JP6584960B2 - フェノキシピペリジンコア構造を含むｈ３アンタゴニスト - Google Patents

Description

本発明は、一般式（Ｉ）の新規のヒスタミンＨ_３（Ｈ_３）受容体サブタイプ選択的リガンドおよび／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物、およびＨ_３受容体の調節を必要とする状態の治療および／または予防のための医薬としてのこれら化合物の使用に関する。本発明はまた一般式（Ｉ）の一つの化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せを包含する。

ヒスタミンは、アレルギー反応の媒介において中心的な役割を果たすこと、および胃酸分泌を調節することが長い間知られている。脳内で、ヒスタミンは、基本的な恒常性機能だけではなく、より高度な脳機能、例えば学習および認知機能、睡眠‐覚醒サイクル、食物摂取量等も同様に調節する。

ヒスタミンニューロンは、視床下部の乳頭体隆起核から生じ、脳のほとんどの部分にヒスタミン作動性経路を介して突起を送る。

ヒスタミンは、生理機能の調節に関与する重要な生体アミンであり、その生物学的作用は、それらの配列の違い、シグナル伝達特性および薬理学的特性（Ｈａａｓ ａｎｄ Ｐａｎｕｌａ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ （２００３） ４：１２１−１３０； Ｌｅｕｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ （２００５） ４：１０７−１２０； Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （２００８） １５４（６）：１１６６−１１８１）に基づき分類されている、Ｈ_１、Ｈ_２、Ｈ_３およびＨ_４の４つの受容体を介して媒介される。

Ｈ_１およびＨ_２受容体は既知の薬剤標的である。アレルギー反応におけるＨ_１受容体の重要な役割は、周知であり、Ｈ_１受容体拮抗薬は広く使用されている。Ｈ_２受容体の主な機能は、胃酸分泌の調節である。Ｈ_４レセプターの役割はまだ完全には検討されていない。前臨床証拠によれば、それらは炎症プロセスおよび疼痛知覚に関与し得るものである。

ヒスタミンＨ_３受容体はヒスタミン合成を制御し、自己受容体として放出し（Ａｒｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ （１９８３） ３０２：８３２−８３７）、そして、ヘテロ受容体としてアセチルコリンおよび他の神経伝達物質（ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン）の放出の調節に重要な役割を持つ（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （１９８８） ３３７：５８８−５９０； Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ Ｇｅｎ Ｓｅｃｔ （１９９３） ９３：１−１０； Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （１９８９） ３４０：６３３−６３８； Ｃｌａｐｈａｍ ａｎｄ Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （１９９２） １０７：９１９−９２３； Ｂｌａｎｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （１９９６） １１９：１６５６−１６６４）。

ヒスタミンＨ_３受容体拮抗薬／逆作動薬は、自己受容体およびヘテロ受容体として機能するＨ_３受容体の調節を介して、食物摂取量の調節と体重制御に優れた役割を持つ（Ｐａｓｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ （２０１１） ３３６， ２４−２９）。

ヒスタミンＨ_３受容体拮抗薬は、脳内において、ヒスタミンおよび他のモノアミンの合成および放出を誘起する。このメカニズムによると、それらは、覚醒を高め、認知機能を改善し、前庭反射を正常化させる。ヒスタミンＨ_３受容体逆作動薬は、ヒスタミンのシナプス放出を増加させ、これが、シナプス後Ｈ_１受容体の活性化を介して覚醒を高める。認知促進効果は、おそらく、Ｈ_３受容体を介して媒介されるだけではなく、認知において重要な役割を果たしているコリン作動性ニューロン等の、Ｈ_３ヘテロ受容体を介して調節された他の伝達物質系をも介して、影響を受ける（Ｋｈａｔｅｂ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （１９９５） ６９（２）：４９５−５０６； Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ （１９９６） １６（４）：１５２３−１５３７； Ｐａｓｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ （２００４） ２５：６１８−６２５； Ｊｏｎｅｓ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ （２００５） ２６：５７８−５８６； Ｂｏｎａｖｅｎｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （２００７） ７３：１０８４−１０９６； Ｌｉｇｎｅａｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （２００７） ７３：１２１５−１２２４； Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （２００７） ７３：１１５７−１１７１； Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ （２００８） ８８：１１８３−１２４１）。

ヒスタミンＨ_３受容体が発見されて以来（Ａｒｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ （１９８３） ３０２：８３２−８３７）、多数のＨ_３逆作動薬または拮抗薬が記載されている（Ｂｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ （２０１１） ５４：２６−５３； Ｌａｚｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ （２０１０） ２０：１１４７−１１６９； Ｒａｄｄａｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ （２０１０） １０：１５３−１６９）。いくつかの化合物が臨床段階に進んでいるものの、それらのいずれも治療への応用には至らず、第３相臨床試験が、唯一の化合物である、ピトリサント（ｐｉｔｏｌｉｓａｎｔ）（１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル｝ピペリジン）を用いてナルコレプシー適応症において開始された（Ｋｕｈｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ （２０１１） ２０：１６２９−１６４８）。市場に向けての薬剤を得るに際し、ヒスタミンＨ_３受容体の逆作動薬または拮抗薬化合物の主な欠点は、以下の通りであった（Ｌａｚｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ （２０１０） ２０：１１４７−１１６９）：

リン脂質症：ヒスタミンＨ_３受容体逆作動薬または拮抗薬の構造には、一つまたは二つの塩基性窒素が存在する。リン脂質症は、ほぼ確実に、二塩基特性によって引き起こされるが、一塩基性化合物の場合においてもリン脂質症が発症し得る（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ （２００９） １６：２８１６−２８２３）。二塩基性ＪＮＪ−５２０７８５２は、リン脂質症が生じたため、拒否された（Ｂｏｎａｖｅｎｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （２００７） ７３：１０８４−１０９６）。

心血管系副作用、ｈＥＲＧカリウムチャンネルとの相互作用：ＡＢＴ−２３９ （Ｈａｎｃｏｃｋ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （２００６） ７１：１１０３−１１１３）。

高い血漿タンパク結合：ＡＢＴ−２３９（Ｈａｎｃｏｃｋ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （２００６） ７１：１１０３−１１１３）。

遺伝毒性：Ａ−３３１４４０ （Ｈａｎｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ （２００４） ９５：１４４−１５２）。

貧弱な薬物動態特性：ＪＮＪ−５２０７８５２ （Ｂｏｎａｖｅｎｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （２００７） ７３：１０８４−１０９６）。このスピロ［ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］誘導体は、本発明の化合物に構造的に最も近い化合物であるが、柔軟性がある構造が非常に少なく、経口バイオアベイラビリティが貧弱であることから、さらに、最適化されなければならない（Ｄａｎｄｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ （２０１２） ２２：２１５１−２１５３）。

ＣＹＰ酵素の相互作用：ＮＮＣ ３８−１２０２ （Ｐｅｓｃｈｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ （２００４） １２：２６０３−２６１６）。

可能性があるヒスタミンＨ_３受容体逆作動薬または拮抗薬の望ましくない特性を排除することは、いくつかのヒスタミンＨ_３受容体逆作動薬または拮抗薬が、別の適用症で臨床試験を受けているものの、そのどれもが、上市されなかったことを考えると、簡単な作業ではない（Ｋｕｈｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ （２０１１） ２０：１６２９−１６４８）。

ヒスタミンＨ_３逆作動薬または拮抗薬の潜在的な治療用途として、神経変性疾患や認知障害の治療の選択肢等、多様な適用症が含まれる。

神経変性病に属するアルツハイマー病の対症療法のために使用される薬物に２つの主要なタイプがあり、そのうちの一つは、アセチルコリンエステラーゼ酵素阻害剤（例えばドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン等）の使用であり、もう一つは、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（メマンチン）の使用である。臨床試験では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチンの併用投与は、単独療法よりも優れていなかったことを示した。単独療法で使用される、これまでに承認された薬剤の有効性は、限定的であり、この効果は認知機能の改善の点で弱い効果しかなく、そしてこの効果は、治療の最初の６〜１２か月に限定され、且つ、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、治療を受けた患者の３０〜４０％しか有効ではない。一般的な副作用として、吐き気、嘔吐、食欲不振およびより頻繁な排便である。

アルツハイマー病に起因する認知機能障害の改善は、重要な満たされていない医療ニーズを表し；新薬への高い需要が存在する（Ｇｅｒａｌｄ ａｎｄ Ｏｃｋｅｒｔ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ （２０１３） １２（１）：１９−２０．； Ｍｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， （２０１３） ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌ ２０１３：９２５７０２； ＭｃＧｌｅｅｎｏｎ ｅｔ ａｌ．， （１９９９） Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４８（４）：４７１−４８０）。

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有効性は、異なる作用機構を有する薬剤と同時投与することにより改善することが試みられている。

最近の臨床試験では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、ヒスタミンＨ_３作動薬または拮抗薬化合物の同時投与が試みられている。３つの薬剤候補の場合には、主要評価項目に何の改善もなかったため、これらの更なる発展は停止した（ＮＣＴ０１１８１３１０； Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１１） ２１８（３）：５１３−５２４； ＮＣＴ ００４２０４２０； Ｅｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ （２０１２） ９（４）：４８１−４９０； ＮＣＴ０１２６６５２５； Ｋｉｒｋｅｓｓｅｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｕｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ａｇｉｎｇ （２０１３） １７（９）：８０４）。

実際には、アルツハイマー病の治療のための十分な単独療法または組合せ療法が存在していないことに変わりはない。

本発明の目的は、構造的に新しく、化学的可変な、選択的および薬物様のＨ_３拮抗薬および逆作動薬を合成することにある。

驚くべきことに、フェノキシピペリジンコア構造を含む合成化合物は、Ｈ_３受容体に対して、高い親和性および選択性を持って結合し、薬物様分子であり、すなわち、それらが許容可能な薬物動態特性を有し、例えば吸収が良好であり、血液脳関門を通過でき、心血管系の副作用がなく、リン脂質症を引き起こさず、遺伝毒性がなく、且つＣＹＰ酵素との相互作用がないことを見出した。

多くの疾患は、Ｈ_３受容体リガンドで治療可能であり、このＨ_３リガンドは、拮抗薬または逆作動薬になり得る。

本発明のヒスタミンＨ_３受容体拮抗薬および逆作動薬、およびこれら化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せは、神経変性疾患（アルツハイマー病、ピック病等）または、加齢による学習および精神障害に関連する認知機能疾患、または一般的医学的状態（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やハンチントン病など）、精神障害（統合失調感情障害または統合失調症等）、睡眠障害（ナルコレプシー、過眠症、過度の日中傾眠（ＥＤＳ））、摂食障害、肥満、肥満関連代謝障害（高脂血症、糖尿病等）、目まい、およびてんかんにより引き起こされる別の認知障害の治療に対して有効である。

さらに、本発明のヒスタミンＨ_３受容体拮抗薬および逆作動薬、およびこれら化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せは、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、または社会不安障害等）、気分障害（抑うつ気分、抑うつ気分や不安を伴う適応障害等）、中枢神経系の障害（興奮またはうつ）、および他の中枢神経系障害（総合失調症）の治療に有効である。

さらに、本発明のヒスタミンＨ_３受容体拮抗薬および逆作動薬、およびこれら化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せは、例えば、アレルギー、うっ血（鼻づまり等）、低血圧、心血管疾患、炎症性痛覚、他の疼痛誘発性障害（神経因性疼痛等）、アルコール乱用、過敏性腸症候群および変形性関節症の治療に有効である。

本発明の化合物は、Ｈ_３受容体に対し、（他のヒスタミン受容体のＨ_１、Ｈ_２およびＨ_４と比較して）高い親和性および選択性で結合する。

ラットの前頭前皮質および海馬におけるヒスタミンＨ_３拮抗薬単独投与によるヒスタミンの細胞外レベルの変化を示す。 ラットの前頭前皮質および海馬におけるヒスタミンＨ_３拮抗薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の単独および同時投与によるアセチルコリンの細胞外レベルの変化を示す。

（発明の詳細）
本発明は、以下の一般式（Ｉ）の化合物に関し、

ここで、
Ｒ^１、Ｒ^２は互いに独立して、水素原子、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ^１およびＲ^２は隣接する塩基性窒素原子と共に、４〜１０員の、一つまたは二つの環状飽和複素環基を形成し、該複素環基は、任意に一つまたは二つの酸素原子および／または硫黄原子を含み、且つこれらの複素環基は任意に一つまたは二つの、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、およびこれらの組合せで置換され；
Ｒ^３は：
水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５基、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５は互いに独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分岐アルキル基、または任意にＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基を表す化合物
および／またはそれらの塩および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物および／またはそれらの同質異像に関する。

本明細書で使用される用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を参照する。

本明細書で使用される用語「Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む炭素環式基を参照する。

単独で、または別の基の一部として、本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を参照する。

有機酸および無機酸の両方とも、酸付加塩の形成に使用することができる。好適な無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸が挙げられるがこれらに限定されない。一価の有機酸の代表例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、および異なるブタン酸（酪酸）、吉草酸（ペンタン酸）、およびカプロン酸（ヘキサン酸）があるがこれらに限定されない。二価の有機酸の代表例としては、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸であるが、これらに限定されない。他の有機酸も使用可能であり、例えば、クエン酸、酒石酸等のヒドロキシカルボン酸、または安息香酸またはサリチル酸のような芳香族カルボン酸、並びに、例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の脂肪族および芳香族スルホン酸が使用可能である。

酸付加塩の好適な群としては、酸成分自体が薬学的に許容可能であり、適用される用量で治療効果を持たず、活性成分の効果に対し好ましくない影響を与えないようなものである。これらの酸付加塩は、薬学的に許容される酸付加塩である。薬学的に許容される酸付加塩ではない酸付加塩は、式（Ｉ）の所望の化合物の精製および／または単離において有効であり、したがって、本発明の範囲内にも含まれる。

以下の一般式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３の意味するところは上述した通りである、該式（Ｉ）の化合物のいくつかは幾何異性体、立体異性体および/またはジアステレオマーの形態を有することができる。これら化合物およびこれらの混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、隣接した窒素原子と併せて、Ｒ^１およびＲ^２が、５員環の、任意に置換された複素環を形成する化合物である。

本発明のさらに好適な化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ^１およびＲ^２が隣接する窒素原子と共に、２−メチル−ピロリジン環を形成する化合物である。

本発明のさらに好適な化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ^１およびＲ^２が隣接する窒素原子と共に、２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン環を形成する化合物である。

本発明のさらに好適な化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ^３の意味は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４であり、Ｒ^４の意味はＣ_１〜Ｃ_６の直鎖もしくは分岐アルキル基、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７のシクロアルキル基である化合物である。

本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物である：

４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−｛３−［４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン二塩酸塩
１−（４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
シクロブチル−（４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩
（１−メチル−シクロプロピル）−（４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩
エチル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩
Ｎ−エチル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン二塩酸塩
１−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩
シクロブチル−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩
（１−メチル−シクロプロピル）−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩
エチル−４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩
Ｎ−エチル−４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せをも包含する。本発明の組合せは、好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、ドネペジル、ガランタミン、タクリンまたはリバスチグミンが含まれる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームに従って合成することができる（基の意味は、式（Ｉ）について上述した通りであり、ＰＧは、第二級アミンの保護のために使用される一つの保護基を表す）。

工程Ａ：
式（ＩＩ）の中間体、好適には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を含有する化合物（ＷａｔｅｒｓｏｎらによるＷＯ２００６０６４２１８Ａ１（２００６）公報の実施例１、７；ＩｓｈｉｉらによるＥＰ１８４９７７３Ａ１（２００７）の実施例２９）、および式（ＩＩＩ）の中間体、好適には、１−クロロ−３−（１−ピペリジニル）−プロパン（ＢｕｃｈａｎａｎらによるＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．（２０１１）２１：２３９４−２３９９；ＳａｎｎらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００７）６３：１２９０３−１２９１１）または（２Ｒ）−１−（３−クロロプロピル）−２−メチルピロリジン（ＮａｋａｍｕｒａらによるＷＯ２０１００９０３４７Ａ１（２０１０）公報）を、不活性溶媒、好適にはアセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、有機塩基または無機塩基、好ましくはＫ_２ＣＯ_３の存在下反応させる。

工程Ｂ：
式（ＩＡ）の中間体の保護基を開裂させる。好適に使用されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、酸、好ましくは有機溶媒に吸収された塩化水素で開裂させる。塩形成：式（ＩＢ）の得られた化合物を、極性溶媒に溶解し、酸の等モル量を添加し、溶媒を蒸発により除去する。

工程Ｃ：
式（ＩＢ）の中間体を以下の方法にしたがって、式（Ｉ）のアルキルアミン、カルボキサミド、カルバミドまたはカルバミン酸塩に変換させることができ、所定の場合には塩が形成される：

工程Ｃ１、カルボキサミド：
式（ＩＢ）の中間体を、一つのカップリング剤の存在下で適切なカルボン酸と反応させるか、または不活性溶媒中塩基の存在下で、適切なカルボン酸塩化物と反応させる。

工程Ｃ２、カルバミド：
式（ＩＢ）の中間体を、不活性溶媒中塩基の存在下で、適切な塩化カルバモイルと反応させる。

工程Ｃ３、カルバミン酸塩：
式（ＩＢ）の中間体を、不活性溶媒中塩基の存在下で、適切な塩化カルボニルと反応させる。

工程Ｃ４、塩形成：
工程Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３のいずれかで得られた式（Ｉ）の化合物を極性溶媒に溶解し、酸の等モル量を加え、さらに該溶媒を蒸発により除去するか、または析出した結晶を濾過する。

本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物および／またはそれらの化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せと、一つ以上の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。

本発明は、好ましくは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物および／またはそれらの化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せと、一つ以上の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、ヒスタミンＨ_３受容体の調節および／またはコリン作動系の強化調節を必要とする状態の治療および／または予防のための医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は最適には、Ｈ_３受容体拮抗薬または逆作動薬の作用のある、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物および／またはそれらの化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せを含む。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物および／またはそれらの化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せを含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、加齢性認知機能障害、学習および精神障害（アルツハイマー病、ピック病等）または一般的医学的状態（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やハンチントン病など）、精神障害（統合失調感情障害または統合失調症等）、睡眠障害（ナルコレプシー、過眠症、過度の日中傾眠（ＥＤＳ））、摂食障害、肥満、肥満関連代謝障害（高脂血症、糖尿病等）、目まい、てんかんによる他の認知障害、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害等）、気分障害（抑うつ気分、抑うつ気分や不安を伴う適応障害等）、中枢神経系の障害（興奮またはうつ）、他の中枢神経系障害（総合失調症）、アレルギー、うっ血（鼻づまり等）、低血圧、心血管疾患、炎症性痛覚、他の疼痛誘発性障害（神経因性疼痛等）、アルコール乱用、過敏性腸症候群および変形性関節症の治療および／または予防に効果的な医薬組成物に関する。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物および／またはそれらの化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せの、医薬の製造のための使用に関する。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物および／またはそれらの化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せを用いて、加齢性認知機能障害、学習および精神障害（アルツハイマー病、ピック病等）または一般的医学的状態（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やハンチントン病など）、精神障害（統合失調感情障害または統合失調症等）、睡眠障害（ナルコレプシー、過眠症、過度の日中傾眠（ＥＤＳ））、摂食障害、肥満、肥満関連代謝障害（高脂血症、糖尿病等）、目まい、てんかんによる他の認知障害、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害等）、気分障害（抑うつ気分、抑うつ気分や不安を伴う適応障害等）、中枢神経系の障害（興奮またはうつ）、他の中枢神経系障害（総合失調症）、アレルギー、うっ血（鼻づまり等）、低血圧、心血管疾患、炎症性痛覚、他の疼痛誘発性障害（神経因性疼痛等）、アルコール乱用、過敏性腸症候群および変形性関節症の治療および／または予防のための、医薬を製造するための使用を提供する。

本発明は、また、ヒスタミンＨ_３受容体機能の調節を必要とする症状の治療または予防方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物自体または医薬組成物としてのそれらを、ヒトを含む哺乳類を治療するために投与することを含む方法を提供する。

本発明は、また、加齢性認知機能障害、学習および精神障害（アルツハイマー病、ピック病等）または一般的医学的状態（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やハンチントン病など）、精神障害（統合失調感情障害または統合失調症等）、睡眠障害（ナルコレプシー、過眠症、過度の日中傾眠（ＥＤＳ））、摂食障害、肥満、肥満関連代謝障害（高脂血症、糖尿病等）、目まい、てんかんによる他の認知障害、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害等）、気分障害（抑うつ気分、抑うつ気分や不安を伴う適応障害等）、中枢神経系の障害（興奮またはうつ）、他の中枢神経系障害（総合失調症）、アレルギー、うっ血（鼻づまり等）、低血圧、心血管疾患、炎症性痛覚、他の疼痛誘発性障害（神経因性疼痛等）、アルコール乱用、過敏性腸症候群および変形性関節症などの、ヒスタミンＨ_３受容体機能の調節を必要とする症状の治療または予防方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物自体または医薬組成物としてのそれらを、治療対象物に投与することを含む方法を提供する。

本発明の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物を任意の便利な方法、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸または経皮投与により投与可能である。

一般式（Ｉ）の化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せも、また多様な経路および投薬形態により投与可能である。これら組合せにおける活性成分は、組合せてあるいはそれぞれ別個に、医薬組成物に製剤化することができ、そして該組成物は単回投与または複数回投与によって投与可能である。一般式（Ｉ）の化合物およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せは同時あるいは続いて投与される。

本発明の前記組合せには、好適には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、ドネペジル、ガランタミン、タクリンまたはリバスチグミンが含まれる。

本発明の経口投与用の医薬組成物は、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、フィルム錠、糖衣錠およびカプセル剤のような、液体または固体形態とし得る。

懸濁または液体組成物は、適切な液体担体、例えば水、エタノールまたはグリセロール等の水性溶媒、または、ポリエチレングリコールまたは油等の非水性溶媒中に、活性成分を含有可能である。製剤は、また、懸濁化剤、防腐剤、香味剤および着色剤またはそれらの組合せの一つ以上を含んでよい。

固形形態の錠剤の組成物は、固形製剤を調製するために日常的に使用される任意の適切な医薬担体を使用して製造できる。このような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、セルロース等が含まれる。

固体形態のカプセル錠の組成物は、定型的なカプセル化手法を用いて製造可能である。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的な担体を用いて調製され、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填される；あるいは、分散液または懸濁液が、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油等の任意の適切な医薬担体を用いて調製され、次いで、得られた分散液または懸濁液はソフトゼラチンカプセルに充填される。

非経口投与用の組成物は、本発明の式（Ｉ）の化合物の他に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、ごま油等を含む、液体または懸濁液の形態とすることができる。あるいは、得られた溶液を凍結乾燥することができ、凍結乾燥物は、投与直前に適切な溶媒により再溶解される。

経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、液滴、ゲルおよび粉末の形態で製剤化可能である。口腔または舌下投与のための本発明の化合物は、錠剤、ロゼンジ、トローチの形態で製造可能であり、この活性成分は、例えば糖およびアカシア・ゴムのような担体、トラガカントガムまたはゼラチン、およびグリセロール等と共に製剤化される。

直腸投与用の組成物は、適宜、ココアバターのような一般的に使用される坐剤成分を含有する坐剤の形態で製剤化可能である。

経皮投与用の組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。

上述の成分および異なる投与経路は、代表的なものに過ぎない。当技術分野で周知の他の材料並びに加工技術を使用することもできる。

本発明の式（Ｉ）の医薬的に許容可能な化合物であって、Ｒ１およびＲ２が上述の通りである、化合物および／またはそれらの幾何異性体および／またはそれらの立体異性体および／またはそれらのジアステレオマーおよび／またはそれらの医薬的に許容可能な塩および／またはそれらの水和物および／またはそれらの溶媒和物は、通常、全てのタイプの組成物の場合に、毎日の投与計画（一人の成人患者用）において１日当たり１〜４回、投与可能であり、ここで各用量単位が、遊離塩基として計算した、０．０５（あるいは好ましくは０．００５）〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含み得る。本発明の化合物は、例えば、一週間またはそれ以上の持続的療法期間の間、適切に投与可能である。

本発明は、以下の、限定されない実施例に基づき説明される。

全ての中間体および最終生成物の構造は、ＮＭＲおよび質量分析によって決定された。

（実施例１）
４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４．２ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３．７ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）のＮ−（３−クロロプロピル）−ピペリジン、および５．９ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３からなる混合物を、５０ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１６時間、窒素下、５０℃で撹拌した。室温まで冷却後、沈殿した固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そしてその濾液を、真空中で濃縮した。その残渣を、１００ｇのシリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル：エタノール＝９：１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．１５ｇ（５３％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０ｓ（９Ｈ，Ｈ_３−１８，Ｈ_３−１８’，Ｈ_３−１８”）；２．３１ｂｒ（４Ｈ，Ｈ_２−２，Ｈ_２−２’）；３．１５ｔｂｒ（２Ｈ，Ｈ_ａｘ−１４，Ｈ_ａｘ−１４’）；３．９１ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−７）４．３８ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１２）；６．８２ｍ（２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−９’）；６．８９ｍ（２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１０’）
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２８．０（Ｃ−１８，Ｃ−１８’，Ｃ−１８”）；４０．９（Ｃ−１４，Ｃ−１４’）；５４．３（Ｃ−２，Ｃ２’）；６６．４（Ｃ−７）；７２．８（Ｃ−１２）；１１５．３（Ｃ−９，Ｃ−９’）；１１７．４（Ｃ−１０，Ｃ−１０’）
ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９

（実施例２）
１−｛３−［４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン二塩酸塩

２．５ｇ（６ｍｍｏｌ）の４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１）を含む２０ｍｌ酢酸エチル撹拌溶液に、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む２５ｍｌ酢酸エチルを、１０℃未満の温度を維持しながら加えた。該混合物を室温に温まるまで放置し、この温度で１６時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、２．１６ｇ（９２％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８０ｂｒ（２Ｈ，Ｈ_ｘ−２，Ｈ_ｘ−２’）；３．０３ｄｄｄ（２Ｈ，Ｈ_ｘ−１４，Ｈ_ｘ−１４’）；３．９９ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−７）；４．５１ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１２）；６．８８ｍ（２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−９’）；６．９５ｍ（２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１０’）；９．１４ｂｒ（２Ｈ，ＮＨ_２ ^＋−１５）；１０．５０ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４０．３（Ｃ−１４，Ｃ−１４’）；５２．０（Ｃ−２，Ｃ−２’）；６５．５（Ｃ−７）；６９．８（Ｃ−１２）；１１５．５（Ｃ−９，Ｃ−９’）；１１７．４（Ｃ−１０，Ｃ−１０’）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝３１８

（実施例３）
１−（４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−｛３−［４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン二塩酸塩（実施例２）を含む、２０ｍｌジクロロメタンの氷冷溶液に、０．５６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を２０分間撹拌し、そして、０．１１ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの８ｗ／ｗ％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、その水相を、２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、そしてこの組み合わされた有機相を、２０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む１０ｍｌ酢酸エチルを加え、その析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、０．３３ｇ（８３％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０１ｓ（３Ｈ，Ｈ_３−１７）；３．４３ｄ（２Ｈ，Ｈ_ｅｑ−２，Ｈ_ｅｑ−２’）；３．９８ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−７）；４．４６ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１２）；６．８７ｍ（２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−９’）；１０．４７ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２１．２（Ｃ−１７）；５２．１（Ｃ−２，Ｃ−２’）；６５．４（Ｃ−７）；７２．６（Ｃ−１２）；１１５．５（Ｃ−９，Ｃ−９’）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝３６０

（実施例４）
シクロブチル−（４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−｛３−［４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン二塩酸塩（実施例２）を含む、２０ｍｌジクロロメタンの氷冷溶液に、０．５６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を２０分間撹拌し、そして、０．１７ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のシクロブチルカルボン酸塩化物を滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの８ｗ／ｗ％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、その水相を、２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、そしてこの組み合わされた有機相を、２０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む１０ｍｌ酢酸エチルを加え、その析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、０．２８ｇ（６４％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７１ｍ（２Ｈ，Ｈ_ｘ−４，Ｈ_ｘ−１９）；３．３４ｍ（１Ｈ，Ｈ−１７）；３．４３ｄ（２Ｈ，Ｈ_ｅｑ−２，Ｈ_ｅｑ−２’）；３．９８ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−７）；４．４５ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１２）；６．８６ｍ（２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−９’）；１０．３２ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３６．４（Ｃ−１７）；５２．０（Ｃ−２，Ｃ−２’）；６５．４（Ｃ−７）；７２．６（Ｃ−１２）；１１５．４（Ｃ−９，Ｃ−９’）；１７１．８（Ｃ−１６）
ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１

（実施例５）
（１−メチル−シクロプロピル）−（４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−｛３−［４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン二塩酸塩（実施例２）を含む、１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの氷冷溶液に、０．４６ｍｌ（３．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を１０分間撹拌し、次いで、０．４８ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび０．１３ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の１−メチル−シクロプロパン−カルボン酸を加えた。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、１５ｍｌの８ｗ／ｗ％ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、該混合物を８ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、そしてこの組み合わされた有機相を、１０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣を、１５ｇのシリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル：エタノール＝１：１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この表題の化合物の精製した基本形態を、１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む５ｍｌ酢酸エチルを加え、その析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、０．２３ｇ（５３％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．５３ｍ（２Ｈ，Ｈ_ｘ−１８，Ｈ_ｘ−１８’）；０．７８ｍ（２Ｈ，Ｈ_ｙ−１８，Ｈ_ｙ−１８’）；１．２２ｓ（３Ｈ，Ｈ_３−１９）；１．４０ｍ（１Ｈ，Ｈ_ｘ−４）；２．８６ｂｒ（４Ｈ，Ｈ_ｅｑ−２，Ｈ_ｅｑ−２’）；３．９８ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−７）；４．４７ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１２）；６．８６ｍ（２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−９’）；１０．０６ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１

（実施例６）
エチル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−｛３−［４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン二塩酸塩（実施例２）を含む、２０ｍｌジクロロメタンの氷冷溶液に、０．５６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を１０分間撹拌し、そして、０．１４ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水で３回洗浄し、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む４ｍｌの酢酸エチルを加え、その析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、０．３４ｇ（８０％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８ｔ（３Ｈ，Ｈ_３−１８）；１．４０ｍ（１Ｈ，Ｈ_ａｘ−４）；２．８８ｑ ｂｒ（２Ｈ，Ｈ_ａｘ−２，Ｈ_ａｘ−２’）；３．９９ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−７）；４．０４ｑ（２Ｈ，Ｈ_２−１７）；４．４３ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１２）；６．８７ｍ（２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−９’）；１０．０４ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝３９０

（実施例７）
Ｎ−エチル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボキサミド

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−｛３−［４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン二塩酸塩（実施例２）を含む、２０ｍｌジクロロメタンの氷冷溶液に、０．３５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を１０分間撹拌し、そして、０．１２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のイソシアン酸エチルを滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水で３回洗浄し、この有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．２８ｇ（７２％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．００ｔ（３Ｈ，Ｈ_３−１９）；１．３７ｍ（２Ｈ，Ｈ_２−４）；２．３１ｂｒ（４Ｈ，Ｈ_２−２，Ｈ_２−２’）；３．９１ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−７）；４．３６ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１２）；６．４７ｔ（１Ｈ，ＮＨ−１７）；６．８２ｍ（２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−９’）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝３８９

（実施例８）
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−｛３−［４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン二塩酸塩（実施例２）を含む、２０ｍｌジクロロメタンの氷冷溶液に、０．３５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を１０分間撹拌し、そして、０．１８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のメチルエチルイソシアナートを滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水で３回洗浄し、この有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を１５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む８ｍｌの酢酸エチルを加え、その混合物を濃縮し、その残渣を、ジエチルエーエルで粉砕し、０．３４ｇ（７７％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５ｔ（３Ｈ，Ｈ_３−１９）；１．３７ｍ（２Ｈ，Ｈ_２−４）；２．７２ｓ（３Ｈ，Ｈ_３−１７）；２．８７ｑ ｂｒ（２Ｈ，Ｈ_ａｘ−２，Ｈ_ａｘ−２’）；３．１０ｑ（２Ｈ，Ｈ_２−１８）；３．９８ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−７）；４．３９ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１２）；６．８６ｍ（２Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−９’）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝４０３

（実施例９）
４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４．３ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３．１ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロプロピル）−２−メチルピロリジン、５．３ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および５０ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる混合物を、１６時間、窒素下、５０℃で撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却後、沈殿した固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そしてその濾液を、真空中で濃縮した。その残渣を、１００ｇのシリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル：エタノール＝４：１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇ（３９％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９ｄ（３Ｈ，Ｈ_３−６）；１．４０ｓ（９Ｈ，Ｈ_３−２０，Ｈ_３−２０’，Ｈ_３−２０”）；２．２４ｓｅｘ（１Ｈ，Ｈ−５）；３．９３ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−９）；４．３８ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１４）；６．８３ｍ（２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１１’）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝４１８

（実施例１０）
４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン二塩酸塩

２．３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９）を含む、２０ｍｌの酢酸エチルの撹拌溶液に、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む２５ｍｌの酢酸エチルを、１０℃未満の温度を維持しながら加えた。該混合物を室温に温まるまで放置し、この温度で１６時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、１．７６ｇ（８２％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６ｂｒ（３Ｈ，Ｈ_３−６）；１．９２ｍ（２Ｈ，Ｈ_２−３）；４．０１ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−９）；４．５１ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１４）；６．８９ｍ（２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１１’）；９．１２ｂｒ（２Ｈ，ＮＨ_２ ^＋−１７）；１０．５２ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝３１８

（実施例１１）
１−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン二塩酸塩（実施例１０）を含む、２０ｍｌジクロロメタンの氷冷溶液に、０．５６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を２０分間撹拌し、そして、０．１１ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの８ｗ／ｗ％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、その水相を、１０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、そしてこの組み合わされた有機相を、２０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む５ｍｌ酢酸エチルを加え、その析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、０．３７ｇ（８２％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９ｄ（３Ｈ，Ｈ_３−６）；２．０１ｓ（３Ｈ，Ｈ_３−１９）；４．０１ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−９）；４．４６ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１４）；６．８７ｍ（２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１１’）；１０．３７ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６１

（実施例１２）
シクロブチル−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン二塩酸塩（実施例１０）を含む、２０ｍｌジクロロメタンの氷冷溶液に、０．５６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を２０分間撹拌し、そして、０．１７ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のシクロブチルカルボン酸塩化物を滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの８ｗ／ｗ％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、その水相を、１０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、そしてこの組み合わされた有機相を、２０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む５ｍｌ酢酸エチルを加え、その析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、０．１７ｇ（３９％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６ｂｒ（３Ｈ，Ｈ_３−６）；１．７３ｍ（１Ｈ，Ｈ_ｘ−２１）；２．０９ｍ（２Ｈ，Ｈ_ｘ−２０，Ｈ_ｘ−２０’）；４．００ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−９）；４．４５ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１４）；６．８７ｍ（２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１１’）；１０．０６ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝４００

（実施例１３）
（１−メチル−シクロプロピル）−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン二塩酸塩（実施例１０）を含む、１０ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの氷冷溶液に、０．４６ｍｌ（３．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を１０分間撹拌し、次いで、０．４８ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび０．１３ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の１−メチル−シクロプロパン−カルボン酸を加えた。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの８ｗ／ｗ％ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、該混合物を１０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、そしてこの組み合わされた有機相を、１０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣を、１５ｇのシリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル：エタノール＝１：１の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この表題の化合物の精製した基本形態を、１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む５ｍｌ酢酸エチルを加え、その析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、０．１５ｇ（３４％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．５３ｍ（２Ｈ，Ｈ_ｘ−２０，Ｈ_ｘ−２０’）；０．７９ｍ（２Ｈ，Ｈ_ｙ−２０，Ｈ_ｙ−２０’）；１．２２ｓ（３Ｈ，Ｈ_３−２１）；１．３７ｂｒ（３Ｈ，Ｈ_３−６）；４．００ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−９）；４．４７ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１４）；６．８８ｍ（２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１１’）；１０．４３ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝４００

（実施例１４）
エチル−４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン二塩酸塩（実施例１０）を含む、２０ｍｌのジクロロメタンの氷冷溶液に、０．５６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を１０分間撹拌し、そして、０．１４ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水で３回洗浄し、この有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む４ｍｌの酢酸エチルを加え、その析出した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、０．３２ｇ（７５％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８ｔ（３Ｈ，Ｈ_３−２０）；１．３８ｄ（３Ｈ，Ｈ_３−６）；４．０１ｍ（２Ｈ，Ｈ_２−９）；４．０４ｑ（２Ｈ，Ｈ_２−１９）；４．４３ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１４）；６．８８ｍ（２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１１’）；９．９８ｂｒ／１０．４３ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝３９０

（実施例１５）
Ｎ−エチル−４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキサミド

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン二塩酸塩（実施例１０）を含む、２０ｍｌのジクロロメタンの氷冷溶液に、０．３５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を１０分間撹拌し、そして、０．１２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のイソシアン酸エチルを滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水で３回洗浄し、この有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで粉砕し、０．２７ｇ（６９％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９ｄ（３Ｈ，Ｈ_３−６）；１．００ｔ（３Ｈ，Ｈ_３−２１）；２．２３ｓｅｘ（１Ｈ，Ｈ−５）；３．０３ｍ（２Ｈ，Ｈ_２−２０）；３．９３ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−９）；４．３６ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１４）；６．４６ｔ（１Ｈ，ＮＨ−１９）；６．８３ｍ（２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１１’）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝３８９

（実施例１６）
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩

０．３９ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン二塩酸塩（実施例１０）を含む、２０ｍｌのジクロロメタンの氷冷溶液に、０．３５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、該混合物を１０分間撹拌し、そして、０．１８ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のメチルエチルイソチアナートを滴下した。該反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水で３回洗浄し、この有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２１ｗ／ｗ％塩化水素を含む４ｍｌ酢酸エチルを加え、その混合物を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルで粉砕し、０．２８ｇ（６４％）の結晶物質としての表題化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０６ｔ（３Ｈ，Ｈ_３−２１）；１．３７ｄ（３Ｈ，Ｈ_３−６）；２．７３ｓ（３Ｈ，Ｈ_３−２２）；４．０１ｔ（２Ｈ，Ｈ_２−９）；３．１１ｑ（２Ｈ，Ｈ_２−２０）；４．３９ｔｔ（１Ｈ，Ｈ−１４）；６．８８ｍ（２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１１’）；９．６０ｂｒ（１Ｈ，ＮＨ^＋−１）
ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｍ^・＋＝４０３

（実施例１７）
ヒスタミンＨ３拮抗薬の評価

ラットヒスタミンＨ_３受容体に対する、本発明の化合物のインビトロ親和性を以下の手順にしたがって、決定できる。

膜調製

以前Ｗｉｔｔｅらにより記載されているように、ラットのヒスタミンＨ_３受容体膜を調製した（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１−１４，２００６）。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断頭し、その脳を取り出し、皮質を単離した。得られた組織を、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡ、２μｇ／ｍｌのアプロチニン、１ｍＭのベンズアミジン、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン）中で、ブレンダ―ホモジナイザー（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）により均質化した。このホモジネートを、４℃で２０分間、４００００ｇで遠心分離した。膜ペレットを、さらに、上記の均質化および遠心分離工程を繰り返すことにより、さらに精製した。前記ペレットを、１：１０の割合で、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡ）中で、再度均質化することにより、最終的な膜調製物を得た。こうして得られた膜調製物を、アリコートに分割し、急速冷凍し、使用するまで、−８０℃で保存した。蛋白質含量は、標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用して、Ｌｏｗｒｙ法により決定した。

インビトロの結合アッセイ

受容体結合アッセイは、結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ_２）、ラットのＨ_３膜（１４０μｇ 蛋白質／チューブ）、および放射性リガンドとしてＮ−α−［メチル−^３Ｈ］メチルヒスタミン二塩酸塩（１ｎＭ）を使用する、少なくとも二つの独立した試験において、各濃度に対して２つの並列サンプルで、少なくとも５つの濃度において行った。非特異的結合は、１０μＭのチオペラミドの存在下で測定した。サンプルを、２５℃で３０分間、０．５０ｍｌの最終容積でインキュベートした。結合反応を、０．５％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で、少なくとも２時間、予浸したＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（登録商標）ＧＦ／Ｂ^ＴＭガラス繊維フィルターを介して、急速濾過することにより、終了した。フィルタープレートを氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０μｇ／ｍｌのサポニン）中で、９回洗浄した。そのフィルタープレートを、５０℃で４５分間乾燥し、そして４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーションカクテルを、各ウェルに加えた。フィルターの放射能を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）のシンチレーションカウンターで測定した。

データ分析

本発明の化合物によるリガンド置換は、少なくとも二つの並列試験で決定された。放射線リガンドの特異的結合は、放射線リガンドを特異的に置換するために使用される、過剰量の非標識リガンドまたは試験化合物の存在下決定される、全結合と非特異的結合との差として規定された。結果は、試験化合物の存在下で得られる特異的結合の阻害率として表された。ＩＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ４．０を使用して、Ｓ字フィッティングによる、濃度−変位曲線から算出された。阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して算出された（Ｃｈｅｎｇ ＹＣ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ （１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２２：３０９９−３１０８）。

Ｋｉ値

本発明の化合物のラットＨ_３受容体に対する親和性を、以下の表に示す。

（実施例１８ａ〜ｆ）
医薬組成物の調製

ａ）錠剤
０．０１〜５０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の活性成分、１５〜５０ｗ／ｗ％のラクトース、１５〜５０ｗ／ｗ％のジャガイモでんぷん、５〜１５ｗ／ｗ％のポリビニルピロリドン、１〜５ｗ／ｗ％のタルク、０．０１〜３ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム、１〜３ｗ／ｗ％のコロイド状二酸化ケイ素および２〜７ｗ／ｗ％のウルトラアミロペクチンを混合し、次いで湿式造粒法で造粒し、圧縮し、錠剤化した。

ｂ）糖衣錠、フィルムコート錠
上述の方法に従って作製した錠剤を、腸溶性の又は胃溶解（ｇａｓｔｒｏｓｏｌｖｅｎｔ）フィルム、または糖類およびタルクからなる層によって被覆した。これらの糖衣錠は、蜜蝋およびカルナバワックスの混合物によって研磨した。

ｃ）カプセル剤
０．０１〜５０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の活性成分、１〜５ｗ／ｗ％のラウリル硫酸ナトリウム、１５〜５０ｗ／ｗ％のでんぷん、１５〜５０ｗ／ｗ％のラクトース、１〜３ｗ／ｗ％のコロイド状二酸化ケイ素および０．０１〜３ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを十分に混合し、その混合物を篩に通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填した。

ｄ）懸濁剤
成分：０．０１〜１５ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の活性成分、０．１〜２ｗ／ｗ％の水酸化ナトリウム、０．１〜３ｗ／ｗ％のクエン酸、０．０５〜０．２ｗ／ｗ％のニパギン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム）、０．００５２〜０．０２ｗ／ｗ％のニパゾール、０．０１〜０．５ｗ／ｗ％のカルボポール（ポリアクリル酸）、０．１〜５ｗ／ｗ％の９６％エタノール、０．１〜１ｗ／ｗ％の香料、２０〜７０ｗ／ｗ％のソルビトール（７０％水溶液）および３０〜５０ｗ／ｗ％の蒸留水。

２０ｍｌの蒸留水中のニパギンおよびクエン酸の溶液にカルボポールを激しく撹拌しながら少量ずつ加え、そしてその溶液を１０〜１２時間放置した。次いで、１ｍｌの蒸留水中の水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液、および最後にエタノール性ラズベリー香料を撹拌しながら加えた。この担体に、活性成分を少量ずつ加え、そして浸透ホモジナイザーで懸濁した。最後に、蒸留水で、懸濁液を所望の最終体積まで満たし、その懸濁シロップをコロイドミリング装置に通過させた。

ｅ）座薬
各座薬用に、０．０１〜１５ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の活性成分および１〜２０ｗ／ｗ％のラクトースを完全に混合し、次いで５０〜９５ｗ／ｗ％の脂肪（ａｄｅｐｓ ｐｒｏ）座薬（例えばＷｉｔｅｐｓｏｌ ４）を融解し、３５℃に冷却し、活性成分とラクトースとの混合物をホモジナイザーでその中で混合した。得られた混合物を冷却型中で成形した。

ｆ）凍結乾燥粉末アンプル組成物
注射用途として、マンニトールまたはラクトースの５％溶液を、再蒸留水で作製し、そして該溶液を、滅菌溶液となるように濾過した。注射用途として、式（Ｉ）の活性成分の０．０１〜５％溶液もまた、再蒸留水で作製し、そしてこの溶液を、濾過して滅菌溶液にした。これらの２つの溶液を無菌条件下で混合し、アンプル中に１ｍｌずつ充填し、アンプルの内容物を凍結乾燥し、そしてアンプルを窒素下で密封した。投与前に、アンプル内容物を滅菌水または０．９％（生理的）滅菌塩化ナトリウム水溶液に溶解した。

これらの実施形態は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されるものであるため、本発明は、本明細書に開示された特定の実施形態により範囲を限定されるものではない。任意の等価な実施形態も本発明の範囲に含まれるものである。実際に、本明細書に開示し、記載されたものに加え、本発明の様々な改変が、上述の説明から、当業者に対して、明らかとなる。これらの改変もまた、本発明の範囲内となることを意図する。

（実施例１９）
ヒスタミンＨ_３拮抗薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との同時投与の評価

前頭前皮質および海馬のこれら二つの脳領域は、認知過程において重要な役割を果たす。ヒスタミン（ＨＡ）およびアセチルコリン（ＡＣｈ）は、いずれも認知において、重要な役割を果たす伝達物質である。中枢コリン作動系およびヒスタミン感作系の機能低下は、認知症を特徴づける認知障害の発症原因の一つと考えられている。ＨＡとＡＣｈの細胞外レベルの変化を、覚醒した、自由に移動する雄のＷｉｓｔａｒラット（４〜６匹／群）の前頭前皮質および海馬における、脳微小透析技術による、ヒスタミンＨ_３拮抗薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との単一および同時処理後に調べた。

微小透析プローブを、内側前頭前皮質（ＭＰＦＣ）および海馬（ＨＣ）に移植し、そして、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の無い人工的脳脊髄液（ａＣＳＦ）で灌流した。本研究で試験した化合物を、１％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および５％のポリオキシレン（８）−ソルビタン−モノオレアート（ツイン８０）中にて、外科的に埋め込まれたカテーテルを介して、胃に投与した。

３０分のサンプルを集め、そして、細胞外アセチルコリンおよびヒスタミンＨＡの時間変化を、高感度選択性の液体クロマトグラフ結合質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法により追跡した。

神経伝達物質のレベルを、薬物投与前に得られた基礎レベルに対する変化率で表し、そしてその効果を、ベースライン曲線（ＡＯＢＣ）上の領域として指定した。

得られた結果の統計的評価は、ＡＮＯＶＡ／ポストホックダンカン検定により実施した。

結果
Ｈ_３拮抗薬で処理した場合、ＭＰＦＣおよびＨＣの両方において、細胞外ＨＡレベルの明確な増加がみられる一方で、ＡＣｈ放出は、わずかな上昇しか生じなかった。その一方で、両領域における、ＡＣｈの細胞外レベルの明確な増加が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の後に実証された。この結果は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩｓ）に関する公開されたデータと良く一致している（ＣｅｒｂａｉらによるＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００７）５７２：１４２−１５０；ＳｃａｌｉらによるＪ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．（２００２）１０９（７−８）：１０６７−８０；ＫｏｓａｓａらによるＪｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）８１：２１６−２２２）。

化合物１１の０．５ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇの用量での単一投与は、両方の領域で、細胞外のＨＡレベルを急速に発現させ増加させた（図１）。ＡＣｈレベルはいずれの用量の投与後においても、有意な変化はなかった（図２）。

しかしながら、驚くべきことに、ＡＣｈＥＩｓ誘発されたＡＣｈの増加は、Ｈ３拮抗薬により著しく増強される一方で、ＨＡレベルに対する増加作用も維持された。

この現象は、内側前頭前皮質および海馬の両方で見られた。

例えば、明確且つ相乗的な応答が、両方の領域において、ドネペジル、プロトタイプのＡＣｈＥＩおよび化合物１１の同時投与の後にみられた。０．５ｍｇ／ｋｇのドネペジル、および０．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇの化合物１１の同時投与は、ＭＰＦＣおよびＨＣの両方で、細胞外ＡＣｈの相乗的増加をもたらした。この増強効果は、０．５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１１でより発現し（図２）、その一方、化合物１１により誘発されたＨＡ放出は、ドネペジルによって変化しなかった（図示せず）。

ドネペジルおよび化合物１１の二つの化合物の間には、薬物動態的な相互作用が存在しないため、すなわち、血漿および脳における二つの化合物のレベルは、単一または同時投与の何れの投与後においても、変化しなかったため、ＡＣｈレベルでみられた増強が予想外であり、そしてＡＣｈＥ阻害作用およびＨ３受容体拮抗作用の有益な薬力学的合致に起因する。

これらの結果から、ヒスタミンＨ３拮抗作用を有する化合物は、有用且つ効果的な認知能力改善作用を有し、異なる原因による認知症における治療において、単独（ＨＡの顕著な増加およびＡＣｈのわずかな増加）、あるいは「アドオン」治療としてのＡＣｈＥＩとの組合せ（ＡＣｈの相乗的増加効果および大幅なＨＡ応答）のいずれかの選択肢を示すことができることを示す。

Claims (24)

1. 以下の一般式（Ｉ）の化合物
   

   

   および上記一般式（Ｉ）の化合物の塩、または、それらの立体異性体、ジアステレオマー、水和物もしくは溶媒和物であり、
   ここで、
   Ｒ^１、Ｒ^２は互いに独立して、水素原子、または
   Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、または
   Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基を示し、または
   Ｒ^１およびＲ^２は隣接する塩基性窒素原子と共に、４〜１０員の、一つまたは二つの環状飽和複素環基を形成し、該複素環基は、任意に一つまたは二つの酸素原子および硫黄原子あるいは酸素原子または硫黄原子を含み、且つこれらの複素環基は任意に一つまたは二つの、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、およびこれらの組合せで置換され、
   Ｒ^３は水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５基を示し、
   ここで、Ｒ^４、Ｒ^５は互いに独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分岐アルキル基、または任意にＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基を表す化合物を示す。
2. Ｒ^１およびＲ^２が隣接した窒素原子と共に、一つの任意に置換された５員環の複素環を形成する請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
3. Ｒ^１およびＲ^２が隣接する窒素原子と共に、一つの２−メチル−ピロリジン環を形成する請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
4. Ｒ^１およびＲ^２が隣接する窒素原子と共に、一つの２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン環を形成する請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
5. Ｒ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４であり、ここでＲ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分岐アルキル基またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で任意に置換されるＣ_３〜Ｃ_７のシクロアルキル基である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
6. 化合物が、
   ４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
   １−｛３−［４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン二塩酸塩、
   １−（４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩、
   シクロブチル−（４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩、
   （１−メチル−シクロプロピル）−（４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩、
   エチル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩、
   Ｎ−エチル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボキサミド、
   Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩、
   ４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
   ４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン二塩酸塩、
   １−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン塩酸塩、
   シクロブチル−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩、
   （１−メチル−シクロプロピル）−［４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩、
   エチル−４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩、
   Ｎ−エチル−４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキサミド、
   Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
   からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
7. 活性成分として請求項１乃至６のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の化合物および一般式（Ｉ）の化合物の塩、または、それらの立体異性体、ジアステレオマー、水和物もしくは溶媒和物の治療有効量と一つ以上の医薬的に許容される補助成分とを含む医薬組成物。
8. ヒスタミンＨ_３機能の調節を必要とする状態の治療および予防あるいは治療または予防のための請求項７記載の医薬組成物。
9. ヒスタミンＨ_３受容体拮抗薬または逆作動薬の効果を有する一般式（Ｉ）の化合物を含むことにより特徴づけられる請求項８記載の医薬組成物。
10. 神経変性疾患（アルツハイマー病、ピック病等）または、加齢による学習および精神障害に関連する認知機能疾患、または、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やハンチントン病による認知障害、精神障害（統合失調感情障害または統合失調症等）、睡眠障害（ナルコレプシー、過眠症、過度の日中傾眠（ＥＤＳ））、摂食障害、肥満、肥満関連代謝障害（高脂血症、糖尿病等）、目まい、てんかん、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害等）、気分障害（抑うつ気分、抑うつ気分や不安を伴う適応障害等）、興奮、うつ、総合失調症、アレルギー、うっ血（鼻づまり等）、低血圧、心血管疾患、炎症性痛覚、神経因性疼痛、アルコール乱用、過敏性腸症候群および変形性関節症の治療および予防あるいは治療または予防のための、請求項７乃至９のいずれか一項に記載される医薬組成物。
11. 医薬組成物の製造のために、請求項１乃至６のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の化合物および一般式（Ｉ）の化合物の塩、または、それらの立体異性体、ジアステレオマー、水和物もしくは溶媒和物の使用。
12. ヒスタミンＨ_３機能の調節を必要とする状態の治療および予防あるいは治療または予防のための医薬組成物を製造することにより特徴づけられる請求項１１記載の使用。
13. 製造された医薬組成物がヒスタミンＨ_３受容体拮抗薬または逆作動薬の効果を有する一般式（Ｉ）の化合物を含むことにより特徴づけられる請求項１２記載の使用。
14. 神経変性疾患（アルツハイマー病、ピック病等）または、加齢による学習および精神障害に関連する認知機能疾患、または、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やハンチントン病による認知障害、精神障害（統合失調感情障害または統合失調症等）、睡眠障害（ナルコレプシー、過眠症、過度の日中傾眠（ＥＤＳ））、摂食障害、肥満、肥満関連代謝障害（高脂血症、糖尿病等）、目まい、てんかん、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害等）、気分障害（抑うつ気分、抑うつ気分や不安を伴う適応障害等）、興奮、うつ、総合失調症、アレルギー、うっ血（鼻づまり等）、低血圧、心血管疾患、炎症性痛覚、神経因性疼痛、アルコール乱用、過敏性腸症候群および変形性関節症の治療および予防あるいは治療または予防のための、医薬組成物を製造することにより特徴づけられる請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載される使用。
15. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の一つの化合物と一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む組成物。
16. 一般式（Ｉ）の化合物が請求項２に記載された化合物である請求項１５に記載の組成物。
17. 一般式（Ｉ）の化合物が請求項３に記載された化合物である請求項１５記載の組成物。
18. 一般式（Ｉ）の化合物が請求項４に記載された化合物である請求項１５記載の組成物。
19. 一般式（Ｉ）の化合物が請求項５に記載された化合物である請求項１５乃至１８のいずれか一項に記載の組成物。
20. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンまたはタクリンである請求項１５乃至１９のいずれか一項に記載の組成物。
21. 一つの医薬組成物の製造のための、請求項１５乃至２０のいずれか一項に記載された組成物の使用。
22. 請求項１に記載された一般式（Ｉ）の一つの化合物、一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および一つ以上の医薬的に許容される補助成分を含む医薬組成物。
23. 請求項２乃至５のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の一つの化合物を含むことにより特徴づけられる請求項２２記載の医薬組成物。
24. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンまたはタクリンである請求項２２または２３に記載の医薬組成物。

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