EA029311B1 - Hантагонисты, имеющие феноксипиперидиновое ядро в структуре, и их применение для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых hрецепторами - Google Patents

Hантагонисты, имеющие феноксипиперидиновое ядро в структуре, и их применение для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых hрецепторами Download PDF

Info

Publication number
EA029311B1
EA029311B1 EA201591645A EA201591645A EA029311B1 EA 029311 B1 EA029311 B1 EA 029311B1 EA 201591645 A EA201591645 A EA 201591645A EA 201591645 A EA201591645 A EA 201591645A EA 029311 B1 EA029311 B1 EA 029311B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorders
phenoxy
propoxy
piperidin
histamine
Prior art date
Application number
EA201591645A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591645A1 (ru
Inventor
Гизелла Бартане Салаи
Габор Андраш Вагнер
Бела Кишш
Эва Шмидт
Оттилия Балаж
Ноэми Надь
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA201591645A1 publication Critical patent/EA201591645A1/ru
Publication of EA029311B1 publication Critical patent/EA029311B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение касается новых селективных лигандов гистаминового рецептора подтипа Hобщей формулыи/или стереоизомеров, и/или диастереоизомеров. Изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых гистаминовым Hрецептором, применения указанных соединений в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых гистаминовым Hрецептором, способа лечения и/или профилактики указанных состояний, а также комбинации соединений общей формулы (I) и ингибитора ацетилхолинэстераразы для тех же целей.

Description

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, и применения указанных соединений в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых Н3 рецептором. Настоящее изобретение охватывает также комбинации соединения общей формулы (I) и ингибитора ацетилхолинэстеразы.
Предшествующий уровень техники
Давно известно, что гистамин играет центральную роль в развитии аллергических реакций и что он регулирует секрецию желудочной кислоты. В мозге гистамин регулирует не только основные функции гомеостатаза, но также высшие функции мозга, а также функции обучения и когнитивные функции, цикл сна-бодрствования и прием пищи.
Гистаминэргические нейроны образуются из туберомамиллярного ядра гипоталамуса и посылают проекции через гистаминэргический путь в большинство отделов мозга.
Гистамин является важным биогенным амином, участвующим в регулировке физиологических функций, биологическое действие которого осуществляется через четыре рецептора, называемые Нь Н2, Н3 и Н4, их классификация основана на различиях в их последовательностях, сигнальных характеристиках и фармакологическом профиле (Наа8 апб Рапи1а, ΝαΙ. Кеу. Иеиго8С1. (2003), 4:121-130; Ьешь е! а1., №·ιΙ. Кеу. Эгид Эйсот. (2005), 4:107-120; ЕзЬепзЬабе е! а1., Вг. 1. РЬагшасо1. (2008), 154(6): 1166-1181).
Н1 и Н2 рецепторы являются известными мишенями для лекарственных средств. Хорошо известна важная роль Н1 рецепторов в формировании аллергической реакции, и антагонисты Н1 рецептора широко используются. Основной функцией Н2 рецепторов является регуляция секреции желудочной кислоты. Роль Н4 рецепторов полностью ещё не выяснена. Согласно сведениям, полученным в преклинических испытаниях, они могут принимать участие в воспалительных процессах и восприятии боли.
Гистаминовый Н3 рецептор управляет синтезом и высвобождением гистамина в качестве ауторецептора (Аггапд е! а1., №!ите (1983), 302:832-837), и в качестве гетерорецептора играет важную роль в регуляции высвобождения ацетилхолина и других нейротрансмиттеров (норадреналин, серотонин, допамин) (ЪсЬЬскег е! а1., №шпуп §сЬш1ебеЬегд8 АгсЬ. РЬатшасок (1988), 337:588-590; БсЬЪскет е! а1., 1. №ита1. Ттаизш. Оеп §ес!. (1993), 93:1-10; БсЬИскет е! а1., №шпуп §сЬт1ебеЬегд8 АгсЬ. РЬатшасок (1989), 340:633638; С1арЬат апб Кбрабтск, Вг. 1. РЬатшасок (1992), 107:919-923; В1апб1па е! а1., Вг. 1. РЬатшасок (1996), 119:1656-1664).
Антагонисты/обратные агонисты гистаминового Н3 рецептора играют заметную роль в регуляции приема пищи и контроле веса тела посредством модулирования работы Н3 рецепторов в качестве ауто- и гетерорецепторов (Раззат е! а1., 1. РЬатшасок Ехр. ТЬег. (2011), 336, 24-29).
Антагонисты гистаминового Н3 рецептора вызывают синтез и высвобождение гистамина и других моноаминов в мозге. Согласно этому механизму они стимулируют бодрствование, улучшают когнитивные функции, нормализуют вестибулярные рефлексы. Обратные агонисты гистаминового Н3 рецептора усиливают высвобождение гистамина в синапсах, что стимулирует бодрствование путем активации постсинаптических Н рецепторов. Прокогнитивный эффект вероятно обеспечивается не только через Н3 ауторецепторы, но затрагиваются и другие передающие системы, работа которых регулируется Н3 гетерорецепторами, такие как холинергические нейроны, которые играют важную роль в когнитивной деятельности (КЬа!еЬ е! а1., №иго8с1епсе (1995), 69(2):495-506; Ьт е! а1., 1. №иго8с1(1996), 16(4):1523-1537; Ра88ап1 е! а1., Ттепбз РЬатшасок 8ск (2004), 25:618-625; 1опе8, Ттепбз РЬатшасок 8ск (2005), 26:578-586; Вопауеп!иге е! а1., ВюсЬеш. РЬатшасок (2007), 73:1084-1096; Ыдпеаи е! а1., ВюсЬеш. РЬатшасок (2007), 73:1215-1224; Ратшепбет е! а1., ВюсЬеш. РЬатшасок (2007), 73:1157-1171; Наа8 е! а1., РЬу8ю1. Кеу. (2008), 88:1183-1241).
Были описаны многочисленные обратные агонисты или антагонисты Н3 (ВетЬп е! а1., 1. Меб. СЬеш. (2011), 54:26-53; ка/е\У5ка е! а1., Ехрег! Орш. ТЬег. Ра!еп!8 (2010), 20:1147-1169; Кабба1/ е! а1., Сиг. Тор Меб. СЬеш. (2010), 10:153-169) с момента открытия гистаминовых Н3 рецепторов (Аггапд е! а1., №-11иге (1983), 302:832-837). Несмотря на то что несколько соединений прошли в клиническую стадию испытаний, ни одно из них не получило терапевтического применения, клинические испытания на стадии 3 были начаты только с одним соединением, питолисантом (1-{3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропил}пиперидин), по показаниям нарколепсии (КиЬпе е! а1., Ехрег! Оршбпуезбд (2011), 20:1629-1648). Основными недостатками обратных агонистов или антагонистов гистаминового Н3 рецептора, мешающими им выйти на рынок, были следующие: (ка/е\У5ка е! а1., Ехрег! Орш. ТЬег. Ра!еп!8 (2010), 20:1147-1169).
Фосфолипидоз: в структуре обратных агонистов или антагонистов гистаминового Н3 рецептора имеются один или два основных атома азота. Фосфолипидоз наиболее вероятно вызван наличием двух основных атомов, но фосфолипидоз может также наблюдаться в случае одноосновных соединений (Ка!сЬйе Сигг. Меб. СЬеш. (2009), 16:2816-2823). Двухосновный 1Ν1-5207852 был отвергнут вследствие того, что он вызывал фосфолипидоз (Вопауеп!иге е! а1., ВюсЬеш. РЬатшасок (2007), 73:1084-1096).
Побочные сердечно-сосудистые эффекты, взаимодействие с ЬЕКО калиевыми каналами: АВТ-239 (Напсоск, ВюсЬеш. РЬатшасок (2006), 71:1103-1113).
- 1 029311
Сильное связывание с белками плазмы: АВТ-239 (Напсоск, ВюсЬет. РЬагтасо1. (2006), 71:11031113).
Генотоксичность: А-331440 (Напсоск е! а1., Вакю СЬп. РЬагтасо1. Тох1со1. (2004), 95:144-152).
Плохие фармакокинетические свойства: 1Ν1-5207852 (Вопауеп!иге е! а1., ВюсЬет. РЬагтасо1. (2007), 73:1084-1096). Производные спиро[бензопиран-2,4'-пиперидина] структурно наиболее близки к соединениям по настоящему изобретению, но они имеют намного менее гибкую структуру, страдают низкой пероральной биодоступностью, поэтому их необходимо дополнительно оптимизировать. (Оапйи е! а1., Вюогд. Мей. СЬет. Ье!!. (2012), 22:2151-2153).
Взаимодействие с ферментом СУР: МЫС 38-1202 (РексЬке е! а1., Вюогд. Мей. СЬет. (2004), 12:26032616).
Устранение нежелательных свойств у потенциальных обратных агонистов или антагонистов гистаминового Н3 рецептора - нелегкая задача, учитывая что, несмотря на то что несколько обратных агонистов или антагонистов гистаминового Н3 рецептора проходили клинические исследования по различным показаниям, ни один из них так и не был выпущен на рынок. (КиЬпе е! а1., Ехрег! Орш. 1пуе5Йд. (2011), 20:1629-1648).
Потенциальное терапевтическое применение обратных агонистов или антагонистов гистаминового Н3 рецептора включает разнообразные показания, такие как лечение нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.
Существует два основных типа лекарственных средств, применяемых при симптоматическом лечении болезни Альцгеймера, которая относится к нейродегенеративным заболеваниям, одним из которых является применение ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы (такие как донепезил, ривастигмин, галантамин, такрин), в то время как другой представляет собой применение антагониста ΝΜΌΆ рецептора (мемантин). Клинические испытания показали, что комбинированное введение ингибиторов ацетилхолинэстеразы и мемантина не дало улучшенных результатов в сравнении с монотерапией. Эффективность одобренных на настоящий момент лекарственных средств, применяемых в монотерапии, ограничена, они оказывают только слабое воздействие на улучшение когнитивных функций, и этот эффект ограничивается первыми 6-12 месяцами терапии, кроме того, ингибиторы ацетилхолинэстеразы показывают эффективность только для 30-40% пациентов. Распространенными побочными эффектами являются тошнота, рвота, потеря аппетита и учащенная дефекация.
Лечение когнитивной дисфункции, вызванной болезнью Альцгеймера, является важной неудовлетворенной медицинской потребностью; имеется высокая потребность в новых лекарствах (Сега1й апй Оскей, Ыа!. Кеу. Эгид О|5соу. (2013), 12(1):19-20.; МоЬпо е! а1., (2013), Заепййс \Уог1й 1оигпа1 2013:925702; МсО1еепоп е! а1., (1999), Вг. 1. СЬп. РЬагтасо1. 48(4):471-480).
Предпринимались попытки повысить эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы путем совместного введения с лекарственными средствами, имеющими другой механизм действия.
В недавних клинических испытаниях была сделана попытка совместного введения обратных агонистов или антагонистов гистаминового Н3 рецептора с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Для трех лекарств-кандидатов не наблюдалось улучшения в первичных конечных точках, поэтому их дальнейшая разработка была остановлена (ЫСТ01181310; СЬо е! а1., РкусЬорЬагтасо1оду (2011), 218(3):513-524; ЫСТ 00420420; Едай е! а1., Сигг. АкЬешег Кек. (2012), 9(4):481-490; ЫСТ01266525; КЬкеккеЬ е! а1., 1. Миг. Неа1!Ь Адшд. (2013), 17(9):804).
Остается фактом отсутствие удовлетворительной монотерапии или комбинированной терапии для лечения болезни Альцгеймера.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является синтез структурно новых, химически вариабельных селективных и подобных лекарству антагонистов и обратных агонистов Н3.
Неожиданно было обнаружено, что синтезированные соединения, содержащие феноксипиперидиновое ядро в структуре, связываются с Н3 рецептором с большой силой и селективностью, они представляют собой подобные лекарству соединения, т.е. они имеют приемлемые фармакокинетические характеристики, например обладают хорошей всасываемостью, могут пересекать гематоэнцефалический барьер, не имеют побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы, не вызывают фосфолипидоз, не являются генотоксичными и не взаимодействуют с СУР ферментами.
Целый ряд заболеваний можно лечить лигандами гистаминового Н3 рецептора, являющимися антагонистами или обратными агонистами.
Антагонисты гистаминового Н3 рецептора и обратные агонисты по настоящему изобретению, и комбинации этих соединений с ингибиторами ацетилхолинэстеразы могут применяться для лечения когнитивной дисфункции, вызванной нейродегенеративными заболеваниями (такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика), или возрастных нарушений обучаемости и психики, или других когнитивных расстройств вследствие общего состояния здоровья (таких как синдром гиперактивности с дефицитом внимания (АЭНЭ) или болезнь Хантингтона), психических расстройств (таких как шизоаффективные расстройства или шизофрения), нарушений сна (таких как нарколепсия, повышенная сонливость, избыточный дневной сон (ΕΌ8)), нарушений пищевого поведения, ожирения, связанных с ожирением метаболи- 2 029311
ческих нарушений (таких как гиперлипидемия, диабет), головокружения и эпилепсии.
Кроме того, антагонисты гистаминового Н3 рецептора и обратные агонисты по настоящему изобретению, и комбинации этих соединений с ингибиторами ацетилхолинэстеразы могут применяться для лечения тревожных расстройств (таких как общее тревожное расстройство, панический синдром, посттравматическое стрессовое расстройство или социальное тревожное расстройство), расстройств настроения (таких как подавленное настроение, расстройство адаптации с подавленным настроением и тревожностью), нарушений работы центральной нервной системы (таких как возбуждение или депрессия) и других нарушений работы центральной нервной системы (таких как шизофрения).
Кроме того, антагонисты гистаминового Н3 рецептора и обратные агонисты по настоящему изобретению, и комбинации этих соединений с ингибиторами ацетилхолинэстеразы могут применяться для лечения, например, аллергии, заложенности (такой как заложенность носа), гипотензии, сердечнососудистых заболеваний, воспалительной боли, других вызванных болью нарушений (таких как невропатическая боль), алкогольной зависимости, синдрома раздраженного кишечника и остеоартрита.
Соединения по настоящему изобретению связываются с Н3 рецептором с большой силой и высокой селективностью (по сравнению с другими гистаминовыми рецепторами, Нь Н2 и Н4).
Подробное описание изобретения
Изобретение касается соединений общей формулы (I)
где К1, К2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, или С1-С6алкильную группу, или С3-С7циклоалкильную группу, или К1 и К2 вместе с соседним основным атомом азота формируют 4-10-членную, моно- или бициклическую насыщенную гетероциклическую группу, которая при необходимости содержит один или два атома кислорода и/или атома серы, и указанные гетероциклические группы необязательно замещены одним или двумя атомами галогена, оксогруппой, С1-С6алкильной группой и их комбинациями;
К3 представляет собой атом водорода, -С(=О)К4, -С(=О)-ОК4, -Ο(=Ο)-ΝΚ4Κ5 группы, где
К4 и К5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С1-С6 линейную или разветвленную алкильную группу, или С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную С1-С4алкильной группой, и/или их солей, и/или стереоизомеров, и/или диастереоизомеров, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфных модификаций.
Термин "С1-С6алкил" при использовании в настоящем тексте относится к разветвленным или линейным алкильным группам, содержащим от одного до шести атомов углерода.
Термин "С3-С7циклоалкил" при использовании в настоящем тексте относится к карбоциклическим группам, содержащим от трех до семи атомов углерода.
Термин "галоген" при использовании в настоящем тексте, отдельно или как часть другой группы, относится к атомам фтора, хлора, брома и йода. Как органические, так и неорганические кислоты могут использоваться для получения кислотно-аддитивных солей. Подходящие неорганические кислоты включают (но не ограничиваются только ими) хлороводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Репрезентативные примеры одноосновных органических кислот включают (но не ограничиваются только ими) муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту и различные бутановые кислоты (масляные кислоты), валериановую кислоту (пентановую кислоту) и капроновую кислоту (гексановую кислоту). Репрезентативные примеры двухосновных органических кислот включают (но не ограничиваются только ими) щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту и янтарную кислоту. Могут также применяться другие органические кислоты, такие как гидроксикарбоновые кислоты, например лимонная кислота, винная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная кислота или салициловая кислота, а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота.
Предпочтительной группой кислотно-аддитивных солей являются соли, в которых кислотная компонента сама является фармацевтически приемлемой и не оказывает терапевтического действия в применяемой дозировке, и не оказывает неблагоприятного влияния на действие активного ингредиента. Такие кислотно-аддитивные соли являются фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями. Кислотно-аддитивные соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями, могут давать преимущество при очистке и/или выделении целевых соединений формулы (I) и поэтому также входят в объем настоящего изобретения.
- 3 029311
Некоторые соединения общей формулы (I)
где К1, К2 и К3 имеют указанные выше значения,
могут иметь геометрические изомеры, стереоизомеры и/или диастереомерные формы.
Они и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I), где К1 и К2 вместе с соседним атомом азота формируют 5-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо.
Другими предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I), где К1 и К2 вместе с соседним атомом азота формируют 2-метил-пирролидиновый цикл.
Другими предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I), где К1 и К2 вместе с соседним атомом азота формируют 2-(К)-метилпирролидиновый цикл.
Другими предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I), где К3 представляет собой -С(=О)К4, где К4 представляет собой С1-С6линейную или разветвленную алкильную группу, или С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную С1-С4алкильной группой.
Предпочтительными соединениями общей формулы (I) по настоящему изобретению являются следующие соединения:
4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
1 -{3-[4-(пиперидин-4-ил-окси)фенокси]пропил} пиперидина дигидрохлорид,
1-(4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-ил)этанона гидрохлорид, циклобутил-(4-{4- [3-(пиперидин-1 -ил)пропокси]фенокси} пиперидин-1 -ил)метанона гидрохлорид, (1-метилциклопропил)-(4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-ил)метанона гидрохлорид,
этил-4-{4-[3-(пиперидин-1 -ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1 -карбоксилата гидрохлорид,
Х-этил-4-{4-[3-(пиперидин-1 -ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1 -карбоксамид,
Х-этил-Х-метил-4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-карбоксамида гидрохлорид,
4-(4-{3- [(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -карбоновой кислоты третбутиловый эфир,
4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидина дигидрохлорид,
1-[4-(4-{3- [(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона гидрохлорид, циклобутил- [4-(4-{3- [(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 -ил]метанона
гидрохлорид,
(1 -метилциклопропил)- [4-(4-{3- [(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1 ил]метанона гидрохлорид,
этил-4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-карбоксилата гидрохлорид,
Х-этил-4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-карбоксамид,
Х-этил-Х-метил-4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил]пропокси} фенокси)пиперидин-1карбоксамида гидрохлорид.
Изобретение охватывает также комбинации соединения общей формулы (I) и ингибитора ацетилхолинэстеразы. Комбинации по настоящему изобретению предпочтительно содержат донепезил, галантамин, такрин или ривастигмин в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
- 4 029311
Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению можно синтезировать по приведенной ниже реакционной схеме (группы имеют значения, указанные выше для формулы (I), РС представляет собой защитную группу, применяемую для защиты вторичных аминов):
Стадия А.
Интермедиаты формулы (II), предпочтительно соединение, содержащее трет-бутоксикарбонильную защитную группу (^а1ег8ои е1 а1., νθ 2006/064218 А1 (2006); Ехатр1е 1 апй 7; [δΗίί е1 а1., ЕР 1849773 А1 (2007), Ехатр1е 29), и интермедиаты формулы (III), предпочтительно 1-хлор-3-(1-пиперидинил)пропан (Виейапап е1 а1., Вюогд. Мей. Сйет. Ье1. (2011), 21:2394-2399; §аип е1 а1., Тейайейгоп (2007), 63:1290312911) или (2К)-1-(3-хлорпропил)-2-метилпирролидин (Ыакатига е1 а1., νθ 2010/090347 А1 (2010)) вводят в реакцию в инертном растворителе, предпочтительно в ацетонитриле или Ν,Ν-диметилформамиде, в присутствии органического или неорганического основания, предпочтительно К2СО3.
Стадия В.
Отщепляют защитную группу от интермедиатов формулы ^А). Предпочтительно используемую трет-бутоксикарбонильную защитную группу отщепляют кислотой, предпочтительно хлороводородом, абсорбированным органическим растворителем. Образование соли: полученные соединения формулы (ГВ) растворяют в полярном растворителе, добавляют эквимольное количество кислоты и удаляют растворитель упариванием.
Стадия С.
Интермедиаты формулы (ГВ) можно превратить в алкиламины, карбоксамиды, карбамиды или карбаматы формулы (I) описанными далее способами, и в указанных случаях получают соли:
стадия С1, карбоксамиды:
интермедиаты формулы (ГВ) вводят в реакцию с подходящей карбоновой кислотой в присутствии каплинг-агента, или с подходящим хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания в инертном растворителе;
стадия С2, карбамиды:
интермедиаты формулы (ГВ) вводят в реакцию с подходящим карбамоил хлоридом в присутствии основания в инертном растворителе;
стадия С3, карбаматы:
интермедиаты формулы (ГВ) вводят в реакцию с подходящим карбонил хлоридом в присутствии основания в инертном растворителе;
стадия С4, образование соли:
соединения формулы (I), полученные на любой из стадий С1, С2, С3, растворяют в полярном растворителе, добавляют эквимольное количество кислоты и удаляют растворитель упариванием, или отфильтровывают выпавшие в осадок кристаллы.
Настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизоме- 5 029311
ров, и/или диастереоизомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов и/или комбинации этих соединений с ингибиторами ацетилхолинэстеразы и одним или больше фармацевтически приемлемым носителем(ями).
Настоящее изобретение предпочтительно касается фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереоизомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов и/или комбинации этих соединений с ингибиторами ацетилхолинэстеразы и одним или больше фармацевтически приемлемым носителем(ями), для лечения и/или профилактики состояний, требующих модулирования гистаминовых Н3 рецепторов и/или усиленного модулирования холинергической системы.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению наиболее предпочтительно содержат соединения формулы (I), оказывающие эффект антагониста или обратного агониста Н3 рецептора, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереоизомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты и/или комбинации этих соединений с ингибиторами ацетилхолинэстеразы.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереоизомеры, и/или соли и/или гидраты и/или сольваты, и/или комбинации этих соединений с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, которые обладают эффективностью в лечении и/или профилактике возрастной когнитивной дисфункции, расстройств обучаемости и психики (таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика) или других когнитивных расстройств вследствие общего состояния здоровья (таких как синдром гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ) или болезнь Хантингтона), психических расстройств (таких как шизоаффективные расстройства или шизофрения), нарушений сна (таких как нарколепсия, повышенная сонливость, избыточный дневной сон (ΕΌ8)), нарушений пищевого поведения, ожирения, связанных с ожирением метаболических нарушений (таких как гиперлипидемия, диабет), головокружения, эпилепсии, тревожных расстройств (таких как общее тревожное расстройство, панический синдром, посттравматическое стрессовое расстройство или социальное тревожное расстройство), расстройств настроения (таких как подавленное настроение, расстройство адаптации с подавленным настроением и тревожностью), нарушений работы центральной нервной системы (таких как возбуждение или депрессия), других нарушений работы центральной нервной системы (таких как шизофрения), аллергии, заложенности (такой как заложенность носа), гипотензии, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительной боли, других вызванных болью нарушений (таких как невропатическая боль), алкогольной зависимости, синдрома раздраженного кишечника и остеоартрита.
Настоящее изобретение касается также применения соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереоизомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или комбинации этих соединений с ингибиторами ацетилхолинэстеразы для производства лекарственного средства.
В настоящем изобретении также описано применение соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереоизомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов и/или комбинации этих соединений с ингибиторами ацетилхолинэстеразы для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики возрастной когнитивной дисфункции, расстройств обучаемости и психики (таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика) или других когнитивных расстройств вследствие общего состояния здоровья (таких как синдром гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ) или болезнь Хантингтона), психических расстройств (таких как шизоаффективные расстройства или шизофрения), нарушений сна (таких как нарколепсия, повышенная сонливость, избыточный дневной сон (ΕΌ8)), нарушений пищевого поведения, ожирения, связанных с ожирением метаболических нарушений (таких как гиперлипидемия, диабет), головокружения, эпилепсии, тревожных расстройств (таких как общее тревожное расстройство, панический синдром, посттравматическое стрессовое расстройство или социальное тревожное расстройство), расстройств настроения (таких как подавленное настроение, расстройство адаптации с подавленным настроением и тревожностью), нарушений работы центральной нервной системы (таких как возбуждение или депрессия), других нарушений работы центральной нервной системы (таких как шизофрения), аллергии, заложенности (такой как заложенность носа), гипотензии, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительной боли, других вызванных болью нарушений (таких как невропатическая боль), алкогольной зависимости, синдрома раздраженного кишечника и остеоартрита.
В настоящем изобретении также описан способ лечения и/или профилактики состояний, которые требуют модулирования функций гистаминового Н3 рецептора, включающий введение млекопитающему - включая человека - нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) и/или его геометрических изомеров и/или стереоизомеров и/или диастереоизомеров и/или солей и/или гидратов и/или сольватов, в отдельности или в виде фармацевтической композиции.
В настоящем изобретении также описан способ лечения и/или профилактики состояний, которые требуют модулирования функций гистаминового Н3 рецептора, таких как возрастная когнитивная дисфункция, расстройства обучаемости и психики (такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика) или другие когнитивные расстройства вследствие общего состояния здоровья (такие как синдром гиперактивно- 6 029311
сти с дефицитом внимания (ЛИНИ) или болезнь Хантингтона), психические расстройства (такие как шизоаффективные расстройства или шизофрения), нарушения сна (такие как нарколепсия, повышенная сонливость, избыточный дневной сон (ΕΌδ)), нарушения пищевого поведения, ожирение, связанные с ожирением метаболические нарушения (такие как гиперлипидемия, диабет), головокружение, эпилепсия, тревожные расстройства (такие как общее тревожное расстройство, панический синдром, посттравматическое стрессовое расстройство или социальное тревожное расстройство), расстройства настроения (такие как подавленное настроение, расстройство адаптации с подавленным настроением и тревожностью), нарушения работы центральной нервной системы (такие как возбуждение или депрессия), другие нарушения работы центральной нервной системы (такие как шизофрения), аллергия, заложенность (такая как заложенность носа), гипотензия, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительная боль, другие вызванные болью нарушения (такие как невропатическая боль), алкогольная зависимость, синдром раздраженного кишечника и остеоартрит, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереоизомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов в отдельности или в виде фармацевтической композиции.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереоизомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты можно вводить любым общеизвестным способом, например перорально, парентерально, буккально, сублингвально, назально, ректально или чрескожно.
Комбинации соединений общей формулы (I) и ингибиторов ацетилхолинэстеразы можно также вводить различными способами и в составе различных дозированных форм. Действующие вещества этих комбинаций можно вводить в состав фармацевтической композиции в комбинации или по отдельности, и композицию можно вводить в виде одной или нескольких доз. Комбинации соединений общей формулы (I) и ингибиторов ацетилхолинэстеразы вводят одновременно или последовательно.
Комбинации по настоящему изобретению предпочтительно содержат донепезил, галантамин, такрин или ривастигмин в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для перорального введения могут иметь вид жидкой или твердой формы, например вид сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, пленочных таблеток, драже и капсул.
Суспензии или жидкие композиции могут содержать действующее вещество в подходящем жидком носителе, например в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или в неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Препарат может также содержать один или несколько суспендирующих агентов, консервантов, ароматизаторов и красителей, или их комбинации.
Композиции в твердой таблеточной форме можно готовить с применением любого подходящего фармацевтического носителя, обычно используемого для приготовления твердых препаратов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу, целлюлозу и т.д.
Композиции твердой капсульной форме можно готовить с применением распространенных методик инкапсуляции. Например, пеллеты, содержащие действующее вещество, можно готовить с использованием стандартных носителей, и затем заполнять ими твердые желатиновые капсулы; альтернативно, дисперсию или суспензию готовят с использованием любого подходящего фармацевтического носителя(носителей), таких как водорастворимые смолы, целлюлозы, силикаты или масла, и полученную дисперсию или суспензию затем помещают в мягкую желатиновую капсулу.
Композиции для парентерального введения можно готовить в форме жидкостей или суспензий, которые содержат, помимо соединений формулы (I) по настоящему изобретению, стерильный водный носитель или парентерально приемлемое масло, например полиэтиленгликоль, поливинилпирролидин, лецитин, арахисовое масло или сезамовое масло. Альтернативно, полученный раствор можно лиофилизовать, и лиофилизат растворять в подходящем растворителе непосредственно перед введением.
Композиции для назального введения можно готовить в форме аэрозолей, капель, гелей и порошков. Соединения по настоящему изобретению для буккального или сублингвального введения можно производить в форме таблеток, квадратных таблеток или пастилок, в которых действующее вещество введено в состав препарата вместе с носителем, таким как сахар и камедь акации, трагакантовая камедь или желатин, глицерин и т.д.
Композиции для ректального введения можно готовить в форме суппозиториев, содержащих обычно применяемый ингредиент суппозиториев, такой как масло какао.
Композиции для чрескожного введения включают мази, гели и пластыри.
Перечисленные выше ингредиенты и различные способы введения являются исключительно иллюстративными. Могут также применяться другие вещества и методики, хорошо известные квалифицированным специалистам в данной области.
Фармацевтически приемлемые соединения формулы (I) по настоящему изобретению, где К1 и К2 имеют указанные выше значения, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереоизомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты могут в норме вводиться в режиме ежедневной дозировки (для взрослого пациента) от 1 до 4 раз в день, в случае всех типов композиций, где каждая единица дозирования может содержать от 0,05 (или предпочтительно
- 7 029311
0,005) до 2000 мг соединения формулы (I) из расчета на свободное основание. Соединения по настоящему изобретению подходят для введения в течение периода непрерывной терапии, например в течение недели или больше.
Примеры
Изобретение иллюстрируется приведенными далее неограничивающими примерами.
Структуры всех интермедиатов и конечных продуктов определяли методами ЯМР и массспектрометрии.
Пример 1. 4-{4-[3-(Пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Смесь 4,2 г (14,3 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(4-гидроксифенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 3,7 г (18,7 ммоль) Ы-(3-хлорпропил)пиперидина и 5,9 г (42,9 ммоль) К2СО3 в 50 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры выпавший твердый осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с применением 100 г силикагеля и смеси этилацетат:этанол = 9:1 в качестве элюента, получая 3,15 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1.40 с (9Н, Н3-18, Н3-18', Н3-18"); 2.31 ушир (4Н, Н2-2, Н2-2'); 3.15 т ушир (2Н, Накс-14, Накс-14'); 3.91 т (2Н, Н2-7) 4.38 тт (1Н, Н-12); 6.82 м (2Н, Н-9, Н-9'); 6.89 м (2Н, Н-10, Н-10').
13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-й6): 28.0 (С-18, С-18', С-18"); 40.9 (С-14, С-14'); 54.3 (С-2, С2'); 66.4 (С7); 72.8 (С-12); 115.3 (С-9, С-9'); 117.4 (С-10, С-10').
Μδ: т/ζ: [М+Н]+ = 419.
Пример 2. 1-{3-[4-(Пиперидин-4-ил-окси)фенокси]пропил}пиперидина дигидрохлорид.
К перемешиваемому раствору 2,5 г (6 ммоль) трет-бутилового эфира 4-{4-[3-(пиперидин-1ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1 карбоновой кислоты (пример 1) в 20 мл этилацетата добавляли 25 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 2,16 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 2.80 ушир (2Н, Нх-2, Нх-2'); 3.03 ддд (2Н, Нх-14, Нх-14'); 3.99 т (2Н, Н2-7); 4.51 тт (1Н, Н-12); 6.88 м (2Н, Н-9, Н-9'); 6.95 м (2Н, Н-10, Н-10'); 9.14 ушир (2Н, ΝΉ2+-15); 10.50 ушир (1Н, ΝΉ+-1).
13С-ЯМР (125 МГц, ДМСО-й6): 40.3 (С-14, С14'); 52.0 (С-2, С-2'); 65.5 (С-7); 69.8 (С-12); 115.5 (С-9, С-9'); 117.4 (С-10, С-10'). Μδ: т/ζ: М’+ = 318.
Пример. 3 1-(4-{4-[3-(Пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-ил)этанона гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 1-{3-[4-(пиперидин-4-илокси)фенокси]пропил}пиперидина дигидрохлорида (пример 2) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,56 мл (4 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 20 мин и прикапывали 0,11 мл (1,5 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 20 мл 8%-ного (об./об.) водного раствора №-1НСО3. водную фазу экстрагировали 20 мл дихлорметана и объединенные органические фазы промывали 20 мл воды, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 10 мл этилацетата и добавляли 10 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 0,33 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 2.01 с (3Н, Н3-17); 3.43 д (2Н, Нэкв-2, Нэкв-2'); 3.98 т (2Н, Н2-7); 4.46 тт (1Н, Н-12); 6.87 м (2Н, Н-9, Н-9'); 10.47 ушир (1Н, ΝΉ+-1).
13С-ЯМР (125 МГц, ДМСО-й6): 21.2 (С-17); 52.1 (С-2, С-2'); 65.4 (С-7); 72.6 (С-12); 115.5 (С-9, С-9').
Μδ: т/ζ: М*+ = 360.
Пример 4. Циклобутил-(4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-ил)метанона гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 1-{3-[4-(пиперидин-4-илокси)фенокси]пропил}пиперидина дигидрохлорида (пример 2) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,56 мл (4 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 20 мин и прикапывали 0,17 мл (1,5 ммоль) хлорангидрида циклобутилкарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 20 мл 8%-ного (об./об.) водного раствора ΝαΠ^3, водную фазу экстрагировали 20 мл дихлорметана и объединенные органические фазы промывали 20 мл воды, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 10 мл этилацетата и добавляли 10 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 0.28 г (64%)
- 8 029311
указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-йе): 1.71 м (2Н, Нх-4, Нх-19); 3.34 м (1Н, Н-17); 3.43 д (2Н, Нэкв-2, Нэкв-2'); 3.98 т (2Н, Н2-7); 4.45 тт (1Н, Н-12); 6.86 м (2Н, Н-9, Н-9'); 10.32 ушир (1Н, ИН+-1).
13С-ЯМР (125 МГц, ДМСО-ά..): 36.4 (С-17); 52.0 (С-2, С-2'); 65.4 (С-7); 72.6 (С-12); 115.4 (С-9, С-9'); 171.8 (С-16).
Μδ: т/ζ: [М+Н]+ = 401.
Пример 5. (1 -Метилциклопропил)-(4-{4-[3 -(пиперидин-1-ил)пропокси] фенокси}пиперидин-1 ил)метанона гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 1-{3-[4-(пиперидин-4-илокси)фенокси]пропил}пиперидина дигидрохлорида (пример 2) в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,46 мл (3,25 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 10 мин, затем добавляли 0,48 г (1,25 ммоль) НВТи и 0,13 г (1,25 ммоль) 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляли 15 мл 8%-ного (об./об.) водного раствора NаНСΟз, полученную смесь экстрагировали 3x8 мл дихлорметана и объединенные органические фазы промывали 10 мл воды, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с применением 15 г силикагеля и смеси этилацетат : этанол = 1:1 в качестве элюента. Очищенную основную форму указанного в заголовке соединения растворяли в 10 мл этилацетата и добавляли 5 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 0.23 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 0.53 м (2Н, Нх-18, Нх-18'); 0.78 м (2Н, Ну-18, Ну-18'); 1.22 с (3Н, Н319); 1.40 м (1Н, Нх-4); 2.86 ушир (4Н, Нэкв-2, Нэкв-2'); 3.98 т (2Н, Н2-7); 4.47 тт (1Н, Н-12); 6.86 м (2Н, Н-9, Н-9'); 10.06 ушир (1Н, ΝΠ+-1).
Μδ: т/ζ: [М+Н]+ = 401.
Пример 6. Этил-4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилата гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 1-{3-[4-(пиперидин-4-илокси)фенокси]пропил}пиперидина дигидрохлорида (пример 2) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,56 мл (4 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 10 мин и прикапывали 0,14 мл (1,5 ммоль) этилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 3x20 мл воды, органическую фазу сушили над Να2δΟ4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 10 мл этилацетата и добавляли 4 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 0.34 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): 1.18 т (3Н, Н3-18); 1.40 м (1Н, Накс-4); 2.88 кв ушир (2Н, Н^-2, Накс2'); 3.99 т (2Н, Н2-7); 4.04 кв (2Н, Н2-17); 4.43 тт (1Н, Н-12); 6.87 м (2Н, Н-9, Н-9'); 10.04 ушир (1Н, N11'1). Μδ: т/ζ: М’+ = 390.
Пример 7. ^Этил-4-{4-[3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси] фенокси}пиперидин-1 -карбоксамид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 1-{3-[4-(пиперидин-4-илокси)фенокси]пропил}пиперидина дигидрохлорида (пример 2) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 10 мин и прикапывали 0,12 мл (1,5 ммоль) этилизоцианата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 3x20 мл воды, органическую фазу сушили над Να2δΟ4, фильтровали и упаривали, получая 0.28 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): 1.00 т (3Н, Н3-19); 1.37 м (2Н, Н2-4); 2.31 ушир (4Н, Н2-2, Н2-2'); 3.91 т (2Н, Н2-7); 4.36 тт (1Н, Н-12); 6.47 т (1Н, МН-17); 6.82 м (2Н, Н-9, Н-9').
Μδ: т/ζ: М*+ = 389.
Пример 8. Ν-Этил-Л -метил-4 -{4-[3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси] фенокси}пиперидин-1 -карбоксамида гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 1-{3-[4-(пиперидин-4-илокси)фенокси]пропил}пиперидина дигидрохлорида (пример 2) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 10 мин и прикапывали 0,18 г (1,5 ммоль) метил этилизоцианата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 3x20 мл воды, органическую фазу сушили над Να2δΟ.·|. фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 15 мл этилацетата и добавляли 8 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, полученную смесь упаривали и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая 0,34 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (800 МГц, ДМСО-ά..): 1.05 т (3Н, Н3-19); 1.37 м (2Н, Н2-4); 2.72 с (3Н, Н3-17); 2.87 кв ушир (2Н, Накс-2, Накс-2'); 3.10 кв (2Н, Н2-18); 3.98 т (2Н, Н2-7); 4.39 тт (1Н, Н-12); 6.86 м (2Н, Н-9, Н-9').
Μδ: т/ζ: Μ*+=403.
- 9 029311
Пример 9. 4-(4-{3-[(2К)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Смесь 4,3 г (14,7 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(4-гидроксифенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 3,1 г (19,1 ммоль) (2К)-1-(3-хлорпропил)-2-метилпирролидина, 5,3 г (38,2 ммоль) К2СО3 и 50 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпавший твердый осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с применением 100 г силикагеля и смеси этилацетат:этанол = 4:1 в качестве элюента, получая 2,4 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 0.99 д (3Н, Н3-6); 1.40 с (9Н, Н3-20, Н3-20', Н3-20"); 2.24 секстет (1Н, Н-5); 3.93 т (2Н, Н2-9); 4.38 тт (1Н, Н-14); 6.83 м (2Н, Н-11, Н-11').
М8: т/ζ: М*+ = 418.
Пример 10. 4-(4-{3-[(2К)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидина дигидрохлорид.
К перемешиваемому раствору 2,3 г (5,5 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(4-{3-[(2К)-2метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 9) в 20 мл этилацетата добавляли 25 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 1,76 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1.36 ушир (3Н, Н3-6); 1.92 м (2Н, Н2-3); 4.01 т (2Н, Н2-9); 4.51 тт (1Н, Н-14); 6.89 м (2Н, Н-11, Н-11'); 9.12 ушир (2Н, ΝΉ2 +-17); 10.52 ушир (1Н, ΝΉ+-1).
М8: т/ζ: М*+ = 318.
Пример 11. 1-[4-(4-{3-[(2К)-2-Метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]этанона гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидина дигидрохлорида (пример 10) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,56 мл (4 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 20 мин и прикапывали 0,11 мл (1,5 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 20 мл 8%-ного (об./об.) водного раствора №-1НСО3. водную фазу экстрагировали 3x10 мл дихлорметана и объединенные органические фазы промывали 20 мл воды, сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 10 мл этилацетата и добавляли 5 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 0.37 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1.39 д (3Н, Н3-6); 2.01 с (3Н, Н3-19); 4.01 т (2Н, Н2-9); 4.46 тт (1Н, Н14); 6.87 м (2Н, Н-11, Н-11'); 10.37 ушир (1Н, ΝΉ+-1).
М8: т/ζ: [М+Н]+ = 361.
Пример 12. Циклобутил-[4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]метанона гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидина дигидрохлорида (пример 10) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,56 мл (4 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 20 мин и прикапывали 0,17 мл (1,5 ммоль) хлорангидрида циклобутилкарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 20 мл 8%-ного (об./об.) водного раствора Να^Ο3, водную фазу экстрагировали 3x10 мл дихлорметана и объединенные органические фазы промывали 20 мл воды, сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 10 мл этилацетата и добавляли 5 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 0,17 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1.36 ушир (3Н, Н3-6); 1.73 м (1Н, Нх-21); 2.09 м (2Н, Нх-20, Нх-20'); 4.00 т (2Н, Н2-9); 4.45 тт (1Н, Н-14); 6.87 м (2Н, Н-11, Н-11'); 10.06 ушир (1Н, ΝΉ+-1).
М8: т/ζ: М*+ = 400.
Пример 13. (1-Метилциклопропил)-[4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-ил]метанона гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидина дигидрохлорида (пример 10) в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,46 мл (3,25 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 10 мин, затем добавляли 0,48 г (1,25 ммоль) НВТи и 0,13 г (1,25 ммоль) 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляли 20 мл 8%-ного (об./об.) водного раствора NаНСΟ3, полученную смесь экстрагировали 3x10 мл дихлорметана и объединенные орга- 10 029311
нические фазы промывали 10 мл воды, сушили над Ν-νδΟ.-μ фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с применением 15 г силикагеля и смеси этилацетат : этанол = 1:1 в качестве элюента. Очищенную основную форму указанного в заголовке соединения растворяли в 10 мл этилацетата и добавляли 5 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 0,15 г (34%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): 0.53 м (2Н, Нх-20, Нх-20'); 0.79 м (2Н, Ну-20, Ну-20'); 1.22 с (3Н, Н321); 1.37 ушир (3Н, Н3-6); 4.00 т (2Н, Н2-9); 4.47 тт (1Н, Н-14); 6.88 м (2Н, Н-11, Н-11'); 10.43 ушир (1Н, ΝΉ+-1).
Μδ: т/ζ: М*+ = 400.
Пример 14. Этил-4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1карбоксилата гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидина дигидрохлорида (пример 10) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,56 мл (4 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 10 мин и прикапывали 0,14 мл (1,5 ммоль) этилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 3x20 мл воды, органическую фазу сушили над Ν;·ι2δΟ.·|. фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 10 мл этилацетата и добавляли 4 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, последовательно промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 0,32 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1.18 т (3Н, Н3-20); 1.38 д (3Н, Н3-6); 4.01 м (2Н, Н2-9); 4.04 кв (2Н, Н2-19); 4.43 тт (1Н, Н-14); 6.88 м (2Н, Н-11, Н-11'); 9.98 ушир/10.43 ушир (1Н, ΝΉ+-1).
Μδ: т/ζ: М*+ = 390.
Пример 15. Ы-Этил-4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1 карбоксамид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидина дигидрохлорида (пример 10) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 10 мин и прикапывали 0,12 мл (1,5 ммоль) этилизоцианата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 3x20 мл воды, органическую фазу сушили над Ν2δΟ4, фильтровали и упаривали. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая 0,27 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 0.99 д (3Н, Н3-6); 1.00 т (3Н, Н3-21); 2.23 секстет (1Н, Н-5); 3.03 м (2Н, Н2-20); 3.93 т (2Н, Н2-9); 4.36 тт (1Н, Н-14); 6.46 т (1Н, ΝΉ-19); 6.83 м (2Н, Н-11, Н-11').
Μδ: т/ζ: М*+ = 389.
Пример 16. П-Этил-П-метил-4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин1-карбоксамида гидрохлорид.
К охлажденному на ледяной бане раствору 0,39 г (1 ммоль) 4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1ил]пропокси}фенокси)пиперидина дигидрохлорида (пример 10) в 20 мл дихлорметана добавляли 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, полученную смесь перемешивали 10 мин и прикапывали 0,18 мл (1,5 ммоль) метилэтилизоцианата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 3x20 мл воды, органическую фазу сушили над Να2δΟ4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 10 мл этилацетата и добавляли 4 мл этилацетата, содержащего 21% об./об. хлороводорода, полученную смесь упаривали и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая 0,28 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1.06 т (3Н, Н3-21); 1.37 д (3Н, Н3-6); 2.73 с (3Н, Н3-22); 4.01 т (2Н, Н29); 3.11 кв (2Н, Н2-20); 4.39 тт (1Н, Н-14); 6.88 м (2Н, Н-11, Н-11'); 9.60 ушир (1Н, ΝΉ+-1).
Μδ: т/ζ: М*+ = 403.
Пример 17. Оценка антагонистов гистаминового Н3 рецептора.
Ιη νίίτο сродство соединений по настоящему изобретению к крысиным гистаминовым Н3 рецепторам можно определить по следующей методике.
Приготовление мембран.
Мембраны с крысиным гистаминовым Н3 рецептором готовили как описано ранее в работе \УШс с1 а1. (ΒτίίίδΕ 1оитпа1 οί РЬаттасо1. 1-14, 2006). Самцов крыс линии Спраг-Доули обезглавливали извлекали мозг и отделяли кору головного мозга. Полученные ткани гомогенизировали в Ττίδ-ΕΌΤΆ буфере (50 мМ Тт18-НС1, рН 7,4, 5 мМ ΕΌΤΆ, 2 мкг/мл апротинин, 1 мМ безамидин, 2 мкг/мл леупептин, 1 мкг/мл пепстатин) в блендерном гомогенизаторе (ИЙта-Тигтах). Гомогенат центрифугировали при 40000д 20 мин при 4°С. Мембранные пеллеты далее очищали, повторяя описанные выше стадии гомогенизации и центрифугирования. Финальные препараты мембран получали, заново гомогенизируя пеллеты в соотношении 1:10 в Ττίδ-ΕΌΤΆ буфере (50 мМ Тт18-НС1, рН 7.4, 5 мМ ΕΌΤΆ). Полученный таким образом препа- 11 029311
рат мембран делили на аликвоты, быстро замораживали и хранили при -80°С до момента использования. Содержание белка определяли по методу Лоури, используя в качестве стандарта альбумин бычьей сыворотки (Β8Ά).
Анализ связывания ίη νίίτο.
Тесты связывания с рецепторами проводили по меньшей мере в 5 концентрациях, по два параллельных образца для каждой концентрации, по меньшей мере в двух независимых экспериментах с использованием буферного раствора для оценки связывания (50 мМ Тп5-НС1. рН 7,4, 5 мМ М§С12), мембран с крысиным Н3 (140 мкг белка/пробирка) и Ы-а-[метил-3Н]метилгистамина дигидрохлорида (1 нМ) в качестве радиоактивно меченого лиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ тиоперамида. Образцы инкубировали в конечном объеме 0.50 мл в течение 30 мин при 25°С. Реакции связывания завершали посредством быстрого фильтрования через ЦтРШег® ΟΡ/Β™ стеклянные фильтры, предварительно замоченные по меньшей мере на 2 ч в 0,5% полиэтиленимине (ΡΕΙ). Фильтрационные планшеты промывали девять раз по 0,5 мл ледяного промывного буфера (50 мМ Тп5-НСТ рН 7,4, 5 мМ М§С12, 10 мкг/мл сапонин). Фильтрационные планшеты сушили при 50°С 45 мин и добавляли 40 мкл сцинтилляционного коктейля Μίοτοδθίηί20 (Раскагб) в каждую лунку. Значения радиоактивности на планшете определяли на сцинтилляционном счетчике ТорС.'оип1 (Раскагб).
Анализ данных.
Замещение лигандов соединениями по настоящему изобретению оценивали в ходе по меньшей мере двух параллельных экспериментов. Специфическое связывание с радиоактивно-меченым лигандом определяли как разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием, замеренным в присутствии избытка немеченого лиганда или испытуемых соединений использованных для специфического замещения радиоактивно-меченого лиганда. Результаты выражали в виде процента ингибирования специфического связывания, полученного в присутствии испытуемого соединения. Значения 1С50 вычисляли из кривых концентрация-замещение методом сигмоидальной подгонки с применением программы ОтарйРаб РгЬт 8оП\уаге 4.0. Константы ингибирования (значения ΙΟ) вычисляли по уравнению ЧенгаПрусоффа (Сйепд У.С. апб РгикоГГ \У.Н. (1973), Вюсйет. Рйаттаео1. 22:3099-3108).
- 12 029311
Значения Κΐ.
Сродство соединений по настоящему изобретению к крысиным Н3 рецепторам проиллюстрировано в приведенной таблице.
- 13 029311
+ означает К+10-50 нМ.
Пример 18 а-ί. Приготовление фармацевтических композиций.
a) Таблетки.
0,01-50% об./об. действующего вещества формулы (I), 15-50% об./об. лактозы, 15-50% об./об. картофельного крахмала, 5-15% об./об. поливинилпирролидона, 1-5% об./об. талька, 0,01-3% об./об. стеарата магния, 1-3% об./об. коллоидного диоксида кремния и 2-7% об./об. ультра-амилопектина смешивали, затем гранулировали методом влажной грануляции и прессовали в таблетки.
b) Драже, покрытые оболочкой таблетки.
Таблетки, изготовленные согласно описанному выше способу, покрывали слоем, состоящим из пленки, растворимой в кишечнике или желудке или сахара и талька. Драже полировали смесью пчелиного воска и карнаубского воска.
c) Капсулы.
0,01-50% об./об. действующего вещества формулы (I), 1-5% об./об. лаурилсульфата натрия, 15-50% об./об. крахмала, 15-50% об./об. лактозы, 1-3% об./об. коллоидного диоксида кремния и 0,01-3% об./об. стеарата магния тщательно перемешивали, полученную смесь пропускали через сито и заполняли ею твердые желатиновые капсулы.
ά) Суспензии.
Ингредиенты: 0,01-15% об./об. действующего вещества формулы (I), 0,1-2% об./об. гидроксида натрия, 0,1-3% об./об. лимонной кислоты, 0,05-0.2% об./об. нипагина (натрия метил 4-гидроксибензоата), 0,005-0,02% об./об. нипазола, 0,01-0,5% об./об. карбопола (полиакриловой кислоты), 0,1-5% об./об. 96%ного этанола, 0,1-1% об./об. ароматизатора, 20-70% об./об. сорбита (70%-ного водного раствора) и 3050% об./об. дистиллированной воды.
В раствор нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляли небольшими порциями карбопол при интенсивном перемешивании и полученный раствор оставляли стоять на 10-12 ч. Затем при перемешивании добавляли гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбита и в конце - этанольный раствор ежевичного ароматизатора. В полученный носитель добавляли действующее вещество небольшими порциями и суспендировали погружным гомогенизатором. В конце полученную суспензию доводили до конечного объема дистиллированной водой и сиропсуспензию пропускали через коллоидную мельницу.
е) Суппозитории.
Для каждого суппозитория смешивали 0,01-15% об./об. действующего вещества формулы (I) и 1-20% об./об. лактозы, затем плавили 50-95% об./об. свиного жира на каждый суппозиторий (например, АИерый 4), охлаждали до 35°С, вмешивали смесь действующего вещества и лактозы в гомогенизаторе. Полученную смесь заливали в охлажденные формы. ί) Композиции лиофилизованного порошка в ампулах 5%-ный раствор маннита или лактозы готовили с бидистиллированной водой для инъекций и полученный раствор фильтровали, получая стерильный раствор. 0,01-5%-ный раствор действующего вещества формулы (I) готовили с бидистиллированной водой для инъекций и полученный раствор фильтровали, получая стерильный раствор. Два полученных раствора смешивали в асептических условиях, заполняли в ампулы по 1 мл, содержимое ампул лиофилизовали и ампулы запаивали в атмосфере азота. Содержи- 14 029311
мое ампул растворяли в стерильной воде или 0,9%-ном (физиологическом) стерильном водном растворе хлорида натрия перед введением.
Объем настоящего изобретения не ограничивается описанными в настоящем тексте частными вариантами осуществления, поскольку приведенные варианты осуществления служат для иллюстрации некоторых аспектов настоящего изобретения. Любые эквивалентные варианты осуществления входят в объем настоящего изобретения. Действительно, различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к приведенным и описанным в настоящем тексте, будут очевидны квалифицированным специалистам в данной области из приведенного выше описания. Такие модификации также входят в объем настоящего изобретения.
Пример 19. Тестирование одновременно вводимых антагонистов гистаминового Н3 рецептора и ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
Префронтальная кора и гиппокамп - два участка головного мозга играющие важные роли в когнитивных процессах. Гистамин (НА) и ацетилхолин (АСЬ) являются трансмиттерами, играющими важные роли в мыслительном процессе. Гипофункция центральной холинергической и гистаминэргической систем рассматривается как одна из патогенных причин когнитивных расстройств, характеризующих деменцию. Изменения внеклеточных концентраций НА и АСЬ исследовали после моно-лечения и совместного лечения антагонистами гистаминового Н3 рецептора и ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АСЬЕ1к) в префронтальной коре и гиппокампе пребывающих в сознании, свободно передвигающихся самцов крыс Вистара (4-6 животных в группе) методом церебрального микродиализа.
Микродиализные зонды имплантировали в префронтальную кору головного мозга (МРРС) и гиппокамп (НС) и вводили искусственную не содержащую АСЬЕ1 спинномозговую жидкость (аС8Р).
Соединения, исследовавшиеся в данном тесте, вводили в 1%-ном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и 5%-ном растворе полиоксиэтилен(8)-сорбитан-моноолеата (Тгееи 80) в желудок через хирургически имплантированный катетер.
Отбирали пробы с интервалами 30 мин и отслеживали изменения внеклеточной концентрации АСЬ и гистамина НА с течением времени методом высокочувствительной и селективной жидкостной хроматографии в связке с масс/масс спектрометрией (ЬС-М§/М§).
Концентрации нейротрансмиттера выражали в процентах изменения относительно базового уровня, определенного до введения лекарственных средств и эффект оценивали по площади над базовыми линиями (ПНБЛ).
Статистическую обработку результатов проводили методом дисперсионного анализа/апостериорного критерия Дункана.
Результаты.
Введение антагониста Н3 приводило к отчетливому росту внеклеточной концентрации НА в МРРС и НС, но давало только небольшое усиление выработки АСЬ. С другой стороны, однозначный рост внеклеточной концентрации АСЬ в обоих участках наблюдался после ингибиторов АСЬЕ. Этот результат хорошо согласуется с опубликованными данными по АСЬЕ1 (СегЬа1 е! а1., Еиг. 1. РЬагшасо1. (2007), 572:142-150; §саП е! а1., 1. №ига1 Тгаизш. (2002), 109(7-8):1067-80; Козака е! а1., 1ри. 1. РЬагшаео1. (1999), 81:216-222).
Однократное введение соединения 11 в дозировках 0,5 и 1 мг/кг давало быстрый и выраженный рост внеклеточной концентрации НА в обоих участках. (фиг. 1). Не наблюдалось заметных изменений концентрации АСЬ после обеих дозировок. (фиг. 2).
Неожиданно вызванное ингибиторами АСЬЕ увеличение концентрации АСЬ значительно усиливалось Н3 антагонистами, при сохранении их позитивного действия на концентрации НА. Это явление было обнаружено как в префронтальной коре, так и в гиппокампе.
Например, однозначный и сверхаддитивный ответ наблюдался в обоих участках после одновременного введения донепезила, прототипа АСЬЕ1 и соединения 11. Одновременное введение 0,5 мг/кг донепезила и 0,5 мг/кг соединения 11 или 1 мг/кг соединения 11 давало сверхаддитивный рост внеклеточной концентрации АСЬ как в МРРС, так и в НС. Такой потенцирующий эффект был более выражен при дозировке соединения 11, равной 0,5 мг/кг (фиг. 2), в то время как высвобождение НА, вызываемое соединением 11, не изменялось под воздействием донепезила (данные не показаны).
Поскольку не существует фармакокинетического взаимодействия между двумя указанными соединениями (т.е. концентрации донепезила и соединения 11 в плазме и мозге не изменяются после моновведения или одновременного введения), наблюдаемое усиление роста концентрации АСЬ является неожиданным и приписывается благоприятному фармакодинамическому совпадению ингибирования АСЬЕ и антагонизма к Н3 рецептору.
Полученные результаты показывают, что соединения, демонстрирующие антагонизм к Н3 рецептору, могут оказывать полезное и эффективное действие, состоящее в усилении когнитивных функций и представлять собой вариант лечения деменции различного происхождения, в отдельности (значительное увеличение концентрации НА и небольшой рост концентрации АСЬ) или в комбинации с АСЬЕ1 в качестве "дополнительной" терапии (сверхаддитивный АСЬ ответ и значительный НА ответ).
- 15 029311
Список литературы
1. ВагсНик \¥Т, 8а1ара1ек АМ, Ое Τ, Л’Апде1о Р, апд Пи X.: А ргоо£-о£-сопсер! з1ис1у о£ Пе ейес! оГ а ηονεί Н3 гесерИг ап!адошз ΐη аПегдеп-ПНисеН паза1 сопдез!1оп, 1 АПегду СНп. 1ттипок 132:838-846, 2013.
2. ВегНп М, Воусе С\¥ апс! Не Бега ΚΠζ: Н1з!ат1пе Н3 гесерИг аз скид !агде! сНзсоуегу. I. Меск СНет. 54:26-53, 2011.
3. Βποηΐ Л), ЕзЬепзНаНе ТА, Оагпзоп ТК, Вкпег δΚ апс! Сохуаг! МЛ. Л1зсоуегу о£Ыз!ат1пе Н3 ап1адош818 Гог Не 1геа1теп1 οί содпНАе ПзогНегз апс! АкНейпег’з Изеазе. 1. РНагтасок Ехр. ТНег. 336:38-46, 2011.
4. Вгохутап КЕ, 2Напд М, Рох ОВ апс! Кие!ег Б. ЗсЫгорНгеша т\ ТНе НкН Ыз!атте гесерИг. рр. 329-353 .Εά. Л. УоНога, СКС Ргезз, 2009.
5. СНаго! РЛ апс! δΗεηΐοη РС: ОНег сеп!га1 пегуоиз зуз1ет Изеазе апс! ПзогНегз.
1п\ ТНе НкН Ыз!атте гесерИг. рр. 355-369. Εά. Л. УоНога, СКС Ргезз, 2009.
6. ЕзЬепзНаНе ТА, Рох ОА апс! Сохуаг! МЛ. ЕПз1атте Н3 гесерИг ап1адошз1з. РгесНшса1 ргогтзе Гог йеайпд оЬезку апс! содтйуе ПзогНегз. Мо1еси1аг ЕЛегуепНопз, 6:77-88, 2006.
7. ЕзЬепзНаНе ТА, Вгохутап КЕ, Вкпег Κδ, ЗйакНоуа М, Сохуай МЛ апс! Βποηΐ ТЛ. ТНе Ыз!атте Н3 гесерИг: ап айгасНуе 1агде1 Гог Не 1геа1теп1 оГ содтйуе сНзогНегз. Вгк. 1. РНагтасок 154:1166-1181,2006.
8. ЕзЬепзНаНе ТА, Вгохутап КЕ, МШег ТК, Кгиедег КМ е! ак: РНагтасо1од1са1 ргорегНез апс! ргосодшНуе е££ес1з оГ АВТ-288, а ροΐεηΐ апс! зе1есНуе Ыз!атте Н3 гесерИг аИадотзГ 1. РНагтасок Ехр. ТНег. 343:233-245, 2012.
9. ЕзЬепзНаНе ТА, Вгипе МЕ, апс! δΐι^Ηκ^. ОЬезку. 1п: ТНе НкН Ыз!атте гесерИг. рр. 277307. Εά. Л. УоНога, СКС Ргезз, 2009.
10. Рох ОВ, Рап кВ, ЕзЬепзНаНе ТА. е! ак: Л1Г£егепНа1 е££ес1з о£Н3 гесерИг НдапНз ΐη а пеху тоизе Прзодета тоНек РНагтасок ВюсНет ВеНау. 72:741-750, 2002.
11. ОаНс1 К, Воддз ТЛ, А1шзю Л. е! ак: Л4к-10181457, а зе1есНуе поп-тпНагок Ыз!атте Н3 гесерИг аИадотз! погтаНгез асе!у1сНоНпе пеигойапзгтззюп апс! Наз еГНсасу ΐη !гапз1а!1опа1 га! тоНе1 о£содтНоп. ХеигорНагтасо1оду. 56(8):1131-1137., 2009.
12. Оао Ζ, Нигз! \У1, СгесЬйгку XV, На11 Л е! ак: ИепНйсайоп апс! ргойНпд о£3,5-ПтеНу113охаго1е-4-сагЬохуНс аслс1 [2-теНу1-4-(^,3^)-2-теНу1-[1,3’]Ь1руггоНПпу1-Г-у1) рНепу1] агтНе аз Ыз!атте Н(3) гесерИг ап!адотз! Гог Не !геа!теп! оГ Нергеззюп. Вюогд. Меск СНет. Лей. 23:6269-6273.
13. Напсоск АА, Веппат УЛ, ВизН ΕΝ, ЕзЬепзНаНе ТА е! ак АпНоЬезНу еГ£ес!з оГ А-331440, а ηονεί поп-1гтНаго1е Ыз!атте Н3 гесерИг ап!адошз!. Лиг. 1. РНагтасок 487:183-197, 2004.
- 16 029311
14. НоидР ЬВ апр Шее РЬ. Н3 гесер!огз апр рат тоРикРоп: РепрРега1, зрта1 апс! Ргат тЮгасРопз. 1. РРагтасоР Ехр. ТРег. 336:30-37, 2011.
15. Ьагеузка ϋ апр Κΐεο-Κοηοηολνΐοζ: Кесек аруапсез ΐη р18!атте Н3 гесер!ог ап!адоп15!5/туегзе адошз!8. Ехрег! Ορΐηΐοη ТНегареиРс Ра!ек8.20:1147-1169, 2010.
16. Ьеигз К, Ваккег КА, Пттегтап Н апр Ре ЕзсР ΙΡ. ТНе р18!атте Н3 гесер!ог: Ггот депе сЮшпд ΐο Н3 гесер!ог Ршдз. ЫаЮге Кехчехуз/Отд ΌΐδοονεΓγ. 4:107-120, 2005.
17. Ьт 18, Зегдееуа ОА апр Нааз НЬ. ЕЙзктте Н3 гесерЮгз апр з1еер-\уаке гедикРоп. 1. РРагтасоР Ехр. ТРег. 336:17-23, 2011.
18. МеРРигз! АО, АОРпз АК, ВегезРогР II, ВгаскепРогоидР К. εΐ аР О8К189254, а ηονεί Н3 гесерЮг акадошз! !Ра! ΡΐηΡδ ίο р18ктте Н3 гесерЮгз ΐη АкРе1тег’8 сРзеазе Ргат апр ΐπιρίΌνεδ содшруе регРогтапсе ΐη ргесРшса1 тоРек. 1. РРагтасоР Ехр. ТРег. 321:1032-1045, 2007.
19. МеРРигз! 81, СоШпз 8ϋ, Βίΐΐίηΐοη А, ВтдРат 8, εΐ а1.: Νονεί р18ктте Н3 гесерЮг акадошз! О8К189254 апр О8К334429 аге еЖсасюиз ΐη зигдшаПу тРисеР апр укаПутРисеР га! тоРек о!'пеигораРРс рат. Рат, 138:61-69, 2008.
20. МРа Ε, ΟυΐΡΡβίίΐ О, 0РИагр1 Ь, РаРоп εΐ аР Ве!ар1з!те ΡΐΡγΡίΌοΡΙοπΡε ΐη ΐΡε !геа!теп! оР уезРЬикг уегрдо. Еиг. АгсР. ОЮгРтокгупдоР 260:73-77, 2003.
21. Мопззе! 8, Кокеаи А, Ьлдпеаи X, εΐ аР: ЕПдР сопзРРРке асруру оР паруе Н3 гесерЮгз гедикЮз Рлзктте пеигопз ΐη Ргат. Ыа!иге, 408:860-864, 2000.
22. РРшРпеп 8, Ьт!ипеп М, УапРапеп 1 εΐ аР: ΕνΐΡεηοε Рог ΐΡε го1е оРРлзктте НЗ гесерЮг ΐη а1соРо1 сопзитрРоп апр а1соРо1 гехуагр ΐη гшее. КеигорзусРорРагтасоР 36:2030-2040, 2011.
23. Рапик Р апр РРшРпеп 8. Кзктте апр Н3 гесерЮг ΐη а1соРо1-гекЮР РеРауюгз.
1. РРагтасо1 Ехр. ТРег. 336:9-11, 2011.
24. Раззаш МВ, ВкпРта Р, Вгохутап К апр Рох ОВ. Содшруе ГипсРопз, аРепРоп-РейсР РурегасРуе РлзогРегз, апр АкРелтег’з Рлзеазе. 1п: ТРе ίΡΡΡ Рлзктте гесерЮг. рр. 213-231. Εά. ϋ. УоРога, СКС Ргезз, 2009.
25. Раззаш МВ, ВкпРта Р апр Тоггеа1Ра Р. ТРе Рлзктте Н3 гесерЮг апр еаРпд РеРауюг.
1. РРагтасоР Ехр. ТРег. 336:24-29, 2011.
26. РагтепРег К, Апас1е! С, ОиРеппес С, Вгоиззеаи Ε. εΐ а1. ТРе Ргат Н3-гесерЮг аз ηονεί РэегареиРс !агде! Рог улдРапсе апр з1еер хуаке РлзогРегз. ВюсРет. РРагтасоР 73:1157-1171, 2007.
27. Коикаи А, Ьлдпеаи X, Тагр1уе-ЕасотЬе 1 е! аР Кзктте Н3-гесерЮг-теРкЮР [353]ΟΤΡγ5ΡΐηΡΐηρ: еулРепсе Рог сопзРЮРуе асруру оР !Ре гесотЬтап! апр паруе га! апр РитапН3 гесерЮгз. Βπΐ. 1. РРагтасоР 135:383-392, 2002.
- 17 029311
28. ЗсНгсаЧг 1С. ТЫгб Ы81атте гесер!ог: Ргот сИзсоуегу ίο сИтсз. 1οη£-Ηδίϊη§ Ιονβ δίοιγ а! ΙΝδΕΚΜ апб ΒϊορΓοίεΐ. Ιη ТЬе Фпб Ыв1атте гесерФг. рр. 13-3 Ε Εά. Э. УоЬога, СКС Ρίβδδ, 2009.
29. ЗсЕгсаЛг 1С, Μοπδδβΐ δ, Кои1еаи А, е! а1.: ТЬегареибс аррНсабопв оГ сопвббфуе асбуЬу оГ гесерФгз: Фе ехатр1е оГ Фе 1Ф1атте Н3 гесер!ог. I Ыеига1 Тгапвт. δυρρί. 64:1-16, 2003.
30. δοΗχνηΓΐζ 1С: ТЬе Ыв1атте Н3 гесер!ог: Ггот 6ΐδοονβΓγ ίο сПтса11паЕ МФ рЬоИзапЕ ΒπΙ. Е РЬагтасоЬ 163:713-721, 2011.
31. δοΗ\νκΓΐζ 1С. ТЫгб ΗίδίΒπιίηβ гесер!ог: Ргот 6ίδοονβΓγ ίο οΐΐηΐοδ. 1οη£-Ηδίίη§ Ιονβ δίοτγ а! ΙΝδΕΚΜ апб Вюрго^еб Ιη: ТЬе Φϊγ6 ΗϊδΦηπηβ гесерФг. ρρ. 13-31.Ε6. ϋ. УоЬога, СКС Ρίβδδ, 2009.
32. δΐιείΐοη ΙΕ, ЬоуепЬег§ Τ\Υ, апб Ои§0У1сЬ. δίεβρ б1вогбегв./п.· ТЬе Фпб Ыв1атте гесерГОг. рр. 241-275. Εά. ϋ. УоЬога, СКС Ρίβδδ, 2009.
33. δΐοίβδ ΙΚ, Котего РА, АПап ΚΙ, ΡΗΙΙΐρδ РО е! ак: ТЬе ейесФ ок апб Н3 гесерЮг ап1а§от81 (РР-03654746) МФ кехокепаб1еп оп гебист§ аПегщс Φϊηϊίϊδ δγιηρίοηΐδ.
1. АПегуу СЬп. 1ттипо1. 129:409-412, 2012.
34. ΤϊβΦΙεΐ В, ТгоФег δ, Моигге С, СЬо1агб С, Еасоиг М.: Ве1аЫвбпе бФубгосЫопбе т1егасбоп МФ Фе Ыв1аттег§1с δγδίειη ϊη Фе са1.: пеигосЬет1са1 апб то1еси1аг тесИагАт. Еиг. 1. РЬагтасок 446:63-73, 2002.
35. Уегв1ее§ Н.Н., ИуЬиЫ Е, уап беп Вппк ΟΙ, и др.: А пегс рЬоврЬовресШс се11-Ьавеб ΕΕΙδΑ ког р42/р44 тЬо§еп-асбуа1еб ρΐΌΐεϊη ктаве (МАРК), р38 МАРК, ρΐΌΐεϊη к^ηаδе В апб сАМРΓ6δροηδ6-εΐ6ηΐ6ηί-6ΐη6Φ£ ρΐΌίεϊη. ВюсЬет. 1350: 717-722, 2000.
36. УоЬога ϋ, Ра1 δΝ апб ΡϊΙΗϊ КК: ЕбзФтте апб δβίβοίϊνβ НЗ-гесерФг Ь§апбв: а ροδδΦΙβ го1е ΐη Фе тесЬатвт апб тапа§етеп! ок ерберву. РЬагтасок ВюсЬет. ВеЬау. 68:735-741, 2001.
37. УоЬога ϋ апб ΡϊΙΗϊ КК. ЕрПерву. 1п: ТЬе Фпб Ыб1атте гесерЮг. рр. 13-31. Εά. ϋ. УоЬога, СКС Ргевв, 2009.
38. АУЬкт 1М апб Νείδοη ОБ. δείεοίϊνε Ыв1атте Н3 гесер!ог ап1а§отв1б ког Фе КеаЬпеп! о к со§тбуе δείίοΐεηοΐβδ апб оФег 6ϊδθΓ6βΓδ ок Фе сеп!га1 пегуоив δγδίβιη. РЬагтасок & ТЬегареибсв. 103:1-20, 2004.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы (I)
    (I)
    где К1 и К2 вместе с соседним основным атомом азота формируют 4-10-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, которая необязательно замещена С1-С6алкильной группой;
    К3 представляет собой атом водорода, -С(=О)К4, -С(=О)-ОК4 или -С(=О)-ИК4К5 группу,
    К4 и К5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С1-С6линейную или разветвленную алкильную группу или С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную С1С4алкильной группой,
    и/или их фармацевтически приемлемые соли, и/или стереоизомеры, и/или диастереоизомеры.
  2. 2. Соединения общей формулы (I) по п.1, где К1 и К2 вместе с соседним атомом азота формируют необязательно замещенную 5-членную гетероциклическую группу.
  3. 3. Соединения общей формулы (I) по п.1, где К1 и К2 вместе с соседним атомом азота формируют 2метилпирролидиновый цикл.
  4. 4. Соединения общей формулы (I) по п.1, где К1 и К2 вместе с соседним атомом азота формируют 2- 18 029311
    (К)-метилпирролидиновый цикл.
  5. 5. Соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой -С(=О)К4, где К4 представляет собой С1-С6линейную или разветвленную алкильную группу или С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную С1 -С4алкильной группой.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый
    эфир,
    1-{3-[4-(пиперидин-4-ил-окси)фенокси]пропил}пиперидина дигидрохлорид,
    1-(4-{4-[3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси] фенокси}пиперидин-1 -ил)этанона гидрохлорид, циклобутил-(4-{4-[3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси] фенокси}пиперидин-1-ил)метанона гидрохлорид,
    (1 -метилциклопропил)-(4-{4-[3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси] фенокси}пиперидин-1-ил)метанона гидрохлорид,
    этил-4 -{4-[3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси] фенокси}пиперидин-1 -карбоксилата гидрохлорид,
    Ы-этил-4-{4-[3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси] фенокси}пиперидин-1-карбоксамид,
    Ы-этил-Н-метил-4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенокси}пиперидин-1-карбоксамида гидрохлорид,
    4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир,
    4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидина дигидрохлорид,
    1-[4-(4-{ 3-[(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил] пропокси}фенокси)пиперидин-1 -ил]этанона гидрохлорид, циклобутил-[4-(4-{ 3-[(2К)-2-метилпирролидин-1 -ил] пропокси}фенокси)пиперидин-1 -ил]метанона
    гидрохлорид,
    (1-метилциклопропил)-[4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1ил]метанона гидрохлорид,
    этил-4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-карбоксилата гидрохлорид,
    Ы-этил-4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1-карбоксамид,
    Ы-этил-Н-метил-4-(4-{3-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенокси)пиперидин-1карбоксамида гидрохлорид.
  7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых гистаминовым Н3 рецептором, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, и/или его стереоизомеров, и/или диастереоизомеров, и/или фармацевтически приемлемых солей в качестве действующего вещества и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся наличием соединения общей формулы (I), имеющего свойства антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7, 8 для лечения и/или профилактики когнитивных дисфункций, связанных с нейродегенеративными заболеваниями (такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика) или возрастных нарушений обучаемости и психики или других когнитивных расстройств вследствие общего состояния здоровья (таких как синдром гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ) или болезнь Хантингтона), психических расстройств (таких как шизоаффективные расстройства или шизофрения), нарушений сна (таких как нарколепсия, повышенная сонливость, избыточный дневной сон (ΕΌδ)), нарушений пищевого поведения, ожирения, связанных с ожирением метаболических нарушений (таких как гиперлипидемия, диабет), головокружения, эпилепсии, тревожных расстройств (таких как общее тревожное расстройство, панический синдром, посттравматическое стрессовое расстройство или социальное тревожное расстройство), расстройств настроения (таких как подавленное настроение, расстройство адаптации с подавленным настроением и тревожностью), нарушений работы центральной нервной системы (таких как возбуждение или депрессия), других нарушений работы центральной нервной системы (таких как шизофрения), аллергии, заложенности (такой как заложенность носа), гипотензии, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительной боли, других вызванных болью нарушений (таких как невропатическая боль), алкогольной зависимости, синдрома раздраженного кишечника и остеоартрита.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, и/или его стереоизомеров, и/или диастереоизомеров, и/или фармацевтически приемлемых солей для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых гистаминовым Н3 рецептором.
  11. 11. Применение по п.10, при котором фармацевтическая композиция содержит соединение общей формулы (I) имеющее свойства антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора.
  12. 12. Применение по любому из пп.10, 11, при котором фармацевтическая композиция используется для лечения и/или профилактики когнитивных дисфункций, связанных с нейродегенеративными заболеваниями (такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика) или возрастных нарушений обучаемости и психики или других когнитивных расстройств вследствие общего состояния здоровья (таких как синдром гиперактивности с дефицитом внимания (ΑΌΗΌ) или болезнь Хантингтона), психических рас- 19 029311
    стройств (таких как шизоаффективные расстройства или шизофрения), нарушений сна (таких как нарколепсия, повышенная сонливость, избыточный дневной сон (ΕΌδ)), нарушений пищевого поведения, ожирения, связанных с ожирением метаболических нарушений (таких как гиперлипидемия, диабет), головокружения, эпилепсии, тревожных расстройств (таких как общее тревожное расстройство, панический синдром, посттравматическое стрессовое расстройство или социальное тревожное расстройство), расстройств настроения (таких как подавленное настроение, расстройство адаптации с подавленным настроением и тревожностью), нарушений работы центральной нервной системы (таких как возбуждение или депрессия), других нарушений работы центральной нервной системы (таких как шизофрения), аллергии, заложенности (такой как заложенность носа), гипотензии, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительной боли, других вызванных болью нарушений (таких как невропатическая боль), алкогольной зависимости, синдрома раздраженного кишечника и остеоартрита.
  13. 13. Способ лечения и/или профилактики состояния, опосредуемых гистаминовым Н3 рецептором, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-6, и/или его стереоизомеров, и/или диастереоизомеров, и/или фармацевтически приемлемых солей нуждающемуся в этом пациенту.
  14. 14. Способ лечения и/или профилактики состояния, опосредуемых гистаминовым Н3 рецептором, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.7, 8 нуждающемуся в этом пациенту.
  15. 15. Способ лечения по любому из пп.13, 14, отличающийся лечением и/или профилактикой когнитивных дисфункций, связанных с нейродегенеративными заболеваниями (такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика) или возрастных нарушений обучаемости и психики или других когнитивных расстройств вследствие общего состояния здоровья (таких как синдром гиперактивности с дефицитом внимания (ЛЭНЭ) или болезнь Хантингтона), психических расстройств (таких как шизоаффективные расстройства или шизофрения), нарушений сна (таких как нарколепсия, повышенная сонливость, избыточный дневной сон (ΕΌδ)), нарушений пищевого поведения, ожирения, связанных с ожирением метаболических нарушений (таких как гиперлипидемия, диабет), головокружения, эпилепсии, тревожных расстройств (таких как общее тревожное расстройство, панический синдром, посттравматическое стрессовое расстройство или социальное тревожное расстройство), расстройств настроения (таких как подавленное настроение, расстройство адаптации с подавленным настроением и тревожностью), нарушений работы центральной нервной системы (таких как возбуждение или депрессия), других нарушений работы центральной нервной системы (таких как шизофрения), аллергии, заложенности (такой как заложенность носа), гипотензии, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительной боли, других вызванных болью нарушений (таких как невропатическая боль), алкогольной зависимости, синдрома раздраженного кишечника и остеоартрита.
  16. 16. Комбинация соединения общей формулы (I) по п.1 и ингибитора ацетилхолинэстеразы для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых гистаминовым Н3 рецептором.
  17. 17. Комбинация по п.16, где соединение общей формулы (I) соответствует определению по п.2.
  18. 18. Комбинация по п.16, где соединение общей формулы (I) соответствует определению по п.3.
  19. 19. Комбинация по п.16, где соединение общей формулы (I) соответствует определению по п.4.
  20. 20. Комбинация по любому из пп.16-19, где соединение общей формулы (I) соответствует определению по п.5.
  21. 21. Комбинация по любому из пп.16-20, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил, ривастигмин, галантамин или такрин.
  22. 22. Применение комбинации по любому из пп.16-21 для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых гистаминовым Н3 рецептором.
  23. 23. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых гистаминовым Н3 рецептором, содержащая соединение общей формулы (I) по п.1 и ингибитор ацетилхолинэстеразы и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.23, отличающаяся содержанием соединения общей формулы (I) по любому из пп.2-5.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.23, 24, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил, ривастигмин, галантамин или такрин.
  26. 26. Способ лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых гистаминовым Н3 рецептором и холинергической системой, отличающийся введением эффективного количества комбинации по любому из пп.16-21 нуждающемуся в этом пациенту.
  27. 27. Способ лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых гистаминовым Н3 рецептором и холинергической системой, отличающийся введением эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.23-25 нуждающемуся в этом пациенту.
    - 20 029311
    - 21 029311
EA201591645A 2013-03-06 2014-03-06 Hантагонисты, имеющие феноксипиперидиновое ядро в структуре, и их применение для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых hрецепторами EA029311B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1300139A HUP1300139A2 (en) 2013-03-06 2013-03-06 Phenoxypiperidine h3 antagonists
PCT/IB2014/059489 WO2014136075A1 (en) 2013-03-06 2014-03-06 H3 antagonists containing phenoxypiperidine core structure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591645A1 EA201591645A1 (ru) 2015-12-30
EA029311B1 true EA029311B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=89991058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591645A EA029311B1 (ru) 2013-03-06 2014-03-06 Hантагонисты, имеющие феноксипиперидиновое ядро в структуре, и их применение для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых hрецепторами

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9994525B2 (ru)
EP (1) EP2964613B1 (ru)
JP (1) JP6584960B2 (ru)
CN (1) CN105452222B (ru)
AR (1) AR095040A1 (ru)
CY (1) CY1120680T1 (ru)
DK (1) DK2964613T3 (ru)
EA (1) EA029311B1 (ru)
ES (1) ES2688055T3 (ru)
HR (1) HRP20181560T1 (ru)
HU (2) HUP1300139A2 (ru)
LT (1) LT2964613T (ru)
PL (1) PL2964613T3 (ru)
PT (1) PT2964613T (ru)
RS (1) RS57627B1 (ru)
SI (1) SI2964613T1 (ru)
TW (1) TW201522311A (ru)
WO (1) WO2014136075A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104887658B (zh) * 2015-05-18 2017-12-08 苏州大学附属第一医院 乙酰胆碱或乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗胎儿低血压药物中的用途
CA3033050C (en) * 2016-08-18 2020-06-30 Suven Life Sciences Limited Triple combination of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist
ME03812B (me) 2016-08-18 2021-04-20 Suven Life Sciences Ltd Kombinacija inverznih agonista histamin-3 receptora sa inhibitorima acetilholinesteraze
HU231335B1 (hu) 2019-05-31 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt. Szelektív hisztamin H3 receptor antagonista savaddíciós sók és eljárás előállításukra
HUP1900190A1 (hu) 2019-05-31 2020-12-28 Richter Gedeon Nyrt Szelektív hisztamin H3 receptor antagonisták autizmus spektrum betegség kezelésére
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012214A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines as h3 receptor ligands
WO2002012190A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
WO2005097751A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands
WO2008064036A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenyl propyl amines as histamine h3 receptor and serotonin transporter modulators
WO2012114348A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Suven Life Sciences Limited Novel compounds as histamine h3 receptor ligands

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0427403D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
EP1849773B1 (en) 2005-02-17 2013-10-16 Astellas Pharma Inc. Piperazine derivatives for the treatment of urinary incontinence and pain
CN101827852B (zh) * 2007-10-19 2014-07-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 取代的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶
US8003649B2 (en) * 2007-12-21 2011-08-23 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions-155
TW201039822A (en) 2009-02-06 2010-11-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Dihydroquinolinone derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012214A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines as h3 receptor ligands
WO2002012190A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
WO2005097751A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands
WO2008064036A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenyl propyl amines as histamine h3 receptor and serotonin transporter modulators
WO2012114348A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Suven Life Sciences Limited Novel compounds as histamine h3 receptor ligands

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APODACA R, ET AL: "A new class of diamine-based human histamine H3 receptor antagonists: 4-(aminoalkoxy)benzylamines.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 46, no. 18, 28 August 2003 (2003-08-28), pages 3938 - 3944, XP002280991, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm030185v *
DVORAK C A, ET AL.: "4-Phenoxypiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-Imidazole Histamine H3 Antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 48, no. 6, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 2229 - 2238, XP002470382, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm049212n *
IWONA MASLOWSKA-LIPOWICZ, MAREK FIGLUS, OBBE P. ZUIDERVELD, KRZYSZTOF WALCZYNSKI: "New 1-Benzyl-4-hydroxypiperidine Derivatives as Non-imidazole Histamine H 3 Receptor Antagonists", ARCHIV DER PHARMAZIE, VCH VERLAGSGESELLSCHAFT MBH, �ETC.|, vol. 341, no. 12, 1 December 2008 (2008-12-01), pages 762 - 773, XP055113917, ISSN: 03656233, DOI: 10.1002/ardp.200800070 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105452222A (zh) 2016-03-30
SI2964613T1 (sl) 2018-10-30
HUE039801T2 (hu) 2019-02-28
CY1120680T1 (el) 2019-12-11
PL2964613T3 (pl) 2018-12-31
JP6584960B2 (ja) 2019-10-02
US20160009645A1 (en) 2016-01-14
PT2964613T (pt) 2018-11-08
EP2964613B1 (en) 2018-07-18
RS57627B1 (sr) 2018-11-30
LT2964613T (lt) 2018-10-25
JP2016510067A (ja) 2016-04-04
AR095040A1 (es) 2015-09-16
EP2964613A1 (en) 2016-01-13
HRP20181560T1 (hr) 2018-12-28
CN105452222B (zh) 2018-10-02
HUP1300139A2 (en) 2014-09-29
ES2688055T3 (es) 2018-10-30
WO2014136075A1 (en) 2014-09-12
EA201591645A1 (ru) 2015-12-30
DK2964613T3 (en) 2018-11-12
TW201522311A (zh) 2015-06-16
US9994525B2 (en) 2018-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029311B1 (ru) Hантагонисты, имеющие феноксипиперидиновое ядро в структуре, и их применение для лечения и/или профилактики состояний, опосредуемых hрецепторами
US11484535B2 (en) Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
JP2020164542A (ja) Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
DE60103853T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin rezeptoren v1b oder v1b und v1a
CN110062754B (zh) 作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物
EP3380474B1 (en) Janus kinases inhibitors, compositions thereof and use thereof
JP2010540454A (ja) ピマバンセリンと他の薬剤との併用投与
KR20190012167A (ko) 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
WO1999055674A1 (fr) Derives de 1-[(1-substituee-4-piperidinyle)methyle]-4-piperidine, procede de production de ceux-ci, compositions medicinales contenant ces composes et intermediaires de ces composes
TW200922588A (en) Pyrimidyl indoline compounds
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
WO2000034262A1 (fr) Derives de benzofuranne, leur procede de preparation et leurs utilisations
KR20070047237A (ko) 티에노피리디논 화합물 및 치료 방법
JP6805172B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
CN116745280A (zh) 用于降解egfr的双功能化合物和相关使用方法
JPWO2007032371A1 (ja) 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体
RU2673084C2 (ru) Производное карбоксиметилпиперидина
KR20220106998A (ko) 시클로알킬 우레아 유도체
WO2021060453A1 (ja) 架橋型光学活性２級アミン誘導体
WO2014181813A1 (ja) 複素環化合物
KR20220056219A (ko) 병용 의약에 의한 당뇨병의 치료 또는 예방 방법
EP3510030B1 (en) 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
JP2019514953A (ja) ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
WO2023215449A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders