ES2595606T3 - Antagonistas TRPV4 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-3, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, halo o C(O)OCH3; R2 es independientemente hidrógeno, CN, CF3, halo, SO2 alquilo C1-3, alquilo C1-3 o C≡CH; R3 es hidrógeno, alquilo C1-2, CF3 o -OH; R4 es hidrógeno, halo o alquilo C1-3; X es CR4 o N; A es alquilo C1-6 no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de entre: halo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, Si(CH3)3, CN, C≡CH , alquilo OC1-3, SME, CF3, OCF3, SCF3, C(O)ORc , C(O)(NRdRe), tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, o oxotetrahidropirrolilo; en el que el tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo pueden estar además sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3; o A es cicloalquilo C5-6sustituido por uno o más grupos alquilo C1-3; o A es (CHRf)n-(CRaRb)-(CH2)m-Rx; Ra es hidrógeno o alquilo C1-3; en el que el alquilo C1-3 puede además estar sustituido por uno o más halos; Rb es alquilo C1-3; o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6; o uno de los átomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb pueden reemplazarse por un átomo de oxígeno para formar un grupo oxetano, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo; o uno de los átomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb puede ser reemplazado por un átomo de nitrógeno para formar un grupo dihidropirroilo que puede además estar sustituido con SO2Me, alquilo C1-4, o alquilo C(O)C1-4; Rx es hidrógeno, dihidrofurilo, C(O)ORc, C(O)-(NRdRe), alquilo OC1-4 , CF3, CN, piperidinilo C(O), alquilo C1-4, o - OCF3; Rc es alquilo C1-4; Rd es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; Re es hidrógeno o alquilo C1-4, Rf es hidrógeno o alquilo C1-3; n es 1, 2 o 3; m es 0, 1, o 2. y es 0, 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Antagonistas TRPV4 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a analogos de espirocarbamato, composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso como antagonistas TRPV4.
Antecedentes de la invencion
TRPV4 es un miembro de la de la superfamilia de los canales de cationes TRP (potencial transitorio del receptor, por sus siglas en ingles) y se activa por el calor, lo que demuestra la actividad espontanea a temperatures fisiologicas (Guler et al., 2002. J Neurosci 22: 6408-6414). De acuerdo con su propiedad de activacion polimodal, TRPV4 tambien se activa por hipotorna y por estres/presion celular ffsica (Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702), a traves de un mecanismo que implica la activacion de la fosfolipasa A2, el acido araquidonico y la generacion de acido epoxieicosatrienoico (Vriens et al., 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 396-401. Ademas, entre otros mecanismos propuestos, la actividad tirosina cinasa tambien puede regular TRPV4 (W^gierski et al., 2009. J Biol Chem. 284: 2923-33).
La insuficiencia cardfaca provoca la disminucion de la capacidad del ventnculo izquierdo de bombear la sangre hacia la circulacion periferica, como se indica por una fraccion de eyeccion reducida y/o dilatacion de ventnculo izquierdo. Esto aumenta la presion diastolica final del ventnculo izquierdo provocando un aumento de las tensiones arteriales pulmonares. Esto pone en riesgo la barrera septal, que separa el ambiente acuoso circulatorio y los espacios aereos alveolares del pulmon. El aumento de la presion pulmonar provoca el flujo de fluido desde la circulacion pulmonar hacia el espacio alveolar lo que provoca edema/congestion pulmonar, como se observa en pacientes con insuficiencia cardfaca congestiva.
TRPV4 se expresa en el pulmon (Delany et al., 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174) y se ha demostrado que media la entrada de Ca 2 + en celulas endoteliales aisladas y en pulmones intactos (Jian et al, 2009 Am J Respir Cell Mol Biol 38.: 386-92). Las celulas endoteliales son responsables de la formacion de los vasos capilares que median el intercambio de oxfgeno/dioxido de carbono y contribuyen a la barrera septal en el pulmon. La activacion de los canales TRPV4 provoca la contraccion de las celulas endoteliales en cultivo y colapso cardiovascular in vivo (Willette et al, 2008 J Pharmacol Exp Ther 325.: 466-74), al menos parcialmente, debido al aumento de la filtracion en la barrera septal que provoca edema y hemorragia pulmonar (Alvarez et al., 2006. Circ Res 99: 988-95). De hecho, la filtracion en la barrera septal aumenta en respuesta a las presion vascular y/o de las vfas respiratorias y esta respuesta es dependiente de la actividad de los canales TRPV4 (Jian et al, 2008 Am J Respir Cell Mol Biol 38.: 38692). En general esto sugiere un beneficio clmico de inhibicion de la funcion TRPV4 en el tratamiento de la congestion pulmonar asociada a la insuficiencia cardfaca.
Se sugiere un beneficio adicional en la inhibicion de la funcion TRPV4 en patologfas pulmonares que se presentan con smtomas que incluyen edema /congestion pulmonar, infeccion, inflamacion, remodelacion pulmonar y/o reactividad de las vfas respiratorias alterada. Se ha identificado recientemente un vinculo genetico entre TRPV4 y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) (Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62) lo que sugiere un eficacia potencial para la modulacion de TRPV4 en el tratamiento de la EPOC con o sin enfisema concomitante. El aumento de la actividad TRPV4 es tambien un factor clave en la lesion pulmonar inducida por respirador (Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol 293: L923-32) y se sugiere que la activacion de TRPV4 puede subyacer en patologfas implicadas en el smdrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis pulmonar y el asma (Liedtke y Simon, 2004. Am J Physiol 287: 269-71). Tambien se admite un beneficio clmico potencial de los bloqueadores de TRPV4 en el tratamiento de la sinusitis, asf como de la rinitis alergica y no alergica (Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol 22:7-12).
se ha mostrado que TRPV4 esta implicado en la lesion pulmonar aguda (LPA). La activacion qmmica de TRPV4 altera la barrera hemato-septal alveolar lo que puede provocar un edema pulmonar (Alvarez et al, Circ Res. 2006 Oct 27;99(9):988-95. TRPV4 es un paso necesario en un proceso conocido por provocvar o empeorar la LPA en los seres humanos (Hamanaka et al, Am J Physiol pulmon Cell Mol Physiol. 2007 Oct; 293(4):710-32.
Ademas TRPV4 en los ultimos anos ha sido implicado en otros varios procesos fisiologicos/fisiopatologicos en los que los antagonistas de TRPV4 pueden proporcionar un beneficio clmico significativo. Estos incluyen varios aspectos de dolor (Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279, 35133-35138; Grant et al., 2007. J Physiol 578: 715-733; Alessandri-Haber et al., 2006. J Neurosci 26: 3864-3874), trastornos geneticaos de las neuronas motoras (Auer- Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037586), cardiovasculopatfa (Earley et al., 2005. Circ Res 97: 1:1270-9; Wang et al. Am. J. Physiol. 290: L1267-L1276), y trastornos relacionados con los huesos; incluyendo la artrosis(Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67), mutaciones geneticas de ganancia de funcion (Krakow et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Roca et al, 2008 Nat Genet 40.: 999-1003) y diferenciacion de los osteoclastos (Masuyama et al. 2008. Cell Metab 8: 257-65).
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Sumario de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona analogos de espirocarbamato, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona el uso de los compuestos de formula (I) como antagonistas TRPV4.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona el uso de los compuestos de formula (I) para el tratamiento y la prevencion de afecciones asociadas con el desequilibrio de TRPV4.
En aun otro aspecto, la presente invencion proporciona el uso de los compuestos de formula (I) para el tratamiento o la prevencion de la aterosclerosis, trastornos relacionados con edema intestinal, edema abdominal postquirurgico, edema local y sistemico, retencion de lfquidos, sepsis, hipertension , inflamacion, trastornos relacionados con los huesos y la insuficiencia cardfaca congestiva, trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion pulmonar inducida por respirador, edema pulmonar inducido por las alturas, smdrome de dificultad respiratoria aguda, lesion pulmonar aguda, fibrosis pulmonar, sinusitis/rinitis, asma, vejiga hiperactiva , dolor, trastornos de las neuronas motoras, ganancia genetica de trastornos funcionales, caridovasculopatfa, insuficiencia renal, artrosis, enfermedad de Crohn, colitis, diarrea, irregularidad intestinal (hiperreactividad/hiporeactividad), incontinencia fecal, smdrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dolor intestinal y calambres, enfermedad celfaca, intolerancia a la lactosa, y flatulencia.
El antagonista TRPV4 puede administrarse solo o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos diferentes, por ejemplo, los agentes seleccionados del grupo que consiste en antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II, inhibidores de la vasopeptidasa, moduladores de los receptores de vasopresina, diureticos, digoxina, beta- bloqueantes, antagonistas de la aldosterona, ionotropos, AINE, donadores de oxido mtrico, moduladores del canal de calcio, antagonistas muscarmicos, farmacos antiinflamatorios esteroides, broncodilatadores, antihistammicos, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antagonistas dobles p-adrenergicos y alfa 1- adrenergicos no selectivos, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 e inhibidores de renina.
Otros aspectos y ventajas estan descritos con mas detalle a partir de la siguiente descripcion detallada de los modos de realizacion preferentes de la misma.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de formula (I):
en los que
Ri es hidrogeno, alquilo C 1.3, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, halo o C(O)OCH3; R2 es independientemente hidrogeno, CN, CF3, halo, alquilo SO2C1-3, alquilo C1-3 o CECH;
R3 es hidrogeno, alquilo C1-2, CF3 o -OH;
R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-3;
X es CR4 o N;
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A es alquilo C1-6 no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de entre:
halo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, Si(CH3)3, CN, CECH, alquilo OC1-3, SMe, CF3, OCF3, SCF3, C(O)ORc,
C(O)(NRdRe), tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, u oxotetrahidropirrolilo;
en el que el tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo pueden estar ademas sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3; o A es cicloalquilo C5-6sustituido por uno o mas grupos 3alquilo C1-;
o A es (CHRf)n-(CRaRb)-(CH2)m-Rx;
Ra es hidrogeno o alquilo C1-3; en el que el alquilo C1-3 puede ademas estar sustituido por uno o mas halos;
Rb es alquilo C1-3;
o Ra y Rb junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo 6cicloalquilo C3-;
o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb puede ser reemplazado por un atomo de oxfgeno para formar un grupo oxetano, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo;
o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb puede ser reemplazado por un atomo de nitrogeno para formar un grupo dihidropirroilo que puede ademas estar sustituido con SO2Me, alquilo C1-4, o alquilo C(O)C1-4;
Rx es hidrogeno, C(O)ORc, C(O)-(NRdRe), alquilo OC1-4, CF3, CN, piperidinilo C(O),
alquilo C1-4, o -OCF3;
Rc es alquilo C1-4;
Rd es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Re es hidrogeno o alquilo C1-4;
Rf es hidrogeno o alquilo C1-3; n es 1, 2 o 3; m es 0, 1, o 2. y es 0, 1 o 2,
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente saturado que tiene el numero especificado de atomos miembros de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos miembros de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen uno, dos o tres ramas. Los alquilo incluyen metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo) y butilo (n-butilo, isobutilo, s- butilo, t-butilo).
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo monovalente saturado o insaturado que tiene el numero especificado de atomos de miembros de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono. Los grupos cicloalquilo insaturados tienen uno o mas dobles enlaces carbono- carbono dentro del anillo. Los grupos cicloalquilo no son aromaticos. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo .
Cuando se usan en el presente documento, los terminos "halogeno" y "halo" incluyen fluor, cloro, bromo y yodo, y fluoro-, cloro-, bromo-, y yodo-, respectivamente.
"Sustituido", en referencia a un grupo, indica que uno o mas atomos de hidrogeno unidos a un atomo miembro dentro del grupo se sustituye con un sustituyente seleccionado de entre el grupo de sustituyentes definidos. Se debe entender que el termino "sustituido" incluye la provision implfcita de que dicha sustitucion sea de acuerdo con la valencia permitida del atomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitucion resulte en un compuesto estable (es decir, uno que no sufra una transformacion espontaneamente ,como transposicion, ciclacion, o eliminacion y que sea suficientemente robusto para resistir a su aislamiento a partir de una mezcla de reaccion). Cuando se afirma que un grupo puede contener uno o mas sustituyentes, uno o mas (segun sea apropiado) atomos miembros en el grupo pueden estar sustituidos. Ademas, un solo atomo miembro dentro del grupo puede estar sustituido con mas de un sustituyente, siempre y cuando dicha sustitucion este de acuerdo con la valencia permitida del atomo. Los sustituyentes adecuados se definen en el presente documento para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
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Con respecto a los estereoisomeros, los compuestos de formula (I) pueden tener uno o mas atomos de carbono asimetricos y pueden presentarse como racematos, mezclas racemicas y como enantiomeros individuales o diastereomeros o mezclas diastereomericas. Todas estas formas isomericas se incluyen dentro de la presente invencion, incluyendo mezclas de las mismas.
Como se usa en el presente documento frase "farmaceuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmaceuticas que son, dentro del alcance del juicio medico formal, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, acorde con una proporcion de beneficio/riesgo razonable.
Por tanto, el experto en la tecnica apreciara que se pueden preparar sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la formula (I). Estas sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificacion del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de acido libre o base libre con una base o acido adecuado, respectivamente.
En determinados modos de realizacion, los compuestos de acuerdo con la formula (I) pueden contener un grupo funcional acido y, por lo tanto, capaz de formar sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables por tratamiento con una base adecuada. Ejemplos de dichas bases incluyen a) hidroxidos, carbonatos, y bicarbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio, y zinc; y b) aminas primarias, secundarias y terciarias que incluyen aminas alifaticas, aminas aromaticas, diaminas alifaticas e hidroxi alquilaminas, tales como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, y ciclohexilamina.
En determinados modos de realizacion, los compuestos de acuerdo con la formula (I) pueden contener un grupo funcional basico y, por lo tanto, pueden formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables por tratamiento con un acido adecuado. Los acidos adecuados incluyen acidos inorganicos y acidos organicos farmaceuticamente aceptables. acidos farmaceuticamente aceptables representativos incluyen acido clorfndrico, acido bromfndrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido sulfonico, acido fosforico, acido acetico, acido hidroxiacetico, acido fenilacetico, acido propionico, acido butmco, acido valerico, acido maleico, acido acnlico, acido fumarico, acido succmico, acido malico, acido malonico, acido tartarico, acido cftrico, acido salidlico, acido benzoico, acido tanico, acido formico, acido estearico, acido lactico, acido ascorbico, acido metilsulfonico, acido p -toluenosulfonico, acido oleico, acido laurico, y similares.
Como se usa en el presente documento el termino "un compuesto de formula (I)" o "el compuesto de formula (I)" se refiere a uno o mas compuestos de acuerdo con la formula (I). Los compuestos de formula (I) pueden existir en forma solida o lfquida. En el estado solido, pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. El experto en la tecnica apreciara que se pueden formar solvatos farmaceuticamente aceptables a partir de compuestos cristalinos, en los que las moleculas de disolvente se incorporan en la red cristalina durante la cristalizacion. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos como, pero sin limitarse a, etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina, o acetato de etilo, o pueden implicar agua como el disolvente que se incorpora en la red cristalina. Los solvatos, en los que el agua es el disolvente incorporado en la red cristalina se conocen tfpicamente como "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos asf como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invencion incluye todos estos solvatos.
El experto en la tecnica apreciara ademas que ciertos compuestos de la invencion que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de que se produzcan en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen generalmente como "polimorfos". La invencion incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composicion qrnmica pero difieren en como se empaquetan, la disposicion geometrica, y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades ffsicas, como la forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolucion. Los polimorfos normalmente presentan diferentes puntos de fusion, espectros de IR, y los patrones de difraccion de polvo de rayos X, que pueden usarse para su identificacion. El experto en la tecnica apreciara que se pueden producir diferentes polimorfos pueden, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reaccion o los reactivos, utilizados en la fabricacion del compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperatura, la presion, o el disolvente puede dar lugar a polimorfos. Ademas, un polimorfo puede convertirse espontaneamente en otro polimorfo bajo ciertas condiciones.
La invencion presente tambien incluye compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los descritos en la formula I, excepto por el hecho de que uno o mas atomos estan sustituidos con un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico mas habitual en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, cloro, y yodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F,
36Cl, 123I y 125I.
Los compuestos de la presente invencion y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que contienen los isotopos anteriormente mencionados y/u otros isotopos de otros atomos estan incluidos dentro de la alcance de la presente invencion. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isotopos radioactivos como 3H, 14C , son utiles en los ensayos de distribucion tisular de
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farmacos y/o sustratos. Son particularmente preferentes los isotopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Los isotopos 11C y 18F son particularmente utiles en la PET (tomograffa de emision de positrones y los isotopos de 25I son particularmente utiles en la SPETC (tomograffa computarizada de emision de un solo foton), todas utiles en la obtencion de imagenes del cerebro. Ademas, la sustitucion con isotopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o disminucion de las necesidades de dosificacion y, por tanto, pueden ser preferentes en algunas circunstancias. Los compuestos de formula I y siguientes isotopicamente marcados de la presente invencion se pueden preparar, en general, llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos descritos a continuacion sustituyendo un reactivo isotopicamente marcado facilmente disponible por un reactivo no isotopicamente marcado.
Modos de realizacion representativos
En un modo de realizacion:
R1 es hidrogeno, alquilo C1.3, CH 2 OH, CH 2 -O-CH 3, CH 2 OCH 2 Ph, CH 2 CN, CN, halo o C(O)OCH 3;
R2 es independientemente hidrogeno, CN, CF3, halo, alquilo SO2C1-3, alquilo C1.3 o CECH;
R3 es hidrogeno, alquilo C1-2, CF3 o -OH;
R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-3,
X es CR4 o N;
A es alquilo Ci-6 no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de entre:
halo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, Si(CH3)3, CN, CECH, alquilo OCi-, SMe, CF3, OCF3, SCF3, C(O)ORc, C(O)(NRdRe), tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, o oxotetrahidropirrolilo;
en el que el tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo pueden estar ademas sustituidos con uno o dos grupos alquiloCi-3; o A es cicloalquilo C5-6 sustituido por uno o mas grupos alquilo C1-3;
o A es (CHRf)n-(CRaRb)-(CH2)m-Rx;
Ra es hidrogeno o alquilo C1-3; en el que el alquilo C1.3 puede ademas estar sustituido por uno o mas halos;
Rb es alquilo C1-3;
o Ra y Rb junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6;
o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb pueden reemplazarse por un atomo de oxfgeno para formar un grupo oxetano, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo;
o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb puede ser reemplazado por un atomo de nitrogeno para formar un grupo dihidropirroilo que puede ademas estar sustituido con SO2Me, alquilo C1-4, o alquilo C(O)Ci-4;
Rx es hidrogeno, dihidrofurilo, C(O)ORc, C(O)-(NRdRe), alquilo OC1-4 , CF3, CN, piperidinilo C(O), alquilo C1-4, o - OCF3;
Rc es alquilo C1.4;
Rd es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Re es hidrogeno o alquilo C1.4;
Rf es hidrogeno o alquilo C1-3; n es 1, 2 o 3; m es 0, 1, o 2. y es 0, 1 o 2,
En otro modo de realizacion:
Ri es hidrogeno o alquilo C1-3,
R2 es independientemente hidrogeno, CN, CF 3, halo o alquilo C1-3;
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R3 es hidrogeno, alquilo C1-2, CF3 o -OH;
X is N;
A es alquilo C1-6 no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de entre:
halo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, Si(CH3)3, CN, CECH, alquilo OC1-3, SMe, CF3, OCF3, SCF3, C(O)ORc, C(O)(NRdRe), tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, u oxotetrahidropirrolilo;
en el que el tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo pueden estar ademas sustituidos con uno o dos grupos alquilo C;
o A es cicloalquilo C5-6sustituido por uno o mas grupos alquilo C1-3;
o A es (CHRf)n-(CRaRb)-(CH2)m-Rx;
Ra es hidrogeno o alquilo C1-3; en el que el alquilo C1-3 puede ademas estar sustituido por uno o mas halos;
Rb es alquilo C1-3;
o Ra y Rb junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6;
o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb pueden reemplazarse por un atomo de oxfgeno para formar un grupo oxetano, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo;
o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb puede ser reemplazado por un atomo de nitrogeno para formar un grupo dihidropirroilo que puede ademas estar sustituido con SO2Me, alquilo C1-4, o alquilo C(O)C1-4;
Rx es hidrogeno, dihidrofurilo, C(O)ORc, C(O)-(NRdRe), alquilo OC1-4, CF3, CN, piperidinilo C(O), alquilo C1-4, o - OCF3;
Rc es alquilo C1.4;
Rd es alquilo C1.4 o cicloalquilo C3-6;
Re es hidrogeno o alquilo C1-4;
Rf es hidrogeno o alquilo C1.3; n es 1, 2 o 3; m es 0, 1, o 2. y es 0, 1 o 2,
En aun otro modo de realizacion:
R1 es hidrogeno o alquilo C1.3;
R2 es independientemente hidrogeno, CN, halo o alquilo C1-3;
R3 es hidrogeno.
XisN;
A es alquilo C1-6 no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de entre:
halo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, Si(CH3)3, CN, CECH, alquilo OC1-3, SMe, CF3, OCF3, SCF3, C(O)ORc, C(O)(NRdRe), tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, u oxotetrahidropirrolilo;
en el que el tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo pueden estar ademas sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3; o A es (CHRf)n-(CRaRb)-(CH2)m-Rx;
Ra es hidrogeno o alquilo C1-3; en el que el alquilo C1-3 puede ademas estar sustituido por uno o mas halos;
Rb es alquilo C1-3;
o Ra y Rb junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6;
o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb pueden reemplazarse por un atomo de oxfgeno para formar un grupo oxetano, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo;
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o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb puede ser reemplazado por un atomo de nitrogeno para formar un grupo dihidropirroilo que puede ademas estar sustituido con SO2Me, alquilo C1-4, o alquilo C(O)Ci-4;
Rx es hidrogeno, dihidrofurilo, C(O)ORc, C(O)-(NRdRe), alquilo OC1-4, CF3, CN, piperidinilo C(O), alquilo C1-4, o - OCF3;
Rc es alquilo C1-4;
Rd es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Re es hidrogeno o alquilo C1-4;
Rf es hidrogeno o alquilo C1-3; n es 1; m es 0 o 1; y y es 1 o 2.
Se debera entender que la presente invencion cubre todas las combinaciones de grupos sustituyentes particulares descritos anteriormente en el presente documento.
Los ejemplos espedficos de compuestos de la invencion incluyen el siguiente:
1-(((5S,7S)-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-2-oxo-3-((trimetilsilil)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-((1-(metoximetil)ciclopentil)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-((1-etilciclobutil)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-7-metil-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-
1Hbenzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-((2-etiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-
benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-(((5S, 7S) -3- (2-etoxi-2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[ d]imidazol-6-
carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-((2-metiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-
benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-(3-isopropoxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-(2-ciano-2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-(2,2-dimetil-3-(trifluorometoxi)propil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-
6- carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-(2,2-dimetilciclohexil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
Metil-3-(-7-((6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanoato;
5-fluoro-1-((-2-oxo-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
carbonitrilo;
7- ((6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona;
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azaspiro[4.5]decan-2-ona;
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carbonitrilo;
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4-cloro-1-(((5S,7S)-2-oxo-3-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- 5 benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-(((5S,7S)-3-((1-metilciclobutil)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
1-{[(5S,7S)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrilod2;
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1-(((5S,7S)-3-((S)-2-metilbutil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
10 1-(((5S,7S)-3-(ciclopentilmetil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;
4-metil-1-((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo; 1-{[(5S,7S)-7-metil-3-(2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Preparacion de compuestos
15 El experto en la tecnica apreciara que si un sustituyente descrito en el presente documento no es compatible con los procedimientos sinteticos descritos en el presente documento, el sustituyente puede ser protegido con un grupo protector adecuado que sea estable en las condiciones de reaccion. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado en la secuencia de reaccion para dar un compuesto intermedio u objetivo deseado. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando dichos 20 grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, un sustituyente se puede seleccionar espedficamente para que sea reactivo en las condiciones de reaccion utilizadas. En estas circunstancias, las condiciones de reaccion convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es ya sea util como un compuesto intermedio o es un sustituyente deseado en 25 un compuesto objetivo.
La smtesis de los compuestos de la formula general (I) y derivados y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables pueden llevarse a cabo como se describe a continuacion en los esquemas 1-3. En la siguiente descripcion, los grupos son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I) a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas y terminos estan expuestos antes de la seccion de ejemplos. Los materiales de 30 partida estan disponibles comercialmente o se hacen de materiales de partida comercialmente disponibles utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica.
Como se muestra en el esquema 1, los compuestos enantiomericamente puros de formula I se pueden preparar en una secuencia de varios pasos a partir de ciclohexenona sustituida (R1 = H, Me). S,S -hidrobenzoma se puede condensar con la ciclohexenona en benceno para formar cetal opticamente puro. La ciclopropanacion de la olefina 35 cetal usando zinc y diyodometano proporciona un diastereomero ciclopropano que se le puede abrir el anillo para el bromuro de alquilo usando acido bromtndrico en metanol. El bromuro puede desplazarse con ftalimida de potasio y se desprotegerse con hidrazina para dar la amina primaria. Esta amina puede alquilarse a traves de desplazamiento por Snap2 con un orto-fluoronitrobenceno sustituido para dar el intermedio de anilina. El grupo nitro puede reducirse con hierro en acido acetico y condensarse con ortoformiato de trimetilo para dar el bencimidazol resultante. El cetal 40 se puede eliminar con acido formico para dar la correspondiente cetona que luego se puede convertir en epoxido utilizando yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio y una base como tbutoxido o hidruro de sodio para dar una mezcla de epoxidos cis/trans.
El grupo de espirocarbamato se puede instalar a traves de un procedimiento de dos etapas. En primer lugar, el epoxido se puede tratar con una amina a temperaturas elevadas en un disolvente alcoholico (iPrOH, MeOH o EtOH) 45 o DMF para dar el aminoalcohol. El aminoalcohol crudo se puede disolver en 1,4-dioxano y tratarsecon CDI a temperaturas elevadas para dar el compuesto de formula I.
Ph
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1. A-NH2, ROH
2. CDI, dioxane
-A
De forma alternativa, los compuestos opticamente puros de formula I se pueden preparar como se muestra en el esquema 2. La adicion de Michael de nitrometano en la ciclohexenona usando un catalizador quiral tiourea puede proporcionar una nitrometilciclohexanona opticamente enriquecida. La cetona se puede proteger como el acetonido 5 con etilenglicol, y el grupo nitro se puede reducir a la amina primaria mediante hidrogenacion catalftica sobre paladio en carbono. El resto bencimidazol requisito, se puede instalar desde la amina primaria a traves de la adicion de SNAr2 de la amina en un 2-fluoronitrobenceno sustituido seguido de la reduction del nitrobenceno a fenilendiamina. La diamina se puede condensar con ortoformiato de trimetilo en condiciones acidas para formar el bencimidazol sustituido. El grupo acetonido se puede retirar en condiciones acidas para formar cetona. La cetona se puede 10 convertir en el compuesto de formula I a traves de la estrategia de apertura del epoxido como se describe en el esquema 1.
HO—OH THF, HCI '
Los compuestos racemicos de formula I se pueden preparar usando versiones modificadas racemicas de los esquemas 1 y 2 o de una secuencia de multiples etapas a partir de metil-3-hidroxibenzoato tal como se describe en el esquema 3. El metil-3-hidroxibenzoato puede hidrogenarse sobre rodio en alumina en etanol seguido de 5 laoxidacion del alcohol secundario a cetona usando oxido de rutenio y perbromato de sodio. La cetona puede convertirse entonces en epoxido y, posteriormente, en carbamato espirodclico como se ha descrito previamente en el esquema 1. La incorporacion de un -sustituyente Ri puede introducirse por alquilacion de un enolato de ester preformado con un electrofilo como yodometano. La instalacion del resto bencimidazol requiere una reduccion inicial del ester de metilo con LiAlH4. El alcohol resultante puede convertirse en bromuro de alquilo. Esta instalacion de un 10 grupo saliente permite dos estrategias alternativas para construir el grupo bencimidazol. Los benzimidazoles simetricos se pueden usar como nucleofilos en el desplazamiento del bromuro para completar la smtesis, o se pueden usar 2-nitroanilinasomo nucleofilos para desplazar el bromuro. La 2-nitroanilina intermedia resultante puede entonces condensarse con ortoformiato de trimetilo para formar el bencimidazol tal como se describe anteriormente. De forma alternativa, el bromuro puede desplazarse con azida de sodio. La azida se puede reducir con borohidruro 15 de sodio y cloruro de mquel (II) para dar la amina primaria que puede elaborarse para el grupo de bencimidazol como se describio anteriormente en los esquemas 1 y 2.
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N02
Actividad biologica
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de acuerdo con la formula I son antagonistas TRPV4, y son utiles en el tratamiento o prevencion de la aterosclerosis, trastornos relacionados con edema intestinal, edema abdominal postquirurgico, edema local y sistemico, retencion de lfquidos, sepsis, hipertension, inflamacion , disfunciones relacionadas con los huesos y la insuficiencia cardfaca congestiva, trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion pulmonar inducida por respirador, edema pulmonar inducido por las alturas, smdrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, sinusitis/rinitis, asma, vejiga hiperactiva, dolor, trastornos de las neuronas motoras, ganancia genetica de trastornos funcionales, las enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal y la artrosis.
La actividad biologica de los compuestos de acuerdo con la formula I se puede determinar usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como un antagonista TRPV4, asf como de tejidos y en modelos in vivo.
La actividad biologica de los compuestos de formula (I) se demuestra por los siguientes ensayos.
Ensayo dependiente de ligando:
Activacion de los canales TRP/resultados de la apertura en una entrada de cationes divalentes y monovalentes como el calcio. Los cambios resultantes en el calcio intracelular se controlaron usando un colorante fluorescente selectivo de calcio, Fluo4 (MDS Analytical Technologies). Las celulas cargadas de colorante se expusieron inicialmente al compuesto de ensayo para verificar la falta de actividad agonista. Las celulas se activan posteriormente mediante la adicion de un agonista y se registro la inhibicion de la activacion inducida por el agonista. 293 celulas de rinon embrionario humano que expresan de forma estable el receptor scavenger de macrofagos de clase II (HEK-293-MSR-II) y transducidas con 1% BacMam (JP Condreay, SM Witherspoon, WC Clay and T.A. Kost, Proc Natl Acad Sci 96 (1999), pags. 127-132) virus que expresan el gen TRPV4 humano se sembraron en placas a razon de 15000 celulas/pocillo en un volumen de 50 pl en una placa de 384 pocillos recubierta con poli-D lisina. Las celulas se incubaron durante 24 horas a 37 °C y 5 % de CO2. A continuacion, se aspiro el medio utilizando un lavador de placas Tecan y se reemplazo con 20 pl de tampon de colorante de carga: HBSS, 500 uM Negro Brillante (MDS Analytical Technologies), Fluo-4 2 uM . Las placas cargadas con colorante se incubaron en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1-1,5 horas. Se anadieron 10 pl de compuesto de ensayo diluido en HBSS (HBSS con cloruro de calcio 1,5 mM, cloruro de magnesio 1,5 mM y HEPES 10 mM, pH 7,4), 0,01% de Chaps a la placa, se
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incubaron durante 10 min a temperature ambiente en la oscuridad y despues se anadieron 10 pl de agonista a una concentracion final igual a la CE 80 del agonista. La liberacion de calcio se midio usando FLIPRtetra (MDS Analytical Technologies) o FLIPR384 (MDS Analytical Technologies).
Todos los ejemplos descritos en este documento poseen actividad biologica TRPV4 con una CI50 que oscila entre 0,1 nM-0,5 uM.
Ensayo de la hipotorna (celulas BHK):
Ensayo de la hipotorna (celulas BHK):
Se transdujeron c elulas BHK/AC9_DMEM/F12 acondicionadas (rinon de cna de hamster) con virus BacMam 2 % que expresa el gen TRPV4 humano y se sembraron a 10K celulas por pocillo en un volumen de 50 pl en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina. Las celulas se incubaron durante 18-24 horas a 37 °C y 5 % de CO2. El dfa siguiente, se aspiro el medio utilizando un lavador de placas Tecan y se reemplazo con 20 pl de tampon de colorante de carga: tampon HBSS (HBSS con cloruro de calcio 1,5 mM , cloruro de magnesio 1,5 mM y HEPES 10 mM. pH 7,4), Probenecid 2,5 mM, Negro Brillante 500 pM Fluo-4 2 M. Las celulas tenidas se incubaron durante 1-1,5 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. se anadieron 10 ml de compuesto de ensayo diluido en HBSS/H2O (~ 1: 2,3) + Chaps a la placa, se incubaron durante 10 min a temperatura ambiente en la oscuridad, y despues se usaron 10 ul de tampon hipotonico 0,01 % (H2O + CaCl2 1,5 mM + NaCl ~68 mM; FAC 140 mOsm stock/260mOsm) para probar la inhibicion de la activacion inducida por hipotorna. La reaccion se midio en una placa calefactora (37 °C) con el FLIPRtetra. (Intervalo de pCl50 range 6,3 -10,0)
Ensayo en lector de placas con imagenes de fluorescencia (FLIPR)
El ensayo FLIPR detecta cambios en las concentraciones de iones Ca2+ intracelular (Ca 2+i) despues de la estimulacion de las diversas rutas bioqmmicas que pueden aumentar los niveles de Ca2 + i. Se cuantifico un aumento del Ca2 + i usando un colorante que se activa y, posteriormente, queda retenido en el niterior de las celulas, a continuacion, emite fluorescencia cuando se une selectivamente a Ca2 +. Una molecula conocida por activar selectivamente los canales TRPV4 humanos, (N-((1S) -1-{[4-((2S) -2-{[(2,4-diclorofenil)sulfonil]amino} -3- hidroxipropanoil)-1-piperazinil]carbonil} -3-metilbutil)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;
GSK1016790A); (Thorneloe, et al, J Pharmacol Exp Ther, 326.: 432, agosto de 2008), se aplico a las celulas para activar la entrada de Ca2+ dependiente del canal TRPV4 desde la solucion extracelular y se considero la prevencion de la acumulacion de colorante por una molecula como evidencia del bloqueo de la actividad del canal TRPV4 nativo.
Los macrofagos alveolares son mediadores cnticos de la lesion pulmonar aguda en varios modelos animales y los macrofagos alveolares de ratones muestran cambios funcionales que se activan por un activador prototfpico TRPV4 (el ester de forbol 4aPDD) y ausente en las celulas en las que se ha eliminado el producto del gen TRPV4 (Hamanaka, et al., 2010). A la luz de estos resultados, se obtuvieron macrofagos alveolares primarios de soluciones de lavado broncoalveolar (LBA) obtenidos a partir de voluntarios humanos sanos. Se centrifugo el fluido BAL y el sedimento celular resultante se lavo con una solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se resuspendio. Despues, se centrifugo esta solucion y el sedimento celular se resuspendio en medio de cultivo celular (DMEM con suero bovino fetal al 10 % suplementado con 1000 unidades/l de penicilina/1,000 pg/l de estreptomicina). En los seres humanos y animales de laboratorio, las celulas de BAL consisten en gran parte en macrofagos alveolares, aunque las poblaciones de celulas pueden enriquecerse aun mas en macrofagos alveolares mediante la adhesion a materiales plasticos como pocillos de placas de 96 pocillos. Los inventores han utilizado este principio establecido para enriquecer macrofagos alveolares en placas macrofagos alveolares humanos plaqueando macrofagos alveolares humanos a densidades de ~ 40.000 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos, seguido de lavados con medio fresco despues de 30-60 minutos de incubacion a 37 °C en una atmosfera con un 5 % de CO 2 y de nuevo despues de 18-24 horas de incubacion en las mismas condiciones.
Despues de 18 a 24 horas, se aspiro el medio y se reemplazo con 100 ml de medio de carga que contiene EMEM con sales de Earl y L-glutamina, 0,1 % de BSA (Millipore), 4 mM de Fluo-4-acetoximetilester, colorante indicador fluorescente (Fluo-4 AM Invitrogen) y Probenecid 2,5 mM. Despues se incubaron las celulas durante 1 h a 37 °C. Despues de aspirar fuera el medio que contiene el colorante, las celulas se lavaron 3 veces con 100 ml de tampon de ensayo KRH (NaCl 120 mM, KCl 4,6 mM, KH 2PO4, 1,03 mM , NaHCOa, 25 mM, CaCl 2, 1,0 mM , MgCl 1,1 mM 2, glucosa 11 mM , HEPES 20 mM, 0,1 % de gelatina, Probenecid 2,5 mM, pH 7,4). Para evaluar los efectos antagonistas de un compuesto, se anadieron 100 ml de tampon de ensayo KRH, que contiene 0,1 % de DMSO, 10 y 100 nM del compuesto o el precedente bloqueante de los canales TRPV no selectivo Rojo Rutenio (10 pM), a los pozos y la placa se calento a 37 °C durante 15 minutos antes de colcoarla en el FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) en el que las celulas de cargadas de colorante estan expuestos a luz de excitacion (488 nm) procedente de un laser de argon de 6 vatios. Despues de las mediciones de fluorescencia de emision basales, la respuesta celular a un intervalo de concentracion del abridor de TRPV4, GSK1016790A (0,3 a 1,000 nM), se controlaron en FLIPR durante 10 minutos a la intensidad de fluorescencia de emision de 516 nm. Se registro despues una respuesta secundaria a ionomicina (1 pM) para todos los pocillos durante 5 minutos. El pico de emision de cada pocillo despues de la adicion de cada estimulante se exporto despues a una hoja de calculo Excel. Los
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resultados de cada pocillo se convirtieron a % de ionomicina. A continuacion, esta informacion se transfierio al a GraphPad Prism version 4.03 para el trazado grafico de la respuesta a cada condicion de tratamiento. Se uso el cambio de la respuesta CE50 del receptor a GSK1016790A en presencia del compuesto en comparacion con el vehmulo para determinar la potencia del compuesto y el tipo de interaccion con el receptor usando el analisis de Schild clasico.
Experimentos de pinzamiento zonal de membrana
Los experimentos de pinzamiento zonal de membrana pueden medir corrientes cationicas en movimiento a traves de canales que contienen TRPV4 en la membrana plasmatica de celulas, incluyendo los macrofagos alveolares humanos. En los registros tradicionales de pinzamiento zonal de membrana de celulas enteras, las celulas se cultivan de una manera tal que multiples celulas no entran en contacto directamente entre sf de manera que se pudiera confundir el valor de capacitancia de la membrana plasmatica de una celula individual. La membrana de una sola celula se pone en contacto por un electrodo de vidrio y se rompe la membrana, lo que resulta en una configuracion de celula completa, que permite que el investigador llene el citoplasma de la celula con el contenido de la solucion de electrodo (intracelular) y tambien para evocar corrientes de membrana mediante la manipulacion del voltaje de la membrana celular. Se establecen gradientes ionicos en base a las diferencias de los iones contenidos en la solucion intracelular y los contenidos dentro de la solucion extracelular, que se aplica a las celulas a traves de un sistema de perfusion gravitacional. Cuando sea aplicable, a la solucion extracelular se pueden anadir los agonistas que provocan corrientes dependientes de TRPV4 y/o bloqueadores de los canales que contienen TRPV4 .
Se sembraron macrofagos alveolares primarios humanos en cubreobjetos de vidrio en medio de crecimiento durante la noche a una baja densidad para evitar el contacto directo entre las celulas. Se realizaron registros de pinzamiento zonal de membrana en modo de celulas completa. Las celulas se perfundieron extracelular estandar que consiste en (en mM:mM):con una solucion NaCl 140 mM, NaCl 5mM, MgCl2.6 H2O 2mM, CsCl2,5 mM, HEPeS 10 mM, y D- glucosa 10 mM, burbujeados con gas 95 % O2/5 % de CO2 y ajustada a pH 7,4 con NaOH. La solucion interna usada para llenar la celula a traves del electrodo de vidrio consistfa en (en mM:mM) CsCl 140 mM, MgCh ,4 mM, -N-[2- hidroxietil]piperazina-N '-[acido 2-etanosulfonico](HEPES) 10 mM yetilen-bis-glicol (eter de p-aminoetilo)-N, N, N', N' tetraacetico (EGTA) 5 mM, se ajusto a pH 7,2 con CsOH. Se aplicaron rampas de voltaje de -80 a +80 mV durante duraciones de 500 ms y se tomaron muestras a 500 Hz, y se filtraron los registros a 10 kHz. Los datos fueron analizados utilizando el software Clampfit y se analizaron en hojas de calculo de Excel o GraphPad Prism 4.
Las soluciones hipotonicas se utilizan a menudo como sustitutos de la aplicacion de fuerza mecanica sobre las celulas, ya que soluciones hipotonicas extracelulares provocan el estiramiento de las membranas celulares. Puesto que se ha demostrado que las soluciones hipotonicas activan TRPV4 y producenr corrientes TRPVdependientes de 4 en celulas que expresan los canales de iones que contienen TRPV4-(Alessandri-Haber, et al, Neuron, 39.: 497, 07 2003), la solucion extracelular se reemplazo con una solucion hipotonica extracelular que consiste en (en mM): NaCl 74 mM, KCl 5 mM, KH2PO4 1,2 mM,MgCl 2 1,3 mM, CaCl 2 2,4 mM y de NaHCO3 26 mM, se ajusto a pH 7,4 con NaOH, para evocar corrientes dependientes de TRPV4. Una vez que la solucion hipotonica hubo provocado cambios en las corrientes (cuantificados en -80 y +80 mV), se le anadio el compuesto a la solucion extracelular hipotonica y se cuantifico la reduccion de las corrientes.
Procedimientos de uso
Los compuestos de la invencion son antagonistas TRPV4, y son utiles en el tratamiento o prevencion de la aterosclerosis, trastornos relacionados con edema intestinal, edema abdominal postquirurgico, edema local y sistemico, retencion de lfquidos, sepsis, hipertension, inflamacion, trastornos relacionados con los huesos e insuficiencia cardfaca congestiva, trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion pulmonar inducida por respirador, edema pulmonar inducido por las alturas, smdrome de dificultad respiratoria aguda, lesion pulmonar aguda, fibrosis, sinusitis/rinitis, asma, vejiga hiperactiva, dolor, trastornos de las neuronas motoras, ganancia genetica de trastornos funcionales, la cardiovasculopatfa, insuficiencia renal, artrosis, enfermedad de Crohn, colitis, diarrea, irregularidad intestinal (hiperreactividad/hiporreactividad), incontinencia fecal, smdrome del intestino irritable (IBS), estrenimiento, dolor intestinal y calambres, enfermedad celfaca, intolerancia a la lactosa y flatulencia. Por consiguiente, en otro aspecto, la invencion se dirige a procedimientos para tratar dichas afecciones.
Los procedimientos de tratamiento de la la invencion comprenden la administracion de una cantidad segura y eficaz de un compuesto de acuerdo con la formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita.
Como se usa en el presente documento, "tratar" en referencia a una afeccion significa: (1) mejorar o prevenir la afeccion o una o mas de las manifestaciones biologicas de la enfermedad, (2) interferir con (a) uno o mas puntos en la cascada biologica que conduce a, o es responsable de, la afeccion, o (b ) una o mas de las manifestaciones biologicas de la enfermedad, (3) aliviar uno o mas de los smtomas o efectos asociados con la enfermedad, o (4) disminuir la progresion de la enfermedad o una o mas de las manifestaciones biologicas de la afeccion.
El experto en la tecnica apreciara que "prevencion" no es un termino absoluto. En la medicina, "prevencion" se entiende que se refiere a la administracion profilactica de un farmaco para disminuir sustancialmente la probabilidad
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o gravedad de una afeccion o manifestacion biologica de la misma, o para retrasar la aparicion de dicha afeccion o manifestacion biologica de la misma.
Como se usa en el presente documento "cantidad segura y eficaz", en referencia a un compuesto de la invencion u otro agente farmaceuticamente activo, significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afeccion del paciente, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (con una proporcion razonable de beneficio/riesgo) dentro del alcance del juicio medico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variara con el compuesto particular elegido (por ejemplo, hay que considerar la potencia, eficacia, y la vida media del compuesto); la via de administracion elegida; la afeccion que se este tratando; la gravedad de la afeccion que se este tratando; la edad, tamano, peso y estado ffsico del paciente que esta siendo tratado; la historia medica del paciente que se este tratando; la duracion del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapeutico deseado; y factores similares, pero pueden sin embargo determinarse por rutinaria por el experto en la tecnica.
Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un humano u otro animal.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar por cualquier via de administracion adecuada, incluyendo tanto la administracion sistemica como la topica. La administracion sistemica incluye la administracion oral, administracion parenteral, administracion transdermica, administracion rectal, y administracion por inhalacion. La administracion parenteral se refiere a vfas de administracion que no sean enteral, transdermica, o por inhalacion, y es tfpicamente por inyeccion o perfusion. La administracion parenteral incluye la administracion intravenosa, intramuscular, y subcutanea o perfusion. Inhalacion se refiere a la administracion en los pulmones del paciente si se inhala por la boca o a traves de los conductos nasales. La administracion topica incluye la aplicacion en la piel, asf como intraocular, otica, intravaginal, y la administracion intranasal.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar una vez o de acuerdo con un regimen de dosificacion en el que varias dosis se administra a diferentes intervalos de tiempo durante un penodo de tiempo determinado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres, o cuatro veces al dfa. Las dosis pueden administrarse hasta que se consigue el efecto terapeutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapeutico deseado. Los regfmenes de dosificacion adecuados para un compuesto de la invencion dependen de las propiedades farmacocineticas de dicho compuesto, como absorcion, distribucion, y vida media, que pueden ser determinadas por el experto en la tecnica. Ademas, los regfmenes de dosificacion adecuados, incluyendo la duracion, dichos regfmenes se administran, para un compuesto de la invencion dependiendo de la afeccion que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad y condicion ffsica del paciente que se este tratando, la historia medica del paciente que se este tratando, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapeutico deseado, y factores similares dentro del alcance del conocimiento y experiencia del experto en la tecnica. Se entendera adicionalmente por dichos expertos en la tecnica que los regfmenes de dosificacion adecuados pueden requerir un ajuste dado la respuesta de un paciente individual para el regimen de dosificacion o con el tiempo como las necesidades individuales del paciente cambian.
Las dosis diarias tfpicas pueden variar dependiendo de la via de administracion particular elegida. Dosificaciones tfpicas para el intervalo de 1 mg a 1.000 mg de la administracion oral, por persona por dosis. Las dosis preferidas son de 10-500 mg, dos veces al dfa, por persona.
Composiciones
Los compuestos de la invencion normalmente, pero no necesariamente, se formularan en composiciones farmaceuticas antes de administrarlos a un paciente. En consecuencia, en otro aspecto, la presente invencion esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse y envasarse a granel, de la que se pueda extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invencion y luego administrarla al paciente como con polvos o jarabes. De forma alternativa, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse y envasarse en forma farmaceutica unitaria en la que cada unidad ffsicamente discreta contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invencion. Cuando se prepara en forma farmaceutica unitaria, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen tfpicamente de 1 mg a 1000 mg.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen tfpicamente un compuesto de la invencion. Sin embargo, en ciertos modos de realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen mas de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, en ciertos modos de realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen dos compuestos de la invencion. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden opcionalmente tambien comprender uno o mas compuestos adicionales farmaceuticamente activos.
Como se usa en el presente documento, "excipiente farmaceuticamente aceptable" significa un material, composicion o vehfculo farmaceuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composicion farmaceutica. Cada excipiente debe ser compatible con el resto de ingredientes de la composicion farmaceutica cuando se mezclan de tal manera que se eviten las interacciones que reducinan sustancialmente la eficacia del compuesto de la invencion cuando se administra a un paciente y las interacciones que danan lugar a composiciones
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farmaceuticas que no son farmaceuticamente aceptables. Ademas, cada excipiente debe, por supuesto, ser de pureza suficientemente alta para que sea farmaceuticamente aceptable.
El compuesto de la invencion y el excipiente o excipientes farmaceuticamente aceptables normalmente se formulan en una forma farmaceutica adaptada para la administracion al paciente por la via de administracion deseada. Por ejemplo, las formas farmaceuticas incluyen aquellas adaptadas para (1) administracion oral, como comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, pfldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administracion parenteral, como soluciones esteriles, suspensiones y polvos para la reconstitucion; (3) administracion transdermica tal como parches transdermicos; (4) administracion rectal, como supositorios; (5) inhalacion como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones; y (6) administracion topica tal cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, aerosoles, espumas y geles.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados variaran dependiendo de la forma farmaceutica particular elegida. Ademas, los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados se pueden elegir para una funcion particular en la que puedan servir en la composicion. Por ejemplo, ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la produccion de formas farmaceuticas uniformes. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la produccion de formas farmaceuticas estables. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la carga o el transporte del compuesto o compuestos de la invencion una vez administrados al paciente desde un organo, o parte del cuerpo, a otro organo, o parte del cuerpo. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el cumplimiento por parte del paciente.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, rellenos, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulacion, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, agentes tensioactivos y agentes tampon. El experto en la tecnica apreciara que ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden servir para mas de una funcion y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de la cantidad del excipiente presente en la formulacion y que otros ingredientes esten presentes en la formulacion.
Los expertos en la tecnica poseen los conocimientos y la experiencia en la tecnica para que les permiten seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invencion. Ademas, hay varios recursos que estan disponibles para el experto en la tecnica que describen excipientes farmaceuticamente aceptables y pueden ser utiles en la seleccion de los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan usando tecnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Algunos de los procedimientos utilizados comunmente en la tecnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invencion esta dirigida a una forma farmaceutica oral solida como un comprimido o capsula que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invencion y un diluyente o relleno. Los diluyentes y rellenos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidon (por ejemplo almidon de mafz, almidon de patata y almidon pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina), sulfato de calcio, y fosfato de calcio dibasico. La forma farmaceutica solida oral puede comprender ademas un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon (por ejemplo almidon de mafz, almidon de patata y almidon pregelatinizado), gelatina, goma arabiga, alginato de sodio, acido algmico, goma de tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina). La forma farmaceutica solida oral puede comprender ademas un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato sodico de almidon, croscarmelosa, acido algmico, y carboximetilcelulosa de sodio. La forma farmaceutica solida oral puede comprender ademas un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Los compuestos se pueden administrar solos o en combinacion con otro u otros agentes terapeuticos, los agentes se seleccionan del grupo que consiste en antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), , antagonistas de los receptores de angiotensina II, inhibidores de la vasopeptidasa, moduladores de los receptores de vasopresina, diureticos, digoxina, beta-bloqueantes, antagonistas de la aldosterona, ionotropos, antiinflamatorios no esteroideos, donadores de oxido mtrico, moduladores de los canales de calcio, antagonistas muscarmicos, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, broncodilatadores, antihistammicos, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antagonistas dobles de los receptores p-adrenergicos y de la ai -adrenergicos no selectivosr , inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 e inhibidores de renina.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion. Estos ejemplos no estan destinados a limitar el alcance de la presente invencion, sino mas bien a proporcionar una orientacion al experto en la tecnica para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente invencion. Aunque se describen modos de realizacion 5 particulares de la presente invencion, el experto en la tecnica apreciara que se pueden hacer varios cambios y modificaciones sin apartarse del espiritu y alcance de la invencion.
En los ejemplos:
Los desplazamientos quimicos se expresan en las unidades de partes por millon (ppm). Las constantes de acoplamiento (J) estan en unidades de hercios (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades 10 aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), dd (doblete doble), dt (doble triplete), m (multiplete), a (ancho) .
La cromatografia en columna ultrarrapida FLASH se realizo sobre gel de silice.
Los datos de LCMS se generaron en un sistema Agilent 1100 Series LCMS usando una columna Sunfire C18, 5 pm (3 x 50 mm). La temperatura de la columna se mantuvo a una constante de 40 °C con un caudal de disolvente de 1,2 15 ml/min. Para cada muestra se uso un gradiente de elucion de 10 % a 100% de MeOH/agua/0,1% de TFA durante 2,5 min . Se uso la deteccion a doble longitud de onda (220 nm/254 nm) para el analisis de la muestra.
El programa de nomenclatura utilizado es ACD Name Pro 6.02 o Chem Draw Ultra 12.0.
Las siguientes abreviaturas y terminos tienen los significados indicados
- Abreviacion
- Significado
- AcOH
- acido acetico
- ac.
- acuoso
- Boc2O
- dicarbonato de di-terc-butilo
- Salmuera
- NaCl acuoso saturado
- CAN
- nitrato de amonio cerico
- CDI
- carbonildiimidazol
- CCl4
- tetracloruro de carbono
- CH2Cl2 o DCM
- cloruro de metileno
- CH3CN o MeCN
- acetonitrilo
- CH3l o Mel
- yoduro de metilo
- CH3SNa
- mercapturo de sodio y metilo
- (COCl)2
- cloruro de oxalilo
- CS2CO3
- carbonato de cesio
- Cul
- yoduro de cobre (I)
- d
- dia
- DCE
- dicloroetano
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfoxido
- DIEA
- N, N-diisopropiletilamina
- Equiv.
- equivalentes
- Et
- etilo
- Etl
- yoduro de etilo
- Et3N
- trietilamina
- EtOH
- etanol
- Abreviacion
- Significado
- Et2O
- dietil eter
- EtOAc
- acetato de etilo
- h
- hora
- HBr
- acido bromhidrico
- HCl
- acido clorhidrico
- HOBt
- 1 -hidroxibenzotriazol
- H2SO4
- acido sulfurico
- i-Prl
- 2-yodopropano
- i-PrOH
- Isopropanol
- i-Pr2NEt
- N’, N’diisopropiletilamina
- K2CO3
- carbonato de potasio
- KOH
- hidroxido de potasio
- KOtBu
- terc-butoxido de potasio
- LCMS
- cromatografia lfquida-espectroscopfa de masas
- m-CPBA
- acido meta-cloroperoxibenzoico
- Me
- metilo
- Mel
- yoduro de metilo
- MeOH o CH3OH
- metanol
- MgSO4
- sulfato de magnesio
- min
- minutos
- ml
- mililitros
- EM
- espectro de masas:
- pw
- microonda
- NaBH4
- borohidruro de sodio
- NaBH(OAc)3
- triacetoxiborohidruro de sodio
- n-BuLi
- n-butil-litio
- Na2CO3
- carbonato de sodio
- NaH
- hidruro de sodio
- NaHCO3
- bicarbonato de sodio
- NaOH
- hidroxido de sodio
- Na2SO4
- sulfato de sodio
- NH2OH-HCl
- clorhidrato de hidroxilamina
- NH4Cl
- cloruro de amonio
- NH4OH
- hidroxido de amonio
- NiCl
- cloruro de niquel
- nm
- nanometros
- NMP
- N-metilpirrolidona
- Pd/C
- paladio sobre carbon
- Ph
- fenilo
- PPTS
- p-toluenosulfonato de piridinio
- Rh/Al2O3
- rodio sobre oxido de aluminio
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- Abreviacion
- Significado
- TA
- temperatura ambiente
- sat
- saturadas
- SCX
- intercambio cationico fuerte
- SPE
- extraccion en fase solida
- SFC
- cromatograffa de fluidos supercnticos
- TFA
- acido trifluoroacetico
- THF
- tetrahidrofurano
- tiempo de retencion
INTERMEDIO 1
1-fl(1S) -1-metil-3-oxociclohexanil1metil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
(2R, 3R) -7-metil-2,3-difenil-1,4-dioxaspirol4.51dec-6-eno
(1R, 2R) -1,2-difenil-1,2-etanodiol (150 g. 699 mmol) y 3-metil-2-ciclohexen-1-ona (77 g. 699 mmol) se suspendieron en benceno (1398 ml ) y se trataron con PPTS (4,39 g. 17,48 mmol). El matraz se equipo con una trampa Dean- Stark rellena con benceno y un condensador. La reaccion se calento a 115 °C durante 3 dfas, y despues la reaccion se enfrio a temperature ambiente y se diluyo con eter. La mezcla se lavo con NaHCO3 ac. saturado. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para dar un lfquido de color rojo/naranja (214 g. 100 % de rendimiento). El lfquido se uso sin purificacion adicional.
(1S.4'R.5'R. 6R) -6-metil-4 '.5'-difenilspirofbiciclof4.1.01heptano-2.2'-l1.31dioxolano1
El par zinc/cobre se preparo nuevo lavando rapidamente polvo de zinc con HCl 1 N (4x100 ml) en un matraz y decantando el sobrenadante. Despues, el solido se lavo de la misma manera con agua destilada (4x120 ml). una solucion 2 mol% CuSO4 (2x200 ml). agua destilada (4x120 ml). EtOH (4x120 ml) y Et2O (5x100 ml). Los lavados con Et 2O se vertieron sobre un embudo y se secaron por filtracion al vado. El solido resultante se anadio a un matraz de 3 l y se seco al vado a 50 °C durante 30 min. despues se enfrio hasta TA. El matraz se equipo con un embudo de adicion y condensador de reflujo, despues se purgo con nitrogeno y se mantuvo bajo N2 durante toda la reaccion. A continuacion. se le anadieron 650 ml deEt2O seguido de I2 (0.886 g. 3,49 mmol). y la solucion se agito y se calento a reflujo. Una vez a reflujo. se detuvo el calentamiento y se le anadio lentamente diyodometano (150 ml. 1,865 mmol) asegurandose de no permitir que la reaccion a reflujo quedara fuera de control. Entonces se le anadio (2R. 3R) -7- metil-2,3-difenil-1,4-dioxaspiro|4.51dec-6-eno (214 g. 698 mmol en 600 ml de Et2O) a la mezcla de reaccion, seguido de 0.5 eq. de diyodometano adicionales. La reaccion se calento a reflujo. y la reaccion se controlo por LCMS. Despues de 1.5 h la reaccion se enfrio hasta TA y se inactivo con una solucion acuosa saturada de Na2CO 3 (170 g en 800 ml de agua). Se agito la mezcla durante 30 min. despues se filtro a traves de Celite. Los compuestos inorganicos se lavaron con Et2O (2 l). a continuacion, los compuestos organicos combinados se lavaron con una solucion saturada de NH4Cl (1 l). NaHCO3 saturado (1 l). salmuera (1 l). despues se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para dar el producto en bruto. Se le anadio metanol (350 ml) al residuo y la suspension se calento a 50 °C. La solucion resultante se enfrio con agitacion a TA para cristalizar el producto. La suspension se agito durante la noche a TA. despues se enfrio a 0 °C, y se agito durante 1 h adicional. La suspension se filtro, se lavo con una cantidad minima de MeOH y se seco bajo presion reducida para dar el producto deseado como un solido (137 g. rendimiento 61%) de color blanco.
(2R. 3R. 7S) -7- (bromometil)-7-metil-2.3-difenil-1.4-dioxaspirol4.51decano (1S,4'R,5'R, 6R) -6-metil-4 ',5'-difenilspiro|biciclo|4.1.01heptano-2,2'-|1,31dioxolano1
(137 g. 428 mmol) se disolvio en MeOH (1993 ml) y se trato con acido bromddrico en agua (145 ml. 1,283 mmol). La reaccion se agito a TA durante 24 h. despues se concentro para dar un residuo amarillo. Se le anadio hexano al residuo (1 l) y la solucion se agito durante 5 min. El hexano se decanto dejando un lfquido amarillo detras. Se repitio este proceso de adicion de hexano. seguido por decantacion. El volumen final de lfquido de color amarillo fue de 100
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ml. Los lavados de hexano combinados se concentraron bajo presion reducida para dar el producto deseado como un aceite de color amarillo claro (172 g, 100 % de rendimiento). El aceite se uso sin purificacion adicional.
{[(2R, 3R, 7S) -7-metil-2.3-difenil-1,4-dioxaspiro[4.5ldec-7-illmetil} amina
A un matraz de 1 l se le anadieron (2R. 3R. 7S) -7- (bromometil)-7-metil-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (172 g. 428 mmol). ftalimida de potasio (399 g. 2,140 mmol). y NMP (900 ml). La mezcla se dejo en agitacion a 130 °C durante 24 h, a continuacion. 120 °C durante 4 d^as. Despues, la mezclase enfrio hasta Ta y se filtro. El solido se lavo con Et2O. Los compuestos organicos se anadieron a un embudo de decantacion y se diluyeron con Et2O y agua. El eter se separo y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y despues se seco sobre Na2SO4. se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar el intermedio deseado como un aceite espesonaranja/amarillo que se uso directamente en la siguiente reaccion. Al aceite se le anadio metanol (2,25 l). seguido de hidrazina (40,3 ml. 1,284 mmol). La solucion se calento a reflujo y la reaccion se controlo por LCMS. Tras la finalizacion (2 h), la solucion se enfrio hasta TA y se filtro. Las toratas de filtrado se lavaron con MeOH. y el filtrado se concentro despues bajo presion reducida. Al residuo se le anadio THF y se agito la mezcla. Los solidos blancos resultantes se recogieron por filtracion y se concentro el filtrado. Una tercera recoleccion se obtuvo por disolucion del residuo en hexano. La solucion se agito con calentamiento, despues se enfrio hasta TA y se filtro. La concentracion del hexano dio el producto deseado como un aceite de color amarillo claro (134,75 g. 93% de rendimiento). MS (m/z) 338,2 (M+H+).
3-({[(2R, 3R. 7S) -7-metil-2.3-difenil-1.4-dioxaspiro[4.5ldec-7-illmetil}amino) -4-nitrobenzonitrilo
Se calento una solucion de acetonitrilo (2049 ml) en un matraz de 3 l a 40 °C. A continuacion, se le anadieron carbonato de potasio (198 g. 1,434 mmol). 1-[(2R, 3R. 7S) -7-metil-2,3-difenil-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-il]metanamina (242 g. 717 mmol) y 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (119 g. 717 mmol) lentamente. La mezcla se dejo en agitacion a 40 °C durante 2 h, y despues se enfrio hasta TA. Se continuo agitando a TA durante la noche. El dfa siguiente. la suspension se filtro y los solidos se lavaron con acetonitrilo (500 ml). El filtrado se concentro para dar el producto en bruto (manteniendo la temperatura a ~ 60 °C durante la concentracion). Al grueso residuo oscuro se le anadio MeoH. La solucion se calento a 60 °C en el rotavapor y se concentro a un volumen mmimo. Al residuo se le anadieron -500 ml de MeOH lentamente con calentamiento para evitar la cristalizacion rapida, y la solucion se calento a reflujo. Una vez a reflujo. se le anadieron lentamente 250 ml adicionales de MeOH. Se dejo la suspension resultante en agitacion a reflujo durante aproximadamente 60 min. a continuacion, se detuvo el calentamiento y se dejo que la suspension se enfriara hasta TA y se continuo la agitacion durante 3 dfas. La suspension se enfrio hasta ~10 °C con un bano de hielo/agua. Se continuo agitando durante -2 h. y luego la suspension se filtro y se lavo con MeOH frio (100 ml). Los solidos se secaron bajo presion reducida para dar el producto deseado como un solido brillante (245 g. 70,7 % de rendimiento) de color naranja.
1-{[(2R.3R.7S)-7-Metil-2.3-difenil-1.4-dioxaspiro[4.5ldec-7-illmetil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo
Se equipo un matraz de tres bocas de 5 l con un agitador mecanico y condensador. Al matraz se le anadieron 3- ({[(2R, 3r, 7S) -7-metil-2,3-difenil-1,4-dioxaspiro[4.5ldec-7-illmetil}amino) -4-nitrobenzonitrilo (245,5 g. 508 mmol). MeOH (891 ml) y EtOAc (891 ml). A continuacion, se le anadieron ortoformiato de trimetilo (561 ml. 5,077 mmol) y acido formico (195 ml. 5,077 mmol). La mezcla resultante se calento a 64°C. A continuacion, (2-3 eq.) de acido formico, ortoformiato de trimetilo y hierro se anadieron cada 15 min hasta que se termino la reaccion (3.5 h). A continuacion, la mezcla se filtro para eliminar el exceso de hierro. y se lavo el hierro con EtOAc. El filtrado se concentro y se uso el residuo purpura espeso resultante (residuo que contema acido formico) sin purificacion adicional (235 g. 100 % de rendimiento).
1-{[(1S) -1-metil-3-oxociclohexanillmetil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
Se calento una mezcla de 1-{[(2R.3R.7S)-7-metil-2,3-difenil-1.4-dioxaspiro[4.5ldec-7-illmetil}-1H-benzimidazol-6- carbonitrilo (235 g. 508 mmol) en acido formico (1,948 ml) a 70 °C durante 18 h. despues la solucion se concentro y se diluyo con una solucion ac. de bajo presion reducida NaHCO3 saturada hasta que lograr un pH basico. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x), y los extractos combinados se lavaron con salmuera y despues se concentraron bajo presion reducida. Al residuo se le anadio EtOAc (1 l) y luego se concentro a 60 °C hasta un volumen de aproximadamente 750 ml. A continuacion, la solucion se dejo enfriar. Una vez que los solidos comenzaron a formarse, la suspension se diluyo lentamente con 500 ml de hexanos y la temperatura se elevo a aproximadamente 60 °C. Se le anadieron lentamente una 500 ml adicionales de hexano y se elevo la temperatura a reflujo (aproximadamente 68 °C). Una vez a reflujo. se detuvo el calentamiento. y la solucion se dejo enfriar hasta TA y se agito durante 5 dfas. A continuacion, la suspension se filtro, los solidos se lavaron con hexanos y se secaron bajo presion reducida para dar 105,5 g de producto (78 % de rendimiento). El filtrado se concentro y se cargo sobre gel de sflice y se purifico en una columna de 220 g (como un tapon de sflice) usando vacfo para tirar del disolvente a traves de la columna. y se eluyo con 500 ml de DCM. EtOAc despues 1 l de 5EtOAc 50 %/DCM, despues 1 l de DCM 100 %, despues 1 l de MeOH (a cada una de las siguientes proporciones, 2.5 %; 5 %; 7.5 % y 10 %)/DCM. Las fracciones se recogieron en partes de 1 litro. Las fracciones que conteman el producto se concentraron para dar un 20,4 g adicionales (15 % de rendimiento) de producto. MS (m/z) 268,1 (M+H+).
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INTERMEDIO 2
1-([(1S) -3-oxociclohexanillmetil) -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
(2R.3R) -2,3-difenil-1.4-dioxaspiro[4.51dec-6-eno
A un matraz de 2 l se le anadieron (1R. 2R) -1.2-difenil-1.2-etanodiol (200 g. 924 mmol). 2-ciclohexen-1-ona (101 g. 1.017 mmol). benceno (1.232 ml) y PSPT (11.61 g. 46.2 mmol). El matraz se equipo con un condensador y una trampa Dean-Stark rellena con benceno. La reaccion se calento a 115 °C durante 18 h (mientras tanto la trampa contenia 16.8 ml de agua lo que indica la finalizacion de la reaccion). La reaccion se enfrio hasta TA y se diluyo con eter. La solucion se inactivo con NaHCO3ac.saturado. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para dar un liquido naranja. Este se paso sobre un tapon de gel de silice eluyendo con hexano 100 % (500 ml). despues EtOAc 5 %/hexano (2 l). despues EtOAc 10 %/hexano (500 ml). despues EtOAc 25 %/hexano (500 ml) . El producto se eluyo en los primeros -2.5 l de disolvente. La eliminacion del disolvente proporciono un aceite de color amarillo claro. A este residuo se le anadieron -275 ml de hexano y la solucion se dejo reposar comenzando a formarse los cristales rapidamente. Despues de aproximadamente 1 h a TA. la solucion se enfrio durante la noche en el congelador. El dia siguiente. el hexano se separo por decantacion. los solidos se lavaron con hexano frio. Los solidos se secaron bajo presion reducida a 75 °C. y se obtuvieron 223.75 g de (2R. 3R) -2.3-difenil-1.4- dioxaspiro[4.5]-eno diciembre-6. La solucion de hexano se concentro y se purifico por gel de silice (columna ISCO. 330 g. 100 ml/min. EtOAc 0-10 %/hexano durante 40 min). La concentracion de las fracciones pueras dieron (2R. 3R) -2.3-difenil-1.4-dioxaspiro[4.5]dec-6-eno como un aceite que solidifico al reposar (30.47 g).
(1S.4'R.5'R. 6R) -4 '.5'-difenilspiro[biciclo[4.1.0lheptan-2.2'-[1.3ldioxolanol
La pareja de zinc/cobre se preparo nueva mediante el lavado rapido del polvo de zinc con HCl 1 N (4 x 100 ml). despues con agua destilada (4 x 120 ml). solucion al 2% mol de CuSO4 (2x200 ml). agua (4 x 120 ml). EtOH (4 x 120 ml) y Et2O (5 x 100 ml). Los lavados se realizaron en un matraz con decantacion del liquido. Los lavados de Et2O se vertieron sobre un embudo y se secaron por filtracion al vacio. El solido resultante se anadio a un matraz de 2 l y se seco al vacio a 115 °C durante 30 min. despues se enfrio hasta TA. El matraz se equipo con un embudo de adicion y un condensador de reflujo. despues se purgo con nitrogeno y se mantuvo bajo N2 durante toda la reaccion. A continuacion. se le anadieron 400 ml de Et2O y despues I 2 (0.551 g. 2.172 mmol). y la solucion se agito y se calento a reflujo. Una vez a reflujo. se detuvo el calentamiento y se le anadio diyodometano (87 ml. 1.086 mmol) entamente asegurandose de no permitir que la reaccion a reflujo quedara fuera de control. Se anadio despues (2R. 3R) -2.3- difenil-1.4-dioxaspiro[4.5]dec-6-eno (127 g. 434 mmol) en 350 ml de eter. seguido de 0.5 eq. de diyodometano adicionales. La reaccion se calento a reflujo y se la reaccion se controlo por LCMS. Despues de 1.5 h la reaccion se enfrio hasta TA y se inactivo con una solucion acuosa saturada de Na3CO3 (230 g en 900 ml de agua). Se agito la mezcla durante 30 min. despues se filtro a traves de Celite. Los compuestos inorganicos se lavaron con Et2O (2 l). a continuacion. los compuestos organicos combinados se lavaron con una solucion acuosa saturada de NH4Cl (1 l). una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (1 l). salmuera (1 l). Las capas organicas se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo (176.45 g). Al residuo se le anadio Et2O (250 ml) y la suspension se calento a reflujo. a continuacion se dejo enfriar hasta TA para cristalizar el producto. La suspension se puso en el congelador durante 3 dias. a continuacion. el eter se separo por decantacion. El secado de los solidos dio (1 S.4'R.5'R.6R) -4 '.5'-difenilspiro[biciclo[4.1.0]heptan-2.2'-[1.3]dioxolano] (112.5 g. 85 % de rendimiento). El material se uso como un intermedio sin purificacion adicional.
(2R. 3R. 7S) -7- (bromometil)-2.3-difenil-1.4-dioxaspiro[4.5ldecano
El (4'R.5'R.6R) -4 '.5'-difenilspiro[biciclo[4.1.0]heptan-2.2'-[1.3]dioxolano] (112 g. 366 mmol) se disolvio en MeOH (1704 ml) y se trato con acido bromhidrico en agua (124 ml. 1.097 mmol). Se agito la reaccion a TA durante 18 h y a continuacion se concentro. El residuo se disolvio en hexano. a continuacion. el hexano se separo por decantacion dejando un aceite amarillo detras (residuo HBr). El hexano se concentro bajo presion reducida para dar el (2R. 3R. 7S) -7- (bromometil)-2.3-difenil-1.4-dioxaspiro[4.5]decano como un aceite amarillo claro (138.88 g. 98 % de rendimiento). El aceite se uso sin purificacion adicional.
1-[(2R. 3R. 7S) -2.3-difenil-1.4-dioxaspiro[4.5ldec-7-illmetanamina
Se anadieron a un matraz de 2 l (2R.3R.7S) -7- (bromometil)-2.3-difenil-1.4-dioxaespiro[4.5]decano (146 g. 377
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mmol), ftalimida (140 g, 754 mmol), y DMF (750 ml). La mezcla se dejo en agitacion a 80°C durante 24 h, y despues se enfrio hasta TA. La mezcla se anadio a un embudo de decantacion y se diluyo con Et2O y agua. El eter se separo y el agua extrajo de nuevo con Et2O. Los extractos de eter combinados se lavaron con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Loscapas de Et2O se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para dar el intermedio deseado como un solido de color amarillo vidrioso palido. Al residuo se anadio MeOH (1875 ml) seguido de hidrazina (35,5 ml, 1,131 mmol). La solucion se calento a reflujo y se la reaccion se controlo por LCMS. Despues de 2 h, la solucion se enfrio hasta TA, se filtro y se lavo con MeOH. El filtrado se concentro bajo presion reducida. Al residuo se le anadio THF y se agito la mezcla. El solido resultante se separo por filtracion y se concentraoel THF. El residuo se disolvio en hexano, se agito con calentamiento, despues se enfrio hasta TA y se filtro. La concentracion del hexano dio el 1-[(2R, 3R, 7S) -2,3-difenil-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7- il]metanamina en forma de aceite de color amarillo claro (116,28 g, 95 % de rendimiento). El aceite se uso sin purificacion adicional.
3-({[(2R, 3R, 7S) -2,3-difenil-1.4-dioxaspiro[4.51dec-7-il1metil}amino) -4-nitrobenzonitrilo
Se agito una mezcla de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (55,5 g, 334 mmol), 1-[(2R, 3R, 7S) -2,3-difenil- 1,4dioxaspiro[4.5]dec-7-il]metanamina (103 g, 318 mmol) y carbonato de potasio (88 g, 637 mmol) en acetonitrilo (2654 ml) a TA durante 5 dfas (se anadieron ~200 ml de DCM para ayudar con la solubilidad). La solucion resultante se filtro y los solidos se lavaron con MeCN. La solucion resultante se concentro para dar el producto en bruto que se disolvio en MeOH (500 ml) y se dejo cristalizar con agitacion. La suspension se dejo en agitacion a TA durante una noche, se filtro y los solidos se secaron bajo presion reducida para dar 3-({[(2R, 3R, 7S) -2,3-difenil-1,4- dioxaspiro[4.5]dec-7 il]metil}amino) -4-nitrobenzonitrilo (131,41 g, 88 % de rendimiento). El producto se uso sin purificacion adicional.
1-{[(2R, 3R, 7S) -2,3-difenil-1,4-dioxaspiro[4.51dec-7-il1metil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
A un matraz de 3 l equipado con un agitador superior se anadieron 3-({[(2R, 3R, 7S) -2,3-difenil-1,4- dioxaspiro[4.5]dec-7-il]metil}amino)-4-nitrobenzonitrilo (131 g, 279 mmol), hierro (156 g, 2,790 mmol), MeOH (1 l), EtOAc (1 l), ortoformiato de trimetilo (0,308 l, 2,790 mmol) y acido formico (0,107 l, 2,790 mmol ). La mezcla se calento a 64 °C. Cada 15 minutos se anadieron un de 2-3 eq. adicionales de hierro, acido formico y ortoformiato de trimetilo. Despues de 3 h, la solucion se enfrio hasta TA y se filtro a traves de Celite y se lavo con EtOAc. El filtrado se concentro para dar 1-{[(2R, 3R, 7S) -2,3-difenil-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-il]metil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (125 g, 100 % de rendimiento). MS (m/z) 450.2 (M+H+). El producto se uso sin purificacion adicional.
1-{[(1S) -3-oxociclohexaninmetil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
Se calento una mezcla de 1-{[(2R, 3R, 7S) -2,3-difenil-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-il]metil} -1H-bencimidazol-6- carbonitrilo (125 g, 279 mmol) en acido formico (1,5 l) a 70 °C durante la noche. A continuacion, el acido formico se elimino mediante concentracion, y la mezcla se diluyo con DCM y se saturo con una solucion ac. de NaHCO 3 hasta lograr un pH basico. La mezcla se extrajo con EtOAc (3X). Se secaron las capas organicas sobre Na2SO4, filtrado y se concentrado, y se destilo azeotropicamente con EtOAc. Despues, se le anadio EtOAc (250 ml) y se agito la mezcla a TA lo que produjo la formacion de solidos. La suspension se agito a TA durante 15 min y despues se le anadio lentamente hexano (500 ml). La suspension se dejo en agitacion durante 3 dfas a TA y despues se filtro y se lavo con hexano. Los solidos se secaron bajo presion reducida para dar ~ 61 g de producto. El filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa de fase normal (Combiflash Rf, (columna de sflice 2 x 330 g), carga solida, 100 ml/min, EtOAc/CH 2 Cl 2 0-100 % durante 20 minutos, a continuacion, MeOH 0-10%/CH2Cl2 durante 10 min, mantenimiento a MeOH10 %/DCM hasta que el todo el producto se hubiera eluido de la columna) para dar el producto deseado como un solido de color canela (~ 7 g). El material se disolvio en EtOAc (15 ml), y se calento a reflujo. A continuacion se le anadio hexano hasta que los solidos comenzaron a formarse. Se detuvo el calentamiento y la solucion se dejo enfriar a TA. Se continuo con la agitacion durante la noche a TA. La filtracion de la suspension dio el producto deseado como un polvo de color canela claro (3,5 g). MS (m/z) 254.1 (M+H+).
INTERMEDIO 3
1-{[(3S, 5S) -5-metil-1-oxaespiro[2.51oct-5-il1metil1-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
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35
40
45
50
A un matraz de 2 l se le anadio DMSO (604 ml) y 1-{[(1S) -1-metil-3-oxociclohexanil]metil} -1H-bencimidazol-6- carbonitrilo (121 g, 453 mmol). La solucion se agito y se calento a ~ 35 °C para que todos los solidos se disolvieran. A continuacion, se le anadio yoduro de trimetilsulfonio (112 g, 543 mmol) seguido de terc-butoxido de potasio (60,9 g, 543 mmol). La mezcla se dejo agitar y enfriar hasta TA. Despues de 1 h, el analisis LCMS indico que la reaccion se ha^a completado. A continuacion, se anadio la solucion de DMSO a un embudo de decantacion y se diluyo con 3 l de agua y 1 l de DCM. El DCM se separo y el agua se extrajo con DCM (3 x 500 ml). Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera (2 l), despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La mitad del residuo se purifico por prep-SFC (total de 450 inyecciones, ciclos de 6 min cada uno) usando las siguientes condiciones: Columna: GreenSep de sflice (ES Industries), 25 cm x 21,2 mm, co-disolventes: MeOH,% codisolvente: 25% isocratica, caudal = 60 g/min, temperatura: ambiente. Despues de la purificacion de este material, la presion en el SFC era demasiado alta para continuar la purificacion. La solucion de MeOH oscuro restante del material se concentro (~ 70 g), se disolvio en DCM y se purifico en la columna ISCO: 8x220g, 75 ml/min, MeOH0 a 3,5%/DCM (0,1 % TEA) durante 15 min, a continuacion, mantenimiento a 3,5% de MeOH hasta que el producto se eluyo. Algunas primeras fracciones conteman producto cis puro. Estas se concentraron y se combinaron con el producto cis de la purificacion SFC. Las fracciones finales, que eran de color amarillo, se concentraron y se volvieron a purificar en 3x columnas 220 g como se describio anteriormente. En este caso, algunas fracciones finales eran producto trans puro, y se aislaron y se combinaron con el producto trans de la SFC. Todas las fracciones mezcladas se combinaron y se concentraron para dar -36 g de material. Esto se purifico luego en la SFC y no dio lugar a problemas de presion. La concentracion de las fracciones apropiadas dio 42,7 g (33,5 % de rendimiento) del epoxido trans (1-{[(3S, 5S) -5- metil-1-oxaespiro[2.5]oct-5-il]metil} -1H-benzimidazol- 6-carbonitrilo) y 72,7 g (57% de rendimiento) del epoxido cis (1-{[(3R, 5S) -5-metil-1-oxaespiro[2.5]oct-5-il]metil} -1H-bencimidazol-6 carbonitrilo). MS (m/z) 282.2 (M+H+).
Ruta 2:
El epoxido cis se puede convertir en epoxido trans usando el procedimiento de dos etapas se describe a continuacion.
1-{[(1S,3S)-3-hidroxi-3-(hidroximetil)-1-metilciclohexanil1metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo
Se le anadio a un matraz de 3 l 1-{[(3R, 5S) -5-metil-1-oxaespiro[2.5]oct-5-il]metil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (94,7 g, 337 mmol) . El material se sometio a destilacion azeotropica dos veces con EtOAc para eliminar las trazas de MeOH de la SFC. A continuacion, al residuo se le anadio DMF (731 ml) y agua (731 ml). La solucion se enfrio hasta -18 °C (con un bano de hielo/agua). A continuacion, se le anadio una solucion de TFA (51,9 ml, 673 mmol) en agua (731 ml) (pre-enfriado a -10 °C). Despues, la solucion entera se enfrio con un bano de agua con hielo a -10 °C. La temperatura se mantuvo alrededor de -10 °C durante aproximadamente 2,5 h y despues se dejo calentar hasta TA y se agito durante la noche. Al dfa siguiente, se le anadio DCM (500 ml), y la solucion se hizo basica por adicion lenta de NaOH 6N. La mezcla se anadio a un embudo de decantacion, el DCM se separo y la capa acuosa se diluyo con NaOH 6 N (300 ml), y despues se extrajo con DCM (8 x 250 ml). Los extractos organicos combinados se concentraron bajo presion reducida para eliminar la mayor cantidad DMF posible. El residuo se disolvio en DCM (250 ml) y se agito a Ta para cristalizar el diol trans. Despues de agitar durante la noche, la solucion se enfrio a ~ 10 °C, y los solidos se separaron por filtracion, se lavo con DCM y se seco bajo presion reducida. Esto proporciono 49,15 g de 1-{[(1S, 3S) -3-hidroxi 3- (hidroximetil)-1-metilciclohexanil]metil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (diol-trans) como un solido de color blanco. El filtrado (-60 g de material, una mezcla de cis-diol, trans-diol, y los productos secundarios de eliminacion) se concentro, se cargo en gel de sflice y se dividio en 3 partes iguales y se purifico en la CIUO RF (columna 3 x 330 g): MeOH0-5%/DCM durante 15 minutos, mantenido al 5% durante 10 minutos, a continuacion, 525% durante 10 minutos, a continuacion, mantenido a 25%. El producto diol-trans se combino con los solidos de la cristalizacion y se uso sin purificacion adicional. MS (m/z) 300.2 (M+H+).
1-{[(3S, 5S) -5-metil-1-oxaespiro[2.51oct-5-il1metil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
Se anadieron a un matraz de 1 l 1-{[(1S,3S)-3-hidroxi-3-(hidroximetil)-1-metilciclohexanil]metil}-1H-benzimidazol-6- carbonitrilo (21,2 g, 70,8 mmol) y DcM (698 ml) y se bajo la temperatura a 5 °C. Despues, se anadieron DMAP (6,49 g, 53,1 mmol) tosil-Cl (20,25 g, 106 mmol) y trietilamina (20,23 ml, 145 mmol). La mezcla se dejo agitar y calentar hasta TA. Se continuo la agitacion durante 18 h y despues se anadio la solucion a un embudo de decantacion y se diluyo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (1 l). El DCM se separo, y se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de NHCl , y a continuacion, con una solucion ac. saturada de NaHCO3. A continuacion, el
DCM se hizo pasar sobre un separador de fases para eliminar el agua sobrante, se concentro, y se llevo directamente a la siguiente etapa. Al residuo amarillo se anadio metanol (698 ml) seguido de K2CO3 (10,77 g, 78 mmol). Se agito la mezcla a TA durante 3 h. Al finalizar, la solucion resultante se filtro y los solidos se lavaron con MeOH. Despues, la mezcla se diluyo con DCM (500 ml) y solucion acuosa saturada de NaHCO3 (1 l). La solucion se 5 anadio a un embudo de decantacion de 3 l, y la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El solido en bruto se destilo azeotropicamente con EtOAc dos veces para dar un residuo amarillo. El residuo se seco bajo presion reducida para dar 1-{[(3S, 5S) -5-metil-1-oxaespiro[2.5]oct-5-il]metil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo como un solido de color amarillo ( 19,9 g, 95 % de rendimiento). MS (m/z) 282.2 (M+H+).
10 INTERMEDIO 4
1-[(3S, 5S) -1-oxaespiro[2.51oct-5-ilmetil1-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
A una solucion de yoduro de trimetilsulfoxonio (63,1 g, 287 mmol) en DMSO (500 ml) se le anadio hidruro de sodio (11,46 g, 287 mmol) por partes en una atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla resultante a TA durante 1 h. A la 15 mezcla se le anadio una solucion de 1-{[(1S) -3-oxociclohexanil]metil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (60,5 g, 239 mmol) en DMSO (500 ml) gota a gota en una atmosfera de nitrogeno. Se agito la solucion de color marron claro resultante a TA durante 1 h. El analisis LCMS indico que la mezcla fue de 9:1 trans/cis. A continuacion, la solucion de DMSO se vertio en 2 l de agua, y despues se extrajo con DCM (3x). Los extractos de DCM combinados se lavaron con agua (2 l) y salmuera (2 l), y las capas organicas se secaron sobre Na 2SO4, se filtraron y se 20 concentraron para dar 68 g de un solido de color tostado. Al residuo se le anadieron 500 ml de EtOAc. Se calento la mezcla a reflujo mientras se agitaba. Una vez que todos los solidos estuvieron en solucion, el EtOAc se dejo evaporar hasta que la cantidad de EtOAc fue de 320 ml, a continuacion, se detuvo el calentamiento y la solucion se dejo enfriar hsta TA con agitacion. Se continuo la agitacion durante la noche a TA, despues se enfrio a 5 °C y se dejo en agitacion durante 3 h. Luego se filtro la suspension, se lavo con la cantidad minima de EtOAc frio, seguido 25 por hexano. El solido resultante de color tostado se seco bajo presion reducida para dar 1-[(3S, 5S) -1- oxaespiro[2.5]oct-5-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (46 g de una mezcla 95:5 trans:cis). El filtrado se concentro para dar 1-[(3S, 5S) -1-oxaespiro[2.5]oct-5-ilmetil]-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (22 g, mezcla 61:39 trans:cis ) y se repitio el proceso. MS (m/z) 268 (M+H+).
Ejemplo 1:
30 1-(((5S.7S)-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
Se disolvio el intermedio 3 (0,250 g, 0,889 mmol) en isopropanol (10 ml) y se trato con neopentilamina (0,387 g, 4,44 mmol). Se agito la reaccion a 80 °C durante 18 h. La solucion se enfrio hasta TA y se concentro. El producto en bruto se redisolvio en DCM y hexanos y se concentro de nuevo. Esta secuencia se repitio para eliminar cualquier 35 traza de isopropanol. El aminoalcohol en bruto se redisolvio en 1,4-dioxano (5 ml) y se trato con CDI (0,432 g, 2,67 mmol). Se agito la solucion resultante a 110°C durante 3 dfas, despues se dejo enfriar hasta TA. La mezcla de reaccion en bruto se concentro y se redisolvio en un mmimo de DMSO para la purificacion usando una columna de HPLC de fase reversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 16 min; caudal de 50 ml/min con dilucion a columna; disolvente A : MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 20 % a 60 % de disolvente A)
para proporcionar el compuesto del titulo (0,230 g, 64 % de rendimiento) como la sal de TFA. RMN de 1 H (400 MHz, CDCIs) 8 8,77 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 1,51,8,53 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 14,81, 33,63 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 8,78, 22,09 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 14,30 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 14,05 Hz, 1 H), 2,20 (d, J =
14,05 Hz, 1 H), 1,94-2,07 (m, 2H), 1,71-1,88 (m, 2H), 1,33-1,57 (m, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,94 (s, 3H). MS (m/z) 395.2 5 (M+H+).
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el intermedio 3 o intermedio 4 (versiones opticamente puras o racemicas) y la amina requerida (ya sea comprada o como se describe como intermedios o sintetizada usando transformaciones quimicas estandar conocidas por los expertos en la tecnica) de acuerdo con los procedimientos analogos a los descritos en la sintesis del ejemplo 1. Como apreciaran los expertos en la tecnica, estos ejemplos 10 analogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reaccion generales.
- Ej
- Nombre Estructura EM (m/z)
- 2
- 1 -(((5S,7S)-3-neopentil-2-oxo-1 -oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo vCKV V 381,2 (M+H+)
- 3
- 1 -(((5S,7S)-2-oxo-3-((trimetilsilil)metil)-1 -oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo o 0A "L A V 397,1 (M+H+)
- 4
- 1-(((5S,7S)-3-((1-(metoximetil)ciclopentil)metil)-2-oxo-1- oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 cA v 437.3 (M+H+)
- 5
- 1-(((5S, 7S) -3-((1-etilciclobutilo)metil)-2-oxo-1-oxa-3- aza-espiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo cyj 407.2 (M+H+)
- 6
- 1 -(((5S,7S)-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo o o\ NC f I""7 A"Me V 409.2 (M+H+)
- 7
- 1- (((5S,7S)-7-metil-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)- 2- oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-N)metN)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 o\ NC f I""7 rAfMe V 423.2 (M+H+)
- 8
- 1-(((5S,7S)-3-((2-etiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1- oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 V 423.2 (M+H+)
- 9
- 1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(((S)-tetrahidrofuran-2- il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 V 409.0 (M+H+)
- 10
- 1-(((5S,7S)-3-(2-etoxi-2-metNpropN)-2-oxo-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo o o\ nc -r0E> V 411.2 (M+H+)
- 11
- H((5S,7S)-3-((2-metiltetrahidro-2H-piran-2-N)metN)-2- oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo o Me 423,2 (M+H+)
- 12
- 1-(((5S,7S)-3-(3-isopropoxi-2,2-dimetNpropN)-2-oxo-1- oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo O V 439.0 (M+H+)
- 13
- 1-(((5S,7S)-3-(2-ciano-2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo 0 Q\ nc -rCN V + o
- 14
- (((5S,7S)-3-(2,2-dimetil-3-(trifluorometoxi)propil)-oxo-1- oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo \ & ^OCF, V 465.2 (M+H+)
- 15
- 1-(((5S,7S)-3-(2,2-dimetilciclohexil)-2-oxo-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo o V 421.2 (M+H+)
- 16
- metil-3-(-7-((6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2- oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2- dimetilpropanoato O Nc c3^ ISr 425.3 (M+H+)
- 17
- 5-fluoro-1-((-2-oxo-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1-oxa- 3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo 0 fVcf3 Nc IJ F F~\^f 461.1 (M+H+)
Ejemplo 18
7-((6-cloro-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-2-ona
Intermedio 5
5 3-hidroxiciclohexanecarboxilato de metilo
Se anadieron 3-hidroxiciclohexanecarboxilato de metilo (70,0 g, 460 mmol) y rodio en alumina (7,5 g, 460 mmol) a un matraz purgado con nitrogeno 2 l Parr. Se anadio cuidadosamente etanol (300 ml), y luego el matraz se agito bajo presion de hidrogeno (55 psi) en el hidrogenador Parr durante 18 h. El matraz Parr se purgo cuidadosamente 5 con N2. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de Celite, y el eluyente se evaporo para dar el compuesto del titulo en bruto que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 6
3-oxociclohexanocarboxilato de metilo
10 Se combinaron oxido de rutenio (IV) hidrato (1,47 g, 11,1 mmol) y bromato de sodio (100 g, 664 mmol) en Et2O (600 ml) y agua (300 ml). La mezcla de color negro resultante se agito durante 10 min y se enfrio en un bano de hielo. El 3-hidroxiciclohexanecarboxilato de metilo (35 g, 221 mmol) se disolvio en Et 2O (para llevar a volumen total de 100 ml) y se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion enfriada en hielo. No se dejo que la temperaturasubiera de 30 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 h con la temperatura de reaccion a ~ 15 °C. Se anadio isopropanol 15 cuidadosamente a la mezcla de reaccion a una velocidad necesaria para mantener la temperatura de reaccion a ~ 27 °C. Las capas se separaron y las capas organicas se lavaron con Et2O. Los compuestos organicos combinados se lavaron con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Las capas organicas se secaron luego sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del titulo en bruto (34,5 g, 100 % de rendimiento bruto) que se uso sin purificacion adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,68 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,52 (d, J = 7,78 Hz, 20 2H), 2,23-2,42 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 2H), 1,82 (d, J = 10,29 Hz, 1H), 1,61-1,77 (m, 1H).
Intermedio 7
1-oxaespiro[2.51octano-5-carboxilato de metilo
A una solucion de yoduro de trimetilsulfoxonio (53,3 g, 242 mmol) en DMSO seco (300 ml) bajo N2, se anadio NaH 25 (9,69 g, 242 mmol) poco a poco durante 30 min. Esta mezcla de color amarillo claro se agito a TA durante 1 h, la
mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se trato con 3-oxociclohexanocarboxilato de metilo (29,0 g, 186 mmol) gota a gota mientras se mantiene una temperatura de 27 °C o menos. La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar lentamente hasta TA durante la noche. Se diluyo la reaccion con agua y se extrajo con DCM. Los compuestos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron 30 para dar el compuesto del titulo en bruto (31,8 g, 100 % de rendimiento bruto) que se uso sin purificacion adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 6 3,66 - 7,29 (m, 4H), 2,71 - 7,22 (m, 1H), 2,65 (d, J = 1,76 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,74 (s, 2H), 1,40 - 1,56 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,32 - 2,05 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Intermedio 8
35 3-neopentil-2-oxo-1 -oxa-3-aza-espiro[4.51decano-7-carboxilato de metilo
A una solucion que contiene 1-oxaespiro[2.5]octano-5-carboxilato de metilo (34,2 g, 201 mmol) racemico, disuelto en MeOH (540 ml) se le anadio neopentilamina (18,4 g, 211 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 20 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se concentro hasta un aceite. El material en bruto se disolvio en 1,4-dioxano 5 (540 ml) y se trato con CDI (42,3 g, 261 mmol). La reaccion se volvio a calentar a reflujo. Despues de 14 h, la
reaccion se concentro hasta un aceite espeso, se recogio en agua, y se acidifico a pH 3. El producto se extrajo en DCM (5 x 300 ml). Los compuestos organicos combinados se lavaron con una solucion acuosa concentrada de H3PO4 seguida de salmuera. Los organicos se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Este solido se purifico en una columna de gel de silice de 330 g (EtOAc 0-60 %/hexanos, 30 min de 10 gradiente; 100 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del titulo (40,8 g, 69,7 %) como un solido de color blanco . RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 3.69 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 8.78, 13.05 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 14.05, 25.35 Hz, 2H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 2.13, 13.68 Hz, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 2H), 1.54 - 1.65 (m, 2H), 1.29 - 1.47 (m, 2H), 0.97 (s, 9H).
Intermedio 9
15 7-metil-3-neopentil-2-oxo-1 -oxa-3-aza-espiro[4.5]decano-7-carboxilato de metilo
A una solucion de 3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decano-7-carboxilato de metilo (15,0 g, 52,9 mmol) a -78 °C en THF (41,0 ml) bajo N 2 se le anadio bis(trimetilsilil)amida de sodio, 1 M en THF (238 ml, 238 mmol) durante 1 h usando un embudo de adicion. Se agito la mezcla de reaccion a -78 °C durante 3 h. Se anadio yodometano (14,9 ml, 20 238 mmol), y la reaccion se agito a -78 °C durante 2 h adicionales. La reaccion se inactivo a -78 °C con agua (5 ml) y
se diluyo con salmuera (200 ml). El producto se extrajo en EtOAc (3 x 200 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron hasta un solido de color amarillo claro. El solido se suspendio en Et 2O (75 ml) y se recogio en una frita. Los solidos recogidos se lavaron con Et 2O (4 x 10 ml) frio y se secaron para dar el compuesto del titulo (13,4 g, 81 % de rendimiento) como un solido de color amarillo 25 claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 3.69 (s, 3H), 3.40 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 3.06 (d, J =
14.05 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.77 - 1.93 (m, 4H), 1.43 - 1.69 (m, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). MS (m/z) 298.1 (M+H+).
Intermedio 10
7- (hidroximetil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona
30
Etapa 1: A una solucion de 7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decano-7-carboxilato de metilo (24,2 g, 82,0 mmol) a -78 °C en THF (204 ml) en una N 2 se le anadio lentamente hidruro de litio y aluminio, 1 M en tHf (122 ml, 122 mmol). Despues de agitar 1 h a -78 °C, se le anadio mas hidruro de litio y aluminio, 1 M en THF (0,061 ml,
61,0 mmol). Despues de 3 h, se diluyo la reaccion con agua (5 ml), y se diluyo con HCl 4N (500 ml). El producto se extrajo en EtOAc (3 x 300 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de silice de 330 g (EtOAc 10-50 % /hexanos, 30 min de gradiente; EtOAc 50 %/hexanos, 15 min; EtOAc 50-75 %/hexanos, gradiente de 10 min; EtOAc 75 5 %/hexanos, 10 min; 100 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tftulo (14,7 g) como un aceite de color naranja y el producto aldehftdo intermedio (7,19 g) como de un solido de color amarillo.
Etapa 2: El producto intermedio 7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4,5]decano-7-carbaldel'ndo de la etapa 1 (7,19 g, 26,9 mmol) se disolvio en THF (108 ml) y MeOH (27 ml) y se trato con borohidruro de sodio (1,22 g, 32,3 mmol). La reaccion se agito a TA durante 2 h y se inactivo con agua (1 ml) y HCl 1 N (75 ml). El producto se extrajo 10 en EtOAc (2 x 100 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de silice de 120 g (EtOAc 10-50 % /hexanos, 30 min de gradiente; EtOAc 50 %/hexanos, 10 min; EtOAc 50-75 %/hexanos, gradiente de 10 min; 85 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tftulo (6,23 g, 75% de rendimiento combinado con el paso 1). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 3.30 - 3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.06 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 2.94 (d, J = 14.05 Hz, 1 15 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.29 - 1.43 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). MS
(m/z) 270.2 (M+H+).
Intermedio 11
7- (bromometil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona
20 A una solucion incolora de 7- (hidroximetil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona (14,7 g, 54,6 mmol) en MeCN (273 ml) se le anadio dibromotrifenilfosforano (34,6 g, 82,0 mmol). Se agito la reaccion a TA durante 3 h y despues se calento a 80 °C durante 42 h.. La reaccion se enfrio hasta TA y se concentro sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de sflice de 220 g (5-EtOAc 15 %/hexanos, 30 min de gradiente; EtOAc 15 %/hexanos, 10 min; EtOAc 15-50 %/hexanos, 15 min gradiente; EtOAc 50 % /hexanos, 15 min; EtOAc 50-100 25 %/hexanos, 5 min de gradiente; EtOAc 100 % , 5 min; 100 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para proporcionar el compuesto del tftulo (9,7 g, 54 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 3.35 (dd, J = 8.78, 12.05 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.08 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.96 - 2.03 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 1.95, 14.18 Hz, 1H), 1.52 - 1.65 (m, 3H), 1.28 - 1.48 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).
Intermedio 12
30 7- (azidometil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona
A una solucion de 7- (bromometil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona (11,3 g, 34,1 mmol) en DMSO (171 ml) se le anadio azida de sodio (2,89 g, 44,4 mmol). El matraz de reaccion se coloco detras de un escudo antiexplosiones y se calento a 80 °C durante 4 dfas. La temperatura se aumento hasta 100 °C. Despues de 35 16 h, a la reaccion se le anadio azida de sodio adicional (0,665 g, 10,23 mmol). Despues de 19 h, la reaccion se
enfrio hasta TA y se diluyo con agua (300 ml). El producto se extrajo en EtOAc (2 x 300 ml). Los compuestos organicos combinados se lavaron con agua (3 x 400 ml). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para dar el compuesto del tftulo (10,0 g, 95 % de rendimiento bruto) como un solido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCfj) 8 3,33 (q, J = 8,53 Hz, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,06 (d, J = 14,00 Hz, 1 H), 2,94 (d, J = 14,05 40 Hz, 1 H), 1,96-2,05 (m , 1 H), 1,83-1,96 (m, 1 H), 1,69 (dt, J = 2,04, 14,24 Hz, 1H), 1,59-1,65 (m, 1H), 1,47 (d, J =
14,05 Hz, 1H), 1,26-1,44 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
Intermedio 13
7- (aminometil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion de color verde claro a 0 °C de 7- (azidometil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona (10,0 g, 34,0 mmol) y mquel (II) hexahidrato de cloruro (8,07 g, 34,0 mmol) en MeOH (226 ml) se le anadio borohidruro de sodio (1,93 g, 51,0 mmol) en seis partes. La reaccion paso rapidamente a ser de color negro y se dejo en agitacion a 0 °C durante 3 h. Se concentro la mezcla de reaccion y se repartio entre NaOH 1 N (350 ml) y EtOAc (350 ml). Se filtro la mezcla bifasica a traves de Celite y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del tttulo (8,65 g, 90 % de rendimiento bruto) como un solido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,33 (dd, J = 8,53, 13,80 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 14,05 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 14,05 Hz, 1H), 2,43 (s, 2H), 1,99 (dt, J = 1,76, 13,55 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 3,48, 13,87 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 14,05 Hz, 1 H), 1,57 (dt, J = 4,11, 13,87 Hz, 1 H ), 1,29-1,47 (m, 3H), 1.15 a 1.28 (m, 1 H), 1,08 (s, 3H), 0,96 (s, 9H).
Intermedio 14
7-(((5-cloro-2-nitrofenil)amino)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-2-ona
Una solucion que contiene acido 7- (aminometil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona (0,100 g, 0,373 mmol) en MeCN (5 ml) se trato con 4-cloro-2-fluoro-nitrobenceno (0,065 g, 0,373 mmol) y carbonato de potasio (0,077 g, 0,559 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50°C y se agito durante 18 h. Se le anadio mas 4- cloro-2-fluoro-nitrobenceno (0,020 g, 0,114 mmol), y la reaccion se agito a 50 °C durante 3 h adicionales. La reaccion se enfrio hasta TA y se concentro para la purificacion en una columna de gel de sflice de 40 g (EtOAc 0-100 % /hexanos, 25 min de gradiente; 40 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tttulo (0,175 g, 100 % de rendimiento). MS (m/z) 424.1 (M+H+).
7-((6-cloro-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-2-ona
Una solucion que contiene 7-(((5-cloro-2-nitrofenil)amino)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2- ona (0,100 g, 0,236 mmol ) en MeOH (5 ml) se trato con hierro (malla de 325) (0,132 g, 2,36 mmol) seguido de acido formico (0,090 ml, 2,359 mmol) y ortoformiato de trimetilo (0,261 ml, 2,359 mmol). La mezcla resultante se calento a 65°C durante 18 h. El analisis LCMS indico una conversion parcial en el producto deseado. Se anadio de manera adicional hierro (0,100 g, 1,79 mmol), acido formico (0,200 ml, 5,22 mmol), y ortoformiato de trimetilo (0,500 ml, 4,53 mmol), y la reaccion se agito a 80 °C durante 3 h. La reaccion se enfrio hasta TA y se filtro a traves de papel de filtro. Los solidos recogidos se lavaron con MeOH, y los lavados combinados de MeOH y el filtrado concentraron. El producto en bruto se purifico usando una columna de HPLC de fase inversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 14 minutos; 40 ml /min de caudal con dilucion a columna; disolvente A: MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 10 a 90 % de disolvente A) para dar el compuesto del tftulo (0,071 g, 52 % de rendimiento) como la sal de TFA. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8.88 (br. s., 1 H), 7.89 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 1.63, 8.66 Hz, 1H), 7.27 (s, 1 H), 4.08 (s, 2H), 3.26 - 3.40 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 2.92 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 2.05 (br. s., 1 H), 1.79 - 1.99 (m, 2H), 1.69 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.58 (br. s., 1 H), 1.42 (d, J = 13.80 Hz, 1 H), 1.28 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (s, 9H). MS (m/z) 404.2 (M+H+).
Ejemplo 19
7-((5,6-dicloro-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-2-ona
Una solucion a TA que contiene el intermedio 11 (0,050 g, 0,150 mmol) en DMF (1,0 ml) se trato con 5,6- diclorobencimidazol (0,028 g, 0,150 mmol) y carbonato de potasio (0,021 g, 0,150 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1 h y a continuacion se calento a 130 °C. Se le anadio una cantidad catalftica de yoduro de 5 potasio, y la reaccion se agito a 130 °C durante 16 h. La reaccion se enfrio hasta TA, se filtro a traves de una frita, y se concentro. El producto en bruto se purifico usando una columna de HPLC de fase reversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 14 minutos; 40 ml/min de caudal/ con dilucion a columna; disolvente A: MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 10 a 90% de disolvente A) para dar el compuesto del tttulo (0,038 g, 43 % de rendimiento) como la sal de TFA. RMN de 1H 400 MHz, CDCla) 8 8.63 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 5.52 10 (br. s., 1 H), 4.03 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 8.78, 23.59 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 14.05, 50.70 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 1.79 - 1.98 (m, 2H), 1.54 - 1.75 (m, 2H), 1.39 (d, J = 13.80 Hz, 2H), 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.26 (s, 3H), 0.95 (s, 9H). MS (m/z) 438.2 (M+H+).
Los siguientes compuestos se prepararon usando el intermedio 11 y el requisito de bencimidazol sustituido de acuerdo con procedimientos analogos a los descritos para la conversion del intermedio 11 con el ejemplo 19. Como 15 apreciaran los expertos en la tecnica, estos ejemplos analogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reaccion generales.
- Ej
- Nombre Estructura EM (m/z)
- 20
- 7-((5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7- metil-3-neopentil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona O 0A N—\ \ (TV F-—/ \ PMe vy 406.2 (M+H+)
- 21
- 7-((5,6-dimetoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7- metil-3-neopentil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona O o A N—\ Meo r M'/ 430.4 (M+H+)
- 22
- 7-((5,6-dimetil-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7-metil- 3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona * rK> Me^—JrMe V 398.3 (M+H+)
Ejemplo 23
5
10
15
20
25
30
3-neopentil-7-((6-(trifluorometil)-1H-benzo[dlimidazol-1-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5ldecan-2-ona
Intermedio 15
7- (bromometil)-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5ldecan-2-ona
El intermedio 15 se sintetizo a partir del intermedio 8 usando una secuencia sintetica analoga a la utilizada para la smtesis del intermedio 11. MS (m/z) 318.1 (M+).
Intermedio 16
3-neopentil-7-(((2-nitro-5- (trifluorometil) fenil)amino)metil)-1-oxa-3-aza-espiro[4.5ldecan-2-ona
Una solucion que contiene 2-nitro-5-(trifluorometil)anilina (0,777 g, 3,77 mmol) y 7-(bromometil)-3-neopentil-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-2-ona (1,00 g, 3,14 mmol) en DMF (15 ml) se trato con carbonato de cesio (3,07 g, 9,43 mmol) y se agito a 60 °C durante la noche. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio , y el producto se extrajo en DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purifico en una columna de gel de sflice de 120 g (EtOAc 10-60 %/hexanos; 65 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del titulo (0,260 g, 19 % de rendimiento). MS (m/z) 444.2 (M+H+).
3-neopentil-7-((6-(trifluorometil)-1H-benzo[dlimidazol-1-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5ldecan-2-ona
Una solucion de 3-neopentil-7-(((2-nitro-5- (trifluorometil) fenil)amino)metil)-1-oxa-3-aza-espiro[4.5ldecan-2-ona (0,260 g, 0,586 mmol) en MeOH (50 ml) se hidrogeno a traves de un reactor de hidrogenacion H-Cube ® (1 ml/min, 25 °C, 10 bar H2 de presion) con un cartuchoPd/C de 100 mm. La reaccion se controlo por LCMS y se concentro hasta la desaparicion del material de partida para dar 0,190 g de diamina en bruto. La diamina en bruto se disolvio en ortoformiato de trimetilo (5,0 ml, 45,7 mmol) y acido formico (0,018 ml, 0,460 mmol), y la mezcla resultante se agito a TA durante 3 h. La reaccion se concentro, y el material en bruto se repartio entre DCM y solucion saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavo con DCM. Los compuestos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico usando una columna de HPLC de fase reversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 16 minutos; 50 ml/min de caudal con dilucion a columna; disolvente A: MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 20 a 60 % de disolvente A) para dar el compuesto del tftulo (0,136 g, 52 % de rendimiento) como la sal de TFA. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d 6) 8 8,68 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 6,84 Hz , 2H), 3,31 (dd, J = 9,03, 27,34 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 1,71 Hz, 2H), 2.11 a 2.23 (m, 1H), 1,80 (d, J = 13,67 Hz, 2H) , 1,61 (br. S., 1H), 1.54 (d, J = 12.70 Hz, 1H), 1.45 (br. s., 2H), 1.34 (t, J = 13.06 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 12.21 Hz, 1H), 0.83 (s, 9H). MS (m/z) 424.3 (M+H+).
5
10
15
20
25
Ejemplo 24
2-etil-1-((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
Intermedio 17
3-(((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-7-il)metil)amino)-4-nitrobenzonitrilo
A una solucion de color amarillo que contiene intermedio 13 (0,500 g, 1,86 mmol) y 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (0,309 g, 1,86 mmol) en MeCN (12,4 ml) se le anadio carbonato de potasio (0,386 g, 2,79 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 18 h. La reaccion se filtro a traves de una frita. El filtrado se concentro y se purifico en una columna de gel de sflice de 12 g (EtOAc 5-30 %/hexanos, 30 min de gradiente; EtOAc 30 %/hexanos, 5 min; 30 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tttulo (0,690 g, 85% de rendimiento) como un aceite naranja. MS (m/z) 415.1 (M+H+).
2-etil-1-((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
A una solucion de color naranja que contiene 3-(((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-7- il)metil)amino) -4-nitrobenzonitrilo (0,100 g, 0,241 mmol) en 1-propanol (2,41 ml) se le anadio hierro, (malla de 325) (0,135 g, 2,41 mmol), ortopropionato de trimetilo (0,324 g, 2,41 mmol) y acido propionico (0,179 g, 2,41 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 65 °C durante 2 h y a continuacion se enfrio a TA. La reaccion se diluyo con MeCN (2 ml) y se filtro a traves de un filtro de jeringa Acrodisc CR de 25 mm con una membrana de 0,2 pm de PTFE. La solucion filtrada se purifico usando una columna de HPLC de fase reversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); disolvente A: MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 25-55% de disolvente A mas de 15 min; 25 ml/min de elucion; 220 de deteccion nm) para dar el compuesto del tttulo (0,092 g, 69 % de rendimiento) como la sal de TFA. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8.07 (br. s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,69 -. 7,79 (m, 1 H), 4,08 (s, 2H), 3,32 (dd, J = 8,78, 35,39 Hz, 2H), 3,01 (dd, J = 14,05, 43,42 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 13,55 Hz, 1H), 1,85-1,99 (m, J = 12,55 Hz, 2H), 1,48-1,77 (m, 5H), 1,20-1,44 (m , 8H), 0,96 (s, 9H). MS (m/z) 423.3 (M+H+).
Ejemplo 25
5-cloro-1-((3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51dec-7-il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo
Intermedio 18
7- (aminometil)-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-2-ona
El intermedio 18 se sintetizo a partir del intermedio 5 usando la misma secuencia sintetica que se describe para la smtesis del intermedio 13 sin la etapa de alquilacion con ester enolato descrita en la smtesis del intermedio 9. RMN 5 de 1H (400 MHz, CDCla) 8 3.35 (s, 2H), 3.01 (d, J = 1.25 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00 (d, J= 15.5 Hz, 1 H), 1.60 - 1.94 (m, 5H), 1.37 (td, J = 4.89, 13.36 Hz, 1 H), 1.14 (t, J = 12.80 Hz, 1 H), 0.97 (s, 9H).
Intermedio 19
7-(((5-bromo-4-cloro-2-nitrofenil)amino)metil)-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-2-ona
10
Una suspension a TA de 1-bromo-2-cloro-5-fluoro-4-nitrobenceno (0,600 g, 2,36 mmol) en MeCN (8 ml) se trato con acido 7- (aminometil)-3-neopentil-1-oxa-3 -azaspiro[4.5]decan-2-ona (0,400 g, 1,57 mmol) y carbonato de potasio (0,543 g, 3,93 mmol). Se agito la reaccion durante 18 h y los solidos se eliminaron por filtrado y se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentro y se purifico en una columna de gel de silice de 40 g (DCM0-100 %/hexanos, 20 min 15 de gradiente; DCM 100 % , 15 min; 40 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tttulo (0,340 g, 44 % de rendimiento) como un solido de color naranja. MS (m/z) 488.1, 490.1 (M+H+).
Intermedio 20
2-cloro-5-(((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-7-il)metil)amino) -4-nitrobenzonitrilo
20 Una suspension que contiene 7-(((5-bromo-4-cloro-2-nitrofenil)amino)metil)-3-neopentil-1-oxa-3-aza- espiro[4.5]decan-2-ona (0,260 g, 0,532 mmol ) y cobre (I) cianuro (0,333 g, 3,72 mmol) en DMF (2 ml) se sometio a calentamiento por microondas a 180 °C durante 1,5 h. La reaccion se enfrio hasta TA, se diluyo con una solucion de salmuera, y se agito durante 20 min. Se filtro la mezcla a traves de una almohadilla de Celite y se lavo con EtOAc. Los filtrados combinados se lavaron con EtOAc. Las compuestos compuestos organicos combinados se lavaron con 25 agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico en una columna de gel de sflice de 24 g (EtOAc 0-75 %/hexanos, 15 min de gradiente; EtOAc 75 %/hexanos, 10 min; 35 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tttulo como un solido de color naranja. MS (m/z) 435.2 (M+H+).
5-cloro-1-((3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51dec-7-il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo 30 Una suspension de 2-cloro-5-(((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-7-il)metil)amino) -4-nitrobenzonitrilo
(0,236 g, 0,543 mmol), hierro (malla de 325) (0,152 g, 2,71 mmol), y cloruro de amonio (0,015 g, 0,271 mmol) en EtOH (3 ml) y agua (0,5 ml) se agito a 75 °C durante 45 min. La reaccion se enfrio hasta TA y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. El Celite se lavo con EtOAc, y los filtrados combinados se repartieron entre EtOAc y la solucion saturadade bicarbonato de sodio y NaOH 1 N (1:1). Se seco la capa organica sobre Na2SO4, se filtro y se 5 concentro hasta lograr una espuma purpura. Este residuo se disolvio en acido formico (0,060 ml, 1,56 mmol) y ortoformiato de trimetilo (1,72 ml, 15,6 mmol). Se agito la solucion resultante a TA durante 18 h. Se concentro la mezcla de reaccion y se redisolvio en EtOAc. Se lavo la solucion organica con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, y se concentro. El producto en bruto se purifico usando una columna de HPLC de fase reversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 16 minutos; 50 ml/min de caudal con dilucion a columna; disolvente A: MeCN/TFA
10 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 30 a 70% de disolvente A) para dar el compuesto del tttulo (0,125 g,
57% de rendimiento) como la sal de TFA. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,05 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 4,07 (ddd, J = 7,53, 14,56, 24,85 Hz, 2H), 3,36 (dd, J = 8,53, 24,09 Hz , 2H), 3,00 (dd, J = 14,31, 32,37 Hz, 2H), 2,37-2,52 (m, 1 H), 2,03 (d, J = 16,81 Hz, 1 H), 1,94 (dd, J = 2,01, 12,80 Hz, 1 H), 1,64-1,82 (m, 3H), 1,31-1,44 (m, 1 H), 1,22 (t, J = 12,80 Hz, 1H), 0,98-1,11 (m, 1 H), 0,95 (s , 9 HORAS). MS (m/z) 415.2 (M+H+).
15 Los siguientes compuestos se prepararon usando el intermedio 15 y el requisito de bencimidazol sustituido de acuerdo con procedimientos analogos a los descritos para la conversion del intermedio 15 con el ejemplo 25. Como apreciaran los expertos en la tecnica, estos ejemplos analogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reaccion generales.
- Ej
- Nombre Estructura EM (m/z)
- 26
- 4-cloro-1-((-3-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo O ft/"5 Cl hr 459,2 (M+H+)
- 27
- 1-((-3-((4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2- oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 hr 437,3 (M+H)
- 28
- 1-((-3-(2-metilbutil)-2-oxo-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo o ■v 9^ n 381,3 (M+H)
- 29
- 5-fluoro-1-((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 0A ■VCKV F \-fy hr 399,2 (M+H+)
Ejemplo 31
5
4-cloro-1-((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiror4.5ldecan-7-il)metil)-1H-benzordlimidazol-6-carbonitrilo
Intermedio 21
3-cloro-5-fluoro-4-nitrobenzonitrilo
Se calento a 60 °C perborato de sodio tetrahidrato (131 g, 851 mmol) en acido acetico (200 ml). Se le anadio una solucion de 4-amino-3-cloro-5-fluorobenzonitrilo (29,0 g, 170 mmol) en acido acetico (500 ml) gota a gota, y la reaccion resultante se agito a 60 °C durante 18 h. Un analisis LCMS indico una conversion de -50%. Se le anadio 10 mas perborato de sodio tetrahidrato (14,4 g, 93,6 mmol), y la reaccion se agito a 70 °C durante 2 h seguido de otra adicion de perborato de sodio tetrahidrato (70,0 g, 455 mmol). Se agito la reaccion a 80 °C durante 5 h y despues a TA durante 2 d. La reaccion se vertio en agua con hielo, y el producto se extrajo en EtOAc. Los compuestos organicos se lavaron con agua y salmuera. Finalmente, los compuestos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a la mitad del volumen. La adicion de agua da como resultado la precipitacion del 15 producto deseado, que se recogio en una frita, se lavo con agua y se seco al vacfo para dar un solido de color naranja (27,5 g, 81 % de rendimiento bruto). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,68 (s, 1H), 7,55 (d, 1 H).
Intermedio 22
3-cloro-5-(((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiror4.5ldecan-7-il)metil)amino)-4-nitrobenzonitrilo
20 A una solucion a TA que contiene intermedio 13 (0,100 g, 0,373 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (0,090 g, 0,447 mmol) en MeCN (4,97 ml) se le anadio carbonato de potasio (0,103 g, 0,745 mmol) . Despues de agitar durante 17 h, la reaccion se trato con mas 3-cloro-5-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (0,030 g, 0,149 mmol) y se agito a TA durante 4 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una frita, y el filtrado se concentro sobre Florisil para la
purificacion en una columna de gel de silice de 12 g (EtOAc0-30 %/hexanos, 30 min de gradiente; EtOAc 30 %/hexanos, 5 min; 30 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del titulo (0,137 g, 78 % de rendimiento) como un solido de color naranja. MS (m/z) 449.1 (M+H+).
4-cloro-1-((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrNo
5 A una suspension de color naranja que contiene 3-cloro-5-(((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan- 7-il)metil)amino)-4-nitrobenzonitrilo (0,132 g, 0,294 mmol) en MeOH (5,44 ml) se anadio hierro (malla de 325) (0,164 g, 2,94 mmol), ortoformiato de trimetilo (0,325 ml, 2,94 mmol) y acido formico (0,113 ml, 2,94 mmol). Se agito la solucion resultante a 65 °C durante 26 h. Se le anadio ortoformiato de trimetilo adicional (0,325 ml, 2,94 mmol) y acido formico (0,113 ml, 2,94 mmol), y la agitacion se continuo a 65 °C durante 24 h. La reaccion se enfrio hasta tA 10 y se concentro. El residuo resultante se suspendio en MeCN (2 ml) y DMSO (4 ml) y se filtro a traves de un embudo Hirsch para eliminar cualquier resto de solidos. El filtrado se purifico usando una columna de HPLC de fase reversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 14 minutos; 25 ml/min de caudal con dilucion a columna; disolvente A: MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 40-90% de disolvente A) para dar el compuesto del titulo (0,101 g, 62 % de rendimiento) como una sal de TFA. RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) 8 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, 15 J = 1.25 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.25 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2H), 3.29 (dd, J = 9.03, 20.33 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.80 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 1.49 - 1.74 (m, 4H), 1.22 - 1.48 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H). MS (m/z) 429.2 (M+H+).
Ejemplo 32
1-((-7-etil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
20 Intermedio 23
7- (aminometil)-7-etil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-2-ona
El intermedio 23 se sintetizo a partir del intermedio 8 usando la misma secuencia de smtesis que se describe para la smtesis del intermedio 13. La alquilacion con ester enolato requerida para el intermedio 23, destacada anteriormente 25 en la smtesis del intermedio 9, uso yodoetano. NS (m/z) 283.3 (M+H+).
Intermedio 24
3-(((-7-etil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-7-il)metil)amino) -4-nitrobenzonitrilo
A una solucion de color amarillo que contiene acido 7- (aminometil)-7-etil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan- 30 2-ona (0,195 g, 0,690 mmol) y 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (0,126 g, 0,760 mmol) en MeCN (6,90 ml) se le anadio carbonato de potasio (0,191 g, 1,381 mmol). Se agito la reaccion a TA durante 16 h. La reaccion se filtro a traves de
una frita, y el filtrado se concentro sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de sflice 12 g ( EtOAc 525 %/hexanos, 30 min de gradiente; 25-EtOAc 55 %/hexanos, 5 min de gradiente; 30 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tttulo (0,232 g, 75% de rendimiento) como un solido de color naranja. MS (m/z) 429.2 (M+H+).
5 1-((-7-etil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-7-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
A una solucion de color naranja que contiene 3-(((-7-etil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-7- il)metil)amino) -4-nitrobenzonitrilo (0,125 g, 0,292 mmol) en MeOH (2,48 ml) se le anadio hierro(malla de 325) (0,163 g, 2,92 mmol), ortoformiato de trimetilo (0,322 ml, 2,92 mmol) y acido formico (0,112 ml, 2,92 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 65 °C durante 21 h. Se anadio mas ortoformiato de trimetilo (0,322 ml, 2,92 mmol) y acido 10 formico (0,112 ml, 2,92 mmol), y la reaccion se agito a 65 °C durante otras 4 h. La reaccion se enfrio hasta TA, se diluyo con MeCN (2 ml), y se filtro a traves de un filtro de jeringa de 25 mm Acrodisc CR con membrana de PTFE de 0,2 pm. La solucion filtrada se purifico por columna de HPLC de fase reversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 15 min; 25 ml/min de elucion; disolvente A: MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 30 a 60% de disolvente A) para dar el compuesto del tftulo (0,139 g, 88% de rendimiento) como la sal de TFA. RMN de 1H 15 (400 MHz, CDCla) 8 8,65 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,85 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 1,25, 8,53 Hz, 1 H), 4,13 (s,
2H), 3,31 (dd, J = 8,78, 22,84 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 14,31, 38,15 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 13,55 Hz, 2H), 1,81-1,97 (m, 2H), 1,58-1,75 (m, 3H), 1.10 a 1.29 (m, 3H), 1,06 (t, J = 7,40 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H) .; MS (m/z) 409,2 (M + H +).
Ejemplo 33
1-([3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51dec-7-il1metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo-d2
20
Intermedio 25
3- (2,2-dimetilpropil)-7- (hidroximetil)-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-2-ona-d2
Una -solucion a 78 °C que contiene el intermedio 8 (1,00 g, 3,53 mmol) en THF (13,8 ml) se trato con deuterio de litio 25 y aluminio 1 M en THF (3,88 ml, 3,88 mmol) gota a gota. Despues de agitar a -78 °C durante 2 h, la reaccion se inactivo con HCl 1 N (30 ml) y se diluyo con EtOAc (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de silice de 12 g (EtOAc 5-35 %/hexanos, 30 min de gradiente; EtOAc 35 %/hexanos, 5 min; EtOAc35-50 % /hexanos, 7 min gradiente; -EtOAc 50-100 %/hexanos, 3 min 30 de gradiente; EtOAc 100 %, 5 min; 30 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tftulo (0,350 g, 37% de rendimiento) como un solido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,36 (s, 2H), 3,01 (d, J = 2,26 Hz, 2H), 1,95-2,12 (m, 3H), 1,67-1,87 (m, 3H), 1,38 (td, J = 4,89, 13,24 Hz, 1 H ), 1,23 (t, 1 H), 0,98-1,07 (m, 1 H), 0,97 (s, 9H) .; MS (m/z) 258,2 (M + H ^
Intermedio 26
35 7- (aminometil)-3- (2,2-dimetilpropil)-1-oxa-3-aza-espiro[4.51decan-2-ona-d2
5
10
15
20
25
30
El intermedio 26 se sintetizo a partir del intermedio 25 usando la misma secuencia de smtesis descrita para la conversion del intermedio 10 al intermedio 13 para dar el compuesto del tttulo (0,215 g, 75% de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 3.35 (s, 2H), 3.01 (d, J = 2.01 Hz, 2H), 1.94 -2.10 (m, 2H), 1.63 - 1.90 (m, 4H), 1.37 (td, J = 5.02, 13.30 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 12.67 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.91 (m, 1H).; MS (m/z) 257.2 (M+H+).
Intermedio 27
3-({[3- (2,2-dimetilproil)-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.51dec-7-il1metil}amino) -4-nitrobenzonitrilo-d2
A una solucion a TA que contiene 7- (aminometil)-3- (2,2-dimetilpropil)-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona-d2 (0,210 g, 0,819 mmol) y 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (0,136 g, 0,819 mmol) en MeCN (5,46 ml) se le anadio carbonato de potasio (0,226 g, 1,64 mmol). Se agito la reaccion durante 16 h. Se inactivo la mezcla con agua (15 ml) y se extrajo el producto en EtOAc (2 x 20 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del titulo en bruto (0,270 g, 78 % de rendimiento bruto). MS (m/z) 403.2 (M+H+).
1-{[3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51dec-7-il1metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo-d2
A una suspension de color naranja/negro que contiene 3-({[(5S,7S)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3- azaspiro[4.5]dec-7-il]metil}amino)-4-nitrobenzonitrilo-d2 (0,270 g, 0,671 mmol) y paladio sobre carbono, 10 % (0,054 g, 0,507 mmol) en MeOH (5,71 ml) se le anadio formiato de amonio (0,423 g, 6,71 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 65 °C. Despues de 30 min, ortoformiato de trimetilo (0,742 ml, 6,71 mmol) y acido formico (0,257 ml, 6,71 mmol) se anadieron a la mezcla de reaccion, y el calentamiento se continuo durante 1 h. Se enfrio la reaccion hasta TA y se filtro a traves de Celite. El Celite se aclaro con EtOAc (3 x 10 ml), y los filtrados combinados se concentraron. El solido en bruto se repartio entre EtOAc (15 ml) y una solucion saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de silice de 4 g (MeOH 0-3 %/DCM, 30 min de gradiente; MeOH 3-5 %/DCM, 5 min gradiente; 5% MeOH/DCM, 15 min; 18 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tttulo (0,189 g, 70% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8.04 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 1.51, 8.53 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 8.53, 23.09 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 14.05, 33.13 Hz, 2H), 2.39 - 2.51 (m, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 2H), 1.66 - 1.82 (m, 3H), 1.37 (td, J = 5.27, 13.05 Hz, 1 H), 1.22 (t, J = 12.80 Hz, 1 H), 1.09 (m, 1H), 0.95 (s, 9H).; MS (m/z) 383.2 (M+H+).
Ejemplo 34
4-cloro-1-(((5S,7S)-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
Intermedio 28
(S)-7- (nitrometil)-1.4-dioxaspiro[4.51decano
La (S)-3- (nitrometil)ciclohexanona se sintetizo de acuerdo con el procedimiento general que se encuentra en Mei, 5 K .; et al Org. Lett. 2009. 11. 2864 - 2867. Una a TA soluciOn que contiene (3S) -3- (nitrometil) ciclohexanona (64.6 g. 411 mmol) y etilenglicol (68.8 ml. 1.233 mmol) en THF (741 ml) se trato con Hcl (12.5 ml. 411 mmol) en una atmOsfera de nitrOgeno. Despues de agitar durante 18 h se concentrO la mezcla de reacciOn. El residuo se disolvio en Et2O y se lavO con agua y una soluciOn acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas acuosas combinadas se lavaron con Et2O. Los compuestos organicos combinados se lavaron con salmuera. se secaron 10 sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificO en dos columnas de gel de silice de 330 g (-EtOAc 0-35 %/hexanos. 35 min de gradiente; 100 ml/min de eluciOn; detecciOn a 254 nm) para dar el compuesto del titulo (27.7 g. 34 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz. CDCh) 8 4.29 (dd. J = 7.03. 11.80 Hz. 2H). 3.94 (d. J = 3.01 Hz. 4H). 2.44-2.57 (m. J = 3.51. 7.26. 7.26. 11.18. 14.95 Hz. 1 H). 1.68-1.83 (m. 4H). 1.54-1.68 (m. 1 H). 1.42-1.53 (m. 1 H). 1.34 (t. J = 12.17 Hz. 1 H). 1.09 (ddd. J = 3.76. 12.80.24.59 Hz. 1 H). 15 MS (m/z) 202.1 (M+H+).
Intermedio 29
(S) -1.4-dioxaspiro[4.51decan-7-ilmetanamina
Una soluciOn de (S) -7- (nitrometil)-1.4-dioxaspiro[4.5]decano (5.00 g. 24.9 mmol) en EtOH (150 ml) en una botella 20 Parr de 1000 ml se purgO con nitrOgeno antes de anadir Pd/C (1.32 g. 1.24 mmol) en una parte en una atmOsfera de nitrOgeno. El matraz de reacciOn se evacuO. se cargO con hidrOgeno (362.3 kPa). y se agitO durante 19 h en el agitador Parr. La mezcla de reacciOn se filtrO a traves de Celite bajo una corriente de nitrOgeno. y el filtrado se concentrO para dar el compuesto del titulo bruto (4.37 g. 103% de rendimiento bruto) que se usO sin purificaciOn adicional.
25 Intermedio 30
(S) -N- (1.4-dioxaespiro[4.51decan-7-ilmetil)-5-bromo-3-cloro-2-nitroanilina
A una soluciOn a TA que contiene (S) -1.4-dioxaspiro[4.5]decan-7-ilmetanamina (4.3 g. 25.1 mmol) en MeCN (100 ml) se le anadiO 5-bromo-1-cloro-3-fluoro-2 nitrobenceno (6.39 g. 25.1 mmol) y carbonato de potasio (5.21 g. 37.7 mmol). 30 Despues de agitar durante 21 h la reacciOn se filtrO a traves de una frita. y el filtrado se concentrO sobre Florisil para la purificaciOn en una columna de gel de sflice de 120 g (MeOH 0-1 %/DCM. 30 min de gradiente; 85 ml/min de eluciOn; detecciOn a 254 nm) para dar el compuesto del titulo (8.48 g. 79 % de rendimiento). MS (m/z) 405.0. 407.0 (M+H+).
Intermedio 31
35 (S) -3-((4-cloro-1H-benzo-6-bromo[d1imidazol-1-il)metil) ciclohexanona
A una suspension de color naranja que contiene (S) -N- (1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-ilmetil)-5-bromo-3-cloro-2- nitroanilina (8,48 g, 20,9 mmol) en MeOH (142 ml ) se le anadio agua (35,6 ml), hierro (malla de 325) (5,84 g, 104 mmol), y cloruro de amonio (0,559 g, 10,5 mmol). Se agito la suspension a 65 °C durante 2 h. La reaccion se enfrio 5 hasta TA y se trato con ortoformiato de trimetilo (23,1 ml, 209 mmol) y acido formico (8,02 ml, 209 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a TA durante 19 h. Se anadio mas ortoformiato de trimetilo (23,1 ml, 209 mmol) y acido formico (8,02 ml, 209 mmol). Se agito la reaccion a TA durante 23 h y despues a 60 °C durante 2 h. La reaccion se trato con ortoformiato de trimetilo adicional (11,6 ml, 105 mmol) y acido formico (4,01 ml, 402 mmol). Se continuo agitando a 60 °C durante 6h mientras se anadieron el ortoformiato de trimetilo (23,1 ml, 209 mmol) y el 10 acido formico (8,02 ml, 209 mmol). Se agito la reaccion a TA durante 18 h y a continuacion se filtro a traves de Celite. El Celite se lavo con EtOAc (3 x 100 ml), y los filtrados combinados se concentraron. El material en bruto se repartio entre NaOH 2N (250 ml) y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavo con EtOAc (2 x 250 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de sflice de 120 g (MeOH 0-2 %/DCM, 25 min de gradiente; de MeOH 2-10 15 %/DCM, gradiente de 5 min; 85 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar una mezcla 1:1 de compuesto del tttulo cetona y cetal de etilenglicol (5,28 g, 74%) como una espuma de color naranja. Esta mezcla se uso sin ninguna purificacion adicional. MS (m/z) 343.0 (cetona), 385.7 (cetal) (M+H+).
Intermedio 32
(S) -1- (1,4-dioxaespiro[4.51decan-7-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1H-benzo[d1imidazol
20
A una solucion a TA de color marron que contiene una mezcla de 6-bromo-4-cloro-1-[(7S) -1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7- ilmetil]-1H-bencimidazol (8,06 g, 20,90 mmol ) y (3S) -3-[(6-bromo-4-cloro-1H-bencimidazol-1-il)metil]ciclohexanona (7,14 g, 20,90 mmol) en ThF (135 ml) se anadio etilenglicol (3,50 ml, 62,7 mmol) y HCl, 4 N en 1,4-dioxano (1,045 ml, 4,18 mmol). Despues de agitar durante 210 min, se anadio NaOH 2 N (200 ml) a la reaccion, y el producto se extrajo 25 en EtOAc (2 x 150 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de sflice de 120 g (MeOH 0-2,5 %/DCM, gradiente de 40 min; MeOH 2,5 %/DCM, 5 min; 85 ml/elucion min; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tttulo 5,14 g, 61% de rendimiento) como una espuma de color naranja. MS (m/z) 385.0, 387.0 (M+H+).
Intermedio 33
30 (S) -1- (1,4-dioxaespiro[4.51decan-7-ilmetil)-4-cloro-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
A una solucion de color naranja de (S) -1- (1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1 H-benzo[d]imidazol (1,71 g, 4,43 mmol) en NMP (12,67 ml) se le anadio cianuro de cobre (l) (1,99 g, 22,2 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 180 °C en el microondas durante 2 h. La reaccion se enfrio hasta TA y se diluyo con salmuera (200 ml).
35 Despues de agitar durante 10 min la mezcla se diluyo con EtOAc (300 ml) y se filtro a traves de Celite. El Celite se lavo con EtOAc (2 x 100 ml), y los filtrados combinados se ajustaron a pH 13 con NaOH 2 N. Se separaron las capas y se lavo la capa acuosa con EtOAc (200 ml). Los compuestos organicos combinados se lavaron con agua (3 x 400 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un aceite de color naranja oscuro que se uso sin purificacion. El analisis LCMS indica que el producto en bruto es una mezcla del compuesto del tttulo y la cetona
5
10
15
20
25
30
35
40
correspondiente. MS (m/z) 288.1 (cetona), 332.1 (compuesto del tftulo) (M+H+). Intermedio 34
(S) -4-cloro-1-((3-oxociclohexil)metil)-1H-benzor[d]imidazol-6-carbonitrilo
A una solucion de color naranja que contiene una mezcla de 4-cloro-1-[(7 S) -1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-ilmetil]-1H- bencimidazol-6-carbonitrilo (4,41 g, 13,3 mmol) y 4-cloro-1-{[(1S) -3-oxociclohexil]metil}-1H-bencimidazol-6- carbonitrilo (3,83 g, 13,3 mmol) en acetona (46,6 ml), se le anadio HCl 2 N en agua (20,0 ml , 39,9 mmol). Se agito la mezcla a TA durante 15 h y se concentro. El residuo se suspendio en NaOH 2 N y se extrajo en EtOAc (3 x 75 ml) mientras se mantema un pH acuoso de 13. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de sflice de 80 g (MeOH 0-5 %/DCM, 35 min de gradiente; MeOH 5 %/DCM, 5 min; MeOH 5-10 %/DCM, 25 min de gradiente; MeOH 10 %/DCM, 15 min; 60 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tftulo y el bromuro de analogo (1,15 g, 27% de rendimiento, a 2 pasos) como un solido de color naranja. MS (m/z) 288.1 (M+H+).
Intermedio 35
1-((3S, 5S) -1-oxaespiro[2,51octan-5-ilmetil)-4-cloro-1H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
A una solucion de color amarillo de yoduro de trimetilsulfoxonio (1,31 g, 5,97 mmol) en DMSO (31,8 ml) en atmosfera de nitrogeno a TA se le anadio hidruro de sodio (0,239 g, 5,97 mmol). El color desaparecio y se produjo burbujeo. Se continuo la agitacion a TA durante 30 min, y luego se le anadio lentamente una solucion que contiene una mezcla de 4-cloro-1-{[(1S) -3-oxociclohexil]metil} -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (1,15 g, 3,98 mmol) y (3S) -3-[(6-bromo-4- cloro-1H-bencimidazol-1-il)metil]ciclohexanona (1,36 g, 3,98 mmol) disuelto en DMSO (7,96 ml). Despues de agitar 16 h, se le anadio la solucion de salmuera (25 ml) seguido de NaOH 2 N (25 ml) a pH 13. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los compuestos organicos combinados se lavaron con agua (2 x 150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron sobre Florisil para la purificacion en una columna de gel de sflice de 12 g (MeOH 0-2 %/DCM, gradiente de 20 min; 30 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del titulo (0,735 g, 55 de rendimiento). MS (m/z) 302.1 (M+H+).
4-cloro-1-(((5S.7S)-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
A una solucion de color naranja de 1-((3S, 5S) -1-oxaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-4-cloro-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo (0,732 g, 2,18 mmol) en MeOH (14,6 ml) en un vial de microondas 20 ml se le anadio neopentilamina (0,571 g, 6,55 mmol). El vial de microondas se tapo hermeticamente y se calento a 110 °C detras de un escudo antiexplosiones. Despues de agitar durante 18 h, la reaccion se enfrio hasta TA antes de que retirar la tapa de forma segura, y la reaccion se concentro. El producto en bruto se disolvio en 1,4-dioxano (14,6 ml), y la solucion resultante se trato con CDI (1,77 g, 10,9 mmol). Se agito la reaccion a 120 °C durante 17 h. La reaccion se enfrio hasta TA y se concentro. El residuo se disolvio en MeOH (25 ml) y la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa de 25 mm Acrodisc CR con membrana de PTFE de 0,2 pm. La solucion se purifico por columna de HPLC de fase reversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 15 min; 25 ml/min de elucion; disolvente A: MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 30 a 70% de disolvente A) para dar el compuesto del tftulo con algunas impurezas. Los solidos recogidos se cargaron en Florisil y se purificaron en una columna de gel de sflice de 40 g (MeOH0-2 %/DCM, gradiente de 20 min; MeOH 2 %/DcM, 5 min; 40 ml/min de elucion; deteccion a 254 nm) para dar el compuesto del tftulo (0,315 g, 33% de rendimiento) como una espuma blanca. RMN de 1 H (400 MHz, cDch) 8 8,09 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 1,25 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1,25 Hz, 1 H), 4,09 (ddd, J = 7,53, 14,56, 25,35 Hz, 2H), 3,36 (dd, J = 8,53, 23,59 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 14,05, 31,87 Hz, 2H), 2,38-2,53 (m, 1 H), 2,01 (d, J = 2,01, 14,05 Hz, 1H ), 1,90-1,99 (m, J = 10,79, 12,80 Hz, 1 H), 1,64-1,81 (m, 3H), 1,31-1,43 (m, 1 H), 1,21 (t, J = 12,80 Hz, 1H), 0,98-1,10 (m, 1 H), 0,95 (s, 9H) .; MS (m/z) 415,1 (M + H +).
Los siguientes compuestos se prepararon usando el intermedio 29, ya sea racemico u opticamente puro y el requisito de 2-fluoronitrobenceno sustituido de acuerdo con procedimientos analogos a los descritos para la sfntesis del ejemplo 34. Como apreciaran los expertos en la tecnica, estos ejemplos analogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reaccion generales.
- Ej
- Nombre Estructura EM (m/z)
- 35
- 4-bromo-1 -((-3-neopentil-2-oxo-1 -oxa-3-aza- espiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo 0 -L dH- Ar 459,1, 460,1 (M+H)
- 36
- 4-metoxi-1 -((-3-neopentil-2-oxo-1 -oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1-H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo 0 0A MeO 411.2 (M+H+)
- 37
- 5-fluoro-1 -((-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1 - oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 0^ , 427.3 (M+H+)
- 38
- 5-fluoro-1 -((-3-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1 -oxa- 3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo gX NC 1ST 429.3 (M+H+)
- 39
- 1-(((5 S ,7 S )-3-((2-etiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2- oxo-1 -oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo tb 1ST 437.2 (M+H+)
1 -(((5S,7S)-3-(3-etoxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1 -oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo
425.2
(M+H+)
41
4-cloro-1-(((5S,7S)-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)- 2-oxo-1 -oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo
443.2
(M+H+)
42
7-((6-cloro-5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)-3-
((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-1-oxa-3-
azaspiro[4.5]decan-2-ona
436.1
(M+H+)
43
1-(((5 S ,7 S )-2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1 ■ oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo
409.1
(M+H+)
44
-1 5-fluoro-((-3-((1- (metoximetil) ciclopropil) se reunio hil)-2-oxo-1 -oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo
427.2
(M+H+)
45
1 -(((5S,7S)-3-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1 -oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo
411.2
(M+H+)
- 46
- 1-(((5 S ,7 S )-3-((4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-2-oxo-1 -oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 0A NT 453.2 (M+H+)
- 47
- (5S,7S)-3-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-7-((6- (trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-1 -oxa-3- azaspiro[4.5]decan-2-ona 0X ^JN hr 454.2 (M+H+)
- 48
- 1-(((5 S ,7 S )-2-oxo-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1- oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 0A NT 443.1 (M+H+)
- 49
- 1 -(((5S,7S)-3-(2-metoxi-2-metilpropil)-2-oxo-1 -oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo O o A v 397.2 (M+H+)
- 50
- 4-cloro-1-(((5 S ,7 S )-2-oxo-3-((( S )-tetrahidrofuran-2- il)metil)-1 -oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo 0 P? 429.2 (M+H+)
- 51
- 1-(((5 S ,7 S )-3-((1-metilciclobutil)metil)-2-oxo-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo oX kc rpcr- 1ST 393,2 (M+H+)
1-{[(5 S ,7 S )-3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-
azaspiro[4.5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-
carbonitrilo-d2
383,2
(M+H+)
53
1-(((5 S ,7 S )-3-(2,2-dimetilbutil)-2-oxo-1-oxa-3-
azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
carbonitrilo
395.2
(M+H+)
54
1-(((5 S ,7 S )-3-(( S )-2-metilbutil)-2-oxo-1-oxa-3-
azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
carbonitrilo
381.2
(M+H+)
55
1-(((5 S ,7 S )-3-(ciclopentilmetil)-2-oxo-1-oxa-3-
azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
carbonitrilo
393.2
(M+H+)
Ejemplo 56
4-metil-1-((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d1imidazol-6-carbonitrilo
4-bromo-1-((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-7-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (0,100 g , 5 0,218 mmol) se disolvio en THF (1,00 ml) y se trato con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,503 g, 0,044 mmol)
seguido de dimetilcinc (1,09 ml, 2,18 mmol). La adicion de dimetilcinc resulto en una reaccion exotermica con desprendimiento de gas y un cambio de color de color marron-amarillo a amarillo brillante. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se tapo. La reaccion se dejo en agitacion a TA durante 18 h. La mezcla de reaccion se volvio de color marron oscuro en el transcurso de la reaccion. La mezcla se inactivo con una solucion ac. de cloruro de 10 amonio y se diluyo con EtOAc. Se separaron las capas y las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por columna de HPLC de fase reversa (Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 15 min; 50 ml/min de elucion; disolvente A: MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 35 a 69% de disolvente A) para dar el compuesto del titulo (0,035 g, 31% de
rendimiento) como la sal de TFA. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8.55 (br. s., 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 4,21 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 8,78, 18,57 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2.6 a 2.21 (m, 1 H), 1,81 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 1,73 (d, J = 13,80 Hz, 1 H), 1,40-1,58 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 1 H), 0,95-1,08 (m, 1 H), 0,83 (s, 9H). MS (m/z) 395.2 (M+H+).
5 Ejemplo 57:
1-{[(5S,7S)-7-metil-3-(2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.51dec-7-il1metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo
Se disolvio el intermedio 3 (100 mg, 0,355 mmol) y amina de isobutilo (130 mg, 1,777 mmol) en metanol (4 ml) y se calento a 120 °C durante 4 h. La reaccion se enfrio hasta TA, se concentro y codestilo con DCM para dar un aceite 10 incoloro. El producto en bruto se redisolvio en 1,4-dioxano (4,00 ml) y se anadio carbonildiimidazol (57,6 mg, 0,355 mg). La mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion en bruto se concentro y el residuo se purifico usando una columna de HPLC de fase reversa (columna Sunfire Prep C18) (30 x 150 mm); ciclo de 16 min ; 50 ml/min de caudal con dilucion a columna; disolvente A: MeCN/TFA 0,1 %, disolvente B: agua/TFA 0,1 %, gradiente: 20 a 60% de disolvente A) para proporcionar el compuesto del tttulo (127 mg, 68,6% de rendimiento) 15 como la sal de TFA. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 9,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3.24 a 3.29 (m, 2H), 2,98-3,11 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 3H), 1,70-1,80 (m, 1H ), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (m/z) 381.0 (M+H+).
Claims (11)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula (I):
imagen1 en el queRi es hidrogeno, alquilo C1-3, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, halo o C(O)OCH3;R2 es independientemente hidrogeno, CN, CF3, halo, SO2 alquilo C1-3, alquilo C1-3 o CeCH;R3 es hidrogeno, alquilo C1-2, CF3 o -OH;R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-3;X es CR4 o N;A es alquilo C1-6 no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de entre:halo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, Si(CH3)3, CN, CeCH , alquilo OC1.3, SME, CF3, OCF3, SCF3, C(O)ORc , C(O)(NRdRe), tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, o oxotetrahidropirrolilo;en el que el tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo pueden estar ademas sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3; o A es cicloalquilo C5-6sustituido por uno o mas grupos alquilo C1-3; o A es (CHRf)n-(CRaRb)-(CH2)m-Rx;Ra es hidrogeno o alquilo C1-3; en el que el alquilo C1.3 puede ademas estar sustituido por uno o mas halos;Rb es alquilo C1-3;o Ra y Rb junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6;o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb pueden reemplazarse por un atomo de oxfgeno para formar un grupo oxetano, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo;o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb puede ser reemplazado por un atomo de nitrogeno para formar un grupo dihidropirroilo que puede ademas estar sustituido con SO2Me, alquilo C1-4, o alquilo C(O)Ci-4;Rx es hidrogeno, dihidrofurilo, C(O)ORc, C(O)-(NRdRe), alquilo OC1-4 , CF3, CN, piperidinilo C(O), alquilo C1-4, o - OCF3;Rc es alquilo C1.4;Rd es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;Re es hidrogeno o alquilo C1-4,Rf es hidrogeno o alquilo C1.3; n es 1,2 o 3;5101520253035m es 0, 1, o 2. y es 0, 1 o 2,o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que:Ri es hidrogeno o alquilo C1-3,R2 es independientemente hidrogeno, CN, CF 3, halo o alquilo C1-3;R3 es hidrogeno, alquilo C1-2, CF3 o -OH;X is N;A es alquilo C1-6 no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de entre:halo, alquilo C 1-3, cicloalquilo C3-6, Si (CH 3) 3, CN, C =CH, alquilo OC1-3, SMe, CF3, OCF3, SCF3, C(O)ORc, C(O)(NRdRe), tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, o oxotetrahidropirrolilo;en el que el tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo pueden estar ademas sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3; o A es cicloalquilo C5-6sustituido por uno o mas grupos alquilo C1-3; o A es (CHRf)n-(CRaRb)-(CH2)m-Rx;Ra es hidrogeno o alquilo C1-3; en el que el alquilo C1-3 puede ademas estar sustituido por uno o mas halos;Rb es alquilo C1-3;o Ra y Rb junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6;o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb pueden reemplazarse por un atomo de oxfgeno para formar un grupo oxetano, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo;o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb puede ser reemplazado por un atomo de nitrogeno para formar un grupo dihidropirroilo que puede ademas estar sustituido con SO2Me, alquilo C1-4, o alquilo C(O)C1-4;Rx es hidrogeno, dihidrofurilo, C(O)ORc, C(O)-(NRdRe), alquilo OC1-4, CF3, CN, C(O)piperidinilo, alquilo C1-4, o -OCF3;Rc es alquilo C1-4;Rd es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;Re es hidrogeno o alquilo C1-4,Rf es hidrogeno o alquilo C1-3; n es 1, 2 o 3; m es 0, 1, o 2; y es 1 o 2;o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 3. Compuesto de la reivindicacion 1 o o de la reivindicacion 2, en el que:R1 es hidrogeno o alquilo C1-3,R2 es independientemente hidrogeno, CN, CF 3, halo o alquilo C1-3;R3 es hidrogeno,X is N;A es alquilo C1-6 no sustituido o sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de entre:510152025303540halo, alquilo C 1-3, cicloalquilo C3-6, Si (CH 3) 3, CN, C =CH, alquilo OC1-3, SMe, CF3, OCF3, SCF3, C(O)ORc, C(O)(NRdRe), tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, o oxotetrahidropirrolilo;en el que el tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo pueden estar ademas sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3;o A es (CHRf)n-(CRaRb)-(CH2)m-Rx;Ra es hidrogeno o alquilo C1-3; en el que el alquilo C1.3 puede ademas estar sustituido por uno o mas halos;Rb es alquilo C1-3;o Ra y Rb junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6;o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb pueden reemplazarse por un atomo de oxfgeno para formar un grupo oxetano, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo;o uno de los atomos de carbono en el grupo cicloalquilo C3-6 formado por Ra y Rb puede ser reemplazado por un atomo de nitrogeno para formar un grupo dihidropirroilo que puede estar sustituido adicionalmente con SO2Me,alquilo C1-4, o alquilo C(O)C1-4;Rx es hidrogeno, dihidrofurilo, C(O)ORc, C(O)-(NRdRe), alquilo OC1-4 , CF3, CN, piperidinilo C(O), alquilo C1-4, o - OCF3;Rc es alquilo C1.4;Rd es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;Re es hidrogeno o alquilo C1-4;Rf es hidrogeno o alquilo C1.3; n es 1; m es 0 o 1; y y es 1 o 2;o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 4. Compuesto de las reivindicaciones 1-3 seleccionado de:1-(((5S,7S)-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-2-oxo-3-((trimetilsilil)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-((1-(metoximetil)ciclopentil)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-((1-etilciclobutil)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-7-metil-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-((2-etiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-7-metil-2-oxo-3-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-(2-etoxi-2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-((2-metiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-(3-isopropoxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-510152025303540carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-(2-ciano-2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-(2,2-dimetil-3-(trifluorometoxi)propil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo;1- (((5S,7S)-3-(2,2-dimetilciclohexil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;metil-3-(-7-((6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanoato;5-fluoro-1-((-2-oxo-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;7- ((6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona; 7-((5,6-dicloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona; 7-((5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona; 7-((5,6-dimetoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona; 7-((5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7-metil-3-neopentil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona;3- neopentil-7-((6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona;2- etil-1-((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo; 5-cloro-1-((3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-7-il)metil)-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo;4- cloro-1-((-3-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-((-3-((4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-((-3-(2-metilbutil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;5- fluoro-1-((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo; 4-fluoro-1-((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo; 4-cloro-1-((-7-metil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo; 1-((-7-etil-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo; 1-{[3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo-d2; 4-cloro-1-(((5S,7S)-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo; 4-bromo-1-((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;4- metoxi-1-((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;5- fluoro-1-((-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo;5- fluoro-1-((-3-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-((2-etiltetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-(3-etoxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;4-cloro-1-(((5S,7S)-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1Hbenzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;7- ((6-cloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-3-((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2- ona;510152025303540451-(((5S,7S)-2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;5-fluoro-1-((-3-((1-(metoximetil)ciclopropil)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-((4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;(5S,7S)-3-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-7-((6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona;1-(((5S,7S)-2-oxo-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-(2-metoxi-2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;4-cloro-1-(((5S,7S)-2-oxo-3-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-((1-metilciclobutil)metil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-{[(5S,7S)-3-(2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo-d2;1-(((5S,7S)-3-(2,2-dimetilbutil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-((S)-2-metilbutil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-(((5S,7S)-3-(ciclopentilmetil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;4-metil-1-((-3-neopentil-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo;1-{[(5S,7S)-7-metil-3-(2-metilpropil)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-7-il]metil}-1H-benzimidazol-6-carbonitrilo;o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 5. Composicion farmaceutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un vehmulo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 6. Compuesto para su uso en terapia en el que el compuesto es un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
- 7. Compuesto para su uso en el tratamiento o prevencion de una afeccion seleccionada entre aterosclerosis, trastornos relacionados con edema intestinal, edema abdominal postquirurgico, edema local y sistemico, retencion de lfquidos, sepsis, hipertension, inflamacion, disfunciones relacionadas con los huesos y la insuficiencia cardfaca congestiva, trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion pulmonar inducida por respirador, edema pulmonar inducido por las alturas, smdrome de dificultad respiratoria aguda, lesion pulmonar aguda, fibrosis pulmonar, sinusitis/rinitis, asma, vejiga hiperactiva, dolor, trastornos de las neuronas motoras, ganancia genetica de trastornos funcionales, la cardiovasculopatia, insuficiencia renal, artrosis, enfermedad de Crohn, colitis, diarrea, irregularidad intestinal (hiperreactividad/hiporreactividad), incontinencia fecal, smdrome del intestino irritable (IBS), estrenimiento, dolor intestinal y calambres, enfermedad celfaca, intolerancia a la lactosa y flatulencia en el que el compuesto es un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
- 8. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 7 en el que la afeccion es la insuficiencia cardfaca congestiva, vejiga hiperactiva, dolor, cardiovasculopatfa, trastornos de las neuronas motoras, o la artrosis.
- 9. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7 o la reivindicacion 8 en el que el compuesto se administra por via oral.
- 10. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7 o la reivindicacion 8 en el que el compuesto se administra por via intravenosa.
- 11. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7 o la reivindicacion 8 en el que el compuesto se administra por inhalacion.
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