(((5S,7S)−3−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−クロロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(p−トリル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
5−フルオロ−1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(p−トリル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−エトキシ−4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−(シアノメトキシ)フェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−(シアノメチル)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−(シアノメチル)フェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−ベンジル−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−フルオロベンジル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−(4−クロロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−メチル−2−フェノキシプロピル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−ベンジル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(2−エトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(2,3−ジクロロベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(3−メチルベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((3−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−{[2−オキソ−3−(フェニルメチル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル−d2;
1−(((5S,7S)−3−((2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((3−ベンジル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(3−フェノキシベンジル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ベンジル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(3−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−(6−フルオロピリジン−3−イル)ベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((4’−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((3’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
3’−(((5S,7S)−7−((6−シアノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;
1−[((5S,7S)−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−[((5S,7S)−3−(3−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メトキシ)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−7−メチル−2−オキソ−3−(o−トリル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−メトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−7−メチル−2−オキソ−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
3−((5S,7S)−7−((6−シアノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−4−フルオロ安息香酸エチル;
1−(((5S,7S)−3−(4−ベンジルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((3−メチル−1−フェニルピロリジン−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−7−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−7−(ヒドロキシメチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−7−(シアノメチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(3−エトキシフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(3−エトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
またはその薬学上許容される塩。
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護してもよいことが分かるであろう。保護基は一連の反応における好適な時点で除去し、所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて様々な置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、それらの例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、用いる反応条件下で反応性があるように特異的に選択することができる。こうした状況下では、それらの反応条件により、選択した置換基は、中間体化合物として有用であるかあるいは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換される。
上述のように、式Iの化合物はTRPV4拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫、術後腹浮腫、局部および全身浮腫に関連する疾患、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害および鬱血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺障害、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害および変形性関節の治療または予防に有用である。
TRPチャネル活性化/開口により、カルシウムをはじめとする二価および一価のカチオンの流入が起きる。生じた細胞内カルシウムの変化を、カルシウム選択的蛍光色素Fluo4(MDS Analytical Technologies)を用いてモニタリングする。まず、色素を添加した細胞を試験化合物に曝して拮抗活性がないことを確認した。続いて拮抗薬を添加することにより細胞を活性化させ、拮抗薬誘発性の活性化の阻害を記録した。マクロファージスカベンジャー受容体クラスII(HEK−293−MSR−II)を安定発現し、ヒトTRPV4遺伝子を発現する1%BacMam(J.P. Condreay, S.M. Witherspoon, W.C. Clay and T.A. Kost, Proc Natl Acad Sci 96 (1999), pp. 127-132)ウイルスを形質導入したヒト胎児腎臓293細胞を、384ウェルポリ−D−リジンコートプレートに50μLの容量で15000細胞/ウェルとして播種した。細胞を、37度および5%CO2で24時間インキュベートした。次に、培地を、テカンプレート洗浄機を用いて吸引し、20μLの色素添加バッファー:HBSS、500μMのブリリアントブラック(MDS Analytical Technologies)、2μMのFluo−4に置き換えた。その後、色素添加プレートを暗所で室温にて1〜1.5時間インキュベートした。HBSS(1.5mM塩化カルシウム、1.5mM塩化マグネシウムおよび10mM HEPES pH7.4を含むHBSS)+0.01%Chaps中に希釈した試験化合物10μLをこのプレートに加え、暗所で室温にて10分間インキュベートした後、10μLの拮抗薬を拮抗薬EC80と等しい終濃度で加えた。FLIPRtetra(MDS Analytical Technologies)またはFLIPR384(MDS Analytical Technologies)を用いてカルシウム放出を測定した。
BHK/AC9_DMEM/F12馴化(ベビーハムスター腎臓)細胞に、ヒトTRPV4遺伝子を発現する2%BacMamウイルスを形質導入し、384ウェルポリ−D−リジンコートプレートに50μLの容量で1ウェルあたり10000細胞として播種した。細胞を、37度および5%CO2で18〜24時間インキュベートした。翌日、培地を、テカンプレート洗浄機を用いて吸引し、20μLの色素添加バッファー:HBSSバッファー(1.5mM塩化カルシウム、1.5mM塩化マグネシウムおよび10mM HEPES pH7.4を含むHBSS)、2.5mMのプロベネシド、500μMのブリリアントブラック、2μMのFluo−4に置き換えた。この色素付加細胞を、暗所、室温にて1〜1.5時間インキュベートした。HBSS/H2O(約1:2.3)+0.01%Chaps中に希釈した試験化合物10μLをプレートに加え、暗所、室温にて10分間インキュベートした後、10μLの低張バッファー(H2O+1.5mM CaCl2+約68mM NaCl;140mOsmストック/260mOsm FAC)を用いて低張圧誘発性の活性化の阻害を試験した。FLIPRtetraを用いて、加熱したステージ(37度)上で反応を測定した(pIC50範囲6.3〜10.0)。
このFLIPRアッセイは、Ca2+ iレベルを高め得る様々な生化学経路を刺激した後の、細胞内Ca2+(Ca2+ i)イオン濃度の変化を検出する。Ca2+ iの増加は、活性化された後に細胞内に含まれるようになり、Ca2+と結合した際に選択的に蛍光を発する色素の使用によって定量した。ヒトTRPV4チャネルを選択的に活性化することが知られている分子(N−((1S)−1−{[4−((2S)−2−{[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}−3−ヒドロキシプロパノイル)−1−ピペラジニル]カルボニル}−3−メチルブチル)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;GSK1016790A);(Thorneloe, et al., J Pharmacol Exp Ther, 326: 432, Aug 2008)を細胞に適用して、細胞外溶液からのCa2+のTRPV4チャネル依存性流入を誘発し、分子による色素蓄積の回避を天然のTRPV4チャネル活性の遮断の証拠と考えた。
パッチクランプ試験は、ヒト肺胞マクロファージを含む細胞の原形質膜において、TRPV4含有チャネルを通るカチオン流を測定することができる。従来の全細胞パッチクランプ記録では、複数の細胞が直接互いに接触して個々の細胞の原形質膜の電気容量が交絡しないように細胞を培養する。この単細胞の膜にガラス電極を接触させると膜が破れてホールセル・コンフィグレーション(whole-cell configuration)が得られ、これにより、試験者は、その細胞の細胞質に電極(細胞内)溶液の内容物を満たし、また、細胞膜の電圧を操作することによって膜電流を誘発することができる。この細胞内液内に含まれるイオンと細胞外液内に含まれるイオンの違いに基づいてイオン勾配が確立され、これは重力による潅流システムによって細胞に分配される。適用可能であれば、TRPV4依存性電流を誘発する拮抗薬および/またはTRPV4含有チャネルの遮断薬を細胞外液に加えることができる。
本発明の化合物はTRPV4拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫、術後腹浮腫、局部および全身浮腫に関連する障害、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害および鬱血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺障害、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、腸管不順(過敏性/低反応性)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸の治療または予防に有用である。従って、別の態様において、本発明はこのような病態を処置する方法に関する。
本発明の化合物は、必ずではないが通常は、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化される。従って、別の態様において、本発明は本発明の化合物と1種類以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
化学シフトは百万分率(ppm)の単位で表す。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、dd(二重の二重線)、dt(二重の三重線)、m(多重線)、br(ブロード)として示される。
(1R,2R)−1,2−ジフェニル−1,2−エタンジオール(150g、699mmol)および3−メチル−2−シクロヘキセン−1−オン(77g、699mmol)をベンゼン(1398mL)に懸濁させ、PPTS(4.39g、17.48mmol)で処理した。このフラスコに、ベンゼンを満たしたディーンスタークトラップと冷却器を取り付けた。この反応物を3日間115℃に加熱した後、反応物を周囲温度まで冷却し、エーテルで希釈した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤/橙色の液体を得た(214g、収率100%)。この液体をそれ以上精製せずに用いた。
フラスコ内で亜鉛末を1N HCl(4×100mL)で手早く洗浄して上清をデカントすることにより、亜鉛/銅結合体を新たに調製した。次に、この固体を蒸留水(4×120mL)、2mol%CuSO4溶液(2×200mL)、蒸留水(4×120mL)、EtOH(4×120mL)およびEt2O(5×100mL)で同様に洗浄した。このEt2O洗浄液を漏斗に注ぎ、真空濾過により乾燥させた。得られた固体を3Lのフラスコに加え、真空下50℃で30分間乾燥させた後、室温まで冷却した。このフラスコに添加漏斗と還流冷却器を取り付けた後、窒素でパージし、反応中、N2下で維持した。次に、650mLのEt2O、次いで、I2(0.886g、3.49mmol)を加え、この溶液を撹拌し、加熱還流した。還流したところで、加熱を止め、ジヨードメタン(150mL、1865mmol)を、反応を制御外に還流させないようにゆっくり加えた。次に、この反応混合物に(2R,3R)−7−メチル−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−6−エン(214g、698mmol、600mLのEt2O中)を加え、次いで、0.5当量のジヨードメタンを追加した。この反応物を加熱還流し、反応をLCMSによりモニタリングした。1.5時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和Na2CO3水溶液(800mLの水中、170g)で急冷した。この混合物を30分間撹拌した後、セライトで濾過した。無機物をEt2O(2L)で洗浄した後、合わせた有機液を飽和NH4Cl(1L)、飽和NaHCO3(1L)、ブライン(1L)で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣にメタノール(350mL)を加え、この懸濁液を50℃に加熱した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで冷却して生成物を結晶化した。このスラリーを室温で一晩撹拌した後、0℃まで冷却し、さらに1時間撹拌した。このスラリーを濾過し、最少量のMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させ、目的生成物を白色固体として得た(137g、収率61%)。
(1S,4’R,5’R,6R)−6−メチル−4’,5’−ジフェニルスピロ[ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2,2’−[1,3]ジオキソラン](137g、428mmol)をMeOH(1993mL)に溶かし、水中の臭化水素酸(145mL、1283mmol)で処理した。この反応物を室温で24時間撹拌した後、濃縮して黄色残渣を得た。この残渣にヘキサン(1L)を加え、この溶液を5分間撹拌した。ヘキサンをデカンテーションにより除去したところ、後に黄色液体が残った。ヘキサン添加の後にデカンテーションを行うこのプロセスを繰り返した。黄色液体の最終容量は100mLであった。合わせたヘキサン洗浄液を減圧下で濃縮して目的生成物を淡黄色油状物として得た(172g、収率100%)。この油状物をそれ以上精製せずに用いた。
1Lのフラスコに(2R,3R,7S)−7−(ブロモメチル)−7−メチル−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(172g、428mmol)、カリウムフタルイミド(399g、2140mmol)、およびNMP(900mL)を加えた。この混合物を130℃で24時間、次いで、120℃で4日間撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却し、濾過した。これらの固体をEt2Oで洗浄した。有機液を分液漏斗に加え、Et2Oおよび水で希釈した。エーテルを分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して目的の中間体を粘稠な橙/黄色油状物を得、これをそのまま次の反応に用いた。この油状物にメタノール(2.25L)、次いで、ヒドラジン(40.3mL、1284mmol)を加えた。この溶液を加熱還流し、反応をLCMSによりモニタリングした。完了後(2時間後)、この溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをMeOHで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にTHFを加え、この混合物を撹拌した。得られた白色固体を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンに溶かすことによって第3の生成物が得られた。この溶液を加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却し、濾過した。ヘキサンを濃縮して目的生成物を淡黄色油状物として得た(134.75g、収率93%)。MS (m/z) 338.2 (M+H+)。
3Lのフラスコ内のアセトニトリル溶液(2049mL)を40℃に加熱した。次に、炭酸カリウム(198g、1434mmol)、1−[(2R,3R,7S)−7−メチル−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]メタンアミン(242g、717mmol)および3−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(119g、717mmol)をゆっくり加えた。この混合物を40℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。室温で一晩撹拌を続けた。翌日、このスラリーを濾過し、固体をアセトニトリル(500mL)で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た(濃縮中、温度を約60℃に維持した)。この粘稠な暗色残渣にMeOHを加えた。この溶液を回転蒸発器にて60℃に加熱し、最少容量まで濃縮した。この残渣に、急速な結晶化を避けるために、加熱しながら約500mLのMeOHをゆっくり加え、この溶液を加熱還流した。還流したところで、250mLのMeOHをゆっくり追加した。得られたスラリーを還流下で約60分間撹拌した後、加熱を止め、このスラリーを室温まで放冷し、3日間撹拌を続けた。このスラリーを氷/水浴で約10℃まで冷却した。約2時間撹拌を続けた後、このスラリーを濾過し、冷MeOH(100mL)で洗浄した。これらの固体を減圧下で乾燥させ、目的生成物を明橙色固体として得た(245g、収率70.7%)。
5Lの三つ口フラスコに機械的撹拌装置と冷却器を取り付けた。このフラスコに3−({[(2R,3R,7S)−7−メチル−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]メチル}アミノ)−4−ニトロベンゾニトリル(245.5g、508mmol)、MeOH(891mL)およびEtOAc(891mL)を加えた。次に、オルトギ酸トリメチル(561mL、5077mmol)およびギ酸(195mL、5077mmol)を加えた。得られた混合物を64℃で加熱した。次に、2〜3当量のギ酸、オルトギ酸トリメチルおよび鉄を、反応が終了するまで(3.5時間)15分ごとに加えた。次に、この混合物を濾過して過剰な鉄を除去し、この鉄をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粘稠な紫の残渣(残渣はギ酸を含んでいた)をそれ以上精製せずに用いた(235g、収率100%)。
ギ酸(1948mL)中、1−{[(2R,3R,7S)−7−メチル−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(235g、508mmol)の混合物を、18時間70℃に加熱した後、この溶液を減圧下で濃縮し、塩基性となるまで飽和NaHCO3で希釈した。得られた混合物をDCMで抽出し(3回)、合わせた抽出液をブラインで洗浄した後、減圧下で濃縮した。この残渣にEtOAc(1L)を加えた後、およそ750mLの容量まで60℃で濃縮した。次に、このスラリーを放冷した。固体が形成され始めたところで、このスラリーを500mLのヘキサンでゆっくり希釈し、約60℃に昇温した。500mLのヘキサンをゆっくり追加し、還流(約68℃)まで昇温した。還流したところで、加熱を止め、この溶液を室温まで放冷し、5日間撹拌した。次に、このスラリーを濾過し、これらの固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて105.5gの生成物を得た(収率78%)。濾液を濃縮し、シリカゲルに載せ、220gのカラム(シリカプラグなど)にて、カラムからの溶媒の抜き取りに真空を用いて精製し、500mLのDCM、次いで1Lの50%EtOAc/DCM、次いで1Lの100%DCM、次いで各1Lの2.5%、5%、7.5%、および10%MeOH/DCMで溶出させた。画分を1Lずつ回収した。生成物を含有する画分を濃縮してさらに20.4g(収率15%)の生成物を得た。MS (m/z) 268.1 (M+H+)。
2Lのフラスコに(1R,2R)−1,2−ジフェニル−1,2−エタンジオール(200g、924mmol)、2−シクロヘキセン−1−オン(101g、1017mmol)、ベンゼン(1232mL)およびPPTS(11.61g、46.2mmol)を加えた。このフラスコに冷却器とベンゼンを満たしたディーンスタークトラップを取り付けた。反応物を18時間115℃に加熱した(その間にトラップは16.8mLの水を含んでおり、反応の完了を示した)。この反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の液体を得た。これを、100%ヘキサン(500mL)、次いで5%EtOAc/ヘキサン(2L)、次いで10%EtOAc/ヘキサン(500mL)、次いで25%EtOAc/ヘキサン(500mL)で溶出するシリカゲルプラグに通した。生成物は最初の約2.5Lの溶媒中に溶出した。溶媒を除去すると淡黄色油状物が得られた。この残渣に約275mLのヘキサンを加え、この溶液を静置すると結晶が急速に形成され始めた。室温で約1時間後、この溶液を冷蔵庫で一晩冷却した。翌日、ヘキサンをデカンテーションにより除去し、これらの固体を冷ヘキサンで洗浄した。これらの固体を減圧下、75℃で乾燥させ、223.75gの(2R,3R)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−6−エンを得た。ヘキサン溶液を濃縮し、シリカゲル(ISCO、330gカラム、100mL/分、0〜10%EtOAc/ヘキサン40分)により精製した。純粋な画分を濃縮して(2R,3R)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−6−エンを油状物として得、これは静置すると固化した(30.47g)。
亜鉛末を1N HCl(4×100mL)で手早く洗浄し、次いで蒸留水(4×120mL)、2mol%CuSO4溶液(2×200mL)、水(4×120mL)、EtOH(4×120mL)およびEt2O(5×100mL)で洗浄することにより、亜鉛/銅結合体を新たに調製した。これらの洗浄はフラスコ内で、液体をデカントして行った。Et2O洗浄液を漏斗に注ぎ、真空濾過により乾燥させた。得られた固体を2Lのフラスコに加え、真空下、115℃で30分間乾燥させた後、室温まで冷却した。このフラスコに添加漏斗と還流冷却器を取り付けた後、窒素でパージし、反応中、N2下で維持した。次に、400mLのEt2O、次いで、I2(0.551g、2.172mmol)を加え、この溶液を撹拌し、加熱還流した。還流したところで、加熱を止め、ジヨードメタン(87mL、1086mmol)を、反応を制御外に還流させないようにゆっくり加えた。次に、(2R,3R)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−6−エン(127g、434mmol)を350mLのエーテルに加えた後、0.5当量のジヨードメタンを加えた。この反応物を加熱還流し、反応をLCMSによりモニタリングした。1.5時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和Na2CO3水溶液(900mLの水中、230g)で急冷した。この混合物を30分間撹拌した後、セライトで濾過した。無機物をEt2O(2L)で洗浄した後、合わせた有機液を飽和NH4Cl水溶液(1L)、飽和NaHCO3水溶液(1L)、ブライン(1L)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た(176.45g)。この残渣にEt2O(250mL)を加え、この懸濁液を加熱還流した後、室温まで放冷して生成物を結晶化した。この懸濁液を3日間冷蔵庫に入れた後、エーテルをデカンテーションにより除去した。これらの固体を乾燥させて(1S,4’R,5’R,6R)−4’,5’−ジフェニルスピロ[ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2,2’−[1,3]ジオキソラン]を得た(112.5g、収率85%)。この材料をそれ以上精製せずに中間体として用いた。
(4’R,5’R,6R)−4’,5’−ジフェニルスピロ[ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2,2’−[1,3]ジオキソラン](112g、366mmol)をMeOH(1704mL)に溶かし、水中の臭化水素酸(124mL、1097mmol)で処理した。この反応物を室温で18時間撹拌した後、濃縮した。残渣をヘキサンに溶かした後、ヘキサンをデカンテーションにより除去したところ、後に黄色油状物(HBr残渣)が残った。ヘキサンを減圧下で濃縮して(2R,3R,7S)−7−(ブロモメチル)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカンを淡黄色油状物として得た(138.88g、収率98%)。この油状物をそれ以上精製せずに用いた。
2Lのフラスコに(2R,3R,7S)−7−(ブロモメチル)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(146g、377mmol)、フタルイミド(140g、754mmol)、およびDMF(750mL)を加えた。この混合物を80℃で24時間撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を分液漏斗に加え、Et2Oおよび水で希釈した。エーテル層を分離し、水層をEt2Oで再び抽出した。合わせたエーテル抽出液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。Et2O層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、目的の中間体を淡黄色ガラス質固体として得た。この残渣にMeOH(1875mL)、次いで、ヒドラジン(35.5mL、1131mmol)を加えた。この溶液を加熱還流し、反応をLCMSによりモニタリングした。2時間後、溶液を室温まで冷却し、濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残渣にTHFを加え、この混合物を撹拌した。生じた固体を濾去し、THFを濃縮した。残渣を撹拌しながらヘキサンに溶かした後、室温まで冷却し、濾過した。ヘキサンを濃縮して1−[(2R,3R,7S)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]メタンアミンを淡黄色油状物として得た(116.28g、収率95%)。この油状物をそれ以上精製せずに用いた。
アセトニトリル(2654mL)中、3−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(55.5g、334mmol)、1−[(2R,3R,7S)−2,3−ジフェニル−1,4ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]メタンアミン(103g、318mmol)および炭酸カリウム(88g、637mmol)の混合物を室温で5日間撹拌した(約200mLのDCMを加えて溶解の助けとした)。得られた溶液を濾過し、固体をMeCNで洗浄した。得られた溶液を濃縮して粗生成物を得、これをMeOH(500mL)に溶かし、撹拌しながら結晶化させた。このスラリーを室温で一晩撹拌し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させて3−({[(2R,3R,7S)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]メチル}アミノ)−4−ニトロベンゾニトリルを得た(131.41g、収率88%)。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
オーバーヘッドスターラーを取り付けた3Lのフラスコに3−({[(2R,3R,7S)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]メチル}アミノ)−4−ニトロベンゾニトリル(131g、279mmol)、鉄(156g、2790mmol)、MeOH(1L)、EtOAc(1L)、オルトギ酸トリメチル(0.308L、2790mmol)およびギ酸(0.107L、2790mmol)を加えた。この混合物を64℃に加熱した。さらに2〜3当量の鉄、ギ酸およびオルトギ酸トリメチルを15分ごとに追加した。3時間後、この溶液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して1−{[(2R,3R,7S)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリルを得た(125g、収率100%)。MS (m/z) 450.2 (M+H+)。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
ギ酸(1.5L)中、1−{[(2R,3R,7S)−2,3−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(125g、279mmol)の混合物を一晩70℃に加熱した。次に、濃縮によりギ酸を除去し、この混合物をDCMで希釈し、塩基性となるまで飽和NaHCO3水溶液を加えた。この混合物をDCMで抽出した(3回)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、EtOAcと共沸させた。次に、EtOAc(250mL)を加え、この混合物を室温で撹拌すると固体が形成した。このスラリーを室温で15分間撹拌した後、ヘキサン(500mL)をゆっくり加えた。このスラリーを室温で3日間撹拌した後、濾過し、ヘキサンで洗浄した。これらの固体を減圧下で乾燥させて約61gの生成物を得た。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィー(コンビフラッシュRf、(2×330gシリカカラム)、固体ロード、100mL/分、EtOAc/CH2Cl2 0〜100%20分、次いで、0〜10%MeOH/CH2Cl210分、総ての生成物がカラムから溶出するまで10%MeOH/DCMで保持)により精製し、目的生成物を黄褐色固体として得た(約7g)。この材料をEtOAc(15mL)に溶かし、加熱還流した。次に、固体が形成され始めるまでヘキサンを加えた。加熱を止め、溶液を室温まで放冷した。室温で一晩撹拌を続けた。このスラリーを濾過して目的生成物を淡黄褐色粉末として得た(3.5g)。MS (m/z) 254.1(M+H+)。
3Lのフラスコに1−{[(3R,5S)−5−メチル−1−オキサスピロ[2.5]オクト−5−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(94.7g、337mmol)を加えた。この材料をEtOAcと2回共沸させて、SFCから如何なる微量のMeOHも除去した。次に、この残渣にDMF(731mL)および水(731mL)を加えた。この溶液を約18℃まで冷却した(氷水浴を使用)。次に、水(731mL)中、TFA(51.9mL、673mmol)の溶液を加えた(約10℃に予冷)。その後、この溶液全体を氷水浴で約10℃まで冷却した。約2.5時間、温度を10℃前後に保持した後、室温まで温め、一晩撹拌した。翌日、DCM(500mL)を加え、6N NaOHをゆっくり加えることによりこの溶液を塩基性とした。この混合物を分液漏斗に加え、DCMを分離し、水層を6N NaOH(300mL)で希釈した後、DCM(8×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮して、DMFを可能な限り除去した。この残渣をDCM(250mL)に溶かし、室温で撹拌してトランスジオールを結晶化させた。一晩撹拌した後、この溶液を約10℃まで冷却し、固体を濾別し、DCMで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、49.15gの1−{[(1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキサンイル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(トランスジオール)を白色固体として得た。濾液(約60gの材料、シス−ジオール、トランス−ジオール、および除去副生成物の混合物)を濃縮し、シリカゲルに載せ、3等分し、ISCO RF(3×330gカラム):0〜5%MeOH/DCM15分、5%で10分間保持、次いで、5〜25%10分、次いで、25%で保持により精製した。このトランスジオール生成物を結晶化からの固体と合わせ、それ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 300.2 (M+H+)。
1Lのフラスコに1−{[(1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキサンイル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(21.2g、70.8mmol)およびDCM(698mL)を加え、温度を5℃まで下げた。次に、DMAP(6.49g、53.1mmol)、トシル−Cl(20.25g、106mmol)およびトリエチルアミン(20.23mL、145mmol)を加えた。この溶液を撹拌し、室温まで温めた。18時間撹拌を続けた後、溶液を分液漏斗に加え、飽和NaHCO3水溶液(1L)で希釈した。DCMを分離し、飽和NH4Cl水溶液、次いで、飽和NaHCO3水溶液で順次洗浄した。その後、DCMを相分離器に通して残留する水を除去し、濃縮し、そのまま次の工程に用いた。この黄色残渣にメタノール(698mL)、次いで、K2CO3(10.77g、78mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。完了した後に、溶液を濾過し、固体をMeOHで洗浄した。次に、この混合物をDCM(500mL)および飽和NaHCO3(1L)水溶液で希釈した。この溶液を3Lの分液漏斗に加え、水層をDCMで3回抽出した。合わせたDCM抽出液をブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体をEtOAcと2回共沸させて黄色残渣を得た。残渣を減圧下で乾燥させて1−{[(3S,5S)−5−メチル−1−オキサスピロ[2.5]オクト−5−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリルを黄色固体として得た(19.9g、収率95%)。MS (m/z) 282.2 (M+H+)。
1−({(5S,7S)−3−[(3−メチル−3−ピロリジニル)メチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル
イソプロパノール(5mL)中、3−(アミノメチル)−3−メチル−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.677g、3.16mmol)および1−[(3S,5S)−1−オキサスピロ[2.5]オクト−5−イルメチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(0.844g、3.16mmol)の溶液を102℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、ISCO(40gシリカゲルカラム、溶媒A:DCM;B:MeOH;0〜10%B:15分;10%B:10分)により精製し、3−{[({(1S,3S)−3−[(6−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキサンイル}メチル)アミノ]メチル}−3−メチル−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを得た(950mg、収率62.4%)。
3−{[({(1S,3S)−3−[(6−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]−1−ヒドロキシシクロヘキサンイル}メチル)アミノ]メチル}−3−メチル−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、103℃で一晩、1,4−ジオキサン(5.00mL)中、CDI(1.537g、9.48mmol)で処理した。この反応混合物を濃縮し、ISCO(40gシリカゲルカラム、溶媒A:DCM;B:MeOH;0〜5%B:分;5%B:10分)により精製し、3−({(5S,7S)−7−[(6−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−3−イル}メチル)−3−メチル−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを白色泡沫として得た(752mg、収率46.9%)。MS (m/z) 508.3 (M+H+)。
3−({(5S,7S)−7−[(6−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−3−イル}メチル)−3−メチル−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(747mg、1.472mmol)を、一晩、塩酸(ジオキサン中4M)(4mL、16.00mmol)で処理した。この反応物を濃縮して1−({(5S,7S)−3−[(3−メチル−3−ピロリジニル)メチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリルをクリスピー泡沫として得た。MS (m/z) 408.2 (M+H+)。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
0℃で、1.2Lの濃H2SO4中、2−ブロモ−1,4−ジフルオロ−ベンゼン(98.6g、510.88mmol)の撹拌溶液に、KNO3を少量ずつ加えた。この添加の後、混合物を室温まで温め、さらに16時間撹拌した。この混合物を氷冷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(95g、収率78.1%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.91-7.87 (dd, 1H), 7.52-7.57 (dd, 1H)。
NMP(700mL)中、1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(95g、399mmol)およびCuCN(71.8g、798mmol)の混合物を、160℃に予熱したオイルベースに設置し、160℃、N2下で450分にわたって撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Na2SO4(300g)およびMTBE(1L)で投入し、さらに15分撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液に800mLの水を投入した後、分離した水層をMTBEで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この材料をEtOH/水(2/1)から再結晶させ、2,5−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(50g、収率68%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.96-7.95 (dd, 1H), 7.67-7.64 (dd, 1H)。
1−((3S,5S)−1−オキサスピロ[2.5]オクタン−5−イルメチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリルは、中間体4に関して記載したものと類似の手順を用いて製造することができる。MS (m/z) 286 (M+H+)。
アセトニトリル(500mL)中、4−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(25.13g、185mmol)およびNCS(24.65g、185mmol)の溶液を、86℃(還流)で5時間撹拌した。LCMSは、約17%の出発材料が残留していることを示した。NCS(0.2当量)を追加し、反応物を1時間撹拌した。この反応物を部分的に濃縮し、残渣を5%NaOH(100mL)とEtOAcとで分液した。水層をEtOAcで逆抽出した。これらの有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して桃色の固体を得た。NMRスペクトルは、スクシニメート副生成物の一部がなお残留していることを示した。この粗生成物をH2Oで洗浄し、風乾して目的生成物をベージュ色の固体として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次工程で用いた。MS (m/z) 171.1 (M+H+)。
酢酸(200mL)中、過ホウ酸ナトリウム四水和物(131g、851mmol)を60℃に加熱した。酢酸(500mL)中、4−アミノ−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル(29.02g、170mmol)の溶液を滴下し、この反応物を60℃で16時間撹拌した。LCMSは、反応が約50%の変換を示すことを示した。過ホウ酸ナトリウム四水和物(14.4g)を追加し、反応物を70℃で2時間撹拌した。次に、過ホウ酸ナトリウム四水和物(70g)を追加し、反応物を80℃で5時間、次いで、室温で2日間撹拌した。その後、この反応物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をH2O(2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。大部分の酢酸が蒸発した際に、この残渣に水を加えた。橙色の沈殿を濾取し、H2Oで洗浄し、風乾して粗生成物を橙色の固体として得た。NMRは、生成物に出発材料の約10%が混入していることを示した。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
4−クロロ−1−[(3S,5S)−1−オキサスピロ[2.5]オクト−5−イルメチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリルは、中間体4に関して記載したものと類似の手順を用いて製造することができる。MS (m/z) 302.1 (M+H+)。
エタノール(80mL)中、1−[(3S,5S)−1−オキサスピロ[2.5]オクト−5−イルメチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(5.0g、18.70mmol)および3−ブロモベンジルアミン(3.48g、18.70mmol)の混合物を週末にわたって加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去して生成物を得た。この生成物をDCMに再溶解させ、ヘキサンを加えた後、溶媒を蒸発させた。残渣をISCO(330gシリカ、100mL/分、0%〜10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。画分を回収し、濃縮して標題化合物(6.1g、収率71.9%)を得た。
1,4−ジオキサン(80mL)中、1−{[(1S,3S)−3−({[(3−ブロモフェニル)メチル]アミノ}メチル)−3−ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(6.1g、13.45mmol)およびCDI(6.54g、40.4mmol)の混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2/飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3回)。有機層をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物(6.4g、収率99%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.38, 8.41 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 4.37 (q, J = 15.06 Hz, 2H), 3.99 - 4.13 (m, 2H), 3.05 - 3.17 (m, 2H), 2.37 - 2.52 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 15.69, 18.95 Hz, 2H), 1.63 - 1.80 (m, 4H), 1.28 - 1.41 (m, 1H), 0.93 - 1.09 (m, 1H)。MS (m/z) 479.1/481.1 (M+H+)。
1−[((5S,7S)−3−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル
1−[((5S,7S)−3−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
1−[((5S,7S)−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
イソプロパノール(50mL)中、中間体4(1.00g、3.74mmol)および{3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アミン(3.73g、18.70mmol)の混合物を一晩加熱還流した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮した。粗残渣をDCMおよびヘキサンに再溶解させ、得られた溶液を濃縮乾固した。残渣を80gシリカゲルカラム(0〜10%MeOH/DCM;溶出60mL/分;検出254nm)で精製し、標題化合物(1.25g、収率72%)を得た。MS (m/z) 467.3 (M+H+)。
1,4−ジオキサン(30mL)中、1−[((1S,3S)−3−ヒドロキシ−3−[({3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アミノ)メチル]シクロヘキシル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(1.25g、2.68mmol)およびCDI(2.17g、13.40mmol)の混合物を一晩加熱還流した。この反応物を室温まで冷却し、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。粗生成物をDCMに抽出した。合わせたDCM画分をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を80gシリカゲルカラム(0%〜10%MeOH/DCM;溶出60mL/分;検出254nm)で精製し、標題化合物(0.90g、収率68%)を得た。MS (m/z) 493.2 (M+H+)。
1−[((5S,7S)−3−(3−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メトキシ)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
3−(ブロモメチル)−5−メチルイソキサゾールを、Pei, Y.; Wickham, B.O.S. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7509に見られる文献の手順に従って製造した。DMF(10mL)中、1−[((5S,7S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(0.085g、0.211mmol)および3−(ブロモメチル)−5−メチルイソキサゾール(0.045g、0.253mmol)、NaH(0.013g、0.317mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷した。次に、この生成物をEtOAcに抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(Sunfire Prep C18カラム(30×150mm);16分実施;流速50mL/分、アットカラム希釈を伴う;溶媒A:MeCN/0.1%TFA、溶媒B:水/0.1%TFA;勾配:40〜90%溶媒)により精製し、標題化合物をTFA塩として得た(9.6mg、収率7.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.51, 8.28 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 2.13 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 1.88, 8.16 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 2.89, 6.90 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (br. s., 1H), 1.85 - 1.97 (m, 2H), 1.66 (br. s., 1H), 1.46 - 1.60 (m, 3H), 1.40 (t, 1H), 1.08 (m, 1H); MS (m/z) 498.2 (M+H+)。
1−[((5S,7S)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
DCM(5mL)中、1−[((5S,7S)−7−メチル−2−オキソ−3−{2−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(0.070g、0.138mmol)の撹拌溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.094mL、0.691mmol)を滴下した。得られた反応混合物を15分間撹拌した。粗反応物のLCMS分析は、生成物が全く形成されていないことを示した。ヨードトリメチルシラン(0.56mL、4.15mmol)を追加した。反応物は変色し、懸濁液となった。この反応物をすぐにDCM、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。固体沈殿を回収し、逆相HPLC(Sunfire Prep C18カラム(30×150mm);16分実施;流速50mL/分、アットカラム希釈を伴う;溶媒A:MeCN/0.1%TFA、溶媒B:水/0.1%TFA;勾配:20〜60%溶媒A)により精製し、標題化合物をTFA塩として得た(10mg、収率13%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.94 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 1.25, 8.53 Hz, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 6.89 - 6.99 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.15 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.98 (m, J = 13.55 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.62 - 1.73 (m, 1H), 1.55 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 1.32 - 1.51 (m, 2H), 1.28 (s, 3H)。MS (m/z) 417.0 (M+H+)。
1−[((5S,7S)−3−((3−メチル−1−フェニルピロリジン−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
1−((−7−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
メタノール(74.9mL)中、3−((7−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾニトリル(5.02g、8.80mmol)の橙色懸濁液に、鉄(4.91g、88.0mmol)、オルトギ酸トリメチル(9.72mL、88.0mmol)、およびギ酸(3.37mL、88mmol)を加えた。この反応物を65℃で17時間撹拌したところ、LCMSにより、生成物への変換率が90%であることが判明した。この反応物に鉄(0.98g、17.6mmol)およびオルトギ酸トリメチル(1.94mL、17.6mmol)を追加した。2時間後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)およびDCM(50mL)で希釈した。この混合物をセライトで濾過し、濃縮した。この粗材料を2N NaOH(75mL)に懸濁させ、EtOAc(2×100mL)に抽出した。合わせた有機液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、80gシリカゲルカラム(25〜100%EtOAc/ヘキサン、25分勾配;100%EtOAc、10分;溶出60mL/分;検出254nm)で精製し、標題化合物(3.51g、収率70.3%)を黄色泡沫として得た。MS (m/z) 551.1 (M+H+)。
1−((−7−(ヒドロキシメチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
1−[((5S,7R)−7−(シアノメチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
DMSO(1.11mL)中、1−(−7−((6−シアノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチルメタンスルホネート(0.030g、0.056mmol)の無色の溶液に、シアン化カリウム(0.018g、0.278mmol)を加えた。この反応物を20時間100℃に加熱した。この反応物にシアン化ナトリウム(0.014g、0.278mmol)を加え、加熱を100℃で3日間続けた。この反応物を室温まで冷却し、2N NaOH(5mL)で希釈した。この生成物をEtOAc(2×10mL)に抽出した。合わせた有機液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(Sunfire Prep C18カラム(30×150mm);15分実施;流速25mL/分;溶媒A:MeCN/0.1%TFA;溶媒B:水/0.1%TFA;勾配:25−50%溶媒A)により精製し、標題化合物(0.043mg、収率78%)をTFA塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 4.22 - 4.36 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 12.0, 16.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 14.81 Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.70 (m, 4H), 1.33 (d, 2H)。MS (m/z) 470.0 (M+H+)。
1−((−3−(3−エトキシフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
DCM(7.21mL)中、1−((−7−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(3−エトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(0.200g、0.363mmol)の桃色溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.049mL、0.363mmol)を加えた。15分間撹拌した後、さらに1当量のヨードトリメチルシラン(0.049mL、0.363mmol)を追加した。1時間後、さらに2当量のヨードトリメチルシラン(0.098mL、0.726mmol)を追加した。45分間撹拌した後、反応混合物を窒素流下で濃縮してその濃縮物の半量とし、ヨードトリメチルシラン(0.098mL、0.726mmol)を追加した。合計20時間撹拌した後、反応物をメタノール(3mL)で急冷し、1時間撹拌した。この反応混合物物をフロリジルで濃縮し、25gシリカゲルカラム(0〜3.5%MeOH/DCM、35分勾配;3.5%MeOH/DCM、5分;溶出35mL/分;検出254nm)で精製し、残留不純物をいくらか含む標題化合物を得た。生成物を含有する画分を濃縮し、DCM(10mL)に溶かし、2N NaOH(5mL)で洗浄した。層に分け、有機層を精製のためにフロリジルで濃縮し、さらに25gシリカゲルカラム(0.5〜1%MeOH/DCM、10分勾配;5%MeOH/DCM、5分;溶出35mL/分;検出254nm)で精製し、標題化合物(42mg、収率22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.25, 8.28 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 2.13 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.63, 8.16 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.26, 8.28 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 4.39 Hz, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.99 (q, J = 6.86 Hz, 2H), 3.78 (dd, 2H), 3.56
(dd, J = 4.64, 11.17 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 4.14, 11.17 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.55 Hz, 1H), 1.43 - 1.83 (m, 6H), 1.31 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.10 - 1.26 (m, 1H); MS (m/z) 460.7 (M+)。
1−((−3−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
1,4−ジオキサン(0.969mL)中、1−[(2−オキソ−7−{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル(0.064g、0.149mmol)の淡橙色溶液に、ヨウ化銅(I)(2.83mg、0.015mmol)、炭酸カリウム(0.041g、0.297mmol)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(3.57μL、0.030mmol)、および1−ブロモ−2−クロロ−4−メチルベンゼン(0.037g、0.178mmol)を加えた。この反応混合物を17時間100℃で加熱した。LCMS分析は、目的のN−アリール中間体への85%の変換を示した。1−ブロモ−2−クロロ−4−メチルベンゼン(0.019g、0.089mmol)、ヨウ化銅(I)(2.83mg、0.015mmol)、およびトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(3.57μL、0.030mmol)を追加し、反応物を100℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらなる1,4−ジオキサン(1mL)で希釈し、Acrodisc CR 25mmシリンジフィルターで濾過した。得られた溶液を48%HBr(1.01mL、8.92mmol)で処理し、70℃で28時間加熱した。48%HBr(0.250mL、2.23mmol)を追加し、反応物をさらに48時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、6N NaOHでpH13まで急冷した。この生成物をEtOAc(2×10mL)に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、12gシリカゲルカラム(0.5〜1.5%MeOH/DCM、30分勾配;1.5%MeOH/DCM、5分;溶出30mL/分;検出254nm)で精製した。標題化合物をカラムから橙色固体として単離した(15.4mg、収率21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 4.27 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 4.14, 11.17 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.30 Hz, 1H), 1.47 - 1.84 (m, 6H), 1.13 - 1.27 (m, 1H)。MS (m/z) 465.0 (M+H+)。
MeOH(10mL)に溶かした5−(((−3−(3−エトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)アミノ)−2−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(0.600g、1.281mmol)の溶液に、鉄(325メッシュ)(0.715g、12.81mmol)、オルトギ酸トリメチル(1.42mL、12.81mmol)およびギ酸(0.491mL、12.81mmol)を加えた。得られた懸濁液を還流下で1時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、MeOHおよびDCMで希釈した。得られた混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料を逆相HPLC(Sunfire Prep C18カラム(30×150mm);16分実施;流速50mL/分、アットカラム希釈を伴う;溶媒A:MeCN/0.1%TFA、溶媒B:水/0.1%TFA;勾配:40〜90%溶媒A)により精製し、標題化合物(0.130g、収率17%)をTFA塩として得た。MS (m/z) 449.0 (M+H+)。
1−((−3−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
酢酸(200mL)中、4−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(15.0g、110mmol)の溶液に、15mLの酢酸中、臭素(5.68mL、110mmol)の溶液を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ヘキサンでの希釈と濃縮を繰り返して、酢酸痕跡を共沸的に除去した。粗生成物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および2N NaOHに懸濁させた。この混合物を10分間撹拌した。次に、この生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の粗化合物(19.8g、粗収率83%)を黄色固体として得た。MS (m/z) 215.0, 217.0 (M+H+)。
酢酸(350mL、6109mmol)中、4−アミノ−3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(18.5g、86.0mmol)の溶液に、過酸化水素(220mL、2151mmol)を30%水溶液として加えた。この溶液を一晩60℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、4Lの氷冷水に注いだ。生じた固体を濾取し、水で洗浄した。この固体をDCMに溶かし、飽和NaHCO3で洗浄した。有機液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(15.9g、収率76%)を橙黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.83 (t, J = 1.51 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.51, 8.03 Hz, 1H)。
DMF(1.3mL)中、4−ブロモ−1−((−3−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(0.200g、0.382mmol)およびPdCl2(dppf)−DCM付加物(0.312g、0.382mmol)の溶液をヘプタン中2Nジメチル亜鉛(1.15mL、1.15mmol)で処理した。この反応混合物を16時間100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、10g p−トルエンスルホン酸SPEカラムに載せた。このカラムを3カラム容量のMeOH、次いで3カラム容量のMeOH中2Nアンモニアで溶出させた。アンモニア画分を合わせ、減圧下で濃縮し、褐色固体を得た。この粗生成物を逆相HPLC(Sunfire Prep C18カラム(30×150mm);16分実施;流速50mL/分、アットカラム希釈を伴う;溶媒A:MeCN/0.1%TFA、溶媒B:水/0.1%TFA;勾配:30〜70%溶媒A)により精製し、標題化合物(0.063g、収率26%)をTFA塩として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.85 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.64 - 6.73 (m, 1H), 4.32 (br. s., 2H), 3.97 - 4.12 (m, 2H), 3.66 - 3.84 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 1.91 - 2.05 (m, 2H), 1.56 - 1.85 (m, 4H), 1.46 - 1.52 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.30 (s, 3H)。MS (m/z) 459.1 (M+H+)。
Claims (10)
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩:
R1は、水素、C1−3アルキル、CH2OH、CH2−O−CH3、CH2OCH2Ph、CH2CN、CN、ハロ、またはC(O)OCH3であり;
R2は、独立に、水素、CN、CF3、ハロ、SO2C1−3アルキル、C1−3アルキル、またはC≡CHであり;
R3は、水素、C1−2アルキル、CF3、または−OHであり;
R4は、水素、ハロ、またはC1−3アルキルであり;
Xは、CR4またはNであり;
Aは、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−ナフチル、(CH2)n−C(O)−フェニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−テトラヒドロナフタレニル、(CH2)n−ベンゾジオキソール、(CH2)n−ジヒドロベンゾジオキシニル、(CH2)n−ジメチルジヒドロベンゾフラニル、(CH2)n−オキソテトラヒドロピロリルフェニルまたは(CH2)n−テトラヒドロフリルフェニルであり;
ここで、フェニルは、ハロ、NO2、NH2、OH、OCF3、OC1−3アルキル、C1−4アルキル、C(CH3)2CO2CH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、CH2CN、OCH2CN、OCH2CH2OCH3、OCH2C(O)NHCH3、OCH2C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OC1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、OCHF2、フェニル、CHF2、CF3、O−フェニル、CN、SO2Me、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタン、オキセタン−CH3、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、het、O−het、O−CH2−het、またはCH2−hetから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
hetは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり;
かつ、さらに、A上の前記フェニルまたはhet置換基は、1個または2個の、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、CF3、C(O)NH2、N(C1−3アルキル)2またはSO2C1−3アルキルでさらに置換されていてもよく;
かつ、A上の前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはO−C1−3アルキル置換基は、CNまたはOHでさらに置換されていてもよく;
あるいは、Aは、(CH2)n−(CRaRb)−(CH2)m−Rxであり;
Raは、水素またはC1−3アルキルであり、ここで、前記C1−3アルキルは1以上のハロでさらに置換されていてもよく;
Rbは、C1−3アルキルであり;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒にC3−6シクロアルキル基を形成し;
あるいは、RaおよびRbにより形成されたC3−6シクロアルキル基の炭素原子の1個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく;
Rxは、O−フェニル、フェニル、C(O)NH−フェニルまたはOCH2−フェニルであり;ここで、前記フェニルは、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、またはCF3から選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
yは、1、2または3である]。 - R1が、水素、C1−3アルキルまたはCH2OHであり;
R2が、独立に、水素、CN、ハロまたはC1−3アルキルであり;
R3が、水素であり;
Xが、Nであり;
Aが、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−ナフチル、(CH2)n−C(O)−フェニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−テトラヒドロナフタレニル、(CH2)n−ベンゾジオキソール、(CH2)n−ジヒドロベンゾジオキシニル、(CH2)n−ジメチルジヒドロベンゾフラニル、(CH2)n−オキソテトラヒドロピロリルフェニルまたは(CH2)n−テトラヒドロフリルフェニルであり;
ここで、フェニルは、ハロ、NO2、NH2、OH、OCF3、OC1−3アルキル、C1−4アルキル、C(CH3)2CO2CH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、CH2CN、OCH2CN、OCH2CH2OCH3、OCH2C(O)NHCH3、OCH2C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OC1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、OCHF2、フェニル、CHF2、CF3、O−フェニル、CN、SO2Me、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタン、オキセタン−CH3、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、het、O−het、O−CH2−het、またはCH2−hetから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
hetは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり;
かつ、さらに、A上の前記フェニルまたはhet置換基は、1個または2個の、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、CF3、C(O)NH2、N(C1−3アルキル)2またはSO2C1−3アルキルでさらに置換されていてもよく;
かつ、A上の前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはO−C1−3アルキル置換基は、CNまたはOHでさらに置換されていてもよく;
あるいは、Aは、(CH2)n−(CRaRb)−(CH2)m−Rxであり;
Raが、水素またはC1−3アルキルであり、ここで、前記C1−3アルキルは1以上のハロでさらに置換されていてもよく;
Rbが、C1−3アルキルであり;
あるいは、RaおよびRbが、それらが結合している炭素原子と一緒にC3−6シクロアルキル基を形成し;
あるいは、RaおよびRbにより形成されたC3−6シクロアルキル基の炭素原子の1個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく;
Rxが、O−フェニル、フェニル、C(O)NH−フェニルまたはOCH2−フェニルであり;ここで、前記フェニルは、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、またはCF3から選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;かつ
yが、1または2である、
請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - R1が、水素、C1−3アルキルまたはCH2OHであり;
R2が、独立に、水素、CN、ハロまたはC1−3アルキルであり;
R3が、水素であり;
Xが、Nであり;
Aが、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−ナフチル、(CH2)n−C(O)−フェニル、(CH2)n−ジヒドロインデニル、(CH2)n−テトラヒドロナフタレニル、(CH2)n−ベンゾジオキソール、(CH2)n−ジヒドロベンゾジオキシニル、(CH2)n−ジメチルジヒドロベンゾフラニル、(CH2)n−オキソテトラヒドロピロリルフェニルまたは(CH2)n−テトラヒドロフリルフェニルであり;
ここで、フェニルは、ハロ、NO2、NH2、OH、OCF3、OC1−3アルキル、C1−4アルキル、C(CH3)2CO2CH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、CH2CN、OCH2CN、OCH2CH2OCH3、OCH2C(O)NHCH3、OCH2C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OC1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、OCHF2、フェニル、CHF2、CF3、O−フェニル、CN、SO2Me、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタン、オキセタン−CH3、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、het、O−het、O−CH2−het、またはCH2−hetから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
hetは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり;
かつ、さらに、A上の前記フェニルまたはhet置換基は、1個または2個の、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、CF3、C(O)NH2、N(C1−3アルキル)2またはSO2C1−3アルキルでさらに置換されていてもよく;
かつ、A上の前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはO−C1−3アルキル置換基は、CNまたはOHでさらに置換されていてもよく;
nが、0または1であり;かつ
yが、1または2である、
請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - R1が、水素、C1−3アルキルまたはCH2OHであり;
R2が、独立に、水素、CN、ハロまたはC1−3アルキルであり;
R3が、水素であり;
XがNであり;
Aが、(CH2)n−フェニルであり;
ここで、フェニルは、ハロ、NO2、NH2、OH、OCF3、OC1−3アルキル、C1−4アルキル、C(CH3)2CO2CH3、C(CH3)2OH、C(CH3)2CN、CH2CN、OCH2CN、OCH2CH2OCH3、OCH2C(O)NHCH3、OCH2C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OC1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、OCHF2、フェニル、CHF2、CF3、O−フェニル、CN、SO2Me、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタン、オキセタン−CH3、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、het、O−het、O−CH2−het、またはCH2−hetから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
hetは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イミダゾールまたはトリアゾールであり;
かつ、さらに、A上の前記フェニルまたはhet置換基は、1個または2個の、ハロ、OC1−3アルキル、CN、C1−4アルキル、CF3、C(O)NH2、N(C1−3アルキル)2またはSO2C1−3アルキルでさらに置換されていてもよく;
かつ、A上の前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはO−C1−3アルキル置換基は、CNまたはOHでさらに置換されていてもよく;
nが、0または1であり;かつ
yが、1または2である、
請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - 1−({(5S,7S)−3−[(3−ブロモフェニル)メチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル}メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル;
1−[((5S,7S)−3−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−エトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−エトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−メトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
5−フルオロ−1−(((5S,7S)−3−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−クロロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(p−トリル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
5−フルオロ−1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(p−トリル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−エトキシ−4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−(シアノメトキシ)フェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−(シアノメチル)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−(シアノメチル)フェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−ベンジル−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−フルオロベンジル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−(4−クロロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−メチル−2−フェノキシプロピル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−ベンジル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(2−エトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(2,3−ジクロロベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(3−メチルベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((3−((S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−{[2−オキソ−3−(フェニルメチル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デク−7−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボニトリル−d2;
1−(((5S,7S)−3−((2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((3−ベンジル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(3−フェノキシベンジル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(3−(ピリミジン−5−イル)ベンジル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−2−オキソ−3−(3−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(3−(6−フルオロピリジン−3−イル)ベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((4’−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((3’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
3’−(((5S,7S)−7−((6−シアノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;
1−[((5S,7S)−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−[((5S,7S)−3−(3−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メトキシ)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−ヒドロキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−7−メチル−2−オキソ−3−(o−トリル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−フルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−メトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−7−メチル−2−オキソ−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
3−((5S,7S)−7−((6−シアノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−4−フルオロ安息香酸エチル;
1−(((5S,7S)−3−(4−ベンジルフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−(((5S,7S)−3−((3−メチル−1−フェニルピロリジン−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−7−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−7−(ヒドロキシメチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−7−(シアノメチル)−3−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(3−エトキシフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
1−((−3−(3−エトキシフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;または
1−((−3−(3−エトキシフェニル)−7−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
から選択される化合物またはその薬学上許容される塩。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 鬱血性心不全、過活動膀胱、疼痛、心血管疾患、運動ニューロン障害、または変形性関節症の処置に用いるための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 化合物が経口投与される、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- 化合物が静脈内投与される、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- 化合物が吸入により投与される、請求項6または7に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161498104P | 2011-06-17 | 2011-06-17 | |
US61/498,104 | 2011-06-17 | ||
PCT/US2012/042607 WO2012174342A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | Trpv4 antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014523420A JP2014523420A (ja) | 2014-09-11 |
JP2014523420A5 JP2014523420A5 (ja) | 2015-07-16 |
JP5969016B2 true JP5969016B2 (ja) | 2016-08-10 |
Family
ID=47357483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014516016A Expired - Fee Related JP5969016B2 (ja) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | Trpv4拮抗薬 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9487507B2 (ja) |
EP (1) | EP2720546B1 (ja) |
JP (1) | JP5969016B2 (ja) |
ES (1) | ES2571409T3 (ja) |
WO (1) | WO2012174342A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2595606T3 (es) | 2011-06-17 | 2017-01-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Antagonistas TRPV4 |
JO3154B1 (ar) * | 2011-06-17 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | عوامل مضادة لـ trpv4 |
WO2013146754A1 (ja) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | 塩野義製薬株式会社 | Trpv4阻害活性を有する芳香族複素5員環誘導体 |
JPWO2015046193A1 (ja) | 2013-09-25 | 2017-03-09 | 塩野義製薬株式会社 | Trpv4阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体 |
CN106103416B (zh) | 2014-03-14 | 2021-03-02 | 拉夸里亚创药株式会社 | 作为trpm8拮抗剂的氮杂螺衍生物 |
US10968209B2 (en) | 2016-05-19 | 2021-04-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | TRPV4 antagonist |
EP3458451B1 (en) * | 2016-05-19 | 2020-06-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Trpv4 antagonist |
WO2018185701A1 (en) * | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Trpv4 antagonists as antitussive agents |
TW202206430A (zh) | 2020-04-30 | 2022-02-16 | 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 | 作為trpv4拮抗劑之嘧啶-4(3h)-酮衍生物 |
CN111704613B (zh) * | 2020-06-23 | 2021-07-06 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 咪唑类衍生物及其作为trpv4抑制剂的用途 |
US20230255965A1 (en) | 2020-07-16 | 2023-08-17 | Raqualia Pharma Inc. | Trpv4 inhibitor as a therapeutic agent for ocular diseases |
WO2024011214A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Actio Biosciences, Inc. | Therapeutic compounds and methods |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4549534B2 (ja) * | 1998-05-26 | 2010-09-22 | 中外製薬株式会社 | 複素環を有するインドール誘導体及びモノ又はジアザインドール誘導体 |
US7566712B2 (en) * | 2003-07-16 | 2009-07-28 | Neurogen Corporation | Biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
TW200819457A (en) * | 2006-08-30 | 2008-05-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Spiro antibiotic derivatives |
TW200838508A (en) * | 2007-02-01 | 2008-10-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US20100197699A1 (en) * | 2007-02-01 | 2010-08-05 | Glaxo Group Limited | I-OXA-3-Azaspiro (4.5) Decan-2-One And 1-OXA-3, 8-Diazaspiro (4.5) Decan-2-One Derivatives For The Treatment of Eating Disorders |
GB0707934D0 (en) * | 2007-04-24 | 2007-05-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CA2708320A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-19 | Abbott Laboratories | Amide derivatives as trpv1 antagonists |
TW200944520A (en) * | 2008-01-29 | 2009-11-01 | Glaxo Group Ltd | Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists |
EP2312947B1 (en) * | 2008-07-25 | 2014-01-01 | GlaxoSmithKline LLC | Trpv4 antagonists |
JP2012006837A (ja) * | 2008-09-30 | 2012-01-12 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 2−インドールアクリルアミド類縁体 |
ES2595606T3 (es) | 2011-06-17 | 2017-01-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Antagonistas TRPV4 |
JO3154B1 (ar) | 2011-06-17 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | عوامل مضادة لـ trpv4 |
-
2012
- 2012-06-15 JP JP2014516016A patent/JP5969016B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 ES ES12800913T patent/ES2571409T3/es active Active
- 2012-06-15 WO PCT/US2012/042607 patent/WO2012174342A1/en active Application Filing
- 2012-06-15 US US14/125,370 patent/US9487507B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 EP EP12800913.1A patent/EP2720546B1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2720546B1 (en) | 2016-04-06 |
EP2720546A4 (en) | 2014-10-08 |
JP2014523420A (ja) | 2014-09-11 |
US9487507B2 (en) | 2016-11-08 |
US20140113916A1 (en) | 2014-04-24 |
WO2012174342A1 (en) | 2012-12-20 |
ES2571409T3 (es) | 2016-05-25 |
EP2720546A1 (en) | 2014-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5969016B2 (ja) | Trpv4拮抗薬 | |
JP5969015B2 (ja) | Trpv4拮抗薬 | |
JP5969017B2 (ja) | Trpv4拮抗薬 | |
JP6997766B2 (ja) | 統合的ストレス経路のモジュレーター | |
JP7337951B2 (ja) | 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体 | |
CA3133753A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
JP5607046B2 (ja) | Trpv4拮抗薬 | |
TW201331177A (zh) | 治療活性組合物及其使用方法 | |
CA3121199A1 (en) | Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof | |
JP6885962B2 (ja) | 1,4−ジカルボニル−ピペリジル誘導体 | |
US20210252012A1 (en) | Fused Pentacyclic Imidazole Derivatives as Modulators of TNF Activity | |
EP3840747B1 (en) | Novel aryloxypiperidine pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors | |
JP2022532416A (ja) | Parr阻害剤としてのキナゾリン―2.4―ジオン誘導体 | |
JP7177042B2 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2022067063A1 (en) | Mutant selective egfr inhibitors and methods of use thereof | |
TW201910325A (zh) | 吲哚衍生物及其用途 | |
NZ618221B2 (en) | Trpv4 antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150526 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151222 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20151224 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160322 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160607 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160706 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5969016 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |