KR20010013387A - 통증을 치료하기 위한 드라플라진-유사체의 용도 - Google Patents

통증을 치료하기 위한 드라플라진-유사체의 용도 Download PDF

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KR20010013387A
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디르크 반테
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Abstract

본 발명은 뉴클레오시드 운반 억제제, 보다 특히 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체 형태의 통증을 겪는 온혈 동물의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬, 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
Ar은 페닐 또는 피리디닐 유도체이며;
L은 하기 화학식 (a-1, a-2, a-3, a-4, a-5, a-6, a-7 또는 a-8)
의 라디칼이고,
여기에서,
Ar1은 페닐유도체이며;
Ar2는 페닐 또는 피리디닐 유도체이고;
Alk는 C1-4알칸디일이다.

Description

통증을 치료하기 위한 드라플라진-유사체의 용도{Use of draflazine-analogues for treating pain}
뉴클레오시드 운반 억제
뉴클레오시드 운반 억제는 심근 허혈 및 재관류동안 일어나는 문제의 치료와 주로 관련된 약리학적 활성이다. 확실히, 아데노신은 상기 언급된 문제와 대항하기에 특히 적절하게 하는 다중의 약리학적 성질을 나타낸다. 뉴클레오시드 운반체는 허혈동안 장내 공간에서 생성된 내생 아데노신의 이화작용 및 그 운명에 중요한 작용을 한다. 이 운반체는 맥관구조(vasculature)를 라이닝하는(lining) 내피(endotherial) 세포에 거의 전적으로 위치하기 때문에, 현존하는 구배에 따라 확산을 촉진한다. 그러므로, 이들 세포내의 강력한 이화작용 때문에, 운반체는 아데노신 분해를 가속화시킨다. 또한, 관류(perfusion)가 우세한 경우나 재관류동안에, 혈관 격실이 주요 싱크(sink)를 이룰 때, 운반체는 내부-내피의 대사후까지 남은 아데노신을 관강으로 운반하여 유실(washout)을 증진시킨다. 세포주변의 (paracellula) 통과(내피층사이의 터진 틈을 통해)는 매우 느린 과정으로 보이므로, 내피 장벽을 통한 아데노신(및 이노신)의 주된 누출은 기능성 운반체에 의존한다. 아데노신 형성을 유발시키지 않으면서, 운반체를 억제하는 것은 내피 세포에서의 흡수 및 이화작용을 방지하여 아데노신 형성 위치에서 아데노신의 존재를 상당히 연장시킨다.
뉴클레오시드 운반 억제를 실험적으로 어떻게 측정하는 가에 대한 개관은 문헌["Comparative Pharmacology of nucleoside transport inhibitors" in Nucleosides and Nucleotides 10:975-982, 1991(Van Belle H, Janssen PAJ)]에 나타난다.
공지된 효능있는 뉴클레오시드 운반 억제제는 디피리다몰, 딜라제프, 및 리도플라진 류(family)의 구성원(예, 리도플라진, 미오플라진, 솔루플라진, R 75231 및 R 75231의 (-)-에난티오머인 드라플라진이다.
인간 치료에 지금까지 인정된 유일한 뉴클레오시드 운반 억제제는 디피리다몰이다. 디피리다몰의 보통 치료 용도는 협심증의 예방 및 항혈전제로서이다.
다른 뉴클레오시드 운반 억제제는 하기에 나타낸 화학식(I)의 화합물이다.
막을 통한 뉴클레오시드 운반의 억제제로서 화학식(I)의 일부 화합물이 막을 통한 뉴클레오시드 운반 억제제로서 선행 기술에 개시되어 있고, 특히 일반적으로 미오플라진으로 알려진 3-(아미노카보닐)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-부틸]-N-(2,6-디클로로페닐)-1-피페라진아세트아미드 디하이드로클로라이드 일수화물이 문헌[Molecular Physiology 8:615-630(1985)]에 기술되어있다. 1983년 1 월 5일 공개된 EP-A-0,068,544 및 1991년 6월 13일 공개된 WO-91/07967에, N-아릴-피페라진 알칸아미드, 특히 일반적으로 드라플라진으로 알려진 S-(-)-2-(아미노카보닐)-N-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-펜틸]-1-피페라진아세트아미드가 허혈 또는 저산소증등에 의해 일어나는 심근 손상으로부터 심장을 보호하는데 유용한 제제로 개시되어 있다. 1988년 10월 5일 공개된 EP-A-0,285,219에는 수면을 개선시키거나 수면 질환에 반작용하는 N-아릴-피페라진-알칸아미드가 개시되어 있다.
Tueker등의 문헌[European Journal of Pharmacology, vol 11, no, 1 July(1970)]에는 마우스의 열 자극에 대한 반응시간을 상당히 증가시키고 토끼에서 앞니의 전기 자극에 대한 통증 역치를 증가시키나 개에서 송곳니의 상기 통증 역치는 증가시키지 않는 리도플라진이 개시되어 있다. 이들 모델에서 사용된 통증 자극은 전형적으로 급성 통증(acute pain) 자극들이다. 이들 통증 유형은 만성 통증 증상, 보다 특히. 신경병성 통증과는 관련이 없다.
Ijzerman 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol., Mol. Pharmacol. Sect., 1989, 273-81]에는 뉴클레오시드 운반 억제제, 리도플라진 및 미오플라진에 관련된 새로운 일련의 화합물이 도입되었다. 이 문헌에는 이들 화합물과 통증, 보다 특히 만성 통증 증상, 보다 특히 신경병성 통증사이에 어떤 관련도 언급되어 있지 않다.
Andersen등의 문헌[European Journal of Clinical Pharmacology, 51(1) (1996) 7-13]에는 불안정한 안기나(angina)를 앓는 환자의 치료에서 드라플라진에 대한 내성 및 드라플라진의 안정성이 평가된 랜덤화한, 이중 맹(double blind)의, 플라시보-조절된 연구가 언급되어 있다. 이 문헌에는 24시간 관찰기간동안 가슴 통증의 평균 기간이 드라플라진 처리된 환자에서 75.5 분인 것에 비해서 플라시보 그룹(즉, 드라플라진으로 비처리된)에서는 91.4 분이었다고 개시되어 있다. 이들 환자가 경험한 가슴 통증은 만성 통증 증상, 보다 특히 신경병성 통증이 아니다.
본 발명은 신경병성 통증(neuropathic pain)과 같은 만성 통증을 겪는, 인간을 포함하는 온혈동물의 치료용 약제의 제조를 위한 뉴클레오시드 운반 억제제, 특히 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 화학식(I)의 화합물이 신경병성 통증, 염증성 통증 및 암 통증과 같은 만성 통증 증상을 겪는 온혈동물의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. .
본 발명은 통증을 겪는 온혈 동물의 치료용 약제의 제조를 위한 뉴클레오시드 운반 억제제, 특히 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬, 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
L은 하기 화학식
의 라디칼이고,
여기에서,
Ar1은 페닐, 또는 할로 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 페닐이며;
Ar2는 페닐; 할로 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 페닐; 또는 피리디닐이고;
Alk는 C1-4알칸디일이며;
Ar은 하기 화학식
의 라디칼이고;
여기에서;
R2및 R3는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-4알킬이며;
R4는 수소, 할로, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 시아노 또는 아미노메틸이고;
R5는 C1-4알킬카보닐이며;
R6는 수소, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐 또는 시아노이고;
R7은 C1-4알킬이며;
R8은 할로 또는 C1-4알킬카보닐이고;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R10은 할로 또는 C1-4알킬이고;
R11은 수소, 하이드록시 또는 C1-4알킬이며;
R12는 할로 또는 C1-4알킬이고;
R13은 수소이거나;
R12및 R13은 함께 C3-5알칸디일 라디칼을 형성할 수도 있으며,
각각의 R14는 C1-4알킬이고;
R15는 C1-4알킬 또는 아미노이다.
상기 정의및 하기에서 사용된 바, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C1-4알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸등을 정의하며; C1-4알칸디일은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일등을 정의하며; C3-5알칸디일은 탄소원자 3 내지 5개를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일등을 정의한다.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산부가염 형태를 포함한다. 염기로서 유리형태로 나타나는 화학식(I)의 화합물은 상기 유리 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 산은 예를들어 할로겐화수소산, 예로 염산, 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산등과 같은 무기산; 또는 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산; 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산등과 같은 유기산을 포함한다.
역으로, 산 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
상기에서 사용된 부가염은 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 또한 포함한다. 이러한 용매화물은 예를들어 수화물, 알콜레이트등이다.
본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변 이성체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 호변 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 예를들어, Ar이 화학식(b-4)의 라디칼, 즉 하이드록시로 치환된 피리디닐인 화학식(I)의 화합물은 그들의 상응하는 호변 이성체 형태로 존재할 수 있다.
상기에서 사용된 용어, 입체화학적 이성체 형태는 화학식(I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 상이한 이성체 형태 및 배좌(conformational) 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 및 배좌적 이성체 형태의 혼합물, 특히 라세미 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머, 에난티오머 및/또는 배좌이성체(conformer)를 함유한다. 순수 형태 또는 서로 혼합된 화학식(I)의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물, 특히 피페라진-질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 특별한 그룹은
R1이 아미노카보닐 또는 (C1-4알킬)아미노카보닐이고;
L이 화학식(a-1) 또는 (a-2)의 라디칼이며;
여기에서,
Ar1이 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이고;
Ar2가 페닐, 할로로 치환된 페닐, 또는 피리디닐이며;
Alk가 C1-4알칸디일이고;
Ar는 화학식(b-1) 또는 (b-3)의 라디칼이며,
여기에서,
R2및 R3가 각각 독립적으로 할로 또는 C1-4알킬이고;
R4는 수소, C1-4알킬, 할로, 니트로, 아미노, 시아노 또는 아미노카보닐이며;
R7은 C1-4알킬이고;
R8은 할로 또는 C1-4알킬카보닐이며;
R9가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물이다.
화합물의 보다 특별한 그룹은
R1이 아미노카보닐 또는 메틸아미노카보닐이고;
L이 화학식 (a-1) 또는 (a-2)의 라디칼이며,
여기에서,
Ar1이 페닐 또는 플루오로, 특히 4-플루오로로 치환된 페닐이고;
Ar2가 페닐, 플루오로, 특히 4-플루오로로 치환된 페닐, 또는 피리디닐이며;
Alk는 C3-4알칸디일이고;
Ar은 화학식(b-1) 또는 (b-3)의 라디칼이며,
여기에서,
R2및 R3는 각각 독립적으로 클로로 또는 메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 클로로, 아미노, 시아노 또는 아미노카보닐이며;
R7은 메틸이고;
R8은 클로로 또는 메틸카보닐이며;
R9는 수소인 특별한 화합물이다.
화학식(I)의 가장 바람직한 화합물은
2-(아미노카보닐)-N-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-펜틸]-1-피페라진아세트아미드; 또는
S-(-)-2-(아미노카보닐)-N-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-펜틸]-1-피페라진아세트아미드; 그의 입체화학적 이성체 형태, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 N-옥사이드 형태이다.
화학식(I)의 신규한 화합물은 3-(아미노카보닐)-N-(2,6-디클로로-페닐)-4-[4-(4-플루오로페닐)-4-(3-피리디닐)-부틸]-1-피페라진아세트아미드, 및 N-(2-아세틸-6-클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]-3-[(메틸-아미노)카보닐]-1-피페라진아세트아미드이다.
화학식(I)의 화합물은 EP-0,068,544, EP-A-0,285,219, US-4,968,684, US-5,026,853 및 EP-A-0,455,789에 기술된대로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이들은 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 중간체로 N-알킬화시키거나, 화학식(IV)의 중간체를 화학식(V)의 중간체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
상기 반응 도식에서, W는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시이다. 반응은 반응 불활성 용매중에서(예를들어, 톨루엔, 디클로로메탄, 메틸 이소부틸케톤, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드), 적절한 염기(예를들어, 탄산 나트륨 탄산 수소 나트륨 또는 트리에틸아민)의 존재하에서, 및 임의로 요오드화 칼륨의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응의 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 작용기 변환의 공지된 과정에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식(II), (III), (IV) 및 (V)의 중간체의 제조는 EP-0,068,544, EP-A-0,285,219, US-4,968,684 및 US-5,026,853에 기술되어 있다.
본 발명에서 화학식(I)의 화합물 및 중간체의 일부는 그의 구조에 적어도 하나의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 즉, 피페라진 탄소원자는 R- 또는 S-배위로 존재할 수 있는 R1-라디칼을 갖는다. 결과적으로, 화학식(I)의 화합물은 서로 분리될 수 있는 두개의 상이한 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지된 기술의 과정을 적용하여 수득할 수 있다. 예를들어, 디아스테레오아이조머는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예로 역류 분배, 액체 크로마토그래피등의 방법과 같은 물리적 방법에 의해서 분리될 수 있다. 에난티오머는 먼저 상기 라세미 혼합물을 적절한 분할제, 예를들어 키랄산으로 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이어서 디아스테레오머 염 또는 화합물의 상기 혼합물을 예를들어 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를들어 액체 크로마토그래피 방법에 의해 물리적으로 분리시키고; 마지막으로 상기 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 상응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 화학식(I) 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.
화학식(I) 화합물의 순수 입체화학적 이성체 형태는 개재 반응이 입체 특이적으로 일어난다면 적절한 중간체와 출발물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 또한 수득될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 순수하거나 혼합된, 특히 라세미의 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식(I)의 화합물의 통증-경감(relieving) 성질은 본 화합물의 급성 및 만성 통증-경감 효과를 예시하는 실시예 B.1에 기술된 "기니아-피그에 대한 포르말린 시험"에서 예시된다.
유리한 통증-경감 성질면에서 볼때, 화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 입체화학적 이성체 형태 및 N-옥사이드 형태는 온혈동물이 만성 통증 증상, 예를들어 신경병성 통증, 염증성 통증, 암통증을 겪는 것을 치료하거나 경감시키는데에 유용하다. 이들 증상은 통각과민 및 이통(allodynia)과 관련되어 있다. 이들 증상은 급성 통증, 골격근 통증, 요통, 상지통(upper extremity pain), 피브로미알기아(fibromyalgia) 및 근근모 동통 증후근, 구안 통증(orofacial pain), 복부 통증, 환상 통증, 동통성 티크(tic douloureux) 및 비정형 안면 통증(atypical face pain), 신경근 손상 및 지주막염, 노인 통증(geriatric pain), 중추통, 염증성 통증(inflammmatory pain)을 포함한다.
특히, 본 화합물은 신경병성 통증과 같은 만성 비-암 통증을 치료하는데에 유용하다. 신경병성 통증은 말초 및 중추 신경계의 손상으로 일어난다. 이는 종종 체성 감각(somatosensory) 결함과 관련되어 있고, 통증의 분포는 대부분 체성 감각의 기능장애의 지역과 관련되어 있다. 통증의 시작은 원인이 되는 사건후에 수개월 또는 수년까지 지연될 수 있다. 증상 및 신경학상의 결함에 있어서 상당한 가변성을 갖는 신경병성 통증의 수개 원인이 있다. 예로는 외상성 손상 압박(traumatic injury compression), 허혈, 독소, 영양 결핍, 감염 및 간 및 신장의 합병증에 기인한 말초 신경 손상이다.
유용한 약리학적 성질로 볼 때, 본 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여시 원하는 제제 형태에 따라 좌우되는 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 혼합한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여, 또는 비경구 주사에 적절한 단위 투여 형태이다. 예를들어, 경구 투여형의 조성물을 제조할 때에 보통의 약제학적 매질, 예를들어 현탁제, 시럽, 엘릭실 및 용액과 같은 경구 액체 제제경우 예를들어 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여에 있어서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 이용된다. 비경구 조성물 경우, 담체는 예를들어 용해도를 보조하기위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만 보통 적어도 상당 부분 멸균수를 포함한다. 예를들어 담체가 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 소수 비율의 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 임의로 배합된 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 심각한 해로운 효과를 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예로 경피용 패치, 점적제, 연고로서 투여될 수 있다. 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이 및 투여량의 균일화를 위하여 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 투여형은 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 이러한 단위 투여형의 예는 정제(눈금이 새겨지거나(scored) 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용액제 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블 스푼형등 및 그의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
본 분야에 숙련된자는 하기에 제공되는 시험 결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 화학식(I)의 화합물의 유효량은 체중 1 kg당 0.001 mg 내지 100 mg, 특히 0.01 mg 내지 10 mg으로 고려된다. 필요한 투여량을 하루에 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 또는 그이상의 서브 투여량(sub-dosages)으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-투여량은 예를들어 단위 투여 형당 화학식(I)의 화합물을 0.1 내지 500 mg, 및 특히 1 내지 200 mg을 함유하는 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 특히, 상기 서브-투여형은 정제(오직-삼킬 수 있는 형태 및 씹을 수 있는 형태), 캡슐, 겔카브(gelcabs)등과 같은 고체, 또는 액체인 경구 투여형으로서 제형화된다.
화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 입체화학적 이성체 형태 및 N-옥사이드 형태가 진통제, 예를들어 비마취성 진통제, 예로 아스피린 또는 아세트아미노펜; NSAIDS(비스테로이드성 항염증 약제), 예로 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 펜부펜, 인도메타신등; 오피오이드(opioids), 예로 코데인, 모르핀, 날록손, 부프레노르핀, 펜타조신, 펜타닐등; 항우울제, 예로 독세핀, 플루오섹틴, 파록세틴등; 이온 채널 모듈레이터 및/또는 막 안정화제, 예로 리도카인 또는 멕실레틴; α2-아드레날린성 작용제(agonists), 예로 클로니딘; 캅사이신 유사체; 또는 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)수용체 길항제, 예로 케타민과 배합하여 손쉽게 사용될 수 있다. 본 발명은 따라서 진통제와 함께 본 명세서에 정의된 조성물을 포함하는 배합물을 제공한다. 배합물은 상기 기술된 경로에 의해서 별개로, 동시에(simultaneously), 동반하여(concurrently) 또는 연속적으로 투여될 수 있거나, 배합물은 또한 하나의 약제학적 제제 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 통증을 겪는 온혈동물의 치료에서 동시, 별개 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합된 제제로서의 (a) 화학식(I)의 화합물 및 (b) 상기 정의된 진통제를 함유하는 약제학적 제품이다. 이러한 제품은 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물을 함유하는 용기, 및 진통제의 약제학적 조성물을 함유하는 또다른 용기를 포함하는 키트를 포함할 수 있다. 두개 활성 성분의 별개 조성물을 갖는 제품은 각 성분의 적절한 양, 투여의 타이밍 및 순서가 환자의 상태에 따라 선택될 수 있다.
화학식(I)의 화합물이 진통제와 배합하여 사용될 때, 진통제의 투여량은 단독으로 사용될 때의 투여량과 다를 수 있다. 따라서, 화학식(I)의 화합물이 진통제와 함께 사용될 때, 후자의 투여량은 진통제가 단독으로 사용될 때 이용된 투여량과 동일하거나, 보다 흔히는 그보다 낮을 수 있다. 적절한 투여량은 본 분야에 숙련된자에 의해서 쉽게 인지될 것이다.
화학식(I)의 화합물의 상기 용도로 비추어 볼때, 본 발명은 또한 통증을 겪는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 통증을 완하시키는데에 유효한 화학식(I)의 화합물의 치료량을 경구 또는 전신 투여하는 것을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 설명하고자 하는 것이고, 이를 제한하지 않는다.
실험 부분
이하에서, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, "MIK"는 메틸 이소부틸 케톤을 의미한다.
A. 최종 화합물의 제조
실시예 A.1
6.7 g의 1,1'-(4-요오도부틸리덴)비스[4-플루오로벤젠], 5.2 g의 3-[(메틸아미노)카보닐]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드, 2.3 g의 탄산 나트륨 및 38 ml의 DMF의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수에 부었다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄 및 메탄올(부피로 95:5)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 모으고 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜, 4.23 g의 4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-[(메틸아미노)-카보닐]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 1, mp.82.3℃)를 수득하였다.
실시예 A.2
5.8 g의 4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-메틸-2-피페라진-카복스아미드, 3.6 g의 2-클로로-N-(2,4,6-트리메틸페닐)아세트아미드, 2.12 g의 탄산 나트륨 및 150 ml MIK의 혼합물을 18시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 세척했다. 유기 상을 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄 및 메탄올(부피로 95:5)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼-크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜, 4.34 g의 4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-2-[(메틸아미노)카보닐]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 2, mp. 90.2℃)를 수득하였다.
실시예 A.3
1-[4-(4-플루오로페닐)-4-(3-피리디닐)부틸]-2-피페라진카복스아미드(6.75 g), 2-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드(5.24 g), 탄산 나트륨(3.16 g) 및 DMF(143 ml)의 혼합물을 70℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가시켰다. DCM으로 추출후, 유기층을 합하여, 물로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CHCl3/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 및 DIPE에 용해시키고, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 염을 여과하고 건조시켜, 2.23 g의 3-(아미노-카보닐)-N-(2,6-디클로로-페닐)-4-[4-(4-플루오로페닐)-4-(3-피리디닐)-부틸]-1-피페라진아세트아미드 디하이드로클로라이드.일수화물(화합물 14, mp. 226.3℃)을 수득하였다.
실시예 A.4
DMF(75 ml)중의 (±)-1-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]-N-메틸-2-피페라진 카복스아미드(4 g), N-(2-아세틸-6-클로로페닐)-2-클로로아세트아미드(3.2 g) 및 트리에틸 아민(75 ml)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH 97/3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, 에탄디오산 염(1:2)으로 전환시켰다. 염을 여과하고 건조시켜(진공; 70℃), 3.72 g의 (±)-N-(2-아세틸-6-클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]-3-[(메틸아미노)카보닐]-1-피페라진아세트아미드 에탄디오에이트(1:2)(화합물 18, mp 140℃)를 수득하였다.
표 1 내지 3은 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물을 열거한다.
표 1:
표 2:
표 3:
B. 약리학적 실시예
실시예 B.1
화학식(I)의 화합물의 통증-완화 가능성을 기니아 피그상에서 "포르말린 시험"을 사용하여 분석하였다.
암컷 기니아 피그(280-320 g)를 밤새 굶기고, 체중을 측정하여 관찰 우리에 넣었다. 화학식(I) 화합물을 복강내 주사하고 1시간후, 5% 포르말린 용액(0.05 ml)을 기니아 피그의 오른쪽 뒷발에 주사하였다. 5분동안 주춤하고(flinching) 핥는 반응을 계수하였다. 다음 25분에 걸쳐 안반사, 및 근긴장(muscle tone)에 대한 효과를 기록하였다. 기니아 피그의 왼쪽 뒷발에 또한 포르말린 5% 용액 0.05 ml를 주사하고 동일하게 관찰하여 기록하였다. 그후에 동물을 희생시켰다.
통증-유도된 반응 수가 50% 이상 감소되는 화합물 1 내지 18의 측정된 최저 유효 투여량은 체중 1 kg당 0.63 내지 40 mg 범위이었다.

Claims (10)

  1. 만성 통증 증상을 겪는 온혈 동물의 치료용 약제를 제조하기 위한 뉴클레오시드 운반 억제제의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 뉴클레오시드 운반 억제제가 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체 형태인 용도:
    상기 식에서,
    R1은 C1-4알킬, 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
    L은 하기 화학식
    의 라디칼이고,
    여기에서,
    Ar1은 페닐, 또는 할로 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 페닐이며;
    Ar2는 페닐; 할로 또는 C1-4알킬옥시로 치환된 페닐; 또는 피리디닐이고;
    Alk는 C1-4알칸디일이며;
    Ar은 하기 화학식
    의 라디칼이고;
    여기에서;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-4알킬이며;
    R4는 수소, 할로, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 시아노 또는 아미노메틸이고;
    R5는 C1-4알킬카보닐이며;
    R6는 수소, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐 또는 시아노이고;
    R7은 C1-4알킬이며;
    R8은 할로 또는 C1-4알킬카보닐이고;
    R9는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R10은 할로 또는 C1-4알킬이고;
    R11은 수소, 하이드록시 또는 C1-4알킬이며;
    R12는 할로 또는 C1-4알킬이고;
    R13은 수소이거나;
    R12및 R13은 함께 C3-5알칸디일 라디칼을 형성할 수도 있으며,
    각각의 R14는 C1-4알킬이고;
    R15는 C1-4알킬 또는 아미노이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 아미노카보닐 또는 (C1-4알킬)아미노카보닐이고;
    L이 화학식(a-1) 또는 (a-2)의 라디칼이며;
    여기에서,
    Ar1이 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이고;
    Ar2가 페닐, 할로로 치환된 페닐, 또는 피리디닐이며;
    Alk가 C1-4알칸디일이고;
    Ar는 화학식(b-1) 또는 (b-3)의 라디칼이며,
    여기에서,
    R2및 R3가 각각 독립적으로 할로 또는 C1-4알킬이고;
    R4는 수소, C1-4알킬, 할로, 니트로, 아미노, 시아노 또는 아미노카보닐이며;
    R7은 C1-4알킬이고;
    R8은 할로 또는 C1-4알킬-카보닐이며;
    R9가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물의 용도.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R1이 아미노카보닐 또는 메틸아미노카보닐이고;
    L이 화학식 (a-1) 또는 (a-2)의 라디칼이며,
    여기에서,
    Ar1이 페닐 또는 플루오로로 치환된 페닐이고;
    Ar2가 페닐, 플루오로로 치환된 페닐, 또는 피리디닐이며;
    Alk는 C3-4알칸디일이고;
    Ar은 화학식(b-1) 또는 (b-3)의 라디칼이며,
    여기에서,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 클로로 또는 메틸이고;
    R4는 수소, 메틸, 클로로, 아미노, 시아노 또는 아미노카보닐이며;
    R7은 메틸이고;
    R8은 클로로 또는 메틸카보닐이며;
    R9는 수소인 화합물의 용도.
  5. 제 2 항에 있어서, 화합물이 2-(아미노카보닐)-N-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-펜틸]-1-피페라진아세트아미드; 또는
    S-(-)-2-(아미노카보닐)-N-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-펜틸]-1-피페라진아세트아미드; 그의 입체화학적 이성체 형태, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 N-옥사이드 형태인 용도.
  6. 제 1 항에 있어서, 만성 통증 증상이 신경병성 통증인 용도.
  7. 통증의 치료에서 동시에, 별개로 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합된 제제로서,
    a) 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 따른 치료 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물; 및
    b) 치료 유효량의 진통제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 함유하는 제품.
  8. N-(2-아세틸-6-클로로페닐)-4-[5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-펜테닐]-3-[(메틸-아미노)카보닐]-1-피페라진아세트아미드; 그의 입체화학적 이성체 형태, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 N-옥사이드 형태인 화학식(I)의 화합물.
  9. 치료 유효량의 제 8 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 약제학적으로 허용되는 담체와 제 8 항에 따른 화합물을 밀접히 혼합시키는 제 9 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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