MXPA02006137A - Bloqueadores del canal de calcio parcialmente saturados. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de las formulas (1a) o (1b) o las sales de los mismos, en las cuales cada Z es de manera independiente N o CH, pero una Z debe ser N; en las cuales n1 es 1 y n2 es 0 o 1; X1 y X2 son enlazadores de cadena recta; Ar representa uno o dos anillos aromaticos o heteroaromaticos sustituidos o no sustituidos, y Cy representa uno o dos anillos ciclicos alifaticos o heterociclicos sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo ciclico alifatico o heterociclico sustituido o no sustituido y un anillo aromatico o heteroaromatico sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Yb son dos anillos aromaticos o heteroaromaticos sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos 'anillos ciclicos alifaticos o heterociclicos sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo ciclico alifatico o heterociclico sustituido o no sustituido y un anillo aromatico o heteroaromatico sustituido o no sustituido; con la condicion que dichos anillos no pueden ser ambos fenilo cuando ambos Ar incluyan un anillo fenilo individual y X1 contenga menos de 5 atomos de carbono; y con la condicion que la formula (1b) debe contener por lo menos un anillo aromatico o heteroaromatico; I1 es 0 o 1; Rl es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroatomos que se seleccionan del grupo que consiste de halogeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halogeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN, o NO2, en los cuales R es H o alquilo de C1-6.

Description

BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIO PARCIALMENTE SATURADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles para tratar condiciones asociadas con la función del canal de calcio. De manera más específica, la invención se refiere a compuestos que contienen porciones benzhidrilo y porciones heterocíclicas de 6 eslabones que son útiles para el tratamiento de condiciones tales como embolia y dolor.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de calcio naturales han sido clasificados respecto a sus propiedades electrofisiológicas y farmacológicas como canales de tipo T, L, N, P y Q (para revisiones véase McCIeskey, E.W. eí al. Curr Topics Membr (1991) 39:295-326, y Dunlap, K. et al. Trends Neurosa (1995) 18:89-98). Los canales de tipo T (o activados con voltaje bajo) describen una amplia clase de moléculas que se activan en forma transitoria a potenciales negativos y que son bastante sensibles a los cambios en el potencial de descanso. Los canales de tipo L, N, P y Q se activan a potenciales más positivos (activados con voltaje alto) y despliegan diversas propiedades cinéticas y dependientes de voltaje. Existe un cierto traslape en las propiedades biofísicas de los canales activados con voltaje alto, por consiguiente los perfiles farmacológicos son útiles para distinguirlos en forma adicional. Los canales de tipo L son sensibles a los agonistas y antagonistas de dihidropiridina, los canales de tipo N son bloqueados por la toxina peptídica de Conus geographus, tp-conotoxina GVIA, y los canales de tipo P son bloqueados por la toxina peptídica ts-agatoxina IVA proveniente del veneno de la araña de red en forma de embudo, Agalenopsis apena. Se ha descrito un cuarto tipo de canal de calcio activado con voltaje alto (tipo Q), aunque sigue siendo una controversia si los canales de los tipos Q y P son entidades moleculares distintas (Sather, W.A. eí al. Neuron (1995) 11 :291 -303; Stea, A. eí al. Proc Nati Acad Sci USA (1994) 91 :10576-10580; Bounnet, E. eí al. Nature Neuroscience (1999) 2:407-415). Varios tipos de conductancias de calcio no caen limpiamente en ninguna de las categorías anteriores y existe una variabilidad de las propiedades incluso dentro de una categoría, lo que sugiere que aún hace falta clasificar los subtipos de canales de calcio adicionales. Los análisis bioquímicos demuestran que los canales de calcio neuronales activados con voltaje alto son complejos hetero-oligoméricos que consisten de tres subunidades distintas (a-i, a2d y ß) (revisado por De Waard, M. eí al. Ion Channels (1997) vol. 4, Narahashi, T. ed. Plenum Press, NY). La subunidad a-. es la subunidad principal formadora de poro y contiene los sitios detectores de voltaje y de unión para los antagonistas del canal de calcio. La subunidad a2 principalmente extracelular está ligada mediante puentes de dísulfuro a la subunidad d de transmembrana y ambas se obtienen a partir del mismo gen y se cortan de manera proteolítica in vivo. La subunidad ß es una proteína no glucosilada, hidrofílica que tiene una afinidad de unión elevada a una región citoplasmática de la subunidad a-i. Una cuarta subunidad, ?, es única para los canales de calcio del tipo L expresados en los túbulos del músculo esquelético. El aislamiento y caracterización de las moléculas de ADNc que codifican para la subunidad ? se describe en la patente E.U.A. No. 5,386, 025 la cual se incorpora para referencia en la presente invención. Recientemente se ha clonado y expresado cada uno de los subtipos a-i, permitiendo de esta manera estudios farmacológicos más exhaustivos. Estos canales se han denominado como a-iA-a-n y ais y se correlacionan con los subtipos antes indicados. Los canales a1A son del tipo P/Q; cus representa N; a-ic, a'-io, OC-IF y a-is representan L; aie representa un tipo novedoso de conductancia de calcio, y aiG-an representan miembros de la familia del tipo T, revisado en Stea, et al. en Handbook of Receptors and Channels (1994), North, R.A. ed CRC Press; Pérez-Reyes, eí al. Nature (1998) 391 :896-900; Cribbs, L.L. eí al. Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee, J.H. et al. Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921. Los detalles adicionales referentes a la función de los canales de tipo N, los cuales son canales sinápticos, se describen, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,623,051, cuya descripción se incorpora en la presente invención para referencia. Como se describió, los canales de tipo N poseen un sitio para unión a sintaxina, una proteína anclada en la membrana presináptica. El bloqueo de esta interacción también bloquea la respuesta presináptica al influjo de calcio. Por lo tanto, los compuestos que bloquean la interacción entre sintaxina y este sitio de unión serán útiles en la protección neuronal y analgesia. Tales compuestos tienen la ventaja adicional de un carácter específico incrementado respecto a los efectos del canal de calcio presináptico. La patente E.U.A. No. 5,646,149 describe antagonistas del canal de calcio de la fórmula A-Y-B en la cual B contiene un anillo de piperazina o piperidina ligado directamente a Y. Un componente esencial de estas moléculas es representado por A, el cual debe ser un antioxidante; se dice que el anillo de piperazina o piperidina por sí mismo es importante. Los compuestos ejemplificados que contienen un sustituyente benzhidrilo, se basan en bloqueadores de canal de calcio conocidos (véase más adelante). La patente E.U.A. No. 5,703,071 describe compuestos que se dice son útiles para tratar enfermedades isquémicas. Una porción obligada de la molécula es un residuo de tropolona; entre los sustituyentes permitidos están los derivados de piperazina, incluyendo sus derivados benzhidrilo. La patente E.U.A. No. 5,428,038 describe compuestos que se dice ejercen un efecto protector neuronal y antialérgico. Estos compuestos son derivados de cumarina, los cuales pueden incluir derivados de piperazina y de otros heterociclos de 6 eslabones. Un sustituyente permitido en el heterociclo es difenilhidroximetilo. Por lo tanto, los métodos de la técnica para diversas indicaciones que pudieran implicar el bloqueo de la actividad de canal de calcio han utilizado compuestos que en forma incidental contienen porciones de piperidina o piperazina sustituidos con benzhidrilo pero que tienen sustituyentes adicionales obligatorios para mantener la funcionalidad. Se sabe que ciertos compuestos que contienen porciones tanto de benzhidrilo como de piperidina o piperazina son fármacos antagonistas y neurolépticos. Por ejemplo, Gould R. J. eí al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, (1983) 80:5122-5125 describen fármacos neurolépticos anti-esquizofrénicos tales como lidoflazina, fluspirileno, pimozida, clopimozida, y penfluridol. También se ha demostrado que el fluspirileno se une a sitios en los canales de calcio de tipo L (King, V.K. eí al. J Biol Chem (1989) 264:5633-5641) y que también bloquea la corriente de calcio de tipo N (Grantham, C.J. eí al. Brit J Pharmacol (1944) 111 :483-488). Además, la Lomerazina, desarrollada por Kanebo KK es un bloqueador de canal de calcio no específico conocido. Se puede encontrar una revisión de publicaciones referentes a lo medicina en Dooley, D., Current Opinión in CPNS Investigational Drugs (1999) 1 :116-125. La solicitud de patente E.U.A. No. 09/401 ,699 presentada el 23 de septiembre de 1999 e incorporada en la presente invención para referencia describe piperidinas y piperazina sustituidos con benzhidrilo que bloquean los canales de calcio, en especial los canales tipo N. La presente invención se basa en el reconocimiento que ciertos compuestos que comprenden un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contienen por lo menos un nitrógeno acoplado a 2 grupos hidrofóbicos (cada grupo está acoplado en forma opcional mediante un enlazador) proveen actividad de bloqueo de canal de calcio. Por lo tanto, estos compuestos son particularmente útiles para tratar embolia y dolor. Enfocándose en estas porciones, se pueden preparar compuestos útiles para tratar indicaciones asociadas con actividad de canal de calcio excesiva y también se pueden preparar conjuntos combinatorios que contienen a estos compuestos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos útiles para tratar condiciones tales como embolia, migraña, dolor crónico, neuropático y agudo, epilepsia, hipertensión, arritmias cardiacas y otras indicaciones asociadas con el metabolismo de calcio, incluyendo funciones mediadas por el canal de calcio sináptico. Los compuestos de la invención son derivados de piperazina o piperidina unidos a sustituyentes hidrofóbicos que incrementan la actividad bloqueadora de canal de calcio. Por lo tanto, en un aspecto, la invención está dirigida a métodos terapéuticos que utilizan compuestos de las fórmulas: (1a) en las cuales cada Z es de manera independiente N o CH, pero una Z debe ser N; en las cuales n1 es 1 y n2 es 0 ó 1 ; X1 y X2 son enlazadores de cadena recta; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos, y Cy representa uno o dos anillos cíclicos alifáticos o heterocíclicos sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido y un anillo aromático o heteroaromático sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Yb son dos anillos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos anillos cíclicos alifáticos o heterocíclicos sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo aromático o heteroaromático sustituido o no sustituido; con la condición que dichos anillos no pueden ser ambos fenilo cuando ambos Ar incluyan un anillo fenilo individual y X1 contenga menos de 5 átomos de carbono; y con la condición que la fórmula (1b) debe contener por lo menos un anillo aromático o heteroaromático; I1 es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2l CF3, CN, ó N02, en los cuales R es H o alquilo de C1-6. Los sustituyentes incluidos en Ya, Yb, Ar y Cy también se seleccionan de los anteriores. La invención está dirigida a métodos para antagonizar la actividad de canal de calcio utilizando los compuestos de las fórmulas (1a) o (1 b) y por lo tanto para tratar las condiciones asociadas. Cabe mencionar que las condiciones pueden estar asociadas con actividad del canal de calcio anormal, o el individuo puede tener una función normal del canal de calcio que sin embargo da como resultado un estado físico o metabólico no deseable que se puede beneficiar reduciendo el transporte de calcio. En otro aspecto, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen a estos compuestos. La invención también está dirigida a conjuntos combinatorios que contienen los compuestos de las fórmulas (1a) o (1b) y a métodos para evaluar estos conjuntos respecto a miembros que contienen actividad bloqueadora de canal de calcio particularmente potente incluyendo actividad bloqueadora para los canales de un tipo particular.

MODOS PARA LLEVAR A LA PRACTICA LA INVENCIÓN Los compuestos de las fórmulas (1a) o (1b), útiles en los métodos de la invención, ejercen sus efectos deseados a través de su capacidad de antagonizar la actividad de los canales de calcio, incluyendo aquellos que son de actividad sináptica. Mientras que los compuestos de las fórmulas (1a) o (1b) por lo general tienen esta actividad, la disponibilidad de una pluralidad de bloqueadores de canal de calcio permite una selección amplia de compuestos para trastornos particulares. Por lo tanto, la disponibilidad de esta clase de compuestos provee no solamente un género de utilidad general en indicaciones que son afectadas por una actividad excesiva de canal de calcio, sino también provee un número grande de compuestos que se pueden explorar y manipular para una interacción específica con formas particulares de canales de calcio. La disponibilidad de canales de calcio producidos en forma recombinante de los tipos a-iA-an y ais antes indicados, facilita este procedimiento de selección. Dubel, S.J. eí al. Proc Nati Acad Sci USA (1992) 89:5058-5062; Fujita, Y. eí al. Neuron (1993) 10:585-598; Mikami, A. et al. Nature (1989) 340:230-233; Mon, Y. et al. Nature (1991 ) 350:398-402; Snutch, T.P. et al. Neuron (1991 ) 7:45-57; Soong, T.W. eí al. Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson, W.J. eí al. Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams, M.E. eí al. Neuron (1992) 8:71-84; Williams, M.E. eí al. Science (1992) 257:389-395; Pérez-Reyes, eí al. Nature (1998) 391 :896-900; Cribbs, L.L. eí al. Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee, J.H. et al. Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921. Por lo tanto, aunque se sabe que la actividad del canal de calcio está implicada en una pluralidad de trastornos, los tipos de canales asociados con condiciones particulares es el tema de una recopilación de datos continua. La asociación de canales tipo N en condiciones asociadas con la transmisión neuronal podría indicar que los compuestos de la invención que seleccionan como objetivo los receptores tipo N son más útiles en estas condiciones. La mayoría de los miembros del género de compuestos de las fórmulas (1a) o (1b) seleccionan como objetivo los canales tipo N; otros miembros del género pueden seleccionar otros canales; muchos miembros del género seleccionan como objetivo canales de varios tipos. Existen dos tipos distinguibles de inhibición de canal de calcio. El primero, denominado "bloqueo de canal abierto", queda demostrado en forma conveniente cuando los canales de calcio desplegados se mantienen en un potencial de descanso artificialmente negativo de aproximadamente - 100 mV (a diferencia del potencial mantenido de descanso, endógeno, típico de aproximadamente -70 mV). Cuando los canales desplegados se despolarizan repentinamente bajo esas condiciones, se ocasiona que los iones de calcio fluyan a través del canal y presenten un máximo de flujo de corriente que después declina. Los inhibidores de bloqueo de canal abierto disminuyen la corriente presentada en el flujo máximo y también pueden acelerar la velocidad de declinación de la corriente.

Este tipo de inhibición se distingue de un segundo tipo de bloqueo, conocido en la presente invención como "inhibición de inactivación". Cuando se mantiene a potenciales de descanso negativos menores, tales como el potencial fisiológicamente importante de -70 mV, un cierto porcentaje de los canales experimenta un cambio conformacional, que los hace incapaces de ser activados, es decir, que se abran, mediante despolarización repentina. Por lo tanto, la corriente máxima debida al flujo de ion calcio se reducirá no debido a que el canal abierto se bloquea, sino debido a que algunos de los canales no están disponibles a la abertura (están inactivos). Los inhibidores del tipo "inactivación" incrementan el porcentaje de canales que están en un estado inactivo. Entre las condiciones asociadas en las cuales el bloqueo del transporte de calcio sería de valor terapéutico están embolia, trauma cefálico, epilepsia y dolor crónico, neuropático y agudo. El transporte de calcio, en especial el asociado con los canales de tipo N, también está implicado en otros trastornos neurológicos tales como migraña, epilepsia, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia y ciertos trastornos degenerativos. Otras condiciones que se benefician de un flujo de calcio reducido incluyen depresión, ansiedad, y otras psicosis. Las condiciones cardiovasculares beneficiadas incluyen hipertensión y arritmias cardiacas. La disponibilidad de los conjuntos que contienen compuestos de las fórmulas (1a) o (1b) también provee una fuente de compuestos que se pueden evaluar respecto a la actividad con respecto a los diversos canales iónicos. Los diversos tipos de canales iónicos están asociados con condiciones que son susceptibles de tratamiento. Los bloqueadores de los canales de sodio, por ejemplo, son útiles como anestésicos locales, y para tratar arritmias cardiacas, tales como los anticonvulsivantes, y en el tratamiento de parálisis periódica por exceso de potasio (hiperkalemia). Los bloqueadores del canal de potasio son útiles para tratar hipertensión y arritmias cardiacas; algunos otros receptores están asociados con psicosis, esquizofrenia, depresión y apnea. Por lo tanto, el conjunto de compuestos de la invención es útil en técnicas de selección estándar como una fuente de compuestos farmacéuticos efectivos.

Síntesis Los compuestos de la invención se pueden sintetizar utilizando métodos convencionales. Los siguientes esquemas de reacción son ilustrativos de tales métodos. Los derivados de piperazina de la invención se preparan en forma conveniente mediante rutas sintéticas en las cuales uno de los enlazadores, X1 ó X2, se suministran como un ácido carboxílico u un derivado de ácido carboxílico y se acoplan a la piperazina ya unida al sustituyente remanente. Por lo tanto, en general, estos compuestos se preparan mediante el esquema de reacción 1 ilustrado a continuación para la modalidad en la cual Ar es benzhidrilo y Ya(X1)n-? se muestra como R.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 El producto amida intermediario se puede reducir como se muestra, si se desea, utilizando un agente reductor apropiado. De preferencia, el agente reductor es BH3 si R representa fenilo o bencilo, o es LAH si R contiene un enlace p diferente al que se encuentra en un sistema aromático, tal como en el caso en el cual R es -CH2CH=CH-F. De manera alternativa, el nitrógeno del anillo de piperazina que se muestra acoplado a R se protege con carbonato de ter-butilo (BOC) el cual después se elimina y reemplaza con un sustituyente diferente como se muestra en el esquema de reacción 2 y después se reduce, por ejemplo, con BH3.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 En los esquemas de reacción anteriores, EDC representa etildiciclohexilcarbodi-imida, LAH representa hidruro de litio y aluminio, TFA es ácido trifluoroacético. Algunos de los carboxilatos deseados se pueden conseguir comercialmente incluyendo los casos que incluyen alifáticos cíclicos. En los casos en los cuales estos no se pueden conseguir, estos se pueden preparar mediante una reacción de Wittig y se reducen según se desee, como se muestra en el esquema de reacción 3, el cual ilustra la preparación de la modalidad con benzhidrilo utilizando benzofenona. Sin embargo, se puede sustituir fenilciclohexilcetona o diciciohexilcetona en lugar de benzofenona para obtener las modalidades correspondientes en las cuales el sustituyente acoplado al enlazador está simbolizado por Cy en la fórmula (1 b). É_^«^^^ik ÉÍÜM ESQUEMA DE REACCIÓN 3 En este esquema de reacción, LiHMDS representa hexametildisilazida de litio. La reacción procede suavemente con benzofenona y fenilciclohexilcetona; el uso de diciciohexilcetona da como resultado un peso molecular aberrante según se mide mediante espectrometría de masas, aunque no obstante provee el producto. Los reactivos en el esquema de reacción antes mencionado pueden contener o no sustituciones en las porciones aromáticas o alifáticas cíclicas. Por ejemplo, los compuestos en la serie bis-4-fluorofenil butilidina se pueden conseguir comercialmente y el esquema de reacción 4 ilustra la preparación de estos compuestos. . »& a __ a ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Los compuestos de la invención que son derivados de piperidina se preparan en una manera análoga, como se muestra en el esquema de reacción 5 utilizando la ilustración en la cual Ar representa benzhidrilo.

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Como se muestra, la 4-piperidona se hace reaccionar con el derivado benzhidrilo del ácido carboxílico correspondiente y después se somete a una aminación reductora. Entonces, R representa Ya y puede incluir una porción del enlazador, X1, cuyo enlazador incluye CH2NH. En general, la síntesis de los compuestos de la invención es convencional y emplea técnicas conocidas generalmente en el campo. Los compuestos de las fórmulas (1a) o (1 b) se definen como se muestra en términos de las modalidades de sus diversos sustituyentes: cada Z es en forma independiente N ó CH, pero una Z debe ser N. R1 es alquil(C1-6)arilo de C6-10, o aralquilo de C7-16 que contiene en forma opcional 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, P, O, S y halógeno. R1 también puede ser los "sustituyentes" halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN ó N02, en los cuales R es H o alquilo de C1-6. Estos "sustituyentes" también pueden estar presentes en las porciones alquilo, arilo o arilalquilo contenidas en las fórmulas 1a y 1 b; los grupos arilo también pueden contener sustituyentes alquilo. Las modalidades preferidas de R1 incluyen fenilo, fenilalquilo, F, Cl, Br, I, CF3, OR, NR2 y alquilo. Se prefieren en particular F, OMe, NH2, NMe2, NHOAc, CONH2, Br, COOEt, y COOMe, así como metilo. Sin embargo, de preferencia I1 es 0. Como n2 puede ser 0 ó 1 , X2puede estar presente o no. X1 y X2 son enlazadores de cadena recta apropiados que contienen 1 a 10 átomos de carbono los cuales pueden estar saturados o no saturados y pueden contener un anillo. El enlazador también puede contener uno o dos heteroátomos que se seleccionan de N, O y S y pueden estar sustituidos con los "sustituyentes" antes listados. Las modalidades preferidas de X2 ¡ncluyen -(CH2)a- en el cual a es 1-10, de preferencia 1-6, -(CH2)bCO-, en el cual b es 1-9, y -(CH2)CCH=CH, en el cual c es 0-4. También se prefiere que X2 sea -NH(CH2)d- en el cual d es 1-6, cuando la Z acoplada es CH. Por lo tanto, las fórmulas (1a) o (1b) son similares, excepto que los compuestos de la fórmula (1a) contienen más sustituyentes aromáticos obligatorios ligados al anillo heterocíclico de 6 eslabones y aquellos de la fórmula (1b) contienen más porciones alifáticas cíclicas o heterocíclicas. En cada caso, cuando X2 está presente, X2 representa un enlazador que separa la porción Ar o Cy de Z de preferencia a una distancia de 3-20 A, y puede contener por lo menos un heteroátomo el cual es nitrógeno u oxígeno. En tales enlazadores se incluyen aminas y grupos funcionales carbonilo, incluyendo amidas. El enlazador también puede estar no saturado o puede ser un grupo alquileno. Típicamente, X2 es (CH2)?-ß ó -NH(CH2)-?-6- ó (CH2)o-5, ó -CH=CH-(CH2)o-3- ó -CO(CH2)1.8-. De igual manera, X1 separa a Ya ó Yb del nitrógeno del anillo heterocíclico a una distancia de 3-20 ?. En ambos casos, cuando están ligados a dos porciones aromáticas o heterocíclicas u otras porciones cíclicas, como es siempre el caso para Ya y Y , X1 ó X2 pueden acomodar esto y una modalidad típica es -(CH2)o-6-CH-CH(CH2)o-6CO, ó -CH(CH2)0.7. X1 ó X2 pueden contener también un enlace p, por ejemplo, -(CH2)o-5CH=C, brindando de este modo valencia suficiente para acoplar dos sistemas de anillo ó C=CH(CH2)o-5-. En las formas preferidas de las fórmulas (1a) o (1b), X2 es (CH2)?-ß, (CH2)?.5CO(CH2)(µ3, (CH2)1.5NH(CH2)(M, (CH2)o-5CONH(CH2)o-3, -(CH2)o.5CH=CH(CH2)0-3- y (CH2)1-5NHCO(CH2)0-3, con la acomodación según es requerida para los dos anillos. Se prefiere que X1 sea CH(CH2)1.10 y CHÍCHz gCO. Se cree que la halogenación de los compuestos de la invención es útil para modular la vida media in vivo, y podría ser conveniente incluir anillos sustituidos con halógeno en los compuestos. En efecto, de esta manera se pueden incluir varios sustituyentes. Estos sustituyentes incluyen alquilo de C1-6, arilo de C6-10 o arilalquilo de C7-16 que contienen opcionalmente 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN, ó N02, en los cuales R es H o alquilo de C1-6. Estos sustituyentes también pueden estar presentes en las porciones alquilo, arilo o arilalquilo u otras porciones cíclicas; los grupos arilo u otras porciones cíclicas también pueden contener sustituyentes alquilo. Las porciones heteroaromáticas típicas ¡ncluyen piridilo, pirimidilo, quinolilo y similares. Los heterociclos alifáticos incluyen, por ejemplo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo y similares. Las modalidades preferidas de Ya y Yb incluyen dos residuos ciciohexilo o un residuo ciciohexilo y un residuo fenilo. Por lo tanto, todas las porciones aromáticas, heteroaromáticas, cíclicas alifáticas y heterocíclicas alifáticas anteriores pueden estar sustituidas o no sustituidas. Los "sustituyentes" típicos incluyen halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2> CF3, CN ó NO2, en los cuales R es H o alquilo de C1-6. Estos también pueden estar sustituidos con alquilo de C1-6, arilo de C6-10 o arilalquilo de C7-16 que contengan opcionalmente 1-4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S los cuales por sí mismos contienen "sustituyentes". Los residuos arilo u otros residuos cíclicos también pueden estar sustituidos con alquilo. Los sustituyentes preferidos ¡ncluyen halógeno, CF3, OR, NR2, COONR2, COOR y similares. En los compuestos de la fórmula (1a), las modalidades preferidas de Ar incluyen dos porciones fenilo o una sola porción fenilo. En los compuestos de la fórmula (1b), las modalidades preferidas de Cy incluyen una porción ciciohexilo individual, una porción ciciohexilo y fenilo, o dos porciones ciciohexilo.

En un conjunto de modalidades preferidas de la fórmula (1a), Ya son dos fenilos sustituidos o no sustituidos, X' es CH(CH2)5 ó CH (CH2)4CO, Z es N y X2 es CH2 y n2 es 0 ó 1. En esta modalidad, Ar de preferencia es un anillo sustituido opcionalmente el cual es fenilo, pirimidilo, en especial 2-pirimidilo o piridilo, en especial 2-piridilo. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales acidas de adición que se pueden formar a partir de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico y fosfórico o a partir de ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, propiónico, glutámico, glutárico, así como las resinas de intercambio iónico acidas. Si los compuestos contienen grupos carboxilo, también se pueden incluir las sales de los grupos carboxilo. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas son las sales de sodio, potasio o calcio si son apropiadas, o las sales con bases inorgánicas tales como cafeína.

Utilidad v administración Para ser utilizados como tratamiento para individuos humanos y animales, los compuestos de la invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas o veterinarias. Dependiendo del individuo que será tratado, del modo de administración, y del tipo de tratamiento deseado, por ejemplo, prevención, profilaxis, terapia; los compuestos se formulan en formas concordantes con estos parámetros. Un resumen de tales técnicas se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences , última edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, incorporado en la presente invención para referencia. En general, para uso en tratamiento, los compuestos de las fórmulas (1a) o (1b) se pueden utilizar solos, como mezclas de dos o más compuestos de las fórmulas (1a) o (1b) o en combinación con otros agentes farmacéuticos. Dependiendo del modo de administración, los compuestos serán formulados en composiciones apropiadas que permitan el suministro fácil. Las formulaciones se pueden preparar en una manera apropiada para . administración sistémica o para administración tópica o local. Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para inyección (por ejemplo, inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea) o se pueden preparar para administración transdérmica, a través de la mucosa, u oral. La formulación por lo general incluirá un diluyente así como, en algunos casos, auxiliares, reguladores de pH, conservadores y similares. Los compuestos también se pueden administrar en composiciones liposómicas o como microemulsiones. Para inyección, las formulaciones se pueden preparar en formas convencionales como soluciones o suspensiones líquidas o como formas sólidas apropiadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los excipientes apropiados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Tales composiciones también pueden contener cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, reguladores de pH y similares, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, etc. También se contemplan diversos sistemas de liberación sostenida para fármacos. Véase, por ejemplo, patente E.U.A. No. 5,624,677. La administración sistémica también puede incluir métodos relativamente no invasivos tales como el uso de supositorios, parches transdérmicos, suministro a través de mucosas y administración intranasal. Las formas apropiadas incluyen jarabes, cápsulas, tabletas, tal como se entienden en la técnica. Para la administración a individuos animales o humanos, la dosis de los compuestos de la invención típicamente es de 0.1-15 mg/kg, de preferencia 0.1-1 mg/kg. Sin embargo, los niveles de dosificación dependen en gran manera de la naturaleza de la condición, la condición del paciente, el juicio médico, y la frecuencia y modo de administración.

Métodos de selección Los compuestos de la invención se pueden sintetizar en forma individual utilizando métodos conocidos en la técnica per se, o como miembros de un conjunto combinatorio de compuestos. En general, Ya o Yb se acoplan, junto con cualquier porción enlazadora, al nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina. Este anillo mismo por lo general está sustituido en forma apropiada con (X2)n-Ar ó (X2)n-Cy antes de este acoplamiento. Típicamente, Ya(X )n-? ó Yb(X1)ni se suministra con un grupo saliente que atraiga electrones apropiado, efectuando de esta manera el acoplamiento al nitrógeno del anillo. Las síntesis de conjuntos combinatorios es ahora algo común en la técnica. Las descripciones apropiadas de tales síntesis se encuentran, por ejemplo, en Wentworth, Jr., P. eí al. Current Opinión in Biol (1993) 9:109-115; Salemme, F.R. eí al. Structure (1997) 5:319-324. Los conjuntos contienen compuestos con varias modalidades de R1, X1, X2, Ar, Cy, Y y Z, junto con los sustituyentes apropiados. Estos conjuntos, los cuales contienen, tan poco como 10 compuestos, pero típicamente varios cientos de elementos hasta varios miles de elementos, se pueden después evaluar respecto a compuestos que sean particularmente efectivos contra un subtipo específico de canal de calcio. Además, utilizando protocolos de evaluación estándar, estos conjuntos se pueden evaluar respecto a compuestos que bloqueen canales adicionales tales como los canales de sodio, los canales de potasio y similares. Los métodos para efectuar estas funciones de evaluación son bien conocidos en la técnica. Típicamente, el canal que será escogido como blanco se expresa en la superficie de una célula hospedera recombinante tal como las células de riñon embrionario de humano. Se mide la capacidad de los miembros del conjunto para unirse al canal, por ejemplo, mediante la capacidad del compuesto en el conjunto para desplazar un ligando de unión marcado tal como el ligando asociado normalmente con el canal o un anticuerpo para el canal. De manera más típica, se mide la capacidad para antagonizar el canal en presencia de agonista apropiado y se mide la capacidad del compuesto para interferir con la señal generada utilizando técnicas estándar. Con mayor detalle, un método implica la unión de agentes radiomarcados que interactúan con el canal de calcio y el análisis posterior de las mediciones de unión en equilibrio incluyendo, pero no limitándose a, velocidades de unión, velocidades de disociación, valores de Kd y la unión competitiva por parte de otras moléculas. Otro método implica la evaluación respecto a los efectos de los compuestos mediante pruebas electrofisiológicas en las cuales las células individuales se conectan con un microelectrodo y se registran las corrientes a través de canal de calcio antes y después de la aplicación del compuesto de intereses. Otro método, la prueba espectrofotométrica de alto rendimiento, utiliza cargar las líneas celulares con un colorante fluorescente sensible a la concentración de calcio intracelular y el examen posterior de los efectos de los compuestos sobre la capacidad de despolarización mediante cloruro de potasio u otros medios para alterar los niveles de calcio intracelular. Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren, pero no que limiten, la invención.

EJEMPLO 1 Prueba para actividad bloqueadora de canal de calcio tipo N Se mide la actividad antagonista utilizando registros con pinchamiento de célula completa en células de riñon embrionario de humano que expresan ya sea en forma estable o transitoria los canales CC-IB + a2b + ßib de rata con 5 mM de bario como portador de carga. Para la expresión transitoria, se cultivan células hospederas, tales como las células de riñon embrionario de humano, HEK 293 (ATCC # CRL 1573) en medio DMEM estándar complementado con 2 mM de glutamina y 10% de suero fetal bovino. Las células HEK 293 se transfectan utilizando un método de co-precipitación de calcio-fosfato-ADN estándar que emplea las subunidades de canal de calcio de tipo N a-is + ß-ib + a2den un vector de expresión vertebrado (véase por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology). Después de un periodo de curación de 24 a 72 horas se retira el medio de cultivo y se reemplaza con solución para registros externa (véase más adelante). Se efectúan experimentos de pinchamiento de célula completa utilizando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Burlingame, CA) ligado a una computadora personal IBM compatible equipada con software pCLAMP. Se pulen pipetas para pinchamiento de vidrio de borosilicato (Sutter Instrument Co., Novato, CA) (Microforge, Narishige , Japón) hasta una resistencia de aproximadamente 4 MO cuando se llenan con solución interna de metansulfonato de cesio (composición en MM: 109 de CaCH3SO4, 4 de MgCI2, 9 de EGTA, nueve de HEPES, pH 7.2). Las células se sumergen en un baño con 5 mM de Ba++ (en mM: 5 de BaCI2, 1 de MgCI2, 10 de HEPES, 40 de cloruro de tetraetilamonio, 10 de glucosa, 87.5 de CsCl, pH 7.2). Los datos de corriente mostrados fueron inducidos mediante un tren de pulsos de prueba de 100 ms a 0.066 Hz desde - 100 mV y/o - 80 mV hasta varios potenciales (mínimo - 20 mV, máximo + 30 mV). Los fármacos se perfunden directamente en la vecindad de las células utilizando un sistema de micro perfusión. Se ajustan las curvas dosis-respuesta normalizadas (Sigmaplot 4.0, SPSS Inc., Chicago, II) utilizando la ecuación de Hill para determinar los valores de CI50. Se grafican las curvas de inactivación en estado constante a medida que se incrementa la amplitud del pulso de prueba normalizado siguiendo pulsos previos de inactivación de 5 segundos a incrementos de + 10 mV. Se ajustan las curvas de inactivación (Sigmaplot 4.0) con la ecuación de Boltzman, lmáx (normalizado) = 1/(1 + e((V'Vh)z/256)), en la cual V y Vh son los potenciales del condicionamiento y de mitad de inactivación, respectivamente, y z es el factor de la pendiente.

EJEMPLO 2 Síntesis de los compuestos ilustrativos de la fórmula (1a) A. Preparación de ArX2 b.

Se mezclan ácido 6-bromohexanóico (7.08 g, 36.3 mM) y trifenilfosfina (10 g, 38.2 mM) en CH3CN seco (40 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. La solución se concentra a presión reducida para obtener un gel viscoso. Se agregan aproximadamente 75 ml de THF a la mezcla de reacción y se raspan las paredes del matraz con una espátula para que inicie la cristalización. El sólido resultante se filtra al vacío, se lava con THF y se seca a presión reducida y se utiliza sin purificación adicional. El producto proveniente de la reacción anterior (1.5 g) se suspende en THF seco y el matraz se purga con N2 y se enfría hasta -78°C. A la reacción agitada se agrega hexametildisilazida de sodio (LiHMDS) (10 ml, 1 M in THF). La solución de color amarillo se agita a -78°C durante 1 hora después de lo cual ^ ^ ^«fe^ la reacción se oscurece ligeramente. Se retira el baño de enfriamiento y se deja que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente. La reacción se mantendrá temperatura ambiente durante 1 hora tiempo durante cual la solución se torna de color rojo oscuro y la mayoría de los sólidos pasan a la solución. Se agrega benzofenona (0.54 g en 3 ml de THF) a la reacción y se deja reaccionar durante toda la noche. La solución de color amarillo se concentra a presión reducida para obtener un sólido de color amarillo. El sólido resultante se divide entre éter y HCl al 10%. La capa orgánica se lava con agua (2x) y se extrae con NaOH al 10% (3x). Las fracciones básicas acuosas combinadas se acidulan con HCl concentrado hasta un pH de 4. La capa acuosa se extrae con éter (3x) y las reacciones orgánicas combinadas se secan con Na2SO . El éter se evapora hasta sequedad a presión reducida para obtener un aceite incoloro que cristaliza en reposo para obtener un sólido ceroso. Los análisis de RMN y de MS (espectroscopia de masas) demuestran que este material es de pureza suficiente para continuar sin purificación adicional. El alqueno se disuelve en 30 ml de MeOH y se mezcla con 5% de Pd-C y se coloca en un hidrogenador Parr. El recipiente de reacción se purga con hidrógeno y se presuriza a 4.218 kg/cm2 manométricos y se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. Se toman muestras de la mezcla de reacción y se analizarán mediante CCF. Si el análisis de CCF, cuando se tiñe con KMn0 muestra una prueba positiva para alquenos, la mezcla de reacción se vuelve a someter a las condiciones de reacción.

Después que se termina la reacción, se filtra la solución a través de un tapón de celite y el material filtrado con metanol se concentra al vacío.

B. Conversión a la fórmula (1a) (1 ) Se mezcla ácido 6,6-difenilhexanóico (0.4 mM) con la piperazina N-sustituida deseada (0.35 mM) en THF seco (7 ml). A cada una se agrega EDC (0.5 mM) y DMAP (catalizador) y la mezcla se calienta hasta 40°C con agitación durante toda la noche. Las reacciones se diluyen con acetato de etilo y se lavan con agua (4x) y NaOH al 10% (3x) y se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:EtOAc 1 :1 ). Los productos amida se caracterizan mediante HPLC-MS. (2) las amidas resultantes provenientes de (1) se disuelven en THF seco (5 ml) y se hacen reaccionar con LiAIH4 (1 M en THF) y se dejan reaccionar durante 6 horas. Las reacciones se extinguen con EtOAc (15 ml) y se extraen con agua (5x), NaOH al 10% (10x), salmuera (1x), se secan con i .t 1 jAjAfc sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. La mayoría de los productos en esta etapa tienen >80% de pureza. Aquellos con <80% se purifican corriendo una columna corta (gel de sílice, hexano:EtOAc 1 :1 ). De igual manera, se mezclan los ácidos tp.ts-difenil heptanóico, pentanóico, butanóico, propanóico y acético correspondientes con la piperazina N-sustituida deseada y se someten al esquema de reacción antes mostrado para proveer los productos correspondientes.

C. Fórmula (1a) hasta un intermediario BOC Se efectúa la reacción indicada en el párrafo B(1) anterior utilizando piperazina sustituida con BOC para obtener la amida correspondiente la cual se convierte después en los compuestos análogos a aquellos de la fórmula (1a) como se muestra a continuación: la piperazina sustituida con BOC (65 mg, 0.15 mM) se disuelve en TFA (25% en CH2CI2, 3 ml) en un frasco de 20 ml seco. El frasco se tapa sin apretar para permitir la liberación de CO2. La mezcla se deja reaccionar durante 1 hora, después se concentra al vacío. Se toman muestras del residuo para MS y el análisis presenta el ion molecular para la amida libre. El residuo se vuelve a disolver en THF y se hace reaccionar con cloruro de ciclohexilcarbonilo (46 mg, 42 µl, 0.31 mM) y DIEA (57 mg, 77.7 µl) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se extrae con agua (3x), NaOH al 10% (6x), HCl al 10% (3x), salmuera (1x) y se seca con sulfato de sodio. En general, el producto tiene pureza suficiente después del tratamiento pero se podría purificar adicionalmente mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:EtOAc 1 :1). El procedimiento para cloruro de fenil acetilo es el mismo que el anterior.

D. Fórmula (1a) - Síntesis alterna Se disuelve N-(difenilmetil)piperazina (0.5 mM) en THF seco (10 ml). A cada matraz de reacción se agrega K2C03 en polvo y el cloruro de ácido correspondiente (Ya acoplado a X1 el cual incluye CO) (0J mM). Las reacciones se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas y se extinguen con NaOH al 10% (10 ml) y se extraen con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lava con NaOH al 10% (4x) y se seca con sulfato de sodio. La soluciones se concentran y purifican mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:EtOAc 1 :1 ) para obtener las amidas deseadas. Las amidas anteriores se disuelven en THF seco (5 ml) y se hacen reaccionar con L¡AIH4 (1 M en THF) y se dejan reaccionar durante 6 horas. Las reacciones se extinguen con EtOAc (15 ml) y se extraen con agua (5x), NaOH al 10% (10x), salmuera (1 x), se secan con sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. La mayoría de los productos en esta etapa tienen >80% de pureza. Aquellos que tienen <80% se purifican corriendo una columna corta (gel de sílice, hexano:EtOAc 1 :1.).

E. Fórmula da) - Síntesis alterna Se disuelven los reactivos 1 ,1'-bis(4-fluorobencen)-4-clorobutilidina (1.198 g, 1 ml, 4.25 mM) y la piperazina sustituida deseada (4.87 mM) en THF seco. A cada reacción se agrega 1 g aproximadamente de K2C03 en polvo y la reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se extrae con agua (3x), NaOH al 10% (3x), salmuera (1 x) y se seca con sulfato de sodio. La mezclas de reacción se concentran después a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna.

EJEMPLO 3 Actividades bloqueadoras de canal de varios compuestos de la invención Utilizando el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , se evalúan diversos compuestos de la invención respecto a su capacidad para bloquear los canales de calcio de tipo N. Los resultados se muestran en los cuadros 1 y 2, en los cuales los valores de CI50 se dan en µM (micromolar). En todos los casos, I1 es 0, ambas Z son N, ambas n1 y n2 son 1.

CUADRO 1 Fórmula (1a): ambas Z son N; I1 es 0; n1 v n2 son 1 CUADRO 2 Fórmula (1b): ambas Z son N: I1 es 0; n1 v n2 son 1 EJEMPLO 4 Distinción de la inactivación A. Transformación de células HEK Se prueba la actividad bloqueadora del canal de calcio de tipo N en células de riñon embrionario de humano, HEK 293, transfectadas en forma estable con las subunidades de canal de calcio de tipo N de cerebro de rata (ADNc de las subunidades a1 B + a2B + ß1b). De manera alternativa, se expresan en forma transitoria los canales de calcio de tipo N (ADNc de las subunidades a1B + a2B + ß1b), canales de tipo L (ADNc de las subunidades a1C + a2d + ß1b) y los canales de tipo P/Q (ADNc de las subunidades a1A + a2d + ß1b) en células HEK 293. En breve, las células se cultivan en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con 10% de suero fetal bovino, 200 U/ml de penicilina y 0.2 mg/ml de estreptomicina a 37°C con 5% de C02. Las células se separan a una confluencia del 85% con 0.25% de tripsina/1 mM de EDTA y se siembran en placas a 10% de confluencia sobre cubreobjetos de vidrio. A las 12 horas se reemplaza el medio y las células se transfieren en forma transitoria utilizando un protocolo con fosfato de calcio estándar y las moléculas de ADNc para el canal de calcio apropiadas. Se suministra medio DMEM nuevo y las células se transfieren a 28°C/5% CO2. Las células se incuban durante 1 a 2 días para el registro de célula completa.

B. Medición de la inhibición Se efectúan experimentos de pinchamiento de célula completa utilizando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Burlingame, CA) vinculado a una computadora personal equipada con software pCLAMP. Las soluciones para registro externa e interna contienen, respectivamente, 5 mM de BaCI2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES, 40 mM de TEACI, 10 mM de glucosa, 87.5 mM de CsCl (pH 7.2) y 108 mM de CsMS, 4 mM de MgCI2) 9 mM de EGTA, 9 mM de HEPES (pH 7.2). Las corrientes se inducen típicamente a partir de un potencial de retención de -80 mV hasta +10 mV utilizando el software Clampex (Axon Instruments). Típicamente, las corrientes se inducen primero con estimulación de frecuencia baja (0.03 Hz) y se deja que se estabilicen antes de aplicar los compuestos. Los compuestos se aplican después durante los trenes de pulsos de baja frecuencia durante dos o tres minutos para evaluar el bloqueo tónico, y posteriormente se incrementa la frecuencia del pulso hasta 0.2 Hz para evaluar el bloqueo dependiente de la frecuencia. Los datos se analizan utilizando los programas Clampfit (Axon Instruments) y SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific). uu& JMHÜÜtt

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de las fórmulas (1a) o (1 b) (1a) ó (1b) o las sales de los mismos, en las cuales cada Z1 y Z2 son de manera independiente N o CH, pero una de Z1 y Z2 debe ser N; en las cuales n1 es 1 y n2 es 0 ó 1 ; X1 y X2 son enlazadores de cadena recta; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o un anillo heteroaromático individual sustituidos o no sustituidos, y Cy representa uno o dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Yb son dos anillos aromáticos o un solo anillo heteroaromático sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo cíclico alifático o de un solo anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo aromático o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; con la condición que dichos anillos de Y no pueden ser ambos fenilo cuando Ar represente un anillo fenilo individual y X1 contenga menos de 5 átomos de carbono; y con la condición que la fórmula (1b) debe contener por lo menos un anillo aromático o heteroaromático; I1 es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN, ó NO2) en los cuales R es H o alquilo de C1-6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones asociadas con actividad de canal de calcio de tipo N anormal en un individuo.

2.- El uso de la reivindicación 1 , en el cual I1 es 0.

3.- El uso de la reivindicación 1 o 2, en el cual el compuesto es de la fórmula (1a) y Ar representa una o dos porciones fenilo no sustituidas y en el cual n2 es 1 y X2 representa un enlazador que separa a Ar de Z2 a una distancia de 3-20 Á.

4.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X2 contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N y O, o porque Ar representa una porción fenilo no sustituidas y X2 representa (CH2)1.8- ó (CH2)?.5-CH=CH-(CH2)o-3- ó -NH(CH2)1-6-, o porque Ar representa dos porciones fenilo y X2 es de la fórmula -(CH2)o-ß-CH.

5.- El uso de la reivindicación 1 o 2, en el cual el compuesto es de la fórmula (1 b) y Cy representa una o dos porciones ciciohexilo no sustituidas o una porción ciciohexilo no sustituida y una porción fenilo no sustituida, y porque n2 es 1 y X2 representa un enlazador que separa a Cy de Z2 a una distancia de 3-20 Á.

6.- El uso de la reivindicación 5, en el cual X2 contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N y O, caracterizado además porque Cy es una porción ciciohexilo, y X2 representa (CH2)?-8-, (CH2)?-5-CH=CH-(CH2)o-3- ó -NH(CH2)?_6-, o porque Cy representa dos porciones ciciohexilo o una porción ciciohexilo y una porción fenilo y X2 es de la fórmula -(CH2)o-6-CH-.

7.- El uso de la reivindicación 1 o 2, en el cual X1 representa un enlazador que separa a Ya y Yb de Z1 a una distancia de 3-20 A.

8.- El uso de la reivindicación 7, en el cual X1 contiene por lo menos un heteroátomo que se seleccionan de O y N o en el cual X1 representa CH(CH2)0-6 ó -CH(CH2)1.6CO.

9.- Una composición farmacéutica para ser utilizada en el tratamiento de condiciones caracterizadas por actividad de canal de calcio de tipo N anormal cuyas composición comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, una cantidad para dosis de un compuesto de la fórmula o las sales de los mismos, en las cuales cada Z1 y Z2 son de manera independiente N o CH, pero una de Z1 y Z2 debe ser N; en las cuales n1 es 1 y n2 es 0 ó 1 ; X1 y X2 son enlazadores de cadena recta; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o un anillo heteroaromático individual sustituidos o no sustituidos, y Cy representa uno o dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Yb son dos anillos aromáticos o un solo anillo heteroaromático sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo cíclico alifático o de un solo anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo aromático o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; con la condición que dichos anillos de Y no pueden ser ambos fenilo cuando ambos Ar representen un anillo fenilo individual y X1 contenga menos de 5 átomos de carbono; y con la condición que la fórmula (1 b) debe contener por lo menos un anillo aromático o heteroaromático; I1 es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN, ó N02, en los cuales R es H o alquilo de C1-6.

10.- El uso de un compuesto de las fórmulas (1a) o (1b) (1b) o las sales de los mismos, en las cuales cada Z1 y Z2 son de manera independiente N o CH, pero una de Z1 y Z2 debe ser N; X1 y X2 son enlazadores de cadena recta que separan a Ya y Yb de Z1 a una distancia de 3-20 A, y X2 se selecciona del grupo que consiste de (CH2)?-5CO(CH2)o-3, (CH2)I^NH(CH2)«M. (CH2)o-5CONH(CH2)o-3, -(CH2)0. 5CH=CH(CH2)o-3- y (CH2)?-5NHCO(CH2)o-3, con la acomodación según es requerida para los dos anillos; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o un anillo heteroaromático individual sustituidos o no sustituidos, y Cy representa uno o dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Yb son dos anillos aromáticos o un solo anillo heteroaromático sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo cíclico alifático o de un solo anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo aromático o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; con la condición que dichos anillos de Yb no pueden ser ambos fenilo cuando Ar represente un anillo fenilo individual y X1 contenga menos de 5 átomos de carbono; y X2 es (CH2)?-ß ó -(CH2)0-5-CH=CH(CH2)0-3-; y con la condición que la fórmula (1b) debe contener por lo menos un anillo aromático o heteroaromático; I1 es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN, ó NO2, en los cuales R es H o alquilo de C1-6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones asociadas con actividad de canal de calcio anormal en un individuo.

11.- El uso de la reivindicación 10, en el cual I1 es 0.

12.- El uso de la reivindicación 10 u 11 , en el cual el compuesto es de la fórmula (1a) y Ar representa una o dos porciones fenilo no sustituidas. tt» í - *-»»« i * • .<;..» .. ^ " ^ - ' -

13.- El uso de la reivindicación 12, en el cual Ar representa una porción fenilo no sustituida y X2 representa (CH2)1.8- ó (CH2)?-5-CH=CH-(CH2)o-3- ó -NH(CH2)?_6-, o porque Ar representa dos porciones fenilo y X2 es de la fórmula -(CH2)0-6-CH.

14.- El uso de la reivindicación 10 u 11 , en el cual el compuesto es de la fórmula (1 b) y Cy representa una o dos porciones ciciohexilo no sustituidas o una porción ciciohexilo no sustituida y una porción fenilo no sustituida.

15.- El uso de la reivindicación 14, en el cual Cy es una porción ciciohexilo, y X2 representa (CH2)?-ß-, (CH2)?.5-CH=CH-(CH2)o.3- ó -NH(CH2)1.6. , o porque Cy representa dos porciones ciciohexilo o una porción ciciohexilo y una porción fenilo y X2 es de la fórmula -(CH2)0-6-CH-.

16.- Una composición farmacéutica para ser utilizada en el tratamiento de condiciones caracterizadas por actividad de canal de calcio anormal cuya composición comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, una cantidad para dosis de un compuesto de la fórmula (1a) o las sales de los mismos, en las cuales cada Z1 y Z2 son de manera independiente N o CH, pero una de Z1 y Z2 debe ser N; X1 es un enlazador de cadena recta que separa a Ya y Yb de Z1 a una distancia de 3-20 A, y X2 se selecciona del grupo que consiste de (CH2)?.8, (CH2)1.5CO(CH2)0-3, (CH2)L 5NH(CH2)o-3, (CH2)o-5CONH(CH2)o.3, -(CH2)o-5CH=CH(CH2)o-3- y (CH2)L 5NHCO(CH2)0-3, con la acomodación según es requerida para los dos anillos; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o un anillo heteroaromático individual sustituidos o no sustituidos, y Cy representa uno o dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Yb son dos anillos aromáticos o un solo anillo heteroaromático sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo cíclico alifático o de un solo anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo aromático o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; con la condición que dichos anillos de Yb no pueden ser ambos fenilo cuando Ar represente un anillo fenilo individual, X1 contenga menos de 5 átomos de carbono; y X2 es (CH2)1.8 ó -(CH2)0-5-CH=CH(CH2)0-3-; y con la condición que la fórmula (1b) debe contener por lo menos un anillo aromático o heteroaromático; I1 es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroátomos que se t-^gt -^ «a» i- üftábs= ,- seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN, ó N02, en los cuales R es H o alquilo de C1-6.

17.- El uso de un compuesto de las fórmulas (1a) o (1b) (1a) o las sales de los mismos, en las cuales cada Z1 y Z2 son de manera independiente N o CH, pero una de Z1 y Z2 debe ser N; en las cuales n1 es 1 y n2 es 0 ó 1 ; X1 y X2 son enlazadores de cadena recta; Ar representa uno o dos anillos heteroaromático individuales sustituidos o no sustituidos, o dos anillos 15 aromáticos sustituidos o no sustituidos o un anillo heteroaromático individual sustituido o no sustituido; y Cy representa uno o dos anillos cíclicos alifáticos o sustituidos o no sustituidos o uno o dos anillos heterocíclicos individuales sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo cíclico alifático sustituido o no sustituido y de un solo anillo heterocíclico sustituido o no sustituido y una 20 anillo aromático o heteroaromático individual sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Y son dos anillos aromáticos o un solo anillo heteroaromático sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo cíclico alifático o de un solo anillo heterocíclico sustituido o no sustituido y un anillo aromático o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; con la condición que dichos anillos de Yb no pueden ser ambos fenilo cuando ambos Ar representen un anillo fenilo individual y X1 contenga menos de 5 átomos de carbono; y con la condición que la fórmula (1 b) debe contener por lo menos un anillo aromático o heteroaromático; I1 es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN, ó NO2, en los cuales R es H o alquilo de C1-6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones asociadas con actividad de canal de calcio anormal en un individuo.

18.- El uso de la reivindicación 17, en el cual I1 es 0.

19.- El uso de la reivindicación 12 o 18, en el cual el compuesto es de la fórmula (1a) y Ar representa dos porciones fenilo y n2 es 1 y X2 representa un enlazador que separa a Ar de Z2 a una distancia de 3-20 A.

20.- El uso de la reivindicación 17 ó 18, en el cual X2 contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N y O, o en el cual X2 es de la fórmula -(CH2)o-6-CH.

21.- El uso de la reivindicación 17 ó 18, en el cual el compuesto es de la fórmula (1b) y Cy representa dos porciones ciciohexilo no sustituidas o una porción ciciohexilo no sustituida y una porción fenilo no sustituida, y en el cual n2 es 1 y X2 representa un enlazador que separa a Cy de Z2 a una distancia de 3-20 A.

22.- El uso de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque X2 contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N y O, ó porque X2 es de la fórmula -(CH2)0-6-CH-.

23.- El uso de la reivindicación 17, en el cual X1 contiene por lo menos un heteroátomo que se seleccionan de O y N, o en el cual X1 representa CH(CH2)0-6 ó -CH(CH2)1^CO.

24.- Una composición farmacéutica para ser utilizada en el tratamiento de condiciones caracterizadas por actividad de canal de calcio anormal cuya composición comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, una cantidad para dosis de un compuesto de la fórmula (1b) o las sales de los mismos, en las cuales cada Z1 y Z2 son de manera » .i. .... . .~^?.. , .»...„.^^ . , .. .... . . . . .. . . ^ a^ . -. . _..>. .,-j..^ .> *x , •„ . . ~*~.~..»-*É *.i Í^? • independiente N o CH, pero una de Z1 y Z2 debe ser N; en las cuales n1 es 1 y n2 es 0 ó 1 ; X1 y X2 son enlazadores de cadena recta; Ar representa uno o dos anillos heteroaromáticos individuales sustituidos o no sustituidos o dos anillos aromáticos o heteroaromáticos individuales sustituidos o no sustituidos, y Cy 5 representa dos anillos cíclicos alifáticos sustituidos o no sustituidos o uno o dos anillos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo cíclico alifático sustituido o no sustituido o un anillo heterocíclico individual sustituido o no sustituido y un anillo aromático o heteroaromático individual sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Yb son dos anillos aromáticos o un 10 solo anillo heteroaromático sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos anillos cíclicos alifáticos o un solo anillo heterocíclico sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo cíclico alifático o de un solo anillo heterocíclico sustituido o no sustituido y un anillo aromático o un solo anillo heteroaromático sustituido o no sustituido; con la condición que dichos anillos 15 de Y no pueden ser ambos fenilo cuando ambos Ar representen un anillo fenilo individual y X1 contenga menos de 5 átomos de carbono; y con la condición que la fórmula (1b) debe contener por lo menos un anillo aromático o heteroaromático; I1 es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no 20 sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN, ó NO2) en los cuales R es H o alquilo de C1-6. **sA¡d*,j *?&k ,,? » , ___. ,_

25.- Un conjunto de compuestos que comprende por lo menos diez compuestos diferentes de la fórmula (1a) (1b) o las sales de los mismos, en las cuales cada Z1 y Z2 son de manera independiente N o CH, pero una de Z1 y Z2 debe ser N; en las cuales n1 es 1 y n2 es 0 ó 1 ; X1 y X2 son enlazadores de cadena recta; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o un anillo heteroaromático individual sustituidos o no sustituidos, y Cy representa uno o dos anillos cíclicos alifáticos individuales o anillos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido y un solo anillo aromático o heteroaromático sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Yb son dos anillos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos anillos cíclicos alifáticos o heterocíclicos sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido y un anillo aromático o heteroaromático sustituido o no sustituido; con la condición que dichos anillos de Yb no pueden ser ambos fenilo cuando ambos Ar incluyan un anillo fenilo individual y X1 contenga menos de 5 átomos de carbono; y con la condición que la fórmula (1b) debe contener por lo menos l.i ?r.i. . ... É.^?*?... .?.Í??» un anillo aromático o heteroaromátíco; I1 es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2> OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3, CN, ó N02) en los cuales R es H o alquilo de C1 -6.

26.- Un método para identificar un compuesto que antagoniza a un receptor objetivo, cuyo método comprende poner en contacto células hospederas que exhiban dicho receptor objetivo en presencia de un agonista para dicho receptor y con los miembros del conjunto de compuestos de conformidad con la reivindicación 25; evaluar la capacidad de los miembros del conjunto de compuestos para afectar la respuesta del receptor a su agonista; e identificar como un antagonista cualquier miembro del conjunto de compuestos que reduzca la respuesta del receptor a su agonista.

27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el receptor es un canal ¡ónico.

28.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el receptor es un canal de ion calcio.

29.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el canal de ion de calcio es un canal de ion de calcio de tipo N. .^.^ « . -'- .^* ^^ RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de las fórmulas (1a) o (1b) o las sales de los mismos, en las cuales cada Z es de manera independiente N o CH, 5 pero una Z debe ser N; en las cuales n1 es 1 y n2 es 0 ó 1 ; X1 y X2 son enlazadores de cadena recta; Ar representa uno o dos anillos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos, y Cy representa uno o dos anillos cíclicos alifáticos o heterocíclicos sustituidos o no sustituidos, o consiste de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido y 10 un anillo aromático o heteroaromático sustituido o no sustituido; cada uno de Ya e Y son dos anillos aromáticos o heteroaromáticos sustituidos o no sustituidos, o pueden ser dos anillos cíclicos alifáticos o heterocíclicos sustituidos o no sustituidos o consisten de un anillo cíclico alifático o heterocíclico sustituido o no sustituido y un anillo aromático o heteroaromático 15 sustituido o no sustituido; con la condición que dichos anillos no pueden ser ambos fenilo cuando ambos Ar incluyan un anillo fenilo individual y X1 contenga menos de 5 átomos de carbono; y con la condición que la fórmula (1b) debe contener por lo menos un anillo aromático o heteroaromático; I1 es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, arilo de C6-10 sustituido o 20 no sustituido o arilalquilo de C7-16 sustituido o no sustituido que contenga en forma opcional de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, N, P, O y S o pueden ser en forma independiente halógeno, OR, SR, NR2, OOCR, NROCR, COR, COOR, CONR2, CF3) CN, ó 02 I i *^m .^. ... . .^^JK. NO2, en los cuales R es H o alquilo de C1-6. 10B P02/977F