EA010891B1 - Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты - Google Patents

Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA010891B1
EA010891B1 EA200602122A EA200602122A EA010891B1 EA 010891 B1 EA010891 B1 EA 010891B1 EA 200602122 A EA200602122 A EA 200602122A EA 200602122 A EA200602122 A EA 200602122A EA 010891 B1 EA010891 B1 EA 010891B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
methyl
carbon atoms
isopropyl
piperidin
Prior art date
Application number
EA200602122A
Other languages
English (en)
Other versions
EA010891B9 (ru
EA200602122A1 (ru
Inventor
Кодзи Андо
Сатору Игути
Нориаки Мурасе
Йосинори Мурата
Тойохару Нумата
Хироки Соне
Тикара Утида
Тацуо Уеки
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2004177488A external-priority patent/JP4129445B2/ja
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200602122A1 publication Critical patent/EA200602122A1/ru
Publication of EA010891B1 publication Critical patent/EA010891B1/ru
Publication of EA010891B9 publication Critical patent/EA010891B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый из символов R, R, R, A и m соответствует описанному в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, а также к композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений в лечении состояний, опосредованных активностью рецептора 5-НТ, таких как, не ограничиваясь перечисленными, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечные заболевания, расстройства перистальтики желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагиальные заболевания, тошнота, заболевания центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности, рвота, мигрень, неврологические заболевания, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром остановки дыхания.

Description

Настоящее изобретение относится к производным бензимидазолонкарбоновой кислоты. Эти соединения обладают активностью селективных агонистов рецептора 5-НТ4. Кроме этого, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, способу лечения и применению, включающим указанные выше производные, для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью рецептора 5-НТ4; в частности активностью агониста рецептора 5-НТ4.
Было обнаружено, что агонисты рецептора 5-НТ4 в основном применимы для лечения разнообразных заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечные заболевания, расстройства перистальтики желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), запор, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагиальные заболевания, тошнота, заболевания центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности, рвота, мигрень, неврологические заболевания, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром остановки дыхания. (Т1Рк, 1992, 13, 141; Рогб Α.Ρ.Ό.ν. е! а1., Меб. Век. Веу., 1993, 13, 633; ОиШккоп 6.ν. е! а1., Отид Эе\. Век., 1992, 26, 405; Вюйатб М. Ед1еп е! а1., Т1Р8, 1995, 16, 391; Воскаег! 1. е! а1., ΟΝ8 Эгидк. 1, 6; ВошаиеШ Μ.Ν. е! а1., АгхНепп РогксН./Эгид Век., 1993, 43, 913; Каитапп Α. е! а1., №ипуп-8с1ишебеЬегд'к. 1991, 344, 150; апб ВошаиеШ Μ.Ν. е! а1., АгхНепп Ротксй./Отид Век., 1993, 43, 913).
В \νϋ 94/00449 раскрыты бензимидазолоновые соединения в качестве агонистов или антагонистов 5-НТ4 и/или антагонистов 5-НТ3. Конкретно, соединения, представленные следующей структурной формулой, раскрыты в примере 10:
Существует необходимость в разработке новых агонистов 5-НТ4, которые являются хорошими кандидатами на роль лекарственных средств. В частности, предпочтительные соединения должны прочно связываться с рецептором 5-НТ4, демонстрируя при этом незначительное сродство к другим рецепторам, а также проявлять функциональную активность агонистов. Они должны хорошо всасываться из желудочно-кишечного тракта, быть устойчивыми к метаболизму и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Если целью данных соединений являются рецепторы центральной нервной системы, они должны свободно проникать сквозь барьер кровь-мозг, и если селективной целью являются рецепторы периферической нервной системы, они не должны проникать через гематоэнцефалический барьер. Они должны быть нетоксичными и проявлять незначительные побочные эффекты. Кроме того, идеальный кандидат на роль лекарственного средства должен существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и которую можно легко включить в состав лекарственного препарата.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении было обнаружено, что (1) замена хинуклидинового цикла пиперидиновым/пирролидиновым циклом улучшает сродство к рецептору 5-НТ4 и/или (2) введение карбоксильного фрагмента снижает сродство к дофетилиду, что приводит к предотвращению увеличения продолжительности интервала РТ.
Следовательно, в процессе работы над настоящим изобретением было неожиданно обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают более сильной и селективной активностью в качестве агонистов 5-НТ4 и/или улучшенным сродством к дофетилиду по сравнению с соединениями известного уровня техники и, таким образом, они применимы для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью 5-НТ4, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечные заболевания, расстройства перистальтики желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), запор, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагиальные заболевания, тошнота, заболевания центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности, рвота, мигрень, неврологические заболевания, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром остановки дыхания (в особенности вызванных введением опиоидов).
Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы (I):
К1 (I)
- 1 010891 либо к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа является незамещенной или же замещена заместителями в количестве от 1 до 4, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
В1 представляет собой изопропильную или циклопентильную группу;
В2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу;
В3 представляет собой карбоксигруппу, тетразолильную группу, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильную группу и т означает целое число, равное 1 или 2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению приведенной выше формулы (I) либо его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, в которых:
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа является незамещенной или же замещена заместителями в количестве от 1 до 4, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 6членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О; и
В1 представляет собой изопропильную или циклопентильную группу;
В2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу;
В3 представляет собой карбоксильную группу, тетразолильную группу, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3ильную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильную группу и т означает целое число, равное 1 или 2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению приведенной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям и сольватам, в которых:
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена заместителями в количестве от 1 до 4, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
В1 представляет собой изопропильную или циклопентильную группу;
В2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу;
В3 представляет собой карбоксигруппу, тетразолильную группу, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильную группу и т означает целое число, равное 1 или 2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению приведенной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям и сольватам, в которых:
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена заместителями в количестве от 1 до 4, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-4-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
В1 представляет собой изопропильную или циклопентильную группу;
В2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу;
В3 представляет собой карбоксигруппу, тетразолильную группу, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильную группу и т означает целое число, равное 1 или 2.
Помимо этого, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, каждого, как описано в настоящем изобретении, для производства лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного активностью рецептора 5-НТ4; в частности активностью агониста рецептора 5-НТ4.
Предпочтительно настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, каждого, как описано в настоящем изобретении, для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из гастроэзофа
- 2 010891 геальной рефлюксной болезни, желудочно-кишечных заболеваний, расстройств перистальтики желудка, неязвенной диспепсии, функциональной диспепсии, синдрома раздраженного кишечника (ΙΒ8), запора, диспепсии, эзофагита, гастроэзофагиальных заболеваний, тошноты, заболеваний центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, расстройств познавательной способности, рвоты, мигрени, неврологических заболеваний, боли, сердечно-сосудистых расстройств, сердечной недостаточности, сердечной аритмии, диабета и синдрома остановки дыхания.
Кроме этого, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (Ι) либо его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, каждого, как описано в настоящем изобретении, вместе с фармацевтически приемлемым носителем для указанного соединения.
Далее, в настоящем изобретении разработан способ лечения состояния, опосредованного активностью рецептора 5-НТ4, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) либо его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, каждого, как описано в настоящем изобретении.
Примеры состояний, опосредованных активностью рецептора 5-НТ4, включают, не ограничиваясь перечисленным, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, желудочно-кишечные заболевания, расстройства перистальтики желудка, неязвенную диспепсию, функциональную диспепсию, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), запор, диспепсию, эзофагит, гастроэзофагиальные заболевания, тошноту, заболевания центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности, рвоту, мигрень, неврологические заболевания, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечную недостаточность, сердечную аритмию, диабет и синдром остановки дыхания.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (XI)
или их солям, где В2 означает атом водорода, гидроксигруппу или атом галогена;
В6 означает атом водорода или аминозащитную группу;
Υ означает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногруппу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, имидазолильную, фталимидильную, сукцинимидильную или сульфонильную группу; и т представляет собой 1 или 2.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1Ха)
или их солям, где А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена заместителями в количестве от 1 до 4, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
В2 означает атом водорода, гидроксигруппу или атом галогена;
В4 означает гидроксигруппу или карбоксизащитную группу;
В6 означает атом водорода или аминозащитную группу и т представляет собой 1 или 2.
Соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошее всасывание, распределение, хорошую растворимость, меньшее сродство к связыванию с белками, меньшее взаимодействие с другими лекарствами и хорошую устойчивость к метаболизму.
Подробное описание изобретения
В соединениях по настоящему изобретению описано следующее.
Если А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, она может представлять собой группу с неразветвленной цепью, причем примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, метилен, этилен, триметилен и тетраметилен. Из указанных групп предпочтительными являются метилен и этилен; причем наиболее предпочтительным является этилен.
Если заместитель А является алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, он может представлять собой группу с неразветвленной или разветвленной цепью, причем примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и третбутил. Из перечисленных заместителей предпочтительными являются алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода; метил, этил, пропил и изопропил являются более предпочтительными; метил и этил являются наиболее предпочтительными.
- 3 010891
Если заместитель Υ является алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, он представляет собой атом кислорода, замещенный указанной алкильной группой, и примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, вторбутилокси и трет-бутилокси. Из перечисленного предпочтительными являются алкильные группы, содержащие от 1 до 2 атомов углерода; более предпочтительной является метоксигруппа.
Если заместитель Υ является диалкиламиногруппой, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, он представляет собой аминогруппу, замещенную двумя из указанных алкильных групп, и примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, диметиламино, Ν-метил-И-этиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино и И,И-ди(1-метилпропил)амино. Из этих групп предпочтительными являются диалкиламиногруппы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода; более предпочтительными являются диметиламино, Ν-метил-И-этиламино и диэтиламино.
Если заместитель А является гидроксиалкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, он может быть группой с линейной или разветвленной цепью, и примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил,
2- гидрокси-1-метилэтил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 3-гидрокси-2- метилпропил и 3-гидрокси-1-метилпропил. Из указанных групп предпочтительными являются гидроксиалкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода; более предпочтительными являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и 2-гидроксипропил и наиболее предпочтительными являются гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.
Если заместитель А является алкоксиалкильной группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, он может быть группой с линейной или разветвленной цепью, причем примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1-метоксиэтил,
3- метоксипропил, 3-этоксипропил, 2-метоксипропил, 2-метокси-1-метилэтил, 4-метоксибутил,
4- этоксибутил, 3-метоксибутил, 2-метоксибутил, 3-метокси-2-метилпропил и 3-метокси-1-метилпропил. Из перечисленных заместителей предпочтительными являются алкоксиалкильные группы, включающие от 2 до 4 атомов углерода; более предпочтительными являются метоксиметил, 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил и наиболее предпочтительными являются 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил.
Если два заместителя А, не являющиеся галогенами, могут вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членные циклы, необязательно содержащие хотя бы один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, такой цикл может являться циклоалкилом или гетероциклической группой, и примеры включают циклопропил, циклопентил, циклобутил, циклогексил, метилциклопропил, этилциклопропил, метилциклобутил, метилциклопентил, метилциклогексил, этилциклогексил, гидроксициклопропил, гидроксициклобутил, гидроксициклопентил, гидроксициклогексил, метоксициклопропил, метоксициклобутил, метоксициклопентил, метоксициклогексил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксициклогексил и тетрагидропиранил, причем наиболее предпочтительно циклобутил, циклопентил, циклогексил и тетрагидропиранил.
Если К6 является аминозащитной группой, она представляет собой защитную группу, способную к отщеплению под действием химических средств, таких как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз, причем такие аминозащитные группы описаны в РгсИссйус бгоирк ίη Огдаше 8уп111С515 под ред. Т.^. бгеепе с1 а1. (ίοΐιη ^11еу&8оп§, 1999), и примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, бензил, С2Н5О(С=О)-, СН3(С=О), т-бутилдиметилсилил, т-бутилдифенилсилил, бензилоксикарбонил и т-бутоксикарбонил. Из указанных групп предпочтительной является т-бутоксикарбонил.
Если К4 является карбоксизащитной группой, она представляет собой защитную группу, способную к отщеплению под действием химических средств, таких как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз, причем такие карбоксизащитные группы описаны в РгсИееЦуе бгоирк ίη Огдаше 8уШйе818 под ред. Т.^. бгеепе е1 а1. (ίοΐιη ^11еу&8опк, 1999), и примеры включают метокси, этокси, т-бутилокси, метоксиметокси, 2,2,2-трихлорэтокси, бензилокси, дифенилметокси, триметилсилилокси, т-бутилдиметилсилилокси и аллилокси. Из этих групп предпочтительными являются т-бутилокси, метокси или этокси.
Если К1 и заместитель А являются атомами галогена, они могут быть атомами фтора, хлора, брома или йода. Из этих атомов предпочтительными являются атомы фтора и хлора.
Термин «лечение» в рамках настоящего изобретения относится к исцеляющему, паллиативному и профилактическому лечению, включая обращение, облегчение, замедление развития или предотвращение расстройства или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния.
Предпочтительными классами соединений по настоящему изобретению являются те соединения формулы (I) либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, каждый, как описано в настоящем изобретении, в которых:
(A) К1 представляет собой изопропильную группу;
(B) К2 представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу;
(C) К2 представляет собой атом водорода;
- 4 010891 (Ό) В3 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу;
(Е) В3 представляет собой карбоксигруппу;
(Е) А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена заместителями в количестве от 1 до 2, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
(С) А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя геминальными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем геминальные заместители, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
(H) А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два указанных заместителя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
(I) А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя геминальными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем указанные геминальные заместители вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
(1) А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем указанные заместители вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-4-членные циклы, необязательно содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
(К) А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя геминальными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем указанные геминальные заместители вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-4-членные циклы, необязательно содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
(Ь) А представляет собой
ОСНз (М) А представляет собой
ОСНз (Ν) А представляет собой
- 5 010891 (О) А представляет собой (Р) А представляет собой
(О) т является целым числом, равным 2.
Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I) либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в которых:
(В) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
В3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена заместителями в количестве от 1 до 2, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и т означает целое число 2;
(8) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода;
В3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя геминальными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем указанные геминальные заместители вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и т означает целое число 2;
(Т) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода;
В3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой
т означает целое число 2;
(И) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
В3 является карбоксигруппой;
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена заместителями в количестве от 1 до 2, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два геминальные заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и т означает целое число 2;
- 6 010891 (V) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
В3 является карбоксигруппой;
А представляет собой
т означает целое число 2;
(XV) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
В3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два указанные заместителя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и т означает целое число 2;
(X) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода;
В3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя геминальными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем указанные геминальные заместители вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и т означает целое число 2;
(Υ) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода;
В3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой
т означает целое число 2;
(Ζ) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
В3 является карбоксигруппой;
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два указанные заместителя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и т означает целое число 2;
(АА) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
В3 является карбоксигруппой;
А представляет собой т означает целое число 2;
(АВ) В1 является изопропильной группой;
В2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
- 7 010891
Я3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем указанные заместители вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-4-членные циклы, необязательно содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
т означает целое число 2;
(АС) Я1 является изопропильной группой;
Я2 является атомом водорода;
Я3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя геминальными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем указанные геминальные заместители вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-4-членные циклы, необязательно содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
т означает целое число 2;
(АО) Я1 является изопропильной группой;
Я2 является атомом водорода;
Я3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой т означает целое число 2;
(АЕ) Я1 является изопропильной группой;
Я2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
Я3 является карбоксигруппой;
А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-4-членные циклы, необязательно содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8 т означает целое число 2;
(АЕ) Я1 является изопропильной группой;
Я2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
Я3 является карбоксигруппой;
А представляет собой т означает целое число 2;
(АС) Я1 является изопропильной группой;
Я2 является атомом водорода, атомом фтора или гидроксигруппой;
Я3 является карбоксигруппой;
А представляет собой т означает целое число 2; или (АН) Я1 является изопропильной группой;
Я2 является атомом водорода;
Я3 является карбоксигруппой или тетразолильной группой;
А представляет собой
- 8 010891
т означает целое число 2.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из
4-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты;
1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоновой кислоты;
1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоновой кислоты;
1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоновой кислоты;
1-{ [4-гидрокси-4-({[(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоновой кислоты;
1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты;
а также их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению из группы, состоящей из:
4-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты;
1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоновой кислоты;
а также их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению из группы, состоящей из 1-{ [4-({ [(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоновой кислоты; а также ее фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению из группы, состоящей из
1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоновой кислоты;
1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты;
а также их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их кислотно-аддитивные соли и соли с основаниями (в том числе двойные соли).
Подходящие кислотно-аддитивные соли образованы кислотами, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Подходящие соли с основаниями образованы основаниями, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Для ознакомления с обзором подходящих солей см. НапбЬоок οί Р11аппасеиНса1 8а11к: Ргорегйек, 8е1ес1юп апб Ике 81а111 и \Уетш111 (^йеу-УСН, ХУетйепп. Оегтапу, 2002). Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть легко получены при смешивании растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания соответственно. Соль можно осадить из раствора и собрать фильтрованием или получить путем выпаривания растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин «сольват» в рамках настоящего изобретения применяется для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по настоящему изобретению и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола. Если указанный растворитель является водой, применяется термин «гидрат».
- 9 010891
Фармацевтически приемлемые сольваты по настоящему изобретению включают гидраты и сольваты, в которых растворитель, входящий в кристаллическую структуру, может быть изотопно замещенным, например Э2О. б6-ацетон, б6-ДМСО.
В объем настоящего изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственного вещества в носитель, в которых, в противоположность упомянутым выше сольватам, лекарство и носитель представлены в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Кроме этого, в объем изобретения включены комплексы лекарственных средств, содержащие два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах.
Образующиеся комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для ознакомления с обзором подобных комплексов см. На1еЫ1аи, 1. РНагт. 8с£, 64 (8), 1269-1288 (АидиЧ 1975).
Далее в тексте все упоминания соединений формулы (Ι) включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы, а также на сольваты и комплексы их солей.
Термин «соединение по настоящему изобретению» или «соединения по настоящему изобретению», если не указано иное, относится к соединениям формулы (Ι), определенным в настоящем описании выше по тексту, их полиморфным модификациям, пролекарствам и изомерам (включая оптические и геометрические изомеры, а также таутомеры), как определено далее в настоящем описании, а также изотопно меченным соединениям формулы (Ι).
Кроме этого, в объем настоящего изобретения входят так называемые «пролекарства» соединений формулы (Ι). Так, некоторые производные соединений формулы (Ι), которые сами по себе могут иметь небольшую или отсутствующую фармакологическую активность, при введении в организм или нанесении на тело могут превращаться в соединения формулы (Ι), обладающие желаемой активностью, например, за счет гидролитического расщепления. Такие производные именуют «пролекарствами». Дополнительная информация по применению пролекарств может быть найдена в Ргобгидк ак Νο\ό1 Оейуегу Зуйетк, νοί. 14, АС8 8утроыит 8епе5 (Т. ШдисЫ и ^. 81е11а) и ВюгеуегыЫе Сатегк ίη Эгид Оеадп, Регдатоп Ргекк, 1987 (еб. Е.В. Восйе, Атепсап Рйагтасеийса1 Аккоаайоп).
Пролекарства согласно настоящему изобретению могут, например, быть получены заменой подходящих функциональных групп, имеющихся в соединениях формулы (Ι), определенными фрагментами, известными специалистам в данной области техники как «про-фрагменты», что описано, например, в Эемдп о£ Ргобгидк Н. Випбдаагб (Е1^1ег, 1985). Некоторые примеры пролекарств по настоящему изобретению включают:
(ί) если соединение формулы (I) содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), его сложный эфир, например, замену водорода (С1-С8)алкилом;
(и) если соединение формулы (I) содержит функциональную группу спирта (-ОН), его простой эфир, например, замену водорода (С1-С6)алканоилоксиметилом; и (ίϊϊ) если соединение формулы (I) содержит функциональную группу первичного или вторичного амина (-ΝΉ2 или ИНВ, где Р+Н), его амид, например, замещение одного или обоих водородов (С1 -Сю)алканоилом.
Другие примеры замещающих групп в соответствии с упомянутыми выше примерами, а также примеры пролекарств других типов могут быть найдены в указанных ранее ссылках.
Наконец некоторые соединения формулы (I) могут сами по себе служить пролекарствами других соединений формулы (I).
Соединения формулы (I), содержащие один или несколько асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или нескольких стереоизомеров. Если соединение формулы (I) содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможно наличие геометрических цис/транс- (или Ζ/Е) изомеров. Если соединение содержит, например, группу кетона или оксима либо ароматический фрагмент, может иметь место таутомерная изомерия («таутомерия»). Из этого следует, что одно соединение может проявлять более одного типа изомерии.
В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), в том числе соединения, которые проявляют более одного типа изомерии, и смеси одного или нескольких таких соединений. Кроме этого, в объем изобретения входят кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями, в которых противоион является оптически активным, например Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемической смесью, например ЭЬ-тартрат или ЭЬ-аргинин.
Цис/транс-изомеры могут быть разделены с помощью стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Стандартные методики для получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящих оптически чистых исходных веществ или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (НРЬС).
С другой стороны, рацемат (или рацемическое исходное вещество) может быть введен во взаимодействие с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или в случае, если соеди
- 10 010891 нение формулы (I) содержит кислотный или основный фрагмент, кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Образующаяся смесь диастереомеров может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией и один или оба диастереомера превращены в соответствующий чистый энантиомер (энантиомеры) способами, хорошо известными специалисту.
Хиральные соединения по настоящему изобретению (и хиральные исходные вещества для их получения) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с применением хроматографии, как правило ВЭЖХ, на асимметрической смоле с применением подвижной фазы, состоящей из углеводородов, как правило гептана или гексана, содержащих от 0 до 50% изопропанола, как правило, от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, как правило, 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата позволяет получить обогащенную смесь.
Конгломераты стереоизомеров могут быть разделены с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области техники, см., например, 81сгсос11стк1гу о£ Огдашс СотроииДк. Е.Ь. ЕНе1 (№11еу, Хем Уогк, 1994).
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соединения формулы (I), меченные изотопами, в которых один или несколько атомов заменены атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно имеющегося в природе.
Примеры изотопов, подходящих для введения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н; углерода, такие как С. 13С и 14С; хлора, такие как 36С1; фтора, такие как Е; йода, такие как I и I; азота, такие как N и Ν; кислорода, такие как О, О и О; фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 358.
Некоторые меченные изотопами соединения формулы (I), например, те из них, которые включают радиоактивные изотопы, применимы в исследованиях распределения в тканях лекарства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно применимы для этой цели ввиду легкости их включения в соединения и имеющихся в наличии средств обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может принести определенные терапевтические преимущества, являющиеся следствием более высокой метаболической устойчивости, например увеличенное время полужизни или уменьшенную необходимую дозировку и, следовательно, в некоторых обстоятельствах могут быть предпочтительными.
18 15 13
Замещение изотопами, эмитирующими позитроны, такими как С, Е, О и Ν, может быть применимо в исследовании позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ) для изучения размещения субстрата рецептора.
Меченные изотопами соединения формулы (I), как правило, могут быть получены по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники или с помощью способов, аналогичных описанным в сопровождающих примерах и синтезах, с применением подходящих меченных изотопами реагентов вместо ранее использовавшихся не меченных реагентов.
Все соединения формулы (I) могут быть получены по методикам, описанным в помещенном ниже разделе общих способов, или конкретными способами, описанными в разделах «Примеры» и «Синтез», или же путем стандартных модификаций указанных способов. Настоящее изобретение также охватывает любые или большинство из этих способов получения соединений формулы (I) в дополнение к любым новым интермедиатам, используемым в этих способах.
Общее описание способов синтеза.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью разнообразных способов, хорошо известных для получения соединений этого типа, например, как показано в описанных далее способах А-С.
Приведенные ниже способы А и В относятся к получению соединений формулы (I). Способы С-С позволяют получить различные интермедиаты.
Если не указано иное, В1, В2, В3, т и А в приведенных ниже способах соответствуют данным выше определениям. Термин «защитная группа», используемый далее в настоящем описании, означает гидрокси, карбокси и аминозащитные группы, которые выбраны из типичных гидрокси, карбокси и аминозащитных групп, описанных в Рго1ес1Ке Сгоирк ίη Огдашс 8уп111е5к под ред. ТЛУ.Сгеепе е1 а1. (Ло1т ^11еу&8ои5, 1999). Все исходные вещества в описанных ниже общих способах синтеза могут быть коммерчески доступны или получены стандартными способами, известными специалистам в данной области техники, такими как в Еигореаи 1оигиа1 о£ МеДюша1 СйеткРу, 12 (1), 87-91; 1977, и раскрытие которых включено в настоящее описание с помощью ссылки.
- 11 010891
Способ А.
Данное описание иллюстрирует получение соединений формулы (I).
Н
с) А1
Схема реакции А
СтадияА1
(III)
На схеме реакции А К33 представляет собой В3, в соответствии с данным выше определением, или группу формулы -С(=О)-В4, где В4 является карбоксизащитной группой.
Термин «карбоксизащитная группа» в рамках настоящего описания означает защитную группу, способную к отщеплению под действием химических средств, таких как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз, и такие карбоксизащитные группы описаны в РгоЮсОус Сгоирк ίη Отдаше 8уп111е818 под ред. Т.А. Сгеепе е! а1. (1о1ш Айеу&Зопк, 1999).
Типовые карбоксизащитные группы включают, не ограничиваясь перечисленными, метокси, этокси, т-бутилокси, метоксиметокси, 2,2,2-трихлорэтокси, бензилокси, дифенилметокси, триметилсилилокси, т-бутилдиметилсилилокси и аллилокси. Из указанных групп предпочтительными являются т-бутилокси, метокси или этокси.
Стадия А1.
На этой стадии желаемое соединение формулы (I) по настоящему изобретению получают карбонилированием соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III). Соединение формулы (II) является коммерчески доступным. Соединение формулы (III) может быть получено по способу С, изло женному ниже.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу применяемого растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного влияния на ход реакции и участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленным, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; и амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Ν,Ν-диметилацетамид. Из указанных растворителей предпочтительным является дихлорметан.
Также не существует специальных ограничений на природу применяемых карбонилирующих реагентов, и любой карбонилирующий реагент, обычно применяемый в реакциях такого типа, также может быть применен и в этой реакции. Примеры таких карбонилирующих реагентов включают, не ограничиваясь перечисленным, производные имидазола, такие как Ν,Ν-карбонилдиимидазол (СО!); хлорформиаты, такие как трихлорметилхлорформиат и 4-нитрофенилхлорформиат; мочевину и трифосген. Из перечисленных реагентов предпочтительным является 4-нитрофенилхлорформиат.
Описываемая реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходные материалы. Однако в основном удобно выполнять реакцию при температуре от примерно -78 до примерно 120°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы исходных веществ и применяемого растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточен промежуток времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
В случае, когда В3а является группой формулы -С(=О)-В4, реакция снятия защиты приведет к получению карбоксигруппы. Эта реакция подробно описана Т.А.Сгеепе е! а1. в Рго1ес1й'е Сгоирк ίη Отдаше 8уп1йе518, 369-453, (1999), причем это описание включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Далее в качестве примера описана типовая реакция с использованием т-бутильной защитной группы.
Реакцию снятия защиты обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу применяемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на ход реакции и участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примеры подходящих растворителей вклю чают, не ограничиваясь перечисленными, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол. Из указанных растворителей предпочтительными являются галогенированные углеводороды.
- 12 010891
Реакцию снятия защиты выполняют в присутствии кислоты. Также не существует особых ограничений на природу применяемых кислот и любая из кислот, обычно применяемых в реакциях данного типа, также может быть применена и в данном случае. Примеры таких кислот включают, не ограничиваясь перечисленными, такие кислоты, как хлористо-водородная кислота, уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или трифторуксусная кислота. Из этих кислот предпочтительной является трифторуксусная кислота.
Реакция снятия защиты может проводиться в присутствии поглотителя радикалов. Как и в предыдущих случаях, нет конкретных ограничений на природу примененного поглотителя радикалов, и любой из поглотителей радикалов, обычно применяемых в реакциях данного типа, также может быть применен в данном случае. Примеры таких поглотителей радикалов включают, не ограничиваясь указанными, НВг, диметилсульфоксид или (СН3СН2)381Н. Из этих веществ предпочтительным является (СН3СН2)381Н.
Реакция снятия защиты может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей с точки зрения настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако в основном удобно выполнять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 100°С, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 50°С. Время, требуемое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы исходных веществ и применяемого растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен промежуток времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 24 ч.
Способ Β.
Данное описание иллюстрирует альтернативное получение желаемого соединения формулы (I).
На схеме реакции Β В3а соответствует данному выше определению, В5 представляет собой аминозащитную группу, Аа является группой А в соответствии с данным выше определением или алкиленовой группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена заместителями в количестве от 1 до 4, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем два из числа указанных заместителей могут необязательно вместе с атомом(ами) углерода образовывать 3-6-членный цикл; и X представляет собой атом галогена, как, например, атом йода, атом хлора или атом брома.
Термин «аминозащитная группа» в рамках настоящего описания означает защитную группу, способную к отщеплению под действием химических средств, таких как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз, и такие аминозащитные группы описаны в Рго!ес!ше бгоирк ш Огдашс 8упШек1к под ред. Τν. Огеепе е! а1. боНп νί^ά^^, 1999). Типовые аминозащитные группы включают, не ограничиваясь перечисленными, бензил, С2Н5О(С=О)-, СН3(С=О)-, т-бутилдиметилсилил, т-бутилдифенилсилил, бензилоксикарбонил и т-бутоксикарбонил. Из указанных групп предпочтительным является т-бутоксикарбонил.
Стадия Β1.
На этой стадии получают соединение формулы (V) путем снятия защиты с соединения формулы (IV), которое может быть получено, например, способом, сходным с описанным в способе А для получения соединения формулы (I) из соединения формулы (II). Способ снятия защиты подробно описан Τν. Огеепе е! а1. |Рго1есбсе бгоирк ш Огдашс 8уп!йек1к, 494-635, (1999)], причем это описание включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Далее в качестве примера описан типовой способ с участием т-бутоксикарбонильной защитной группы.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу применяемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния
- 13 010891 на ход реакции и участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленным, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; и спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из указанных растворителей предпочтительными являются спирты.
Реакцию осуществляют в присутствии избытка кислоты. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемых кислот и любая из кислот, обычно используемых в реакциях данного типа, также может быть применена и в данном случае. Примеры таких кислот включают, не ограничиваясь указанными, такие кислоты, как хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота. Из этих кислот предпочтительной является трифторуксусная кислота.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей с точки зрения настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако в основном удобно выполнять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 100°С. Время, требуемое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы исходных веществ и применяемого растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
Стадия В2.
На этой стадии получают желаемое соединение формулы (I) путем взаимодействия (В2-а) соединения формулы (V), полученного на стадии В1, как описано выше, с соединением формулы (VI) или с помощью восстановительного аминирования (В2-Ь) соединения формулы (V) с использованием соединения формулы (VII).
(В2-а) взаимодействие с соединением формулы (V).
Взаимодействие обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу применяемого растворителя при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции и участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленным, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амины, такие как Ν-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, Ν-метилпиперидин,
Ν-метилпирролидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин и Ν,Ν-диэтиланилин; а также амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Ν,Ν-диметилацетамид. Из указанных растворителей предпочтительным является Ν,Ν-диметилформамид или Ν-метилпирролидин.
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемого основания и любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа, также может быть применено и в данном случае. Примеры таких оснований включают, не ограничиваясь указанными, амины, такие как Ν-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, Ν-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(ХХ-диметиламино)пиридин. 2,6-ди(т-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν,Ν-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ЭВХ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ИАВСО) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ИВИ); гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; а также алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, т-бутоксид калия. Из перечисленных оснований предпочтительным является диизопропилэтиламин.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей с точки зрения настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако в основном удобно выполнять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 120°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы исходных веществ и применяемого растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 48 ч.
(В2-Ь) восстановительное аминирование.
Эту реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол,
- 14 010891 пропанол, 2-пропанол и бутанол; уксусную кислоту; а также воду. Из указанных растворителей предпочтительными являются галогенированные углеводороды.
Реакцию осуществляют в присутствии восстанавливающего реагента. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемого восстанавливающего реагента и любой восстанавливающий реагент, обычно применяемый в реакциях данного типа, также может быть применен и в данном случае. Примеры таких восстанавливающих реагентов включают, не ограничиваясь указанными, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия. Из перечисленных реагентов предпочтительным является триацетоксиборгидрид натрия. Количество восстанавливающего реагента, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы исходных веществ и применяемого растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, обычно будет удовлетворительным соотношение химических эквивалентов восстанавливающего реагента к исходному веществу, составляющее от 1 до 3.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако в основном удобно выполнять эту реакцию при температурах от примерно -20 до примерно 60°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы исходных веществ и применяемого растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
В случае, когда В3а представляет собой группу формулы -С(=О)-В4, реакция снятия защиты приведет к образованию карбоксигруппы. Эта реакция может быть проведена в тех же условиях, которые описаны для стадии А1 способа А.
Способ С.
Данное описание иллюстрирует получение соединения формулы (III).
Схема реакции С
). Стадия С2
Ьг -------
(νιιΐ)
онс, А или Λ (VI) (VII) ох»
&
Η2Ν )щ ν’ <1»
На схеме реакции каждый из символов С, X, А, Аа и В3а, В6 соответствует данным выше определениям. Следовательно, если В3а представляет собой -С(=О)-В4, приведенное выше соединение формулы (IX) имеет следующую структуру:
Стадия С1.
На этой стадии получают соединение формулы (IX) взаимодействием соединения (VIII) с соединением формулы (VI) или восстановительным аминированием соединения формулы (VIII) с соединением формулы (VII). Соединение формулы (VIII) может быть получено согласно изложенным ниже способам Р и С, или оно является коммерчески доступным.
Стадия С2.
На этой стадии получают соединение формулы (III) путем снятия защиты с соединения формулы (IX), полученного согласно описанию стадии С1. Реакция может быть проведена в тех же условиях, которые описаны для стадии В1 способа В.
Способ Ό.
Данное описание иллюстрирует получение соединения формулы (Ша).
- 15 010891
Схема реакции ϋ
(XII)
На схеме реакции каждый из символов Ό, К3а, К4, К6 и Υ соответствует данным выше определениям, и К7 является кремнийсодержащей группой, такой как т-бутилдиметилсилил, т-бутилдифенилсилил, триэтилсилил или триметилсилил, предпочтительно триметилсилилом; К8 и К8 независимо представляют собой атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, причем К8 и К9 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены необязательно могут образовывать 3-6-членный цикл;
Аь представляет собой А, определенное выше, при условии, что исключаются метиленовая группа и замещенная метиленовая группа.
Стадия Ό1.
На этой стадии соединение формулы (IX) получают конденсацией соединения формулы (VIII) с соединением формулы (X) в присутствии параформальдегида. Соединение формулы (VIII) может быть получено согласно способам Р и С или оно является коммерчески доступным.
В случае, если Υ не является алкоксигруппой, реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; а также спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из указанных растворителей пред почтительными являются дихлорметан или этанол.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0°С до примерно 120°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 48 ч.
Стадия Ό2.
На этой стадии получают соединение формулы (Ша) с помощью реакции Манниха между соединением формулы (XI) и соединением формулы (XII).
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей вклю чают, не ограничиваясь перечисленными, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; а также амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты. Из указанных растворителей предпочтительным является дихлорметан.
Реакцию проводят в присутствии кислоты Льюиса. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемой кислоты Льюиса и любая кислота Льюиса, обычно применяемая в реакциях данного типа, также может быть применена и в данном случае. Примеры таких кислот Льюиса включают, не ограничиваясь указанными, ВР3, А1С13, РеС13, МдС12, АдС1, Ρβ(ΝΟ3)3, СР38О381(СН3)3, Υ6(ί.Έ38Ο3)3 и 8иС14. Из перечисленных реагентов предпочтительными являются Υ6^Ρ38Ο3)3, МдС12 или СР38О381(СН3)3.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 100°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно бу
- 16 010891 дет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
Способ Е.
Данное описание иллюстрирует получение соединения формулы (III), где Я2 является атомом водорода, и А представляет собой Аь.
(XVI) . Стадия Е1 μΖ'Η8* -----(XIII)
Схема реакции Е
Стадия ЕЗ
Стадия Е4 (XV)
(XVII) (|||Ь>
На схеме реакции каждый из символов Е, Аа, Аь и Я3а соответствует данным выше определениям; каждый из заместителей Я и Я' представляет собой алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильную или аралкильную группу, такую как бензильная или фенилэтильная, предпочтительно бензильную группу.
Стадия Е1.
На этой стадии получают соединения формулы (XIV) путем восстановления цианогруппы соединения формулы (XIII), которое является коммерчески доступным.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; а также спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из указанных растворителей предпочтительным является метанол.
Реакцию осуществляют в присутствии восстанавливающего реагента. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемого восстанавливающего реагента и любой восстанавливающий реагент, обычно применяемый в реакциях данного типа, также может быть применен и в данном случае. Примеры таких восстанавливающих реагентов включают, не ограничиваясь указанными, боргидриды металлов, такие как боргидрид натрия и цианоборгидрид натрия; комбинации газообразного водорода и катализатора, такого как палладий на угле, платина и никель Ренея, а также гидридные соединения, такие как литийалюминийгидрид и диизобутилалюминийгидрид. Из перечисленных восстановителей предпочтительным является никель Ренея.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 100°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
Стадия Е2.
На этой стадии получают соединения формулы (XVI) взаимодействием соединений формулы (XV), которые являются коммерчески доступными с соединениями формулы (XIV).
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, воду; а также спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из указанных растворителей предпочтительным является смесь воды и этанола.
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемого основания и любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа, также может быть применено и в данном случае. Примеры таких оснований включают, не ограничиваясь указанными, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидро
- 17 010891 ксид натрия и гидроксид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, т-бутоксид калия; а также карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия. Из перечисленных оснований предпочтительным является карбонат калия.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 120°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
Стадия Е3.
На этой стадии получают соединения формулы (XVII) путем превращения карбонильной группы соединения формулы (XVI) в цианогруппу в присутствии п-толуолсульфонилметилизоцианида.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран и диоксан; а также спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из указанных растворителей предпочтительным является смесь диметилового эфира этиленгликоля и этанола.
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемого основания и любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа, также может быть применено и в данном случае. Примеры таких оснований включа ют, не ограничиваясь указанными, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т-бутоксид калия. Из перечисленных оснований предпочтительным является т-бутоксид калия.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 100°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
Стадия Е4.
На этой стадии получают соединения формулы (ШЬ) путем восстановления цианогруппы соединения формулы (XVII). Реакцию можно проводить в тех же условиях, которые описаны для стадии Е1 способа Е.
Способ Е.
Данное описание иллюстрирует получение соединений формулы (VIII), в которых К2 представляет собой атом галогена.
Схема реакции Е
(ХУШ)
Стадия Е1
(XIX)
Стадия
Стадия ЕЗ (СНз)з8(О)[
Стадия Г4
(XXI) (УШа)
На схеме реакции Е К.2'1 представляет собой атом галогена; К6 соответствует приведенному выше определению и К10 представляет собой аминозащитную группу, предпочтительно бензоильную группу.
Стадия Е1.
На этой стадии получают соединение формулы (XIX), превращая карбонильную группу соединения формулы (XVIII) в эпоксидную группу.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен
- 18 010891 растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из указанных растворителей предпочтительным является диметилсульфоксид.
Реакцию осуществляют в присутствии основания. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемого основания и любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа, также может быть применено и в данном случае. Примеры таких оснований включают, не ограничиваясь указанными, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т-бутоксид калия; а также карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия. Из перечисленных оснований предпочтительным является т-бутоксид калия.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 100°С, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 50°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч, более предпочтительно от примерно 60 мин до примерно 12 ч.
Стадия Р2.
На этой стадии получают соединение формулы (XX) взаимодействием галогеноводорода с соединением формулы (XIX).
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты. Из указанных растворителей предпочтительным является тетрагидрофуран.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 100°С, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 50°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч, более предпочтительно от примерно 60 мин до примерно 12 ч.
Стадия Р3.
На данной стадии получают соединение формулы (XXI) взаимодействием соединения формулы (XX) с азидом натрия (Р3-а) с последующим восстановлением азидогруппы (Р3-Ь).
(Р3-а) реакция с азидом натрия.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты; а также сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан. Из указанных растворителей предпочтительным является Ν,Ν-диметилформамид.
Перед добавлением азида натрия гидроксигруппу превращают в уходящую группу, такую как метилсульфонильная группа, трифторметилсульфонильная группа и 4-метилфенилсульфонильная группа, добавляя такие реагенты, как трифторметансульфонилхлорид, мезилхлорид и тозилхлорид. Из этих реагентов предпочтительным является мезилхлорид.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 120°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в осо
- 19 010891 бенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
(Р3-Ь) восстановление.
Реакцию можно проводить в тех же условиях, которые описаны для стадии Е1 способа Е.
Стадия Р4.
На этой стадии получают соединение формулы (νΐΐΐα) введением аминозащитной группы В6 к первичной аминогруппе (Р4-а) и селективным снятием аминозащитной группы В10 вторичной аминогруппы (Р4-Ь).
(Р4-а) введение аминозащитной группы.
Эта реакция подробно описана Τ.ν. Огеепе с1 а1. |Рго1ес1Ке Огоирк ίη Огдашс 8у ШНеМк, 494-653, (1999)], причем это описание включено в настоящий патент с помощью ссылки. Далее в качестве примера описана типовая реакция с использованием т-бутоксикарбонильной защитной группы.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, воду; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; а также сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан. Из указанных растворителей предпочтительным является тетрагидрофуран.
Реакцию осуществляют с применением реагента. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемого реагента, и любой реагент, обычно применяемый в реакциях данного типа, также может быть применен и в данном случае. Примеры таких реагентов включают, не ограничиваясь указанными, ди-т-бутилкарбонат и 1-(т-бутоксикарбонил) бензтриазол. Из этих реагентов предпочтительным является ди-т-бутилкарбонат.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 120°С, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 80°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч, более предпочтительно от примерно 60 мин до примерно 12 ч.
(Р4-Ь) снятие защитной группы.
Этот способ подробно описан Τ.ν. Огеепе е1 а1. Рго1есйуе Огоирк ίη Огдашс 8уп1йе818, 494-653, (1999), причем это описание включено в настоящий патент с помощью ссылки. Далее в качестве примера описан типовой способ с использованием бензоильной защитной группы в присутствии газообразного водорода и катализатора, такого как палладий на угле или платина.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; а также простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан. Из указанных растворителей предпочтительным является метанол.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 120°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
- 20 010891
Способ С.
Данное описание иллюстрирует получение соединений формулы (VIII), в которой Я2 представляет собой гидроксигруппу.
Схема реакции С
Стадия С2 (XX»)
(XVII»
Стадия
Стадия 03
)т (XXIII) <νΐ!ΙΒ>
На схеме реакции С каждый из символов Я6 и Я10 соответствует данному выше определению.
Стадия С1.
На этой стадии соединение формулы (XXII) получают взаимодействием карбонильной группы соединения формулы (XVIII), которое доступно коммерчески, с триметилсилилцианидом.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений на природу растворителя, который следует применять, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или участвующие в ней реагенты, а также что он способен растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, не ограничиваясь перечисленными, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран и диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; а также спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол. Из указанных растворителей предпочтительным является толуол.
Реакцию осуществляют с применением реагента. Как и в предыдущем случае, не существует особых ограничений на природу применяемого реагента и любой реагент, обычно применяемый в реакциях данного типа, также может быть применен и в данном случае. Примеры таких реагентов включают, не ограничиваясь указанными: кислоты Льюиса, такие как ВЕ3, А1С13, ЕеС13, АдС1, Ζη!2, Εβ(ΝΟ3)3, СЕ38О381(СН3)3, УЬ(СЕ38О3)3 и 8пС14; основания, такие как СаО; простые эфиры, такие как 18-краун-6; кислоты, такие как смола АтЬегШе Хаб-4. Из этих реагентов предпочтительным является Ζη[2.
Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является решающей для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходных веществ. Однако, как правило, удобно осуществлять эту реакцию при температурах от примерно 0 до примерно 100°С. Время, необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции, а также природы применяемых исходных веществ и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в описанных выше предпочтительных условиях, обычно будет достаточен период времени от примерно 5 мин до примерно 24 ч.
Стадия С2.
На этой стадии соединение формулы (XXIII) получают превращением цианогруппы соединения формулы (XXII) в аминогруппу с последующим снятием защиты, образованной аминозащитной группой Я10. Реакция может быть проведена в тех же условиях, которые описаны для стадии Е1 способа Е и стадии Е4 способа Е.
Стадия С3.
На этой стадии получают соединение формулы (νΉ^) с помощью защиты и снятия защиты аминогрупп соединения формулы (XXIII). Эта реакция может быть проведена в тех же условиях, которые описаны для стадии Е4 способа Е.
Соединения формулы (I) и интермедиаты в описанных выше способах получения могут быть выделены и очищены с помощью общеизвестных методик, таких как перегонка, перекристаллизация или хроматографическая очистка.
Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут вводиться в организм в виде кристаллических и аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых прессованных лекарственных форм, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, лиофилизация, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели может применяться высушивание волнами микроволнового или радиочастотного диапазонов.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться сами по себе или в комбинации с одним или несколькими другими веществами по настоящему изобретению, или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). В основном они
- 21 010891 будут вводиться в виде фармацевтической композиции или состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. Термин «носитель» или «наполнитель» в рамках настоящего изобретения используется для описания любого ингредиента, отличного от соединения (соединений) по настоящему изобретению. Выбор носителя или наполнителя в значительной степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность, а также тип лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, пригодные для доставки соединений по настоящему изобретению, и способы их получения легко понятны специалисту в данной области техники. Такие композиции и способы их получения могут быть найдены, например, в Кет^ηдΐοη'8 Рйагтасеибса1 8с1спсс8, 19'1' Еййюп (Маск РиЬНкйтд Сотрапу. 1995).
Пероральное введение.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или же могут применяться буккальное или сублингвальное введение, с помощью которых соединение поступает в кровоток непосредственно изо рта.
Составы, пригодные для перорального введения, включают твердые составы, такие как, например, таблетки, капсулы, содержащие мелкие частицы, жидкости или порошки, пастилки (в том числе заполненные жидкостью), жевательные резинки, мульти- и наночастицы, гели, твердые растворы, липосомы, пленки (включая прикрепляющиеся к слизистым оболочкам), овальные капсулы, спреи и жидкие составы.
Жидкие составы включают, например, суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы могут применяться в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и, как правило, включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, а также одно или несколько эмульгирующих средств и/или суспендирующих средств. Жидкие составы также могут быть получены путем растворения твердых, например, из упаковок саше.
Соединения по настоящему изобретению также могут применяться в быстро растворяющихся или быстро дезинтегрирующихся лекарственных формах, как, например, в лекарственных формах, описанных Манд и С’11сп в Ехрей Оршюп ίη Тйегареибс Ра1еШ8, 11 (6), 981-986 (2001).
Для таблетированных лекарственных форм, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от примерно 1 до примерно 80 мас.% от массы лекарственной формы, более типично от примерно 5 до примерно 60 мас.% от массы лекарственной формы. Помимо лекарственного средства, таблетки, как правило, содержат средство для дезинтеграции. Примеры средств для дезинтеграции включают натриевую соль гликолята крахмала, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кросскармелозы, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшими алкилами, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, средство для дезинтеграции будет включаться в состав в количестве от примерно 1 до примерно 25 мас.%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 20 мас.% от общей массы лекарственной формы.
Связующие вещества в основном применяют для придания составу таблетки способности к объединению в единое целое. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, предварительно желатинированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Кроме этого, таблетки могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, моногидрат, высушенный распылительной сушкой, безводную и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Помимо этого, таблетки могут необязательно содержать ПАВ, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и средства для скольжения, такие как диоксид кремния и тальк. В случае наличия ПАВ их содержание может составлять от примерно 0,2 до примерно 5 мас.% от общей массы таблетки и средства для скольжения могут составлять от примерно 0,2 до примерно 1 мас.% от общей массы таблетки.
Таблетки, как правило, содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества в основном содержатся в количестве от примерно 0,25 до примерно 10 мас.%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 3 мас.% от общей массы таблетки.
В число других возможных ингредиентов входят антиоксиданты, красители, вкусоароматические средства, консерванты и средства для маскирования вкуса.
Типовые таблетки содержат до 80 мас.% лекарственного средства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% дазинтегрирующего средства и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.
Смеси для получения таблеток можно прессовать непосредственно или с помощью вала. С другой стороны, смеси для получения таблеток или части этих смесей можно гранулировать во влажном, сухом или расплавленном состоянии, отверждать из расплава или экструдировать перед таблетированием.
- 22 010891
Окончательный состав может включать один или несколько слоев и может быть покрытым или не иметь покрытия; кроме этого он может быть инкапсулирован.
Состав таблеток обсуждается в Рйагшасеийса1 Эокаде Рогшк: ТаЫе!к, νо1. 1 Ьу Н.ЫеЬегшап апб Ь. Еасйшап, Магсе1 Оеккег. Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (Σ8ΒΝ 0-8247-6918-Х).
Твердые составы для перорального введения могут быть рассчитаны на немедленное и/или модифицированное высвобождение лекарственного средства. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, поддерживаемым, импульсным, управляемым, нацеленным и программируемым высвобождением.
Подходящие для целей настоящего изобретения составы с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии, а также осмотические и покрытые частицы, следует искать в Vе^та е! а1., Рйагшасеи!1са1 Тес1по1оду Оп-1те, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения регулируемого высвобождения описано в VО 00/35298.
Парентеральное введение.
Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться непосредственно в кровоток, мышцы и внутренние органы. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают устройства для инъекций с иглами (в том числе микроиглами), устройства для инъекции без игл и устройства для инфузии.
Парентеральные составы, как правило, являются водными растворами, которые могут содержать наполнители, такие как соли, углеводы и буферирующие агенты (предпочтительно для поддержания рН в диапазоне от примерно 3 до примерно 9), но для некоторых применений более удобно создавать составы в виде стерильных неводных растворов или в виде сухих форм, применяемых в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Получение парентеральных составов в стерильных условиях, например с помощью лиофилизации, можно легко осуществить с применением стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Растворимость соединений формулы (I), применяемых в препаратах парентеральных растворов, может быть увеличена с помощью подходящих методик составления рецептур, таких как включение средств, увеличивающих растворимость.
Составы для парентерального введения могут быть рассчитаны на немедленное и/или модифицированное высвобождение. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, поддерживаемым, импульсным, управляемым, нацеленным и программируемым высвобождением. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут включаться в состав твердых и полутвердых препаратов, а также и тиксотропных жидкостей для введения в качестве имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение действующего соединения. Примеры таких составов включают покрытые лекарственным средством эндопротезы сосудов и микросферы РОЬА.
Топическое введение.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить топически на кожу или слизистую оболочку, т.е. дермально или трансдермально. Типовые составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантаты, губки, волокна, бинты и микроэмульсии. Также можно применять липосомы. Типовые носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены средства для улучшения проникания - смотрите, например, Ρίππίπ апб Могдап, 1. Р1агш. 8ск, 88 (10), 955-958 (Октябрь 1999).
Другие средства топического введения включают доставку с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и инъекций с применением или без применения микроигл (например, Ро\\бедес!™, Вю)ес!™ и т.п.).
Составы для топического введения могут быть рассчитаны на немедленное и/или модифицированное высвобождение лекарственного средства. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, поддерживаемым, импульсным, управляемым, нацеленным и программируемым высвобождением.
Ингаляционное/интраназальное введение.
Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться интраназально или с помощью ингаляции, как правило, в форме сухого порошка (либо сами по себе в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, либо в виде смешанных компонентных частиц, например смешанные с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора для сухих порошков, или в виде аэрозольного спрея из емкости, находящейся под давлением, насоса, распылителя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора, использующего электрогидродинамические силы для получения мелкодисперсного тумана), или аэрозольного аппарата с применением или без применения соответствующего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок мо
- 23 010891 жет включать биоадгезивное средство, например хитозан или циклодекстрин.
Емкость под давлением, насос, распылитель, пульверизатор или аэрозольный аппарат содержат раствор или суспензию соединения (соединений) по настоящему изобретению, включающие, например, этанол, водный этанол или другое подходящее средство для диспергирования, растворения или увеличения времени высвобождения действующего вещества, пропеллент (пропелленты) в качестве растворителя и, необязательно, ПАВ, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед применением в сухом порошке или составе, являющемся суспензией, лекарственный продукт тонко измельчают до размера, подходящего для введения ингаляцией (как правило, менее 5 мкм). Этот результат может быть достигнут любым подходящим способом измельчения, таким как измельчение на спиральной мельнице, измельчение в кипящем слое, обработка сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация при высоком давлении или распылительная сушка.
Составы капсул (изготовленных, например, из желатина или НРМС), блистерных упаковок и картриджей для применения в ингаляторах и инсуффляторах могут быть разработаны таким образом, чтобы они содержали смесь порошкообразного соединения по настоящему изобретению, подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор характеристик, такой как 2-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, причем последняя форма предпочтительнее. Другие подходящие наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящий состав раствора для применения в пульверизаторе с использованием электрогидродинамических сил для получения тонкодисперсного тумана может содержать от примерно 1 до примерно 20 мкг соединения по настоящему изобретению на одно срабатывание, причем выделяемый при срабатывании объем может меняться от примерно 1 до примерно 100 мкл. Типовой состав может включать соединение формулы (I), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Другие растворители, которые могут применяться вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
К этим составам по настоящему изобретению, предназначенным для ингаляционного/внутриназального введения, могут быть добавлены подходящие вкусоароматические добавки, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевая соль сахарина. Составы для ингаляционного/интраназального введения могут быть рассчитаны на немедленное и/или модифицированное высвобождение лекарственного средства, например поли-(ПЬ)-молочная-гликолевая кислота (РСЬА). Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, поддерживаемым, импульсным, управляемым, нацеленным и программируемым высвобождением.
В случае ингаляторов сухих порошков и аэрозолей единица дозировки определяется с помощью клапана, который высвобождает отмеренное количество содержимого. Эти устройства в соответствии с настоящим изобретением, как правило, приспособлены для введения отмеренной дозы или одного «пшика», содержащего от примерно 1 до примерно 100 мкг соединения формулы (I). Общая дневная доза, как правило, будет находиться в диапазоне от примерно 50 до примерно 20 мг, причем это количество может быть введено одной дозой или, чаще, отдельными дозами на протяжении дня.
Ректальное/интравагинальное введение.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться ректально или вагинально, например, в форме суппозиториев, пессариев или клизмы. Масло какао представляет собой традиционную основу суппозиториев, но можно использовать различные подходящие альтернативы.
Составы для ректального/вагинального введения могут быть рассчитаны на немедленное и/или модифицированное высвобождение лекарственного средства. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, поддерживаемым, импульсным, управляемым, нацеленным и программируемым высвобождением.
Глазное/ушное введение.
Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться непосредственно в глаза или уши, как правило, в форме капель мелкодисперсной суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с подходящим значением рН. Другие составы, подходящие для глазного или ушного введения, включают мази, биоразрушаемые (например, усвояемые гелевые губки, коллаген) и небиоразрушаемые (например, силикон) имплантаты, пластины, линзы и системы микрочастиц или пузырьков, такие как ниосомы или липосомы. В состав может быть включен полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, полимеры на основе целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или же полимеры на основе гетерополисахаридов, например желатиновая камедь, вместе с консервантом, таким как бензалконийхлорид. Такие составы также могут доставляться с помощью ионтофореза.
Составы для глазного/ушного введения могут быть рассчитаны на немедленное и/или модифицированное высвобождение лекарственного средства. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, поддерживаемым, импульсным, управляемым, нацеленным и программируемым высвобождением.
- 24 010891
Другие технологии.
Соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными объектами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения в любом из указанных выше способов введения.
Например, было найдено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин в основном применимы для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут применяться как комплексы включения, так и комплексы, не являющиеся комплексами включения. В качестве альтернативы непосредственному образованию комплекса с лекарственным средством циклодекстрин может быть применен в качестве вспомогательной добавки, т.е. как носитель, разбавитель или солюбилизатор. Более обычным для этих целей является применение альфа-, бета- и гамма-циклодекстринов, примеры которых могут быть найдены в международных заявках на патент № АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148.
Составная часть комплектов.
Ввиду того, что может быть желательно введение комбинации действующих соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения входит такой способ применения, при котором две или несколько фармацевтических композиции, хотя бы одна из которых содержит соединение по настоящему изобретению, могут быть легко объединены в форму комплекта, подходящего для совместного введения этих композиций.
Таким образом, комплект по настоящему изобретению включает две или более отдельные фармацевтические композиции, хотя бы одна из которых содержит соединение формулы (I) по настоящему изобретению и средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная на отсеки бутыль или разделенный на отсеки пакет из фольги. Примером такого комплекта является хорошо известная блистерная упаковка, применяемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Комплект по настоящему изобретению является особенно подходящим для введения различных лекарственных форм, например перорального или парентерального, для введения отдельных композиций в различных интервалах дозировки или для титрования отдельных композиций по отношению друг к другу. Для содействия соблюдению правовых норм комплект, как правило, включает указания по применению и может быть снабжен так называемой памяткой.
Дозировка.
В случае введения людям общая дневная доза соединений по настоящему изобретению, безусловно зависящая от способа введения, как правило, находится от примерно 0,05 до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 50 мг и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 20 мг. Например, пероральное введение может потребовать общей дневной дозы от примерно 1 до примерно 20 мг, тогда как внутривенное введение может потребовать дозировки лишь от примерно 0,5 до примерно 10 мг. Общая дневная доза может быть введена одной дозой или отдельными дозами.
Эти дозировки относятся к среднему человеку, имеющему массу от примерно 65 до примерно 70 кг. Врач без труда будет способен определить дозировку для субъектов, чей вес находится за пределами этого диапазона, а также для детей младшего возраста и престарелых.
Комбинации.
Как обсуждалось выше, соединения по настоящему изобретению проявляют активность агонистов 5-НТ4. Агонисты 5-НТ4 по настоящему изобретению могут быть успешно скомбинированы хотя бы с одним из других фармакологически активных агентов или соединений, в частности, при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Например, агонист 5-НТ4, в частности соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемая соль или сольват, определенные выше, могут вводиться одновременно, последовательно или отдельно, в комбинации с одним или несколькими фармакологически активными агентами, выбранными из:
(ί) антагонистов гистаминового рецептора Н2, например ранитидина, лафутидина, низатидина, циметидина, фамотидина и роксатидина;
(ίί) ингибиторов протонового насоса, например омепразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, тенатопразола, илапразола и ланзопразола;
(ΐϊϊ) антагонистов кислотного насоса, например сорапразана, ревапразана (УН-1885), А2О-0865, С8-526, Аи-2064 и У1А-20379-8;
(ίν) пероральных антацидных смесей, например Маа1ох®, А1ибгох® и СауБеоп®;
(ν) средств для защиты слизистых оболочек, например полапрецинка, экабета натрия, ребамипида, тепренона, цетраксата, сукралфата, хлорпиллин меди и плаунотола;
(νί) агонистов САВАВ, например баклофена и ΛΖΟ-3355;
(νίί) агонистов α2, например клонидина, медетомидина, лофексидина, моксонидина, тизанидина, гуанфацина, гуанабенца, талипексола и дексмедетомидина;
(νίίί) производных ксантина, например теофиллина, аминофеллина и доксофиллина;
(ίχ) блокаторов кальциевого канала, например арандипина, лацидипина, фалодипина, азелнидипина, клинидипина, ломеризина, дилтиазема, галлопамила, эфонидипина, нисолдипина, амлодипина, леркани
- 25 010891 дипина, бевантолола, никардипина, исрадипина, бенидипина, верапамила, нитрендипина, барнидипина, пропафенона, манидипина, бепридила, нифедипина, нилвадипина, нимодипина и фасулила;
(х) агонистов бензодиазепина, например диазепама, залеплона, золпидема, галоксазолама, клоназепама, празепама, квазепама, флутазолама, триазолама, лорметазепама, мидазолама, тофизопама, клобазама, флунитразепама и флутопразепама;
(χί) аналогов простагландина, например простагландина, мизопростола, трепростинила, эзопростенола, латанопроста, илопроста, берапроста, энпростила, ибудиласта и озагрела;
(χίί) агонистов гистамина Н3, например В-альфаметилгистамина и ВР-294;
(χίίί) противогастрических средств, например, вакцины анти-гастрин, итриглумида и Ζ-360;
(χίν) антагонистов 5-НТ3, например доласетрона, палоносетрона, алосетрона, азасетрона, рамосетрона, митразапина, гранисетрона, трописетрона, Е-3620, ондансетрона и индисетрона;
(χν) трициклических антидепрессантов, например имипрамина, амитриптилина, кломипрамина, амоксапина и лофепрамина;
(χνί) агонистов САВА, например габапентина, топирамата, цинолазепама, клоназепама, прогабида, бротизолама, зопиклона, прегабалина и эсзопиклона;
(χνίί) опиоидных аналгетиков, например морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфанола, налбуфина и пентазоцина;
(χνίίί) аналогов соматостатина, например октреотида, ΛΝ-238 и РТВ-3173;
(χίχ) активаторов С1 канала, например лубипростона;
(хх) селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, например сертралина, эскиталопрама, флуоксетина, нефазодона, флувоксамина, циталопрама, милнаципрана, пароксетина, венлафаксина, трамадола, сибутрамина, дулоксетина, десвенлафаксина и дапоксетина;
(χχί) антихолинергических средств, например дицикломина и гиосциамина;
(χχίί) слабительных, например ТгйуЬа®, ЕуЬоде1®, Коп§у1®, йодеП®, Веди1ап®, Сс1суае® и Νοηηαοοί®;
(χχίίί) волокнистых продуктов, например Ме!атис11®;
(χχίν) противоспазматических средств, например мебеверина;
(χχν) антагонистов допамина, например метоклопрамида, домперидона и левосулпирида;
(χχνί) холинергических средств, например неостигмина;
(χχνίί) ингибиторов АСЬЕ, например галантамина, метрифоната, ривастигмина, итоприда и донепецила;
(χχνίίί) антагонистов тахикинина (ΝΚ), в частности антагонистов ΝΚ-3, ΝΚ-2 и ΝΚ-1, например непадутанта, саредутанта, талнетанта;
(аВ,9В)-7-[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н[1,4] диазоцино [2,1-д][1,7] нафтридин-6-13 -диона (ТАК-637);
5-[(2В,38)-2-[(1В)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (МК-869);
ланепитанта, дапитанта и
3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидина (28,38).
Способы оценки биологической активности.
Сродство соединений по настоящему изобретению к связыванию с рецептором 5-НТ4 определяли с помощью следующих методик.
(1) Связывание с человеческим 5-НТ4.
Человеческие 5-НТ^ф трансфецированные клетки НЕК293 получали и выращивали самостоятельно. Собранные клетки суспендировали в 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4 при 4°С) с добавкой коктейля ингибитора протеазы (ВоеЬппдег, разбавление 1:1000) и гомогенизировали в течение 30 с на льду, применяя ручной измельчитель Ро1у!гоп РТ 1200, установленный на полную мощность. Гомогенаты центрифугировали при 40000/д при 4°С в течение 30 мин. Затем частицы осадка повторно суспендировали в 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4 при 4°С) и центрифугировали еще раз таким же образом. Полученные частицы осадка вновь суспендировали в подходящем объеме 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4 при 25°С), гомогенизировали, делили на аликвоты и хранили при -80°С до использования. Аликвоту мембранных фракций использовали для определения концентрации белка, применяя набор для определения белка ВСА (РГЕВСЕ) и считыватель планшетов ΛВVО8x (^а11ас).
Для экспериментов по связыванию 25 мкл исследуемых соединений инкубировали с 25 мкл [3Н]-СВ113808 (Атегабат, конечное содержание 0,2 нМ), а также с растворами суспензий 150 мкл гомогената мембран и гранулами ^6А-8РА (Атегабат) (10 мкг белка и 1 мг гранул 8РА/лунку) в течение 60 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяли с помощью 1 мкМ СВ113808 (Тосгй) при конечной концентрации. Инкубирование прерывали центрифугированием при 1000 об/мин.
- 26 010891
Связанную рецептором радиоактивность количественно определяли подсчетом импульсов с помощью счетчика планшетов М1сгоВе1а (Аа11ас).
Все соединения, описанные в примерах, демонстрировали сродство к рецептору 5-НТ4.
(2) Связывание с человеческим 5-НТ4.
Человеческие 5-НТ4,4, трансфецированные клетки НЕК293 получали и выращивали самостоятельно. Собранные клетки суспендировали в 50 мМ буфере Тгк (рН 7,4 при 4°С) с добавкой коктейля ингибитора протеазы (ВоеЬпидег, разбавление 1:1000) и гомогенизировали в течение 30 с на льду, применяя ручной измельчитель Ро1у!гои РТ 1200, установленный на полную мощность. Гомогенаты центрифугировали при 40000/д при 4°С в течение 10 мин. Затем частицы осадка повторно суспендировали в 50 мМ буфере Тик (рН 7,4 при 4°С) и центрифугировали еще раз таким же образом. Полученные частицы осадка вновь суспендировали в подходящем объеме 50 мМ буфера Тпк (рН 7,4 при 25°С), содержащем 10 мМ МдС12, гомогенизировали, делили на аликвоты и хранили при -80°С до использования. Аликвоту мембранных фракций использовали для определения концентрации белка, применяя набор для определения белка ВСА (Р1ЕВСЕ) и считыватель планшетов АВУОкх (Аа11ас).
Для экспериментов по связыванию 50 мкл исследуемых соединений инкубировали с 50 мкл [3Н]5-НТ (АтегкЬат, конечное содержание 8,0 нМ) и 400 мкл гомогената мембран (300 мкг белка/пробирку) в течение 60 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяли с помощью 50 мкМ СВ113808 (Тоспк) при конечной концентрации. Все инкубирования прерывали быстрой вакуумной фильтрацией через бумагу из стекловолокна, пропитанную 0,2% РЕ1, используя коллектор ВВАХОЕЬ, с последующим трехкратным промыванием 50 мМ буфера Тпк (рН 7,4 при 25°С). Связанную рецептором радиоактивность количественно определяли подсчетом сцинтилляции жидкости, используя счетчик Раскагб Ь8.
Все соединения, описанные в примерах, демонстрировали сродство к рецептору 5-НТ4.
Индуцированное агонистом повышение выработки сАМР в человеческих 5-НТ4,4, трансфецированных клетках НЕК293.
Человеческие 5-НТ4(6) трансфецированные клетки НЕК293 получали самостоятельно. Клетки выращивали при 37°С в атмосфере с 5% содержанием СО2 в ЭМЕМ с добавками 10% РС8, 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), 200 мкг/мл гигромицина В (С1Ьсо), 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина.
Клетки выращивали до 60-80% конфлюэнтности. За один день до обработки исследуемыми соединениями диализованный РС8 (С1Ьсо) заменяли на нормальный и инкубировали клетки в течение ночи. Соединения помещали в 96-луночные планшеты (12,5 мкл/лунка). Клетки собирали РВ8/1мМ ЭДТА, центрифугировали и промывали РВ8. В начале анализа клеточный осадок повторно суспендировали в ЭМЕМ с добавками 20 мМ НЕРЕ8, 10мМ паргилина (81дта) и 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (81дта) при концентрации 1,6/105 клеток/мл и оставляли на 15 мин при комнатной температуре. Реакцию инициировали добавлением клеток в планшеты (12,5 мкл/лунка). После инкубирования в течение 15 мин при комнатной температуре добавляли 1% Тгкоп X-100 для прекращения реакции (25 мкл/лунка), и планшеты оставляли при комнатной температуре на 30 мин. Осуществляли гомогенное определение сАМР на основе флуоресценции с разрешением по времени (81егшд) в соответствии с инструкцией производителя. Для измерения НТВР (возбуждение 320 нм, эмиссия 665 нм/620 нм, задержка 50 мкс, временное окно 400 мкс) применяли мультиметочный счетчик АВУОкх (Аа11ас). Данные анализировали, основываясь на соотношении интенсивности флуоресценции каждой лунки при 620 и 665 нм, с последующим количественным определением сАМР путем использования стандартной кривой сАМР. Увеличение выработки сАМР, вызванное каждым соединением, нормализовали по отношению к количеству сАМР, вырабатываемому под действием 1000 нМ серотонина (81дта).
Все соединения, описанные в примерах, демонстрировали активность агонистов рецептора 5-НТ4. Связывание человеческого дофетилида.
Человеческие НЕВС трансфецированные клетки НЕК2938 получали и выращивали самостоятельно. Собранные клетки суспендировали в 50 мМ Тп8-НС1 (рН 7,4 при 4°С) и гомогенизировали в течение 20 с на льду, применяя ручной измельчитель Ро1у1гоп РТ 1200, установленный на полную мощность. Гомогенаты центрифугировали при 48000/д при 4°С в течение 20 мин. Затем частицы осадка вновь суспендировали, гомогенизировали и цетрифугировали еще раз аналогичным способом. Полученные в итоге частицы осадка вновь суспендировали в подходящем объеме 50 мМ Тп8-НС1. 10 мМ КС1, 1 М МдС12 (рН 7,4 при 4°С), гомогенизировали, делили на аликвоты и хранили при -80°С до использования. Аликвоту мембранных фракций использовали для определения концентрации белка, применяя набор для определения белка ВСА (Р1ЕВСЕ) и считыватель планшетов АКУОкх (Аа11ас).
Анализы связывания проводили в общем объеме 200 мкл в 96-луночных планшетах. 20 мкл исследуемых соединений инкубировали с 20 мкл [3Н]-дофетилида (АтегкЬат, итоговое содержание 5 нМ) и 160 мкл гомогената мембран (25 мг белка) в течение 60 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяли с помощью 10 мкМ дофетилида при конечной концентрации. Инкубирование прерывали быстрой вакуумной фильтрацией через предварительно пропитанный фильтр 0,5% СР/В Ве!ар1а1е, применяя коллектор клеток 8кайоп с 50 мМ Тпк-НС1, 10 мМ КС1, 1 мМ МдС12, рН 7,4 при 4°С.
- 27 010891
Фильтры высушивали, помещали в пакеты для образцов и заполняли Вс1ар1а1с 8сш1. Связанную на фильтре радиоактивность подсчитывали счетчиком Аа11ае Вс1ар1а1с.
Проницаемость Сасо-2.
Проницаемость Сасо-2 измеряли в соответствии со способом, описанным в 8Ыуш, Уее, РйагтасеиЦса1 Яекеагсй, 763 (1997).
Клетки Сасо-2 выращивали на фильтрующих подложках (Ра1соп НТ8 ιηιι11ί\\Ό11 ткей кук1ет) в течение 14 дней. Культуральную среду удаляли из обоих отсеков - апикального и базолатерального, и монослои преинкубировали с предварительно подогретыми 0,3 мл апикального буфера и 1,0 мл базолатерального буфера в течение 0,5 ч при 37°С в вибрационной водяной бане при 50 циклах/мин. Апикальный буфер состоял из Напкк Ва1апсеб 8а11 8о1и1юп, 25 мМ моногидрата Ό-глюкозы, 20 мМ МЕ8 Вю1ощса1 Вийег, 1,25 мМ СаС12 и 0,5 мМ МдС12 (рН 6,5). Базолатеральный буфер состоял из Напкк Ва1апсеб 8а11 8о1и1юп, 25 мМ моногидрата Ό-глюкозы, 20 мМ НЕРЕ8 Вю1ощса1 Ви££ег, 1,25 мМ СаС12 и 0,5 мМ МдС12 (рН 7,4). В конце преинкубирования среды удаляли и в апикальный отсек добавляли раствор исследуемого соединения (10 мкМ) в буфере. Вставки на 1 ч перемещали в ячейки, содержащие свежий базолатеральный буфер. Концентрацию лекарственного средства в буфере измеряли способом ЖХ/МС.
Скорость потока (Р, масса/время) рассчитывали, исходя из наклона кривой интегрального поступления субстрата на сторону приемника, и рассчитывали кажущийся коэффициент проницаемости (Рарр) из следующего равенства:
Рарр (см/с) = (Р-УЭ)/(8А-МП), где 8А означает площадь поверхности для переноса вещества (0,3 см2);
ΥΌ означает объем, из которого поступает вещество (0,3 мл);
ΜΌ означает общее количество лекарственного вещества на исходной стороне в момент времени 1=0.
Все данные представляют собой средние значения для 2 измеренных вставок.
Целостность монослоя определяли по переносу Ьисйег Уе11о\\\
Время полужизни в микросомах печени человека (НЬМ).
Исследуемые соединения (1 мкМ) инкубировали с 3,3 мМ МдС12 и 0,78 мг/мл НЬМ (НБ101) в 100 мМ калиевого фосфатного буфера (рН 7,4) при 37°С на 96-луночном планшете с глубокими лунками. Реакционные смеси делили на две группы: группу не-Р450 и группу Р450. ЫАЭРН добавляли только в реакционные смеси группы Р450. Аликвоты образцов группы Р450 отбирали в моменты времени 0, 10, 30 и 60 мин, где момент времени 0 мин соответствовал времени, когда ЫАЭРН добавляли в реакционные смеси группы Р450. Аликвоты образцов группы не-Р450 отбирали в моменты времени -10 и 65 мин. Собранные аликвоты экстрагировали ацетонитрильным раствором, содержащим внутренний стандарт. Осажденный белок уплотняли вращением в центрифуге (2000 об/мин, 15 мин). Концентрацию соединения в надосадочной жидкости измеряли в системе ЖХ/МС/МС.
Величину времени полужизни получали построением графика зависимости натурального логарифма соотношения площадей пиков соединений к внутреннему стандарту от времени. Наклон линии, наилучшим образом соответствующей полученным точкам, давал скорость метаболизма (к). Полученную величину пересчитывали в значение времени полужизни, используя следующее равенство:
время полужизни = 1п2/к.
Примеры
Настоящее изобретение иллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано иначе, все реагенты коммерчески доступны, все операции выполняли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне примерно 18-25°С; выпаривание растворителя проводили с применением роторного испарителя при пониженном давлении при температуре бани примерно до 60°С; за ходом реакций следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) и времена протекания реакций приведены лишь в качестве иллюстрации; указанные температуры плавления не откорректированы (полиморфизм может приводить к отличающимся температурам плавления); структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали хотя бы одной из следующих методик: ТСХ (Мегск кШса де1 60 Р254 предварительно покрытые пластины для ТСХ или Мегск ЫН2 Р254к предварительно покрытые пластины для ВЭТСХ), масс-спектрометрией, ядерным магнитным резонансом (ЯМР), инфракрасными абсорбционными спектрами (ИК) или микроанализом. Выходы указаны только для иллюстративных целей. Колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием Мегск кШса де1 60 (230-400 меш А8ТМ) или Риц 811ук1а СЬгота!ех® ΌΌ 3050 (Атто Туре, 30~50 мкм). Данные масс-спектрометрии низкого разрешения (ЕЦ регистрировали на масс-спектрометре !п1едг11у (Аа1егк) или масс-спектрометре АиФтакк 120 (ХЕОЬ). Данные масс-спектрометрии низкого разрешения (Е8Ц получали на масс-спектрометре 2МО2 (Аа1егк) или масс-спектрометре ЦиаИго II (Мюготакк). Данные ЯМР регистрировали на 270 МГц спектрометре (ХЕОЬ ]ИМ-ЬА270) или 300 МГц спектрометре (ХЕОЬ Р№М-ТА300), используя в качестве растворителя дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό), если не указано другое, относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта в миллионных долях (м.д.); стандартными аббревиатурами являются: к=синглет,
- 28 010891 б=дублет, 1=триплет, с.|=квартет. т=мультиплет, Ьг.=уширенный и т.д. ИК-спектры регистрировали на инфракрасном спектрометре 81ιίιη;·ιζι.ι ЦК-470). Оптическое вращение измеряли с использованием цифрового поляриметра 1А8СО Э!Р-370 (баран Зресбоксорк Со., ЬТЭ).
Принятые обозначения:
т. кип. - температура кипения,
т. пл. - температура плавления, экв. - эквивалент(ы).
Картину дифракции рентгеновских лучей на кристаллическом порошке (РКЛО) регистрировали с применением порошкового рентгеновского дифрактометра К1даки КШТ-ТТК, снабженного устройством для автоматической замены образцов, 2 θ-θ гониометром, щелями расхождения пучков, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образцы готовили для анализа, упаковывая порошок в алюминиевый резервуар для образцов. Образец вращали со скоростью 60,00 об/мин и сканировали со скоростью 4°/мин при комнатной температуре с излучением Си-Ка.
Пример 1. 4-{[4-({[(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота
ОН
Стадия 1. трет-Бутил 4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии №1Н (17,7 г, 0,443 моль) в ДМФА (200 мл) по каплям добавляли трет-бутилцианоацетат (25,0 г, 0,177 моль) в ДМФА (100 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли бис-(2-бромэтиловый)эфир (49,3 г, 0,177 моль) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. После охлаждения до 0°С смесь гасили водой (100 мл). Летучие компоненты удаляли выпариванием и осаждали остаток смесью ЕЮАс-толуол (1:2, 500 мл) и воды (500 мл). Органическую фазу три раза промывали водой (500 мл), высушивали над №28О4, фильтровали и упаривали. Твердый остаток промывали гексаном и высушивали в вакууме, получая 19,0 г (57%) указанного в заглавии соединения в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 3,96 (2Н, дт, 1=3,9, 12,3 Гц), 3,73 (2Н, дт, 1=2,6, 12,3 Гц), 2,20-1,94 (4Н, м), 1,52 (9Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил 4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
Смесь трет-бутил 4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (18,95 г, 0,08 97 моль, стадия 1) и Νί Ренея (1,00 г) в метаноле (200 мл) обрабатывали газообразным водородом (3 атм) при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь фильтровали через подушку целита и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 16,01 г (83%) указанного в заглавии соединения в виде желтого сиропа.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 3,86 (2Н, дт, 1=4,1, 11,4 Гц), 3,48 (2Н, дт, 1=2,5, 11,5 Гц), 2,75 (2Н, с), 2,03 (2Н, ушир.д, 1=10,7 Гц), 1,55-1,35 (13Н, м, включая 9Н, с, 1,49 м.д.).
Стадия 3. трет-Бутил 4-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
К кипящей смеси трет-бутил 4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (8,00 г, 0,0372 моль, стадия 2) и К2СО3 (0,51 г, 0,0372 моль) в ЕЮН-Н2О (2:1, 240 мл) по каплям добавляли йодид 1-этил-1-метил-4-оксопиперидиния (12,0 г, 0,0445 моль, ί. Огд.Сйет. 1995, 60, 4324-4330) в ЕЮН-Н2О (2:1, 150 мл) и полученную смесь перемешивали при той же температуре (кипячение с обратным холодильником) в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток выливали в насыщенный водный раствор NаНСΟ3 (200 мл) и смесь экстрагировали СН2С12 (200 млх3). Экстракты высушивали над №28О4 и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1 до 2:1) и получали 10,77 г (98%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного сиропа.
МС (ЕЗЦ т/ζ: 298 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 3,84 (2Н, ушир.д, 1=11,4 Гц), 3,50 (2Н, дт, 1=2,0, 11,7 Гц), 2,85 (4Н, т, 1=5,9 Гц), 2,61 (2Н, с), 2,39 (4Н, т, 1=6,1 Гц), 2,05 (2Н, д, 1=11,5 Гц), 1,75-1,45 (11Н, м, включая 9Н, с, 1,49 м.д.).
Стадия 4. трет-Бутил 4-[(4-цианопиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксилата (8,77 г, 0,0295 моль, стадия 3) в 1,2-диметоксиэтане (250 мл) добавляли п-толуолсульфонилметилизоцианид (11,51 г, 0,0590 моль), ЕЮН (3,96 мл, 0,0678 моль) и т-ВиОК (11,58 г, 0,1032 моль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NаНСΟ3 (200 мл) и смесь экстрагировали СН2С12 (200 млх3). Экстракты высушивали над №28О4 и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1) и получали 5,76 г (63%) указанного в заглавии соединения в виде желтого сиропа.
- 29 010891
МС (ЕЗЦ т/ζ: 309 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 3,81 (2Н, дт, 1=3,1, 11,0 Гц), 3,48 (2Н, дт, 1=2,1, 11,7 Гц), 2,76-2,64 (2Н, м), 2,642,52 (1Н, м), 2,50-2,35 (4Н, м, включая 2Н, с, 2,46 м.д.), 1,98 (2Н, ушир.д, 1=11,9 Гц), 1,92-1,70 (4Н, м), 1,65-1,40 (11Н, м, включая 9Н, с, 1,47 м.д.).
Стадия 5. трет-Бутил 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
Смесь трет-бутил 4-[(4-цианопиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (5,76 г, 0,0187 моль, стадия 4) и N1 Ренея (3,00 г) в метаноле (100 мл) обрабатывали водородом (3 атм) при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь фильтровали через подушку целита и концентрировали фильтрат в вакууме, получая 5,72 г (98%) указанного в заглавии соединения в виде желтого сиропа.
МС(Е8Г) т/ζ: 313 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 3,80 (2Н, дт, 1=3,1 Гц, 11,5 Гц), 3,49 (2Н, дт, 1=2,1 Гц, 12,2 Гц), 2,80 (2Н, ушир.д, 1=11,5 Гц), 2,58-2,40 (4Н, м, включая 2Н, с, 2,43 м.д.), 2,15 (2Н, ушир.т, 1=7,3 Гц), 1,98 (2Н, ушир.д, 1=13,7 Гц), 1,70-1,40 (16Н, м, включая 9Н, с, 1,47 м.д.), 1,30-1,10 (2Н, м),
Стадия 6. трет-Бутил 4-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат.
Смесь п-нитрофенилхлорформиата (4,14 г, 0,0205 моль), 1-изопропил-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-она (3,62 г, 0,0205 моль, I. Меб. СЬет. 1999, 42, 2870-2880) и Εΐ3Ν (7,81 мл, 0,0560 моль) в СН2С12 (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли трет-бутил 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (5,72 г, 0,0187 моль, стадия 5) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором №-1НС.’О3 (300 мл), три раза экстрагировали СН2С12 (300 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4 и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке с ΝΉ-силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1), и получали 9,83 г (100%) указанного в заглавии соединения в виде желтого сиропа.
МС(Е8Г) т/ζ: 515 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 8,90 (1Н, т, 1=4,9 Гц), 8,31-8,21 (1Н, м), 7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,80 (2Н, дт, 1=3,1, 11,5 Гц), 3,49 (2Н, дт, 1=1,7, 11,4 Гц), 3,28 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,81 (2Н, ушир.д, 6=10,4 Гц), 2,44 (2Н, с), 2,16 (2Н, т, 1=10,4 Гц), 1,98 (2Н, д, 1=12,4 Гц), 1,81-1,20 (22Н, м, включая 6Н, д, 1=7,1 Гц, 1,56 м.д. и 9Н, с, 1,47 м.д.).
Стадия 7. 4-{ [4-({ [(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (3,67 г, 7,13 ммоль, стадия 6) в ТГФ (80 мл) при 0°С добавляли концентрированную НС1 (40 мл) и полученную смесь перемешивали 20 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали для удаления растворителя и полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор №-1НСО3. Смесь три раза экстрагировали СН2С12 и органический слой высушивали над Να38Ο4. Удаление растворителя приводило к получению остатка, который хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью МеОН/СН2С12 (1:10), и получали 3,01 г (92%) соединения, указанного в заглавии. Продукт перекристаллизовывали из ТГФ, получая указанное в заглавии соединение 0,893 г в виде белых кристаллов.
МС(Е8Г) т/ζ: 459 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,99 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 8,30-8,15 (1Н, м), 7,25-7,105 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,953,70 (4Н, м), 3,34 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 3,14 (2Н, ушир.д, 1=12,0 Гц), 2,65-2,45 (4Н, м, включая 2Н, с, 2,59 м.д.), 1,92 (4Н, т, 1=13,8 Гц), 1,85-1,40 (11Н, м, включая 6Н, д, 1=6,9 Гц, 1,57 м.д.),
т.пл.:176°С.
ИК (КВг) ν: 3281, 2947, 1720, 1688, 1611, 1595, 1547, 1481, 1447, 1375, 1200, 1159, 1136, 1105, 760 см-1.
Данные элементного анализа:
Вычислено для С24Н34^О5: С, 62,86; Н, 7,47; Ν, 12,22.
Найдено: С, 62,77; Н, 7,42; Ν, 12,16.
Ниже описан альтернативный способ синтеза 4-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты.
Стадия 8. трет-Бутил{[1-(этоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}карбамат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (7,0 г, 33 ммоль) в этаноле (19 мл) при комнатной температуре добавляли параформальдегид (1,2 г, 39 ммоль) и карбонат калия (5,4 г, 39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтровали и лепешку отфильтрованного осадка промывали этанолом (50 мл). Летучие компоненты удаляли выпариванием, получая 8,9 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 4,60 (1Н, ушир.с), 4,07 (2Н, с), 3,49 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 3,08-2,83 (4Н, м), 2,502,36 (2Н, м), 1,75-1,60 (2Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,52-1,35 (1Н, м), 1,19 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,31-1,12 (2Н, м).
- 30 010891
Стадия 9. [Метокси(тетрагидро-4Н-пиран-4-илиден)метокси](триметил)силан.
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (1,6 г, 0,016 моль) в тетрагидрофуране (4 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (1,59 М в гексане, 9,2 мл, 0,014 моль) при 0°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 20 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -40°С, добавляли метилтетрагидро2Н-пиран-4-карбоксилат (1,9 г, 0,013 моль) и триметилсилилхлорид (2,0 мл, 0,015 моль) в тетрагидрофуране (1 мл), и полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры на протяжении 3 ч. Летучие компоненты удаляли выпариванием, и остаток фильтровали через подушку целита, промывая гексаном. Фильтрат высушивали в вакууме, получая 2,9 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде прозрачного желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,64-3,59 (4Н, м), 3,52 (3Н, с), 2,24 (2Н, т, 1=5,2 Гц), 2,15 (2Н, т, 1=5,3 Гц), 0,22 (9Н, с).
Стадия 10. 4-[(4-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Нпиран-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил{[1-(этоксиметил) пиперидин-4-ил] метил} карбамата (4 г, 14 ммоль, стадия 8) и [метокси(тетрагидро-4Н-пиран-4-илиден)метокси](триметил)силана (2,9 г, 13 ммоль, стадия 9) в дихлорметане (30 мл) при 0°С по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,24 мл, 1,3 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 млх2) и объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия. Удаление растворителя позволяло получить остаток, который хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1), и получали 6,3 г (64%) указанного в заглавии соединения в виде прозрачного бесцветного масла.
МС(Е8^ т/ζ: 371 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 4,57 (1Н, ушир.с), 3,84-3,78 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,49-3,41 (2Н, м), 2,99-2,95 (2Н, м), 2,73-2,68 (2Н, м), 2,47 (2Н, с), 2,19-2,11 (2Н, м), 2,06-2,01 (2Н, м), 1,61-1,51 (5Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,241,11 (2Н, м).
Стадия 11. 4-[(4-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Нпиран-4-карбоновая кислота.
К раствору метил-4-[(4-{ [(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]тетрагидро2Н-пиран-4-карбоксилата (6,47 г, 17,5 ммоль, стадия 10) в МеОН (32 мл) при комнатной температуре добавляли 5н. водный раствор №ОН (10 мл) (реакция экзотермическая). Полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 7 ч, затем охлаждали до 5-10°С на ледяной бане. К этому раствору добавляли 5н. водный раствор НС1 (10 мл) и полученный раствор (значение рН приблизительно 6) концентрировали. К остатку добавляли 2-пропанол (80 мл). Раствор концентрировали. К остатку добавляли 2-пропанол (80 мл) и вновь концентрировали. Остаток разбавляли Е1ОН (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через подушку целита (5,0 г) для удаления №С1. Слой целита промывали Е1ОН (20 мл) и концентрировали объединенные фильтраты. К остатку добавляли СН3С№ (40 мл) и концентрировали полученную смесь. В процессе этого наблюдалось образование белого осадка. К осадку добавляли 04^Ν (40 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Эту смесь фильтровали и получали твердое вещество, которое промывали 04^Ν (10 мл), затем высушивали при пониженном давлении, получая 4,1 г (65%) указанного в заглавии соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ: 4,66 (1Н, м), 3,93-3,82 (3Н, м), 3,15-2,99 (4Н, м), 2,58 (2Н, с), 2,58-2,45 (2Н, м), 1,98-1,76 (4Н, м), 1,55-1,35 (6Н, м), 1,44 (9Н, с),
т.пл. 129°С.
Стадия 12. 4-Метилбензолсульфонат 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Нпиран-4-карбоновой кислоты.
В 300 мл 3-горлую круглодонную колбу в атмосфере азота помещали 4-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту (10 г, 28 ммоль, стадия 11) и при комнатной температуре добавляли раствор р-Т§ОН-Н2О (16 г, 84 ммоль) в ГРА (изопропиловом спирте) (150 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 7 ч в атмосфере Ν2 и медленно по каплям добавляли Εΐ3Ν (8,6 мл, 62 ммоль) в течение 2 ч, внося затравки для кристаллизации. В ходе добавления Εΐ3Ν образовывался белый осадок. Полученную белую суспензию перемешивали при 60°С в течение 3 ч, при 50°С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение 10 ч. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество промывали ФА (100 мл), высушивали при 50°С в течение 5 ч, получая 10,5 г (87%) указанного в заглавии соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (О2О) δ: 7,54 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 7,22 (2Н, 1=7,4 Гц), 3,80-3,65 (2Н, м), 3,55-3,40 (4Н, м), 3,202,75 (6Н, м), 2,24 (3Н, с), 1,90-1,80 (6Н, м), 1,55-1,35 (4Н, м),
т.пл. 247°С.
- 31 010891
Стадия 13. 4-{[4-({[(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота.
Смесь 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1,0 г, 5,7 ммоль) и 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты (1,14 г, 5,7 ммоль) в СН2С12 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин в атмосфере Ν2. К этой смеси медленно добавляли Е1^ (1,7 мл, 12,5 ммоль) и полученную таким образом смесь добавляли к смеси 4-метилбензолсульфоната 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (2,4 г, 5,7 ммоль, стадия 12) с СН2С12 (15 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь промывали 0,5н. водным раствором НС1 и органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСОз (75 мл), после чего органический слой концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс (75 мл) и концентрировали до объема примерно 15 мл. После внесения затравки эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В ходе этой процедуры образовывалось твердое вещество и полученную смесь фильтровали. Полученное твердое вещество промывали ЕЮАс (10 мл), высушивали при 50°С в вакууме, получая 1,9 г (73%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 14. Бензолсульфонат 4-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты.
К суспензии 4-{ [4-({ [(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (750 мг, стадия 13) в Ο4^Ν (5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор моногидрата бензолсульфоновой кислоты (288 мг) в Ο4^Ν (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрировали. Остаток высушивали, получая 909 мг (90%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБзОБ) δ: 9,10 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 8,11 (1Н, дт, 1=8,0, 0,8 Гц), 7,88-7,76 (2Н, м), 7,46-7,36 (3Н, м), 7,32 (1Н, дт, 1=8,0, 0,8 Гц), 7,22 (1Н, тд, 1=7,8, 1,4 Гц), 7,13 (1Н, тд, 1=7,8, 1,4 Гц), 4,70 (1Н, секстет, 1=6,9 Гц), 3,85-3,55 (5Н, м), 3,50-3,38 (4Н, м), 3,23-3,05 (2Н, м), 2,15-1,90 (5Н, м), 1,78-1,58 (5Н, м), 1,55 (6Н, д, 1=6,9 Гц),
т.пл.: 223°С.
Данные элементного анализа:
Вычислено для С30Н40^О88: С, 58,42; Н, 6,54; Ν, 9,08.
Найдено: С, 58,50; Н, 6,51; Ν, 9,11.
РХВБ (2θ(+/-0,1): 5,3, 12,6, 21,4, 21,9).
Пример 2. 1-{[4-({[(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил)циклогексанкарбоновая кислота
Стадия 1. трет-Бутил 4-цианоциклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 1 примера 1, используя 1,5-дибромпентан.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,07 (2Н, д, 1=13,0 Гц), 1,85-1,57 (7Н, м), 1,50 (9Н, с), 1,35-1,15 (1Н, м).
Стадия 2. трет-Бутил 1-(аминометил)циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 2 примера 1.
МС (ЕЗО т/ζ: 214 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,69 (2Н, с), 2,02 (2Н, д, 1=13,2 Гц), 1,65-1,05 (19Н, м, включая 9Н, с, 1,47 м.д.).
Стадия 3. трет-Бутил 1-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 3 примера 1.
МС (ЕЗО т/ζ: 296 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,84 (4Н, т, 1=6,1 Гц) 2,57 (2Н, с), 2,38 (4Н, т, 1=6,1 Гц), 2,04 (2Н, д, 1=12,2 Гц), 1,65-1,15 (17Н, м, включая 9Н, с, 1,47 м.д.).
Стадия 4. трет-Бутил 1-[(4-цианопиперидин-1-ил)метил]циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 4 примера 1.
МС (ЕЗО т/ζ: 307 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,53-2,66 (2Н, м), 2,53-2,48 (1Н, м), 2,48-2,30 (4Н, м, включая 2Н, с, 2,41 м.д.),
1,97 (2Н, д, 1=12,5 Гц), 1,92-1,70 (4Н, м), 1,65-1,10 (19Н, м, включая 9Н, с, 1,45 м.д.).
- 32 010891
Стадия 5. трет-Бутил 1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 5 примера 1.
МС (Е8Ц т/ζ: 311 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 2,81 (2Н, д, 1=11,37 Гц), 2,55 (2Н, д, 1=5,8 Гц), 2,39 (2Н, с), 2,11 (2Н, т, 1=11,0 Гц), 2,03-1,85 (5Н, м), 1,65-1,10 (21Н, м, включая 9Н, с, 1,45 м.д.).
Стадия 6. трет-Бутил 1-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 6 примера 1.
МС (Е8Ц т/ζ: 513 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 8,89 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 8,33-8,20 (1Н, м), 7,23-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,27 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 2,82 (2Н, д, 1=11,5 Гц), 2,39 (2Н, с), 2,12 (2Н, т, 1=11,4 Гц), 1,97 (2Н, д, 1=13,2 Гц), 1,731,10 (28Н, м, включая 6Н, д, 1=6,9 Гц, 1,56 м.д. и 9Н, с, 1,45 м.д.).
Стадия 7. 1-{ [4-({ [(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоновая кислота.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 7 примера 1.
МС (Е8Ц т/ζ: 457 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 8,98 (1Н, т, 1=5,8 Гц), 8,28-8,18 (1Н, м), 7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,34 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 3,11 (2Н, д, 1=11,9 Гц), 2,61 (2Н, с), 2,48 (2Н, т, 1=12,2 Гц), 2,05-1,20 (21Н, м, включая 6Н, д, 1=6,9 Гц, 1,57 м.д.),
т.пл.: 151°С.
ИК (КВг) ν: 3291, 2930, 1732, 1690, 1545, 1481, 1373, 1298, 1202, 1134, 762 см-1.
Данные элементного анализа:
Вычислено для С25Н36И4О4: С, 65,76; Н, 7,95; Ν, 12,27.
Найдено: С, 65,41; Н, 8,18; Ν, 12,18.
Пример 3. 1-{[4-({[(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоновая кислота
Стадия 1. Метил 1-(йодметил)циклопентанкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору НИ(1Рг)2 (1,31 мл, 9,36 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли н-ВиЫ (1,58 М в гексане, 5,43 мл, 8,58 ммоль), поддерживая температуру -10°С в атмосфере Ν2, и смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч. Затем к этой смеси при 0°С по каплям добавляли раствор метилциклопентанкарбоксилата (1,00 г, 7,80 ммоль) в ТГФ (3 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Наконец, к смеси при 0°С добавляли (0,628 мл, 7,80 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ИН4С1 (50 мл), два раза экстрагировали Е12О (75 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (75 мл). Органический слой высушивали над Иа28О4, фильтровали и концентрировали. Удаление растворителя позволяло получить остаток, который хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью Е1ОАс/гексан (1:20^-1:10), и получали 1,085 г (52%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 3,73 (3Н, с), 3,42 (2Н, с), 2,30-2,15 (2Н, м), 1,80-1,55 (6Н, м).
Стадия 2. Метил 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоксилат.
Смесь метил 1-(йодметил)циклопентанкарбоксилата (5,52 г, 0,0206 моль, стадия 1), третбутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (8,83 г, 0,0412 моль) и 1Рг2ИЕ1 (10,76 мл, 0,0618 моль) в Ν-метилпирролидоне (70 мл) перемешивали при 120°С в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаНСО3 (200 мл), три раза экстрагировали АсОЕ1 (200 мл) и объединенные органические слои промывали водой (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Удаление растворителя давало остаток, который хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью Е1ОАс/гексан (1:1), и получали 4,91 г (67%) указанного в заглавии соединения в виде желтого сиропа.
МС (Е8Ц т/ζ: 355 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 4,58 (1Н, ушир.с), 3,66 (3Н, с), 2,97 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 2,77 (2Н, ушир.д, 1=11,5 Гц), 2,55 (2Н, с), 1,70-1,50 (9Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,25-1,08 (2Н, м).
- 33 010891
Стадия 3. Метил 1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоксилат.
Раствор метил 1-[(4-{ [(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоксилата (1,16 г, 3,27 ммоль, стадия 2) в СН2С12 (25 мл) и трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и подщелачивали насыщенным водным раствором NаНСО3 (100 мл), пять раз экстрагировали СНС13 (100 мл). Объединенные экстракты высушивали и концентрировали, получая 0,831 г (100%) указанного в заглавии соединения в виде желтого сиропа.
МС (Εδφ т/ζ: 255 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,66 (3Н, с), 2,78 (2Н, д, 1-11,5 Гц), 2,62-2,50 (4Н, м), 2,15-1,98 (4Н, м), 1,80-1,40 (9Н, м), 1,30-1,05 (2Н, м).
Стадия 4. Метил 1-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 6 примера 1.
МС(Е8Ц т/ζ: 457 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,94 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 8,28-8,20 (7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,27 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,84 (2Н, д, 1=11,6 Гц), 2,62 (2Н, с), 2,20-2,00 (4Н, м), 1,75-1,50 (15Н, м, включая 6Н, д, 1=7,0 Гц, 1,56 м.д.), 1,40-1,20 (2Н, м).
Стадия 5. 1-{ [4-({ [(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоновая кислота
Смесь метил 1-{ [4-({ [(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоксилата (1,33 г, 2,90 ммоль, стадия 4), 4н. НС1 (6 мл) и уксусной кислоты (6 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали и подщелачивали насыщенным водным раствором NаНСО3 (100 мл), три раза экстрагировали СН2С12 (150 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью МеОН/СН2С12 (1:10), и получали 1,12 г (85%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества. Неочищенное соединение два раза перекристаллизовывали из ЕЮЛе и высушивали в вакууме при 50°С в течение 2 дней, получая 610 мг указанного в заглавии соединения в виде белых кристаллов.
МС (ЕЗ^ т/ζ: 443 (М+Н)+,
т.пл.: 165°С.
ИК (КВг) ν: 3271, 2934, 1736, 1684, 1607, 1558, 1483, 1454, 1379, 1358, 1298, 1209, 1167, 1097, 758 см-1.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 9,00 (1Н, т, 1=5,5 Гц), 8,30-8,18 (1Н, м), 7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,34 (2Н, т, 1=11,0 Гц), 2,32-2,17 (2Н, м), 2,00-1,30 (17Н, м, включая 6Н, д, 7,0 Гц, 1,57 м.д.).
Данные элементного анализа:
Вычислено для С24Н34^О4-О, 2Н2О: С, 64,61; Н, 7,77; Ν, 12,56.
Найдено: С, 64,34; Н, 7,79; Ν, 12,48.
Ниже описан альтернативный путь синтеза 1-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1 -ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1 -ил] метил}циклопентанкарбоновой кислоты.
Стадия 6. Метил 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 10 примера 1, используя [циклопентилиден(метокси)метокси](триметил)силан (8уп!йе818, 1982, 1, 58-60) вместо [метокси(тетрагидро-4Н-пиран-4-илиден)метокси](триметил)силана.
МС (ЕЗ^ т/ζ: 355 (М+Н)+.
Ή-НМР (СПС13) δ: 4,58 (1Н, ушир.с), 3,66 (3Н, с), 2,97 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 2,77 (2Н, ушир.д, 1=11,5 Гц), 2,55 (2Н, с), 2,18-1,95(4Н, т), 1,70-1,50 (9Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,25-1,08 (2Н, м).
Стадия 7. 1-[(4-{ [(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоновая кислота.
К раствору метил 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоксилата (2,8 г, 8,0 ммоль, стадия 6) в МеОН (11 мл), при комнатной температуре добавляли 2н. водный раствор №1ОН (6 мл) (реакция экзотермическая). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 4 ч, затем охлаждали до 5-10°С на бане с ледяной водой. К этому раствору по каплям добавляли 5н. водный раствор НС1. Полученный раствор (величина рН около 6) концентрировали и к остатку добавляли 2-пропанол (40 мл). Этот раствор концентрировали и к остатку добавляли СН3С№ (40 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали через подушку целита (5,0 г) для удаления №С1. Фильтрат концентрировали, получая 2,4 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 6,90-6,75 (1Н, м), 2,95-2,80 (2Н, м), 2,79 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,58 (2Н, с), 2,25-2,05 (2Н, м), 2,05-1,85 (2Н, м), 1,65-1,50 (6Н, м), 1,50-1,25 (3Н, м), 1,37 (9Н, с), 1,20-0,95 (2Н, м),
- 34 010891
т.пл. 150°С.
Стадия 8. 4-Метилбезолсульфонат 1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоновой кислоты.
В 100 мл 2-горлой круглодонной колбе к смеси 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоновой кислоты (5 г, 14,7 ммоль, стадия 7) и ТГФ (25 мл) при комнатной температуре добавляли раствор п-ТкОН-Н2О (8,4 г, 44 ммоль) в ТГФ (25 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2 и охлаждали до комнатной температуры. К этому раствору медленно по каплям добавляли Ε!3Ν (6 мл, 44 ммоль). В ходе добавления Ε!3Ν образовывался белый осадок и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество промывали ТГФ (10 мл), высушивали при 50°С в течение 5 ч и получали 5,9 г (97%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (П2О) δ: 7,51 (2Н, 1=8,2 Гц), 7,19 (2Н, 1=8,2 Гц), 3,38 (2Н, д, 1=11,0 Гц), 3,09 (2Н, д, 1=2,6 Гц), 2,88 (2Н, т, 1=12,1 Гц), 2,79 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 2,21 (3Н, с), 1,94-1,75 (5Н, м), 1,61-1,27 (9Н, м)
Стадия 9. 1-{ [4-({ [(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоновая кислота.
Смесь 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (10 г, 56,8 ммоль) и 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты (11,4 г, 56,8 ммоль) в СН2С12 (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси медленно добавляли Εΐ3Ν (17,4 мл, 125 ммоль) и полученную смесь добавляли к смеси 4-метилбезолсульфоната 1-{[4-(аминометил)пиперидин-1ил]метил}циклопентанкарбоновой кислоты (23,4 г, 56,8 ммоль, стадия 8) и СН2С12 (75 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин добавляли Εΐ3Ν (7,9 мл, 56,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь промывали 1н. водным раствором НС1 (100 мл). Органический слой концентрировали при 50°С до примерно 1/5 объема и удаленный растворитель заменяли ацетоном (50 млх3) при 80°С до увеличения объема приблизительно в 5 раз. К этой смеси при 80°С добавляли Н2О (100 мл) и полученную смесь концентрировали при 100°С. После охлаждения до 50°С к смеси добавляли 20% водный раствор Ν,Ν-диметиламиноэтанола (100 мл) и наблюдали выпадение твердого вещества. Полученную смесь охлаждали на ледяной бане и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. После этого смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали Н2О (100 мл), высушивали при 50°С в вакууме, получая 17,9 г (71%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Т.пл.:166°С.
Р.Х1Ю (2θ(+/-0,1): 4,4, 8,8, 13,2, 17,6).
Пример 4. Гидрохлорид 1-{[4-({[(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоновой кислоты
Стадия 1. трет-Бутил 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопропанкарбоксилат.
Трет-бутил 1-(йодметил)циклопропанкарбоксилат (включая смесь исходных веществ 3:2) получали по методике, описанной для стадии 1 примера 3, используя трет-бутилциклопропанкарбоксилат (1. Огдапоте!. Скет., 1983, 252, 267-274) вместо метилциклопентанкарбоксилата. Полученное соединение использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 2 примера 3.
МС (Ε8Ι) т/ζ: 369 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 4,59 (1Н, ушир.с), 2,99 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 2,89 (2Н, ушир.д, 1=11,5 Гц), 2,57 (2Н, с), 2,00 (2Н, т, 1=11,7 Гц), 1,62 (2Н, д, 1=12,9 Гц), 1,55-1,35 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,42 (9Н, с), 1,30-1,15 (2Н, м), 1,13 (2Н, дд, 1=3,8, 6,6 Гц), 0,74 (2Н, дд, 1=3,5, 6,3 Гц).
Стадия 2. трет-Бутил 1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 3 примера 3.
МС (Ε8Ι) т/ζ: 269 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 2,96 (2Н, ушир.д, 1=11,5 Гц), 2,60-2,50 (4Н, м), 2,00 (2Н, т, 1=11,4 Гц), 1,75-1,35 (14Н, м, включая 2Н, ушир.д, 1=9,6 Гц, 1,66 м.д и 9Н, с, 1,43 м.д.), 1,33-1,16 (2Н, м), 1,13 (2Н, дд, 1=4,0, 6,9 Гц), 0,74 (2Н, дд, 1=3,8, 6,6 Гц).
- 35 010891
Стадия 3. трет-Бутил 1-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 4 примера 3.
МС (Е8Ц ш/ζ: 471 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,91 (1Н, ушир.т, 1=5,5 Гц), 8,32-8,20 (1Н, м), 7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,30 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,91 (2Н, ушир.д, 1=11,6 Гц), 2,57 (2Н, с), 2,01 (2Н, ушир.т, 1=9,5 Гц), 1,73 (2Н, ушир.д, 1=12,1 Гц), 1,67-1,50 (10Н, м, включая 6Н, д, 1=7,0 Гц, 1,56 м.д.), 1,43 (9Н, с), 1,34-1,20 (2Н, м), 1,12 (2Н, дд, 1=4,0 Гц, 7,0 Гц), 0,73 (2Н, дд, 1=3,9, 6,8 Гц).
Стадия 4. Гидрохлорид 1-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 7 примера 1.
МС (Е8Ц ш/ζ: 415 (М+Н)+,
т.пл.: 206°С.
ИК (КВг) ν: 2936, 2700, 1732, 1688, 1556, 1485, 1383, 1359, 1182, 1164, 758 см-1.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,86 (1Н, т, 1=6,3 Гц), 8,07 (1Н, дд, 1=1,0, 7,8 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=7,1 Гц), 7,22 (1Н, дт, 1=1,3, 7,6 Гц), 7,15 (1Н, дт, 1=1,2, 7,7 Гц), 4,95-4,60 (1Н, м), 3,70-3,10 (6Н, м), 3,10-2,90 (2Н, м), 1,86 (3Н, м, включая 2Н, д, 1=11,2 Гц, 1,86 м.д.), 1,70-1,53 (2Н, м), 1,49 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 1,35-1,15 (4Н, м).
Данные элементного анализа:
Вычислено для С22Н3(^4О4-НС1-0,2Н2О: С, 58,13; Н, 6,96; Ν, 12,33.
Найдено: С, 57,93; Н, 6,97; Ν, 12,18.
Пример 5. Гидрохлорид 3-[4-({[(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]пропановой кислоты
Стадия 1. трет-Бутил 4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1. Меб. С1еш. 1999, 42, 2870-2880) (3,00, 17,02 ммоль) и триэтиламина (7,12 мл, 51,06 ммоль) в 70 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляли трифосген (5,15 г, 17,02 ммоль) в 14 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (1. РгидН. Ь.А. Впсйепоидй апб М.8. ЕдЬейкоп, 8уп!1. Соштип., 1992, 22, 2357-60) (3,28 г, 15,32 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана.
Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, подщелачивали насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Флэш-хроматографирование остатка (элюент: гексан/этилацетат=5/1 до 1/2) позволяло получить 3,99 г (62%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 9,04-8,88 (1Н, м), 8,83-8,20 (1Н, м), 7,26-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 4,28-4,02 (2Н, м), 3,32 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 2,82-2,60 (2Н, м), 1,94-1,10 (5Н, м), 1,57 (6Н, д, 1=7,1 Гц), 1,45 (9Н, с).
Стадия 2. 3 -Изопропил-2-оксо-Ы-(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 карбоксамид.
Раствор трет-бутил 4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилата (3,992 г, 9,58 ммоль) в 50 мл 10% хлористо-водородной кислоты в метаноле и 10 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали, подщелачивали водным раствором №ьСО3 и три раза экстрагировали СНС13 (100 мл). Объединенные экстракты высушивали и концентрировали. Флэшхроматографирование остатка (ΝΉ-силикагель, элюент: СН2С12/метанол=100/1) приводило к получению указанного в заглавии соединения 2,272 г (75%) в виде бесцветного масла.
МС (Е8Ц ш/ζ: 317 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,93 (1Н, ушир.), 8,32-8,22 (1Н, м), 7,24-7,02 (3Н, м), 4,80-4,61 (1Н, м), 3,31 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 3,20-3,05 (2Н, м), 2,79-2,54 (2Н, м), 1,84-1,52 (3Н, м), 1,57 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 1,36-1,13 (2Н, м).
Стадия 3. трет-Бутил 3-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]пропаноат.
Смесь 3 -изопропил-2-оксо-Ы-(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1 карбоксамида (0,50 г, 1,58 ммоль, стадия 2), трет-бутилакрилата (0,340 мл, 2,37 ммоль) и 1РгИЕ!
- 36 010891 (0,275 мл, 2,37 ммоль) в ТГФ (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ЫаНСОз (100 мл) и три раза экстрагировали СН2С12 (100 мл). Объединенные экстракты высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью МеОН/СН2С12 (1:20^-1:10), и затем с ΝΉ-силикагелем, элюируя смесью ЕЮЛс/гексан (1:5^1:2), и получали 0,111 г (16%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного сиропа.
МС (Е81) т/ζ: 445 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,94 (1Н, ушир.с), 8,30-8,20 (1Н, м), 7,25-7,11 (3Н, м), 7,11-7,00 (1Н, м), 4,80-4,62 (1Н, м), 3,31 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 2,95 (2Н, ушир.т, 1=11,6 Гц), 2,68 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,43 (2Н, т, 1=7,7 Гц), 2,03 (2Н, ушир.т, 1=11,4 Гц), 1,98-1,82 (1Н, м), 1,79 (2Н, д, 1=12,1 Гц), 1,56 (6Н, д, 1=7,2 Гц), 1,50-1,30 (11Н, м, включая 9Н, с, 1,44 м.д.).
Стадия 4. Гидрохлорид 3-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]пропановой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 7 примера 1.
МС (Е81) т/ζ: 389 (М+Н)+.
ИК (КВг) ν: 2939, 2637, 1724, 1682, 1542, 1466, 1373, 1217, 1194, 953, 762 см-1.
Ή ЯМР (ДМСО-66) δ: 8,86 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 8,07 (1Н, дд, 1=0,8, 7,7 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,22 (1Н, дт, 1=1,3, 7,6 Гц), 7,15 (1Н, дт, 1=1,0, 7,6 Гц), 4,75-4,60 (1Н, м), 3,70-3,10 (6Н, м), 2,93 (2Н, ушир.т, 1=11,2 Гц), 2,85-2,70 (2Н, м), 1,95-1,75 (3Н, м, включая 2Н, д, 1=11,5 Гц, 1,87 м.д.), 1,65-1,40 (8Н, м, включая 6Н, д, 1=7,1 Гц, 1,49 м.д.).
Данные элементного анализа:
Вычислено для С20Н28К(О4-НС1-0,8 Н2О: С, 54,68; Н, 7,02; Ν, 12,75.
Найдено: С, 54,67; Н, 6,88; Ν, 12,70.
Пример 6. 1 -{[4-Гидрокси-4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоновая кислота
ΌΗ
Стадия 1. Метил 1-(йодметил)циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 1 примера 3, используя метилциклогексанкарбоксилат.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 3,73 (3Н, с), 3,32 (2Н, с), 2,20-2,05 (2Н, м), 1,70-1,20 (8Н, м).
Стадия 2. Метил 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 2 примера 3, используя трет-бутил[(4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]карбамат (Сйет. Рйагт. Ви11., 2002, 50(9), 1187-1194) и метил 1-(йодметил)циклогексанкарбоксилат (стадия 1 примера 6).
МС (Е81) т/ζ: 385 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 4,86 (1Н, ушир.с), 3,66 (3Н, с), 3,11 (2Н, д, 1=6,3 Гц), 2,55-2,45 (6Н, м), 2,03 (2Н, ушир.д, 1=10,4 Гц), 1,70-1,15 (18Н, м, включая 9Н, с, 1,44 м.д.).
Стадия 3. Метил 1-{[4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 3 примера 3.
МС (Е81) т/ζ: 285 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 3,66 (3Н, с), 2,61 (1Н, ушир.с), 2,57-2,45 (5Н, м), 2,35-2,11 (3Н, м), 2,04 (2Н, ушир.д, 1=11,5 Гц), 1,65-1,45 (6Н, м), 1,45-1,20 (4Н, м).
Стадия 4. Метил 1-{[4-гидрокси-4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 4 примера 3.
МС (Е81) т/ζ: 487 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 9,12 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 8,30-8,20 (1Н, м), 7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,65 (1Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,54 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 2,60-2,45 (6Н, м), 2,03 (2Н, ушир.д, 1=9,1 Гц), 1,75-1,47 (12Н, м), 1,47-1,15 (6Н, м).
Стадия 5. 1 -{[4-Гидрокси-4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоновая кислота.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 5 примера 3.
- 37 010891
МС (Ε8Ι) т/ζ: 473 (М+Н)+,
т.пл.: 184°С.
ИК (КВг) ν: 3437, 3273, 2943, 1732, 1688, 1601, 1533, 1479, 1452, 1371, 1134, 978, 762 см-1.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,94 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,22 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,14 (1Н, т, 1=7,4 Гц), 4,75-4,58 (1Н, м), 4,59 (1Н, с), 2,47 (2Н, с), 4,00-3,00 (6Н, м), 1,86 (2Н, д, 1=11,4 Гц), 1,60-1,10 (18Н, м, включая 6Н, д, 1=6,9 Гц, 1,49 м.д.).
Данные элементного анализа:
Вычислено для С25Н36И4О5-0,5Н2О: С, 62,35; Н, 7,74; Ν, 11,63.
Найдено: С, 62,52; Н, 7,70; Ν, 11,66.
Пример 7. 1-{[4-({[(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1. Метил 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоксилат.
К перемешиваемой смеси трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (12,8 г, 60 ммоль) и метилил
1-формилциклобутанкарбоксилата (2,13 г, 15 ммоль, Пау18, СЬаг1ек К.; Елуспкоп, Эа1е С.; Вшйоп, ОопиИ I., I. Огд. СГет., 1993, 58, 6834) в тетрагидрофуране при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (8,6 мл, 150 ммоль). Через 30 мин к этой смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (12,7 г, 60 ммоль). Затем смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч.
После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор ИаНСО3. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1), и получали 4,25 г (83%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества.
МС (Ε8Ι) т/ζ: 341 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 3,69 (3Н, с), 2,96 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 2,75 (2Н, д, 1=11,4 Гц), 2,67 (2Н, с), 2,37-2,46 (2Н, м), 1,78-2,05 (6Н, м), 1,45-1,65 (2Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,09-1,21 (2Н, м).
Стадия 2. Метил 1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с методикой, описанной для стадии 3 примера 3 из метил 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил] циклобутанкарбоксилата (стадия 1 примера 7).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 241 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,67 (3Н, с), 2,72-2,78 (2Н, м), 2,66 (2Н, с), 2,54 (2Н, д, 1=6,2 Гц), 2,34-2,47 (2Н, м), 1,79-2,04 (8Н, м), 1,54-1,64 (2Н, м), 1,05-1,35 (3Н, м).
Стадия 3. Метил 1-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с методикой, описанной для стадии 6 примера 1 из 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и метил 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоксилата (стадия 2 примера 7).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,92-8,86 (1Н, м), 8,28-8,24 (1Н, м), 7,20-7,12 (3Н, м), 4,75-4,62 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,27 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,85-2,72 (2Н, м), 2,68 (2Н, с), 2,47-2,35 (2Н, м), 2,05-1,92 (4Н, м), 1,92-1,76 (2Н, м), 1,71-1,61 (2Н, м), 1,56 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,32-1,17 (2Н, м).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 443 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-{ [4-({ [(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота.
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с методикой, описанной для стадии 5 примера 3, из метил 1-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилата (стадия 3 примера 7).
ИК (КВг) ν: 3293, 2979, 2937, 2875, 1732, 1687, 1610, 1548, 1479, 1375, 1298, 1203, 1099, 761, 704 см-1.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 9,02-8,95 (1Н, м), 8,26-8,22 (1Н, м), 7,22-7,12 (3Н, м), 4,76-4,62 (1Н, м), 3,33 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,10-3,00 (2Н, м), 2,77 (2Н, с), 2,58-2,48 (2Н, м), 2,44-2,24 (2Н, м), 1,92-1,79 (2Н, с), 1,99-1,80 (5Н, м), 1,56 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,50-1,33 (3Н, м).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 429 (М+Н)+.
Данные элементного анализа:
Вычислено для С23Н32И4О4: С, 64,46; Н, 7,53; Ν, 13,07.
Найдено: С, 64,47; Н, 7,43; Ν, 12,93.
- 38 010891
Ниже описан альтернативный путь синтеза 1-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1 -ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1 -ил] метил}циклобутанкарбоновой кислоты.
Стадия 5. Этил 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с методикой, описанной для стадии 10 примера 1, используя [циклобутилиден(этокси)метокси](триметил)силан (Сйет. Соттип., 1971, 136137) вместо [метокси(тетрагидро-4Н-пиран-4-илиден)метокси](триметил)силана.
МС (Ε8Ι) т/ζ: 355 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 4,55 (1Н, ушир.), 4,17 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 2,96 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 2,76 (2Н, д, 1=11,4 Гц), 2,48-2,33 (2Н, м), 2,05-1,80 (6Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,25 (3Н, кв., 1=7,1 Гц), 1,40-1,05 (7Н, м).
Стадия 6. 1-[(4-{ [(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоновая кислота.
Смесь этил 1-[(4-{ [(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклобутанкарбоксилата (4,2 г, 11,9 ммоль, стадия 5), 2н. ЫаОН (18 мл) и ЕЮН (12 мл) нагревали при 50°С в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждали на бане со льдом и добавляли 2н. НС1 (приблизительно 19 мл) до достижения рН смеси приблизительно 5-6. Всю полученную смесь экстрагировали СН2С12/РгОН (3:1, 30 млх3). Объединенные органические слои высушивали (Ыа28О4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая 3,8 г (98%) указанного в заглавии соединения в виде твердого желтого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, δ: 4,08 (1Н, м), 3,20-3,10 (2Н, м), 3,08-2,99 (2Н, м), 2,91 (2Н, с), 2,60-2,38 (4Н, м), 2,35-2,16 (2Н, м), 2,05-1,76 (6Н, м), 1,65 (1Н, м), 1,44 (9Н, с).
Т.пл. 160°С.
Стадия 7. 4-Метилбензолсульфонат 1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты.
В 500 мл трехгорлой круглодонной колбе в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 10 мин перемешивали смесь 1-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1ил)метил]циклобутанкарбоновой кислоты (30 г, 92 ммоль, стадия 6) и ТГФ (150 мл). К полученной суспензии при комнатной температуре добавляли раствор п-Т§О-Н2О (52,4 г, 276 ммоль) в ТГФ (150 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 10 мин полученный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры очень медленно, в течение 1 ч добавляли Εΐ3Ν (28,1 мл, 202 ммоль), внося затравки для кристаллизации. В процессе добавления Εΐ3Ν образовывался белый осадок. Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, отфильтровывали и полученное твердое вещество промывали ТГФ (100 млх2), высушивали при 50°С в течение 5 ч и получали 35 г (96%) указанного в заглавии соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (П2О) δ: 7,40 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,07 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 3,28-3,00 (4Н, м), 2,80-2,57 (4Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,18-1,97 (2Н, м), 1,85-1,58 (8Н, м), 1,36-1,12 (2Н, м).
Т.пл. 210°С.
Стадия 8. 1-{ [4-({ [(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил] метил}циклобутанкарбоновая кислота.
Смесь 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (486 мг, 2,8 ммоль) и 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты (556 мг, 2,8 ммоль) в СН2С12 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К этой смеси медленно добавляли Εΐ3Ν (0,84мл, 6,1 ммоль) и смесь превращалась в раствор. Этот раствор добавляли к смеси 4-метилбензолсульфоната
1-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (1,1 г, 2,8 ммоль, стадия 7) и СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин добавляли Εΐ3Ν (0,38 мл, 2,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь промывали 0,5н. водным раствором НС1 (10 мл) и насыщенным водным раствором NаНСОз (10 мл), затем концентрировали органический слой. К полученному осадку при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз (15 мл) и гептан (15 мл) и перемешивали 6 ч при той же температуре. Наблюдалось образование твердого осадка и смесь фильтровали. Полученное твердое вещество промывали Н2О и гептаном. После высушивания получали неочищенное соединение (1,0 г, 82%) в виде белого твердого вещества. Неочищенное соединение (4,0 г) очищали перекристаллизацией из толуола (36 мл), получая 2,6 г указанного в заглавии соединения (66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Т.пл. 173°С.
ΡΧΒΌ (2θ(+/-0,1): 10,8, 16,9, 18,9, 26,5).
- 39 010891
Пример 8. Ы-({1-(2-Оксикарбонил-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид
ЛСтадия 1. трет-Бутил[{1-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил]карбамат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (38,8 г, 181 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре добавляли бензил 3-хлорпивалат {14,2 г, 124 ммоль, полученного из 3-хлорпивалоилхлорида (25,6 г, 165 ммоль) и бензилового спирта (19,6 г, 181 ммоль), этилдиизопропиламина (64,0 г, 495 ммоль) и йодида натрия (27,1 г, 181 ммоль)}. Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 14 ч. Летучие компоненты удаляли выпариванием и образовавшийся остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1), и получали 640 мг (1%) указанного в заглавии соединения в виде бледно-желтого масла.
МС (Εδη т/ζ: 405 (М+Н+).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,43-7,23 (5Н, м), 5,10 (2Н, с), 4,58 (1Н, ушир.т), 2,95 (2Н, м), 2,71 (2Н, м), 2,46 (2Н, ушир.с), 2,06 (2Н, м), 1,57-1,36 (3Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,12 (2Н, м), 1,17 (6Н, с).
Стадия 2. Ν-({ 1-(2-Бензилоксикарбонил-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид.
К перемешиваемой смеси 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (I. Меб. Сйет. 1999, 42, 2870-2880) (411 мг, 2,33 ммоль) и триэтиламина (1,00 мл, 7,17 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл) при комнатной температуре добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (470 мг, 2,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляли суспензию гидрохлорида 1-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-4-аминометилпиперидина [полученную концентрированием смеси трет-бутил[{1-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил]карбамата (стадия 1 примера 1) (640 мг, 1,49 ммоль) и 10% раствора НС1 в МеОН (20 мл)] и триэтиламин (1,00 мл, 7,17 ммоль) в дихлорметане (5,00 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 13 ч при комнатной температуре и к смеси добавляли 0,5 М водный раствор №1ОН. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали 0,5 М водным раствором №1ОН и насыщенным раствором соли, высушивали над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (10:1)) и получали 508 мг (63%) указанного в заглавии соединения в виде бледно-желтого масла.
МС (Εδ^ т/ζ: 507 (М+Н+).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 8,89 (1Н, ушир.т, 1=5,7 Гц), 8,26 (1Н, м), 7,43-7,05 (8Н, м), 5,10 (2Н, с), 4,70 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,26 (2Н, м), 2,75 (2Н, м), 2,48 (2Н, ушир.с), 2,11 (2Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,56 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,52 (1Н, м), 1,26 (2Н, м), 1,18 (6Н, с).
Стадия 3. Ν-({ 1-(2-Оксикарбонил-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-2Н-бензимидазол-1-карбоксамид.
Смесь N-({1 -(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1-карбоксамида (стадия 2 примера 8) (418 мг, 0,825 ммоль) и 20% Рб(ОН)2/С (58,0 мг) в метаноле (80 мл) перемешивали в атмосфере газообразного водорода при комнатной температуре в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали на подушке целита и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Перекристаллизация полученного твердого вещества из смеси гексан-СН2С12 позволила получить указанное в заглавии соединение в виде бесцветного твердого вещества 285 мг (84%).
МС (Εδφ т/ζ: 417 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,80 (1Н, ушир.т, 1=5,8 Гц), 8,05 (1Н, м), 7,42 (1Н, м), 7,20 (1Н, м), 7,12 (1Н, м), 4,65 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,20 (2Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,44 (2Н, ушир.с), 2,18 (2Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,50 (1Н, м), 1,47 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,20 (2Н, м), 1,04 (6Н, с).
Сигнал, который соответствует карбоновой кислоте, не наблюдался.
Данные элементного анализа:
Вычислено для С22Н32^О4-0,1Н2О: С, 63,17; Н, 7,76; Ν, 13,39.
Найдено: С, 62,78; Н, 7,74; Ν, 13,11.
Пример 9. Ν-({ 1-(2-Тетразол-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид
- 40 010891
Стадия 1. Этиловый эфир 2-бензил-а,а-диметил-2Н-тетразол-5-уксусной кислоты.
К перемешиваемой смеси этилового эфира а,а-диметилтетразол-5-уксусной кислоты (1. Меб. СЬет. 1996, 39, 2354-2366) (6,87 г, 37,3 ммоль) и К2СО3 (12,3 г, 89,0 ммоль) в ацетоне (200 мл) при комнатной температуре добавляли бензилбромид (4,45 мл, 37,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1), и получали 6,14 г (60%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
МС (ЕЗЦ т/ζ: 275 (М+Н+).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,45-7,23 (5Н, м), 5,73 (2Н, с), 4,11 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 1,70 (6Н, с), 1,13 (3Н, т, 1=7,2 Гц).
Стадия 2. 2-Бензил-а,а-диметил-2Н-тетразол-5-ацетальдегид.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-бензил-а,а-диметил-2Н-тетразол-5-уксусной кислоты (стадия 1 примера 9) (6,14 г, 22,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при -78°С добавляли □[ВАБ (дизобутилалюминийгидрид) (1,0 М в толуоле, 50,0 мл, 50,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли ПШАЬ (1,0 М в толуоле, 25,0 мл, 25,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали -78°С в течение 8 ч. К смеси добавляли 2 М водный раствор НС1 (100 мл) и насыщенный водный раствор ИН4С1 (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1), и получали 3,45 г (67%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
МС (ЕЗ^ т/ζ: 231 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СИС13) δ: 9,68 (1Н, с), 7,45-7,23 (5Н, м), 5,74 (2Н, с), 1,56 (6Н, с).
Стадия 3. трет-Бутил[{1-(2-(2-бензилтетразол)-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил]карбамат.
К перемешиваемому раствору 2-бензил-а,а-диметил-2Н-тетразол-5-ацетальдегида (стадия 2 примера 9) (1,28 г, 5,56 ммоль) и трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата (2,40 г, 11,2 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли NаВН(ОАс)3 (5,90 г, 27,8 ммоль) и АсОН (1,67 г, 27,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 9 ч и концентрировали при пониженном давлении. К оставшейся смеси масла и твердого вещества при перемешивании добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 и дихлорметан. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1), и получали 830 мг (35%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
МС (ЕЗЦ т/ζ: 429 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СИС13) δ: 7,43-7,23 (5Н, м), 5,72 (2Н, с), 4,50 (1Н, ушир.т), 2,91 (2Н, м), 2,58 (2Н, ушир.с),
2,49 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,68-1,14 (3Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,38 (6Н, с), 1,00 (2Н, м).
Стадия 4. Ν-({ 1-(2-(2 -Бензилтетразол)-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид.
Указанное в заглавии соединение получали согласно методике, описанной для стадии 2 примера 8 из 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и трет-бутил[{1-(2-(2-бензилтетразол)-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил]карбамата (стадия 3 примера 9).
МС (ЕЗЦ т/ζ: 531 (М+Н+).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,86 (1Н, ушир.т, 1=5,7 Гц), 8,26 (1Н, м), 7,43-7,08 (8Н, м), 5,72 (2Н, с), 4,70 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,21 (2Н, м), 2,59 (2Н, ушир.с), 2,51 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 1,65-1,32 (3Н, м), 1,56 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,38 (6Н, с), 1,10 (2Н, м).
Стадия 5. Ν-({ 1-(2-Метил-2-тетразолпропил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 3 примера 8 из №({1-(2-(2-бензилтетразол)-2-метилпропил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (стадия 4 примера 9).
МС (ЕЗЦ т/ζ: 441 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,77 (1Н, ушир.т, 1=5,9 Гц), 8,04 (1Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,11 (1Н, м), 4,63 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,15 (2Н, м), 2,54 (2Н, ушир.с), 2,43 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,60-1,25 (3Н, м),
1,45 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,32 (6Н, с), 1,14 (2Н, м).
Сигнал, который соответствует тетразолу, не наблюдался.
Данные элементного анализа:
Вычислено для С22Н32^О4-0,95Н2О: С, 57,74; Н, 7,47; Ν, 24,48.
Найдено: С, 58,03; Н, 7,43; Ν, 24,10.
- 41 010891
Пример 10. Ν-({ 1-(2-Циклопентил-2-тетразолэтил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-2Н-бензимидазол-1 -карбоксамид
-ΝΗ
Стадия 1. Этиловый эфир а-циклопентилтетразол-5-уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 1-циано-1-циклопентанкарбоновой кислоты (Вюогд. Меб. СЬет. Ье11., 1999, 9, 369-374) (6,19 г, 37,0 ммоль) в 1,4 диоксане (100 мл) при комнатной температуре добавляли н-Ви38ПЫ3 (12,3 г, 37,0 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло дважды промывали гексаном и получали неочищенное соединение, указанное в заглавии, в виде желтого масла, которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2. Этиловый эфир 2-бензил-а-циклопентил-2Н-тетразол-5-уксусной кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 1 примера 9 из этилового эфира а-циклопентилтетразол-5-уксусной кислоты (стадия 1 примера 10).
МС (Е8Ц т/ζ: 301 (М+Н+).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,45-7,23 (5Н, м), 5,73 (2Н, с), 4,11 (2Н, кв., 6=7,1 Гц), 2,55-2,35 (4Н, м), 1,88-1,56 (4Н, м), 1,12 (3Н, т, 1=7,1 Гц).
Стадия 3. 2-Бензил-а-циклопентил-2Н-тетразол-5-ацетальдегид.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 2 примера 9 из этилового эфира 2-бензил-а-циклопентил-2Н-тетразол-5-уксусной кислоты (стадия 2 примера 10).
МС (Е8Ц т/ζ: 257 (М+Н+).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 9,71 (1Н, с), 7,50-7,30 (5Н, м), 5,74 (2Н, с), 2,45-2,18 (4Н, м), 1,85-1,66 (4Н, м). Стадия 4. трет-Бутил[{1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклопентилэтил)пиперидин-4-ил}метил]карбамат. Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 3 примера 9, из
2-бензил-а-циклопентил-2Н-тетразол-5-ацетальдегида (стадия 3 примера 10).
МС (Е8Ц т/ζ: 455 (М+Н+).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,43-7,23 (5Н, м), 5,72 (2Н, с), 4,67 (1Н, ушир.т), 2,88 (2Н, м), 2,66 (2Н, ушир.с), 2,48 (2Н, м), 2,24 (2Н, м), 1,93 (2Н, м), 1,83 (2Н, м), 1,78-1,48 (4Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,37 (2Н, м), 1,23 (1Н, м), 0,94 (2Н, м).
Стадия 5. Ν-({ 1-(2-(2-Бензилтетразол)-2-циклопентилэтил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 2 примера 8, из 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и трет-бутил[{1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклопентилэтил)пиперидин-4-ил}метил]карбамата (стадия 4 примера 10).
МС (Е8Ц т/ζ: 557 (М+Н+).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 8,85 (1Н, ушир.т, 1=5,5 Гц), 8,26 (1Н, м), 7,43-7,08 (8Н, м), 5,73 (2Н, с), 4,70 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,19 (2Н, м), 2,70 (2Н, ушир.с), 2,53 (2Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,15-1,35 (11Н, м), 1,56 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,07 (2Н, м).
Стадия 6. Ν-({ 1-(2-Циклопентил-2-тетразолэтил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 3 примера 8, из №({1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклопентилэтил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-2Н-бензимидазол-1-карбоксамида (стадия 5 примера 10).
МС (Е8Ц т/ζ: 467 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,76 (1Н, ушир.т, 1=5,9 Гц), 8,04 (1Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,11 (1Н, м), 4,64 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,14 (2Н, м), 2,63 (2Н, ушир.с), 2,54 (2Н, м), 2,08 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,68-0,96 (9Н, м), 1,46 (6Н, д, 1=7,0 Гц).
Сигнал, который соответствует тетразолу, не наблюдался.
Данные элементного анализа:
Вычислено для С24Н34Х8О4-1,0 Н2О-0,5 СН2С12: С, 55,83; Н, 7,08; Ν, 21,26.
Найдено: С, 55,71; Н, 7,48; Ν, 20,86.
- 42 010891
Пример 11. №({1-(2-Циклогексил-2-тетразолэтил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид
Стадия 1. Этиловый эфир а-циклогексилтетразол-5-уксусной кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 1 примера 10 из этилового эфира 1-циано-1-циклогексанкарбоновой кислоты (Вюогд. Меб. Скет. Ьей., 1999, 5, 369-374).
Стадия 2. Этиловый эфир 2-бензил-а-циклогексил-2Н-тетразол-5-уксусной кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 1 примера 9 из этилового эфира а-циклогексилтетразол-5-уксусной кислоты (стадия 1 примера 11).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 315 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,45-7,23 (5Н, м), 5,75 (2Н, с), 4,11 (2Н, кв., 6=7,1 Гц), 2,36-2,16 (4Н, м), 1,70-1,44 (6Н, м), 1,12 (3Н, т, 1=7,1 Гц).
Стадия 3. 2-Бензил-а-циклогексил-2Н-тетразол-5-ацетальдегид.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 2 примера 9 из этилового эфира 2-бензил-а-циклогексил-2Н-тетразол-5-уксусной кислоты (стадия 2 примера 11).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 271 (М+Н+).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 9,55 (1Н, с), 7,45-7,25 (5Н, м), 5,75 (2Н, с), 2,34-2,16 (2Н, м), 2,14-1,94 (2Н, м), 1,70-1,32 (6Н, м).
Стадия 4. трет-Бутил[{1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклогексилэтил)пиперидин-4-ил}метил]карбамат.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 3 примера 9, из
2-бензил-а-циклогексил-2Н-тетразол-5-ацетальдегида (стадия 3 примера 11).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 469 (М+Н+).
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,43-7,23 (5Н, м), 5,74 (2Н, с), 4,55 (1Н, ушир.т), 2,87 (2Н, м), 2,62-1,05 (17Н, м),
2,49 (2Н, ушир.с), 1,43 (9Н, с), 0,93 (2Н, м).
Стадия 5. Ν-({ 1-(2-(2-Бензилтетразол)-2-циклогексилэтил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 2 примера 8, из 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и трет-бутил[{1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклогексилэтил)пиперидин-4-ил}метил]карбамата (стадия 4 примера 11).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 571 (М+Н+).
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 8,86 (1Н, ушир.т, 1=5,7 Гц), 8,26 (1Н, м), 7,43-7,08 (8Н, м), 5,73 (2Н, с), 4,70 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,18 (2Н, м), 2,51 (2Н, ушир.с), 2,45-1,15 (17Н, м), 1,56 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,04 (2Н, м).
Стадия 6. Ν-({ 1-(2-Циклогексил-2-тетразолэтил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 3 примера 8, из №({1-(2-(2-бензилтетразол)-2-циклогексилэтил)пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-2Н-бензимидазол-1-карбоксамида (стадия 5 примера 11).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 481 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,76 (1Н, ушир.т, 1=5,9 Гц), 8,04 (1Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,12 (1Н, м), 4,64 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,14 (2Н, м), 2,38 (2Н, ушир.с), 2,33-2,10 (4Н, м), 1,98 (2Н, м), 1,65-0,96 (13Н, м), 1,46 (6Н, д, 1=7,0 Гц).
Сигнал, который соответствует тетразолу, не наблюдался.
Пример 12. Гидрохлорид 1-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-ил] циклогексанкарбоновой кислоты
он
НС1
Стадия 1. трет-Бутил 1-(4-оксопиперидин-1-ил)циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 3 примера 1, используя трет-бутил 1-аминоциклогексанкарбоксилат (Кеппег е! а1., 1. Скет. 8ос., 1965, 6239,
6243).
МС (Ε8Ι) т/ζ: 282 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 2,92 (4Н, т, 1=5,9 Гц), 2,41 (4Н, т, 1=6,0 Гц), 2,01-1,89 (2Н, м), 1,76-1,62 (4Н, м),
1,45 (9Н, с), 1,53-1,33 (4Н, м).
- 43 010891
Стадия 2. трет-Бутил 1-(4-цианопиперидин-1-ил)циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 4 примера 1, используя трет-бутил 1-(4-оксопиперидин-1-ил)циклогексанкарбоксилат.
МС (Е8Ц т/ζ: 293 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 2,94-2,85 (2Н, м), 2,67-2,56 (1Н, м), 2,55-2,42 (2Н, м), 1,96-1,72 (6Н, м), 1,70-1,23 (8Н, м), 1,48 (9Н, с).
Стадия 3. трет-Бутил 1-[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 5 примера 1, используя трет-бутил 1-(4-цианопиперидин-1-ил)циклогексанкарбоксилат.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 3,07-3,18 (2Н, м), 2,55 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 2,15-1,94 (4Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,76-1,19 (13Н, м), 1,19-1,03 (2Н, м).
МС (Е8Ц т/ζ: 297 (М+Н+).
Стадия 4. трет-Бутил 1-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 6 примера 1, используя 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он и трет-бутил 1-(4-цианопиперидин-1ил)циклогексанкарбоксилат.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,97-8,86 (1Н, м), 8,29-8,24 (1Н, м), 7,21-7,11 (3Н, м), 4,78-4,64 (1Н, м), 3,29 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,19-3,09 (2Н, м), 2,16-2,05 (2Н, м), 2,04-1,93 (2Н, м), 1,83-1,73 (2Н, м), 1,56 (6Н, д, 1=7,0 Гц),
1,46 (9Н, с), 1,70-1,39 (2Н, м), 1,38-1,16 (7Н, м).
МС (Е8Ц т/ζ: 499 (М+Н+).
Стадия 5. Гидрохлорид 1-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 1-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1 -ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1 -ил] циклогексанкарбоксилата (400 мг,
0,802 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл, 65,2 ммоль). Через 12 ч летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 4н. НС1 в диоксане (5,0 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток осаждали в смеси диэтиловый эфир/этанол и получали 370 мг указанного в заглавии соединения в виде бесцветного порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,94-8,82 (1Н, м), 7,45 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,27-7,10 (2Н, м), 4,73-4,61 (1Н, м), 3,71-3,19 (7Н, м), 2,98-2,81 (2Н, м), 2,38-2,26 (2Н, м), 1,98-1,53 (10Н, м), 1,49 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,38-1,03 (2Н, м).
МС (Е8Ц т/ζ: 443 (М+Н+).
Данные элементного анализа:
Вычислено для СиН^О^НО: С, 55,97; Н, 7,63; Ν, 10,88.
Найдено: С, 55,61; Н, 7,51; Ν, 10,48.
Пример 13. 2-Этил-2-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}бутановая кислота ;О
Стадия 1. Метил 2-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]-2-этилбутаноат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 1 примера 7, используя метил 2-этил-2-формилбутаноат (Окапо, К.; Мопто1о, Т.; 8ек1уа, М., 1оигпа1 οί (Не С11ет1са1 8ос1е1у, СНет1са1 Соттишсайопк, 1985, 3, 119).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 4,62-4,48 (1Н, ушир.), 3,65 (3Н, с), 3,01-2,93 (2Н, м), 2,73-2,65 (2Н, м), 2,46 (2Н, с), 2,13-2,02 (2Н, м), 1,73-1,50 (6Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,28-1,10 (3Н, м), 0,76 (6Н, т, 1=7,5 Гц)
МС (Е8Ц т/ζ: 357 (М+Н+).
Стадия 2. Метил 2-этил-2-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}бутаноат.
Указанное в заглавии соединение получали согласно методике, описанной для стадии 2 примера 8, из 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и метил 2-[(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]-2-этилбутаноата (стадия 1 примера 13).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,92-8,86 (1Н, м), 8,28-8,23 (1Н, м), 7,20-7,12 (3Н, м), 4,77-4,61 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,27 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,75-2,66 (2Н, м), 2,47 (2Н, с), 2,16-2,05 (2Н, м), 1,72-1,49 (10Н, м), 1,38-1,21 (5Н, м), 0,76 (6Н, д, 1=7,5 Гц).
МС (Е8Ц т/ζ: 459 (М+Н+).
- 44 010891
Стадия 3. 2-Этил-2-{ [4-({ [(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}бутановая кислота.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 5 примера 3 из метил 2-этил-2-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}бутаноата (стадия 3 примера 13).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,03-8,94 (1Н, м), 8,27-8,21 (1Н, м), 7,20-7,12 (3Н, м), 4,76-4,63 (1Н, м), 3,34 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,16-3,05 (2Н, м), 2,60 (2Н, с), 2,55-2,38 (2Н, м), 1,94-1,38 (2Н, м), 1,80-1,38 (15Н, м), 0,88 (6Н, д, 1=7,5 Гц).
МС (Е81) т/ζ: 445 (М+Н+).
Данные элементного анализа:
Вычислено для С24Н37^О4С1-0,2Н2О: С, 59,48; Н, 7,78; Ν, 11,56.
Найдено: С, 59,38; Н, 7,74; Ν, 11,29.
Пример 14. Гидрохлорид 1-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-ил] циклопентанкарбоновой кислоты
Стадия 1. трет-Бутил 1-(4-оксопиперидин-1-ил)циклопентанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 3 примера 1, используя трет-бутил 1-аминоциклопентанкарбоксилат (АО 9105796).
МС (Е81) т/ζ: 268 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 2,93 (4Н, т, 1=5,9 Гц), 2,41 (4Н, т, 1=6,0 Гц), 2,39-2,26 (2Н, м), 1,85-1,54 (8Н, м),
1,46 (9Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил 1-(4-цианопиперидин-1-ил)циклопентанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 4 примера 1, используя трет-бутил 1-(4-оксопиперидин-1-ил)циклопентанкарбоксилат.
МС (Е81) т/ζ: 279 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 2,94-2,82 (2Н, м), 2,67-2,49 (3Н, м), 2,33-2,21 (2Н, м), 1,96-1,72 (5Н, м), 1,70-1,40 (6Н, м), 1,48 (9Н, с).
Стадия 3. трет-Бутил 1-[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]циклопентанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 5 примера 1, используя трет-бутил 1-(4-цианопиперидин-1-ил)циклопентанкарбоксилат.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,07-2,95 (2Н, м), 2,60-2,52 (2Н, м), 2,41-1,19 (4Н, м), 1,76-1,62 (4Н, м), 1,61-1,40 (12Н, м), 1,19-1,03 (2Н, м).
МС (Е81) т/ζ: 283 (М+Н+).
Стадия 4. трет-Бутил 1-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]циклопентанкарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 6 примера 1, используя 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он и трет-бутил 1-[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]циклогексанкарбоксилат.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 8,96-8,84 (1Н, м), 8,29-8,22 (1Н, м), 7,21-7,11 (3Н, м), 4,77-4,56 (1Н, м), 3,29 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,07-2,94 (2Н, м), 2,37-2,17 (4Н, м), 1,82-1,63 (6Н, м), 1,56 (6Н, д, 1=7,1 Гц), 1,46 (9Н, с), 1,61-
1,49 (2Н, м), 1,38-1,16 (3Н, м).
МС (Е81) т/ζ: 485 (М+Н+).
Стадия 5. Гидрохлорид 1-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-ил] циклопентанкарбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали способом, аналогичным показанному для стадии 5 примера 12, используя трет-бутил 1-[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-ил] циклопентанкарбоксилат.
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 8,91-8,82 (1Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,26-7,09 (2Н, м), 4,74-4,56 (1Н, м), 3,60-3,00 (6Н, м), 2,26-2,10 (4Н, м), 1,96-1,57 (9Н, м), 1,49 (6Н, д, 1=7,0 Гц).
МС (Е81) т/ζ: 429 (М+Н+).
Данные элементного анализа:
Вычислено для С23Н33^О4С1: С, 59,41; Н, 7,15; Ν, 12,05.
Найдено: С, 59,14; Н, 7,22; Ν, 11,82.
- 45 010891
Пример 15. Ν-({ 1-[(4-Оксикарбонилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-4-фторпиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид он
Стадия 1. Бензилтетрагидропиран-4-ил-карбоксилат.
Смесь тетрагидропиран-4-илкарбоновой кислоты (910 мг, 6,99 ммоль) и 8ОС12 (5,0 мл) перемешивали в течение 1 ч при 60°С и концентрировали в вакууме. К остатку при комнатной температуре добавляли бензиловый спирт (1,52 г, 14,1 ммоль) и тетрагидрофуран (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 13 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, элюировали смесью гексан/этилацетат (2:1)) и получали 1,08 г (70%) указанного в заглавии соединения в виде бледно-желтого масла.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,45-7,25 (5Н, м), 5,13 (2Н, с), 3,95 (2Н, м), 3,42 (2Н, м), 2,59 (1Н, м), 1,94-1,68 (4Н, м).
Стадия 2. Бензил 4-йодметилтетрагидропиран-4-ил-карбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 1 примера 3, из бензилтетрагидропиран-4-илкарбоксилата (стадия 1 примера 15).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,45-7,25 (5Н, м), 5,19 (2Н, с), 3,80 (2Н, м), 3,47 (2Н, м), 3,31 (2Н, с), 2,18 (2Н, м), 1,56 (2Н, м).
Стадия 3. №Бензоил-4-трет-бутоксикарбониламинометил-4-фторпиперидин.
Смесь №бензоил-4-аминометил-4-фторпиперидина (I. Меб. Сйет., 1999, 42, 1648-1660) (3,54 г, 15,0 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (4,91 г, 22,5 ммоль) в метаноле (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1), и получали 4,52 г (89%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
МС (Е8Ц т/ζ: 337 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,55-7,25 (5Н, м), 5,16 (1Н, ушир.т, 1=6,3 Гц), 4,51 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 3,55-3,00 (4Н, м), 2,10-1,25 (4Н, м), 1,43 (9Н, с).
Стадия 4. 4-трет-Бутоксикарбониламинометил-4-фторпиперидин.
Смесь №бензоил-4-трет-бутоксикарбониламинометил-4-фторпиперидина (стадия 3 примера 15) (4,42 г, 13,1 ммоль), №1ОН (2,62 г, 65,5 ммоль), Н2О (9,00 мл) и этанола (90,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли воду и хлороформ. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация полученного твердого вещества из смеси гексан-СН2С12 давала указанное в заглавии соединение в виде бесцветного твердого вещества 1,77 г (58%).
МС (Е8Ц т/ζ: 233 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 4,93 (1Н, м), 3,30 (2Н, дд, 1=21,5, 6,3 Гц), 2,91 (4Н, м), 1,88-1,34 (4Н, м), 1,45 (9Н, с).
Сигнал, который соответствует аминогруппе, не наблюдался
Стадия 5. трет-Бутил({1-[(4-бензилоксикарбонилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-4-фторпиперидин-4-ил}метил)карбамат.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 2 примера 3, из 4-трет-бутоксикарбониламинометил-4-фторпиперидина (стадия 4 примера 15) и бензил 4-йодметилтетрагидропиран-4-илкарбоксилата (стадия 2 примера 15).
МС (Е8Ц т/ζ: 465 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,45-7,25 (5Н, м), 5,16 (2Н, с), 4,78 (1Н, ушир.т), 3,80 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,23 (2Н, дд, 1=21,9, 6,3 Гц), 2,64-2,32 (4Н, м), 2,52 (2Н, с), 2,08 (2Н, м), 1,90-1,35 (6Н, м), 1,45 (9Н, с).
Стадия 6. Ν-({ 1-[(4-Бензилоксикарбонилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-4-фторпиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 6 примера 1, из 1изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и трет-бутил({1-[(4-бензилоксикарбонилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил]-4-фторпиперидин-4-ил}метил)карбамата (стадия 5 примера 15).
МС (Е8Ц т/ζ: 567 (М+Н+).
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 9,08 (1Н, ушир.т, 1=6,0 Гц), 8,25 (1Н, м), 7,46-7,06 (8Н, м), 5,16 (2Н, с), 4,71 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,80 (2Н, м), 3,54 (2Н, дд, 1=20,9, 6,0 Гц), 3,46 (2Н, м), 2,65-2,36 (4Н, м), 2,53 (2Н, ушир.с), 2,08 (2Н, м), 1,88-1,44 (6Н, м), 1,56 (6Н, д, 1=7,0 Гц).
Стадия 7. №({1-[(4-Оксикарбонилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-4-фторпиперидин-4-ил}метил)-
3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид.
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной для стадии 3 примера 1, из №({1-[(4-бензилоксикарбонилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-4-фторпиперидин-4-ил}метил)-3
- 46 010891 изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1-карбоксамида (стадия 6 примера 15).
МС (ЕЗО т/ζ: 477 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБ3ОБ) δ: 7,93 (1Н, м), 7,12 (1Н, м), 7,02 (1Н, м), 6,93 (1Н, м), 4,49 (1Н, септет, 1=7,0 Гц), 3,65-3,36 (6Н, м), 3,15-2,82 (4Н, м), 2,80 (2Н, ушир.с), 1,98-1,70 (6Н, м), 1,35 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,34 (2Н, м).
Сигналы, которые соответствуют амиду и карбоновой кислоте, не наблюдались.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, выданные патенты, заявки на патенты и статьи в журналах, цитированные в настоящем описании, включены в изобретение во всей их полноте с помощью ссылок.
Хотя настоящее изобретение было описано выше применительно к раскрытым вариантам осуществления, специалисты в данной области техники без труда примут во внимание, что конкретные подробно описанные эксперименты являются только иллюстрациями настоящего изобретения. Следует понимать, что могут быть осуществлены различные модификации без отступления от сути изобретения. В соответствии с этим изобретение ограничено только следующей далее формулой изобретения.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы либо его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
    А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа является незамещенной или же замещена заместителями в количестве от 1 до 4, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать
    3-6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
    В1 представляет собой изопропильную или циклопентильную группу;
    В2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу;
    В3 представляет собой карбоксигруппу, тетразолильную группу, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ильную группу и т означает целое число, равное 1 или 2.
  2. 2. Соединение либо его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, в котором
    В1 представляет собой изопропильную группу;
    В2 представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу;
    В3 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу;
    А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа является незамещенной или же замещена заместителями в количестве от 1 до 2, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем любые два заместителя, не являющиеся галогенами, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и т означает целое число 2.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, в котором
    В1 представляет собой изопропильную группу;
    В2 представляет собой атом водорода;
    В3 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу;
    А представляет собой алкиленовую группу, включающую от 1 до 2 атомов углерода, причем указанная алкиленовая группа замещена двумя геминальными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильной группы, включающей от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксиалкильной группы, включающей от 2 до 6 атомов углерода, причем указанные геминальные заместители вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членный цикл, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и т означает целое число 2.
    - 47 010891
  4. 4. Соединение либо его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, в котором
    К1 представляет собой изопропильную группу;
    К2 представляет собой атом водорода;
    К3 представляет собой карбоксигруппу или тетразолильную группу;
    А представляет собой 'Μ-ν. -ь-νν.
    № № Ή -Ή т означает целое число 2.
  5. 5. Соединение либо его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.4, в котором
    К1 представляет собой изопропильную группу;
    К2 представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу;
    К3 представляет собой карбоксигруппу;
    А представляет собой <6 т означает целое число 2.
  6. 6. Соединение по п.1, которое выбрано из
    4-{[4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты;
    1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоновой кислоты;
    1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоновой кислоты;
    1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоновой кислоты;
    1-{ [4-гидрокси-4-({[(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексанкарбоновой кислоты;
    1-{ [4-({ [(3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-2Н-бензимидазол-1-ил)карбонил]амино }метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты;
    либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая соединение либо его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп.1-6, а также фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно включающая другой фармакологически активный агент.
  9. 9. Способ лечения состояния, опосредованного активностью рецептора 5-НТ4, у млекопитающего, включая человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединений либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов по любому из пп.1-6.
  10. 10. Способ по п.9, в котором указанное состояние представляет собой гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, желудочно-кишечные заболевания, расстройства перистальтики желудка, неязвенную диспепсию, функциональную диспепсию, синдром раздраженного кишечника (ГВ8), запор, диспепсию, эзофагит, гастроэзофагиальные заболевания, тошноту, заболевания центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности, рвоту, мигрень, неврологические заболевания, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечную недостаточность, сердечную аритмию, диабет и синдром остановки дыхания.
EA200602122A 2004-06-15 2005-06-01 Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты EA010891B9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004177488A JP4129445B2 (ja) 2004-06-15 2004-06-15 ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
US60704804P 2004-09-02 2004-09-02
US60703504P 2004-09-02 2004-09-02
US60700804P 2004-09-02 2004-09-02
PCT/IB2005/001825 WO2005123718A2 (en) 2004-06-15 2005-06-01 Benzimidazolone carboxylic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200602122A1 EA200602122A1 (ru) 2007-04-27
EA010891B1 true EA010891B1 (ru) 2008-12-30
EA010891B9 EA010891B9 (ru) 2012-08-30

Family

ID=35414645

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801608A EA200801608A1 (ru) 2004-06-15 2005-06-01 Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты
EA200801607A EA200801607A1 (ru) 2004-06-15 2005-06-01 Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты
EA200602122A EA010891B9 (ru) 2004-06-15 2005-06-01 Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801608A EA200801608A1 (ru) 2004-06-15 2005-06-01 Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты
EA200801607A EA200801607A1 (ru) 2004-06-15 2005-06-01 Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7705020B2 (ru)
EP (1) EP1758891A2 (ru)
KR (1) KR100875558B1 (ru)
AR (1) AR049353A1 (ru)
AU (1) AU2005254800B2 (ru)
BR (1) BRPI0512046A (ru)
CA (1) CA2569654C (ru)
CR (1) CR8756A (ru)
EA (3) EA200801608A1 (ru)
EC (1) ECSP067079A (ru)
GE (1) GEP20094638B (ru)
GT (1) GT200500156A (ru)
HK (1) HK1104031A1 (ru)
IL (1) IL179612A (ru)
MA (1) MA28667B1 (ru)
MX (1) MXPA06014486A (ru)
NL (1) NL1029250C2 (ru)
NO (1) NO20065160L (ru)
PA (1) PA8636901A1 (ru)
PE (1) PE20060298A1 (ru)
SV (1) SV2008002145A (ru)
TW (1) TWI298635B (ru)
UY (1) UY28961A1 (ru)
WO (1) WO2005123718A2 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
PL1664036T3 (pl) * 2003-09-03 2012-04-30 Pfizer Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4
KR100875558B1 (ko) * 2004-06-15 2008-12-23 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸론 카복실산 유도체
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
ATE441646T1 (de) * 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
ATE469897T1 (de) * 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
EP1856110B1 (en) * 2005-02-22 2011-06-22 Pfizer Inc. Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
ES2523851T3 (es) * 2005-03-02 2014-12-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4
CA2601458C (en) 2005-03-15 2011-04-26 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands
US20100222387A1 (en) * 2005-06-23 2010-09-02 Barrow James C 3-Fluoro-Piperidine T-Type Calcium Channel Antagonists
AU2006263564A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-fluoro-piperidine T-type calcium channel antagonists
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
NZ570190A (en) * 2006-01-24 2011-03-31 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound
WO2008032164A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Benzimidazolone derivatives
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011099305A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Raqualia Pharma Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
EP2852591A1 (en) 2012-05-03 2015-04-01 Novartis AG L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5]dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018027A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
WO1994000449A1 (en) * 1992-06-24 1994-01-06 G.D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
WO1996028424A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-19 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity
WO1999017772A1 (en) * 1997-10-07 1999-04-15 Eli Lilly And Company 5ht4 agonists and antagonists
WO2002018379A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-oxo pyridopyrimidines
WO2004074275A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazolamides with analgesic activity

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3945953A (en) * 1972-04-21 1976-03-23 Ciba-Geigy Corporation ω,ω'-Bis-[4-amino-3-aminomethyl-piperidyl-(1)]-alkanes, process for their manufacture and their use
CH566987A5 (ru) 1972-04-21 1975-09-30 Ciba Geigy Ag
JPS5965073A (ja) 1982-10-05 1984-04-13 Kowa Co インド−ル誘導体
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5193547A (en) * 1984-07-16 1993-03-16 Evans Ii George D Universal connector means for transducer/monitor systems
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5552408A (en) * 1987-09-23 1996-09-03 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists
US5223511A (en) * 1987-09-23 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists
JP2643274B2 (ja) 1988-04-08 1997-08-20 三菱化学株式会社 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
GB8829079D0 (en) 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds
KR920701167A (ko) 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9009389D0 (en) 1990-04-26 1990-06-20 Smith Kline French Lab Treatment
GB9020927D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
EP0566609A1 (en) 1991-01-09 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5219850A (en) 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5260303A (en) 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5196547A (en) 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5955470A (en) 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
EP0522914A1 (fr) 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
GB9121170D0 (en) 1991-10-05 1991-11-20 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5280028A (en) 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5521193A (en) 1992-06-24 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
FR2694292B1 (fr) 1992-07-29 1994-10-21 Esteve Labor Dr Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament.
MX9305947A (es) 1992-09-29 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
GB9221468D0 (en) 1992-10-13 1992-11-25 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
EP0667867A1 (en) 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
TW251287B (ru) 1993-04-30 1995-07-11 Nissei Co Ltd
GB9312348D0 (en) 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5534521A (en) * 1993-06-23 1996-07-09 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
US5399562A (en) 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
US5864039A (en) 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996005166A1 (fr) 1994-08-11 1996-02-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'amine substitue et composition medicamenteuse le contenant
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE69602970T2 (de) 1995-11-09 2000-01-20 Sanofi-Synthelabo, Paris 5-(phenyl)-3-(4-piperidinyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-on-derivate verwendbar als 5-ht4- oder h3-rezeptorliganden
US5968965A (en) * 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU703203B2 (en) 1996-01-30 1999-03-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
JPH10203987A (ja) 1997-01-28 1998-08-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
FR2762316B1 (fr) 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2001515887A (ja) 1997-09-09 2001-09-25 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子の阻害剤としての、ベンゾイミダゾリノン類、ベンゾオキサゾリノン類、ベンゾピペラジノン類、インダノン類、およびそれらの誘導体
AU2960599A (en) 1998-03-30 1999-10-18 Akira Karasawa Quinazoline derivatives
JP2002509918A (ja) 1998-03-31 2002-04-02 アケイディア ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6310059B1 (en) * 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
AU1707700A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
US6420410B1 (en) * 1998-11-24 2002-07-16 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones
TW570920B (en) 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
AU6936500A (en) 1999-08-24 2001-03-19 Regents Of The University Of California, The Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
EP1242398A2 (en) 1999-12-20 2002-09-25 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
FR2805815B1 (fr) 2000-03-01 2002-05-17 Sanofi Synthelabo Derives de polyfluoroalkylimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US20020128232A1 (en) 2000-10-12 2002-09-12 Henderson Scott A. Heterocyclic angiogenesis inhibitors
HUP0400708A3 (en) 2000-12-07 2007-10-29 Cv Therapeutics Substituted 1,3,5-triazine and pyrimidine derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP1346994A4 (en) 2000-12-28 2005-01-19 Mochida Pharm Co Ltd INHIBITORS OF THE CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS CONTAINING TRICYCLIC SPIRO COMPOUNDS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
US6624162B2 (en) * 2001-10-22 2003-09-23 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
MXPA03000145A (es) * 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
JP2006502180A (ja) * 2002-09-20 2006-01-19 ファイザー株式会社 ５−ｈｔ４レセプターモジュレーターとしてのｎ−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物
DOP2003000703A (es) 2002-09-20 2004-03-31 Pfizer Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4
US7872133B2 (en) 2003-06-23 2011-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic heterocycle compound
PL1664036T3 (pl) 2003-09-03 2012-04-30 Pfizer Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4
KR100875558B1 (ko) * 2004-06-15 2008-12-23 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸론 카복실산 유도체
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018027A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
WO1994000449A1 (en) * 1992-06-24 1994-01-06 G.D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
WO1996028424A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-19 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity
WO1999017772A1 (en) * 1997-10-07 1999-04-15 Eli Lilly And Company 5ht4 agonists and antagonists
WO2002018379A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-oxo pyridopyrimidines
WO2004074275A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazolamides with analgesic activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASTLES, P.C. ET AL.: "Diamine containing VLA-4 antagonists". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 9, no. 8, 2001, pages 2195-2202, XP002357276, page 2196, column 2; page 2197, compound 31; RNs 376348-49-1, 376348-58-2 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1758891A2 (en) 2007-03-07
US20050277673A1 (en) 2005-12-15
NL1029250C2 (nl) 2006-06-27
EA200801607A1 (ru) 2008-10-30
PE20060298A1 (es) 2006-04-13
IL179612A (en) 2012-06-28
EA010891B9 (ru) 2012-08-30
UY28961A1 (es) 2006-01-31
MXPA06014486A (es) 2007-03-01
WO2005123718A2 (en) 2005-12-29
GT200500156A (es) 2006-01-10
IL179612A0 (en) 2007-05-15
US7705020B2 (en) 2010-04-27
AR049353A1 (es) 2006-07-19
AU2005254800B2 (en) 2010-12-09
TW200603796A (en) 2006-02-01
NO20065160L (no) 2006-12-11
WO2005123718A3 (en) 2006-05-04
HK1104031A1 (en) 2008-01-04
US20050277671A1 (en) 2005-12-15
CA2569654A1 (en) 2005-12-29
GEP20094638B (en) 2009-03-10
EA200602122A1 (ru) 2007-04-27
US7595329B2 (en) 2009-09-29
US20080108660A1 (en) 2008-05-08
CA2569654C (en) 2010-12-21
MA28667B1 (fr) 2007-06-01
ECSP067079A (es) 2007-01-26
SV2008002145A (es) 2008-04-03
AU2005254800A1 (en) 2005-12-29
CR8756A (es) 2006-12-13
KR20070023736A (ko) 2007-02-28
PA8636901A1 (es) 2006-08-03
NL1029250A1 (nl) 2005-12-19
TWI298635B (en) 2008-07-11
BRPI0512046A (pt) 2008-02-06
KR100875558B1 (ko) 2008-12-23
EA200801608A1 (ru) 2008-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010891B1 (ru) Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты
NL1031218C2 (nl) Oxyindoolderivaten.
JP5075818B2 (ja) ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾールカルボキサミド誘導体
US7737163B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
EA009457B1 (ru) Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов
ES2355580T3 (es) Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo.
NZ551341A (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP2008509088A (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
UA82297C2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU