JP5969017B2 - Ｔｒｐｖ４拮抗薬 - Google Patents

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Description

本発明は、スピロカルバメートアナログ、それらを含有する医薬組成物およびＴＲＰＶ４拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
ＴＲＰＶ４は、カチオンチャネルのＴＲＰ(Transient Receptor Potential)スーパーファミリーのメンバーであり、熱により活性化され、生理学的温度で自発的活性を示す(Guler et al. 2002. J Neurosci 22: 6408-6414)。その多様式の活性化特性に一致して、ＴＲＰＶ４はまた、ホスホリパーゼＡ２の活性化、アラキドン酸およびエポキシエイコサトリエン酸の生成を伴う機構を介して(Vriens et al. 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 396-401)、緊張低下および物理的な細胞ストレス／圧力によっても活性化される(Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702)。加えて、提案されている他の機構の中で、チロシンキナーゼ活性もまたＴＲＰＶ４を調節する(Wegierski et al., 2009. J Biol Chem. 284: 2923-33)。
心不全は、駆出率および／または左心室拡張の低下によって示される、血液を末梢循環に送り込む左心室の能力の低下をもたらす。これによって左心室拡張末期圧が上昇し、肺血圧の上昇が起こる。これにより、循環系の水性環境と肺の肺胞気腔を分離する中隔関門が危険にさらされる。鬱血性心不全患者に見られるように、肺動脈圧が上昇すると肺循環から肺胞腔内へ体液が流入し、その結果、肺水腫／鬱血が起こる。
ＴＲＰＶ４は肺で発現され(Delany et al. 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174)、単離内皮細胞および無傷の肺においてＣａ２＋流入を仲介することが示されている(Jian et al., 2009 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92)。内皮細胞は、酸素／二酸化炭素交換を仲介する毛細血管の形成を担い、肺の中隔関門に寄与している。ＴＲＰＶ４チャネルが活性化すると、培養内皮細胞の萎縮およびin vivoでの心血管虚脱が起こるが(Willette et al., 2008 J Pharmacol Exp Ther 325: 466-74)、これは少なくとも１つには、中隔関門で濾過が促進され、肺水腫および出血が引き起こされるためである(Alvarez et al., 2006. Circ Res 99: 988-95)。実際、中隔関門での濾過は血管圧および／または気道圧の上昇に応答して増大し、この応答はＴＲＰＶ４チャネルの活性に依存している(Jian et al., 2008 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92)。全体的に見ると、このことは、心不全に関連する肺鬱血の処置における、ＴＲＰＶ４機能を阻害することの臨床的有用性を示唆している。
肺水腫／鬱血、感染症、炎症、肺リモデリングおよび／または気道反応性の変化を含む症状を呈する、肺に基づく病態において、ＴＲＰＶ４機能を阻害することのさらなる有用性が示唆されている。ＴＲＰＶ４と慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）との遺伝学的関連が最近確認されており(Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62)、気腫を併発する、または併発しないＣＯＰＤの処置においてＴＲＰＶ４調節の潜在的有効性が示唆されている。ＴＲＰＶ４活性の増強は、人工呼吸器誘発肺損傷の主要な動因でもあり(Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol 293: L923-32)、ＴＲＰＶ４の活性化が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症および喘息に関与する病態の根底にある可能性が示唆されている(Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol 287: 269-71）。副鼻腔炎ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎の処置においてＴＲＰＶ４遮断薬が臨床的に有用である可能性もまた支持されている(Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol 22:7-12)。
ＴＲＰＶ４は急性肺損傷（ＡＬＩ）に関与していることが示されている。ＴＲＰＶ４の化学的活性化は肺胞中隔血液関門を乱し、肺水腫をもたらすおそれがある(Alvarez et al, Circ Res. 2006 Oct 27;99(9):988-95)。ＴＲＰＶ４は、ヒトにおいてＡＬＩを引き起こす、または悪化させることが知られているプロセスにおいて必要なステップである(Hamanaka et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Oct;293(4):L923-32)。
さらに、近年では、ＴＲＰＶ４は、ＴＲＰＶ４拮抗薬が有意な臨床的有用性をもたらす可能性がある、他の多くの生理学的／病態生理学的プロセスとの関連が見出されている。これらのプロセスとしては、疼痛(Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al., 2007. J Physiol 578: 715-733; Alessandri-Haber et al., 2006. J Neurosci 26: 3864-3874）、遺伝性運動ニューロン障害(Auer-Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037586)、心血管疾患(Earley et al., 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al., 2006. Am. J Physiol. 290:L1267-L1276）、ならびに変形性関節症(Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67）、遺伝性機能獲得型突然変異(Krakow et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Rock et al., 2008 Nat Genet 40: 999-1003)および破骨細胞分化(Masuyama et al. 2008. Cell Metab 8: 257-65)を含む骨関連障害の種々の態様が挙げられる。
一態様において、本発明は、スピロカルバメートアナログ、その薬学上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
第２の態様において、本発明は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ＴＲＰＶ４の不均衡に関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫、術後腹浮腫、局部および全身浮腫に関連する障害、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害および鬱血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺障害、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、腸管不順（過敏性／低反応性）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸の治療または予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
ＴＲＰＶ４拮抗薬は、単独で投与してもよいし、または１種類以上の他の治療薬と併用して投与してもよく、例えば、薬剤は、エンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害薬、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、βアドレナリン受容体およびα１アドレナリン受容体二重非選択的拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ならびにレニン阻害薬からなる群から選択される。
本発明のその他の態様および利点を、以下のその好ましい実施態様の詳細な説明においてさらに説明する。
発明の具体的説明
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005969017
 ［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ≡ＣＨであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３またはＯＨであり；
Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
あるいは、Ａは、（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｒａは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてピロリジニルまたはピペリジニル基を形成していてもよく；
Ｈｅｔは、
Figure 0005969017
 であり、
ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピラゾリルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
前記Ｈｅｔ上のフェニル、ピラゾリル、およびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、またはＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたはＰ（Ｏ）２（ＣＨ３）２であり；
ｎは、独立に、０、１または２であり；
ｍは、独立に、０、１または２であり；
ｐは、独立に、１または２であり；かつ
ｙは、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
「アルキル」は、特定の数の炭素員原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖であっても分岐していてもよい。代表的な分岐アルキル基は、１個、２個または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル）が挙げられる。
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素員原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を意味する。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族ではない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをそれぞれ意味する。
ある基に関して「置換された」とは、その基内の員原子に結合した１以上の水素原子が、定義した置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。「置換された」という用語には、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従ったものであり、その置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離などにより自発的に変換を受けず、反応混合物から単離しても残存するに十分頑強な化合物）が生じるという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載されている場合、その基内の１以上（適宜）の員原子が置換されていてもよい。さらに、このような置換が原子の許容される原子価に従ったものである限り、その基内の１個の員原子が２個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書では、置換されたまたは場合により置換されていてもよい各基について、好適な置換基を定義する。
立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物として存在し得る。このような異性形は、その混合物を含めて総てが本発明に含まれる。
本明細書において「薬学上許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、またはその他の問題や混乱なく、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合っている、化合物、材料、組成物および投与形を意味する
当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩が調製可能であることが分かるであろう。これらの薬学上許容される塩は、化合物の最終単離および精製中にin situで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸で個別に処理することにより調製可能である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は酸性官能基を含み得るため、好適な塩基で処理することにより薬学上許容される塩基付加塩を形成することができる。このような塩基の例としては、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩、ならびにｂ）メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む、第一級、第二級、第三級アミンが挙げられる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は塩基性官能基を含み得るため、好適な酸で処理することにより薬学上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容される無機酸および有機酸が挙げられる。代表的な薬学上許容される酸としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、ラウリン酸などが挙げられる。
本明細書において「式（Ｉ）の化合物」とは、１以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、結晶形態もしくは非結晶形態で、またはそれらの混合体として存在し得る。当業者ならば、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる結晶化合物から、薬学上許容される溶媒和物が形成され得るということが分かるであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、または結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物、ならびに可変量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明にはこのような溶媒和物が総て含まれる。
当業者ならば、結晶形態で存在する本発明の特定の化合物は、その種々の溶媒和物を含め、多形性（すなわち、様々な結晶構造で存在する能力）を示し得ることがさらに分かるであろう。これらの様々な結晶形態は通常「多形体」として知られる。本発明にはこのような多形体が総て含まれる。多形体は、化学組成は同じであるが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性などの物理的特性が異なり得る。多形体は、一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、これらを同定に用いることができる。当業者ならば、例えば、化合物の作製に用いる反応条件または試薬を変更または調整することにより様々な多形体が生産され得ることが分かるであろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変更することで多形体が生じ得る。さらに、特定の条件下で、ある多形体が別の多形体へ自発的に変換する場合がある。
本発明は同位体標識された化合物も含むが、これらの化合物は、１以上の原子が通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および以下に記載の化合物と同一である。本発明の化合物およびその薬学上許容される塩に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられる。
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物ならびに前記化合物の薬学上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影）において特に有用であり、いずれも脳の撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性が高まることから、例えばin vivo半減期の延長や必要用量の減少といった特定の治療上の利点が得られるため、場合によっては好ましいことがある。本発明の、式Ｉおよび以下の同位体標識された化合物は、非同位体標識化試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識化試薬を用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することによって通常製造することができる。
代表的実施形態
一実施形態において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ≡ＣＨであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３またはＯＨであり；
Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
あるいは、Ａは、（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｒａは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてピロリジニルまたはピペリジニル基を形成していてもよく；
Ｈｅｔは、
Figure 0005969017
 であり、
ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピラゾリルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
前記Ｈｅｔ上のフェニル、ピラゾリル、およびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、またはＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたはＰ（Ｏ）２（ＣＨ３）２であり；
ｎは、独立に、０、１または２であり；
ｍは、独立に、０、１または２であり；
ｐは、独立に、１または２であり；かつ
ｙは、１、２または３である。
別の実施形態では、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ≡ＣＨであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３またはＯＨであり；
Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
あるいは、Ａは、（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｒａは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてピロリジニルまたはピペリジニル基を形成していてもよく；
Ｈｅｔは、
Figure 0005969017
 であり、
ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
ｎは、独立に、０、１または２であり；
ｍは、独立に、０、１または２であり；
ｐは、独立に、１または２であり；かつ
ｙは、１、２または３である。
別の実施形態では、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、ＣＮであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
あるいは、Ａは、（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｒａは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてピロリジニルまたはピペリジニル基を形成していてもよく；
Ｈｅｔは、
Figure 0005969017
 であり、
ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
ｎは、独立に、０または１であり；
ｍは、独立に、０または１であり；
ｐは、独立に、１または２であり；かつ
ｙは、１または２である。
さらに別の実施形態では、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、ＣＮであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
あるいは、Ａは、（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
Ｒａは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてピロリジニルまたはピペリジニル基を形成していてもよく；
Ｈｅｔは、
Figure 0005969017
 であり、
ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、またはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
ｎは、独立に、０または１であり；
ｍは、独立に、０または１であり；
ｐは、独立に、１または２であり；かつ
ｙは、１または２である。
さらに別の実施形態では、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、ＣＮであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、
Figure 0005969017
 であり、
ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、またはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
ｎは、独立に、０または１であり；
ｐは、独立に、１または２であり；かつ
ｙは、１または２である。
さらに別の実施形態では、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、ＣＮであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、
Figure 0005969017
 であり、
ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、またはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
ｎは、０であり；
ｐは、独立に、１または２であり；かつ
ｙは、１または２である。
本発明は上記の特定の基のあらゆる組合せを包含するものと理解すべきである。
本発明の化合物の具体例としては以下のものが挙げられる：
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［３−メチル−１−（２−ピリミジニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４−クロロ−３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（７Ｓ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−２−メチルプロピル）炭酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−｛３−［１−（エチルオキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（１−メチルエチル）−５−イソキサゾリル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（２−メチルプロピル）−５−イソキサゾリル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−エチル−５−イソキサゾリル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−５−イソキサゾリル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５−イソキサゾリル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１−シアノシクロプロピル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−シクロブチルイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フルオロイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（１，１−ジフルオロエチル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フルオロイソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリダジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
１−（｛３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［３−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（６−フェニル−２−ピリジニル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−イソキサゾリル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（｛４−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（５−フェニル−３−ピリジニル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩；
４−クロロ−１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−メチル−２−｛３−［（メチルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［４−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−｛［１−（２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（１−シクロヘキサンイル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（｛１−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（５−クロロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（７Ｓ）−３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−エチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［６−（エチルオキシ）−３−ピリダジニル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［６−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（７−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［トランス）−７−メチル−２−オキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；および
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−メチル−２−｛３−［１−（メチルオキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（５−エトキシピラジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（４−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
２−（（２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）エチルジメチルホスフィン酸；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５’−フルオロ−４−メチル−［２，２’−ビピリジン］−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（４−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−シクロプロピル−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
またはその薬学上許容される塩。
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護してもよいことが分かるであろう。保護基は一連の反応における好適な時点で除去し、所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて様々な置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、それらの例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、用いる反応条件下で反応性があるように特異的に選択することができる。こうした状況下では、それらの反応条件により、選択した置換基は、中間体化合物として有用であるかあるいは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換される。
一般式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学上許容される誘導体および塩の合成は、以下のスキーム１〜８に概要を示す通りに行うことができる。以下の記載において、特に断りのない限り、基は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りである。省略形は実施例の節に定義される通りである。出発物質は市販のものであるか、あるいは当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から製造される。
スキーム１
Figure 0005969017
スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物は、２−シクロヘキセン−１−オンまたは３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンなどの別の置換シクロへキセノンから多段階法で製造することができる。このシクロへキセノンは、加熱条件下、ベンゼンなどの溶媒中、ＰＰＴＳの存在下、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオールで保護するとジオキサスピロ化合物が得られ、これをジヨードメタンの存在下、Ｚｎ／Ｃｕで処理してシクロプロパン化合物を得ることができる。ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＨＢｒなどの酸でシクロプロパンを環化すると、ブロモメチル中間体が得られる。このブロモメチル中間体を、加熱条件下、ＮＭＰなどの溶媒の存在下、カリウムフタルイミドなどの求核試薬で置換するとフタルイミド中間体を得ることができ、これをＭｅＯＨ中ヒドラジンなどの標準的な条件下で除去すると、メチルアミン化合物を得ることができる。このメチルアミン化合物は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切に置換されたフルオロ−ニトロベンゼンによる標準的な芳香族求核置換を受け得る。得られた中間体のニトロ官能基は、メタノールなどの溶媒中、加熱条件下、オルトギ酸トリメチル、ギ酸およびＦｅの存在下で還元および環化すると、ベンズイミダゾール化合物を得ることができる。ケタール保護は、ギ酸の存在下、７０℃などの高温にケタールを加熱することにより除去することができ、ケトン中間体が形成される。エポキシドの形成は、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムまたはヨウ化トリメチルスルホニウムのいずれかを用いて達成され、シス（cis）−／トランス（trans）−エポキシドの混合物が得られる。鏡像異性体的に純粋なトランスエポキシドは、再結晶化またはＳＦＣなどの分離技術によるシスおよびトランス混合物の分離によって得ることができる。このエポキシドを式Ｉの化合物に変換するためには２つの方法が使用される。第１の方法では、エポキシドをアルコール溶媒（ｉ−ＰｒＯＨ、ＭｅＯＨ、もしくはＥｔＯＨ）またはＤＭＦ中、高温下、適切に置換されたアミン（Ａ−ＮＨ２）で処理する。この粗アミノアルコールを、ＣＤＩまたはトリホスゲン／ＴＥＡのいずれかで処理することにより式Ｉの化合物に変換する。第２の方法は、加熱条件下、エポキシドを、ＴＨＦおよび／またはＮＭＰなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはｎ−ＢｕＬｉなどの塩基の存在下、カルバミン酸エチル、カルバミン酸イソブチルまたはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの適切に置換されたカルバミン酸アルキルで処理し、一段階で式Ｉの化合物を得ることを含む。
スキーム２
Figure 0005969017
スキーム２に示されるように、トランスエポキシド中間体を１−［４−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミンで開環するとアミノアルコール中間体を得ることができ、これをＣＤＩまたはトリホスゲン／Ｅｔ３Ｎの存在下で環化するとスピロ環式カルバメートを得ることができる。トリフルオロ酢酸またはＣＡＮを用いてこのパラ−メトキシベンジル基を脱保護すると、非置換カルバメートが得られる。あるいは、この非置換カルバメートは、ｎ−ＢｕＬｉまたはＬｉＯｔＢｕなどの塩基の存在下、Ｂｏｃ−ＮＨ２またはＮＨ２ＣＯ２Ｅｔを用いてトランスエポキシド中間体から一段階で得ることもできる。非置換カルバメートを、銅を触媒とする、適切に置換された直接結合ヘテロアリールハリド（Ｘ−Ａ＝Ｘ−Ｈｅｔ、ここで、Ｘはハロである）によるＮ−アリール化反応を介して複素環式基で官能基化し、式Ｉの化合物を得ることができる。あるいは、この非置換カルバメートを、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下、適切に置換されたアルキルハリドまたはメシル酸アルキル（Ｘ−Ａ＝Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、ここで、ｎは０ではなく、ＸはハロまたはＯＭｓである）でアルキル化して式Ｉの化合物を得ることもできる。
スキーム３
Figure 0005969017
スキーム３に示されるように、鏡像異性体的に純粋なトランスエポキシドをまた、アンモニアで開環した後に標準的な条件下で環化して非置換スピロ環式カルバメートを得ることもできる。この非置換カルバメートをＮａＨ／ＤＭＦの存在下、適切に置換されたアルキルハリドまたはメシル酸アルキル（ＸＡ＝Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、ここで、ｎは０ではなく、ＸはハロまたはＯＭｓである）でアルキル化すると、式Ｉの化合物を得ることができる。あるいは、この非置換カルバメートを、銅を触媒とする、適切に置換されたヘテロアリールハリド（Ｘ−Ａ＝Ｘ−Ｈｅｔ、ここで、Ｘはハロである）によるＮ−アリール化反応を介して複素環式基で官能基化し、式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム４
Figure 0005969017
あるいは、光学的に純粋な式１の化合物は、スキーム４に示されるように製造することもできる。キラルチオ尿素触媒を用い、マイケル付加によりニトロメタンをシクロへキセノンとすることで、光学的に高密度のニトロメチルシクロヘキサノンを得ることができる。このケトンはエチレングリコールでアセトニドとして保護することができ、このニトロ基を、パラジウム／炭素上での触媒的水素化を用いて還元し、第一級アミンとすることができる。次に、必要なベンズイミダゾール部分を、アミンのＳＮＡｒ２付加により、第一級アミンから置換２−フルオロニトロベンゼンに導入し、続いてニトロベンゼンを還元してフェニレンジアミンを得ることができる。このジアミンを酸性条件下でオルトギ酸トリメチルと縮合させて置換ベンズイミダゾールを生成することができる。次に、アセトニド保護基を酸性条件下で除去すると、ケトンを生成することができる。このケトン中間体を、スキーム１〜３に記載のエポキシド開環法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム５
Figure 0005969017
スキーム５に示されるように、カルボン酸を、その酸をＤＣＭ中、トリエチルアミンおよび塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムなどの標準的な条件下で、ベンゾイルヒドラジンなどの適切に置換されたヒドラジンと反応させることにより、１，３，４−オキサジアゾールに転位させ、式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム６
Figure 0005969017
スキーム６に示されるように、ＤＭＳＯ中でのヨウ化アリールおよびアジ化ナトリウムの反応など、標準的な双極子付加条件下で、末端アルキンを有するスピロ環式カルバメートを置換１，２，３−トリアゾールに転位させて式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム７
Figure 0005969017
スキーム７に示されるように、ピロリジンのような環状アミンを有するスピロ環式カルバメートは、ＮＭＰ中、炭酸セシウムを用い、Ｘ−Ｈｅｔ（ここで、Ｘはハロである）から直接ハロを置換して、式Ｉの化合物を生成することができる。
スキーム８
Figure 0005969017
スキーム８に示されるように、３−ヒドロキシ安息香酸メチルから出発し、多段階法で、式Ｉの化合物の別法としてのラセミ合成を行うこともできる。３−ヒドロキシ安息香酸メチルを、エタノール中、ロジウム／アルミナ上で水素化すると、適切に置換されたシクロヘキサノールを得ることができる。このシクロヘキサノールを、酸化ルテニウムおよび過臭素酸ナトリウムを用いて酸化してケトンとすることができる。このケトンは、従前にスキーム１において記載したような条件を用い、エポキシドへ、続いてスピロ環式カルバメートへと変換することができる。Ｒ１置換基の組み込みは、既製のエステルエノラートをヨードメタンまたは塩化ベンジルオキシメチルなどのアルキル化剤などでアルキル化することにより行うことができる。このメチルエステルをＬｉＡｌＨ４およびＮａＢＨ４で還元してアルキルアルコールを得ることができる。得られたアルコールをメシレートに変換することをでき、これを次にアジ化ナトリウムで置換して、アジ化化合物を生成することができる。このアジ化物を水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化ニッケル（ＩＩ）で還元してメチルアミンを得ることができる。このメチルアミン化合物は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適切に置換されたフルオロニトロベンゼンによる標準的な芳香族求核置換を受け得る。得られた中間体のニトロ官能基は、加熱条件下、オルトギ酸トリメチル、ギ酸およびＦｅの存在下で還元および環化してベンズイミダゾール化合物を生成することができる。Ｒ１＝ＣＨ２ＯＢｎの場合には、パラ−メトキシベンジル基を、ＣＡＮなどの標準的な条件を用いて脱保護し、非置換カルバメートを得ることができる。Ｒ１＝Ｍｅの場合には、パラ−メトキシベンジル基を、高温でＴＦＡを用いて脱保護することもできる。このベンジル基は、ＨＢｒなどの標準的な条件下で脱保護して、Ｒ１における第一級アルコールを得ることができる。得られた化合物を、銅を触媒とする、適切に置換された直接結合ヘテロアリールハリド（Ｘ−Ａ＝Ｘ−Ｈｅｔ、ここで、Ｘはハロである）によるＮ−アリール化反応を介して、複素環式基でさらに官能基化して式Ｉの化合物を得ることができる。
生物活性
上述のように、式Ｉの化合物はＴＲＰＶ４拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫、術後腹浮腫、局部および全身浮腫に関連する疾患、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害および鬱血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺障害、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害および変形性関節の治療または予防に有用である。
式Ｉの化合物の生物活性は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての候補化合物の活性を測定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて測定することができる。
式（Ｉ）の化合物の生物活性を、以下の試験で実証する。
リガンド依存性アッセイ：
ＴＲＰチャネル活性化／開口により、カルシウムをはじめとする二価および一価のカチオンの流入が起きる。生じた細胞内カルシウムの変化を、カルシウム選択的蛍光色素Ｆｌｕｏ４(MDS Analytical Technologies)を用いてモニタリングする。まず、色素を添加した細胞を試験化合物に曝して拮抗活性がないことを確認した。続いて拮抗薬を添加することにより細胞を活性化させ、拮抗薬誘発性の活性化の阻害を記録した。マクロファージスカベンジャー受容体クラスＩＩ（ＨＥＫ−２９３−ＭＳＲ−ＩＩ）を安定発現し、ヒトＴＲＰＶ４遺伝子を発現する１％ＢａｃＭａｍ（J.P. Condreay, S.M. Witherspoon, W.C. Clay and T.A. Kost, Proc Natl Acad Sci 96 (1999), pp. 127-132）ウイルスを形質導入したヒト胎児腎臓２９３細胞を、３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンコートプレートに５０μＬの容量で１５０００細胞／ウェルとして播種した。細胞を、３７度および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次に、培地を、テカンプレート洗浄機を用いて吸引し、２０μＬの色素添加バッファー：ＨＢＳＳ、５００μＭのブリリアントブラック(MDS Analytical Technologies)、２μＭのＦｌｕｏ−４に置き換えた。その後、色素添加プレートを暗所で室温にて１〜１．５時間インキュベートした。ＨＢＳＳ（１．５ｍＭ塩化カルシウム、１．５ｍＭ塩化マグネシウムおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳ）＋０．０１％Ｃｈａｐｓ中に希釈した試験化合物１０μＬをこのプレートに加え、暗所で室温にて１０分間インキュベートした後、１０μＬの拮抗薬を拮抗薬ＥＣ８０と等しい終濃度で加えた。ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ(MDS Analytical Technologies)またはＦＬＩＰＲ３８４(MDS Analytical Technologies)を用いてカルシウム放出を測定した。
本明細書に記載の例は総て、０．１ｎＭ〜０．５μＭの範囲のＩＣ５０を有するＴＲＰＶ４生物活性を持っていた（下表参照）。０．１〜１０ｎＭのＩＣ５０（＋＋＋）、＞１０〜５０ｎＭのＩＣ５０（＋＋）、＞５０〜５００ｎＭのＩＣ５０（＋）。
Figure 0005969017
低張圧アッセイ（ＢＨＫ細胞）：
ＢＨＫ／ＡＣ９＿ＤＭＥＭ／Ｆ１２馴化（ベビーハムスター腎臓）細胞に、ヒトＴＲＰＶ４遺伝子を発現する２％ＢａｃＭａｍウイルスを形質導入し、３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンコートプレートに５０μＬの容量で１ウェルあたり１００００細胞として播種した。細胞を、３７度および５％ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベートした。翌日、培地を、テカンプレート洗浄機を用いて吸引し、２０μＬの色素添加バッファー：ＨＢＳＳバッファー（１．５ｍＭ塩化カルシウム、１．５ｍＭ塩化マグネシウムおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳ）、２．５ｍＭのプロベネシド、５００μＭのブリリアントブラック、２μＭのＦｌｕｏ−４に置き換えた。この色素付加細胞を、暗所、室温にて１〜１．５時間インキュベートした。ＨＢＳＳ／Ｈ２Ｏ（約１：２．３）＋０．０１％Ｃｈａｐｓ中に希釈した試験化合物１０μＬをプレートに加え、暗所、室温にて１０分間インキュベートした後、１０μＬの低張バッファー（Ｈ２Ｏ＋１．５ｍＭ ＣａＣｌ２＋約６８ｍＭ ＮａＣｌ；１４０ｍＯｓｍストック／２６０ｍＯｓｍ ＦＡＣ）を用いて低張圧誘発性の活性化の阻害を試験した。ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａを用いて、加熱したステージ（３７度）上で反応を測定した（ｐＩＣ５０範囲６．３〜１０．０）。
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
このＦＬＩＰＲアッセイは、Ｃａ２＋ ｉレベルを高め得る様々な生化学経路を刺激した後の、細胞内Ｃａ２＋（Ｃａ２＋ ｉ）イオン濃度の変化を検出する。Ｃａ２＋ ｉの増加は、活性化された後に細胞内に含まれるようになり、Ｃａ２＋と結合した際に選択的に蛍光を発する色素の使用によって定量した。ヒトＴＲＰＶ４チャネルを選択的に活性化することが知られている分子（Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；ＧＳＫ１０１６７９０Ａ）；(Thorneloe, et al., J Pharmacol Exp Ther, 326: 432, Aug 2008)を細胞に適用して、細胞外溶液からのＣａ２＋のＴＲＰＶ４チャネル依存性流入を誘発し、分子による色素蓄積の回避を天然のＴＲＰＶ４チャネル活性の遮断の証拠と考えた。
肺胞マクロファージは、複数の動物モデルにおいて急性肺損傷の重要なメディエーターであり、マウス肺胞マクロファージは、基本型ＴＲＰＶ４アクチベーター（ホルボールエステル４αＰＤＤ）により誘発される機能変化を示し、Ｔｒｐｖ４遺伝子産物が欠損した細胞には存在しない(Hamanaka, et al., 2010)。このような知見を鑑みて、本発明者らは、健常ヒトボランティアから得られた気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液から初代肺胞マクロファージを得た。ＢＡＬ液を遠心分離し、得られた細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、再懸濁させた。次に、この溶液を遠心分離し、細胞ペレットを細胞培養培地（１０００単位／Ｌのペニシリン／１０００μｇ／Ｌのストレプトマイシンを添加した１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ）に再懸濁させた。ヒトおよび実験動物において、ＢＡＬ細胞は、大部分が肺胞マクロファージからなるが、細胞集団は、９６ウェルプレートのウェルなどのプラスチック素材へ接着させることにより、肺胞マクロファージをさらに高密度化することができる。本発明者らは、この確立された原理を用い、ヒト肺胞マクロファージを９６ウェルプレートに約４０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、その後、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で３０〜６０分インキュベートした後、および再び同じ条件で１８〜２４時間インキュベートした後にも新鮮培地で洗浄することによって肺胞マクロファージを高密度化した。
１８〜２４時間後、培地を吸引し、Ｅａｒｌの塩およびＬ−グルタミン、０．１％ＢＳＡ(Millipore)、４ｍＭのＦｌｕｏ−４−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素（Ｆｌｕｏ−４ ＡＭ、Invitrogen）および２．５ｍＭプロベネシドを含むＥＭＥＭ含有ロード培地１００ｍｌに置き換えた。次に、細胞を３７℃で１時間インキュベートした。前記色素含有培地を吸引除去した後、細胞を１００ｍＬのＫＲＨアッセイバッファー（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、１．０３ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ゼラチン、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。化合物の拮抗薬作用を評価するため、０．１％ＤＭＳＯ、１０および１００ｎＭの化合物または先例のある非選択性ＴＲＰＶチャネル遮断薬ルテニウムレッド（１０μＭ）を含有するＫＲＨアッセイバッファー１００ｍＬをこれらのウェルに加え、プレートを１５分間３７℃に温め、その後、ＦＬＩＰＲ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に入れ、そこで色素付加細胞を６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。基底放出蛍光を測定した後、一定の濃度範囲のＴＲＰＶ４開口薬ＧＳＫ１０１６７９０Ａ（０．３〜１０００ｎＭ）に対する細胞応答を、ＦＬＩＰＲにて５１６ｎｍ放出蛍光強度で１０分間モニタリングした。次に、イオノマイシン（１μＭ）に対する二次的応答を総てのウェルで５分間記録した。その後、各刺激薬を添加した後の各ウェルからのピーク放出をエクセルスプレッドシートにエクスポートした。各ウェルからの結果を％イオノマイシンに変換した。次に、このデータを、各処理条件に対する応答をプロットするためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン４．０３に移した。ビヒクルに比べて化合物の存在下でのＧＳＫ１０１６７９０Ａに対する受容体ＥＣ５０の応答のシフトを利用し、古典的Ｓｃｈｉｌｄ分析を用いて化合物効力と受容体タイプの相互作用を決定した。
パッチクランプ試験
パッチクランプ試験は、ヒト肺胞マクロファージを含む細胞の原形質膜において、ＴＲＰＶ４含有チャネルを通るカチオン流を測定することができる。従来の全細胞パッチクランプ記録では、複数の細胞が直接互いに接触して個々の細胞の原形質膜の電気容量が交絡しないように細胞を培養する。この単細胞の膜にガラス電極を接触させると膜が破れてホールセル・コンフィグレーション(whole-cell configuration)が得られ、これにより、試験者は、その細胞の細胞質に電極（細胞内）溶液の内容物を満たし、また、細胞膜の電圧を操作することによって膜電流を誘発することができる。この細胞内液内に含まれるイオンと細胞外液内に含まれるイオンの違いに基づいてイオン勾配が確立され、これは重力による潅流システムによって細胞に分配される。適用可能であれば、ＴＲＰＶ４依存性電流を誘発する拮抗薬および／またはＴＲＰＶ４含有チャネルの遮断薬を細胞外液に加えることができる。
ヒト初代肺胞マクロファージを、細胞間の直接接触を避けるために、カバーガラス上の増殖培地中に低密度で一晩置いた。パッチクランプ記録は全細胞モードで行った。細胞に、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２ガスで曝気し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した、１４０ ＮａＣｌ、５ ＮａＣｌ、２ ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ、５ ＣｓＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、および１０ Ｄ−グルコース（ｍＭ：ｍＭ）からなる標準的細胞外液を潅流させた。ガラス電極を介して細胞を満たすために使用される内液は、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した、１４０ ＣｓＣｌ、４ ＭｇＣｌ２、１０ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］（ＨＥＰＥＳ）、および５ エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）（ｍＭ：ｍＭ）からなった。５００ミリ秒の間に−８０から＋８０ｍＶへの電圧ランプをかけ、５００Ｈｚでサンプリングし、記録を１０ｋＨｚでフィルタリングした。データはｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエアを用いて解析し、エクセルスプレッドシートまたはＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４で解析した。
低張細胞外液は細胞膜に伸長を引き起こすので、細胞に機械力をかけるための代用物として低張液がしばしば用いられる。低張液がＴＲＰＶ４含有イオンチャンネルを発現する細胞においてＴＲＰＶ４を活性化し、ＴＲＰＶ４依存性電流を作り出すことが実証されている(Alessandri-Haber, et al., Neuron, 39: 497, Jul 2003)ので、ＴＲＰＶ４依存性電流を誘発するために、細胞外液を、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した、７４ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、１．２ ＫＨ２ＰＯ４、１．３ ＭｇＣｌ２、２．４ ＣａＣｌ２、および２６ ＮａＨＣＯ３（ｍＭ）からなる低張細胞外液に置き換えた。低張液が電流の変化を誘発したところで（−８０から＋８０ｍＶで定量）、化合物を低張細胞外液に加え、電流低下を定量した。
使用の方法
本発明の化合物はＴＲＰＶ４拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫、術後腹浮腫、局部および全身浮腫に関連する障害、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害および鬱血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺障害、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、腸管不順（過敏性／低反応性）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸の治療または予防に有用である。従って、別の態様において、本発明はこのような病態を処置する方法に関する。
本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の、式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本明細書において、病態に関して「処置する」とは、（１）病態もしくは病態の１以上の生物学的兆候を改善または予防すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的兆候を妨げること、（３）病態に付随する１以上の症状もしくは作用を緩和すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的兆候の進行を遅らせることを意味する。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことが分かるであろう。医学においては、「予防」とは、薬物を予防的に投与して、病態もしくはその生物学的兆候の可能性もしくは重篤度を実質的に減じるか、またはこのような病態もしくはその生物学的兆候の発症を遅らせることを意味すると理解される。
本明細書において、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／リスク比で）患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）；選択する投与経路；処置される病態；処置される病態の重篤度；処置される患者の年齢、サイズ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの要因によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。
本明細書において「患者」は、ヒトまたは他の動物を意味する。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む、好適な任意の投与経路で投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮および吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または点滴によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または点滴が挙げられる。吸入とは、口を介する吸入であれ鼻道を介する吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布ならびに眼内、耳内、膣内および鼻腔内投与が挙げられる。
本発明の化合物は１回で投与してもよいし、または一定の時間にわたって様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日あたり１回、２回、３回または４回投与してもよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布および半減期などの、化合物の薬物動態学的特性によって決まるが、それは当業者によって決定可能である。加えて、そのような計画を行う期間を含む、本発明の化合物の好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門的技術の範囲内の同様の要因によって決まる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、あるいは個々の患者の要求の変化に応じて経時的に、調整をする必要があり得ることが理解されるであろう。
典型的な１日用量は、選択する特定の投与経路によって変わり得る。経口投与の典型的な用量は、１人１用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。好ましい用量は１人あたり１〜５００ｍｇを１日１回またはＢＩＤである。
さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書において、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与すると最終的にin vivoにて本発明の化合物を遊離する、本化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下の１以上を成し得る：（ａ）in vivoにおける本化合物の作用発現の改変、（ｂ）in vivoにおける本化合物の作用持続時間の改変、（Ｃ）in vivoにおける本化合物の輸送または分布の改変、（ｄ）in vivoにおける本化合物の溶解度の改変、および（ｅ）本化合物に伴う副作用または他の問題の克服。プロドラッグの調製に用いる典型的な機能性誘導体としては、in vivoにおいて化学的または酵素的に切断される本化合物の修飾物が含まれる。このような修飾物は、ホスフェート、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバメートの調製物を含み、当業者には周知である。
組成物
本発明の化合物は、必ずではないが通常は、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化される。従って、別の態様において、本発明は本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出できるバルク形態で調製および包装された後、散剤またはシロップ剤などとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に個別の各単位が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有している単位投与形で調製および包装してもよい。単位投与形で調製する場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
本発明の医薬組成物は一般に、本発明の１種類の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の２種類以上の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の２種類の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、場合により１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含み得る。
本明細書において「薬学上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に剤形または稠度を付与することに関与する薬学上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した時に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させてしまう相互作用、および薬学上許容されない医薬組成物が生じてしまう相互作用が避けられるように、その医薬組成物の他の成分と適合されなければならない。さらに、各賦形剤は、当然ながら、それを薬学上許容されるものとするのに十分高い純度としなければならない。
本発明の化合物および薬学上許容される１または複数の賦形剤は、一般に、所望の投与経路で患者に投与するのに適合された投与形に製剤化される。例えば、投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ錠、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤などの経口投与、（２）再構成用の滅菌溶液、懸濁剤および散剤などの非経口投与、（３）経皮パッチなどの経皮投与、（４）坐剤などの直腸投与、（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤および液剤などの吸入、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォームおよびゲルなどの局所投与に適合されたものが挙げられる。
好適な薬学上許容される賦形剤は、選択する特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、その賦形剤が組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択してもよい。例えば、特定の薬学上許容される賦形剤は、均一な投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、安定な投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、本発明の１または複数の化合物を患者に投与した後に、ある器官またはある身体部分から別の器官または別の身体部分への運搬または輸送を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるその能力に関して選択してもよい。
好適な薬学上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が挙げられる。当業者ならば、特定の薬学上許容される賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得ること、および処方物中にどれだけの量の賦形剤が存在するか、また、処方物中に存在する他の成分によって、別の機能を果たし得ることが分かるであろう。
当業者は、本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学上許容される賦形剤を選択することができるだけの当技術分野における知識および技術を有している。さらに、薬学上許容される賦形剤について記載し、好適な薬学上許容される賦形剤の選択において有用であり得る、当業者が利用可能な情報源が数多くある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野において一般に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムならびに第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与形は結合剤をさらに含んでなってもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が挙げられる。経口固体投与形は崩壊剤をさらに含んでなってもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与形は滑沢剤をさらに含んでなってもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。
化合物は、単独で投与してもよいし、またはエンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害薬、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、βアドレナリン受容体およびα１アドレナリン受容体二重非選択的拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ならびにレニン阻害薬からなる群から選択される１種類以上の他の治療薬とともに投与してもよい。
以下の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を当業者に提供することを意図したものである。本発明の特定の実施形態について記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行うことができることが分かるであろう。
これら実施例では、
化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）の単位で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）として示される。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行った。
ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００系システムにて、４０℃一定に維持したＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５μｍカラム、３×５０ｍｍを用いて作成した。各サンプルについて、溶媒流速１．２ｍＬ／分にて、２．５分で１０〜１００％ＭｅＯＨ／水／０．１％ＴＦＡの勾配溶出を用いた。
使用した命名プログラムはＡＣＤ Ｎａｍｅ Ｐｒｏ ６．０２またはＣｈｅｍ Ｄｒａｗである。
以下の略語および用語は、示されている意味を一貫して有するものとした。
Figure 0005969017
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中間体１
１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
（２Ｒ，３Ｒ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エン
（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール（１５０ｇ、６９９ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（７７ｇ、６９９ｍｍｏｌ）をベンゼン（１３９８ｍＬ）に懸濁させ、ＰＰＴＳ（４．３９ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）で処理した。このフラスコに、ベンゼンを満たしたディーンスタークトラップと冷却器を取り付けた。この反応物を３日間１１５℃に加熱した後、反応物を周囲温度まで冷却し、エーテルで希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤／橙色の液体を得た（２１４ｇ、収率１００％）。この液体をそれ以上精製せずに用いた。
（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
フラスコ内で亜鉛末を１Ｎ ＨＣｌ（４×１００ｍＬ）で手早く洗浄して上清をデカントすることにより、亜鉛／銅結合体を新たに調製した。次に、この固体を蒸留水（４×１２０ｍＬ）、２ｍｏｌ％ＣｕＳＯ４溶液（２×２００ｍＬ）、蒸留水（４×１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４×１２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で同様に洗浄した。この亜鉛／銅結合体のＥｔ２Ｏ懸濁液を漏斗に注ぎ、真空濾過により乾燥させた。得られた固体を３Ｌのフラスコに加え、真空下５０℃で３０分間乾燥させた後、室温まで冷却した。このフラスコに添加漏斗と還流冷却器を取り付けた後、窒素でパージし、反応中、Ｎ２下で維持した。次に、６５０ｍＬのＥｔ２Ｏ、次いで、Ｉ２（０．８８６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を撹拌し、加熱還流した。還流したところで、加熱を止め、ジヨードメタン（１５０ｍＬ、１８６５ｍｍｏｌ）を、反応を制御外に還流させないようにゆっくり加えた。次に、この反応混合物に（２Ｒ，３Ｒ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エン（２１４ｇ、６９８ｍｍｏｌ、６００ｍＬのＥｔ２Ｏ中）を加え、次いで、０．５当量のジヨードメタンを追加した。この反応物を加熱還流し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。１．５時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８００ｍＬの水中、１７０ｇ）で急冷した。この混合物を３０分間撹拌した後、セライト（商標）で濾過した。無機物をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄した後、合わせた有機液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣にメタノール（３５０ｍＬ）を加え、この懸濁液を５０℃に加熱した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで冷却して生成物を結晶化した。このスラリーを室温で一晩撹拌した後、０℃まで冷却し、さらに１時間撹拌した。このスラリーを濾過し、最少量のＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させ、目的生成物を白色固体として得た（１３７ｇ、収率６１％）。
（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（１３７ｇ、４２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１９９３ｍＬ）に溶かし、水中の臭化水素酸（１４５ｍＬ、１２８３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２４時間撹拌した後、濃縮して黄色残渣を得た。この残渣にヘキサン（１Ｌ）を加え、この溶液を５分間撹拌した。ヘキサンをデカンテーションにより除去したところ、後に黄色液体が残った。ヘキサン添加の後にデカンテーションを行うこのプロセスを繰り返した。黄色液体の最終容量は１００ｍＬであった。合わせたヘキサン洗浄液を減圧下で濃縮して目的生成物を淡黄色油状物として得た（１７２ｇ、収率１００％）。この油状物をそれ以上精製せずに用いた。
｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミン
１Ｌのフラスコに（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１７２ｇ、４２８ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（３９９ｇ、２１４０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（９００ｍＬ）を加えた。この混合物を１３０℃で２４時間、次いで、１２０℃で４日間撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却し、濾過した。これらの固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。有機液を分液漏斗に加え、Ｅｔ２Ｏおよび水で希釈した。エーテルを分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して目的の中間体を粘稠な橙／黄色油状物を得、これをそのまま次の反応に用いた。この油状物にメタノール（２．２５Ｌ）、次いで、ヒドラジン（４０．３ｍＬ、１２８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を加熱還流し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後（２時間後）、この溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にＴＨＦを加え、この混合物を撹拌した。得られた白色固体を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンに溶かすことによって第３の生成物が得られた。この溶液を加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却し、濾過した。ヘキサンを濃縮して目的生成物を淡黄色油状物として得た（１３４．７５ｇ、収率９３％）。MS (m/z) 338.2 (M+H+)。
３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル
３Ｌのフラスコ内のアセトニトリル溶液（２０４９ｍＬ）を４０℃に加熱した。次に、炭酸カリウム（１９８ｇ、１４３４ｍｍｏｌ）、１−［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メタンアミン（２４２ｇ、７１７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１１９ｇ、７１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を４０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。室温で一晩撹拌を続けた。翌日、このスラリーを濾過し、固体をアセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た（濃縮中、温度を約６０℃に維持した）。この粘稠な暗色残渣にＭｅＯＨを加えた。この溶液を回転蒸発器にて６０℃に加熱し、最少容量まで濃縮した。この残渣に、急速な結晶化を避けるために、加熱しながら約５００ｍＬのＭｅＯＨをゆっくり加え、この溶液を加熱還流した。還流したところで、２５０ｍＬのＭｅＯＨをゆっくり追加した。得られたスラリーを還流下で約６０分間撹拌した後、加熱を止め、このスラリーを室温まで放冷し、３日間撹拌を続けた。このスラリーを氷／水浴で約１０℃まで冷却した。約２時間撹拌を続けた後、このスラリーを濾過し、冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。これらの固体を減圧下で乾燥させ、目的生成物を明橙色固体として得た（２４５ｇ、収率７０．７％）。この材料を次の工程で用いた。
１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
５Ｌの三つ口フラスコに機械的撹拌装置と冷却器を取り付けた。このフラスコに３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（２４５．５ｇ、５０８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８９１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８９１ｍＬ）を加えた。次に、オルトギ酸トリメチル（５６１ｍＬ、５０７７ｍｍｏｌ）およびギ酸（１９５ｍＬ、５０７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６４℃で加熱した。次に、（２〜３当量）のギ酸、オルトギ酸トリメチルおよび鉄を、反応が終了するまで（３．５時間）１５分ごとに加えた。次に、この混合物を濾過して過剰な鉄を除去し、この鉄をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粘稠な紫の残渣（残渣はギ酸を含んでいた）をそれ以上精製せずに用いた（２３５ｇ、収率１００％）。
１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
ギ酸（１９４８ｍＬ）中、１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（２３５ｇ、５０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間７０℃に加熱した後、この溶液を減圧下で濃縮し、塩基性となるまで飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄した後、減圧下で濃縮した。この残渣にＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた後、およそ７５０ｍＬの容量まで６０℃で濃縮した。次に、このスラリーを放冷した。固体が形成され始めたところで、このスラリーを５００ｍＬのヘキサンでゆっくり希釈し、約６０℃に昇温した。５００ｍＬのヘキサンをゆっくり追加し、還流（約６８℃）まで昇温した。還流したところで、加熱を止め、この溶液を室温まで放冷し、５日間撹拌した。次に、このスラリーを濾過し、これらの固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて１０５．５ｇの生成物を得た（収率７８％）。濾液を濃縮し、シリカゲルに載せ、２２０ｇのカラム（シリカプラグなど）にて、カラムからの溶媒の抜き取りに真空を用いて精製し、５００ｍＬのＤＣＭ、次いで１Ｌの５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで１Ｌの１００％ＤＣＭ、次いで各１Ｌの２．５％、５％、７．５％、および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を１Ｌずつ回収した。生成物を含有する画分を濃縮してさらに２０．４ｇ（収率１５％）の生成物を得た。MS (m/z) 268.1 (M+H+)。
中間体２
１−｛［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エン
２Ｌのフラスコに（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール（２００ｇ、９２４ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン（１０１ｇ、１０１７ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１２３２ｍＬ）およびＰＰＴＳ（１１．６１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに冷却器とベンゼンを満たしたディーンスタークトラップを取り付けた。反応物を１８時間１１５℃に加熱した（その間にトラップは１６．８ｍＬの水を含んでおり、反応の完了を示した）。この反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の液体を得た。これを、１００％ヘキサン（５００ｍＬ）、次いで５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２Ｌ）、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ｍＬ）、次いで２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ｍＬ）で溶出するシリカゲルプラグに通した。生成物は最初の約２．５Ｌの溶媒中に溶出した。溶媒を除去すると淡黄色油状物が得られた。この残渣に約２７５ｍＬのヘキサンを加え、この溶液を静置すると結晶が急速に形成され始めた。室温で約１時間後、この溶液を冷蔵庫で一晩冷却した。翌日、ヘキサンをデカンテーションにより除去し、これらの固体を冷ヘキサンで洗浄した。これらの固体を減圧下、７５℃で乾燥させ、２２３．７５ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エンを得た。ヘキサン溶液を濃縮し、シリカゲル（ＩＳＣＯ、３３０ｇカラム、１００ｍＬ／分、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０分）により精製した。純粋な画分を濃縮して（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エンを油状物として得、これは静置すると固化した（３０．４７ｇ）。
（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
亜鉛末を１Ｎ ＨＣｌ（４×１００ｍＬ）で手早く洗浄し、次いで蒸留水（４×１２０ｍＬ）、２ｍｏｌ％ＣｕＳＯ４溶液（２×２００ｍＬ）、水（４×１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４×１２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で洗浄することにより、亜鉛／銅結合体を新たに調製した。これらの洗浄はフラスコ内で、液体をデカントして行った。Ｅｔ２Ｏ洗浄液を漏斗に注ぎ、真空濾過により乾燥させた。得られた固体を２Ｌのフラスコに加え、真空下、１１５℃で３０分間乾燥させた後、室温まで冷却した。このフラスコに添加漏斗と還流冷却器を取り付けた後、窒素でパージし、反応中、Ｎ２下で維持した。次に、４００ｍＬのＥｔ２Ｏ、次いで、Ｉ２（０．５５１ｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を撹拌し、加熱還流した。還流したところで、加熱を止め、ジヨードメタン（８７ｍＬ、１０８６ｍｍｏｌ）を、反応を制御外に還流させないようにゆっくり加えた。次に、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エン（１２７ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬのエーテルに加えた後、０．５当量のジヨードメタンを加えた。この反応物を加熱還流し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。１．５時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（９００ｍＬの水中、２３０ｇ）で急冷した。この混合物を３０分間撹拌した後、セライトで濾過した。無機物をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄した後、合わせた有機液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た（１７６．４５ｇ）。この残渣にＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、この懸濁液を加熱還流した後、室温まで放冷して生成物を結晶化した。この懸濁液を３日間冷蔵庫に入れた後、エーテルをデカンテーションにより除去した。これらの固体を乾燥させて（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た（１１２．５ｇ、収率８５％）。この材料をそれ以上精製せずに中間体として用いた。
（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
（４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（１１２ｇ、３６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７０４ｍＬ）に溶かし、水中の臭化水素酸（１２４ｍＬ、１０９７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮した。残渣をヘキサンに溶かした後、ヘキサンをデカンテーションにより除去したところ、後に黄色油状物（ＨＢｒ残渣）が残った。ヘキサンを減圧下で濃縮して（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを淡黄色油状物として得た（１３８．８８ｇ、収率９８％）。この油状物をそれ以上精製せずに用いた。
１−［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メタンアミン
２Ｌのフラスコに（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１４６ｇ、３７７ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（１４０ｇ、７５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７５０ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で２４時間撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を分液漏斗に加え、Ｅｔ２Ｏおよび水で希釈した。エーテル層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで再び抽出した。合わせたエーテル抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、目的の中間体を淡黄色ガラス質固体として得た。この残渣にＭｅＯＨ（１８７５ｍＬ）、次いで、ヒドラジン（３５．５ｍＬ、１１３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を加熱還流し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。２時間後、溶液を室温まで冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残渣にＴＨＦを加え、この混合物を撹拌した。生じた固体を濾去し、ＴＨＦを濃縮した。残渣を撹拌しながらヘキサンに溶かした後、室温まで冷却し、濾過した。ヘキサンを濃縮して１−［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メタンアミンを淡黄色油状物として得た（１１６．２８ｇ、収率９５％）。この油状物をそれ以上精製せずに用いた。
３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル
アセトニトリル（２６５４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（５５．５ｇ、３３４ｍｍｏｌ）、１−［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メタンアミン（１０３ｇ、３１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８ｇ、６３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５日間撹拌した（約２００ｍＬのＤＣＭを加えて溶解の助けとした）。得られた溶液を濾過し、固体をＭｅＣＮで洗浄した。得られた溶液を濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かし、撹拌しながら結晶化させた。このスラリーを室温で一晩撹拌し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させて３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリルを得た（１３１．４１ｇ、収率８８％）。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
オーバーヘッドスターラーを取り付けた３Ｌのフラスコに３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（１３１ｇ、２７９ｍｍｏｌ）、鉄（１５６ｇ、２７９０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．３０８Ｌ、２７９０ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．１０７Ｌ、２７９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６４℃に加熱した。さらに２〜３当量の鉄、ギ酸およびオルトギ酸トリメチルを１５分ごとに追加した。３時間後、この溶液を室温まで冷却し、セライト（商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを得た（１２５ｇ、収率１００％）。MS (m/z) 450.2 (M+H+)。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
１−｛［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
ギ酸（１．５Ｌ）中、１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１２５ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩７０℃に加熱した。次に、濃縮によりギ酸を除去し、この混合物をＤＣＭで希釈し、塩基性となるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと共沸させた。次に、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で撹拌すると固体が形成した。このスラリーを室温で１５分間撹拌した後、ヘキサン（５００ｍＬ）をゆっくり加えた。このスラリーを室温で３日間撹拌した後、濾過し、ヘキサンで洗浄した。これらの固体を減圧下で乾燥させて約６１ｇの生成物を得た。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィー（コンビフラッシュＲｆ、（２×３３０ｇシリカカラム）、固体ロード、１００ｍＬ／分、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０〜１００％２０分、次いで、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２１０分、総ての生成物がカラムから溶出するまで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで保持）により精製し、目的生成物を黄褐色固体として得た（約７ｇ）。この材料をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かし、加熱還流した。次に、固体が形成され始めるまでヘキサンを加えた。加熱を止め、溶液を室温まで放冷した。室温で一晩撹拌を続けた。このスラリーを濾過して目的生成物を淡黄褐色粉末として得た（３．５ｇ）。MS (m/z) 254.1(M+H+)。
中間体３
１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
経路１： ２ＬのフラスコにＤＭＳＯ（６０４ｍＬ）および１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１２１ｇ、４５３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を撹拌し、約３５℃に加熱し、総ての固体が溶液へ行くようにした。次に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（１１２ｇ、５４３ｍｍｏｌ）、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０．９ｇ、５４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌し、室温まで冷却した。１時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。次に、このＤＭＳＯ溶液を分液漏斗に加え、３Ｌの水および１ＬのＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液をブライン（２Ｌ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣の半分を、以下の条件：カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐシリカ(ES Industries)、２５ｃｍ×２１．２ｍｍ、補助溶媒：ＭｅＯＨ、％補助溶媒：２５％無勾配、流速＝６０ｇ／分、温度：周囲温度を用い、ｐｒｅｐ−ＳＦＣ（合計注入４５０回、各実施６分）により精製した。この材料の精製の後、ＳＦＣの圧力が高すぎたので精製を継続できなかった。材料の残りの暗色ＭｅＯＨ溶液を濃縮し（約７０ｇ）、ＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：８×２２０ｇカラム、７５ｍＬ／分、０〜３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．１％ＴＥＡ）１５分、次いで、生成物が溶出するまで３．５％ＭｅＯＨで保持により精製した。最初の数画分が純粋なシス生成物を含んでいた。これらを濃縮し、ＳＦＣ精製からのシス生成物と合わせた。後の画分（黄色であった）を濃縮し、３×２２０ｇカラムで上記と同様に再精製した。この場合、後の数画分は純粋なトランス生成物であり、これらの画分を単離し、ＳＦＣからのトランス生成物と合わせた。総ての混合画分を合わせ、濃縮して約３６ｇの材料を得た。次に、これをＳＦＣで精製したところ、圧力の問題は起こらなかった。適当な画分を濃縮して４２．７ｇ（収率３３．５％）のトランスエポキシド（１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル）と７２．７ｇ（５７％収率）のシスエポキシド（１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル）を得た。MS (m/z) 282.2 (M+H+)。
経路２： 下記の二段階法を用いて、シスエポキシドをトランス−エポキシドに変換することができる。
Figure 0005969017
１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
３Ｌのフラスコに１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（９４．７ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を加えた。この材料をＥｔＯＡｃと２回共沸させて、ＳＦＣからいかなる微量のＭｅＯＨも除去した。次に、この残渣にＤＭＦ（７３１ｍＬ）および水（７３１ｍＬ）を加えた。この溶液を約１８℃まで冷却した（氷水浴を使用）。次に、水（７３１ｍＬ）中、ＴＦＡ（５１．９ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた（約１０℃に予冷）。その後、この溶液全体を氷水浴で約１０℃まで冷却した。約２．５時間、温度を１０℃前後に保持した後、室温まで温め、一晩撹拌した。翌日、ＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、６Ｎ ＮａＯＨをゆっくり加えることによりこの溶液を塩基性とした。この混合物を分液漏斗に加え、ＤＣＭを分離し、水層を６Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（８×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを可能な限り除去した。この残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌してトランスジオールを結晶化させた。一晩撹拌した後、この溶液を約１０℃まで冷却し、固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、４９．１５ｇの１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（トランスジオール）を白色固体として得た。濾液（約６０ｇの材料、シス−ジオール、トランス−ジオール、および除去副生成物の混合物）を濃縮し、シリカゲルに載せ、３等分し、ＩＳＣＯ ＲＦ（３×３３０ｇカラム）：０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１５分、５％で１０分間保持、次いで、５〜２５％１０分、次いで、２５％で保持により精製した。このトランスジオール生成物を結晶化からの固体と合わせ、それ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 300.2 (M+H+)。
１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
１Ｌのフラスコに１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（２１．２ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６９８ｍＬ）を加え、温度を５℃まで下げた。次に、ＤＭＡＰ（６．４９ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、トシル−Ｃｌ（２０．２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．２３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を撹拌し、室温まで温めた。１８時間撹拌を続けた後、溶液を分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）で希釈した。ＤＣＭを分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄した。その後、ＤＣＭを相分離器に通して残留する水を除去し、濃縮し、そのまま次の工程に用いた。この黄色残渣にメタノール（６９８ｍＬ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１０．７７ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了した後に、溶液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。次に、この混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）水溶液で希釈した。この溶液を３Ｌの分液漏斗に加え、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃと２回共沸させて黄色残渣を得た。残渣を減圧下で乾燥させて１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを黄色固体として得た（１９．９ｇ、収率９５％）。MS (m/z) 282.2 (M+H+)。
中間体４
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６３．１ｇ、２８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１１．４６ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を、窒素下で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中、１−｛［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（６０．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で滴下した。得られた淡褐色溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この混合物が９：１ トランス／シスであることを示した。次に、このＤＭＳＯ溶液を２Ｌの水に注いだ後、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせたＤＣＭ抽出液を水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６８ｇの黄褐色固体を得た。この残渣に５００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を撹拌しながら加熱還流した。総ての固体が溶液に入ったところで、ＥｔＯＡｃの量が３２０ｍＬになるまでＥｔＯＡｃを蒸発させ、その後、加熱を止め、溶液を撹拌しながら室温まで放冷した。室温で一晩撹拌を続けた後、５℃まで冷却し、３時間撹拌した。次に、このスラリーを濾過し、最少量の冷ＥｔＯＡｃ、次いで、ヘキサンで洗浄した。得られた黄褐色固体を減圧下で乾燥させて１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（４６ｇの９５：５ トランス：シス混合物）を得た。濾液を濃縮して１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（２２ｇ、６１：３９ トランス：シス混合物）を得、このプロセスを繰り返した。これらの生成物を次工程で中間体として用いた。MS (m/z) 268 (M+H+)。
中間体５
３−｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 0005969017
３−［（｛３−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンイル｝メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロパノエート
イソプロパノール（１３．２７ｍＬ）中、１−［（５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１．０６４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．６７９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１日間撹拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカゲルカラム、溶媒ＡはＤＣＭであり、溶媒ＢはＭｅＯＨ中０．１Ｍ ＮＨ３であり；０〜１０％Ｂ １５分；１０％Ｂ ６分）により精製し、３−［（｛３−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンイル｝メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを粘着性固体として得た（１．０５ｇ、収率６６．１％）。MS (m/z) 399.2 (M+H+)。
３−｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、３−［（｛３−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンイル｝メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．０４８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．８５３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１日間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム；溶媒Ａ＝ＤＣＭ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ（０．１Ｍ ＮＨ３）；０〜５％Ｂ １５分；次いで、５％Ｂ ５分）により精製し、３−｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチルをベージュ色の固体として得た（１．０６ｇ、収率９５％）。MS (m/z) 425.2 (M+H+)。
３−｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸
ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中、３−｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．０６ｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノラート（０．４８２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。次に、カリウムトリメチルシラノラート（０．４８２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を追加し、反応物をさらに１日間撹拌した。その後、この反応混合物を濃縮して淡黄色固体を得た。固体をＤＣＭとＥｔ２Ｏの混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて３−｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸を淡黄色固体として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次工程で用いた。MS (m/z) 411.2 (M+H+)。
中間体６
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
３−｛［（｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンイル｝メチル）アミノ］メチル｝−３−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
イソプロパノール（５ｍＬ）中、３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．６７７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（０．８４４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１０２℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、溶媒Ａ：ＤＣＭ；Ｂ：ＭｅＯＨ；０〜１０％Ｂ：１５分；１０％Ｂ：１０分）により精製し、３−｛［（｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンイル｝メチル）アミノ］メチル｝−３−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（９５０ｍｇ、収率６２．４％）。
３−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝メチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
３−｛［（｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−１−ヒドロキシシクロヘキサンイル｝メチル）アミノ］メチル｝−３−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを、１０３℃で一晩、１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中、ＣＤＩ（１．５３７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、溶媒Ａ：ＤＣＭ；Ｂ：ＭｅＯＨ；０〜５％Ｂ：１０分；５％Ｂ：１０分）により精製し、３−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝メチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを白色泡沫として得た（７５２ｍｇ、収率４６．９％）。MS (m/z) 508.3 (M+H+)。
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
３−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝メチル）−３−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７４７ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を、一晩、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を濃縮して１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルをクリスピー泡沫として得た。MS (m/z) 408.2 (M+H+)。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
中間体７
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−プロピン−１−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
２０ｍＬのマイクロ波管にＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（８４０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアミン（８２２ｍｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。このマイクロ波管を密閉し、ホットプレート上で１００℃にて２時間加熱した。次に、この反応混合物をそのまま蒸発減量してクリスピー泡沫とし、ＤＣＭと２回共蒸発し、３時間高真空に残して残留ＭｅＯＨおよび揮発性アミンを除去した。次に、この黄色残渣をＣＤＩ（２．４２ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）で処理し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱した後、室温で一晩置いた。その後、ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。次に、この反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。この混合物（暗色橙油状物）をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０分）、５％（１０分）、１２０ｇシリカを用いて精製した。目的生成物は１８分に溶出した。この生成物を真空下、室温で一晩乾燥させ、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−プロピン−１−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを黄色油状物として得た（１０９ｍｇ、収率５％）。MS (m/z) 363 (M+H+)。
中間体８
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
経路１：
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルは、実施例４と類似の手順を用い、１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルと反応させるためのアミンとして４−メトキシベンジルアミンを用いて製造することができる。
あるいは、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルはまた、実施例１２と類似の手順を用い、３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートのエノラートとの反応において（スキーム８参照）、ベンジルクロロメチルエーテルの代わりにアルキル化剤としてヨウ化メチルを用いて製造してもよい。鏡像異性体的に純粋な材料を製造するために必要なスキーム８に対する改変は、中間体メタンスルホン酸トランス−（３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル段階におけるものである。このラセミ混合物（１０ｇ）を、ＳＦＣキラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＳ−Ｈ、補助溶媒：ＥｔＯＨ（３５％無勾配）、４ｍＬ／分、８分／注入、カラム温度＝４０．１℃、前圧＝１３３バール、背圧＝１００バール）を用いて、各鏡像異性体に分割した。ピーク２は、白色固体としての目的の鏡像異性体メタンスルホン酸（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル（４．２５ｇ、４２．５％）を示した。
ＴＦＡ（２０．１２ｍｌ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（２．０１２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の黄色溶液を７０℃で加熱した。反応混合物は一晩で暗褐色となった。その後、この反応混合物にＴＦＡ（５ｍＬ）を追加した。２１時間後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を追加した。２３時間後、ＬＣＭＳにより示されるように反応は完了していた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この混合物（水層はｐＨ１３であった）に２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。層に分け、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この化合物をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０分）、５％（１５分）、４０ｇシリカを用いて精製した。精製物は２２分に溶出し始めた。この生成物を高真空下、４０℃で一晩乾燥させ、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを黄色固体として得た（７２９ｍｇ、収率４７．２％）。MS (m/z) 325 (M+H+)。
経路２：
ＮＭＰ（８．８９ｍＬ）中、カルバミン酸エチル（０．２３７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．２５９ｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１５分間加熱した。次に、１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン（octan）−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（０．５００ｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した（暴風による停電のために何回か加熱が停止した）。この反応混合物を１００℃で加熱し、さらに６時間撹拌した。カルバミン酸エチル（０．２３７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．０６５ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を追加し、１６時間撹拌した。その後、カルバミン酸エチル（０．２３７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．１３０ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）を追加し、１１０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を１３０℃で２日間加熱した。カルバミン酸エチル（０．２３７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．０６５ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をさらに３時間撹拌した。この反応混合物を１１０℃でさらに３日間加熱した後、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加えた。次に、層に分け、有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この化合物をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：１〜３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１８分）、３．５％（７分）、２５ｇシリカを用いて精製した。生成物は１３分に溶出した。この生成物を高真空下、４０℃で一晩乾燥させた。１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルが白色固体として得られた（３３６ｍｇ、収率５５．４％）。MS (m/z) 325 (M+H+)。
中間体９
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
２０ｍＬのマイクロ波バイアルにて、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（７６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（１．４２９ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）で処理した。このバイアルを密閉し、マイクロ波にて１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、２４時間窒素を吹き付けて乾固させ、粗１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを得、これをそれ以上精製せずに用いた。ＴＨＦ（２４ｍＬ）中、１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（８０８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を３本の２０ｍＬマイクロ波バイアル中に窒素下で封入し、マイクロ波にて１６０℃で３時間加熱した。その後、合わせた反応混合物を濃縮乾固し、５０ｍＬの水を加えた。次に、この固体を濾過し、２×１０ｍＬの水で洗浄した。この固体を家庭用バキューム下で一晩風乾した。この化合物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュＲｆ、１２０ｇシリカカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜１０％）下で精製し、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを灰白色固体として得た（８５６ｍｇ、収率９７％）。ＮＭＲスペクトルの芳香族領域は、生成物が含有するシス−ジアステレオマーは８％未満であることを示した。MS (m/z) 311.1 (M+H+)。
中間体１０
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン（octan）−５−イルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
０℃で、１．２Ｌの濃Ｈ２ＳＯ４中、２−ブロモ−１，４−ジフルオロ−ベンゼン（９８．６ｇ、５１０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＮＯ３を少量ずつ加えた。この添加の後、混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。この混合物を氷冷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（９５ｇ、収率７８．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.91-7.87 (dd, 1H), 7.52-7.57 (dd, 1H)。
２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾニトリル
ＮＭＰ（７００ｍＬ）中、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（９５ｇ、３９９ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（７１．８ｇ、７９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃に予熱したオイルベースに設置し、１６０℃、Ｎ２下で４５０分にわたって撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４（３００ｇ）およびＭＴＢＥ（１Ｌ）で投入し、さらに１５分撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液に８００ｍＬの水を投入した後、分離した水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この材料をＥｔＯＨ／水（２／１）から再結晶させ、２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（５０ｇ、収率６８％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.96-7.95 (dd, 1H), 7.67-7.64 (dd, 1H)。
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルは、中間体４に関して記載したものと類似の手順を用いて製造することができる。MS (m/z) 286 (M+H+)。
中間体１１
４−クロロ−１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
アセトニトリル（５００ｍＬ）中、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（２５．１３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２４．６５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液を、８６℃（還流）で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約１７％の出発材料が残留していることを示した。ＮＣＳ（０．２当量）を追加し、反応物を１時間撹拌した。この反応物を部分的に濃縮し、残渣を５％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃとで分液した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。これらの有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して桃色の固体を得た。ＮＭＲスペクトルは、スクシニメート副生成物の一部がなお残留していることを示した。この粗生成物をＨ２Ｏで洗浄し、風乾して目的生成物をベージュ色の固体として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次工程で用いた。MS (m/z) 171.1 (M+H+)。
３−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル
酢酸（２００ｍＬ）中、過ホウ酸ナトリウム四水和物（１３１ｇ、８５１ｍｍｏｌ）を６０℃に加熱した。酢酸（５００ｍＬ）中、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（２９．０２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が約５０％の変換を示すことを示した。過ホウ酸ナトリウム四水和物（１４．４ｇ）を追加し、反応物を７０℃で２時間撹拌した。次に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（７０ｇ）を追加し、反応物を８０℃で５時間、次いで、室温で２日間撹拌した。その後、この反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。大部分の酢酸が蒸発した際に、この残渣に水を加えた。橙色の沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾して粗生成物を橙色の固体として得た。ＮＭＲは、生成物に出発材料の約１０％が混入していることを示した。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。
４−クロロ−１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
４−クロロ−１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルは、中間体４に関して記載したものと類似の手順を用いて製造することができる。MS (m/z) 302.1 (M+H+)
中間体１２
１−｛［（５Ｓ，７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（７０．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）およびロジウム／アルミナ（７．５ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を、窒素でパージした２ＬのＰａｒｒフラスコに加えた。エタノール（３００ｍＬ）を注意深く加えた後、フラスコをＰａｒｒ水素化装置にて水素圧（５５ｐｓｉ）下で１８時間振盪した。このＰａｒｒフラスコを注意深くＮ２でパージした。この反応混合物をセライト（商標）プラグで濾過し、溶出剤を蒸発させて標題の粗化合物を得、これをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.66 (s, 3H), 2.64-2.74 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.64-1.83 (m, 3H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.22-1.30 (m, 1H)。
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（１．４７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および臭素酸ナトリウム（１００ｇ、６６４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中で合わせた。得られた黒色混合物を１０分間撹拌した後、氷浴中で冷却した。３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）をエーテルに溶かし（総容量を１００ｍＬとする）、氷冷反応混合物に滴下した。温度は３０℃を超えないようにした。この反応混合物を、反応温度を約１５℃として１時間撹拌した。この反応混合物にイソプロパノールを、反応温度を約２７℃に維持するのに必要な速度で注意深く加えた。層に分け、有機層をエーテルで洗浄した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。次に、これらの有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（３４．５ｇ、収率１００％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.68 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.52 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 2.23 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 2.15 (m, 2H), 1.82 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 1.61 - 1.77 (m, 1H)。
１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸メチル
Ｎ２下、無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５３．３ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９．６９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。この淡黄色混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（２９．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、その間、温度は２７℃以下に維持した。得られた反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸メチル（３１．８ｇ、収率８５％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.66 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.65 (d, J = 1.76 Hz, 2H), 2.00 (dd J = 11.8, 13.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 1.60 - 1.74 (m, 1H), 1.40 - 1.56 (m, 2H), 1.17 - 1.32 (m, 1H)。
３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（８．３９ｍＬ）に溶かした１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）（約６：１ トランス：シス）に、４−メトキシベンジルアミン（４．０３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をブラストシールドの後ろで、１１０℃で１８時間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、濃縮した。この化合物をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３５分）、１０％（２０分）、１２０ｇシリカを用いて精製した。生成物は４１分に溶出し始め、純粋な画分を濃縮して橙色の油状物（５．６９３ｇ）を得た。この油状物を１，４−ジオキサン（５０．４ｍＬ）に溶かし、ＣＤＩ（９．５３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。次に、反応物を濃縮して橙色の固体とし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。層に分け、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この化合物をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：５〜３５％酢酸エチル／ヘキサン（３０分）、８０ｇシリカを用いて精製し、３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た（５．０５ｇ、収率４９％）。MS (m/z) 334.0 (M+H+)。
３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル
窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（３８．７ｍＬ）中、３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル（５．０５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分かけてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、４５．４ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、ベンジルクロロメチルエーテル（７．１２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を水（５ｍＬ）で低速急冷した。次に、飽和水溶液ＮａＣｌ（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、この化合物をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン（３０分）、２５％（５分）、２５〜４５％（１５分）、４５％（５分）、１２０ｇシリカを用いて精製した。生成物は４５分に溶出した。３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油状物（４．６２ｇ、収率６４％）として得、ＮＭＲおよびＬＣＭＳはトランス生成物に関して９５％の純度であった。MS (m/z) 454.0 (M+H+)。
７−（ヒドロキシメチル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（２７．９ｍＬ）中、３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル（６．５２３ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、７１．９ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、２日間撹拌した。次に、この反応を水（５ｍＬ）で低速急冷した後、２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このＴＨＦ溶液（２７．９ｍＬ）に水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｎ、１０．７９ｍＬ、２１．５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した後、５０℃で加熱した。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｎ、３．６ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を追加した。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で低速急冷した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、この混合物をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：１０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン（３０分）、８０％（５分）、８０ｇシリカを用いて精製した。生成物は２６分に溶出し、７−（ヒドロキシメチル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンを無色の油状物として得た（５．２ｇ、収率８１％）。MS (m/z) 426.1 (M+H+)。
メタンスルホン酸（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル
室温で、ＤＣＭ（５６ｍＬ）中、７−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５．２６ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．２５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物に２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。層に分け、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を８０ｇシリカゲルカラム（１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分の勾配；７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分；溶出６０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、メタンスルホン酸（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチルを得た（５．７１ｇ、収率８７％）。MS (m/z) 504.2 (M+H+)。
７−（アジドメチル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＤＭＳＯ（４５．４ｍＬ）中、メタンスルホン酸（７−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル（５．７１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の淡橙色溶液に、アジ化ナトリウム（２．２１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、ブラストシールドの後ろで、１２０℃で加熱した。４日後、反応物を室温まで冷却し、１：１ ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して７−（アジドメチル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（４．７８ｇ、粗収率８９％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 451.0 (M+H+)。
７−（アミノメチル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＭｅＯＨ（１４１ｍＬ）中、７−（アジドメチル）−７−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（４．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の橙色溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２．５２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃まで冷却し、急速撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（０．８０２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。反応物は、著しいガスの発生を伴って緑色から黒色になった。１時間後、反応混合物をセライト（商標）パッドで濾過した。濾液を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理した。緑色の懸濁液が生じ、これをセライトで濾過した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題の粗化合物（４．２７ｇ、粗収率９０％）を橙色油状物として得、これをそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 425.1 (M+H+)。
３−｛［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾニトリル
アセトニトリル（６７．１ｍＬ）中、７−（アミノメチル）−７−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（４．２７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の淡黄色溶液に、炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（２．５１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で撹拌した。１５時間撹拌した後、この反応をフリットで濾過した。回収した無機物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をフロリジル上で濃縮し、８０ｇシリカゲルカラム（２０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分の勾配；５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分；溶出６０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、３−｛［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾニトリル（５．０２ｇ、収率８３％）を赤みがかった橙色の油状物として得た。MS (m/z) 571.0 (M+H+)。
１−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（７４．９ｍＬ）中、３−（（７−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（５．０２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の橙色懸濁液に、鉄（４．９１ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（９．７２ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）、およびギ酸（３．３７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６５℃で１７時間撹拌したところ、ＬＣＭＳにより生成物に９０％変換していることが判明した。この反応物に鉄（０．９８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１．９４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を追加した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライト（商標）で濾過し、濃縮した。粗材料を２Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジル上で濃縮し、８０ｇシリカゲルカラム（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分の勾配；１００％ＥｔＯＡｃ、１０分；溶出６０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、１−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（３．５１ｇ、収率７０．３％）を黄色泡沫として得た。MS (m/z) 551.1 (M+H+)。
１−［（２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
アセトニトリル（２８．１ｍＬ）中、１−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１．５５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（３．０９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。次に、この反応物を６０℃に加熱し、２２時間撹拌した。その後、反応物を室温まで冷却し、橙色の懸濁液を、ブフナー真空濾過を用いて濾過した。固体をＭｅＣＮ（３×２０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮してガラス質の橙色油状物を得た。その後、酢酸エチル（７５ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を、ブフナー真空濾過を用いて濾過した。これらの濾液を層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した有機層をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：１〜４％メタノール／ジクロロメタン（２５分）、４０ｇシリカを用いて精製した。生成物は１１分に溶出し、１−［（２−オキソ−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを橙色泡沫として得た（６５３ｍｇ、収率５１％）。MS (m/z) 431.0 (M+H+)。
１−｛［（５Ｓ，７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（２．１５７ｍＬ）中、１−（（７−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（０．１２０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の淡橙色懸濁液に、濃臭化水素酸（０．６３１ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１７時間加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却した。次に、６Ｎ ＮａＯＨを、ｐＨが１３に調整されるまで加えた後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この化合物をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー：１〜５％メタノール／ジクロロメタン（２５分）、４ｇシリカを用いて精製した。生成物ははじめに２〜１０分から溶出した。次に、この化合物をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー：１〜１０％メタノール／ジクロロメタン（３０分）、１２ｇシリカを用いて精製した。生成物は純粋な状態で溶出しなかったが、１−｛［（５Ｓ，７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（純度７０％、６２ｍｇ、収率４６％）が得られた。MS (m/z) 341.0 (M+H+)。
実施例１
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
［３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］イミド二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）
５００ｍＬの丸底フラスコにて、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール（５０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１７４ｍＬ、７４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（５４．７ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４３６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。１８時間撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を一晩撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を５時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、層に分けた。有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶かし蒸発させることを３回行い、残渣を高真空下で乾燥させ、［３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］イミド二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）を固体として得た（１１６．６ｇ、収率９６％）。MS (m/z) 341.2 (M+H+)。
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
２５０ｍＬのフラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．１８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、［３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］イミド二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（２１．７８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）および１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、次いで、ＮＭＰ（１４２ｍＬ）を加えた。この反応物を１１５℃で１９時間撹拌した後、室温まで冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに２回ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を合わせ、水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得たが、これはＮＭＰを含んでいた。この残渣に約１５０ｍＬのＡＣＮを加えた後、溶液に曇りが生じるまで水をゆっくり加えた。この曇りのある溶液に小さな結晶シードを加え、１Ｌの水を加えることにより、溶液の容量をゆっくり増した。この溶液を室温で約２時間撹拌した後、濾過した。固体を１Ｌのフラスコに加え、次いで、４００ｍＬのＩＰＡを加えた。この溶液を加熱還流した後、室温まで冷却し、約９００ｍＬの容量になるまで水を加えた。この溶液を約３０分間撹拌した後、固体を濾去した。濾液を分液漏斗に加え、ＤＣＭで抽出して残留している有機液を除去した。得られた黄褐色固体を５００ｍＬのフラスコに加え、２００ｍＬのＩＰＡ中で一晩かけてスラリーとした。翌日、このスラリーを濾過し、濃縮した。濾液を濃縮して２．５ｇの残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）（カラム１）：１２０ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ３０分により精製した。この固体（１２ｇ）をＩＳＣＯ（カラム２）：３３０ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ６０分により精製した。２回目の結晶化の母液残液を、上記と同じ条件を用い、３３０ｇカラムを用いるＩＳＣＯ（カラム３）によって精製した。目的生成物を含有する総ての画分を濃縮して褐色固体を得たが、これは不純物を含んでいた。カラム１および２からの不純な画分を合わせ、１２０ｇカラム（カラム４）で再精製した。不純な画分を別の１２０ｇカラム（カラム５）で精製した。カラム５および３からの、生成物を含有する総ての画分を合わせ、ＳＦＣにより精製した。カラム１、２および４から単離された総ての純粋な画分を合わせ、濃縮した。この残渣に約２５０ｍＬのＩＰＡを加え、この混合物を８０℃に加熱した後、室温までゆっくり冷却した。生成物は白色結晶を形成した。この溶液を室温で１時間撹拌した後、氷／水浴で５℃まで冷却した。この混合物を５℃で１時間撹拌した後、固体を濾別し、ＩＰＡで洗浄し、減圧下で乾燥させて目的生成物を灰白色固体として得た（１１ｇ）。濾液を濃縮して褐色の残渣を得た。カラム５および３からの、目的生成物を含有する総ての画分を濾液とともに合わせ、ＳＦＣにより精製した。ＳＦＣからＭｅＯＨを濃縮して生成物を灰白色残渣とした得た。この残渣をＩＰＡに溶かし、上記で回収した１１ｇの固体に加えた。この材料をＩＰＡ中で約２時間かけてスラリーとした後、濾過し、固体をＩＰＡで洗浄した。次に、これらの固体を減圧下で乾燥させて１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを白色固体として得た（１４．５８ｇ、収率６０．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.25 (br. s., 1H), 7.92 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 1.25, 8.28 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.83 (q, 2H), 2.09 (br. s., 1H), 1.93 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.64 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.36 - 1.49 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (s, 3H)。MS (m/z) 448.2 (M+H+)。
実施例２
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−イソキサゾリル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
２−（５−アミノ−３−イソキサゾリル）−２−メチルプロパンニトリル（１．５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．３０４ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１．３８３ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、ＤＣＭで追跡し、濃縮した。生成物（２．４ｇ）をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 252.2 (M+H+)。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、窒素をパージしながら、１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１．８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＮＭＰ（３ｍＬ）に溶かした［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−イソキサゾリル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３５７ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルに蓋をし、１６時間１２５℃に加熱した。この反応混合物を、ＲＰ Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ；１０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡにより精製し、１０．９ｍｇの生成物を得た。１５０ｍｇの１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルおよび３当量の［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−イソキサゾリル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを用い、上記と同様の手順を用いて反応を繰り返した。この反応物を３時間加熱した。この混合物を濾過し、ＲＰ Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ；１０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ ３０×１５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、４０ｍＬ／分、１４分により精製した。画分を濃縮し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を単離した（５５ｍｇ、収率２５．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.60 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 1.25, 8.53 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.60 - 1.68 (m, 1H), 1.53 - 1.61 (m, 1H), 1.42 - 1.53 (m, 1H), 1.28 (s, 3H)。MS (m/z) 459.3 (M+H+)。
実施例３
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
［５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキサゾリル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
５０ｍＬの丸底フラスコにて、５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキサゾールアミン（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８２８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．３６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４９７ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした。この混合物を一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、粗［５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキサゾリル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを精製せずに用いた。MS (m/z) 241.2 (M+H+)。
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、窒素をパージしながら、１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、［５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキサゾリル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３２０ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＮＭＰ（３ｍＬ）を加え、バイアルに蓋をし、１６時間１２５℃に加熱した。この反応物を濾過し、精製して４２ｍｇ（１３．３％）の１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ8.43 (br. s., 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 2H), 2.04 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.40 - 1.63 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.18 (s, 3H)。MS (m/z) 448.3 (M+H+)。
実施例４
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
５ｍＬのミクロソームバイアルに１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、（２−ピリジニルメチル）アミン（３８．４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を投入した。このバイアルを密閉し、１８時間１２０℃に加熱した。その後、この反応物を冷却し、濃縮し、ＤＣＭと共沸させた（３回）。この粗アミノアルコールを１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）に加え、ＣＤＩ（２８８ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密閉バイアルにて２４時間１２０℃に加熱した。その後、ジオキサンを除去し、生成物をＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ（Ｂは１０〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ａは１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１６分、０．１％ＴＦＡ、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により単離し、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩（３７ｍｇ、収率１５．３７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.83 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 - 8.29 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 1.25, 8.53 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.04 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 1.81 - 1.99 (m, 2H), 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.59 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.28 - 1.43 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。MS (m/z) 416.0 (M+H+)。
実施例５
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、３−｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルヒドラジン（４５．４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム（１１３ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．２３３ｍＬ、１．６６８ｍｍｏｌ）を２分かけて加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３を加え、反応物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、ＯＢＤ、水（０．１％ＴＦＡ）中２０〜６０％ＭｅＣＮ、１６分、アットカラム希釈(at-column dilution)、流速＝４５ｍＬ／分）により精製した。目的生成物を含有する画分を濃縮し、１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を白色固体として得た（２１ｍｇ、収率１０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.03 (s, 1H), 8.00 - 8.12 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 1.25, 8.53 Hz, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 3H), 4.22 (ddd, 2H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 3.09 - 3.21 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.60 - 1.76 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.78 Hz, 6H), 1.13 - 1.40 (m, 2H), 1.03 (m, 1H)。MS (m/z) 511.3 (M+H+)。
実施例６
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、３−｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド（５０．４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、１０８℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、ＯＢＤ、水（０．１％ＴＦＡ）中２０〜６０％ＭｅＣＮ、１６分、アットカラム希釈、流速４５ｍＬ／分）により精製した。目的生成物を含有する画分を濃縮し、１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を白色固体として得た（１０８ｍｇ、収率４８．１％）。MS (m/z) 463.3 (M+H+)。
実施例７
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［３−メチル−１−（２−ピリミジニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
ＮＭＰ（１ｍＬ）中、１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（３−メチル−３−ピロリジニル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（０．１ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．０２６ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０３ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で１時間、マイクロ波反応器に曝した。その後、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波で処理した。次に、この反応混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［３−メチル−１−（２−ピリミジニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を褐色固体として得た（５５．６ｍｇ、４４．５％）。MS (m/z) 486.3 (M+H+)。
実施例８
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
バイアルにて、ＤＭＳＯ（２．０８６ｍＬ）中、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−プロピン−１−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（０．１０５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、ヨードベンゼン（０．０４７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｄ，Ｌ−プロリン（５．３４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．９１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（４．５９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（５．７９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、および水（０．２３２ｍＬ）を加えた。このバイアルに蓋をし、６５℃で加熱した。２時間後、この反応混合物は暗褐色溶液となった。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、１ｍＬのＤＭＳＯを加えた後、この混合物を、ブフナー漏斗濾過を用いて濾過した。濾液をＧｉｌｓｏｎ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ：３０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２５ｍＬ／分、１５分を用いて精製し、１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を橙色の泡沫として得た（１５．８ｍｇ、収率１０．９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.78 (s, 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.88 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.57 - 7.66 (m, 3H), 7.44 - 7.55 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.29 (dd, J = 8.0, 16.0 Hz, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.50 - 1.67 (m, 3H), 1.25 - 1.47 (m, 3H), 1.02 (s, 3H)。MS (m/z) 482 (M+H+)。
実施例９
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（２−プロピン−１−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
０℃で、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンアミン（０．１５０ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌した後、亜硝酸ナトリウム（０．１９２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液（３当量；１ｍＬの水に溶解）を２分かけて加えた。次に、この反応混合物を３０分間撹拌した。その後、アジ化ナトリウム（０．１８０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液（３当量；１ｍＬの水に溶解）を５分かけて加えた。１時間後、この混合物に１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、溶液をｐＨ９〜１０とした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この生成物を３０分間、高真空下に置いた。１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（２−プロピン−１−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを低粘度の暗橙色油状物として得た（１００ｍｇ、収率５７％）。
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
バイアルにて、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．４３５ｍＬ）および水（１．４３５ｍＬ）中、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（２−プロピン−１−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（０．１００ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）（９３：７ トランス：シス）の淡橙色溶液に、３−アジド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０５４ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０１４ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および水（１．４３５ｍＬ）を加えた。１８時間後、１ｍＬのＭｅＯＨを加え、この混合物を、小さなブフナー漏斗を用いて真空濾過した。濾液を、０．２μｍのＰＴＦＥ膜を備えたＡｃｒｏｄｉｓｃ ＣＲ ２５ｍｍシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣ：２５〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２５ｍＬ／分、１５分により精製し、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を橙色の泡沫として得た（１８．１ｍｇ、収率９．２％）。MS (m/z) 537 (M+H+)。
実施例１０
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４−クロロ−３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
バイアルに、室温にて、１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（８５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（９５０μＬ）、次いでＮＣＳ（２５．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で、次いで６５℃で５時間撹拌した。６５℃で２２時間反応させた後、粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（３０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、モディファイア０．１％ＴＦＡ、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ １８カラム）により精製し、１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４−クロロ−３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を得た（６２．４ｍｇ、収率５４％）。MS (m/z) 482.2 (M+H+)。
実施例１１
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
５ｍＬのマイクロ波バイアルに１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］カルバミン酸エチル（１３７ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（９０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（４ｍＬ）を投入した。この反応混合物を３時間１００℃に加熱した。この反応混合物を水とＤＣＭとで分液し、層に分けた。水層をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、相分離器を通して溶出させ、濃縮して油状物を得た。この油状物をＭＤＡＰ ＨＰＬＣ（ＴＦＡ０．１％、１６分、３０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率２２．９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.17 (br. s., 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 1.13, 8.41 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.92 - 4.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.55 Hz, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 1.38 - 1.56 (m, 2H), 1.31 (s, 3H)。MS (m/z) 470 (M+H+)。
実施例１２
’１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンイル（methylcyclohexaneyl）］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
５ｍＬのマイクロ波バイアルに１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、６−（エチルオキシ）−３−ピリジンアミン（２２１ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を投入した。この反応混合物を撹拌し、２４時間１２０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮減量して油状物を得た。この油状物をシリカゲル（４０ｇ）にロードし、１８カラム容量にわたってＤＣＭから６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｔでまず溶出するこにより精製し、１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを無色の油状物として得た。MS (m/z) 420 (M+H+)。
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
５ｍＬのマイクロ波バイアルに１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（７８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＤＣＡ（１５１ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を投入し、黄色溶液を得た。この反応混合物を撹拌し、１２０℃で２４時間加熱した後、反応混合物を濃縮して油状物を得た。この油状物をＭＤＡＰ ＨＰＬＣ（ＴＦＡ０．１％、１６分、１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩をクリーム色の固体として得た（３１ｍｇ、収率２８．３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.48 (br. s., 1H), 8.64 (dd, J = 1.76, 9.29 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.86 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 12.0, 20.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 1.94 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1H), 1.48 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.41 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。MS (m/z) 446 (M+H+)。
実施例１３
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
経路１：
（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５００ｍＬのフラスコにＴＨＦ（２０６ｍＬ）、６−メトキシピリジン−３−アミン（２５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４８．９ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。この暗色溶液を１８時間加熱還流した後、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ−ＲＦ：液体ロード、３３０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０分でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをやや黄色の油状物として得た。これをそれ以上精製せずに用いた。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
４ｍＬのバイアルに室温で、ＮＭＰ（１９９７μＬ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４８ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１３ｍｇ、１．８９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約１分間撹拌した後、１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（２８１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この溶液を５５℃に加熱し、１７時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、２ｍＬのＭｅＣＮで希釈した後、ＨＰＬＣ：２０〜６０％ＭｅＣＮ／水１４分、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、０．１％ＴＦＡで精製した。生成物を含有する画分を分液漏斗に加え、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、相分離器を通し、濃縮し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た（１４５ｍｇ、収率３４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.08 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.51 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。MS (m/z) 432.2 (M+H+)。
あるいは、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルは、１．０当量のＫＯｔＢｕおよび１．２５当量のＢｏｃアミンを用い、反応混合物を８０℃で６時間加熱すること以外は上記と同様の手順を用いて得ることができる。
経路２：
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Ｎ２下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１０．６６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、２０分間撹拌し、この混合物に１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（６．０ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）、次いでＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２０．００ｍＬ）を加えた。この混合物を７５℃で２日間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣に２５０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨを加え、２時間加熱還流した後、２日間室温まで冷却した。固体を濾過し、風乾し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを白色固体として得た（７．４３ｇ、収率７９％）。
実施例１４
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
経路１：
（５−クロロ−２−ピラジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
５００ｍＬのフラスコにＴＨＦ（８３ｍＬ）、５−クロロピラジン−２−アミン（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１９．７１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。この暗色溶液を４８時間加熱還流した後、室温まで冷却し、濃縮し、残渣をＩＳＣＯ ＲＦ（液体ロード、３３０ｇカラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０分）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、（５−クロロ−２−ピラジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルをやや黄色の油状物として得た。これをそれ以上精製せずに用いた。およそ５ｇの出発材料が回収された。残りの材料は生成物の混合物であった。
（５−エトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸エチル
（５−クロロ−２−ピラジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルからの混合生成物を合わせ、５日間２４％ナトリウムエトキシド中で還流した後、室温まで冷却し、ＨＣｌで中和し、この生成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、濃縮して黒色残渣を得た。ＥｔＯＡｃを加えると固体が得られ、これを濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、（５−エトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸エチルを褐色固体として得た（３．５ｇ、４２．９％）。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
室温で、１０ｍＬのフラスコにＮＭＰ（７．１１ｍＬ）、（５−エトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸エチル（０．８６３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３９９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約５分間撹拌した後、１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、溶液を７０℃（油浴）に加熱し、７時間撹拌した。７時間後、温度を８０℃とし、その後、８時間の時点で９０℃とした。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、小さな結晶シードを含んだ５０ｍＬのＩＰＡ／水（１：１）溶液に滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、このスラリーを濾過し、固体をＭｅＣＮ中で一晩スラリーとした。翌日、これらの固体を濾別し、減圧下で乾燥させ、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを極めて淡い黄色の固体として得た（９６８ｍｇ、収率６１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.80 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.25, 8.28 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 1.98 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 1.64 - 1.73 (m, 3H), 1.49 - 1.53 (m, 2H), 1.34 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H)。MS (m/z) 447.2 (M+H+)。
経路２：
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
ＴＨＦ（７ｍＬ）中、（５−エトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸エチル（２．１０２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム（３．８４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、室温まで温めた。１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を固体として加え、次にＮＭＰ（７．００ｍＬ）を加えた。得られたものを７５℃に加熱し、その時点で溶液となった。反応速度を高めるためにＴＨＦおよびヘキサンの除去を可能とするように、この反応物はベントを含み、冷却器を含まなかった。この反応混合物を２日間撹拌した。反応物を冷却し、２０ｍＬのＩＰＡで希釈し、４０ｍＬの撹拌水に注いだ。溶液から固体が沈殿するまで水を追加した（油状物もまた生じた）。この油状混合物を一晩撹拌した。酢酸エチルを加えて生成物を溶かし、得られた液体を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機液を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して褐色固体３．２ｇを得た。この固体を温ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）から結晶化させ、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１．１ｇ、２．３４０ｍｍｏｌ、収率３２．９％）を淡褐色固体として得た。
実施例１５
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
経路１：
［４−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバミン酸エチル
１００ｍＬのフラスコに４−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（８５０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍＬ）、次いでクロロギ酸エチル（０．６５０ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、塩化アンモニウムとＤＣＭとで分液し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン（１回）で洗浄し、相分離器を通して溶出させた後、濃縮し、［４−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバミン酸エチルを得た（１．２２３ｇ、収率９０％）。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
ＮＭＰ（４．９０ｍＬ）中、（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル（０．５９３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７５ｇ、２．４５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した後、１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（０．６９ｇ、２．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５５℃で１６時間、次いで７０℃で２．５時間、次いで８５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、ＯＢＤ、水（０．１％ＴＦＡ）中２０〜６０％ＭｅＣＮ、１６分、アットカラム希釈、流速４５ｍＬ／分）により精製した。目的生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で遊離塩基とし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた泡沫を、開放バイアル中で一晩、１／３ ＤＣＭ／イソプロパノールの溶液（合計４ｍＬ）で撹拌することにより結晶化させた。得られた曇りのある混合物を約２ｍＬの容量まで濃縮した後、１時間撹拌した。得られた淡桃色の固体を濾取し、高真空で２時間乾燥させ、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 1.25, 8.28 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.52 - 3.58 (m, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.01 (d, J = 13.80 Hz, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.50 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 1.37 - 1.42 (m, 4H)。MS (m/z) 446.2 (M+H
+)。
経路２：
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
温度計およびセプタムを備えた三つ口の２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２下、（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．５５ｍＬ）を加えた。この混合物を撹拌し、−７８℃とするとともに、ｎ−ブチルリチウム（１．７７７ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を、反応温度を−７０℃未満に維持しながら、少量ずつゆっくり加えた。この淡褐色溶液をこの温度で１０分間撹拌した後、氷浴を外し、温度が５℃に達した際に、１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（３．５５ｍＬ）を加えた。この新たな淡褐色混合物を、油浴を用いて、内部温度７５℃に１６時間加熱した。Ｎ２を封入した５０ｍＬの三つ口フラスコに、−７８℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．６ｍＬ）を、反応温度を−７０℃未満に維持しながら加えた。添加が完了した際に、この混合物を５℃に温め、シリンジで元の反応物に加えた。これを、油浴を用いて７５℃に加熱し、モニタリングした。酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を総ての残渣が溶解するまで音波処理を施した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して淡褐色の薄膜を得た。これを２７ｍＬのＩＰＡに溶かし、１００ｍＬの丸底フラスコに移し、２時間還流させた後、放冷し、室温で２０時間撹拌した。次に、この固体を濾過し、ＩＰＡ（２×５ｍＬ）で洗浄し、家庭用バキュームで乾燥させ、１．２ｇの灰白色固体を得た。この固体をＩＰＡ（３０ｍＬ）および３ｍＬのＤＣＭ（溶解のため）に取り、２時間還流させた。この混合物を室温まで放冷し、３日間撹拌した。この固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た（７８４ｍｇ、収率４７％）。
実施例１６
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
ＤＣＭ（１８．７４ｍＬ）中、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７０３ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０５５ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム；０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た（３００ｍｇ、収率５２．８％）。Ｎ２下、−７８℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６２ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．２７ｍｌ、０．６７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。次に、１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（０．５ｍＬ）を加えた。その後、この溶液を７０℃で６時間加熱した。次いで、この反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを白色固体として得た（８９．６ｍｇ、収率３８．９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.51, 8.28 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.16 (br. s., 2H), 4.03 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 13.55 Hz, 3H), 1.31 - 1.51 (m, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.06 (s, 3H)。MS (m/z) 433.3 (M+H+)。
実施例１７
１−（（（７Ｓ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
（５−メトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸メチル
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに（５−クロロピラジン−２−イル）カルバミン酸エチル（５００ｍｇ、２．４８０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中２２％のナトリウムメトキシドを投入した。このバイアルを密閉し、６時間１００℃に加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと２Ｎ ＨＣｌとで希釈した。層に分け、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、相分離器を通して溶出させ、濃縮し、（５−メトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸メチルを褐色油状物として得た（１００ｍｇ、収率２２．０１％）。MS (m/z) 184 (M+H+)。
１−（（（７Ｓ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
５ｍＬのマイクロ波バイアルに１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、（５−メトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸メチル（１０６ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４．８ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を投入した。このバイアルを密閉し、１６時間７０℃に加熱した。この反応混合物を１０ｇのＳＣＸカラムに載せ、３容量のＭｅＯＨ、次いで３容量のＭｅＯＨ中２Ｎアンモニアで溶出させた。これらの画分を合わせ、濃縮した。粗生成物をＷａｔｅｒｓ逆相ＨＰＬＣ（２０％〜６０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ、１６分、５０ｍＬ／分、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率１１．７４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.81 (br. s., 1H), 8.90 - 9.00 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.17 (br.s., 1H), 1.99 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.64 (d, J = 12.55 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 1.35 - 1.52 (m, 2H), 1.31 (s, 3H)。MS (m/z) 433 (M+H+)。
実施例１８
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
５ｍＬのマイクロ波バイアルに１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、（６−クロロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９５ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦを投入した。このバイアルを密閉し、１６時間７０℃に加熱した。この反応混合物を１０ｇのＳＣＸ ＳＰＥに載せ、３容量のＭｅＯＨ、次いで３容量のＭｅＯＨ中２Ｎアンモニアで溶出させた。これらのアンモニア画分を合わせ、濃縮した後、粗生成物をＷａｔｅｒｓ逆相ＨＰＬＣ（２０％〜６０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ、１６分、５０ｍＬ／分、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩をクリーム色の固体として得た（５５ｍｇ、収率１２．６７％）。MS (m/z) 435.9 (M+H+)。
実施例１９
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ中２Ｎのジメチルアミン（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。このバイアルを密閉し、１２０℃で２４時間加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、Ｗａｔｅｒｓ逆相ＨＰＬＣ（１０％〜４０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ、１６分、５０ｍＬ／分、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩をクリーム色の固体として得た（５ｍｇ、収率７．４％）。MS (m/z) 445 (M+H+)。
実施例２０
（２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−２−メチルプロピル）炭酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005969017
（２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−２−メチルプロピル）炭酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素でパージした２ｍＬのマイクロ波バイアルに１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１．８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、｛３−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−１，１−ジメチルエチル］−５−イソキサゾリル｝イミド二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（３２５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間１２０℃に加熱した。次に、この混合物をさらに５時間加熱した。次に、この混合物をペーパーで濾過し、このペーパーをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。この混合物を逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ：３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、中性条件１０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１４分、４０ｍＬ／分で精製し、（２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−２−メチルプロピル）炭酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明な淡褐色薄膜として得た（３３ｍｇ、収率１４．８％）。MS (m/z) 564.3 (M+H+)。
実施例２１
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
２ｍＬのマイクロ波バイアルに（２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−２−メチルプロピル）炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１５μｇ、０．０３７μｍｏｌ）、水（０．５００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。このバイアルに蓋をし、３時間１１０℃に加熱した。次に、この混合物をペーパーで濾過し、このペーパーをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。この混合物を逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ：３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、中性条件１０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１４分、４０ｍＬ／分により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを白色固体として得た（６．２ｍｇ、収率２４％）。MS (m/z) 464.3 (M+H+)。
実施例２２
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンイル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
イソプロパノール（１０ｍＬ）中、１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および４，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（１１０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに再溶解し、ヘキサンを加えた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカ、４０ｍＬ／分、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物を含む画分を回収し、濃縮し、１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンイル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た（１００ｍｇ、収率６４．６％）。MS (m/z) 436 (M+H+)。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンイル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３７２ｍｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、加熱還流した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を得た（１９．７ｍｇ、収率１４．９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 1.58 - 1.73 (m, 3H), 1.42 - 1.52 (m, 2H), 1.28 - 1.41 (m, 1H), 1.07 (s, 3H)。MS (m/z) 462.3 (M+H+)。
実施例２３
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−アミン（２．２ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４７ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加熱して３時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーＩＳＣＯ（８０ｇシリカ、６０ｍＬ／分、０％〜２０％ヘキサン／ＥＡ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、濃縮し、（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３ｇ、収率８２％）。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
ＮＭＰ（１ｍＬ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３．０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３６ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、８０℃で８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリルで希釈した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を得た（４５．４ｍｇ、収率１９．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.70 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.18 - 4.37 (m, 6H), 2.17 - 2.32 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.34 - 1.62 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.08 (m, 1H)。MS (m/z) 446.3 (M+H+)。
実施例２４
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン
１００ｍＬのフラスコに４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ジメチル亜鉛（９．５９ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を投入した。この反応混合物を室温で撹拌した。次に、この反応混合物をＭｅＯＨで急冷し、濃縮した。粗生成物を１０ｇのＳＣＸ ＳＰＥに載せ、３容量のＭｅＯＨ、次いで３容量のＭｅＯＨ中２Ｎアンモニアを加えた。画分を合わせ、濃縮し、６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミンを得た（６９３ｍｇ、収率８０％）。
（６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イル）カルバミン酸エチル
１００ｍＬのフラスコに６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン（７００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）を投入した後、クロロギ酸エチル（０．４２１ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、塩化アンモニウムとＤＣＭとで分液した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１回）、相分離器を通して溶出させ、濃縮し、（６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イル）カルバミン酸エチルを得た（５４９ｍｇ、収率４９．６％）。
（６−エトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）カルバミン酸エチル
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに（６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イル）カルバミン酸エチル（５５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（３．１１ｍＬ、１７．８５ｍｍｏｌ）を投入した後、撹拌し、１１０℃で１２時間加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、塩化アンモニウムとＤＣＭとで分液した。層に分け、水層をＤＣＭで洗浄した（２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、相分離器を通して溶出させた。有機層を濃縮し、（６−エトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）カルバミン酸エチルを得た（３９８ｍｇ、収率６５．８％）。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
５ｍＬのマイクロ波バイアルに１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、（６−エトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）カルバミン酸エチル（２０８ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１０４ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（４ｍＬ）を投入した。この反応混合物を撹拌し、２０時間８０℃に加熱した。次に、この反応混合物を１０ｇのＳＣＸ ＳＰＥに載せ、３容量のＭｅＯＨ、次いで３容量のＭｅＯＨ中２Ｎアンモニアで溶出させた。画分を合わせ、濃縮し、ＭＤＡＰ ＨＰＬＣ（ＴＦＡ０．１％、１６分、２０〜６０％ＭｅＣＮ／水、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を油状物として得た（２０ｍｇ、収率４．６５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.65 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (br. s., 1H), 4.53 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.05 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.52 - 1.69 (m, 2H), 1.35 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H)。MS (m/z) 461 (M+H+)。
実施例２５
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
５ｍＬのマイクロ波バイアルに１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１２１ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（４ｍＬ）を投入した。この反応混合物を撹拌し、２０時間８０℃に、次いで１００℃で２時間加熱した。次に、この反応混合物を１０ｇのＳＣＸ ＳＰＥに載せ、３容量のＭｅＯＨ、次いで３容量のＭｅＯＨ中２Ｎアンモニアで溶出させた。画分を合わせ、濃縮し、ＭＤＡＰ ＨＰＬＣ（ＴＦＡ０．１％、１６分、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を白色固体として得た（７７ｍｇ、収率１１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.12 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.25, 8.53 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 8.78, 14.05 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 1.92 - 2.06 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.37 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。MS (m/z) 471 (M+H+)。
実施例２６
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
１，４−ジオキサン（２．０５２ｍＬ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の淡黄色懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（０．０６５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．７１μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０４２ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。この反応混合物に２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０４２ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．７１μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物をさらに４９時間撹拌した。さらに２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６当量、０．０２１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．７１μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を追加した。この反応物を１８時間撹拌した後、室温まで冷却し、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）を加え、この混合物を、ヒルシュ漏斗を用いて真空濾過した。濾液を、０．２μｍのＰＴＦＥ膜を備えたＡｃｒｏｄｉｓｃ ＣＲ ２５ｍｍシリンジフィルターで濾過した。次に、この混合物をＷａｔｅｒｓ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ：２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２５ｍＬ／分、１５分により精製した。１２分に溶出した生成物から、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を橙色の泡沫として得た（５３ｍｇ、収率５６％）。MS (m/z) 470 (M+H+)。
実施例２７
１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温にて、水素化ナトリウム（４５．１ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）で一度に処理した。２０分撹拌した後、この淡褐色懸濁液に３−（ブロモメチル）−５−クロロ−１−ベンゾチオフェン（３２４ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を窒素下、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水（１ｍＬ）で急冷し、得られた溶液を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。沈殿を濾過し、蒸留水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、家庭用バキュームで風乾した。この生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ Ｃ−１８ ｐｒｅｐカラム、１４分でＣＨ３ＣＮ／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ ３０〜８０％）により精製し、１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を白色固体として得た（２５３ｍｇ、収率３６．３％）。MS (m/z) 491.1 (M+H+)。
実施例２８
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−｛３−［１−（エチルオキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−［３−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−［（６−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸（１．２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３９９ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５２２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、および２，Ｎ−ジヒドロキシ−プロピオンアミジン（０．４１７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで抽出し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に取り、１０５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム 溶媒Ａ＝ＤＣＭ；Ｂ＝ＭｅＯＨ；０〜５％Ｂ：１０分；５％Ｂ：１０分；５〜１５％Ｂ：１０分）により精製し、１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−［３−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを白色のクリスピー泡沫として得た（０．４ｇ、収率３１．３％）。
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−｛３−［１−（エチルオキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
ＤＭＦ（０．７０４ｍＬ）中、１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−［３−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（０．０７ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（７．６１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した。次に、ヨードエタン（０．０１５ｍｌ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を３時間４０℃に加熱した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製し、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−｛３−［１−（エチルオキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルのＴＦＡ塩を白色固体として得た。MS (m/z) 507.3 (M+H+)。
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例１、２、３に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
Figure 0005969017
Figure 0005969017
Figure 0005969017
Figure 0005969017
実施例５７
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
マイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（１８７０μＬ）中、（ビス−Ｎ，Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アミノ−３，４−ジメチルイソキサゾール（１７５ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）および１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１０５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０．４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルに蓋をし、８０℃で１６時間加熱した。次に、この反応物を１０％Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて暗色油状物を得た。この油状物を逆相ＨＰＬＣ精製（２０〜６０％ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た（２９．５ｍｇ、収率１４．６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 14.16 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.68 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 1.59 - 1.68 (m, 2H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.05 (s, 3H)。MS (m/z) 420.2 (M+H+)。
以下の化合物は、適当な置換出発材料を用い、実施例５７に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、この類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
以下の化合物は、適当な置換出発材料を用い、実施例４に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
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以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例６に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
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以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例７に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、この類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例８に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
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以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例９に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、この類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例１０に記載のものと類似の手順を用いて製造した。塩素化にはＮＣＳを用い、臭素化にはＮＢＳを用いた。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例１１に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
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以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例１５に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例１７に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
Figure 0005969017
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例２２に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例２６に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
実施例１４７
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
経路１：
２−（５−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−２−オール
窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６．５３ｍｌ）中、５−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（０．２５０ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１．１５２ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で１時間後、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン（２０分）、１２グラムのシリカゲルカラムを用いて精製した。２−（５−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−２−オールを橙色油状物として得た（７１ｍｇ、２４％）。MS (m/z) 216.9 (M+)。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（２．０５２ｍＬ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の淡黄色溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（０．０６５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．７１μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および２−（５−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．０４０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。その後、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．７１μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を追加し、１００℃でさらに１時間撹拌した。その後、さらにヨウ化銅（Ｉ）（２．９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．７１μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を追加し、１００℃でさらに３時間撹拌した。次に、この反応物を室温まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を加え、この混合物を、ヒルシュ漏斗を用いて真空濾過した。固体をＣＨ３ＣＮ（３×２ｍＬ）ですすぎ、濾液をフロリジルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０分）、１２ｇシリカゲルカラムを用いて精製した。１９分に溶出した生成物から、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを橙色の泡沫として得た（４３ｍｇ、収率３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.77 - 3.96 (m, 2H), 1.98 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 1.72 (d, J = 14.56 Hz, 2H), 1.58 - 1.67 (m, 2H), 1.28 - 1.57 (m, 8H), 1.06 (s, 3H)。MS (m/z) 461.0 (M+H+)。
経路２：
２−（５−クロロピラジン−２−イル）プロパン−２−オール
窒素下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７２ｍｌ）中、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（２３．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液を−１０℃まで冷却すると、粘稠な黄褐色懸濁液となった。ジエチルエーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１００ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）を、温度が０℃を超えないようにゆっくり加えた。１時間後、この時０℃の反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で低速急冷し、この暗色混合物を一晩撹拌した。この混合物を４００ｍＬの水および１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、層に分けた。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗色残渣を得、これを２バッチに分けた。各バッチを、予め平衡化した（ヘキサンを使用）３３０ｇシリカカートリッジに載せ（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサンを使用）、順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）：０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン（３０分）、２５％（１５分）を用いて精製した。生成物は３３分に溶出し始めた。生成物画分を濃縮し、２−（５−クロロピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（６．２３２ｇ、２５％）を低粘度の橙色油状物として得た。MS (m/z) 173.1 (M+H+)。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
２つの同一の反応を設定した：２−（５−クロロピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（１８．２９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）が入った１Ｌのフラスコに以下の順序で試薬を加えた：最初に、第三リン酸カリウム（３６．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、次に、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（２７．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）。次に、１，４−ジオキサン（４２４ｍＬ）、次いでＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７．４７ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色スラリーにヨウ化銅（Ｉ）（８．０７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーを窒素下に置き、１００℃に加熱した（反応１＝４４時間、反応２＝６８時間）。完了した後、この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水およびＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３で希釈し、１０分間撹拌した。層に分け、水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液をＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３（３００ｍＬ）で希釈し（残留する銅イオンを除去するため）、その後、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。各残渣をＩＳＣＯ：４×３３０ｇシリカ、１０ＣＶにわたって０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ＤＣＭに溶かし、最後に１回、水／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３で洗浄して残留する銅を除去した。得られた層を分離し、水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、残渣をＭｅＣＮ（３００ｍＬ）と共沸させた後、約６５０ｍＬの容量まで希釈した。この溶液を７０℃に加熱し（総ての固体が溶液中に行き、黄色溶液となる）、その後、撹拌しながら室温まで放冷すると、結晶が形成され始めた。室温で約２時間撹拌した後、このスラリーを２Ｌの水で希釈した。撹拌を一晩続けた後、スラリーを濾過し、固体を減圧下で乾燥させ、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（７１．３ｇ、９１％）を白色固体として得た。MS (m/z) 461.2 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.77 - 3.96 (m, 2H), 1.98 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 1.72 (d, J = 14.56 Hz, 2H), 1.58 - 1.67 (m, 2H), 1.28 - 1.57 (m, 8H), 1.06 (s, 3H)。MS (m/z) 461.0 (M+H+)。
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例２６に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例２７に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例２８に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
実施例１５５
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（５−エトキシピラジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
２−（ブロモメチル）−５−エトキシピラジン
四塩化炭素（２０ｍＬ）中、２−エトキシ−５−メチルピラジン（０．８６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．４４０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、および無水ジフェニルペルオキシ（０．１５１ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩８０℃に加熱した。室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇシリカ、４０ｍＬ／分、２５分で０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−（ブロモメチル）−５−エトキシピラジンを得た（４３０ｍｇ、３２％）。MS (m/z) 217.0 (M+)。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（５−エトキシピラジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（２４．０４ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物に２−（ブロモメチル）−５−エトキシピラジン（１２０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、４０ｍＬ／分、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２２５分）により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（５−エトキシピラジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た（１２５ｍｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.28, 1.51 Hz, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 23.09, 9.03 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.30 Hz, 1H), 1.49 - 1.74 (m, 4H), 1.22 - 1.46 (m, 6H), 1.02 (s, 3H)。MS (m/z) 461.2 (M+H+)。
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例１５５に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
実施例１６０
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン
四塩化炭素（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−メチルピリジン（２．０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６９ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）、および無水ジフェニルペルオキシ（０．２８２ｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩１００℃に加熱した。室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカ、６０ｍＬ／分、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４５分）により精製し、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジンを得た（１．０５ｇ、３６％）。MS (m/z) 251.9。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７ｍＬ）中、１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（０．１６０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物に４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（０．９２８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカ、６０ｍＬ／分、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２４５分）により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た（１．４１ｇ、９３％）。MS (m/z) 494.1 (M+）。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
マイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６４．３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール（６３．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．８０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で２０分間、マイクロ波に曝した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせたＤＣＭ抽出液を相分離器に通り、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ アセトニトリル：水 ＴＦＡ ２０〜６０％、５０ｍＬ／分、１５分）により精製した。この生成物をＰＬ−ＨＣＯ３樹脂ＳＰＥで遊離塩基とし、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た（９９ｍｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.50 - 8.61 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.28, 1.25 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 21.83, 16.31 Hz, 2H), 4.07 - 4.20 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 19.07, 8.78 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 13.30 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 14.56 Hz, 1H), 1.52 - 1.73 (m, 3H), 1.25 - 1.49 (m, 3H), 1.05 (s, 3H)。MS (m/z) 496.3 (M+H+)。
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例１６０に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
実施例１６２
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（７５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（９．７７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＭｅＩ（０．０２０ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ アセトニトリル：水０．１％ＴＦＡ ３０〜７０％、５０ｍＬ／分、１５分）により精製した。この生成物をＰＬ−ＨＣＯ３樹脂ＳＰＥで遊離塩基とし、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを白色粉末として得た（４５ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.25 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.47 - 8.53 (m, 2H), 8.39 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.53, 1.51 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 23.09, 10.29 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.00 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 14.56 Hz, 1H), 1.59 - 1.78 (m, 3H), 1.30 - 1.56 (m, 9H), 1.08 (s, 3H)。MS (m/z) 443.2 (M-OMe)。
実施例１６３
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
エチレングリコール（４．９３ｍＬ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、実施例１４７）の溶液に、室温で、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで５回抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍカラム、アセトニトリル：水０．１％ＴＦＡ ロング２０〜６０％、５０ｍＬ／分、１５分）により精製した。この生成物をＰＬ−ＨＣＯ３樹脂ＳＰＥで遊離塩基とし、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを白色固体として得た（１２１ｍｇ、２１％）。MS (m/z) 505.3 (M+H+)。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（４．７６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＭｅＩ（０．０２０ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この混合物に０．５ｍＬのＭｅＯＨと２滴の５％ＡｃＯＨを加えてｐＨ１０に緩衝させた後、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ アセトニトリル：水０．１％ＴＦＡ ５０〜１００％、５０ｍＬ／分、１５分）により精製した。この生成物をＰＬ−ＨＣＯ３樹脂ＳＰＥで遊離塩基とし、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを白色固体として得た（１６．５ｍｇ、３９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.23 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.41, 1.38 Hz, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 23.09, 10.29 Hz, 2H), 3.43 - 3.48 (m, 2H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.00 (d, J = 13.30 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 1.58 - 1.77 (m, 3H), 1.43 - 1.56 (m, 8H), 1.30 - 1.41 (m, 1H), 1.07 (s, 3H)。MS (m/z) 519.3 (M+H+)。
実施例１６４
２−（（２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）エチルジメチルホスフィネート
Figure 0005969017
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１１２７μｌ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（６２．３μｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルホスフィン（４０．１ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、濃縮し、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨで再構成し、濾過した。この溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ アセトニトリル：水 ＴＦＡ ３０〜７０％、５０ｍＬ／分、１５分）により精製した。この生成物をＰＬ−ＨＣＯ３樹脂ＳＰＥで遊離塩基とし、２−（（２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）エチルジメチルホスフィン酸を白色固体として得た（５．８ｍｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.24 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.12 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 4.03 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 23.09, 10.04 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.77 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 13.30 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.59 - 1.78 (m, 3H), 1.30 - 1.56 (m, 15H), 1.07 (s, 3H)。MS (m/z) 581.3 (M+H+)。
実施例１６５
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５’−フルオロ−４−メチル−［２，２’−ビピリジン］−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
アセトニトリル（４２．９００ｍＬ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（５０００ｍｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５０４７ｍｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（４．３０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ヨウ化ナトリウム（５０４７ｍｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（４．３０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してＭｅＣＮを除去し、残渣を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）とで分液した。層に分け、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この材料をＩＳＣＯ Ｒｆクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、シリカ充填）：０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０分）、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０分）により精製した。１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを白色泡沫として得た（３．３５ｇ、６９％）。MS (m/z) 432.2 (M+H+)。
５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メチルピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
窒素下で０℃に冷却したジクロロメタン（ＤＣＭ）（３８．９ｍｌ）中、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（２．２５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．２２ｍｌ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)（２．２０２ｍｌ、１３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液を０．５Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この材料をＩＳＣＯ Ｒｆクロマトグラフィー（２２０ｇシリカ）：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０分）、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０分）により精製した。５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メチルピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色泡沫として得た（２．７９ｇ、９５％）。MS (m/z) 564.1 (M+H+)。
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５’−フルオロ−４−メチル−［２，２’−ビピリジン］−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メチルピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．３０ｍｇ、１０．６５μｍｏｌ）の混合物を窒素下で臭化（５−フルオロピリジン−２−イル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（４．２６ｍＬ、２．１２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｒｆ、８０ｇシリカ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。１０％酸化トリフェニルホスフィンを含有する目的生成物が得られ、これを１ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、再結晶させて１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５’−フルオロ−４−メチル−［２，２’−ビピリジン］−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルを得た（５０．５ｍｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.69 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 - 8.46 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.28, 1.51 Hz, 1H), 4.15 - 4.24 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 13.80, 8.78 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (d, J = 13.55 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 1.59 - 1.80 (m, 3H), 1.44 - 1.56 (m, 2H), 1.32 - 1.43 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。MS (m/z) 511.2 (M+H+)。
実施例１６６
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（４−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．５ｍＬ）中、５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メチルピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０７７ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波にて１００℃で３５分間加熱した。この溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ アセトニトリル：水０．１％ＴＦＡ １０〜５０％、５０ｍＬ／分、１５分）により精製し、１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（４−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルのビス−ＴＦＡ塩を得た（６０ｍｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.28, 1.25 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 3.67 - 3.74 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.55 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 14.56 Hz, 1H), 1.58 - 1.77 (m, 3H), 1.30 - 1.52 (m, 3H), 1.08 (s, 3H)。MS (m/z) 501.3 (M+H+)。
以下の化合物は、適切に置換された出発材料を用い、実施例２６に記載のものと類似の手順を用いて製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。
Figure 0005969017
実施例１６９
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−シクロプロピル−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
Figure 0005969017
２−シクロプロピル−４−メトキシ−５−ニトロピリジン
２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（１．６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．４５８ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．３８６ｇ、１．６９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波を用いて１４０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカ、０〜３％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、２−シクロプロピル−４−メトキシ−５−ニトロピリジンを赤色固体として得た（４９２ｍｇ、２８％）。MS (m/z) 195.0 (M+H+)。
６−シクロプロピル−４−メトキシピリジン−３−アミン
０℃に冷却した２−シクロプロピル−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（８０５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）６Ｈ２Ｏ（２９５６ｍｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（２５ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（９４１ｍｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）を１分かけて少量ずつ加えた。５分後、この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。この濾液を層に分け、水層をさらにＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を通して溶出させ、濃縮し、６−シクロプロピル−４−メトキシピリジン−３−アミン（４４８ｍｇ、６３％）を黄色油状物として得た。MS (m/z) 165.1 (M+H+)。
（６−シクロプロピル−４−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−シクロプロピル−４−メトキシピリジン−３−アミン（４４８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、層に分けた。水層をさらにＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を通して溶出させ、濃縮した。得られた油状物を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカ、０〜４％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、（６−シクロプロピル−４−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、６６％）を赤色固体として得た。MS (m/z) 265.1 (M+H+)。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 0005969017
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
    Ｒ２は、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ≡ＣＨであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３またはＯＨであり；
    Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
    Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
    Ａは、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
    あるいは、Ａは、（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
    Ｒａは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
    Ｒｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
    あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
    あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
    あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてピロリジニルまたはピペリジニル基を形成していてもよく；
    Ｈｅｔは、
    Figure 0005969017
     であり、
    ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピラゾリルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
    前記Ｈｅｔ上のフェニル、ピラゾリル、およびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
    Ｒ５は、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、またはＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｒ６であり；
    Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたはＰ（Ｏ）２（ＣＨ３）２であり；
    ｎは、独立に、０、１または２であり；
    ｍは、独立に、０、１または２であり；
    ｐは、２であり；かつ
    ｙは、１、２または３である］。
  2. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 0005969017
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
    Ｒ２は、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ≡ＣＨであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３またはＯＨであり；
    Ｒ４は、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
    Ｘは、ＣＲ４またはＮであり；
    Ａは、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
    あるいは、Ａは、（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
    Ｒａは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
    Ｒｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
    あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
    あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
    あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてピロリジニルまたはピペリジニル基を形成していてもよく；
    Ｈｅｔは、
    Figure 0005969017
     であり、
    ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
    前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
    ｎは、独立に、０、１または２であり；
    ｍは、独立に、０、１または２であり；
    ｐは、２であり；
    ｙは、１、２または３である］。
  3. Ｒ１が、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ２が、ＣＮであり；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｘが、Ｎであり；
    Ａが、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
    あるいは、Ａが、（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
    Ｒａが、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
    Ｒｂが、Ｃ１−３アルキルであり；
    あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
    あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
    あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてピロリジニルまたはピペリジニル基を形成していてもよく；
    Ｈｅｔが、
    Figure 0005969017
     であり、
    ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
    前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
    ｎが、独立に、０または１であり；
    ｍが、独立に、０または１であり；
    ｐが、２であり；かつ
    ｙが、１または２である、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. Ｒ１が、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ２が、ＣＮであり；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｘが、Ｎであり；
    Ａが、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
    あるいは、Ａが、（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔであり；
    Ｒａが、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
    Ｒｂが、Ｃ１−３アルキルであり；
    あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
    あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
    あるいは、ＲａおよびＲｂにより形成されたＣ３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてピロリジニルまたはピペリジニル基を形成していてもよく；
    Ｈｅｔが、
    Figure 0005969017
     であり、
    ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
    前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、またはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
    ｎが、独立に、０または１であり；
    ｍが、独立に、０または１であり；
    ｐが、２であり；かつ
    ｙが、１または２である、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. Ｒ１が、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ２が、ＣＮであり；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｘが、Ｎであり；
    Ａが、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
    Ｈｅｔが、
    Figure 0005969017
     であり、
    ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
    前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、またはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
    ｎが、独立に、０または１であり；
    ｐが、２であり；かつ
    ｙが、１または２である、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. Ｒ１が、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ２が、ＣＮであり；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｘが、Ｎであり；
    Ａが、（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
    Ｈｅｔが、
    Figure 0005969017
     であり、
    ここで、Ｈｅｔは、ハロ、Ｃ１−５アルキル、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｐ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ｐ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキセタン、オキセタン−ＣＨ３、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
    前記Ｈｅｔ上のフェニルおよびピリジル置換基は、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、またはＣＦ３から選択される１個または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    かつ、前記Ｈｅｔ上のＣ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル置換基は、ＣＮまたはＯＨでさらに置換されていてもよく；
    ｎが、０であり；
    ｐが、２であり；かつ
    ｙが、１または２である、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−ピリジニルメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［３−メチル−１−（２−ピリミジニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４−クロロ−３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（７Ｓ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    （２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）イソキサゾール−３−イル）−２−メチルプロピル）炭酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリダジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−｛３−［１−（エチルオキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（１−メチルエチル）−５−イソキサゾリル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（２−メチルプロピル）−５−イソキサゾリル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−エチル−５−イソキサゾリル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−５−イソキサゾリル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５−イソキサゾリル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［３−（１−シアノシクロプロピル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−シクロブチルイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フルオロイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（１，１−ジフルオロエチル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−フルオロイソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリダジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
    １−（｛３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛３−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［３−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（６−フェニル−２−ピリジニル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−イソキサゾリル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（３−フェニル−５−イソキサゾリル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（｛４−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（５−フェニル−３−ピリジニル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩；
    ４−クロロ−１−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（５−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−メチル−２−｛３−［（メチルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛２−メチル−２−［３−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２−メチル−２−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    ４−クロロ−１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−｛［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    ４−クロロ−１−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［４−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−｛［１−（２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（１−シクロヘキサンイル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（｛１−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−［（（５Ｓ，７Ｓ）−３−｛［１−（５−クロロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−５−イソキサゾリル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４−メチル−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（７Ｓ）−３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−エチルピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［６−（エチルオキシ）−３−ピリダジニル］−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−クロロ−２−ピリジニル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（７Ｓ）−７−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［４，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［６−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（７−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−｛［トランス）−７−メチル−２−オキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（｛（５Ｓ，７Ｓ）−３−［（３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；および
    １−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−メチル−２−｛３−［１−（メチルオキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（５−エトキシピラジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（４−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    ２−（（２−（５−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキシ）エチルジメチルホスフィン酸；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５’−フルオロ−４−メチル−［２，２’−ビピリジン］−５−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（４−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（６−シクロプロピル−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
    から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルである請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルである請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  11. アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫、術後腹浮腫、局部および全身浮腫に関連する障害、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害および鬱血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺障害、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管不順（過敏性／低反応性）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸の処置に用いるための、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 化合物が経口投与される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  13. 化合物が静脈内投与される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  14. 化合物が吸入により投与される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  15. 疾患が鬱血性心不全である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  16. 疾患が急性肺損傷である、請求項１１に記載の医薬組成物。
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