JP2003518107A - 部分飽和カルシウムチャネルブロッカー - Google Patents

部分飽和カルシウムチャネルブロッカー

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JP2003518107A JP2001547077A JP2001547077A JP2003518107A JP 2003518107 A JP2003518107 A JP 2003518107A JP 2001547077 A JP2001547077 A JP 2001547077A JP 2001547077 A JP2001547077 A JP 2001547077A JP 2003518107 A JP2003518107 A JP 2003518107A
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テランス ピー． スナッチ，
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Abstract

(57)【要約】 式（１ａ）あるいは（１ｂ）の化合物またはそれらの塩であって、ここで、各Ｚは独立してＮまたはＣＨであるが、Ｚの一方はＮであるべきであり；ここで、ｎ１は１であり、そしてｎ２は０または１であり；Ｘ１およびＸ２は直鎖リンカーであり；Ａｒは、１つまたは２つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環式環を表し、そして、Ｃｙは、１つまたは２つの置換または非置換の脂肪族環式環または複素環式環を表すか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式環または複素環式環、および１つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環式環からなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、カルシウムチャネル機能に関連する状態を処置する際に有用な化合
物に関する。より詳細には、本発明は、発作および疼痛のような状態を処置する
際に有用な、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｈｙｄｒｉｌ）および６員の複素環式部
分を含有する化合物に関する。
【０００２】 （背景技術） ネイティブのカルシウムチャネルは、Ｔ型、Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型およびＱ型のよ
うに、それらの電気生物学的特性および薬理学的特性によって分類されている（
総説については、ＭｃＣｌｅｓｋｅｙ，Ｅ．Ｗら、Ｃｕｒｒ Ｔｏｐｉｃｓ Ｍ
ｅｍｂｒ（１９９１）３９：２９５〜３２６、およびＤｕｎｌａｐ，Ｋら、Ｔｒ
ｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９９５）１８：８９〜９８を参照のこと）。Ｔ
型（または低電位活性化）チャネルは、負電位において過度的に活性化する広範
なクラスの分子を記載し、そして静止電位における変化に非常に敏感である。Ｌ
型、Ｎ型、Ｐ型およびＱ型チャネルは、より正電位において活性化し（高電位活
性化）、そして種々の速度論および電位依存的特性を示す。高電位活性化チャネ
ルの生物理学的特性において、いくつか重なる部分が存在し、従って薬理学的性
質はそれらをさらに区別するのに有用である。Ｌ型チャネルは、ジヒドロピリジ
ンアゴニストおよびアンタゴニストに対して敏感であり、Ｎ型チャネルは、Ｃｏ
ｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓペプチド毒素、ω−コノトキシンＧＶＩＡによっ
てブロックされ、そしてＰ型チャネルは、漏斗状の水掻きのあるクモ（ｆｕｎｎ
ｅｌ ｗｅｂ ｓｐｉｄｅｒ）、Ａｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａの毒素
由来のペプチドω−アガトキシンＩＶＡによってブロックされる。この４つの型
の高電位活性化カルシウムチャネル（Ｑ型）は記載されているが、Ｑ型およびＰ
型チャネルが異なる分子の実体であるか否かは議論の余地がある（Ｓａｔｈｅｒ
，Ｗ．Ａら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９５）１１：２９１〜３０３；Ｓｔｅａ，Ａら
、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９４）９１：１０５７
６〜１０５８０；Ｂｏｕｒｉｎｅｔ，Ｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ（１９９９）２：４０７〜４１５）。いくつかの型のカルシウムコンダク
タンスは、上記カテゴリーのいずれにもきちんと分類されず、そして、追加のカ
ルシウムチャネルのサブタイプは分類されたままであることを示すカテゴリー範
囲内にさえ特性の変動が存在する。
【０００３】 生化学的分析は、ニューロンの高電位活性化カルシウムチャネルが、３つの異
なるサブユニット（α１、α２δおよびβ）からなるヘテロオリゴマー複合体で
あることを示す（Ｄｅ Ｗａａｒｄ，Ｍら、Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ（１９９
７）第４巻、Ｎａｒａｈａｓｈｉ，Ｔ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹに総
説される）。α１サブユニットは、主要な細孔形成サブユニットであり、そして
電位センサーおよびカルシウムチャネルアンタゴニストに対する結合部位を含む
。主に細胞外α２は、膜貫通δサブユニットにジスルフィド結合し、そして両方
とも同じ遺伝子に由来し、かつインビボでタンパク分解的に切断される。βサブ
ユニットは、α１サブユニットの細胞質領域に結合するための高い親和力を有す
る、非グリコシル化した親水性タンパク質である。４番目のサブユニットである
γは、骨格筋Ｔ細管において発現されるＬ型カルシウムチャネルに対して特異的
である。γサブユニットをコードするｃＤＮＡの単離および特徴づけは、米国特
許第５，３８６，０２５号に記載され、それは本明細書中で参考として援用され
る。
【０００４】 近年、これらα１サブタイプの各々は、クローン化され、そして発現されてお
り、従ってさらに広範な薬理学的研究が可能になっている。これらのチャネルは
、α１Ａ〜α１Ｉおよびα１Ｓで表され、そして上記のサブタイプに関連してい
る。α１Ａチャネルは、Ｐ／Ｑ型チャネルであり；α１ＢはＮ型を表し；α１Ｃ 、α'１Ｄ、α１Ｆおよびα１ＳはＬ型を表し；α１Ｅは新規な型のカルシウム
コンダクタンスを表し、そしてα１Ｇ〜α１ＩはＴ型ファミリーメンバーを表す
（Ｓｔｅａ，Ａら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃ
ｈａｎｎｅｌｓ（１９９４）、Ｎｏｒｔｈ，Ｒ．Ａ．編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；
Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９１：８９６〜９００
；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ，Ｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９
９８）８３：１０３〜１０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）１９：１９１２〜１９２１に総説される）。
【０００５】 Ｎ型チャネル（これらはシナプスチャネルである）の機能に関係するさらなる
詳細は、例えば、米国特許第５，６２３，０５１号に開示されており、この開示
は本明細書中で参考として援用される。記載されるように、Ｎ型チャネルはシン
タキシン、シナプス前膜に固着されるタンパク質を結合するための部位を有する
。この相互作用のブロッキングはまた、カルシウム流入に対するシナプス前応答
をブロックする。従って、シンタキシンとこの結合部位との間の相互作用をブロ
ックする化合物は、神経防護および痛覚脱失に有用である。このような化合物は
、シナプス前カルシウムチャネル効果に対する向上した特異性のさらなる利点を
有する。
【０００６】 米国特許第５，６４６，１４９号は、式Ａ−Ｙ−Ｂ（ここで、ＢはＹに直接的
に連結したピペラジン環またはピペリジン環を含む）のカルシウムチャネルアン
タゴニストを記載する。これらの分子の必須の構成要素は、Ａによって表され、
これは抗酸化剤であるはずであり；このピペラジン自体またはピペリジンそれ自
体は重要であると言われる。この例示した化合物は、公知のカルシウムチャネル
ブロッカー（以下を参照のこと）に基づき、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｈｙｄｒ
ｉｌ）置換基を含む。米国特許第５，７０３，０７１号は、虚血性疾患を処置す
る際に有用であると言われる化合物を開示する。この分子の必須部分はトロポロ
ン残基であり；この許容される置換基として、ピペラジン誘導体（それらのベン
ズヒドリル誘導体を含む）がある。米国特許第５，４２８，０３８号は、神経保
護効果および抗アレルギー効果を発揮すると言われる化合物を開示する。これら
の化合物は、ピペラジンおよび他の６員の複素環の誘導体を含み得るクマリン誘
導体である。この複素環上の許容される置換基は、ジフェニルヒドロキシメチル
である。従って、カルシウムチャネルブロッキング活性に関与し得る種々の適用
についての当該分野におけるアプローチは、使用される化合物を有し、この化合
物は、ベンズヒドリルで置換されたピペリジン部分またはピペラジン部分を偶発
的に含むが、機能性を維持するためにさらなる置換基を要求する（ｍａｎｄａｔ
ｅ）。
【０００７】 ベンズヒドリル部分およびピペリジンまたはピペラジンの両方を含む特定の化
合物は、カルシウムチャネルアンタゴニストおよび神経弛緩薬であることが公知
である。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃ
ｉ ＵＳＡ（１９８３）８０：５１２２〜５１２５は、坑分裂病性（ａｎｔｉｓ
ｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ）の神経弛緩薬（例えば、リドフラジン、フルスピリ
レン、ピモジド、クロピモジド（ｃｌｏｐｉｍｏｚｉｄｅ）およびペンフルリド
ール）を記載する。フルスピリレンは、Ｌ型カルシウムチャネル（Ｋｉｎｇ，Ｖ
．Ｋら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９８９）２６４：５６３３〜５６４１）、
およびブロッキングＮ型カルシウム電流（Ｇｒａｎｔｈａｍ，Ｃ．Ｊら、Ｂｒｉ
ｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９４）１１１：４８３〜４８８）の部位に結
合することがまた示されている。さらに、Ｋａｎｅｂｏ ＫＫによって開発され
たＬｏｍｅｒｉｚｉｎｅは、公知の非特異的カルシウムチャネルブロッカーであ
る。Ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅに関する刊行物の総説は、Ｄｏｏｌｅｙ，Ｄ、Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ
Ｄｒｕｇｓ（１９９９）１：１１６〜１２５に見出される。
【０００８】 米国出願０９／４０１，６９９（１９９９年９月２３日に提出され、そしてこ
れは、本明細書中で参考として援用される）は、カルシウムチャネル（特に、Ｎ
型チャネル）をブロックするベンズヒドリル置換ピペリジンおよびピペラジンを
開示する。
【０００９】 本発明は、２つの疎水性クラスター（各クラスターは必要に応じてリンカーを
介して連結される）に連結した少なくとも１つの窒素を含む６員の複素環式環を
含有する化合物が、カルシウムチャネルブロッッキング活性を提供するという認
識に基づく。従って、これらの化合物は、発作および疼痛を処置するために特に
有用である。これらの部分に焦点を合わせることによって、過剰なカルシウムチ
ャネル活性に関連する徴候を処置する際に有用な化合物、およびこれらの化合物
を含む結合ライブラリーが調製され得る。
【００１０】 （発明の開示） 本発明は、発作、片頭痛、慢性神経障害性疼痛および急性疼痛、癲癇、高血圧
症、不整脈、およびカルシウム代謝（シナプスカルシウムチャネル媒介機能を含
む）に関する他の徴候のような状態を処置する際に有用な化合物に関する。本発
明の化合物は、カルシウムチャネルブロッキング活性を増強する疎水性置換基に
連結したピペリジンおよびピペラジンの誘導体である。従って、１局面において
、本発明は、以下の式：
【００１１】
【化８】 の化合物を用いる治療方法に関し、ここで、各Ｚは、独立してＮまたはＣＨであ
るが、一方のＺは、Ｎであるべきであり； ここで、ｎ１は１であり、かつｎ２は、０または１であり； Ｘ１およびＸ２は、リンカーであり； Ａｒは、１つまたは２つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環式
環を表し、そして、 Ｃｙは、１つまたは２つの置換または非置換の脂肪族環式環または複素環式環
を表すか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式環または複素環式環お
よび１つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環式環からなり； ＹａおよびＹｂの各々は、２つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複
素環式環であるか、あるいは２つの置換または非置換の脂肪族環式環または複素
環式環であり得るか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式環または複
素環式環および１つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環式環から
なり； ただし、Ａｒが単一のフェニル環を含み、かつＸ１が５Ｃ未満を含む場合、上
記環の両方ともがフェニルではあり得ず； そして、ただし、式（１ｂ）が少なくとも１つの芳香族環または芳香族複素環
式環を含まなけらばならず； ｌ１は０または１であり； Ｒ１は、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を必要に応じて含む、置換もしくは非置換のアルキル（１〜６Ｃ）、置換
もしくは非置換のアリール（６〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換のアリー
ルアルキル（７〜１６Ｃ）であるか、あるいは独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ
Ｒ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＣＮま
たはＮＯ２であり得、ここで、ＲはＨまたはアルキル（１〜６Ｃ）である。Ｙａ 、Ｙｂ、ＡｒおよびＣｙに含まれる置換基はまた、上記のものから選択される。
【００１２】 本発明は、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物を用いてカルシウムチャネル活
性を拮抗する方法、および付随状態を処置する方法に関する。この状態は、異常
．０カルシウムチャネル活性に付随し得るか、またはこの被験体は、カルシウム
輸送を低下させることによってもたらされ得る、望ましくない物理的状態もしく
は代謝的状態を起こすにもかかわらず、正常カルシウムチャネル機能を有し得る
ことに注意のこと。別の局面において、本発明は、これらの化合物を含有する薬
学的組成物に関する。
【００１３】 本発明はまた、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含む結合ライブラリー、
および特定の型のチャネルに対するブロッキング活性を含む、特定の強力なカル
シウムチャネルブロッキング活性を含むメンバーについて、これらのライブラリ
ーをスクリーニングする方法に関する。
【００１４】 （発明の実施形態） 本発明の方法において有用な、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、カルシ
ウムチャネル（それらの活性においてシナプスであるチャネルを含む）の活性を
拮抗するそれらの能力を介して、それらの望ましい効果を発揮する。式（１ａ）
または（１ｂ）の化合物は、一般的にこの活性を有するが、多様なカルシウムチ
ャネルブロッカーの有効性は、特定の障害に対する化合物の微妙な選択を可能に
する。従って、このクラスの化合物の有効性は、過剰なカルシウムチャネル活性
によって及ぼされる徴候における、種の一般的有効性を提供するだけでなく、特
定の形態のカルシウムチャネルとの、特異的な相互作用に対して発掘され得、そ
して操作され得る多数の化合物を提供する。上記のα１Ａ〜α１Ｉ型およびα１ Ｓ 型の組換え産生されたカルシウムチャネルの有効性は、この選択プロセスを容
易にする。Ｄｕｂｅｌ，Ｓ，Ｊら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ
ＳＡ（１９９２）８９：５０５８〜５０６２；Ｆｕｊｉｔａ，Ｙら、Ｎｅｕｒｏ
ｎ（１９９３）１０：５８５〜５９８；Ｍｉｋａｍｉ，Ａら、Ｎａｔｕｒｅ（１
９８９）３４０：２３０〜２３３；Ｍｏｒｉ，Ｙら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９１）
３５０：３９８〜４０２；Ｓｎｕｔｃｈ，Ｔ．Ｐら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９１）
７：４５〜５７；Ｓｏｏｎｇ，Ｔ．Ｗら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３）２６０：
１１３３〜１１３６；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ（１９９３）３２：１１１７〜１１２６；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．
Ｅら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９２）８：７１〜８４；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅら
、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）２５７：３９８〜３９５；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅ
ｓら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９１：８９６〜９００；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．
Ｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）８３：１０３〜
１０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
（１９９９）１９：１９１２〜１９２１。
【００１５】 従って、カルシウムチャネル活性が種々の障害に関与することは公知であるが
、特定の状態に関連するチャネルの型は、継続中のデータ収集の対象である。神
経伝達に関連する状態におけるＮ型チャネルの関連性は、Ｎ型レセプターを標的
化する本発明の化合物が、これらの状態において最も有用であることを示す。式
（１ａ）または（１ｂ）の化合物属のメンバーのほとんどは、Ｎ型チャネルを標
的化し；この属の他のメンバーは、他のチャネルを標的化し得；この属の多数の
メンバーは、いくつかの型のチャネルを標的化する。
【００１６】 ２つの識別可能な型のカルシウムチャネル阻害が存在する。「オープンチャネ
ル妨害物」を表す第一の型は、示されたカルシウムチャネルが、約−１００ｍＶ
（約−７０ｍＶの代表的な内因性静止維持電位と区別されるような）の人為的な
負の静止電位において維持される場合に、都合よく証明される。この示されたチ
ャネルが、これらの条件下で急激に脱分極される場合、カルシウムイオンはチャ
ネルを介して流動化され、そして、次いで減退するピーク電流フローを示す。オ
ープンチャネルブロッキングインヒビターは、ピークフローにおいて示される電
流を減退し、そして電流減退速度をまた加速し得る。
【００１７】 この型の阻害は、第二の型のブロック（本明細書中で、「不活性阻害」として
参照される）と区別される。わずかな負静止電位において維持される場合（例え
ば、−７０ｍＶの生理学的に重要な電位）、特定の割合のチャネルが、構造変化
を起こし得、これは、急激な脱分極によってそれらを活性化され得なくする（つ
まり、開口される）。従って、カルシウムイオン流動に起因する、このピーク電
流は、オープンチャネルがブロックされるためではなく、このチャネルのいくつ
かが開口（不活性化）するのに利用できないために、減退される。「不活性」型
インヒビターは、不活性状態にあるチャネルの割合を増加する。
【００１８】 カルシウム輸送のブロッキングが治療上有意義である付随の状態には、発作、
頭部外傷、癲癇、ならびに慢性、神経障害性および急性疼痛がある。カルシウム
輸送（特に、Ｎ型チャネルと関連する）はまた、他の神経性障害（例えば、片頭
痛、癲癇、気分障害、精神分裂病および特定の変性障害）に関係する。減少した
カルシウム流動からもたらされる他の状態には、鬱病、不安および他の精神病が
挙げられる。もたらされる心臓血管状態には、高血圧および不整脈が挙げられる
。
【００１９】 式（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含むライブラリーの有効性はまた、種々
のイオンチャネルに関する活性をスクリーニングされ得る化合物の供給源を提供
する。この種々の型のイオンチャネルは、処置に影響されやすい状態に関連する
。ナトリウムチャネルのブロッカーは、例えば、局所麻酔薬として、および鎮痙
薬として不整脈を処置する際に、ならびに高カリウム血性周期性麻痺を処置する
際に有用である。カリウムチャネルブロッカーは高血圧および不整脈を処置する
際に有用である；種々の他のレセプターは、精神病、精神分裂病、鬱病および無
呼吸に関連する。従って、本発明の化合物のライブラリーは、有効な薬学的組成
物の供給源として標準的なスクリーニング技術において有用である。
【００２０】 （合成） 本発明の化合物は、慣習的な方法を用いて合成され得る。このような方法の例
示は以下のスキームである。
【００２１】 本発明のピペラジン誘導体は、合成経路によって都合よく調製され、ここで、
リンカー（Ｘ１またはＸ２）の１つがカルボン酸またはカルボン酸誘導体として
供給され、そしてすでに残りの置換基に結合されたピペラジンに連結される。従
って、一般的に、これらの化合物を、この実施形態について以下に例示される反
応スキーム１によって調製され、ここで、Ａｒはベンズヒドリルであり、そして
Ｙａ（Ｘ１）ｎ１はＲとして表される。
【００２２】 （スキーム１）
【００２３】
【化９】 この中間アミド生成物は、所望ならば、適した還元剤を用いて、示されるよう
に還元され得る。好ましくは、Ｒがフェニルもしくはベンジルを示す場合、この
還元剤はＢＨ３であり、またはＲが芳香族系（例えば、例としてＲが−ＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨφ）以外のπ結合を含む場合、この還元剤はＬＡＨである。あるいは、
Ｒへの連結を示すピペラジン環窒素は、ｔ−ブチルカーボネイト（ＢＯＣ）で保
護され、次いで除去され、そして反応スキーム２に示されるように異なる置換基
で置換され、次いで、例えば、ＢＨ３で還元され得る。
【００２４】 （反応スキーム２）
【００２５】
【化１０】 前記の反応スキームにおいて、ＥＤＣはエチルジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを示し、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムを示し、ＴＦＡはトリフルオロ
酢酸である。
【００２６】 例として、環式脂肪族が挙げられる、いくつかの所望されるカルボキシレート
は市販され、それらがない場合、カルボキシレートを、Ｗｉｔｔｉｇ反応によっ
て調製し、そして所望されるように（ベンゾフェノンを用いるベンズヒドリルの
実施形態の調製を例示する反応スキーム３に示されるように）還元する。しかし
、対応する実施形態を得るために、ベンゾフェノンに対してフェニルシクロヘキ
シルケトンまたはジシクロヘキシルケトンは置きかえられ得、ここで、リンカー
に連結された置換基が、式（１ｂ）のＣｙによって象徴化される。
【００２７】 （反応スキーム３）
【００２８】
【化１１】 この反応スキームにおいて、ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジド
を表す。この反応は、ベンゾフェノンおよびフェニルシクロヘキシルケトンを用
いてスムーズに進行し；ジシクロヘキシルケトンの使用は、質量分光光度法によ
って測定される場合、異常分子重量を引き起こすが、それにもかかわらず生成物
を提供する。
【００２９】 上記で参照されたスキームにおける試薬は、芳香族部分または環式脂肪族部分
に置換基を含んでもよいし、または含まなくてもよい。例えば、ビス−４−フル
オロフェニルブチリジン系における化合物は市販されており、そして反応スキー
ム４はこれら化合物の調製を例示する。
【００３０】 （反応スキーム４）
【００３１】
【化１２】 ピペリジン誘導体である本発明の化合物は、Ａｒがベンズヒドリルを表す例示
を用いて、反応スキーム５に示されるような類似の様式において調製される。
【００３２】 （反応スキーム５）
【００３３】
【化１３】 示されるように、この４−ピペリドンを、対応するベンズヒドリルのカルボン
酸誘導体と反応し、次いで還元性アミン化に供する。ここで、ＲはＹａを表し、
そしてリンカーＸ１の一部分を含み得、ここでリンカーはＣＨ２ＮＨを含む。
【００３４】 一般的に、本発明の化合物の合成は、慣習的であり、そして一般的に当該分野
で公知の技術を用いる。
【００３５】 式（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、これらの種々の置換基の実施形態に示
されるように定義される： 各Ｚは、独立してＮまたはＣＨであるが、一方のＺはＮでなければならない。
【００３６】 Ｒ１は、アルキル（１〜６Ｃ）アリール（６〜１０Ｃ）またはＮ、Ｐ、Ｏ、Ｓ
およびハロからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて含む
アリールアルキル（７〜１６Ｃ）である。Ｒ１はまた、「置換基」ハロ、ＯＲ、
ＳＲ、ＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３ 、ＣＮまたはＮＯ２であり得、ここで、ＲはＨまたはアルキル（１〜６Ｃ）であ
る。これらの「置換基」はまた、式（１ａ）および（１ｂ）に含まれるアルキル
、アリールまたはアリールアルキニル部分に存在し得；アリール基はまた、アル
キル置換基を含み得る。Ｒ１の好ましい実施形態には、フェニル、フェニルアル
キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＲ、ＮＲ２およびアルキルが挙げられる
。特に好ましくは、Ｆ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＯＡｃ、ＣＯＮＨ２、
Ｂｒ、ＣＯＯＥｔおよびＣＯＯＭｅ、ならびにメチルである。しかし、好ましく
はｌ１は０である。
【００３７】 ｎ２が０または１である場合、Ｘ２は存在してもよいし、存在しなくてもよい
。Ｘ１およびＸ２は、飽和または不飽和であり得、そして環を含み得る１〜１０
Ｃを含む適切なリンカーである。このリンカーはまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択
される１つまたは２つのヘテロ原子を含み得、そして上に列挙された「置換基」
で置換され得る。Ｘ２の好ましい実施例形態には、−（ＣＨ２）ａ−（ここでａ
は１〜１０である）、好ましくは、１−６，−（ＣＨ２）ｂＣＯ−（ここでｂは
１〜９である）および−（ＣＨ２）ｃＣＨ＝ＣＨ（ここでｃは０〜４である）を
含む。Ｘ２について−ＮＨ（ＣＨ２）ｄ−もまた好ましく、連結したＺがＣＨの
場合、ｄは１〜６である。
【００３８】 従って、複素環式６員環に連結する、さらに要求される（ｍａｎｄａｔｅｄ）
芳香族置換基を含む式（１ａ）の化合物、およびさらに脂肪族環式部分または複
素環式部分を含む式（１ｂ）の化合物を除いては、式（１ａ）および（１ｂ）は
同様である。各場合において、Ｘ２が存在する場合、Ｘ２は、Ａｒ部分またはＣ
ｙ部分をＺから好ましくは３〜２０Åの距離だけ間隔をあけるリンカーを表し、
そして窒素または酸素である少なくとも１つのヘテロ原子を含み得る。このよう
なリンカーとして、アミン官能基およびカルボニル官能基（アミドを含む）が挙
げられる。このリンカーはまた、不飽和であり得るか、またはアルキレン基であ
り得る。代表的に、Ｘ２は、（ＣＨ２）１〜８または−ＮＨ（ＣＨ２）１〜６−
または（ＣＨ２）０〜５であるか、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−
または−ＣＯ（ＣＨ２）１〜８−である。同様に、Ｘ１は、ＹａまたはＹｂを複
素環式環の窒素から３〜２０Åの距離だけ間隔をあける。
【００３９】 両方の場合において、２つの芳香族部分または複素環式部分または他の環式部
分に連結される場合、ＹａおよびＹｂについて通常のことではあるが、Ｘ１また
はＸ２はこれに適応しなければならず、そして代表的な実施形態は、−（ＣＨ２ ）０〜６−ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）０〜６ＣＯ、または−ＣＨ（ＣＨ２）０〜７で
ある。Ｘ１またはＸ２はまた、π結合（例えば、−ＣＨ（ＣＨ２）０〜５ＣＨ＝
Ｃ）を含み、従って２つの環系またはＣ＝ＣＨ（ＣＨ２）０〜５−を連結するの
に十分な原子価を提供する。
【００４０】 式（１ａ）および（１ｂ）の好ましい形態において、Ｘ２は、２つの環を必要
とするような適用の場合、（ＣＨ２）１〜８、（ＣＨ２）１〜５ＣＯ（ＣＨ２） ０〜３ 、（ＣＨ２）１〜５ＮＨ（ＣＨ２）０〜３、（ＣＨ２）０〜５ＣＯＮＨ（
ＣＨ２）０〜３、−（ＣＨ２）０〜５ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０〜３−および（Ｃ
Ｈ２）１〜５ＮＨＣＯ（ＣＨ２）０〜３である。Ｘ１について、ＣＨ（ＣＨ２） １〜１０ およびＣＨ（ＣＨ２）１〜９ＣＯが好ましい。
【００４１】 本発明の化合物のハロゲン化は、インビボでの半減期の調節の際に有用である
と考えられ、そしてこの化合物において、ハロゲン置換環を含むことは有益であ
り得る。従って、実際には、種々の置換基が含まれ得る。これらの置換基には、
アルキル（１〜６Ｃ）、アリール（６〜１０Ｃ）、またはハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏおよ
びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて含むアリー
ルアルキル（７〜１６Ｃ）が挙げられ、あるいは「置換基」ハロ、ＯＲ、ＳＲ、
ＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＣＮ
またはＮＯ２（ここで、ＲはＨまたはアルキル（１〜６Ｃ）である）であり得る
。これらの置換基はまた、アルキル、アリールまたはアリールアルキルあるいは
他の環式部分に存在し得；アリールまたは他の環式部分基はまた、アルキル置換
基を含み得る。
【００４２】 代表的な複素環式芳香族部分には、ピリジル、ピリミジル、キノリルなどが挙
げられる。代表的な脂肪族複素環には、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、
テトラヒドロフラニル、ピラニルなどが挙げられる。ＹａおよびＹｂの好ましい
実施形態には、２つのシクロヘキシル残基またはシクロヘキシル残基およびフェ
ニル残基が挙げられる。
【００４３】 従って、上記の芳香族部分、複素環式芳香族部分、環式脂肪族部分および複素
環式脂肪族部分の全ては、置換されてもよいし、されなくてもよい。代表的な「
置換基」には、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、Ｃ
ＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２（ここで、ＲはＨまたはアルキ
ル（１〜６Ｃ）である）が挙げられる。これらはまた、アルキル（１〜６Ｃ）、
アリール（６〜１０Ｃ）、またはそれら自体が「置換基」を含み得る、ハロ、Ｎ
、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じ
て含むアリールアルキル（７〜１６Ｃ）によって置換され得る。アリール残基ま
たは他の環式残基はまた、アルキルによって置換され得る。
【００４４】 好ましい置換基には、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＮＲ２、ＣＯＯＲ
などが挙げられる。
【００４５】 式１ａの化合物において、Ａｒの好ましい実施形態には、２つのフェニル部分
または単一のフェニル部分が挙げられる。式（１ｂ）の化合物において、Ｃｙの
好ましい実施形態には、単一のシクロヘキシル部分、シクロヘキシル部分および
フェニル部分、または２つのシクロヘキシル部分が挙げられる。
【００４６】 式（１ａ）の１組の好ましい実施形態において、Ｙａは二置換または非置換の
フェニルであり、Ｘ’はＣＨ（ＣＨ２）５またはＣＨ（ＣＨ２）４ＣＯであり、
ＺはＮであり、かつＸ２はＣＨ２であり、かつｎ２は０または１である。この実
施形態において、Ａｒは好ましくは必要に応じて置換された環であり、この環は
フェニル、ピリミジル（特に、２−ピリミジル）またはピリジル（特に、２−ピ
リジル）である。
【００４７】 本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能な塩として供給される。薬学的に受
容可能な塩として、無機酸（例えば、塩酸、硫酸およびリン酸）または有機酸（
例えば、酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、グルタル酸およびイオン交換樹脂
）から形成され得る酸付加塩が挙げられる。この化合物がカルボキシル基を含む
場合、このカルボキシル基の塩もまた、含まれ得る。代表的な薬学的に受容可能
な塩は、適切な場合、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩、あるいは
カフェインのような無機塩基を有する塩である。
【００４８】 （有用性および投与） ヒト被験体および動物被験体の処置における使用について、本発明の化合物は
、薬学的組成物または獣医学的組成物として処方され得る。処置される被験体、
投与形態および所望される処置の型（例えば、防止、予防、治療）に依存して；
この化合物は、これらのパラメーターと一致する方法において処方される。この
ような技術の要旨は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ、最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓ
ｔｏｎ、ＰＡ（本明細書中で参考として援用される）に見出される。
【００４９】 一般的に、処置の際の使用について、式（１ａ）および（１ｂ）の化合物は、
式（１ａ）および（１ｂ）の２つ以上の化合物の混合物として単独で使用され得
るか、または他の薬剤と組み合わせて使用され得る。投与形態に依存して、この
化合物は、容易な送達を可能にするために、適切な組成物に処方される。
【００５０】 処方物は、全身投与または局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）投与あるいは局所的（ｌ
ｏｃａｌ）投与に適した様式において調製され得る。全身処方物は注射（例えば
、筋肉内注射、静脈内注射または皮下注射）のために設計された処方物を含むか
、または経皮投与、粘膜投与または経口投与のために調製され得る。この処方物
には、一般に希釈液および、場合によってはアジュバント、緩衝剤、防腐剤など
が挙げられる。この化合物はまた、リポソーム組成物に、またはマイクロエマル
ジョンとして投与され得る。
【００５１】 注射の場合、処方物は、溶液もしくは懸濁液として、または注射前の液体中の
溶液もしくは懸濁液に適した固体形態として、またはエマルジョンとして、慣習
的な形態で調製され得る。適切な賦形剤としては、例えば水、生理食塩水、デキ
ストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物はまた、ある量
の無毒の補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など（例えば、
酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタンなどのような）を含み得る。
【００５２】 薬剤についての種々の持続性放出系がまた、考察されている。例えば、米国特
許番号第５，６２４．６７７号を参照のこと。
【００５３】 全身投与はまた、相対的に非侵襲性方法（例えば、坐剤の使用、経皮性パッチ
、粘膜送達および鼻腔内投与）を含み得る。経口投与はまた、本発明の化合物に
適切である。適切な形態には、当該分野で理解されるようなシロップ、カプセル
、錠剤が挙げられる。
【００５４】 動物被験体またはヒト被験体への投与について、本発明の化合物の投薬量は、
代表的には０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。
しかし、投薬量レベルは、状態の特性、患者の状態、開業医の判断、ならびに投
与頻度および投与方法にかなり依存する。
【００５５】 （スクリーニング方法） 本発明の化合物は、本質的に当該分野で公知の方法を用いて、または結合ライ
ブラリーメンバーとして個々に合成され得る。一般的に、ＹａまたはＹｂは、任
意の連結部分と共に、ピペラジン環またはピペリジン環の窒素に連結される。こ
の環自体は、この連結前に（Ｘ２）ｎ−Ａｒまたは（Ｘ２）ｎ−Ｃｙで、一般的
に適切に置換される。代表的には、Ｙａ（Ｘ１）ｎ１またはＹｂ（Ｘ１）ｎ１は
、適切な電子吸引性脱離基を含んで供給され、従ってこれらは、窒素の環への連
結に影響を与える。
【００５６】 結合ライブラリーの合成は、現在当該分野で一般的である。これらの合成の適
切な記載は、例えば、Ｗｅｎｔｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．，Ｐら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏ
ｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌ（１９９３）９：１０９〜１１５；Ｓａｌｅｍｍ
ｅ，Ｆ．Ｒら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９９７）５：３１９〜３２４に見出され
る。このライブラリーは、適切な置換基と共に、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒ、Ｃｙ
、ＹおよびＺの種々の実施形態を有する化合物を含む。次いで、これらのライブ
ラリーは、わずかに１０個のメンバーを含むが、代表的には数百メンバーから数
千メンバーを含み、これらは、特定のサブタイプのカルシウムチャネルに対して
特に影響を及ぼす化合物について、スクリーニングされ得る。さらに、標準スク
リーニングプロトコルを用いて、このライブラリーは、追加のチャネル（例えば
、ナトリウムチャネル、カリウムチャネルなど）をブロックする化合物について
、スクリーニングされ得る。
【００５７】 これらのスクリーニング機能を果たす方法は当該分野で周知である。代表的に
、標的化されたチャネルは、ヒト胚腎臓細胞のような組換え宿主細胞の表面にお
いて発現される。このチャネルを結合するためのライブラリーのメンバーの能力
は、例えば、標識化結合リガンド（例えば、正常にはチャネルまたはそのチャネ
ルに対する抗体に関するリガンド）を置換するためのライブラリーにおける化合
物の能力によって測定される。さらに代表的には、このチャネルを拮抗する能力
は、適切なアゴニストの存在下で測定され、そして、生じたシグナルを妨害する
ための化合物の能力は、標準技術を用いて測定される。
【００５８】 さらに詳細には、１つの方法は、カルシウムチャネルに相互作用する、放射性
標識物質の結合および平衡結合測定値の後の分析（正速度（ｏｎ ｒａｔｅ）、
逆速度（ｏｆｆ ｒａｔｅ）、Ｋｄ値および他の分子による競合的結合を含むが
、これらに限定されない）に関与する。別の方法は、電気生理学的アッセイ（そ
れによって、個々の細胞は微小電極で刺され、そしてカルシウムチャネルを通る
電流は、目的の化合物の適用の前および後に記録される）による化合物の影響に
対するスクリーニングに関与する。高スループット分光光度アッセイである別の
方法は、細胞内カルシウム濃度に感応する蛍光染色を有する細胞株の装填、およ
び、塩化カリウムまたは細胞内カルシウムレベルを変化するための他の手段によ
る、脱分極の能力に対する化合物の影響の後の試験を利用する。
【００５９】 以下の実施例は、本発明の例示を意図するが、それらに限定されない。 （実施例１） （Ｎ型カルシウムチャネルブロッキング活性のアッセイ） アンタゴニスト活性を、電荷キャリアとして５ｍＭのバリウムを用いて、ラッ
トα１Ｂ＋α２ｂ＋β１ｂチャネルを安定してまたは過度的に発現するヒト胚腎
臓細胞について、全細胞パッチ記録を用いて測定した。
【００６０】 過度的発現については、ヒト胚腎臓細胞（ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ
１５７３））のような宿主細胞を、２ｍＭのグルタミン酸および１０％のウシ胎
仔血清で補充した、標準ＤＭＥＭ培地において増殖する。ＨＥＫ２９３細胞を、
脊椎動物発現ベクター（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙを参照のこと）におけるラットα１Ｂ＋β １ｂ ＋α２δＮ型カルシウムチャネルサブユニットを用いて、標準リン酸カルシ
ウムＤＮＡ共沈殿法によってトランスフェクトする。
【００６１】 ２４〜７２時間のインキュベーション後、この培養培地を除去し、そして外部
記録溶液（以下を参照のこと）で置換する。全細胞パッチクランプ実験を、ｐＣ
ＬＡＭＰソフトウェアを備えるＩＢＭ互換パーソナルコンピューターと連結した
Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｕ
ｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を用いて実施した。ホウケイ酸ガラスパッチピペット
（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．、Ｎｏｖａｔｏ、ＣＡ）を、メ
タンスルホン酸セシウム内部溶液（組成：１０９ＭＭのＣｓＣＨ３ＳＯ４、４Ｍ
ＭのＭｇＣｌ２、９ＭＭのＥＧＴＡ、９ＭＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）で充填
する場合、約４ＭΩの抵抗に対して研磨した（Ｍｉｃｒｏｆｏｒｇｅ、Ｎａｒｉ
ｓｈｉｇｅ、Ｊａｐａｎ）。細胞を５ｍＭのＢａ＋＋（５ｍＭのＢａＣｌ２、１
ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４０ｍＭのテトラエチルアンモニウ
ムクロライド、１０ｍＭのグルコース、８７．５ｍＭのＣｓＣｌ、ｐＨ７．２）
中で回分する。示された電流のデータを、−１００ｍＶおよび／または−８０ｍ
Ｖから種々の電位（最小値：−２０ｍＶ、最大値：＋３０ｍＶ）まで、０．０６
６Ｈｚにおける１００ｍｓの試験パルスのトレインによって誘導された。薬剤を
、微小灌流系を用いて、細胞の近傍に直接的に灌流した。
【００６２】 正常化された用量応答曲線を、ＩＣ５０値を決定するためにＨｉｌｌの式によ
ってフィッティングした（Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ４．０、ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．、Ｃ
ｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）。定常状態の不活性化曲線を、＋１０ｍＶ区切りで５秒の
不活性化予備パルスの後の、規格化した試験パルス振幅としてプロットした。不
活性化曲線を、Ｂｏｌｔｚｍａｎの式Ｉｐｅａｋ（規格化された）＝１／（１＋
ｅｘｐ（（Ｖ−Ｖｈ）ｚ／２５．６）を用いてフィッティングし（Ｓｉｇｍａｐ
ｌｏｔ４．０）、ここで、ＶおよびＶｈは、それぞれコンディショニング電位お
よび半不活性化電位であり、ｚは勾配因子である （実施例２） （式（１ａ）の例示化合物の合成） （Ａ．ＡｒＸ２の調製）
【００６３】
【化１４】 ６−ブロモヘキサン酸（７．０８ｇ、３６．３ｍＭ）およびトリフェニルホス
フィン（１０ｇ、３８．２ｍＭ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中で混合した。
この反応混合物を加熱して一晩還流し、そして室温まで冷却した。この溶液を、
減圧下で濃縮し、粘性ゲルを得た。約７５ｍｌのＴＨＦをこの反応混合物に加え
、フラスコの内壁をスパーテルで引っ掻き、結晶化を開始させた。この得られた
固体を、真空下で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、さらに精製
することなしに使用した。この上記反応からの生成物（１．５ｇ）を、乾燥ＴＨ
Ｆ中に懸濁し、そしてフラスコを窒素でパージし、−７８℃まで冷却した。この
攪拌した反応物にリチウムヘキサメチルジシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｅｘａ
ｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）（ＬｉＨＭＤＳ）（１０ｍｌ、ＴＨＦ中１
Ｍ）を加えた。この黄色溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、その後反応溶液がわ
ずかに暗くなった。冷却槽を取り除き、そしてこの反応物を室温まで温めた。こ
の反応を、室温で１時間維持し、その間に溶液が暗赤色に変化し、そして固体の
ほとんどを溶液中に溶解した。ベンゾフェノン（３ｍｌのＴＨＦ中に０．５４ｇ
）をこの反応物に加え、そして一晩反応した。この黄色溶液を、減圧下で濃縮し
黄色固体を得た。この得られた固体を、エーテルと１０％のＨＣｌとの間で分配
した。この有機層を水（２回）で洗浄し、そして１０％ＮａＯＨ（３回）で抽出
した。合わせた水性塩基画分を、濃縮ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。この水層
を、エーテル（３回）で抽出し、そして合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥
した。このエーテルを減圧下で乾燥するまでエバポレートし、無色油状物を得、
これを静止して結晶化し、蝋質固体を得た。ＮＭＲおよびＭＳは、さらなる精製
なしに続けるのに十分純粋であった。
【００６４】 アルケンを３０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、そして５％Ｐｂ−Ｃと混合し、そ
してＰａｒｒヒドロゲネーターに配置した。この反応容器を水素でパージし、そ
して６０ＰＳＩＧまで加圧し、そして室温で５時間反応した。この反応混合物を
、サンプルし、そしてＴＬＣで分析した。ＫＭｎＯ４で染色される場合において
、このＴＬＣがアルケンについて陽性の試験を示した場合、この反応混合物を、
反応状態に再度供した。この反応を行った後、この溶液をセライトのプラグを介
して濾過し、そしてこのメタノール濾液を真空下で濃縮した。
【００６５】 （Ｂ．式（１ａ）への変換）
【００６６】
【化１５】 （１）６，６−ジフェニルヘキサン酸（０．４ｍＭ）を、乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ
）中で所望のＮ置換ピペラジン（０．３５ｍＭ）と混合した。各々に、ＥＤＣ（
０．５ｍＭ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加え、この混合物を一晩振盪しながら
４０℃まで加熱した。この反応物を、酢酸エチルで希釈し、そして水（４回）お
よび１０％ＮａＯＨ（３回）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
乾燥するまでエバポレートした。この得られた残渣を、カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。このアミ
ド生成物をＨＰＬＣ−ＭＳによって特徴づけた。
【００６７】 （２）（１）から得られたアミドを、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そし
てＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に１Ｍ）と反応し、そして６時間反応した。この反応
物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）でクエンチし、そして水（５回）、１０％ＮａＯＨ
（１０回）、ブライン（１回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧
下で濃縮した。この段階において生成物のほとんどは、８０％より高い純度であ
った。８０％純度未満の生成物を、ショートカラム（シリカゲル、１：１のヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ）の実行において精製した。
【００６８】 同様に、対応するω，ω−ジフェニルヘプタン酸、ペンタン酸、酪酸、プロピ
オン酸および酢酸を、所望のＮ置換ピペラジンと混合し、そして上記の反応スキ
ームを通して達成し、対応する生成物を提供した。
【００６９】 （Ｃ．ＢＯＣ中間体を介する式（１ａ）） 上記段落Ｂ（１）に示される反応を、ＢＯＣ置換ピペラジンを用いて実施し、
対応するアミドを得、次いでこのアミドを、以下に示されるような式（１ａ）の
化合物に類似の化合物に転換した：
【００７０】
【化１６】 この置換ＢＯＣピペラジン（６５ｍｇ、０．１５ｍＭ）を、乾燥した２０ｍｌ
のバイアルのＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中２５％、３ｍｌ）中に溶解した。このバイ
アルを、ＣＯ２の放出を可能にするために、瓶の栓をわずかにゆるめた。この混
合物を１時間反応し、次いで真空下で濃縮した。この残渣をＭＳのためにサンプ
ルし、そして遊離アミンについての分子イオンを示した。この残渣をＴＨＦに再
溶解し、そしてシクロヘキサンカルボニルクロライド（４６ｍｇ、４２μｌ、０
．３１ｍＭ）およびＤＩＥＡ（５７ｍｇ、７７．７μｌ）と反応し、そして室温
で２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３回）、
１０％ＮａＯＨ（６回）、１０％ＨＣｌ（３回）、ブライン（１回）で抽出し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この生成物は、一般的にワークアップ後十分
に純粋であるが、この生成物を、カラム（シリカゲル、１：１のヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ）を介してさらに精製し得る。フェニルアセチルクロライドについての手
順は、上記の手順と同様である。
【００７１】 （Ｄ．式（１ａ）−代替的合成）
【００７２】
【化１７】 Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン（０．５ｍＭ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中に溶解した。各反応フラスコに、粉末状のＫ２ＣＯ３および対応する酸塩
化物（ＣＯを含むＸ１に連結したＹａ）（０．７ｍＭ）を加えた。この反応物を
、室温で２時間攪拌し、そして１０５ＮａＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。この有機層を１０％ＮａＯＨ（４回）で洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、そしてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所
望のアミドを得た。
【００７３】 上記アミドを、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＬｉＡｌＨ４（ＴＨ
Ｆ中で１Ｍ）と反応し、そして６時間反応した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ（１
５ｍｌ）でクエンチし、そして水（５回）１０％ＮａＯＨ（１０回）、ブライン
（１回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この段
階において生成物のほとんどは、８０％より高い純度であった。８０％純度未満
の生成物を、ショートカラム（シリカゲル、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）の
実行において精製した。
【００７４】 （Ｅ．式（１ａ）−代替的合成）
【００７５】
【化１８】 試薬の１，１’−ビス（４−フルオロベンゼン）−４−クロロブチリジン（１
．１９８ｇ、１ｍｌ、４．２５ｍＭ）および所望の置換ピペラジン（４．８７ｍ
Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ中に溶解した。各反応物に、約１ｇの粉末状のＫ２ＣＯ３を
加え、そしてこの反応物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、そして水（３回）、１０％ＮａＯＨ（３回）、ブライン（１回）で
抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。次いでこの反応混合物を、減圧下で
濃縮し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィーを介して精製した。
【００７６】 （実施例３） （種々の本発明の化合物のカルシウムブロッキング活性） 実施例１に示した手順を用いて、Ｎ型カルシウムチャネルをブロックするそれ
らの能力について、本発明の種々の化合物を試験した。この結果を表１および２
に示す。ここで、ＩＣ５０はμＭ（マイクロモーラー）で与えられる。全ての場
合において、ｌ１は０であり、Ｚの両方ともがＮであり、ｎ１およびｎ２の両方
が１である。
【００７７】
【表１】 （実施例４） （不活性化の識別） （Ａ．ＨＥＫ細胞の形質転換） Ｎ型カルシウムチャネルブロッキング活性を、ラット脳Ｎ型カルシウムチャネ
ルサブユニット（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂｃＤＮＡサブユニット）で安定的にト
ランスフェクトした、ヒト胚腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）においてアッセイする。
あるいは、Ｎ型カルシウムチャネル（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂｃＤＮＡサブユニ
ット）、Ｌ型チャネル（α１Ｃ＋α２δ＋β１ｂｃＤＮＡサブユニット）および
Ｐ／Ｑ型チャネル（α１Ａ＋α２δ＋β１ｂｃＤＮＡサブユニット）は、ＨＥＫ
２９３細胞において過度的に発現される。簡単には、細胞を、３７℃で５％ＣＯ ２ を有する１０％のウシ胎仔血清、２００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび０．２ｍｇ
／ｍｌストレプトマイシンで補充される、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変ｅａｇｌｅ培地
（ＤＭＥＭ）中で培養する。８５％の集密度において、細胞を、０．２５％トリ
プシン／１ｍＭ ＥＤＴＡで分割し、そして１０％集密度でカバーガラス上にプ
レートする。１２時間目に、この培地を取り替え、そして細胞を、標準リン酸カ
ルシウムプロトコルおよび適切なカルシウムチャネルｃＤＮＡを用いて、過度的
にトランスフェクトする。新鮮なＤＭＥＭを供給し、そして細胞を２８℃／５％
ＣＯ２に移行する。細胞を１〜２日、全細胞記録に対してインキュベートする。
【００７８】 （Ｂ．阻害の測定） 全細胞パッチクランプ実験を、ｐＣＬＡＭＰソフトウェアを備えるパーソナル
コンピューターと連結したＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を用いて実施する。外部お
よび内部記録溶液は、それぞれ５ｍＭのＢａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０
ｍＭのＨＥＰＥＳ、４０ｍＭのＴＥＡＣｌ、１０ｍＭのグルコース、８７．５ｍ
ＭのＣｓＣｌ（ｐＨ７．２）および１０８ｍＭのＣｓＭＳ、４ｍＭのＭｇＣｌ２ 、９ｍＭのＥＧＴＡ、９ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含む。電流を、Ｃｌ
ａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、−８
０ｍＶから＋１０ｍＶのホールディング電位から代表的に誘発する。代表的に、
電流を、まず低周波数刺激（０．０３Ｈｚ）で誘発し、そして化合物の適応前に
安定させる。次いで、これらの化合物を、低周波数パルストレインの間に、２〜
３分間適応して、持続性ブロックを評価し、そして続いてパルス周波数を、０．
２Ｈｚまで増加させ、周波数依存ブロックを評価する。データを、Ｃｌａｍｐｆ
ｉｔ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびＳｉｇｍａＰｌｏｔ４．０（
Ｊａｎｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて分析する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ // Ｃ０７Ｄ 295/02 Ｃ０７Ｄ 295/02 Ａ 295/18 295/18 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＡＵ，Ｃ Ａ，ＩＬ，ＪＰ，ＭＸ，ＮＯ，ＳＧ (72)発明者 スナッチ， テランス ピー． カナダ国 ブイ６エス １エム１ ブリテ ィッシュ コロンビア， バンクーバー， ウエスト 24ティーエイチ アベニュー 3963 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 BA13 BB03 BB20 CB01 FA34 FB06 4C086 AA02 BC50 MA02 MA05 ZA01 ZA12 ZA18 ZA21 ZA42 ZA89 ZC42

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 被験体における異常Ｎ型カルシウムチャネル活性に関連する
    状態を処置するための医薬の調製における、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物
    の使用であって、ここで該化合物は、以下の式： 【化１】 の化合物、あるいはそれらの塩であり、 ここで、Ｚ１およびＺ２の各々は、独立してＮまたはＣＨであるが、Ｚ１およ
    びＺ２の一方はＮであるべきであり； ここで、ｎ１は１であり、そしてｎ２は０または１であり； Ｘ１およびＸ２は直鎖リンカーであり； Ａｒは、１つまたは２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族複素環
    式単環を表し、そして、 Ｃｙは、１つまたは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環または複素環式
    単環を表すか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式単環または複素環
    式単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族複素環式単環
    からなり； ＹａおよびＹｂの各々は、２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族
    複素環式単環であるか、あるいは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環また
    は複素環式単環であり得るか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式単
    環または複素環式単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳香
    族複素環式単環からなり； ただし、Ａｒが単一のフェニル環を表し、かつＸ１が５Ｃ未満を含む場合、Ｙ ａ の該環の両方がフェニルではあり得ず； そして、ただし式（１ｂ）が少なくとも１つの芳香族環または芳香族複素環式
    環を含まなければならず； ｌ１は０または１であり； Ｒ１は、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を必要に応じて含む、置換もしくは非置換のアルキル（１〜６Ｃ）、置換
    もしくは非置換のアリール（６〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換のアリー
    ルアルキル（７〜１６Ｃ）であるか、あるいは独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ
    Ｒ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ ３ 、ＣＮまたはＮＯ２であり得、ここで、ＲはＨまたはアルキル（１〜６Ｃ）で
    ある、使用。
  2. 【請求項２】 ｌ１が０である、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の使用であって、ここで、前記化合
    物が、式（１ａ）の化合物であり、そしてＡｒが１つまたは２つの非置換フェニ
    ル部分を表し、ここで、ｎ２は１であり、そしてＸ２は、ＡｒをＺ２から３〜２
    ０Å離れた距離に位置させるリンカーを表す、使用。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の使用であって、ここで、Ｘ２はＮおよびＯ
    から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むか、またはここで、Ａｒは、
    １つの非置換フェニル部分を表し、かつＸ２は、−（ＣＨ２）１〜８−もしくは
    −（ＣＨ２）１〜５−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−、もしくは−ＮＨ（ＣＨ ２ ）１〜６−を表すか、またはここで、Ａｒは２つのフェニル部分を表し、かつ
    Ｘ２は、式−（ＣＨ２）０〜６−ＣＨである、使用。
  5. 【請求項５】 請求項１または２に記載の使用であって、ここで、前記化合
    物は式（１ｂ）の化合物であり、そしてＣｙは、１つまたは２つの非置換シクロ
    ヘキシル部分または非置換シクロヘキシル部分および非置換フェニル部分を表し
    、ここで、ｎ２は１であり、そしてＸ２は、ＣｙをＺ２から３〜２０Å離れた距
    離に位置させるリンカーを表す、使用。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の使用であって、ここで、Ｘ２はＮおよびＯ
    から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、ここで、Ｃｙは、シクロヘ
    キシル部分であり、かつＸ２は、−（ＣＨ２）１〜８−、−（ＣＨ２）１〜５−
    ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−、もしくは−ＮＨ（ＣＨ２）１〜６−を表すか
    、またはここで、Ｃｙは２つのシクロヘキシル部分を表すか、もしくはシクロヘ
    キシル部分およびフェニル部分を表し、かつＸ２は、−（ＣＨ２）０〜６−ＣＨ
    −である、使用。
  7. 【請求項７】 Ｘ１は、ＹａおよびＹｂをＺ１から３〜２０Å離れた距離に
    位置させるリンカーを表す、請求項１または２に記載の使用。
  8. 【請求項８】 Ｘ１が、ＯおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ
    原子を含むか、またはここで、Ｘ１がＣＨ（ＣＨ２）０〜６もしくは−ＣＨ（Ｃ
    Ｈ２）１〜６ＣＯを表す、請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 異常Ｎ型カルシウムチャネル活性によって特徴づけられる状
    態を処置する際の使用のための薬学的組成物であって、該組成物は、薬学的に受
    容可能な賦形剤と混合して、投薬量の以下の式： 【化２】 の化合物あるいはそれらの塩を含み、 ここで、Ｚ１およびＺ２の各々は、独立してＮまたはＣＨであるが、Ｚ１およ
    びＺ２の一方はＮであるべきであり； ここで、ｎ１は１であり、かつｎ２は０または１であり； Ｘ１およびＸ２はリンカーであり； Ａｒは、１つまたは２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族複素環
    式単環を表し、そして、 Ｃｙは、１つまたは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環または複素環式
    単環を表すか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式単環または複素環
    式単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族複素環単環か
    らなり； ＹａおよびＹｂの各々は、２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族
    複素環式単環であるか、あるいは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環また
    は複素環式単環であり得るか、あるいは、１つの置換または非置換の脂肪族環式
    単環または複素環式単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳
    香族複素環式単環からなり； ただし、Ａｒが単一のフェニル環を表し、かつＸ１が５Ｃ未満を含む場合、Ｙ ａ の該環の両方がフェニルではあり得ず； そして、ただし、式（１ｂ）が少なくとも１つの芳香族環または芳香族複素環
    式環を含まなければならず； ｌ１は０または１であり； Ｒ１は、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を必要に応じて含む、置換もしくは非置換のアルキル（１〜６Ｃ）、置換
    もしくは非置換のアリール（６〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換のアリー
    ルアルキル（７〜１６Ｃ）であるか、あるいは独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ
    Ｒ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＣＮま
    たはＮＯ２であり得、ここで、ＲはＨまたはアルキル（１〜６Ｃ）である、組成
    物。
  10. 【請求項１０】 被験体における異常カルシウムチャネル活性に関連する状
    態を処置するための医薬の調製のための、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物の
    使用であって、ここで該化合物は、以下の式： 【化３】 の化合物、あるいはそれらの塩であり、 ここで、Ｚ１およびＺ２の各々は、独立してＮまたはＣＨであるが、Ｚ１およ
    びＺ２の一方はＮであるべきであり； Ｘ１は、ＹａまたはＹｂをＺ１から３〜２０Å離れた距離に位置させるリン
    カーであり、そしてＸ２は、２つの環に必要とされる場合に対応して、（ＣＨ２ ）１〜８、（ＣＨ２）１〜５ＣＯ（ＣＨ２）０〜３、（ＣＨ２）１〜５ＮＨ（Ｃ
    Ｈ２）０〜３、（ＣＨ２）０〜５ＣＯＮＨ（ＣＨ２）０〜３、−（ＣＨ２）０〜 ５ ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０〜３−および（ＣＨ２）１〜５ＮＨＣＯ（ＣＨ２）０ 〜３ であり； Ａｒは、１つまたは２つの置換または非置換の芳香族単環あるいは芳香族複素
    環式単環を表し、そして、 Ｃｙは、１つまたは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環または複素環式
    単環を表すか、または１つの置換または非置換の脂肪族環式単環または複素環式
    単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族の複素環式単環
    からなり； ＹａおよびＹｂの各々は、２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族
    複素環式単環であるか、あるいは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環また
    は複素環式単環であり得るか、あるいは、１つの置換または非置換の脂肪族環式
    単環または複素環式単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳
    香族複素環式単環からなり； ただし、Ａｒが単一のフェニル環を表し、Ｘ１が５Ｃ未満を含み、かつＸ２が
    （ＣＨ２）１〜８または（ＣＨ２）０〜５ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０〜３である場
    合、Ｙａの該環の両方がフェニルではあり得ず； そして、ただし、式（１ｂ）が少なくとも１つの芳香族環または芳香族複素環
    式環を含まなければならず； ｌ１は０または１であり； Ｒ１は、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を必要に応じて含む、置換もしくは非置換のアルキル（１〜６Ｃ）、置換
    もしくは非置換のアリール（６〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換のアリー
    ルアルキル（７〜１６Ｃ）であるか、あるいは独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ
    Ｒ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ ３ 、ＣＮまたはＮＯ２であり得、ここで、ＲはＨまたはアルキル（１〜６Ｃ）で
    ある、使用。
  11. 【請求項１１】 ｌ１が０である、請求項１０に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、式（１ａ）の化合物であり、Ａｒが、１つ
    または２つの非置換フェニル部分を表す、請求項１０または１１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の使用であって、ここでＡｒは、１つの
    非置換フェニル部分を表し、かつＸ２は、−（ＣＨ２）１〜８−もしくは−（Ｃ
    Ｈ２）１〜５−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−、もしくは−ＮＨ（ＣＨ２）１ 〜６ −を表すか、またはここで、Ａｒは２つのフェニル部分を表し、かつＸ２は
    、式−（ＣＨ２）０〜６−ＣＨである、使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１０または１１に記載の使用であって、前記化合物
    が、式（１ｂ）の化合物であり、そしてＣｙが１つあるいは２つの非置換シクロ
    ヘキシル部分、または非置換シクロヘキシル部分および非置換フェニル部分を表
    す、使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の使用であって、Ｃｙはシクロヘキシル
    部分であり、かつＸ２は、−（ＣＨ２）１〜８−、−（ＣＨ２）１〜５−ＣＨ＝
    ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３−、もしくは−ＮＨ（ＣＨ２）１〜６−を表すか、また
    はここで、Ｃｙは２つのシクロヘキシル部分もしくはシクロヘキシル部分および
    フェニル部分を表し、かつＸ２は、−（ＣＨ２）０〜６−ＣＨ−である、使用。
  16. 【請求項１６】 異常カルシウムチャネル活性によって特徴づけられる状態
    を処置する際の使用のための薬学的組成物であって、該組成物は、薬学的に受容
    可能な賦形剤と混合して、投薬量の以下の式： 【化４】 の化合物あるいはそれらの塩を含み、 ここで、Ｚ１およびＺ２の各々は、独立してＮまたはＣＨであるが、Ｚ１およ
    びＺ２の一方はＮであるべきであり； Ｘ１は、ＹａまたはＹｂをＺ１から３〜２０Å離れた距離に位置させるリン
    カーであり、Ｘ２は、２つの環に必要とされる場合に適応して、（ＣＨ２）１〜 ８ 、（ＣＨ２）１〜５ＣＯ（ＣＨ２）０〜３、（ＣＨ２）１〜５ＮＨ（ＣＨ２） ０〜３ 、（ＣＨ２）０〜５ＣＯＮＨ（ＣＨ２）０〜３、−（ＣＨ２）０〜５ＣＨ
    ＝ＣＨ（ＣＨ２）０〜３−および（ＣＨ２）１〜５ＮＨＣＯ（ＣＨ２）０〜３で
    あり； Ａｒは、１つまたは２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族複素環
    式単環を表し、そして、 Ｃｙは、１つまたは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環または複素環式
    単環を表すか、または１つの置換または非置換の脂肪族環式単環または複素環式
    単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族複素環式単環か
    らなり； ＹａおよびＹｂの各々は、２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族
    複素環式単環であるか、あるいは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環また
    は複素環式単環であり得るか、あるいは、１つの置換または非置換の脂肪族環式
    単環または複素環式単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳
    香族複素環式単環からなり； ただし、Ａｒが単一のフェニル環を表し、Ｘ１が５Ｃ未満を含み、かつＸ２が
    （ＣＨ２）１〜８または（ＣＨ２）０〜５ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０〜３である場
    合、Ｙａの該環の両方がフェニルではあり得ず； そして、ただし、式（１ｂ）が少なくとも１つの芳香族環または芳香族複素環
    式環を含まなければならず； ｌ１は０または１であり； Ｒ１は、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を必要に応じて含む、置換もしくは非置換のアルキル（１〜６Ｃ）、置換
    もしくは非置換のアリール（６〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換のアリー
    ルアルキル（７〜１６Ｃ）であるか、あるいは独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ
    Ｒ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ ３ 、ＣＮまたはＮＯ２であり得、ここで、ＲはＨであるかまたはアルキル（１〜
    ６Ｃ）である、組成物。
  17. 【請求項１７】 被験体における異常カルシウムチャネル活性に関連する状
    態を処置するための医薬の調製するための、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物
    の使用であって、ここで該化合物は、以下の式： 【化５】 の化合物、あるいはそれらの塩であり、 ここで、Ｚ１およびＺ２の各々は、独立してＮまたはＣＨであるが、Ｚ１およ
    びＺ２の一方はＮであるべきであり； ここで、ｎ１は１であり、そしてｎ２は０または１であり； Ｘ１およびＸ２は直鎖リンカーであり； Ａｒは、１つまたは２つの置換または非置換の芳香族複素環式単環、あるいは
    ２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族複素環式単環を表し、そして
    、 Ｃｙは、２つの置換もしくは非置換の脂肪族環式単環または１つもしくは２つ
    の置換もしくは非置換の複素環式単環を表すか、あるいは１つの置換または非置
    換の脂肪族環式環または複素環式環および１つの置換または非置換の芳香族単環
    または芳香族複素環式単環からなり； ＹａおよびＹｂの各々は、２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族
    複素環式単環であるか、あるいは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環また
    は複素環式単環であり得るか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式単
    環または複素環式単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳香
    族複素環式単環からなり； ただし、Ａｒの両方が単一のフェニル環を表し、かつＸ１が５Ｃ未満を含む場
    合、Ｙａの該環の両方がフェニルではあり得ず； そして、ただし式（１ｂ）が少なくとも１つの芳香族環または芳香族複素環式
    環を含まなければならず； ｌ１は０または１であり； Ｒ１は、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を必要に応じて含む、置換もしくは非置換のアルキル（１〜６Ｃ）、置換
    もしくは非置換のアリール（６〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換のアリー
    ルアルキル（７〜１６Ｃ）であるか、あるいは独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ
    Ｒ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ ３ 、ＣＮまたはＮＯ２であり得、ここで、ＲはＨであるかまたはアルキル（１〜
    ６Ｃ）である、使用。
  18. 【請求項１８】 ｌ１が０である、請求項１７に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 前記化合物が、式（１ａ）の化合物であって、そしてＡｒ
    が２つのフェニル部分を表し、そして、ｎ２は１であり、そしてＸ２は、Ａｒを
    Ｚ２から３〜２０Å離れた距離に位置させるリンカーを表す、請求項１２または
    １８に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 Ｘ２が、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテ
    ロ原子を含むか、またはここで、Ｘ２が式−ＣＨ（ＣＨ２）０〜６ＣＨである、
    請求項１９に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 請求項１７または１８に記載の使用であって、前記化合物
    は式（１ｂ）の化合物であり、そしてＣｙは、２つの非置換シクロヘキシル部分
    、または非置換シクロヘキシル部分および非置換フェニル部分を表し、ここで、
    ｎ２は１であり、そしてＸ２は、ＣｙをＺ２から３〜２０Å離れた距離に位置さ
    せるリンカーを表す、使用。
  22. 【請求項２２】 Ｘ２が、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテ
    ロ原子を含むか、またはここで、Ｘ２が式−ＣＨ（ＣＨ２）０〜６ＣＨ−である
    、請求項２１に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 Ｘ１が、ＯおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテ
    ロ原子を含むか、またはここで、Ｘ１がＣＨ（ＣＨ２）０〜６もしくは−ＣＨ（
    ＣＨ２）１〜６ＣＯを表す、請求項１７に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 異常カルシウムチャネル活性によって特徴づけられる状態
    を処置する際の使用のための薬学的組成物であって、該組成物は、薬学的に受容
    可能な賦形剤と混合して、投薬量の以下の式： 【化６】 の化合物、あるいはそれらの塩を含み、 ここで、Ｚ１およびＺ２の各々は、独立してＮまたはＣＨであるが、Ｚ１およ
    びＺ２の一方はＮであるべきであり； ここで、ｎ１は１であり、そしてｎ２は０または１であり； Ｘ１およびＸ２は直鎖リンカーであり； Ａｒは、１つまたは２つの置換または非置換の芳香族複素環式単環、あるいは
    ２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族複素環式単環を表し、そして
    、 Ｃｙは、２つの置換もしくは非置換の脂肪族環式単環または１つもしくは２つ
    の置換もしくは非置換の複素環式単環を表すか、あるいは１つの置換または非置
    換の脂肪族環式環または複素環式環および１つの置換または非置換の芳香族単環
    または芳香族複素環式単環からなり； ＹａおよびＹｂの各々は、２つの置換または非置換の芳香族単環または芳香族
    複素環式単環であるか、あるいは２つの置換または非置換の脂肪族環式単環また
    は複素環式単環であり得るか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式単
    環または複素環式単環、および１つの置換または非置換の芳香族単環または芳香
    族複素環式単環からなり； ただし、Ａｒの両方が単一のフェニル環を表し、かつＸ１が５Ｃ未満を含む場
    合、Ｙａの該環の両方がフェニルではあり得ず； そして、ただし式（１ｂ）が少なくとも１つの芳香族環または芳香族複素環式
    環を含まなければならず； ｌ１は０または１であり； Ｒ１は、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を必要に応じて含む、置換もしくは非置換のアルキル（１〜６Ｃ）、置換
    もしくは非置換のアリール（６〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換のアリー
    ルアルキル（７〜１６Ｃ）であるか、あるいは独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ
    Ｒ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ ３ 、ＣＮまたはＮＯ２であり得、ここで、ＲはＨであるかまたはアルキル（１〜
    ６Ｃ）である、使用。
  25. 【請求項２５】 ライブラリーであって、該ライブラリーは以下の式： 【化７】 の少なくとも１０個の異なる化合物、あるいはそれらの塩を含み、 ここで、各Ｚは、独立してＮまたはＣＨであるが、Ｚの一方はＮであるべきで
    あり； ここで、ｎ１は１であり、そしてｎ２は０または１であり； Ｘ１およびＸ２は直鎖リンカーであり； Ａｒは、１つまたは２つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環式
    環を表し、そして、 Ｃｙは、１つまたは２つの置換または非置換の脂肪族環式環または複素環式環
    を表すか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式環または複素環式環、
    および１つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環式環からなり； ＹａおよびＹｂの各々は、２つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複
    素環式環であるか、あるいは２つの置換または非置換の脂肪族環式環または複素
    環式環であり得るか、あるいは１つの置換または非置換の脂肪族環式環または複
    素環式環、および１つの置換または非置換の芳香族環または芳香族複素環式環か
    らなり； ただし、Ａｒの両方が単一のフェニル環を含み、かつＸ１が５Ｃ未満を含む場
    合、該環の両方がフェニルではあり得ず； そして、ただし式（１ｂ）が少なくとも１つの芳香族環または芳香族複素環式
    環を含まなければならず； ｌ１は０または１であり； Ｒ１は、ハロ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を必要に応じて含む、置換もしくは非置換のアルキル（１〜６Ｃ）、置換
    もしくは非置換のアリール（６〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換のアリー
    ルアルキル（７〜１６Ｃ）であるか、あるいは独立して、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ
    Ｒ２、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＦ３、ＣＮま
    たはＮＯ２であり得、ここで、ＲはＨであるかまたはアルキル（１〜６Ｃ）であ
    る、使用。
  26. 【請求項２６】 標的レセプターを拮抗する化合物を同定する方法であって
    、該方法は、該レセプターに対するアゴニストの存在下で、該標的レセプターを
    表示する宿主細胞を、請求項２５に記載のライブラリーメンバーと接触させる、
    工程； そのアゴニストに対する該レセプターの応答に影響を与えるために、該ライブ
    ラリーメンバーの能力を評価する、工程；および、 そのアゴニストに対する該レセプターの応答を減退する、任意の該ライブラリ
    ーメンバーをアンタゴニストとして同定する、工程、 を包含する、方法。
  27. 【請求項２７】 前記レセプターがイオンチャネルである、請求項２６に記
    載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記レセプターがカルシウムイオンチャネルである、請求
    項２６に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記カルシウムイオンチャネルがＮ型カルシウムイオンチ
    ャネルである、請求項２８に記載の方法。
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