ES2355580T3 - Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo. - Google Patents

Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que R significa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con dihidroxi, y Cy es un grupo spiro[4.5]dec-6-ilo, spiro[2.5]oct-4-ilo, spiro[3.5]non-5-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o 1- spiro(biciclo[2.2.1]heptan-2,1'-ciclopropan)-3-ilo, o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Campo tecnológico
Esta invención se refiere a sustancias que muestran antagonismo a la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 (receptor de tipo receptor-1 de opioides).
Los compuestos que inhiben la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 5 son útiles como analgésicos contra enfermedades acompañadas de dolor, tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; lenitivos contra la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la morfina; lenitivos contra la dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina o contra la adicción; potenciadores analgésicos; antiobésicos o supresores del apetito; agentes de tratamiento o 10 profilácticos para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para 15 trastornos afectivos; agentes de tratamiento o profilácticos para la diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilácticos para la poliuria; y remedio para la hipotensión y similares.
Antecedentes de la técnica
La nociceptina (la misma sustancia que la orfanina FQ) es un péptido que consiste en 17 unidades de aminoácidos que tiene una estructura similar a la del péptido opioide. La nociceptina 20 tiene actividad sobre la reactividad frente a la estimulación nociceptiva, actividad estimulante del apetito, actividad para reducir la capacidad de aprendizaje espacial, antagonismo contra la acción analgésica de agonistas de opiáceos clásicos, acción inhibidora de la liberación de dopamina, acción de diuresis de agua, acción vasodilatadora y acción de disminución de la presión sanguínea sistémica, y se considera que participa en el control intracerebral del dolor, el apetito y el 25 aprendizaje memorístico a través del receptor de nociceptina ORL1 [cf. Nature, 377, 532 (1995); Society for Neuroscience, 22, 455 (1996); NeuroReport, 8, 423 (1997); Eur. J. Neuroscience, 9, 194 (1997); Neuroscience, 75, 1 (1996); ibid., 333 (1996); Life Sciences, 60, PL15 (1997); ibid., PL141 (1997); Proceedings for National Academy of Sciences, 94, 14858 (1997)].
Además, se sabe que la tolerancia a la morfina se reduce y que se mejora la capacidad 30 de aprendizaje en ratones atímicos en los que se ha inhibido la expresión del receptor de nociceptina ORL1 [cf. Neuroscience Letters, 237, 136 (1997); Nature, 394, 577 (1998)].
También se ha indicado que la misma nociceptina induce síntomas que se parecen a los síntomas de la abstinencia observados en adictos a la morfina, y que un antagonista del receptor de nociceptina no peptídico mejora la tolerancia a la morfina, la dependencia y los 35
síntomas que se parecen a los síntomas de abstinencia [cf. Psychopharmacology, 151, 344-350 (2000); Journal of Neuroscience, 20, 7640 (2000)].
Por otra parte, se ha indicado que ratones deficientes en precursores proteicos de la nociceptina muestran comportamientos que se parecen a la ansiedad y cambios en las respuestas de estrés [cf. Proceedings for National Academy of Sciences, 96, 10444 (1999)]. 5
Por tanto, las sustancias que inhiben de modo específico la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 son útiles como analgésicos contra enfermedades acompañadas de dolor, tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; lenitivos contra la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la morfina; lenitivos contra la dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina 10 o contra la adicción; potenciadores analgésicos; antiobésicos o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilácticos para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas 15 representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastornos afectivos; agentes de tratamiento o profilácticos para la diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilácticos para la poliuria; y remedio para la hipotensión y similares.
La publicación internacional WO 98/54168, o J. Med Chem., 5061-5063 (1999), describen compuestos que tienen antagonismo a la unión de la nociceptina al receptor de 20 nociceptina ORL1. En particular, se indica que el compuesto de la siguiente fórmula (A)
imagen1
(en lo sucesivo denominado “compuesto A”) tiene un excelente antagonismo selectivo a la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina (publicación internacional WO 98/54168; J. Med Chem., 1999, 5061-5063).
Otros antagonistas del receptor de nociceptina ORL1 se describen en el documento WO 25 01/39775.
Descripción de la invención
Los inventores han investigado compuestos con estructuras análogas a la del compuesto A a la búsqueda de compuestos que muestren actividad antagonista a la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina ORL1, para descubrir que los compuestos que tienen un grupo carbocíclico alifático bi- o tricíclico con un número de carbonos específico en lugar del grupo ciclooctilo, y que también tienen un grupo sustituyente dihidroxialquilo sobre el átomo de 5 nitrógeno, poseen unas actividades bien equilibradas, no sólo inhibendo de modo selectivo la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina, sino que también muestran unas excelentes propiedades metabólicas in vivo, y pueden ser unos compuestos particularmente adecuados para su aplicación al ser humano. La presente invención se cumple basándose en este descubrimiento. 10
Por tanto, la presente invención proporciona
imagen1
(1) derivados de 2-oxoimidazol representados por la fórmula (I)
en la que R indica un grupo alquilo C1-C6 sustituido con dihidroxi, y Cy es un grupo spiro[4.5]dec-6-ilo, spiro[2.5]oct-4-ilo, spiro[3.5]non-5-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o 1-spiro(biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan)-3-ilo, o su sal farmacéuticamente aceptable. 15
La invención proporciona además
(2) una composición farmacéutica que comprende un adyuvante farmacéuticamente aceptable y un compuesto según se describió en (1) anterior, o su sal farmacéuticamente aceptable; y
(3) un procedimiento para la fabricación de un medicamento para su uso como 20 analgésico; lenitivo contra la tolerancia a analgésicos narcóticos; lenitivo contra la dependencia de analgésicos narcóticos o contra la adicción; potenciador analgésico; antiobésico o supresor del apetito; agente para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agente para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del 25 aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agente para tratar enfermedades neurodegenerativas
representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivo o agente de tratamiento para trastornos afectivos; agente de tratamiento o profiláctico para la diabetes insípida; agente de tratamiento o profiláctico para la poliuria; y remedio para la hipotensión; que comprende combinar un compuesto descrito en (1) anterior, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. 5
MEJOR MODO DE REALIZAR LA INVENCIÓN
A continuación la invención se explica en detalle, haciendo referencia a ejemplos específicos.
En la fórmula (I), R indica un grupo alquilo C1-C6 que tiene dos grupos hidroxilo, incluyendo los ejemplos específicos 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2,3-10 dihidroxi-2-metilpropilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2,4-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, 2,3-dihidroxi-1-metilpropilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)propilo, 3-hidroxi-1-(hidroximetil)propilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo, 2,3-dihidroxipentilo, 2,4-dihidroxipentilo, 2,5-dihidroxipentilo, 3,4-dihidroxipentilo, 3,5-dihidroxipentilo, 4,5-dihidroxipentilo, 2,3-dihidroxi-1-metilbutilo, 2,4-dihidroxi-1-metilbutilo, 3,4-dihidroxi-1-metilbutilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)butilo, 3-hidroxi-1-15 (hidroximetil)butilo, 4-hidroxi-1-(hidroximetil)butilo, 2,3-dihidroxi-2-metilbutilo, 2,4-dihidroxi-2-metilbutilo, 3,4-dihidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2-(hidroximetil)butilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)butilo, 4-hidroxi-2-(hidroximetil)butilo, 2,3-dihidroxi-3-metilbutilo, 2,4-dihidroxi-3-metilbutilo, 3,4-dihidroxi-3-metilbutilo, 4-hidroxi-3-(hidroximetil)butilo, 2,3-dihidroxi-1,1-dimetilpropilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metilpropilo, 3-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metilpropilo, 20 1,1-bis(hidroximetil)propilo, 2,3-dihidroxi-1,2-dimetilpropilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2,3-dihidroxi-1-etilpropilo, 2-hidroxi-1-(2-hidroxietil)propilo, 2-hidroxi-1-(1-hidroxietil)propilo, 3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)propilo, 2,3-dihidroxihexilo, 2,4-dihidroxihexilo, 2,5-dihidroxihexilo, 2,6-dihidroxihexilo, 3,4-dihidroxihexilo, 3,5-dihidroxihexilo, 3,6-dihidroxihexilo, 4,5-dihidroxihexilo y 4,6-dihidroxihexilo. Los grupos 25 preferidos son grupos alquilo C3-C4 que tienen dos grupos hidroxilo y, en particular, se recomiendan los grupos 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo y 2,3-dihidroxi-2-metilpropilo.
Cy indica spiro[4.5]dec-6-ilo, spiro[2.5]oct-4-ilo, spiro[3.5]non-5-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, o 1-spiro(biciclo[2.2.1]heptane-2,1’-ciclopropan)-3-ilo. 30
Según la invención, adoptando estos derivados de 2-oxoimidazol de fórmula (I), pueden proporcionarse compuestos que tienen una actividad fisiológica muy bien equilibrada de excelente antagonismo al receptor de nociceptina y también una excelente estabilidad metábolica.
Como ejemplos específicos de los compuestos representados por la fórmula (I), pueden 35
nombrarse los siguientes:
1) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-spiro[4.5]-dec-6-ilmetil]piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
2) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(6S)-spiro[4.5]dec-6-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 5
3) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(6R)-spiro[4.5]dec-6-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
4) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(6S)-spiro[4.5]dec-6-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
5) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(6R)-spiro[4.5]dec-6-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-10 2H-benzimidazol-2-ona,
6) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro-[3.5]non-5-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
7) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(5S)-spiro[3.5]non-5-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzmidazol-2-ona, 15
8) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(5R)-spiro[3.5]non-5-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
9) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(5S)spiro[3.5]non-5-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
10) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(5R)-spiro[3.5]non-5-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-20 dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
11) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-{1-[(3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)metil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
12) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1S,2S,4R)-3,3-dimetilbiciclo[2.2.]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 25
13) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1S,2R,4R)-3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
14) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1R,2R,4S)-3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
15) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1R,2S,4S)-3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-30 il]metil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
16) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1S,2S,4R)-3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
17) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1S,2R,4R)-3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 35
18) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1R,2R,4S)-3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
19) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-(1-{[(1R,2S,4S)-3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
20) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-5 benzimidazol-2-ona,
21) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
22) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(4R)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 10
23) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
24) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(4R)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
25) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-15 ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
26) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
27) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1R,3R,4S)-spiro[biciclo[2.2.]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 20
28) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1S,3R,4R)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
29) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1S,3S,4R)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
30) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-25 ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
31) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1R,3R,4S)-spiro[biciclo[2.2.]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
32) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1S,3R,4R)-spiro[biciclo[2.2.]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 30
33) 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1S,3S,4R)-spiro[biciclo[2.2.]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
34) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
35) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(4R)-spiro-[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
36) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
37) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil-3-[1-(spiro[biciclo-[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-5 ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
38) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
39) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(1R,3R,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 10
40) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(1S,3R,4R)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
41) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(1S,3S,4R)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
42) 1-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-15 2H-benzimidazol-2-ona,
43) 1-[(2R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
44) 1-[(2R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil]-3-{1-[(4R)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 20
45) 1-[(2S)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, y
46) 1-[(2S)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil]-3-{1-[(4R)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona.
Preferiblemente, se recomiendan la 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-(1R,3S,4S)-25 spiro[biciclo-[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 1-[(2S o 2R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-30 benzimidazol-2-ona y 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-[1-[(6S o 6R)-spiro[4.5]dec-6-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona.
Procesos de producción de los compuestos representados por la fórmula (I)
Los compuestos representados por la fórmula (I) pueden prepararse mediante los siguientes procesos de producción o también mediante los procesos descritos en el documento WO 98/54168.
Proceso de producción 1
El proceso de producción 1 emplea la 1,3-dihidro-1-(4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-5 ona, que es un compuesto conocido, y proporciona compuestos de fórmula (I) a través de etapas de tres o cuatro fases.
Esquema de reacción I
en el que Rp significa un grupo alquilo inferior que tiene dos grupos hidroxilo protegidos, L 10 significa un grupo saliente, Cy* significa un Cy ópticamente activo, y Cy y R tienen el mismo significado que el definido anteriormente.
imagen1
Un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (III) se someten a una reacción de alquilación reductora en un disolvente orgánico en presencia de un agente reductor para proporcionar un compuesto de fórmula (IV). 15
Con respecto a la proporción de utilización de los compuestos de fórmulas (II) y (III),
respectivamente, normalmente se utilizan en cantidades equimolares, o cualquiera de ellos se utiliza en un ligero exceso molar.
Como agente reductor, puede nombrarse, por ejemplo, el cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, biscianoborohidruro de cinc, biscianoborohidruro de níquel, y similares. 5
Con respecto a la proporción de utilización del agente reductor, puede ser un exceso de mol a molar, preferiblemente 1-5 moles por mol del compuesto representado por la fórmula (II).
La reacción normalmente se realiza en un disolvente orgánico. Los ejemplos de disolventes útiles incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol y propanol; éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (“THF”) y dioxano; hidrocarburos halogenados, tales como 10 cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno y xileno; y disolventes polares apróticos, tales como dimetilformamida (“DMF”), acetonitrilo y hexametilfosforictriamida, o mezclas de los anteriores disolventes.
Los ejemplos de temperaturas de reacción normalmente varían entre -20 ºC-100 ºC, preferiblemente 0 ºC-temperatura ambiente, y el tiempo de reacción normalmente varía de 5 15 minutos a 7 días, preferiblemente 1-6 horas.
Con respecto a los compuestos representados por la fórmula (III), por ejemplo pueden utilizarse los siguientes compuestos:
imagen1
Después el compuesto de fórmula (IV) se condensa con un compuesto de fórmula (V) en un disolvente orgánico en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de 20 fórmula (VI).
Con respecto a la proporción de utilización del compuesto de fórmula (V), puede variar de un exceso mol a molar, preferiblemente 1-5 moles por mol del compuesto de fórmula (IV).
Los ejemplos de bases útiles incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, 25 carbonato de potasio y carbonato de sodio. Preferiblemente, se recomienda el hidruro de sodio y el hidruro de potasio.
Con respecto a la proporción de utilización de dicha base, por ejemplo, puede variar de de un exceso mol a molar, preferiblemente 1-5 moles por mol del compuesto de fórmula (V).
Puede añadirse un haluro de metal alcalino, tal como yoduro de sodio, yoduro de 30
potasio o similares, al sistema de reacción para estimular la reacción. Con respecto a la proporción de utilización en este caso, por ejemplo, puede utilizarse un exceso 0,1 mol-molar de un haluro de metal alcalino por mol del compuesto de fórmula (IV).
Como disolvente orgánico, pueden mencionarse DMF, THF, hexametilfosforictriamida y similares. 5
Los ejemplos de temperaturas de reacción normalmente varían entre 0 ºC-150 ºC, recomendándose preferiblemente temperatura ambiente-130 ºC. El tiempo de reacción normalmente varía de 5 minutos a 7 días, preferiblemente una hora-12 horas.
En el compuesto de fórmula (V), L significa un grupo saliente que puede ser, por ejemplo, bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, metansulfoniloxi, flúor, cloro o bromo. 10
Los ejemplos específicos de los compuestos representados por la fórmula (V) incluyen los siguientes:
imagen1
El compuesto de fórmula (VI) sucesivamente se resuelve ópticamente con una columna ópticamente activa, cuando sea necesario, para proporcionar un compuesto ópticamente activo de fórmula (Ia), y después se retiran los grupos protectores de los grupos hidroxilo en el 15 compuesto de fórmula (Ia) para proporconar un compuesto de fórmula (I).
Estos grupos protectores de hidroxilo no se someten a ninguna limitación particular, con la condición de que tengan la función requerida. Por ejemplo, pueden mencionarse grupos como terc-butilo; alquilsililo, por ejemplo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y terc-butildifenilsililo; metoximetilo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; aralquilo, por ejemplo bencilo, p-20 metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y tritilo; y acilo, por ejemplo formilo y acetilo, de los cuales se prefieren particularmente metoximetilo, tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililetoximetilo, terc-butildimetilsililo y acetilo.
En particular, como grupos protectores de 1,2- o 1,3-dioles pueden mencionarse, por ejemplo, metilencetal, etilidenacetal, feniletilidenacetal, 4-metoxifeniletilidenacetal, 25 isopropilidencetal y bencilidenacetal.
Los medios para retirar grupos protectores difieren dependiendo del tipo de grupos protectores y de la estabilidad de los compuestos individuales representados por la fórmula (Ia). Por ejemplo, la retirada se realiza siguiendo los procedimientos descritos en la bibliografía [cf. Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Co., (1981)] o 30
análogos a éstos, mediante solvolisis utilizando un ácido o un base, es decir, un procedimiento para que, por ejemplo, de 0,01 mol a un gran exceso molar de ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido clorhídrico o similares; o de equimolar a un gran exceso molar de base, preferiblemente hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o similares, actúe sobre el compuesto objeto; una reducción química utilizando un complejo metálico hidrogenado 5 o mediante reducción catalítica utilizando un catalizador de paladio sobre carbono o un catalizador de níquel-Raney.
En el caso de grupos protectores de diol, tales como cetal, acetal y similares, la desprotección puede realizarse hidrolizando el compuesto de fórmula (VI) utilizando ácido clorhídrico, en un disolvente tal como THF, dioxano y similares, a temperatura ambiente-100 10 ºC.
Cuando sea necesario, el compuesto de fórmula (VI) puede resolverse ópticamente mediante cromatografía utilizando una columna ópticamente activa, para proporcionar un compuesto ópticamente activo de fórmula (Ia).
Como columna ópticamente activa pueden mencionarse CHIRALPAK® AD, 15 CHIRALPAK® AD-H, CHIRAL CELL® OD y CHIRAL CELL® OD-H (Daicel Co., Ltd.).
Como disolvente eluyente en este caso, pueden utilizarse disolventes mixtos, tales como hexano/2-propanol/dietilamina = 1900/100/2-800/200/1 en volumen, o hexano/etanol/dietilamina = 1900/100/2-800/200/1 en volumen.
Como medio de detección para los compuestos en este caso, pueden utilizarse, por 20 ejemplo, rayos ultravioleta en la región de longitud de onda cercana a 280 nm.
Proceso de producción 2
El proceso de producción 2 es para preparar compuestos de fórmula (I) utilizando los compuestos de fórmula (IV) como material de partida.
25
Esquema de reacción 2
imagen1
en el que Ms significa un grupo metansulfonilo, TEA significa trietilamina, y Cy, Cy*, Rp, L y R tienen los mismos significados que los definidos previamente.
Un compuesto de fórmula (IV) se mesila por medios conocidos per se, para convertirse en un compuesto de fórmula (VII), que sucesivamente se resuelve ópticamente según el 5 proceso de producción 1 para proporcionar un compuesto de fórmula (VIIa). Además, se retira un grupo mesilo en un compuesto de fórmula (VIIa) utilizando fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) para proporcionar un compuesto de fórmula (VIIb) que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (V) según el proceso de producción 1, para proporcionar el compuesto de fórmula (Ia), que después se convierte en el compuesto de fórmula (I) mediante 10 desprotección.
El compuesto de fórmula (I) obtenido de esta manera puede aislarse con facilidad y
purificarse por medios de separación habituales, por ejemplo extracción con disolventes, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía preparativa en capa fina o similares.
Estos compuestos pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables según la práctica aceptada. A la inversa, la conversión de las sales en los compuestos libres también puede realizarse por medios practicados habitualmente. 5
Como ejemplos de sales de los compuestos de fórmula (I) pueden mencionarse las sales de adición de ácidos en el grupo piperidinilo.
Como ejemplos de dichas sales de adición de ácidos, pueden nombrarse sales de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, perclorato y similares; sales de ácidos carboxílicos, tales como maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato, 10 trifluoroacetato y similares; y sulfonatos, tales como metansulfonato, isetionato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y similares.
La acción de los compuestos de la presente invención como antagonistas del receptor de nociceptina se demuestra, por ejemplo, mediante los siguientes ejemplos farmacológicos.
Ejemplo de ensayo farmacológico 1 (ensayo de inhibición de la unión al receptor de 15 nociceptina)
Se intregra un ADNc que codifica un gen del receptor de nociceptina humano con un vector de expresión pCR3 (Invitrogen) para preparar pCR3/ORL1. Después pCR3/ORL1 se transfecta en células CHO utilizando un transfectamo (Nippongene) para obtener una cepa de expresión estable (células CHO/ORL1) que tienen resistencia contra G418 1 mg/ml. Se 20 preparan fracciones de membranas a partir de esta cepa de expresión estable para realizar un ensayo de unión al receptor. Las membranas de 11 g de [125I] Tyr14-nociceptina 50 pM (Amersham Pharmacia), 1 mg de esferas de SPA de aglutinina de germen de trigo (con una base de PVT; Amersham Pharmacia) y cada uno de los compuestos de ensayo se suspendieron en tampón NC (Hepes 50 mM, cloruro de sodio 10 mM, cloruro de magnesio 1 25 mM, cloruro de calcio 2,5 mM, BSA al 0,1%, bacitracina al 0,025%, pH 7,4) y se incubaron a 37 ºC durante 60 minutos, y después se determinó la radiactividad. La actividad de unión al receptor de nociceptina se indicó mediante la concentración de 50% de inhibición (valor CI50) de unión de [125I] Tyr14-nociceptina de cada compuesto de ensayo. Los resultados se muestran en la tabla 1. 30
TABLA 1
Compuesto
Valor de CI50 (nM)
Ejemplo 1
1,6
Ejemplo 2
5,1
Ejemplo 3
8,7
Ejemplo 4
1,9
Ejemplo 5
2,8
Ejemplo de ensayo farmacológico 2 (antagonismo contra la activación de la proteína G provocada por la nociceptina)
Células CHO que representaban de forma estable el receptor de nociceptina ORL1 se emplearon para investigar la acción de cada compuesto de ensayo contra la activación de la 5 proteína G provocada por nociceptina. Unas membranas preparadas a partir de las células CHO/ORL1, nociceptina 50 mM, GTP[35S] (NEN) 200 pM, 1,5 mg de esferas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia) y cada uno de los compuestos de ensayo se mezclaron en tampón GDP (Hepes 20 mM, cloruro de sodio 100 mM, cloruro de magnesio 10 mM, EDTA 1 mM, GDP 5 m, pH 7,4) y se incubaron a 25 ºC durante 150 minutos, y 10 después se determinó la radiactividad. El antagonismo contra la activación de la proteína G provocada por nociceptina se indicó mediante la concentración de 50% de inhibición (valor CI50) de cada compuesto de ensayo contra la unión de GTP[35S]. Los resultados se muestran en la tabla 2.
15
TABLA 2
Compuesto
Valor de 50% (nM)
Ejemplo 1
3,9
Ejemplo 2
8,6
Ejemplo 3
18,0
Ejemplo 4
6,0
Ejemplo 5
4,5
Ensayo farmacológico 3 (ensayo de estabilidad metabólica)
Se estudió la estabilidad metabólica de los compuestos de ensayo utilizando microsomas de hígado humanos. Se preparó un tampón fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) 20 que comprende G-6-P 10 mM, NADP+ 1,0 mM, G-6-P DH 10 unidades/ml, MgCl2 3,0 mM, y 0,25 mg de proteína/ml de microsomas de hígado humano, vertiéndose 392 l en varios recipientes y preincubándose a 37 ºC durante 5 minutos. Después se añadieron 8 l de cada compuesto de ensayo 50 M (disolución de acetonitrilo al 50%) para iniciar la reacción (concentración final del compuesto de ensayo: 1 M). En el tiempo del inicio y 30 minutos 25 después de la reacción se añadieron 150 l de cada disolución de reacción a 450 l de etanol
para suspender la reacción, seguido de una separación por centrifugación (12.000 g, 12 minutos, 4 ºC). El sobrenadante resultante se analizó con LC/MS/MS. Estableciéndose el área del pico del compuesto de ensayo en cada muestra en el tiempo de inicio de la reacción como 100%, se calculó la proporción residual del compuesto de ensayo en la muestra después de 30 minutos de la reacción. Los resultados se muestran en la tabla 3. 5
Proporción residual (%) = [área del pico (después de 30 minutos de la reacción)/área del pico (0 minutos de la reacción)] x 100
TABLA 3 10
Compuesto
Proporción residual (%)
Ejemplo 2
82
Ejemplo 4
72
Ejemplo 5
65
Preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos representados por la fórmula (I)
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral y, formulados en formas de preparación adecuadas para dichas vías de administración, pueden utilizarse como analgésicos contra enfermedades acompañadas de dolor, tales como dolor 15 canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; lenitivos contra la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la morfina; lenitivos contra la dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina o contra la adicción; potenciadores analgésicos; antiobésicos o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilácticos para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, enfermedades 20 cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastornos afectivos; agentes de tratamiento o profilácticos para la diabetes insípida; agentes de 25 tratamiento o profilácticos para la poliuria; y remedio para la hipotensión y similares.
Cuando se empleen los compuestos de la invención de modo clínico, normalmente se podrán formular en diversas formas de preparación adecuadas para la vía de administración individual, con adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Como adyuvantes pueden emplearse diversos aditivos que habitualmente se utilizan en el campo de las preparaciones médicas, cuyos 30 ejemplos incluyen gelatina, lactosa, sacarosa, óxido de titanio, almidón, celulosa microcristalina,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidón de maíz, cera microcristalina, vaselina blanca, metasilicato aluminato de magnesio, fosfato de calcio anhidro, ácido cítrico, citrato de trisodio, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, éster de ácido graso de sorbitán, polisorbato, éster de ácido graso de sacarosa, polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, anhídrido silícico ligero, talco, aceite vegetal, alcohol bencílico, goma arábiga, 5 propilenglicol, polialquilenglicol, ciclodextrina o hidroxipropilciclodextrina y similares.
Como formas de preparación formuladas como composiciones farmacéuticas que emplean estos adyuvantes pueden mencionarse las preparaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y supositorios; y las preparaciones líquidas, tales como jarabes, elixires e inyecciones. Estas preparaciones pueden formularse según procedimientos convencionales 10 utilizados en el campo de los productos farmacéuticos. Las preparaciones líquidas pueden estar en una forma que se disuelve o se suspende en agua u otro medio adecuado inmediatamente antes de su uso. En particular, las inyecciones pueden estar en forma de una disolución o suspensión en disolución salina fisiológica o una disolución de glucosa, a la cual puede añadirse un agente tamponante, un conservante o similares. 15
Estas preparaciones pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención a una proporción de 1-100% en peso, preferiblemente 1-60% en peso, basado en la preparación farmacéutica total.
Estas preparaciones también pueden contener otros compuestos terapéuticamente activos.
Cuando los compuestos de la presente invención se utilizan como analgésicos contra 20 enfermedades acompañadas de dolor, tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; lenitivos contra la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la morfina; lenitivos contra la dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina o contra la adicción; potenciadores analgésicos; antiobésicos o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilácticos para el deterioro cognitivo y la 25 demencia/amnesia en el envejecimiento, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastornos afectivos; agentes de tratamiento o 30 profilácticos para la diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilácticos para la poliuria; o remedio para la hipotensión, su frecuencia o dosificación de administración puede variar dependiendo del género, la edad, el peso corporal, el grado de los síntomas de los pacientes individuales, y del tipo y grado del efecto terapéutico previsto. En términos generales, la dosis puede variar normalmente de 0,001 a 50 mg diarios por kilogramo de peso corporal, que pueden 35
administrarse al mismo tiempo o en varios momentos. Preferiblemente, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg diarios, en particular de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg diarios.
Ejemplos
A continuación la presente invención se explicará de modo más específico haciendo 5 referencia a los ejemplos de trabajo. A menos que se indique lo contrario, los diversos reactivos utilizados en los ejemplos de trabajo son los disponibles en el mercado, y los valores de RMN-H se midieron utilizando el tetrametilsilano como material de referencia, utilizando un AL-400-2 (400 MHz, JEOL Co.). Además los espectros de masas se midieron con un Micromass ZQ (Waters Co.), mediante el procedimiento de ionización de electropulverización (ESI) o mediante el 10 procedimiento de ionización química a presión atmosférica (APCI).
Ejemplo de producción 1
Producción de spiro[4.5]decan-6-carbaldehído
1) Spiro[4,5]decan-6-ona
Se disolvió ciclohexanona (3,0 ml) en tolueno (60 ml) y se enfrió hasta 0 ºC en una 15 atmósfera de nitrógeno. Se añadió terc-butóxido de potasio (6,86 g) al líquido de la reacción a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. A la suspensión resultante se le añadió 1,4-dibromometano (3,65 ml) y después el líquido de la reacción se agitó a 150 ºC durante 6 horas. Se enfrió el líquido de la reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió agua, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante 20 destilación, y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 50/1) para producir 690,0 mg del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.
2) Spiro[4.5]decan-6-carbaldehído
Una disolución de dietil(isocianometil)fosfonato (410 l) en éter dietílico (5 ml) se enfrió 25 hasta -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de una disolución de n-butil-litio 1,54 M en hexano (1,7 ml) al líquido de reacción a -78 ºC, la temperatura aumentó hasta 0 ºC y se agitó durante 15 minutos. A la disolución resultante se le añadió spiro[4,5]decan-6-ona (300 mg) a 0 ºC, y la temperatura aumentó hasta la temperatura ambiente con agitación. Una hora después se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml) al líquido de reacción a temperatura ambiente, seguido 30 de 10 horas más de agitación. La disolución resultante se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación para proporcionar el compuesto del título en una forma bruta sin purificar como una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de producción 2 35
Producción de spiro[3.5]nonan-5-carbaldehído
1) 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-6-carboxilato de etilo
Se disolvieron 2-oxociclohexancarboxilato de etilo (11,3 g) y etilenglicol (11 ml) en tolueno (100 ml). Al líquido de reacción se le añadió ácido canforsulfónico (1,03 g) y se sometió a reflujo durante 8 horas con un aparato Dean-Stark. El líquido de reacción se enfrió hasta la 5 temperatura ambiente, se diluyó con éter etílico y se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación para proporcionar un producto bruto del compuesto del título.
2) 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-ilmetanol 10
El compuesto obtenido en 1) se disolvió en tetrahidrofurano (120 ml) y se enfrió hasta 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se le añadió hidruro de litio y aluminio (3,06 g) a 0 ºC y después la temperatura aumentó hasta la temperatura ambiente, seguido de una agitación durante la noche. El líquido de reacción de nuevo se enfrió hasta 0 ºC, se le añadió sulfato de sodio decahidrato y se agitó durante una hora, seguido de un secado mediante la 15 adición de sulfato de magnesio anhidro y la eliminación de la materia insoluble mediante filtración. Tras eliminar el disolvente del filtrado por destilación se obtuvieron 9,80 g de un producto bruto del compuesto del título.
3) 6-[(benciloxi)metil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
El compuesto (9,80 g) obtenido en 2) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se enfrió 20 hasta 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se le añadió hidruro de sodio al 60-72% (en forma de una dispersión en aceite) (3,34 g) a 0 ºC, seguido de una agitación de 30 minutos. Al líquido de reacción resultante se le añadió bromuro de bencilo (8,4 ml) a 0 ºC, la temperatura aumentó hasta la temperatura ambiente y el sistema se agitó durante 3 horas. El líquido de reacción se diluyó con éter etílico, y se lavó primero con agua y sucesivamente con 25 salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 19/1) para proporcionar 7,24 g del compuesto del título.
4) 2-[(benciloxi)metil]ciclohexanona
El compuesto (3,37 g) obtenido en 3) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), al cual se le 30 añadió ácido clorhídrico al 10% (10 ml) a temperatura ambiente, seguido de 3 horas de agitación. El líquido de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó primero con agua, sucesivamente con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y después con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró mediante destilación y se obtuvieron 2,94 g de un producto bruto del compuesto del título. 35
5) 2-[(benciloxi)metil]-1-[1-(feniltio)ciclopropil]ciclohexanol
Una disolución de sulfuro de ciclopropilfenilo (2,33 ml) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió hasta 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se le añadió una disolución en hexano de n-butil-litio 1,0 M (16 ml) a 0 ºC, seguido de una hora de agitación. El líquido de reacción se enfrió hasta -78 ºC y se añadió una disolución en tetrahidrofurano (10 ml) del 5 compuesto (2,94 g) obtenido en 4) a -78 ºC, seguido de una agitación a -78 ºC durante 30 minutos y después a 0 ºC durante una hora. Se añadió agua al líquido de reacción, que entonces se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó primero con agua y después con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10 19/1) para proporcionar 3,04 g del compuesto del título.
6) 5-[(benciloxi)metil]spiro[3.5]nonan-1-ona
El compuesto (3,04 g) obtenido en 5) se disolvió en tolueno (40 ml), al cual se le añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (1,60 g) y agua (0,15 ml), y se agitó a 90 ºC durante 5 horas. El líquido de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua, una disolución de hidróxido de 15 sodio acuoso al 10% y salmuera saturada, en el orden indicado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación y el residuo resultante se purificó sobre una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 19/1) para proporcionar 670 mg del compuesto del título.
7) 5-[(benciloxi)metil]spiro[3.5]nonano 20
El compuesto (670 mg) obtenido en 6) se disolvió en dietilenglicol (3 ml), al cual se le añadieron hidrazina monohidrato (1,5 ml) y carbonato de potasio (838 mg), seguido de una agitación con calentamiento a 150 ºC durante 3 horas y a 200 ºC durante 5 horas. El líquido de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter etílico y después se lavó con ácido clorhídrico al 10% y después con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato 25 de magnesio anhidro y se retiró el disolvente mediante destilación, para proporcionar 224 mg del compuesto del título bruto.
8) Spiro[3.5]non-5-ilmetanol
El compuesto (224 mg) obtenido en 7) se disolvió en metanol (5 ml), al cual se le añadió una cantidad catalítica de hidróxido de paladio portado por carbono activado, y el sistema se agitó 30 a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno de una presión atmosférica. Tras retirar mediante filtración la materia insoluble con Celite, el filtrado se condensó para proporcionar 151 mg del compuesto del título bruto.
9) Spiro[3.5]nonan-5-carbaldehído
El compuesto (151 mg) obtenido en 8) se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml), al cual se le 35
añadió trietilamina (2 ml) y complejo de piridina-ácido sulfurílico anhidro (1,17 g), seguido de una hora de agitación a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó sucesivamente con agua, ácido clorhídrico al 10%, una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró mediante destilación para producir 120 mg del compuesto del título 5 bruto.
Ejemplo de producción 3
Preparación de spiro[2.5]octan-4-carbaldehído
1) 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-ilacetato de etilo
Se disolvieron 2-(oxociclohexan)acetato de etilo (50,05 g) y etilenglicol (45,5 ml) en 10 tolueno (200 ml). Al líquido de reacción se le añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (7,75 g), que después se sometió a reflujo durante 5 horas utilizando un aparato Dean-Stark. El líquido de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el 15 disolvente se eliminó mediante destilación para proporcionar 76,54 g del compuesto del título bruto como una sustancia oleosa de color marrón amarillento pálido.
2) 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)etanol
El compuesto (76,54 g) obtenido en 1) se disolvió en tetrahidrofurano (350 ml) y se enfrió hasta 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se le añadió hidruro de litio y 20 aluminio (10,36 g) a 0 ºC, seguido de una agitación durante 3 horas. Al líquido de reacción resultante se le añadió sulfato de sodio decahidrato (51,85 g) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La materia insoluble en la disolución se eliminó mediante filtración con Celite, y el filtrado se condensó para proporcionar el compuesto del título bruto (63,77 g) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido. 25
3) 2-(2-cloroetil)ciclohexanona
El compuesto (63,77 g) obtenido en 2) se disolvió en acetonitrilo (40 ml) y se añadió a ácido clohídrico concentrado (250 ml) que se había enfriado hasta 0 ºC. La temperatura del líquido de reacción aumentó hasta la temperatura ambiente, seguido de un calentamiento durante 1,5 horas a reflujo. El líquido de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y 30 se extrajo con hexano. El extracto se lavó sucesivamente con agua y después con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se retiró el disolvente mediante destilación para producir el compuesto del título bruto (46,15 g) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
4) Spiro[2.5]octan-4-ona 35
El compuesto (46,15 g) obtenido en 3) se disolvió en etanol (100 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Al líquido de reacción se le añadió hidróxido de potasio en polvo (19,97 g) a 0 ºC y la temperatura aumentó hasta la temperatura ambiente, seguido de una agitación durante 3 horas. El cloruro de potasio que precipitó se retiró mediante filtración, y el filtrado se utilizó en la posterior reacción como una disolución en etanol del compuesto del título. 5
5) Spiro[2.5]octan-4-carbonitrilo
Se suspendió terc-butóxido de potasio (158,0 g) en dimetilsulfóxido (370 ml) y se añadió isocianuro de p-toluensulfonilmetilo (60,60 g) con enfriamiento en hielo, seguido de 15 minutos de agitación a 0 ºC. Al líquido de reacción de color marrón resultante se le añadió una disolución en etanol de spiro[2.5]octan-4-ona obtenida en 4) a 0 ºC, se calentó hasta la temperatura ambiente y 10 se agitó durante 3 horas. Al líquido de reacción se le añadió agua (300 ml) y hexano (300 ml), seguido de la adición de ácido clorhídrico al 10% (400 ml). El líquido de reacción se extrajo con hexano, y el extracto se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró mediante filtración y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice 15 (hexano/acetato de etilo = 3/1) para proporcionar 39,95 g del compuesto del título como una sustancia oleosa de color marrón amarillento.
6) Spiro[2.5]octan-4-carbaldehído
El compuesto (39,95 g) obtenido en 5) se disolvió en hexano (250 ml) y se enfrió hasta 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se le añadió gota a gota una disolución de 20 hidruro de diisobutilaluminio 0,95 M en hexano (400 ml) a 0 ºC. Tras finalizar la adición gota a gota, el líquido de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El líquido de reacción resultante de nuevo se enfrió hasta 0 ºC y se añadió gota a gota ácido clorhídrico al 10% (300 ml), seguido de una agitación durante una hora a temperatura ambiente. El líquido de reacción se extrajo con hexano, y al extracto de hexano primero se le añadió agua (1,5 l) 25 y después bisulfito de sodio (500 g), seguido de una agitación violenta a temperatura ambiente para extraer el compuesto del título como su aducto de sulfito de hidrógeno en una capa acuosa. La capa acuosa extraída se separó, y se le añadió metil terc-butil éter (1 l), seguido de la adición de hidróxido de sodio (280 g) y una agitación violenta a temperatura ambiente. Se separó la capa etérea, y la capa acuosa se extrajo de nuevo con metil terc-butil éter. Las capas etéreas 30 resultantes se reunieron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró mediante destilación para proporcionar 20,04 g del compuesto del título como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de producción 4
Preparación de spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-carbaldehído 35
1) Spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ona
Se suspendió polvo de cinc (15,10 g) en éter dietílico (70 ml) y se le añadió cloruro cuproso (2,29 g) a tempratura ambiente, seguido de un reflujo de 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió hasta 0 ºC y se le añadió 3-metilenbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona (7,0 ml) a 0 ºC. Al líquido de reacción se le añadió gota a gota lentamente diyoduro de metano (7,0 5 ml) a 0 ºC, y al final de la adición gota a gota el líquido de reacción se sometió a reflujo durante 30 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, la materia insoluble se retiró mediante filtración con Celite y el filtrado se lavó dos veces con una disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 5%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación, y el residuo resultante se 10 purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/1-7/1) para proporcionar 4,89 g del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.
2) Spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-carbaldehído
Se suspendió cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (6,41 g) en tetrahidrofurano (80 ml) y se enfrió hasta 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir una disolución de n-butil-litio 15 1,56 M en hexano (36,2 ml) a 0 ºC, el líquido de reacción se agitó durante una hora. A la disolución de color rojo oscuro resultante se le añadió gota a gota una disolución de spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ona (6,41 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 ºC, y después la temperatura aumentó hasta la temperatura ambiente, seguido de una agitación durante la noche. Al líquido de reacción se le añadió ácido clorhídrico 5 M (50 ml) a temperatura ambiente 20 y se agitó durante 3 horas más. El líquido de reaccón se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se retiró el disolvente mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 99/1-97/3) para proporcionar 5,04 g del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. 25
Ejemplo de producción 5
Preparación de metansulfonato de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-5-ilo
1) 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-5-ol
Una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-5-ona (930 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió hasta 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se le añadió hidruro de litio 30 y aluminio (293 mg) a 0 ºC, seguido de una agitación durante 30 minutos. Después de añadir sulfato de sodio decahidrato (3 g) al líquido de reacción a 0 ºC, la temperatura aumentó hasta la temperatura ambiente, seguido de 2 más de agitación. La materia insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se condensó. El residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2) para proporcionar 743 mg del compuesto 35
del título como una sustancia oleosa incolora.
2) Metansulfonato de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-5-ilo
Una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-5-ol (743 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió hasta 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción se le añadió sucesivamente trietilamina (1,87 ml) y cloruro de metansulfonilo (520 l) a 0 ºC, seguido de una agitación durante 5 30 minutos. Después de la adición de una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada, el líquido de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se retiró el disolvente mediante destilación para proporcionar 837 mg del compuesto del título bruto como un sólido incoloro.
Ejemplo de producción 6 10
Preparación de 4-metilbencensulfonato de [(4R o 4S)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilo
Se separaron dos tipos de isómeros ópticos del 4-metilbencensulfonato de (2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (976 mg), que es una sustancia conocida per se, utilizando CHIRALPAK AD (Daicel Co., Ltd., 2 cm  x 25 cm; hexano/etanol = 9/1), para proporcionar un primer eluato de 478 mg del cuerpo (4S o 4R) del compuesto del título, y un segundo eluato de 477 mg del cuerpo 15 (4R o 4S) del compuesto del título.
Ejemplo 1
Preparación de 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(6S o 6R)-spiro[4.5]dec-6-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
1) 3-[1-(spiro[4.5]dec-6-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 20
A una disolución de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (360 mg) en diclorometano (15 ml) se añadió el compuesto (250 mg) obtenido en el ejemplo de producción 1 a temperatura ambiente, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (380 mg) a temperatura ambiente. La disolución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió una disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 M, y el líquido de reacción se 25 extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación, y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1-30/1) para proporcionar 179,5 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
2) 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-[1-spiro[4.5]dec-6-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-30 dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
El compuesto (90 mg) obtenido en 1) se disolvió en dimetilformamida (3 ml) y a la disolución se le añadió hidruro de sodio al 60-72% (dispersión en aceite) (20 mg) a temperatura ambiente, seguido de una agitación durante 30 minutos. Después de la adición de 4-metilbencensulfonato de [(4S)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilo (140 mg) y yoduro de potasio 35
(20 mg), el líquido de reacción se agitó a 60 ºC durante 14 horas. El líquido de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió una disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 M, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación, y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5 5/1-2/1) para proporcionar 100,2 mg del compuesto del título como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
3) 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-{1-[(6S o 6R)-spiro[4.5]dec-6-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
Los dos tipos de diastereómeros del compuesto (100,2 mg) obtenidos en 2) se 10 separaron utilizando CHIRALPAK AD (Daicel Co., Ltd., 2 cm  x 25 cm, hexano/2-propanol/dietilamina = 6/1/0,007) para proporcionar, como primer eluato, 44,1 mg del cuerpo (6S o 6R) del compuesto del título.
4) 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(6S o 6R)-spiro[4.5]dec-6-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 15
El compuesto (44 mg) obtenido en 3) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), al cual se le añadió ácido clorhídrico 5 M (2 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La disolución de reacción resultante se enfrió hasta 0 ºC, se neutralizó con una disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante 20 destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en capa fina preparativa de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1) para proporcionar 28,8 mg del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.
RNM de 1H (CDCl3)  = 1,14-1,85 (19H, m), 1,88-1,99 (1H, m), 2,14-2,55 (5H, m), 2,90-2,99 (1H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,55-3,62 (2H, m), 3,96-4,10 (3H, m), 4,26-4,40 (1H, m), 7,07-7,15 25 (3H, m), 7,28-7,34 (1H, m).
ESI-MS (+20 eV) m/z 442,2
Ejemplo 2
Preparación de 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 30
1) 3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
A una disolución de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (4,00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió el compuesto (3,02 g) obtenido en el ejemplo de producción 3 a temperatura ambiente, y sucesivamente, triacetoxiborohidruro de sodio (4,68 g) a temperatura ambiente. La disolución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante 2 35
horas, seguido de la adición de una disolución de hidróxido de sodio acuosa 1,5 M y una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se retiró el disolvente mediante destilación para proporcionar 4,98 g del compuesto del título bruto como un sólido de color marrón amarillento pálido.
2) 1-(metilsulfonil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 5
El compuesto (4,98 g) obtenido en 1) se disolvió en cloroformo (150 ml). A la disolución se le añadió trietilamina (7 ml) y cloruro de metansulfonilo (1,94 ml) a temperatura ambiente, seguido de una agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró mediante 10 destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1-15/1) para producir 5,47 g del compuesto del título como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
3) 1-(metilsulfonil)-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 15
Los dos tipos de diastereómeros del compuesto (5,47 g) obtenidos en 2) se separaron utilizando CHIRALPAK AD (Daicel Co., Ltd., 2 cm  x 25 cm, hexano/etanol/dietilamina = 4/1/0,005) para proporcionar, como primer eluato, 2,15 g del cuerpo (4S) del compuesto del título.
4) 3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 20
El compuesto (2,15 g) obtenido en 3) se disolvió en tetrahidrofurano (70 ml), al cual se le añadió una disolución de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M en tetrahidrofurano (9,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada al líquido de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el 25 disolvente mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice N básica (hexano/acetato de etilo = 1/1-1/2) para proporcionar 1,56 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
5) 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 30
La 3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (2,94 g) se disolvió en dimetilformamida (60 ml) y se añadió hidruro de sodio al 60-72% (dispersión en aceite) (706,6 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadió 4-metilbencensulfonato de [(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilo (7,25 g) y se agitó a 80 ºC durante 7 horas. Después de enfriar el líquido de reacción 35
hasta la temperatura ambiente se añadió agua, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1-1/2) para proporcionar 3,43 g del compuesto del título como una sustancia oleosa de color amarillo pálido. 5
6) Hidrocloruro de 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
El compuesto (2,71 g) obtenido en 5) se disolvió en metanol (15 ml), se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno al 10%/metanol (65 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se condensó y el sólido resultante se lavó con 10 etanol para producir 1,60 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
RNM de 1H (CDCl3)  = 0,31-0,42 (2H, m), 0,42-0,58 (2H, m), 0,76-0,86 (1H, m), 1,40-1,75 (4H, m), 1,75-2,10 (4H, m), 2,72-3,00 (4H, m), 3,22-3,42 (3H, m), 3,52-3,64 (3H, m), 3,65-3,78 (2H, m), 4,00-4,08 (3H, m), 4,65-4,80 (1H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 8,02-8,08 (1H, m), 12,60 (1H, sa).
ESI-MS (+20 eV) m/z 414,4 15
Ejemplo 3
Preparación de 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
1) 3-[1-(spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 20
A una disolución de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (1,5 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió el compuesto (1,2 g) obtenido en el ejemplo de producción 4 a temperatura ambiente, y sucesivamente triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 g) y se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Al líquido de reacción se le añadió una disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 M, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se 25 secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se retiró mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1-10/1) para proporcionar 1,53 g del compuesto del título como un sólido de color naranja pálido.
2) 1-(metilsulfonil)-3-[1-(spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-30 dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
El compuesto (1,53 g) obtenido en 1) se disolvió en cloroformo (15 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. A la disolución se le añadió primero trietilamina (1,2 ml) y sucesivamente cloruro de metansulfonilo (512 l) a 0º C, seguido de una agitación durante una hora a 0 ºC. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 35
M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se retiró el disolvente mediante destilación. El residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 200/1-20/1) para proporcionar 1,90 g del compuesto del título como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
3) 1-(metilsulfonil)-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-5 ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
Los cuatro tipos de diastereómeros del compuesto (1,90 g) obtenidos en 2) se separaron utilizando CHIRALPAK AD (Daicel Co., Ltd., 2 cm  x 25 cm, hexano/etanol/dietilamina = 9/1/0,01) para proporcionar, como tercer eluato, 420 mg de los cuerpos (1R,3S,4S) del compuesto del título. 10
4) 3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
El tercer eluato (420 mg) obtenido en 3) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), y se añadió un disolución de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de retirar mediante destilación el disolvente del líquido de 15 reacción, el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1-10/1) para proporcionar 294 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
5) 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-5-il)-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 20
El compuesto (294 mg) obtenido en 4) anterior se disolvió en dimetilformamida (5 ml) y se le añadió hidruro de sodio al 60-72% (una dispersión en aceite) (100 mg) a temperatura ambiente, y se agitó durante de 30 minutos. Al líquido de reacción resultante se le añadió el compuesto (353 mg) obtenido en el ejemplo de producción 5, y se agitó a 120 ºC durante 2 horas. Después se añadió hidruro de sodio al 60-72% (una dispersión en aceite) (100 mg) y el compuesto 25 (353 mg) obtenido en el ejemplo de producción 5 al líquido de reacción dos veces en un intervalo de una hora. El líquido de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió una disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel 30 de sílice (cloroformo/metanol = 400/1-20/1) para proporcionar 132 mg del compuesto del título como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
6) Hidrocloruro de 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
El compuesto (132 mg) obtenido en 5) se disolvió en metanol (5 ml), se añadió ácido 35
clorhídrico 6 M (100 l) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se retiró el disolvente del líquido de reacción mediante destilación, el sólido resultante se lavó con acetato de etilo para proporcionar 128 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
RNM de 1H (CD3OD)  = 0,29-0,39 (2H, m), 0,46-0,55 (1H, m), 0,66-0,74 (1H, m), 1,46-1,68 (6H, m), 1,79-1,86 (1H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,28-2,37 (1H, m), 2,53-2,59 (H, m), 2,74-3,26 5 (5H, m), 3,49-3,62 (1H, m), 3,71-3,82 (2H, m), 3,94 (2H, dd, J = 5,3, 11,6 Hz), 4,08 (2H, dd, J = 8,1, 11,6 Hz), 4,45-4,65 (2H, m), 7,06-7,14 (2H, m), 7,28-7,41 (2H, m).
ESI-MS (+20 eV) m/z 426,2
Ejemplo 4
Preparación de la sal del ácido (2R,3R)-3-carboxi-2,3-dihidroxipropiónico de la [(2S o 2R)-2,3-10 dihidroxi-2-metilpropil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
1) 1-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-3-{[(4S o 4R)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
Se disolvieron la 3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-15 benzimidazol-2-ona (753 mg) obtenida en el ejemplo 2-4) y yoduro de potasio (372 mg) en dimetilformamida (100 ml), y se añadió hidruro de sodio al 60-72% (una dispersión en aceite) (428 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Al líquido de reacción resultante se le añadió una disolución de 4-metilbencensulfonato de (4R o 4S)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilo (1,99 g) obtenido en el ejemplo de producción 6 como segundo eluato, 20 en dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente y se agitó a 120 ºC durante la noche. Al líquido de reacción se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de 25 gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo = 10/1-5/1) para proporcionar 1,27 g del compuesto del título como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
2) Sal del ácido (2R,3R)-3-carboxi-2,3-dihidroxipropiónico de la 1-[(2S o 2R)-2,3-dihidroxi-2-metilpropil]-3-{1-[(4S)-spiro[2.5]oct-4-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
El compuesto (1,27 g) obtenido en 1) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió 30 ácido clorhídrico 1 M (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El líquido de reacción resultante se enfrió hasta 0 ºC y se añadió una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, seguido de una extracción con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1-4/1) 35
para proporcionar 1,09 g del cuerpo de amina libre del compuesto del título. Este cuerpo de amina libre (33,2 mg) y el ácido (2R,3R)-tartárico (11,6 mg) se disolvieron en metanol (3 ml) y el disolvente se retiró mediante destilación. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo para producir 44,8 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
RNM de 1H (CD3OD)  = 0,35 (2H, sa), 0,45 (2H, sa), 0,84 (1H, m), 1,14 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5 1,20 (3H, s), 1,41-1,82 (8H, m), 2,01 (2H, m), 2,78-3,25 (5H, m), 3,30-3,51 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,60 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,36 (2H, m).
ESI-MS (+20 eV) m/z 428,3
Ejemplo 5
Preparación del hidrocloruro de 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1R,3S,4S)-10 spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
1) 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxoborolan-4-il]metil}-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
Se disolvió 3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-15 ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (1,47 g) obtenida en 4) del ejemplo 3 en dimetilformamida (25 ml) y se añadió hidruro de sodio al 60-72% (dispersión en aceite) (418 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Al líquido de reacción resultante se le añadió una disolución de 4-metilbencensulfonato de [(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxoborolan-4-il]metilo (2,39 g) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente, y se agitó a 80 ºC durante 20 5 horas. El líquido de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió tampón fosfato (pH 6,5), seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 9/1-1/1) para proporcionar 1,80 g del compuesto del título como una sustancia oleosa 25 incolora.
2) Hidrocloruro de 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-{1-[(1R,3S,4S)-spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
El compuesto (1,75 g) obtenido en 1) se disolvió en tetrahidrofurano (57 ml), se añadió ácido clorhídrico 1 M (19 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 horas. El líquido de 30 reacción se neutralizó mediante la adición de una disolución de bicarbonato de sodio acuosa a 0 ºC, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se retiró el disolvente mediante destilación y el residuo resultante se purificó con una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 1/0-95/5) para proporcionar 1,42 g del cuerpo de amina libre del 35
compuesto del título. El cuerpo de amina se disolvió en éter dietílico, al que se le añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (0,92 ml) a temperatura ambiente. El disolvente se retiró de la suspensión resultante mediante destilación, el sólido remanente se lavó con una mezcla de etanol/acetato de etilo (1/1) para proporcionar 1,06 g del compuesto del título como un sólido incoloro. 5
RNM de 1H (CD3OD)  = 0,27-0,38 (2H, m), 0,43-0,57 (1H, m), 0,63-0,73 (1H, m), 1,40-1,69 (6H, m), 1,78-1,87 (1H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,27-2,37 (1H, m), 2,52-2,60 (1H, m), 2,70-3,27 (6H, m), 3,51-3,60 (2H, m), 3,65-3,80 (2H, m), 3,87-4,03 (3H, m), 4,52-4,67 (1H, m), 7,08-7,16 (2H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,32-7,41 (1H, m).
ESI-MS (+20 eV) m/z 426,2 10
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la invención actúan para inhibir la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 y son útiles como analgésicos contra enfermedades acompañadas de dolor, tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; lenitivos contra la tolerancia a analgésicos 15 narcóticos representados por la morfina; lenitivos contra la dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina o contra la adicción; potenciadores analgésicos; antiobésicos o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilácticos para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, 20 trastorno de hiperactividad y discapacidades del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastornos afectivos; agentes de tratamiento o profilácticos para la diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilácticos para la poliuria; y remedio para la hipotensión y similares. 25

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1.- Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    en la que R significa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con dihidroxi, y Cy es un grupo spiro[4.5]dec-6-ilo, spiro[2.5]oct-4-ilo, spiro[3.5]non-5-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o 1-spiro(biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan)-3-ilo, o su sal farmacéuticamente aceptable. 5
  3. 2.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un grupo alquilo C3-C4 sustituido con dihidroxilo.
  4. 3.- El compuesto según la reivindicación 2, en el que R es 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo o 2,3-dihidroxi-2-metilpropilo.
  5. 4.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la 10 fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
    1) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[4.5]dec-6-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
    2) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 15
    3) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-[1-(spiro[biciclo-[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
    4) 1-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, y
    5) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-20 ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  6. 5.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[4.5]dec-6-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  7. 6.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  8. 7.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-[1-(spiro[biciclo-[2.2.1]heptan-2,1’-5 ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  9. 8.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable. 10
  10. 9.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1’-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  11. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un adyuvante farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o su sal 15 farmacéuticamente aceptable.
  12. 11.- Un procedimiento para la fabricación de un medicamento para su uso como analgésico; lenitivo contra la tolerancia a analgésicos narcóticos; lenitivo contra la dependencia de analgésicos narcóticos o contra la adicción; potenciador analgésico; antiobésico o supresor del apetito; agente para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, 20 enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agente para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agente para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivo o agente de tratamiento para trastornos afectivos; agente de tratamiento o profiláctico para la diabetes insípida; agente de 25 tratamiento o profiláctico para la poliuria; y remedio para la hipotensión; que comprende combinar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  13. 12.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en medicina. 30
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