JP2007224051A

JP2007224051A - 新規な化合物

Info

Publication number: JP2007224051A
Application number: JP2007155810A
Authority: JP
Inventors: Stefan Berg; ステファン・ベルイ; Sven Hellberg; スヴェン・ヘルベルイ; Martin Nyloef; マーティン・ニュレーフ; Yafeng Sue; ヤーフェン・シュー
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2007-06-13
Publication date: 2007-09-06
Also published as: EP1492785B1; NO329884B1; CN100519550C; PL372966A1; RU2004125146A; TW200306180A; WO2003082853A1; US7399780B2; ZA200407665B; PT1492785E; TWI330081B; EP1492785B9; EP1961748A3; RU2338742C2; ATE416171T1; EP1961748A2; AR038996A1; CN1923812A; CY1108823T1; IL163894A

Abstract

【課題】グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置に有用である式Ｉａの化合物の新規中間体を提供する。
【解決手段】式Ｉａの化合物の製造に使用される式ＸＸＶ、式Ｂおよび式Ｃで表される新規中間体。
【化１】

【選択図】なし

Description

本発明は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式ＩａおよびＩｂの新規化合物、該化合物を含有する医薬処方物、および治療における該化合物の使用に関する。本発明はさらに、式ＩａおよびＩｂの化合物の製造方法およびそれに用いられる新規中間体に関する。

グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）は、二つの異性体（αおよびβ）からなるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼであり、これらは異なる遺伝子によりコードされるが、触媒ドメイン内で高度に相同性である。ＧＳＫ３は中枢および抹消神経系で高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン（ｃａｔｅｎｉｎ）、グリコーゲン合成酵素、ピルビン酸脱水素酵素および延長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インスリンおよび成長因子はプロテインキナーゼＢを活性化し、これはＧＳＫ３をセリン９残基上でリン酸化し、それを不活性化する。

アルツハイマー病（ＡＤ）痴呆およびタウパシー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）
ＡＤは、認識減退、コリン作動性機能不全および神経細胞死、神経原線維の縺れ、およびアミロイド−β沈着からなる老人斑を特徴とする。ＡＤにおけるこれらのイベントの順序は不明であるが、関連していると考えられている。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ニューロン中の微小管関連プロテインτを、ＡＤ脳内の過剰リン酸化された部位で選択的にリン酸化する。過剰リン酸化されたプロテインτは微小管に対して低い親和性を有し、そして対となった螺旋フィラメントとして蓄積し、これらはＡＤ脳内の神経原線維の縺れおよびニューロピル・スレッドを構成する主成分である。これは、軸索の枯死および神経炎性ジストロフィーに導く微小管の解重合を引き起こす。神経原線維の縺れは、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソン症候群−痴呆、皮質基底変性、拳闘家痴呆および頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後遺症パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患に一貫して認められる。海馬初代培養物にアミロイド−βを添加すると、ＧＳＫ３β活性の誘導によるτの過剰リン酸化および対となった螺旋フィラメント様状態を、次いで軸索輸送の破壊および神経細胞死を引き起こす（ＩｍａｈｏｒｉおよびＵｃｈｉｄａ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ１２１：１７９−１８８，１９９７）。ＧＳＫ３βは神経原線維の縺れを優先的に標識し、そしてＡＤ脳内の縺れる前の神経細胞において活性であることが示されている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルはＡＤ患者からの脳組織において５０％だけ増加している。さらに、ＧＳＫ３βは、解糖経路における基本的酵素であるピルビン酸脱水素酵素をリン酸化し、そしてピルビン酸がアセチル−Ｃｏ−Ａに変換するのを阻止する（Ｈｏｓｈｉら，ＰＮＡＳ９３：２７１９−２７２３，１９９６）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認識機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成にとって重要である。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記の疾患の進行ならびに該疾患に関連する認識障害において有益な効果を有するであろう。

慢性および急性神経変性性疾患
成長因子で仲介されるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、神経細胞の生存において基本的役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はＧＳＫ３βの阻害を引き起こす。最近の研究（Ｂｈａｔら，ＰＮＡＳ９７：１１０７４−１１０７９（２０００））は、脳虚血のような神経変性の、または成長因子の奪取後の細胞および動物モデルにおいて、ＧＳＫ３β活性が増加することを示している。例えば、活性化部位のリン酸化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびＨＩＶ性痴呆、虚血性卒中および頭部外傷のような慢性および急性神経変性性疾患で生じると一般的に考えられる細胞死の１種であるアポプトーシスを受けやすいニューロンで増加した。リチウムは、細胞内および脳内でのアポプトーシスの阻害において、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こした用量で神経保護性であった。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性性疾患の進行を弱めるのに有用であろう。

双極性異常（ＢＤ）
双極性異常は、躁病エピソードおよびうつ病エピソードを特徴とする。リチウムは、その気分の安定化効果に基づいて、ＢＤを処置するために使用されてきた。リチウムの欠点は、狭い治療ウインドウ、およびリチウム中毒に導くことのある過剰投与の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療的濃度で阻害するという最近の発見は、この酵素が脳内でのリチウムの作用の基本的標的である可能性を提示した（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１６６４−１６６８，１９９６；ＫｌｅｉｎおよびＭｅｌｔｏｎ；ＰＮＡＳ９３：８４５５−８４５９，１９９６）。それ故に、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤならびに感情障害を有するＡＤ患者の処置において治療的に適切であろう。

統合失調症
ＧＳＫ３は、多数の細胞性過程の、特に神経の発達中のシグナル変換カスケードに関与する。Ｋｏｚｌｏｖｓｋｙら（ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ２０００Ｍａｙ；１５７（５）：８３１−３）は、ＧＳＫ３βレベルが比較被験者よりも統合失調症患者で４１％低かったことを見出した。この研究は、統合失調症が神経発達病理を伴うこと、および異常なＧＳＫ３の調節が統合失調症において役割を果たしうるであろうことを示している。さらに、低下したβ−カテニンレベルは、統合失調症を示す患者で報告されている（Ｃｏｔｔｅｒら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ９：１３７９−１３８３（１９９８））。

糖尿病
インスリンは、グリコーゲン合成酵素の脱リン酸化、従って活性化により、骨格筋におけるグリコーゲン合成を刺激する。休息状態において、ＧＳＫ３は脱リン酸化によりグリコーゲン合成酵素をリン酸化し、そして不活性化する。ＧＳＫ３はまた、ＩＩ型糖尿病患者からの筋肉において過剰発現される（Ｎｉｋｏｕｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ２０００Ｆｅｂ；４９（２）：２６３−７１）。ＧＳＫ３の阻害はグリコーゲン合成酵素の活性を増大させ、こうしてブドウ糖をグリコーゲンに変換することによってブドウ糖レベルを低下させる。それ故に、ＧＳＫ３の阻害は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病ならびに糖尿病性神経障害の処置において治療的に適切であろう。

脱毛症
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化して分解する。β−カテニンはケラトニン（ｋｅｒａｔｏｎｉｎ）合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は毛髪の発達の増進に導くことができる。ＧＳＫ３によりリン酸化された部位の突然変異によって安定化β−カテニンを発現するマウスは、新たな毛髪形態形成と類似する過程を受ける（Ｇａｔら，Ｃｅｌｌ１９９８Ｎｏｖ２５；９５（５）：６０５−１４）。新たな小胞は、皮脂腺および真皮乳頭を形成し、これは通常胚形成においてのみ確認されていた。従って、ＧＳＫ３の阻害は、禿頭症の処置を提供することができる。

経口避妊薬
Ｖｉｊａｊａｒａｇｈａｖａｎら（ＢｉｏｌＲｅｐｒｏｄ２０００Ｊｕｎ；６２（６）：１６４７−５４）は、ＧＳＫ３が非運動性精子に対して運動性精子で高いことを報告した。免疫細胞化学は、ＧＳＫ３が鞭毛および精子頭の前部に存在することを明らかにした。これらのデータは、ＧＳＫ３が精子上体における運動性の開始および成熟精子機能の調節の基礎をなす基本的要素であろうことを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は男性のための避妊薬として有用であろう。

本発明の課題は、ＧＳＫ３に対して阻害効果を有すると共に、良好な生体利用性を有する化合物を提供することである。

従って、本発明は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式ＩａおよびＩｂの化合物を提供する：

この式中：
Ｐは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子（その少なくとも１個の原子は窒素である）を含有する５員または６員のヘテロ芳香族環を示し；
Ｒ¹は、水素であり；
Ｒ²およびＲ³は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、ＣＨＯ、Ｃ_0-6アルキルＯＲ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＯＲ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＲ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＳＲ⁴、（ＣＯ）Ｒ⁴、（ＣＯ）ＯＲ⁴、Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁴、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ_1-6アルキルシアノ、Ｃ_0-6アルキルシアノ、Ｃ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯ₂Ｒ⁴、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＲ⁴、Ｃ_1-6アルキルＣＯＲ⁴、ＮＲ⁴ＯＲ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴（ＣＯ）Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴（ＣＯ）Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴（ＣＯ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴（ＣＯ）ＯＲ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴（ＳＯ₂）Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴（ＳＯ₂）Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴（ＳＯ）Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＮＲ⁴（ＳＯ）Ｒ⁵、ＯＣ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_0-6アルキルＳＯＲ⁴、ＯＣ_1-6アルキルＳＯＲ⁴、および基Ｘ¹Ｒ⁶から独立して選択され、ここで、Ｘ¹は、直接結合、Ｏ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ¹¹またはＮＲ¹²Ｒ¹³であり；そしてＲ⁶は、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³に結合しており；

Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹²は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁶は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員のヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は飽和または不飽和であってよく、または該フェニルまたは５員、６員または７員のヘテロ環式基は、場合によりＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和の環に縮合していてもよく、そして該フェニルまたはヘテロ環式基は、Ｗから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；

Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキルＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基から選択され、ここで、該ヘテロ環式基は、場合により基Ｙで置換されていてもよく；

Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリールおよびＣ_1-6アルキルＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択され；そしてここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員または７員のヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、該ヘテロ環式基は、場合により基Ｙで置換されていてもよく；そして、Ｒ²〜Ｒ⁵において定義したＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリールおよびＣ_0-6アルキルヘテロアリールは何れも、１個またはそれ以上の基Ｚで置換されていてもよく；

Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルから独立して選択され、そしてここで、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員および６員のヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、該ヘテロ環式基は、場合により基Ｙで置換されていてもよく；

ＷおよびＺは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ¹⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＣＯＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＲ¹⁶（ＣＯ）Ｒ¹⁷、Ｏ（ＣＯ）Ｃ_1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁶、（ＳＯ₂）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＳＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＯＲ¹⁶、（ＣＯ）Ｃ_1-6アルキルＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、（ＳＯ₂）Ｃ_1-6アルキルＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され、該ヘテロ環式基、フェニルまたはヘテロアリールは、場合により基Ｙで置換されていてもよく；

Ｙは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ¹⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＣＯＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＲ¹⁶（ＣＯ）Ｒ¹⁷、Ｏ（ＣＯ）Ｃ_1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁶、（ＳＯ₂）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＳＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＯＲ¹⁶、（ＣＯ）Ｃ_1-6アルキルＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、（ＳＯ₂）Ｃ_1-6アルキルＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、フェニル、Ｃ_0-6アルキルアリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニル、Ｃ_0-6アルキルアリールおよびヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ¹⁶、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシで置換されて
いてもよく；
Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、水素およびＣ_1-6アルキルから独立して選択され、そしてここで、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基を形成してもよい。

本発明の一つの態様において、Ｐが、１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香族環である、式ＩａおよびＩｂの化合物が提供される。

本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｐがピリジンである式ＩａおよびＩｂの化合物が提供される。

本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｐがピリミジンである式ＩａおよびＩｂの化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉａの化合物が提供される。

本発明のさらに別の態様において、Ｒ²およびＲ³が、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｃ_0-6アルキルシアノ、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵および基Ｘ¹Ｒ⁶から独立して選択され、ここで、Ｘ¹が、直接結合であり；Ｒ⁶が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ環式基であり、そして該ヘテロ環式基が、１個または２個の置換基Ｗ、好ましくはＣ_1-6アルキルで置換されていてもよく；ｍが、０、１、２であり；そしてｎが、１または２である、式ＩａおよびＩｂの化合物が提供される。

本発明のさらに別の態様において、Ｒ⁴が、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキルＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基から独立して選択され、ここで、該ヘテロ環式基が、場合により基Ｙで置換されていてもよく；Ｒ⁵が、水素、Ｃ_1-6アルキルから選択され；ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員または７員のヘテロ環式基を形成してもよく、ここで、該ヘテロ環式基が、場合により基Ｙで置換されていてもよく；そして、Ｒ²〜Ｒ⁵において定義したＣ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアリールは何れも、１個またはそれ以上の基Ｚで置換されていてもよく；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、独立してＣ_1-6アルキルであり、そしてここで、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基を形成してもよく；Ｚが、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷から独立して選択され；Ｙが、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアリール、ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、フェニルから選択され、ここで、該フェニルが、場合によりニトロおよびトリフルオロメチルで置換されていてもよく；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が、Ｃ_1-6アルキルであり、そしてここで、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基を形成してもよい、式ＩａおよびＩｂの化合物が提供される。

本発明のさらに別の態様において、Ｐがピリジンであり；Ｒ¹が、水素であり；Ｒ²がＣＮであり；Ｒ³がＣ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵であり；ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員または７員のヘテロ環式基を形成してもよい、式ＩａおよびＩｂの化合物が提供される。

本発明の別の態様は、下記のものから選択される化合物に関する：
２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチンアミド；
２−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；
２−ヒドロキシ−３−［６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド塩酸塩；
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩；
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；

２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；
３−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−［５−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−３−［５−（｛４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−シアノエチル）（エチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（５−｛［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（５−｛［（２−フリルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−３−（５−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；

２−ヒドロキシ−３−｛５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（５−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−ヒドロキシ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
６−クロロ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
３−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オール；
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩；
５−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
５，６−ジブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
３−フルオロ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル塩酸塩；
３−｛５−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；

２−ヒドロキシ−３−（５−｛［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；
３−｛５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−オール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−５−チエン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
５−（２−フリル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
３−｛３−ブロモ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩；
６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ニコチンアミド塩酸塩；

６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩；
５−ニトロ−３−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
３−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩；
６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミドのフマル酸塩；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オールのフマル酸塩；
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミドのフマル酸塩；
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩；
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミドのフマル酸塩；
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルピリジン−３−スルホンアミドのフマル酸塩；
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミドのフマル酸塩；
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルのフマル酸塩；

２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−オールのフマル酸塩；
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩。

本明細書および請求項において本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義を、以下に挙げる。

疑いを避けるために、本明細書において、基が「上記で定義した」または「上記定義の」により修飾される場合には、該基は、最初に出現した定義および最も広い定義、ならびにその基の定義の各々および全てを含むと理解すべきである。

疑いを避けるために、本明細書において、「Ｃ_0-6」は、０個、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。

疑いを避けるために、本明細書において、「Ｃ_1-6」は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。

本明細書において、別に述べない限り、「アルキル」という用語は、直鎖状および分枝状の両方のアルキル基を含み、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシルまたはｔ−ヘキシルであってよいが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「シクロアルキル」という用語は、場合により置換された飽和の環式炭化水素環系を指す。「Ｃ_3-6シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよいが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「アルキルアリール」という用語は、飽和および不飽和の両方のアルキルアリール基を含み、これらはアルキルおよび／またはアリール上で置換されていてもよく、そしてＣ_1-6アルキルアリール、ベンジルまたはエチルフェニルであってよいが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「ヘテロアリール」という用語は、単環式のヘテロ芳香族基、または二環式の縮合環ヘテロ芳香族基であってよい。該ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルまたはトリアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「アルケニル」という用語は、直鎖状および分枝状の両方のアルケニル基を含むが、２−ブテニルのような個々のアルケニルへの言及は直鎖状のものだけに特定である。Ｃ_2-6アルケニルという用語は、２〜６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有し、そしてビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルまたはヘキセニルであってよいが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「アルキニル」という用語は、直鎖状および分枝状の両方のアルキニル基を含むが、２−ブチニルのような個々のアルキニルへの言及は直鎖状のものだけに特定である。Ｃ_2-6アルキニルという用語は、２〜６個の炭素原子および１個または２個の三重結合を有し、そしてエチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニルまたはヘキシニルであってよいが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子（その少なくとも１個の原子は窒素である）を含有する５員または６員のヘテロ芳香族環」という用語は、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基」または「Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員のヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は飽和または不飽和であってよい」または「Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員または７員のヘテロ環式基」という用語は、アゼパニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリルであってよいが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和の環」という用語は、芳香族、ヘテロ芳香族環、ならびにヘテロ環式環の両方を含み、後者は飽和または不飽和である。このようなヘテロ環式環の例は、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであってよいが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「１個または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香族環」という用語は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルまたはピリミジルを含むが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、別に述べない限り、「Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ環式基」という用語は、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。

下付き数字が整数０（ゼロ）である場合、その下付き数字が指す基は、該基が存在しないこと、すなわち基の間に直接結合があることを示す。

本明細書において、別に述べない限り、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。

本発明は、上記で定義したとおりの式ＩａおよびＩｂの化合物の使用、ならびにその塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は製薬上許容される塩であろうが、他の塩は式ＩａおよびＩｂの化合物の製造に有用でありうる。

本発明の化合物の無毒性の製薬上許容される塩を生成するために、有機および無機酸の両者を用いることができる。製薬上許容される塩は塩酸塩およびフマル酸塩を含むが、これらに限定されるものではない。これらの塩は、当技術で公知の方法により容易に製造される。

若干の式ＩａおよびＩｂの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有することができ、そして本発明は、このような光学異性体、ジアステレオイソマーおよび幾何異性体の全てを含むと理解すべきである。

本発明の範囲内で、式Ｉａの化合物またはその塩は、図１に示すように、互変異性の現象を示すことがあると理解すべきである。本発明は、式Ｉａの化合物の全ての互変異性体を包含し、そして式の線描に用いられる何れか一つの互変異性体形態だけに限定されるものではないと理解すべきである：

式中、Ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍおよびｎは、上記定義のとおりである。

本発明の課題は、治療的使用のための式ＩａまたはＩｂの化合物、とりわけ、ヒトを含む哺乳類におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）に関連する状態の予防および／または処置に有用である化合物を提供することである。特に、ＧＳＫ−３に対する選択的親和性を示す式ＩａまたはＩｂの化合物である。

医薬組成物
本発明の一つの態様によれば、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置に使用するための、式ＩａまたはＩｂの化合物をその遊離塩基または製薬上許容される塩として含む医薬組成物が提供される。

本組成物は、経口投与に適する形態、例えば錠剤として、非経口注射に適する形態、例えば無菌溶液または懸濁液として存在することができる。一般的に、上記の組成物は、製薬用担体または希釈剤を用いて慣用法により製造することができる。ヒトを含む哺乳類の処置における式ＩａまたはＩｂの化合物の好適な一日量は、経口投与では約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして非経口投与では約０.００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な一日量は広い範囲内で変動し、そして種々のファクター、例えば該当する疾患、投与経路、患者の年齢、体重および性に依存し、そして医師によって決定できる。

式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその製薬上許容される塩は、単独で使用できるが、式ＩａまたはＩｂの化合物／塩（活性成分）が製薬上許容される希釈剤または担体と関連した医薬組成物の形態で一般的に投与されるであろう。投与方式に応じて、医薬組成物は０.０５〜９９％ｗ（重量％）、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含むことができ、全ての重量％は全組成物に基づく。

希釈剤または担体は、水、水性ポリエチレングリコール、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖（例えば乳糖）、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはココアバターを含む。

本発明の組成物は、錠剤または注射可能な形態にあってよい。錠剤はさらに崩壊剤を含んでいてよく、そして／または被覆されていてもよい（例えば、腸溶性被膜を有するか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような被覆剤で被覆されていてもよい）。

本発明はさらに、上記で定義したとおりの式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明の医薬組成物の例は、上記で定義したとおりの本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、および無菌水、ならびに必要に応じて、最終組成物のｐＨを約ｐＨ５にするための水酸化ナトリウムまたは塩酸、および場合により溶解を補助するための界面活性剤を含有する注射可能な溶液である。

水に溶解した式ＩａまたはＩｂの化合物またはその塩を含む液体溶液
溶液 mg／mL
活性化合物５.０％ w／v
純水１００％まで

医学的使用
驚くべきことに、本発明で定義した化合物は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩として、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を阻害するためによく適することを見出した。従って、本発明の化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３活性に関連する状態の予防および／または処置に有用であると予想され、すなわち本化合物は、このような予防および／または処置が必要なヒトを含む哺乳類においてＧＳＫ３の阻害効果を生じさせるために使用することができると予想される。

ＧＳＫ３は、中枢および抹消神経系ならびに他の組織で高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および抹消神経系におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置に有用であると予想される。特に、本発明の化合物は、とりわけ、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、グアムのパーキンソン痴呆コンプレックス、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患および拳闘家痴呆に関連する状態を予防および／または処置するために適すると予想される。

他の状態は、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷、および他の慢性神経変性性疾患、双極性疾患、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、脱毛症および避妊薬投薬からなる群から選択される。

その他の状態は、痴呆前状態、軽度認識障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認識減退、非痴呆性認識障害、軽度認識減退、軽度神経性認識減退、晩年性健忘症、記憶障害および認識障害、血管性痴呆、レウィー小体型痴呆およびアンドロゲン性脱毛症からなる群から選択される。

本発明の一つの実施形態は、痴呆およびアルツハイマー病の予防および／または処置に関する。

特定の疾患を治療的または予防的に処置するために必要な用量は、処置される宿主、投与経路および処置される病気の重症度に応じて、必然的に変動するであろう。

本発明はまた、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態を予防および／または処置する医薬の製造における、上記で定義したとおりの式ＩａまたはＩｂの化合物の使用に関する。

本明細書の文脈において、「治療」という用語は、特定の逆の指示がない限り、「予防」をも含む。「治療用」および「治療的に」という用語は、これに従って解釈すべきである。

本発明はまた、処置および／または予防が必要なヒトを含む哺乳類に、上記で定義したとおりの式ＩａまたはＩｂの化合物の治療有効量を投与することを含む、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態を処置および／または予防する方法を提供する。

非医学的使用
治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式ＩａまたはＩｂの化合物は、新しい治療剤を探索する一環として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるＧＳＫ３関連活性の阻害効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。

製造方法
本発明はまた、式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法に関する。このような方法に関する以下の説明全体をとおして、適切な場合は、有機合成の当業者により容易に理解される手段で、種々の反応関与体および中間体に好適な保護基が付加され、その後に除去されることが理解されるであろう。このような保護基を用いる慣用手順、ならびに好適な保護基の例は、例えば“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．ＭＷｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９９に記載されている。

中間体の製造
ｈａｌｏがハロゲンであり、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ¹、ｎおよびｍが、別に特定しない限り、上記で定義したとおりである場合の工程は、下記の反応を含む。

（ｉ）式ＩＩの化合物（式中、Ｒ²はハロゲンである）をハロゲン化して式ＩＩＩの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えば臭素、塩素またはヨウ素である）を得る反応

は、芳香族求電子置換により、好適なハロゲン化剤、例えばＢｒ₂、Ｃｌ₂、Ｉ₂、ＩＣｌ、ＳＯ₂Ｃｌ₂、または別の好適なハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモサクシンイミドを用いて、適切な溶剤、例えばアセトニトリル、酢酸、ＨＣｌ／エタノールまたは水の中で、好適な塩基、例えば酢酸ナトリウムのような酢酸アルカリ金属塩を用いるか用いることなく、−２０℃〜室温の反応温度で行うことができる。

（ｉｉ）式ＩＶの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えば臭素またはヨウ素である）を変換して式Ｖの化合物（式中、Ｘ¹は直接結合であり、そしてＲ⁶は上記定義のとおりである）を得る反応

は、トリアルキル錫−Ｒ⁶試薬のような好適な錫試薬、例えばトリブチル錫−Ｒ⁶との反応により、好適な触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテートの存在下に、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、２５℃〜還流の温度範囲で行うことができる。この反応は、テトラエチルアンモニウムクロリドの存在により補助することができる。

（ｉｉｉ）式ＶＩの化合物を還元して式ＶＩＩの化合物を得る反応

は、好適な溶剤、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはテトラヒドロフランと、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールとの混合物の中で、好適な還元試薬、例えば水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、０℃〜還流の反応温度で行うことができる。

（ｉｖ）式ＶＩＩの化合物を酸化して式ＶＩＩＩの化合物を得る反応

は、好適な溶剤、例えばクロロホルム、テトラヒドロフランまたはピリジンの中で、好適な酸化試薬、例えば酸化クロム（ＶＩ）または酸化マンガン（ＩＶ）の存在下に、０℃〜＋１００℃の反応温度で行うことができる。

（ｖ）式ＶＩＩＩの化合物を変換して式ＩＸの化合物を得る反応

は、好適な溶剤、例えばアルコール、例えばメタノールの中で、好適な試薬、例えばイソシアン酸トシルメチルおよび好適な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下に、０℃〜還流の反応温度で行うことができる。

（ｖｉ）式Ｘの化合物を変換して式ＸＩの化合物を得る反応

は、好適な溶剤、例えば二硫化炭素の中で、好適な試薬、例えば三塩化アルミニウムおよび塩化クロロアセチルの存在下に、０℃〜還流の反応温度で行うことができる。

（ｖｉｉ）式ＸＩの化合物を変換して式ＸＩＩの化合物を得る反応

は、好適な溶剤、例えばトルエン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランの中で、適切な試薬、例えばチオホルムアミドおよび好適な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下に、＋２５℃〜還流の反応温度で行うことができる。

（ｖｉｉｉ）式ＸＩの化合物を変換して式ＸＩＩＩの化合物を得る反応

は、好適な溶剤、例えば酢酸中で、好適な試薬、例えばチオアセトアミドの存在下に、＋２５℃〜還流の反応温度で行うことができる。

（ｉｘ）式ＸＩＶの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である）を式ＸＶの化合物に変換する反応

は、式ＸＩＶの化合物の酸官能基を、

ａ）ハロゲン化試薬、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドを用いて、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはトルエン中で、または試薬をそのまま（直接に）用いて活性化し（この反応は０℃〜＋８０℃の温度で行ってよい）、次いで、適切なアミンＲ⁴Ｒ⁵ＮＨと、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはアセトニトリルの中で、好適な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミンを用いるか用いることなく反応させること（この反応は−２０℃〜＋８０℃の温度で行うことができる）、または

ｂ）好適なカップリング試薬、例えば１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて活性化し（ここで、この反応は、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加えることにより補助することができ、この反応は＋２０℃〜＋１３０℃の温度で行うことができる）、次いで、適切なアミンＲ⁴Ｒ⁵ＮＨを加えて＋２０℃〜＋１３０℃の反応温度で反応させることによって行うことができる。

（ｘ）式ＸＶＩの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である）を式ＸＶの化合物に変換する反応

は、適切なアミンＲ⁴Ｒ⁵ＮＨとの反応により、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはアセトニトリルの中で、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミンを用いるか用いることなく行うことができ、この反応は−２０℃〜＋８０℃の温度で行うことができる。

（ｘｉ）式ＸＶＩＩの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である）を式ＸＶＩＩＩの化合物に変換する反応

は、式ＸＶＩＩの化合物のスルホン酸官能基を、好適なハロゲン化試薬、例えばチオニルクロリドまたはオキシ塩化リンを用いて、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルまたはトルエンの中で活性化することにより行うことができ、そして反応を促進するための補助溶剤として、スルホランを加えることができる。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは反応速度を高めることができ、この反応は０℃〜＋１２０℃の温度で行うことができ、次いで、適切な置換アミンＲ⁴Ｒ⁵ＮＨと、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはアセトニトリルの中で、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミンを用いるか用いることなく反応させる（この反応は−２０℃〜＋８０℃の温度で行うことができる）。

（ｘｉｉ）式ＸＩＸの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素であり、そしてＲ³は水素またはハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である）
を式ＸＶＩＩＩａの化合物に変換する反応

（ｘｉｉｉ）式ＸＸの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲンである）を式ＸＸＩの化合物にする反応

は、適切なアミンＲ⁴Ｒ⁵ＮＨとの反応により、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミンを用いるか用いることなく行うことができ、この反応は０℃〜＋１２０℃の温度で行うことができる。

（ｘｉｖ）式ＸＸＩＩの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素である）を式ＸＸＩＩＩの化合物にする反応

は、適切な試薬Ｒ⁴ＯＨとの反応により、好適な溶剤、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミンを用いるか用いることなく行うことができ、この反応は０℃〜＋８０℃の温度で行うことができる。

（ｘｖ）式ＸＸＩＶの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素である）を式ＸＸＶの化合物に変換する反応

は、式ＸＸＩＶの化合物と適切なアミンＲ⁴Ｒ⁵ＮＨとの反応により、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミン、またはマクロ多孔質ポリスチレンアニオン交換樹脂、例えばＭＰ−カーボネートまたは架橋ポリスチレン共ジビニルベンゼン、例えばＰＳ−ジイソプロピルエチルアミンを用いるか用いることなく行うことができ、この反応は０℃〜＋１２０℃の温度で行うことができる。

（ｘｖｉ）式ＸＸＶＩの化合物（式中、Ｒ⁴はＣ_1-6アルキルであり、ｈａｌｏはハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である）を式Ｃの化合物（式中、Ｒ²およびｍは上記定義のとおりであり、例えば式ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物）と反応させて式ＸＸＶＩＩの化合物を生成する反応

は、適切な溶剤、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族炭化水素溶剤、例えばトルエン、または双極性非プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドの中で行うことができ、この反応は＋１０℃〜＋１５０℃の温度で行うことができる。

この反応は塩基の存在下に有利に行われる。好適な塩基は、有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムであってよい。別法として、このような塩基は、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アミド、例えばナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであってよい。

（ｘｖｉｉ）式ＸＸＶの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である）を式Ｃの化合物（式中、Ｒ²およびｍは上記定義のとおりであり、例えば式ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物）と反応させて式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生成する反応

目的生成物の製造方法
本発明の別の目的は、一般式ＩａおよびＩｂの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲンであり、Ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍおよびｎは、別に特定しない限り、上記で定義したとおりである）、ならびにそれらの塩を製造するための方法ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅである。

これらの方法は、下記の反応を含む：
ａ）式Ｂの化合物（ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｌ¹はハロゲンのような脱離基、例えばフッ素、塩素または臭素である）を式Ｃの化合物（例えば式ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物）（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは上記で定義したとおりである）と反応させて式Ｉａの化合物を生成する反応：

方法ａの反応は、適切な溶剤、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族炭化水素溶剤、例えばトルエン、または双極性非プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドの中で行うことができ、この反応は＋１０℃〜＋１５０℃の温度で行うことができる。

酸性塩を得ることが望まれる場合には、遊離塩基を酸で、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、またはカルボン酸、例えばフマル酸で、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくは塩化メチレンまたはそれらの混合物の中で処理することができ、この反応は−３０℃〜＋５０℃の温度で行うことができる。

ｂ）式ＸＸＶの化合物（式中、ｈａｌｏはハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である）を式Ｃの化合物（例えば式ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物）（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは上記で定義したとおりである）と反応させて式Ｉａの化合物を生成する反応：

方法ｂの反応は、適切な溶剤、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族炭化水素溶剤、例えばトルエン、または双極性非プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドの中で行うことができ、この反応は＋１０℃〜＋１５０℃の温度で行うことができる。

Ｎ−オキシドは、好適な試薬、例えば三塩化リンを用いて、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたは酢酸エチルの中で除去することができ、この反応は０℃〜＋１００℃の温度で行うことができる。

ｃ）式ＸＸＶＩＩの化合物（式中、Ｒ⁴はＣ_1-6アルキルである）を適切なアミンＨＮＲ⁴Ｒ⁵と反応させて式Ｉａの化合物を生成する反応：

方法ｃの反応は、
ｉ）式ＸＸＶＩＩの化合物と適切なアミンＲ⁴Ｒ⁵ＮＨとの反応を、適切な溶剤、例えばベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはアセトニトリルの中で、好適な試薬、例えばトリメチルアルミニウムの存在下に、０℃〜還流の反応温度で、または
ｉｉ）式ＸＸＶＩＩの化合物と適切なアミンＲ⁴Ｒ⁵ＮＨとの反応を、直接に、または適切な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはアセトニトリルの中で、好適な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミンを用いるか用いることなく、−２０℃〜＋１５０℃の温度で行うことにより行うことができる。

ｄ）式ＸＸＶＩＩＩの化合物のＮ−オキシドを還元して式Ｉａの化合物を生成する反応：

Ｎ−オキシドは、好適な試薬、例えば三塩化リンを用いることにより、好適な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたは酢酸エチルの中で還元でき、この反応は０℃〜＋１００℃の温度で行うことができる。

ｅ）式Ｉａの化合物をフッ素化して式Ｉｂの化合物を生成する反応：

方法ｅの反応は、適切な溶剤、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンまたはそれらの混合物の中で、好適なフッ素化試薬、例えば１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート、および好適な塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に、−４０℃〜＋８０℃の反応温度で行うことができる。

中間体
本発明はさらに、新規中間体、および上記で定義したとおりの式ＩａおよびＩｂの化合物の製造における、これらの中間体の使用に関する。

本発明の一つの態様において、中間体は、式ＸＸＶの化合物である：

式中、ｈａｌｏは、ハロゲンであり；Ｒ³は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルシアノ、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵および基Ｘ¹Ｒ⁶から選択され、ここで、Ｘ¹は、直接結合、Ｏ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ¹¹またはＮＲ¹²Ｒ¹³であり；Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹²は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-3アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³は、Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ⁶は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員のヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、飽和または不飽和であってよく、または該フェニルまたは５員、６員または７員のヘテロ環式基は、場合によりＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和の環に縮合していてもよく、そして該フェニルまたはヘテロ環式基は、Ｗから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ⁶は、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³に結合している。

この態様の一つの実施形態において、Ｒ³が、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵であり；そしてｎが、１である、式ＸＸＶの化合物が提供される。

別の態様において、上記化合物が、遊離塩基またはその塩としての
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−メチルピペラジン；
２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン１−オキシド；
２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン１−オキシド；
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン；
２−クロロ−５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−１−オキシド；
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
２−クロロ−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド；
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピペラジン；
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
３−［［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］（エチル）アミノ］プロパンニトリル；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミン；
５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−クロロピリジン１−オキシド；
２−クロロ−５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド；
Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン；
２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン１−オキシド
である化合物が提供される。

本発明の別の態様において、中間体は、式Ｂの化合物（ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ）である：

式中、Ｐは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子（その少なくとも１個の原子は窒素である）を含有する５員または６員のヘテロ芳香族環を示し；そしてＬ¹は、ハロゲンのような脱離基、例えばフッ素、塩素または臭素であり；Ｒ³は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルシアノ、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵および基Ｘ¹Ｒ⁶から選択され、ここで、Ｘ¹は、直接結合、Ｏ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ¹¹またはＮＲ¹²Ｒ¹³であり；Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹²は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-3アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³は、Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ⁶は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員のヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、飽和または不飽和であってよく、または該フェニルまたは５員、６員または７員のヘテロ環式基は、場合によりＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和の環に縮合していてもよく、そして該フェニルまたはヘテロ環式基は、Ｗから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ⁶は、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³に結合している。

この態様の一つの実施形態において、Ｐが、ピリジンまたはピリミジン環であり、そしてＬ¹が、ハロゲンのような脱離基、例えば塩素であり；Ｒ³が、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵およびＣ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵から選択され；ｎが、１である、式Ｂの化合物（ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ）が提供される。

別の態様において、上記化合物が、遊離塩基またはその塩としての
２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチンアミド；
１−（２−クロロイソニコチノイル）−４−メチルピペラジン；
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド；
４−｛２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］エチル｝モルホリン；
１−ベンジル−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］ピペラジン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（３−メチルブチル）ピペラジン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−イソプロピルピペラジン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−エチルピペラジン；
１−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチルピペラジン；
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルピリジン−３−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミド；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］モルホリン
である化合物が提供される。

本発明のさらに別の態様において、中間体は、式Ｃの化合物（ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ）である：

式中、Ｒ¹は、水素であり；Ｒ²は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルシアノ、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵および基Ｘ¹Ｒ⁶から選択され、ここで、Ｘ¹は、直接結合、Ｏ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ¹¹またはＮＲ¹²Ｒ¹³であり；Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹²は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-3アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³は、Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ⁶は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員のヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、飽和または不飽和であってよく、または該フェニルまたは５員、６員または７員のヘテロ環式基は、場合によりＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和の環に縮合していてもよく、そして該フェニルまたはヘテロ環式基は、Ｗから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ⁶は、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³に結合している。

この態様の一つの実施形態において、Ｒ¹が、水素であり；Ｒ²が、ハロゲンおよび基Ｘ¹Ｒ⁶から選択され、ここで、Ｘ¹が、直接結合であり；Ｒ⁶が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基であり；そしてｍが、１または２である、式Ｃの化合物（ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ）が提供される。

別の態様において、上記化合物が、遊離塩基またはその塩としての
５，６−ジブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−チエン−２−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（２−フリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
である化合物が提供される。

本発明のさらに別の態様において、中間体は、式ＸＸＶＩＩの化合物である：

この態様の一つの実施形態において、Ｒ¹が、水素であり；Ｒ²が、ニトロおよびシアノから選択され；ｍが、１である、式ＸＸＶＩＩの化合物が提供される。

別の態様において、上記化合物が、遊離塩基またはその塩としての
６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチン酸エチル；
６−（２−ヒドロキシ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチン酸エチル
である化合物が提供される。

本発明のさらに別の態様において、中間体は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物である：

この態様の一つの実施形態において、Ｒ¹が、水素であり、Ｒ²が、基Ｘ¹Ｒ⁶であり、ここで、Ｘ¹が、直接結合であり；Ｒ⁶が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基であり；ｍが、１である、式ＸＸＶＩＩＩの化合物が提供される。

さらに別の態様において、上記化合物が、遊離塩基またはその塩としての
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−オール；
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−５−チエン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール；
５−（２−フリル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
である化合物が提供される。

さらに別の態様において、上記化合物が、遊離塩基またはその塩としての
５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
２−オキソインドリン−５−カルボアルデヒド；
５−（クロロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
である化合物が提供される。

本発明のもう一つの態様は、式ＩａまたはＩｂの化合物の製造における、式ＸＸＶ；Ｂ（ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ）；Ｃ（ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ）；ＸＸＶＩＩ；ＸＸＶＩＩＩの何れか一つの化合物の使用に関する。

本発明を以下の非限定的実施例で説明する。別に述べない限り、以下のとおりである：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられる；操作は室温で、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）収率（収量）は説明のためにのみ与えられ、必ずしも入念な方法開発により得られるものであるとは限らない；より多くの材料を必要とした場合には、製造を繰り返した；
（ｉｉｉ）記載する場合、ＮＭＲデータは、溶剤または内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分の１（ｐｐｍ）で与えられるデルタ値の形で報告する；
（ｉｖ）化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が用いられる；
（ｖ）溶剤比は体積：体積（ｖ／ｖ）によって与えられる；そして
（ｖｉ）質量スペクトル：示した場合、イオン化は、別に指示しない限り、化学イオン化法（ＣＩ）、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）または電気スプレー法（ＥＳＰ）により行った；ｍ／ｚの値が与えられる；一般的に、親質量を示すイオンのみを報告する。

実施例１
２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−クロロイソニコチン酸（０.５０ｇ、３.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０.５６５ｇ、３.４９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０.３１ｇ、３.４９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（９０：１０：１）を用いて精製して、表題の化合物４０ｍｇ（収率５.７％）を無色油状物として得た：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.51 (d, J=5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (dd, J=5,1 Hz, 1H), 6.92-7.08 (br s, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.28 (s, 6H); MS (TSP) m/z 228 (M⁺+1)。

実施例２
１−（２−クロロイソニコチノイル）−４−メチルピペラジン
表題の化合物を、実施例１に記載したようにして、２−クロロイソニコチン酸および１−メチルピペラジンを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：１０：１）を用いて精製して、表題の化合物を無色油状物として得た。収率：６８％：¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ8.51 (d, J=5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (dd, J=5,1 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (TSP) m/z 240 (M⁺+1)。

実施例３
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド
塩化メチレン（２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（１.０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の６−クロロニコチニルクロリド（１.７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間後、溶剤を真空除去し、残留物を２ＭＮａＯＨ水溶液および塩化メチレンに分配した。一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去して、粗生成物２.６ｇを得た。残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてアセトニトリル／トリエチルアミン（９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物２.１ｇ（収率８７％）を鮮黄色油状物として得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.62 (d, J=2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.12 (d, J=19 Hz, 3 H), 2.64 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS (TSP) m/z 242 (M⁺+1)。

実施例４
４−｛２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］エチル｝モルホリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１.０９ｇ、８.２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３６４ｍｇ、９.１０ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間および４５℃で１.５時間撹拌した。この帯緑色溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（３.０ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて滴下して加えた。溶剤を真空除去し、残留物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤として酢酸エチルを用いて精製して、表題の化合物１.１７ｇ（収率５８％）を黄色油状物として得た：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.57 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.53 (t, J=6 Hz, 2H), 3.72 (t, J=5 Hz, 4 H), 2.77 (t, J=6 Hz, 2 H), 2.55 (t, J=4 Hz, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ170.0, 160.7, 158.1, 108.0, 66.9, 64.6, 57.1, 53.9; MS (ESP) m/z 244 (M⁺+1)。

実施例５
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−メチルピペラジン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（９７１ｍｇ、５.９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（１.２０ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）の溶液、次いで炭酸カリウム（０.８３ｇ、５.９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を４０分間還流加熱した。この混合物を１０分間放冷し、溶剤を真空除去した。残留物を水、ＮａＣｌ（固体）および酢酸エチルに分配した。水層を別の１部の酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去して、表題の化合物１.０ｇ（収率７４％）を黄色油状物として得た：¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ8.31 (d, J=2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8,2Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (br s, 8H), 2.28 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ150.2, 150.1, 139.5, 132.8, 124.0, 59.2, 55.0, 53.0, 46.0 ; MS (ESP) m/z 226 (M⁺+1)。

実施例６
２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン１−オキシド
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１−オキシド（１.１６ｇ、６.５２ｍｍｏｌ；Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．ら，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９７９，１６，３３３に記載）、モルホリン（１.１４ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.９０ｇ、６.５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／エタノール（９：１）を用いて精製して、表題の化合物１.２１ｇ（収率８１％）を無色固体として得た：融点７２〜７４℃；¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ8.34 (s, 1H), 7.39 (d, J=8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 3.65 (t, J=5 Hz, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.40 (t, J=4 Hz, 4H); ¹³C NMR (CDCI₃, 100 MHz) δ140.4 (br), 135.9, 126.6, 126.6, 66.8, 59.2, 53.4 ; MS (ESP) m/z 229 (M⁺+1）。

実施例７
６−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例３に記載したようにして、２−ピロリジン−１−イルエチルアミンおよび６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｎａｅｇｅｌｉ，Ｃ．ら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａｌ．１９３８，２１，１７４６−１７５０に記載）を用いて製造した。シリカゲルカラム上で、溶出剤として酢酸エチル／トリエチルアミン（９：１）を用いて精製して、表題の化合物を得た。収率：５８％：¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ8.79 (d, J=2 Hz,1 H), 8.05 (dd, J=8,3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9 Hz, 1H), 3.00 (app. t, J=6 Hz, 2H), 2.50 (app. t, J=6 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.67 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCI₃, 100 MHz) δ155.7, 148.8, 137.8, 136.1, 125.0, 54.1, 53.9, 41.6, 23.9; MS (TSP) m/z 290 (M⁺+1）。

実施例８
２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン１−オキシド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１−オキシド（４７７ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ；Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．ら，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９７９，１６，３３３に記載）の溶液に、ピロリジン（３８１ｍｇ、５.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を２ＭＨＣｌ（水溶液）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層をＮａＨＣＯ₃（固体）でｐＨ８にアルカリ性化し、この混合物を酢酸エチルで４回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を蒸発させて、表題の化合物０.４３ｇ（収率７５％）を赤色油状物として得た：¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ8.37 (d, J=1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.80 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCI₃, 100 MHz) δ140.1, 139.9, 137.2, 126.4, 126.4, 56.4, 54.0, 23.5 ; MS (ES) m/z 213 (M⁺+1）。

実施例９
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン−１−オキシド（９４０ｍｇ、５.２８ｍｍｏｌ；Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．ら，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９７９，１６，３３３に記載）の溶液に、Ｎ−メチルホモピペラジン（１.２１ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（７３０ｍｇ、５.２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３.５日間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物を塩水および酢酸エチルに分配した。水層を別の２部の酢酸エチルおよび１部のテトラヒドロフランで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を蒸発させて、表題の化合物０.８６ｇ（収率６４％）を橙色油状物として得た：¹H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ8.30 (dd, J=2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8,2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 2H), 2.74-2.69 (m, 4H), 2.62-2.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 2 H); MS (ES) m/z 256 (M⁺+1）。

下記の実施例１０〜１１を、実施例９に記載したようにして製造した：

実施例１０
２−クロロ−５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド
出発材料：４−（１−ピロリジニル）ピペリジン。収率：９３％：¹H NMR (CDCl₃, 400
MHz) δ8.33 (d, J=1 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 2H); MS (ES) m/z 296 (M⁺+1）。

実施例１１
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
出発材料：３−（ジメチルアミノ）ピロリジン。収率：６７％：¹H NMR (アセトン-d6,
400 MHz) δ8.28 (d, J=1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8,2 Hz, 1H),
3.66-3.53 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H); MS (ES) m/z 256 (M⁺+1）。

実施例１２
２−クロロ−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１−オキシド（２２２ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ；Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．ら，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９７９，１６，３３３に記載）の溶液に、テトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）中の４−メチルピペリジン（２４７ｍｇ、２.４９ｍｍｏｌ）の溶液、触媒量のヨウ化カリウムおよびＭＰ−カーボネート（２.５５ｍｍｏｌ／ｇ、１.４７ｇ、３.７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１週間おだやかに撹拌した。この混合物を濾過し（２０μｍポリエチレンフィルター）、ビーズを数部の塩化メチレンで洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ₃（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤としてクロロホルム／エタノール（９５：５）を用いて精製して、表題の化合物１６８ｍｇ（収率５６％）を黄色油状物として得た：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.37 (d, J=1 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.00 (dt, J=12,2 Hz, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.92 (d, J=6
Hz, 3H); MS (ES) m/z 241 (M⁺+1）。

実施例１３
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピペラジン
ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（３.５４ｍｍｏｌ／ｇ、０.４ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランで洗浄し、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１−オキシド（１００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ；Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．ら，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９７９，１６，３３３に記載）、次いでテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の１−フェニルピペラジン（１８２ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の溶液および触媒量のヨウ化カリウムを加え、この混合物を室温で１週間おだやかに撹拌した（１００ｒ／ｍｉｎ）。ＰＳ−イソシアネート（１.７６ｍｍｏｌ／ｇ、０.８０ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランで洗浄し、上記混合物に加えた後、追加のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた。この懸濁液を室温で１９時間おだやかに撹拌した（１００ｒ／ｍｉｎ）。この懸濁液を濾過し（２０μｍポリエチレンフィルター）、樹脂を塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄した。揮発分を真空除去し、残留物をテトラヒドロフランおよびエタノールの１：１混合物（８ｍＬ）に懸濁させ、次いでＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５０μＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＰＳ−チオフェノール（１.３５ｍｍｏｌ／ｇ、０.２１ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＭＰ−カーボネート（３.２０ｍｍｏｌ／ｇ、９０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）に加えた。両者は予めテトラヒドロフランで膨潤させておいた。この混合物を室温で一夜撹拌し（１００ｒ／ｍｉｎ）、次いで濾過した。樹脂を塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮して、表題の化合物１４１ｍｇ（収率８３％）を得た：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.42 (s, 1H), 7.45 (d, J=8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.22-3.18 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 4H); MS (ES) m
/z 304 (M⁺+1）。

下記の実施例１４〜１９を、実施例１３に記載したようにして製造した：

実施例１４
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン
出発材料：１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン。収率：１００％：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.43 (d, J=1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.18 (t, J=5 Hz, 4H), 2.64 (t, J=5 Hz, 4H); MS (ES) m/z 417 (M⁺+1）。

実施例１５
３−［［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］（エチル）アミノ］プロパンニトリル
出発材料：３−（エチルアミノ）プロパンニトリル。収率：８２％：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.35 (d, J=1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9,1 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.82 (t, J=7 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7 Hz, 2H), 2.47 (t, J=7 Hz, 2H), 1.07 (t, J=7 Hz, 3H); MS (ES) m/z 240 (M⁺+1）。

実施例１６
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン
出発材料：ｐ−クロロ−Ｎ−メチルベンジルアミン。収率：１００％：¹H NMR (CDCl₃/DMSO-d6, 7:1, 400 MHz) δ8.39 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 4 H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.54 (d, J=2 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.20 (d, J=2 Hz, 3H);
MS (ES) m/z 297 (M⁺+1）。

実施例１７
Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−メチルアミン
出発材料：Ｎ−メチルフルフリルアミン。収率：７１％。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.37 (d, J=1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2,1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=3,2 Hz, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.26 (s, 3H); MS (ES) m/z 253 (M⁺+1）。

実施例１８
Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミン
出発材料：Ｎ−メチルアニリン。収率：１００％：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.26 (d, J=1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.02 (s, 3H); MS (ES) m/z 249 (M⁺+1）。

実施例１９
５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−クロロピリジン１−オキシド
出発材料：アゼチジン。収率：１００％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９９（Ｍ⁺＋１）。

実施例２０
２−クロロ−５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド
ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（３.５４ｍｍｏｌ／ｇ、０.４ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランで洗浄し、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１−オキシド（１００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ；Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．ら，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９７９，１６，３３３に記載）、次いでテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた。テトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）中の３−メチルピペリジンの溶液および触媒量のヨウ化カリウムを加え、この混合物を室温で５日間おだやかに撹拌した（８０ｒ／ｍｉｎ）。ＰＳ−イソシアネート（１.１０ｍｍｏｌ／ｇ、１.２７ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランで洗浄し、上記混合物に加えた後、追加のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。この懸濁液を室温で一夜おだやかに撹拌した（８０ｒ／ｍｉｎ）。Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５０μＬ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＭＰ−カーボネート（２.５５ｍｍｏｌ／ｇ、０.６６ｇ、１.６８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を混合し、２４時間おだやかに撹拌した。この混合物を濾過し（２０μｍポリエチレンフィルター）、樹脂を塩化メチレンで洗浄した。揮発分を真空除去して、表題の化合物１３８ｍｇ（収率９９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４１（Ｍ⁺＋１）。

下記の実施例２１〜２２を、実施例２０に記載したようにして製造した：

実施例２１
Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン
出発材料：Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン。収率：９６％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ⁺＋１）。

実施例２２
２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−１−オキシド
出発材料：ピペリジン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ⁺＋１）。

実施例２３
５，６−ジブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６−ブロモオキシインドール（０.１６８ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌した。Ｎ−ブロモサクシンイミド（０.１４ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加え、黄色反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、生成した沈殿を濾過して集め、真空乾燥して、表題の化合物０.１９２ｇ（収率８３％）を白色固体として得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.61 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.52 (s, 2H)。

実施例２４
１−ベンジル−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］ピペラジン
氷浴上で冷却した、塩化メチレン（１５ｍＬ）中のベンジルピペラジン（０.４５ｍＬ、２.５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０.５０ｇ、２.３６ｍｍｏｌ；Ｎａｅｇｅｌｉ，Ｃ．ら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａｌ．１９３８，２１，１７４６−１７５０に記載）を徐々に加えた。反応物を３０分間撹拌し、生成した白色沈殿を濾過し、塩化メチレンおよび水で洗浄し、乾燥した後、表題の化合物０.６８ｇ（収率８２％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.70 (d, J=3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8,3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.23 (br s, 2H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.45-3.18 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 2H); MS (ES) m/z 352 (M⁺+1）。

実施例２５
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（３−メチルブチル）ピペラジン
氷浴上で冷却した、塩化メチレン（１５ｍＬ）中の１−（３−メチルブチル）ピペラジン（０.４１ｇ、２.６０ｍｍｏｌ；Ｙａｍａｎｅ，Ｔ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３，４１，１４８−１５５）の溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０.５０ｇ、２.３６ｍｍｏｌ；Ｎａｅｇｅｌｉ，Ｃ．ら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａｌ．１９３８，２１，１７４６−１７５０に記載）を徐々に加えた。反応物を３０分間撹拌し、５％ＨＣｌ（水溶液）（３０ｍＬ）を加え、相を分離した。水層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でｐＨ９までアルカリ性化し、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去して、表題の化合物６５０ｍｇ（収率８３％）を白色固体として得た：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.75 (d, J=2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.33-3.05 (m, 4H), 2.86-2.29 (m, 6H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.5-1.28 (m, 2H), 0.88 (d, J=7 Hz, 6H); MS (ES) m/z 332 (M⁺+1）。

実施例２６
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−イソプロピルピペラジン
表題の化合物を、実施例２５に記載したようにして、Ｎ−イソプロピルピペラジンおよび６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｎａｅｇｅｌｉ，Ｃ．ら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａｌ．１９３８，２１，１７４６−１７５０に記載）を用いて製造した。収率：８９％：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.73 (d, J=3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8,3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8 Hz, 1H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 4H), 0.99 (d, J=7 Hz, 6 H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ156.1, 149.3, 138.2, 131.7, 125.0, 54.8, 48.0, 46.7, 18.7; MS (ES) m/z 304 (M⁺+1）。

実施例２７
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−エチルピペラジン
表題の化合物を、実施例２５に記載したようにして、Ｎ−エチルピペラジンおよび６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｎａｅｇｅｌｉ，Ｃ．ら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａｌ．１９３８，２１，１７４６−１７５０に記載）を用いて製造した。収率：８３％：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.75 (d, J=3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8,3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8 Hz, 1H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.60-2.46(m, 4H), 2.42 (q, J=7 Hz, 2H), 1.04 (t, J=7 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ155.8, 148.9, 137.8, 131.3, 124.7, 51.9, 51.6, 46.0, 11.9; MS (ES) m/z 290(M⁺+1）。

実施例２８
１−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
表題の化合物を、実施例３に記載したようにして、１−メチルピペラジンおよび５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを用いて製造した。収率：９１％：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.59 (d, J=2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.43 (t, J=5 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ155.5, 146.8, 141.2, 132.7, 121.4, 54.2, 46.3, 46.1。

実施例２９
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミド
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ；Ｎａｅｇｅｌｉ，Ｃ．ら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａｌ．１９３８，２１，１７４６−１７５０に記載）の溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解したメチル−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン（３８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，３６３２−３６３４）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、水性ＨＣｌ（３％）で抽出した。酸性水層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でアルカリ性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、表題の化合物０.７５ｇ（収率８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ⁺＋１）。

実施例３０
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例２９に記載したようにして、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを用いて製造した。収率：７２％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６４（Ｍ⁺＋１）。

実施例３１
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルピリジン−３−スルホンアミド
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＮ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０.６２ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０.８５ｇ、４ｍｍｏｌ；Ｎａｅｇｅｌｉ，Ｃ．ら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａｌ．１９３８，２１，１７４６−１７５０に記載）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水性ＨＣｌ（５％）で抽出した。酸性水層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でアルカリ性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、表題の化合物０.７ｇ（収率６０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９２（Ｍ⁺＋１）。

実施例３２
６−クロロ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例３１に記載したようにして、（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルアミンを用いて製造した。収率：５８％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ⁺
＋１）。

実施例３３
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン
表題の化合物を、実施例３１に記載したようにして、１−メチルホモピペラジンを用いて製造した。収率：６０％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ⁺＋１）。

実施例３４
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］モルホリン
表題の化合物を、実施例３１に記載したようにして、モルホリンを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用いて精製した：収率：６０％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ⁺＋１）。

実施例３５
６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（５０ｍＬ）中の５−ニトロオキシインドール（５.２７ｇ、２９.６ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、水素化ナトリウム（１.４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を０℃で５分間に加えた。０℃で１０分後、６−クロロニコチン酸エチルエステル（５.０ｇ、２６.９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を１３５℃に４５分間加熱した。この混合物を水（２００ｍＬ）および飽和ＮＨ₄Ｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ）で希釈した。生成した沈殿を濾過し、水、メタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。残った緑黄色固体を乾燥して、表題の化合物４.１ｇ（収率４７％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ14.57 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, J=9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9 Hz, 1H),
4.31 (q, J=7 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7 Hz, 3H)。

実施例３６
６−（２−ヒドロキシ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（３６０ｍｇ、２.２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、４.４１ｍｍｏｌ）を加えた。帯緑色反応混合物を５０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した６−クロロニコチン酸エチルエステル（３５０ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３０分間加熱し、水（５０ｍＬ）および飽和ＮＨ₄Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。相を分離した。有機相は表題の化合物を沈殿として含有していたので、これを濾別した。溶剤を真空濃縮して追加の生成物を沈殿させ、これを濾過して、表題の化合物を合計２００ｍｇ（収率３４％）得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ14.50 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.95 (d, J=7 Hz, 1H), 4.50-4.15 (m, 2H), 1.32 (t, J=7 Hz, 3H)。

実施例３７
５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−ブロモオキシインドール（０.９５ｇ、４.４８ｍｍｏｌ）、３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジン（１.６５ｇ、４.４８ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロリド（２.２３ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.１６ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の混合物を、一夜還流加熱した。周囲温度に冷却した後、この混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、フッ化カリウム溶液（１０％、２５０ｍＬ）を加えた。この混合物をセライトに通して濾過し、相を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／エタノール（５０：１）を用いて精製して、表題の化合物１６５ｍｇ（収率１８％）を白色固体として得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ9.64 (br s, 1H), 7.97 (d, J=2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=5,1 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.73-6.65 (m, 1H), 6.65-6.54 (m, 1H), 6.08 (d, J=8 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H); MS (ES) m/z 211 (M⁺+1）。

実施例３８
５−チエン−２−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
表題の化合物を、実施例３７に記載したようにして、５−ブロモオキシインドールおよびトリ−ｎ−ブチル（２−チエニル）錫を用いて製造した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１６（Ｍ⁺＋１）。

実施例３９
５−（２−フリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
表題の化合物を、実施例３７に記載したようにして、５−ブロモオキシインドールおよびトリ−ｎ−ブチル（２−フリル）錫を用いて製造した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２００（Ｍ⁺＋１）。

実施例４０
５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
テトラヒドロフラン／エタノール混合物（１５：０.３ｍＬ）中の２−オキソインドリン−５−カルボン酸メチルの氷冷した混合物に、水素化ホウ素リチウム（１１５ｍｇ、５.２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、別の部分の水素化ホウ素リチウム（１００ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で４時間撹拌した。第三の部分の水素化ホウ素リチウム（２００ｍｇ、９.２ｍｍｏｌ）およびエタノール（０.３ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（１０：１）を用いて精製して、表題の化合物１４０ｍｇ（収率３３％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.3 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J=8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8 Hz, 1H), 5.03 (t, J=6 Hz, 1H), 4.41 (7, J= 6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H)。

実施例４１
２−オキソインドリン−５−カルボアルデヒド
酸化クロム（ＶＩ）（２４０ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を氷冷したピリジン（３ｍＬ）に加えた。生成した黄色懸濁液に、追加のピリジン（２ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）に溶解した５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１３０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（１０：１）を用いて精製して、表題の化合物６０ｍｇ（収率４６％）を得た。

実施例４２
５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
メタノール（２０ｍＬ）中の２−オキソインドリン−５−カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、イソシアン酸トシルメチル（１４５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流加熱した。この混合物を真空濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：４）を用いて精製して、表題の化合物４０ｍｇ（収率５３％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.54 (br s, 1H), 8.36 (br s,1H), 7.64-7.44 (m, 3H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 3.54 (br s, 2H)。

実施例４３
５−（クロロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
二硫化炭素（４０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（１７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（３ｇ、２.６５ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシインドール（２.７３ｇ、２０.５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３.５時間還流撹拌した。この混合物を室温に冷却し、冷却した水（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。クエンチした反応混合物を２時間撹拌し、生成した沈殿を濾過し、２回水洗した。固体を乾燥して、表題の化合物２.３ｇ（収率５３％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.82 (br s, 1H), 7.87 (d, J=8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.57 (s, 2H)。

実施例４４
５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ジオキサン中の５−（クロロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、チオホルムアミド（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，８５８−８６８に記載）およびトリエチルアミン（０.４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で３時間加熱した。追加のチオホルムアミド（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。このバッチを、２３０ｍｇの５−（クロロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから出発した新たなバッチと一緒にし、一緒にした混合物を約１０ｍＬまで濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いて精製して、表題の化合物４００ｍｇ（収率３５％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H); MS (ES) m/z 217 (M⁺+1）。

実施例４５
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
酢酸（１８ｍＬ）中の５−（クロロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１.５ｇ、７.１５ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド（５４０ｍｇ、７.１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、生成した沈殿を濾過し、酢酸エチルで２回およびジエチルエーテルで２回洗浄し、固体を真空乾燥して、表題の化合物１.５ｇ（収率９１％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.49 (s, 1H), 7.90-7.70 (m, 3H), 6.85-6.75 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.70 (s, 3 H)。

実施例４６
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.０５ｇ、１.２ｍｍｏｌ、油中６０％分散液、予めヘキサンで洗浄）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０.１９ｇ、０.９０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を窒素雰囲気中で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した２−クロロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン１−オキシド（０.１４ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１３０℃で１.５時間加熱した。溶剤を真空蒸発させ、残留物を２ＭＨＣｌおよび酢酸エチルに分配し、相を分離した。水層を、ＮａＨＣＯ₃（固体）を加えてアルカリ性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去して、表題の化合物２００ｍｇを黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ⁺＋１）。

実施例４７
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−５−チエン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
表題の化合物を、実施例４６に記載したようにして、５−チエン−２−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを用いて製造した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ⁺＋１）。

実施例４８
５−（２−フリル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール
表題の化合物を、実施例４６に記載したようにして、５−（２−フリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを用いて製造した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９２（Ｍ⁺＋１）。

実施例４９
２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.１５ｇ、３.７０ｍｍｏｌ、油中６０％分散液、予めヘキサンで洗浄）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（０.２９ｇ、１.８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気中で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチンアミド（０.２１ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した後、１５０℃で４５分間加熱した。溶剤を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。２ＭＨＣｌ水溶液をｐＨ２まで加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。水層に、４５％ＮａＯＨ水溶液をｐＨ１１まで加え、この懸濁液を酢酸エチルで抽出した。水層を真空濃縮し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：０.０５ＭＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリル、９：１〜３：７）により精製して、表題の化合物１５ｍｇ（収率５％）を赤色固体として得た：¹H
NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ14.88 (br s, 1H), 11.03 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.28 (d, J=6 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.95-7.83 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.58-2.29 (m, 6 H); MS (TSP) m/z 350 (M⁺+1）。

実施例５０
２−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
反応を、実施例４９に記載したようにして、５−シアノオキシインドールおよび１−（２−クロロイソニコチノイル）−４−メチルピペラジンを用いて行った。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／エタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：１０：１）を用いて精製した。この塩基（２０ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液を酸性ｐＨまで加えた。生成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥して、表題の化合物１０ｍｇを赤色固体として得た。収率：２％：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.82-7.77 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 4.05-3.94 (m,1 H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.35-3.04 (m, 3H), 2.92-2.80 (m, 3H); MS (TSP) m/s 362 (M⁺+1）。

実施例５１
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（２１３ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（２１６ｍｇ、０.９０１ｍｍｏｌ；Ｔｈｕｎｕｓ，Ｌ．Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｆｒ．１９７７，３５（５−６），１９７−２０３）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で３時間、次いで５０℃で２.５時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物をクロロホルムおよび水に分配した。相を分離し、水相のｐＨを２ＭＨＣｌ水溶液で８に調節した。この水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、一緒にし、溶剤を真空除去して、橙色半固体を得た。この材料をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（８：２）を用いて精製して、表題の化合物２４ｍｇ（収率７％）を黄色固体として得た：融点：分解＞２９５℃；¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J=9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 3.69 (br s, 4H); 2.48 (br s, 4H), 2.36 (s, 3H) ; MS (TSP) m/z 362 (M⁺+1）。

実施例５２
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（７２０ｍｇ、４.５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２４８ｍｇ、６.２ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）を加えた。１５分後、この溶液に、４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］モルホリン（３２３ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ；Ｍａｉｅｎｆｉｓｃｈ，Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，５００３に記載）を加えた。反応混合物を１時間還流加熱した。溶剤を真空除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。この酢酸エチルおよび水の混合物に２ＭＨＣｌ水溶液を弱酸性ｐＨまで加え、次いでＮａＨＣＯ₃（固体）を飽和まで加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。粗生成物をメタノールおよび酢酸エチルの混合物に溶解し、氷上で冷却した。ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液を酸性ｐＨまで加えた。溶剤体積の約半分を真空除去した。沈殿した塩酸塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。この塩を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ₃飽和水溶液に分配することにより塩基に変換し戻した。得られた材料（１４２ｍｇ）をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／エタノール（９：１）を用いて精製して、表題の化合物３４ｍｇ（収率７％）を塩基として黄色固体として得た：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ14.96 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 7.79 (dd, J=9,1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=9 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.50-2.49 (m, 4H)。

この塩基をメタノール、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（全体積１５ｍＬ）に溶解し、氷上で冷却した。ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液（１Ｍ）を酸性ｐＨまで加えた。溶剤体積の約半分を真空除去し、酢酸エチルを加えた。沈殿した塩酸塩を濾過し、酢酸エチルで抽出し、４０℃で真空乾燥して、３３ｍｇ（塩基からの収率８７％）を黄色固体として得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.75 (br s,1H), 11.36 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.90 (d, J=9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2 H), 3.11-3.08 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ168.9, 148.4, 142.6, 139.7, 137.4, 124.8, 124.8, 120.8, 119.4, 118.4, 113.1, 108.9, 101.5, 85.6, 63.0, 55.5, 50.2; MS (TSP) m/z 335 (M⁺+1）。

実施例５３
２−ヒドロキシ−３−［６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（４１１ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１８１ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）を加えた。１０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中
の４−｛２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］エチル｝モルホリン（３６７ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物を２ＭＨＣｌ水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで２回洗浄した。水層を４５％ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ８にアルカリ性化した。得られた懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／エタノール（９：１）〜クロロホルム／メタノール（８：２）を用いて精製して、表題の化合物１７２ｍｇ（収率３１％）を黄色固体として得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.89 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (a, 1H), 7.30 (d, J=7 Hz,1H), 6.97 (d ,J=8 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.52 (t, J=5Hz, 2H), 3.60 (t, J=4Hz, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.54 (m, 4H); MS (TSP) m/z 366 (M⁺+1）。

実施例５４
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.５ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（６９４ｍｇ、４.３９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２３４ｍｇ、５.８５ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。この帯緑色溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.２ｍＬ）中の１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−メチルピペラジン（３３０ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１５０℃で３０分間加熱した。この混合物を放冷し、溶剤を真空除去した。残留物を２ＭＨＣｌ水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで２回洗浄した。水層をＮａＨＣＯ₃（固体）で飽和までアルカリ性化した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。得られた材料をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（９０：１０：０.５）を用いて２回精製して、油状物５６ｍｇを得た。この油状物３８ｍｇを分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：０.０５ＭＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリル、９：１〜３：７）により精製して、表題の化合物２９ｍｇ（収率６％）を黄色固体として得た：融点：分解＞２４０℃；¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.74 (s, 1H), 7.78 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J=9 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.52 (br s, 8H), 2.31 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ169.1, 149.6, 141.7, 136.1, 134.2, 125.4, 124.7, 123.6, 121.0, 119.7, 118.4, 109.3, 103.2, 85.4, 59.0, 55.0, 52.9, 45.9。

この固体１０ｍｇを、酢酸エチル、塩化メチレンおよび少量のメタノールの混合物（全体積１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷上で冷却し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液（１Ｍ）を酸性ｐＨまで加えた。溶剤体積の約２／３を真空除去し、酢酸エチルを加えた。沈殿した塩酸塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、表題の化合物を１２ｍｇを橙色固体として得た：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.78 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.93-6.6.90 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 10H), 2.77 (s, 3H); MS (TSP) m/z 348 (M⁺+1）。

実施例５５
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３３０ｍｇ、８.２ｍｍｏｌ、油中６０％分散液、予めヘキサンで洗浄）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（９８０ｍｇ、６.２ｍｍｏｌ）に加えた。生成した褐色混合物を室温で２０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド（５００ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色溶液を１５０℃で３０分間加熱し、次いで一夜放置して室温にした。溶剤を真空除去し、残留物を２ＭＨＣｌ水溶液および酢酸エチルに分配した。この混合物をＮａＨＣＯ₃（固体）の添加によりｐＨ８にアルカリ性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空蒸発させて、粗生成物４５０ｍｇを得た。残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（８０：１９：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を集め、真空蒸発させ、２５℃で真空乾燥して、７０ｍｇを得た。残留物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：０.０５ＭＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリル、９：１〜３：７）により精製した。生成物を含有する分画を集め、真空蒸発させ、２５℃で真空乾燥して、表題の化合物３５ｍｇ（収率４.６％）を塩基として得た：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.89 (s, 1H), 7.59 (d, J=9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.84 (s, 6H)。

この塩基１０ｍｇをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の５ＭＨＣｌで処理した。この塩酸塩を２５℃で真空乾燥して、表題の化合物６ｍｇを橙色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ３６４（Ｍ⁺＋１）。

実施例５６
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
反応を、実施例５５に記載したようにして、１−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４−メチルピペラジン（Ｔｈｕｎｕｓ，Ｌ., ＡｎｎａｌｅｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓＦｒａｎｃａｉｓｅｓ１９７７，３５，１９７−２０３に記載）を用いて行った。収率：９.８％：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ8.12 (s, 1H), 7.60 (d, J=10 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 8,2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 3.91 (d, J=13 Hz, 2H), 3.60 (d, J=11 Hz, 2H), 3.24 (app. t, J=11 Hz, 2H), 3.02 (app. t, J=12 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H); MS (TSP) m/z 398 (M⁺+1）。

実施例５７
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
反応を、実施例５５に記載したようにして、６−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミドを用いて行った。シリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（８０：１９：１）を用いて精製して、表題の化合物を塩基として得た。収率：９.８％。この塩基１５ｍｇを塩化メチレン／テトラヒドロフラン／メタノール（全体積３ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の５ＭＨＣｌで処理した。塩酸塩を４０℃で真空乾燥して、表題の化合物１１ｍｇを橙色粉末として得た：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.96 (s, 1H), 7.47 (d, J=9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (d, J=8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 1.97 (m, 4H); MS (TSP) m/z 412 (M⁺+1）。

実施例５８
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ、油中６０％）の懸濁液に、５−シアノオキシインドール（３１０ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた帯黄色溶液に、２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン１−オキシド（２９９ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気中で１３０℃において３０分間加熱した。この暗色反応混合物を放冷し、溶剤を真空除去した。残留物を２ＭＨＣｌ水溶液および酢酸エチルに分配した。水層をＮａＨＣＯ₃（固体）で注意深く飽和し、酢酸エチルで２回抽出した。最後の二つの有機層を一緒にし、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３ｍＬ）中の三塩化リンの濃厚溶液（０.５ｍＬ、５.７ｍｍｏｌ）を加えた。帯黄色沈殿が生成した。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いで６０℃で３０分間、最後に還流で１０分間加熱した。この混合物を放冷し、次いで酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／酢酸エチル（９：１）を用いて精製して、表題の化合物１９５ｍｇ（収率４５％）を黄色固体として得た：融点２２８〜２３０℃；¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.79 (br s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J=9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9,1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8Hz, 1H), 7.00 (d, J=8 Hz, 1H), 3.58 (t, J=4 Hz, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.38 (br s, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ168.6, 148.4, 142.0, 136.9, 135.9, 125.2, 124.0, 122.3, 121.0, 118.7, 118.3, 108.7, 101.2, 84.4, 66.1, 58.3, 52.8; MS (ESP) m/z 335 (M⁺+1）。

実施例５９
２−ヒドロキシ−３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７２ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−シアノオキシインドール（２１３ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。得られた帯褐色溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン１−オキシド（１９１ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた赤色溶液を１２５℃で２０分間加熱し、次いで放冷した。この混合物を２ＭＨＣｌ（水溶液）に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を２ＭＨＣｌ（水溶液）で抽出した。一緒にした水層をＮａＨＣＯ₃（固体）で飽和までアルカリ性化し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去して、粗生成物２７０ｍｇを得た。この材料を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３ｍＬ）中の三塩化リン（０.２５ｍＬ、２.８７ｍｏｌ）の溶液を加えた。直ちに橙色沈殿が生成した。この混合物を３０分間還流加熱した後、放冷した。この混合物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ₃飽和水溶液に分配した。水層を別の２部の酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（９０：１０：０.５）を用いて精製して、表題の化合物８５ｍｇ（収率３７％）を遊離塩基として橙色固体として得た：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ14.9 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.78 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.68 (s,1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J=9 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.05 (d, J=8 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.55-2.51 (m, 4H), 1.83-1.79 (m, 4H); MS (ES) m/z 319 (M⁺+1）。

この塩基（６５ｍｇ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで氷浴上で冷却した。ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液（１Ｍ）を酸性ｐＨまで加えた。溶剤体積の約６０％を蒸発させ、残った懸濁液に酢酸エチルを加えた。得られた橙色の塩酸塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、表題の化合物６５ｍｇ（塩基からの収率９５％）を帯褐色固体として得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.70 (br s, 1H), 11.00 (br s,1H), 10.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9,1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7 Hz, 1H), 4.29 (d, J=6 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H)。

実施例６０
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２６３ｍｇ、６.５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−シアノオキシインドール（０.７８ｇ、４.９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。得られた帯褐色溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン（８４２ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気中で１３０℃において３０分間加熱した。この暗色反応混合物を放冷し、溶剤を真空除去した。残った油状物に２ＭＨＣｌ（水溶液）を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで２回洗浄した。水層を４５％ＮａＯＨで中和し、ＮａＨＣＯ₃（固体）で飽和までアルカリ性化し、酢酸エチルで２回およびテトラヒドロフランで１回抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去して、粗製Ｎ−オキシド１.０ｇを得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７８（Ｍ⁺＋１）。この材料の一部（８４１ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に加熱しながら溶解した。この温溶液に、三塩化リン（１ｍＬ、１１.１ｍｍｏｌ）を最初は滴下して加え、次いでより速い速度で加えた。得られた橙色懸濁液を１時間還流加熱した後、放冷した。沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、橙色残留物７８０ｍｇを得た。この材料の一部（２４０ｍｇ）をＨ₂Ｏに溶解した。ＮａＨＣＯ₃（固体）を飽和まで加え、この混合物を酢酸エチルで３回およびテトラヒドロフランで１回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄およびＭｇＳＯ₄）、溶剤を蒸発させて、油状物１６５ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（８０：２０：１）を用いて精製して、表題の化合物８４ｍｇを遊離塩基として帯褐色固体として得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.70 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J=9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.69-2.57 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 2H)。

この塩基（６６ｍｇ）を、実施例５９に記載した方法を用いて塩酸塩に変換した。収率：９９％（塩基から計算）の表題の化合物、橙色固体として：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.91 (s, 1H), 7.65 (dd, J=9,2Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 3H), 6.74 (d, J=7 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.80-3.54 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.31 (br s, 2H)。

下記の実施例６１〜６２を、実施例６０に記載したようにして製造した：

実施例６１
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
出発材料：２−クロロ−５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド。生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（９０：１０：０.５）を用いて精製した。収率：１５％の表題の化合物、塩基として橙色固体として：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.75 (br s, 1H), 7.76 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J=9 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.05 (d, J=8 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.88 (d, J=11 Hz, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.90 (d, J=12 Hz, 2H), 1.80 (br s, 4H), 1.65-1.53 (m, 2H); MS (ES) m/z 402 (M⁺+1）。

この塩基（７２ｍｇ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで氷浴上で冷却した。ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液（１Ｍ）を酸性ｐＨまで加えた。得られた橙色塩酸塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、室温で真空乾燥して、表題の化合物６８ｍｇ（収率８０％、塩基から計算）を橙色固体として得た：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J=9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J=9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.55-3.41 (m, 5H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.43 (d, J=13 Hz, 2H), 2.09 (br s, 4H), 1.98-1.87(m, 2H)。

実施例６２
３−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
出発材料：１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（８５：１５：１）を用いて精製した。得られた材料をさらに分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、Ｃ₈、７μｍ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：０.１ＭＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリル、８：２〜４：６）により精製して、表題の化合物を橙色固体として得た。収率：６％：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ9.12 (br s, 1H), 7.77 (d, J=9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J=9 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.95-2.89
(m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.53-2.48 (m,
1H), 2.27 (s, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H); MS (ES) m/z 362 (M⁺+1
）。

実施例６３
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５４ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−シアノオキシインドール（１６１ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。得られた帯褐色溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中の２−クロロ−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド（１６３ｍｇ、０.６７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１３０℃で２５分間加熱し、次いで放冷した。溶剤を真空除去し、残留物に２ＭＨＣｌ（水溶液）を加えた。得られた沈殿をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液および酢酸エチルに分配した。水層を別の２部の酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去して、粗生成物を得た。この材料を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、三塩化リン（０.２４ｍＬ、２.７１ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに橙色沈殿が生成した。この混合物を３０分間還流加熱した後、放冷した。この混合物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ₃飽和水溶液に分配した。水層を別の部分の酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて精製し、次いで分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、Ｃ₈、７μｍ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：０.１ＭＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリル、８：２〜４：６）により精製して、表題の化合物４ｍｇ（収率２％）を橙色固体として得た：¹H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ9.88 (br s, 1H), 8.11 (d, J=1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.92 (d, J=7 Hz, 3H); MS (ES) m/z 347 (M⁺+1）。

実施例６４
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４５ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−シアノオキシインドール（１３３ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.３ｍＬ）中の１−［（６−クロロー１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピペラジン（０.５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。反応混合物を１３０℃で１０分間加熱し、次いで室温に放冷した。暗色反応混合物を、Ａｌｌｅｘロボットを用いて酸／塩基抽出した。続く工程は、ＨＣｌ（水溶液）の添加、酢酸エチルでの抽出（過剰の５−シアノオキシインドールを除去するため）、（飽和）ＮａＨＣＯ₃でのアルカリ性化、最後に酢酸エチルでの反復抽出を含む。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、三塩化リン（０.２ｍＬ、２.２４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した懸濁液を周囲温で１.５時間撹拌し、次いで３０分間還流加熱した。反応混合物を室温に放冷した。この混合物を、Ａｌｌｅｘロボットを用いてＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を蒸発させて、橙色生成物２０ｍｇを得た。これをシリカ上で、溶出剤としてクロロホルム／エタノール（９５：５）を用いて精製した。得られた材料（１０ｍｇ）をさらに分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、Ｃ₈、７μｍ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：０.１ＭＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリル、８：２〜４：６）により精製して、表題の化合物５ｍｇ（収率１.１％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.78 (br s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J=8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8 Hz, 2H), 6.77 (t, J=7 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 4H); MS (ES) m/z 410 (M⁺+1）。

下記の実施例６５〜７０を、実施例６４に記載したようにして製造した。

実施例６５
３−［５−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
出発材料：５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−クロロピリジン１−オキシド。表題の化合物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（９０：１０：０.５）を用いて精製した。収率：１％：¹H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ9.86 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.81 (d, J=2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1H), 3.51 (d, J=1 Hz, 2H), 3.22 (t, J=7 Hz, 4H); MS (ES) m/z 305 (M⁺+1）。

実施例６６
２−ヒドロキシ−３−［５−（｛４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
出発材料：１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン。収率：１％：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.79 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.43 (d, J=9 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 4H); MS (ES) m/z 523(M⁺+1）。

実施例６７
３−（５−｛［（２−シアノエチル）（エチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
出発材料：３−［［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］（エチル）アミノ］プロパンニトリル。収率：１％：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.80 (br s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J=9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.53 (q, J=7 Hz, 2H), 1.00 (t, J=7 Hz, 3H); MS (ES) m/z 346 (M⁺+1）。

実施例６８
３−（５−｛［（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
出発材料：Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン。収率：１％：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.79 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); MS (ES) m/z 401 (M⁺-1）。

実施例６９
３−（５−｛［（２−フリルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
出発材料：Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−メチルアミン。収率：４％：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.80 (br s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=3,2 Hz, 1H), 6.34 (d, 3 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); MS (ES) m/z 359 (M⁺+1）。

実施例７０
２−ヒドロキシ−３−（５−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
出発材料：Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミン。生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（９０：１０：０.５）を用いて精製した。収率：２％：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.82 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91-7.68 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.80 (d, J=8 Hz, 2H), 6.66 (t, J =7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.98 (s, 3H); MS (ES) m/z 353 (M⁺-1）。

実施例７１
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４５ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−シアノオキシインドール（１３３ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。得られた帯褐色溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中の２−クロロ−５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド（０.５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１３０℃で３０分間加熱し、次いで放冷した。残留物に２ＭＨＣｌ（水溶液）を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで洗浄した。水相を４５％ＮａＯＨ（水溶液）で中和し、ＮａＨＣＯ₃（固体）で飽和までアルカリ性化し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶剤を真空除去して、粗生成物８４ｍｇを得た。この材料を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に三塩化リン（０.２ｍＬ、２.２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色懸濁液を１時間還流加熱した後、放冷した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、橙色残留物７０ｍｇを得た。この材料を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、Ｃ₈、７μｍ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：０.１ＭＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリル、８：２〜４：６）により精製して、表題の化合物１５ｍｇ（収率８％）を橙色固体として得た：¹H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ9.86 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8,2Hz, 1H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.00-1.50 (m, 6H), 0.95-0.81 (m, 4H); MS (ES) m/z 347(M⁺+1）。

下記の実施例７２〜７３を、実施例７１に記載したようにして製造した：

実施例７２
３−（５−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
出発材料：Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン。収率：３％：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.64 (br s, 1H), 7.79 (dd, J= 9,2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J=9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 5H), 1.36-1.02 (m, 6H); MS (ES) m/z 361 (M⁺+1）。

実施例７３
２−ヒドロキシ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
出発材料：２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン１−オキシド。収率：４％：¹H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ9.85 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.47-2.41 (m, 4H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H); MS (ES) m/z 333 (M⁺+1）。

実施例７４
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
水素化ナトリウム（４６ｍｇ、パラフィン中６０％分散液）をヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。この水素化ナトリウムに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、オキシインドール（７２ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）および１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ；ＴｈｕｎｕｓＬ.，ＡｎｎａｌｅｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓＦｒａｎｃａｉｓｅｓ１９７７，３５，１９７−２０３に記載）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで反応混合物を１３０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。この混合物を塩化メチレンで２回抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤として酢酸エチル／メタノール（４０：１〜１：１）の勾配を用いて精製した。生成物を塩化メチレン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物に溶解した。塩化水素（３ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、撹拌を１０分間続けた。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題の化合物５０ｍｇ（収率３７％）を得た：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.95 (m, 1H), 7.45 (d, J=2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J=9 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.88 (d, J=14 Hz, 2H), 3.60 (d, J=12 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H); MS (ES) m/z 373 (M⁺+1）。

実施例７５
６−クロロ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
表題の化合物を、実施例７４に記載したようにして、６−クロロオキシインドールを用いて製造した。塩基をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１００：０〜４：１）の勾配を用いて精製した。生成物をクロロホルム（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。塩化水素（３ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、撹拌を１０分間続けた。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題の化合物５０ｍｇ（収率２９％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.95 (m, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.75 (m, 3H); MS (ES) m/z 407 (M⁺+1）。

実施例７６
３−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オール
６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチン酸エチル（０.３２７ｇ、１.０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１３ｍＬ）に懸濁させ、次いでモルホリン（０.２１８ｇ、２.５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌した（Ｎ₂雰囲気中）。この混合物にトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ溶液、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をシリンジから加えた。１０分後、温度を７０℃に上げ、反応混合物を２０時間撹拌し、次いで氷冷したＮａＨＣＯ₃飽和水溶液上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。一緒
にした有機層を濃縮し、淡褐色残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（５０：１０：１）を用いて精製して、表題の化合物０.２２ｇ（収率６０％）を得た：¹H NMR (アセトン-d6, 400 MHz) δ8.47 (s, 1H), 8.41 (s, H), 8.05 (d, J=8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.73 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H); MS (EI) m/z 369 (M+1⁺)。

実施例７７
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、４０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、予めヘキサンで洗浄）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）懸濁液に、６−ブロモオキシインドール（０.１５９ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で５分間撹拌し、次いで２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン１−オキシド（０.１１４ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した（Ｎ₂雰囲気中）。溶剤を真空蒸発させ、残った油状物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１０：１）を用いて精製して、Ｎ−オキシド生成物を得た。このＮ−オキシドをクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、三塩化リン（０.４１２ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物をメタノールでクエンチし、濃縮した。残留物をシリカカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノールの勾配（１０：１〜１：２）を用いて精製して、表題の化合物５２ｍｇ（収率４％）を塩基として帯褐色固体として得た。この塩基（３０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１：１）に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを用いて０℃で処理した。生成した帯橙黄色結晶を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物５ｍｇ（収率１５％）を得た：
¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.61 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J=8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.17 (br s, 2H), 3.85 (br s, 4H), 3.10 (br s, 4H); MS (EI) m/z 388 (M⁺), 390 (M⁺+2)。

実施例７８
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩
表題の化合物を、実施例７７に記載したようにして、６−シアノオキシインドールを用いて製造した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、Ｃ₈、７μｍ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：０.１ＭＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリル、８：２〜４：６）により精製した後、黄色個体として塩基を得た。収率：１３％。この塩基を収率３３％で黄色の塩酸塩に変換した：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J=8 Hz, 1H), 7.82
(d, J=8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (d, J=8 Hz, 1H), 3.97
(s, 2H), 3.69 (br s, 4H), 2.65 (br s, 4H); MS (EI) m/z 335 (M⁺+1）。

実施例７９
５−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０.４８０ｇ、１２.０ｍｍｏｌ、予めヘキサンで洗浄）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３.０ｍＬ）懸濁液に、５−ブロモオキシインドール（１.９ｇ、９.０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間および室温で５分間撹拌した。２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン１−オキシド（１.３７ｇ、６.０ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を１２０℃で５０分間撹拌し（Ｎ₂雰囲気中）、次いで室温に冷却した。このＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、ＮａＣｌ（固体、２ｇ）を加えた後、クロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。残ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、トルエンとの２回の共蒸発により除去した。残った油状物をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、三塩化リン（３.０ｍＬ、２１.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注いだ。

褐色沈殿が生成した。これを濾別し、濾液（若干の生成物を含有する）を別に処理した（下記参照）。

褐色固体をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、不溶性材料を濾過して除去した。この溶液を帯褐黄色の固体に濃縮した。これを酢酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁させ、室温で一夜撹拌した。黄色固体を濾過して集め、乾燥して、生成物１.２８ｇを得た。

ＮａＨＣＯ₃溶液（濾液、上記参照）にＮａＣｌ（固体）（２.０ｇ）を加えた後、クロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（５：１）を用いて精製した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁させ、室温で一夜撹拌した。固体を濾過し、乾燥して、表題の化合物９０ｍｇを黄色固体として塩基として得た。得られた塩基の全量は１.３７ｇ（収率５９％）であった。少量の遊離塩基（１２ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１：１）に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを用いて０℃で処理した。生成した黄色結晶を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物１３ｍｇ（収率１００％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J=8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.04 (d, J=8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1H), 3.62 (br s, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.42 (br s, 4H); MS (EI) m/z 388 (M⁺), 390 (M⁺+2)。

実施例８０
５，６−ジブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
表題の化合物を、実施例７９に記載したようにして、５，６−ジブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを用いて製造した。塩基（収率２７％）を塩酸塩に変換した。この塩を、クロロホルム／メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により精製し、結晶をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で洗浄して、表題の化合物を得た。収率：４％：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.29 (s, 1H), 7.75 (d, J=10 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J=10 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.72 (br s, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.48 (br s, 4H)。

実施例８１
３−フルオロ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル塩酸塩
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂雰囲気中でテトラヒドロフラン／ジオキサン（１：１、１６ｍＬ）に溶解し、−２０℃で５分間撹拌した。この混合物に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、０.３０ｍＬ、０.３ｍｍｏｌ）をシリンジから加え、反応物を周囲温度で２０分間撹拌した。１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート（０.１１２ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温まらせ、１６時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、Ｃ₈、１０μｍ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：０.０５ＭＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリル、８：２〜２：８）により精製して、帯黄褐色固体５０ｍｇ（収率４７％）を得た。この固体（４０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１：１）に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを用いて０℃で処理した。生成した黄色結晶を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物１８ｍｇ（収率４２％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.42 (s, 1H), 7.96 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.60 (br s, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.38 (br s, 4H): MS (EI) m/z 353 (M⁺+1）。

実施例８２
３−｛５−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
氷浴上で冷却した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.０９ｇ、２.２ｍｍｏｌ、油中６０％分散液、予めヘキサンで洗浄）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（０.３２ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を窒素雰囲気中で２０分間撹拌し、氷浴を除去した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した１−ベンジル−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］ピペラジン（０.３５ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を１３０℃で４０分間加熱した。溶剤を真空蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよびＮａＨＣＯ₃水溶液（ｐＨ＞７）に分配した。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空除去した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／エタノール（２０：１）を用いて精製した。この塩基（１２０ｍｇ）をクロロホルム／メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液（１Ｍ）を酸性ｐＨまで加えた。生成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物７１ｍｇ（収率１４％）を黄色固体として得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.15 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.70 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.56-7.47(m, 2H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.23-3.04 (m, 4H), 3.04-2.88 (m, 2H); MS (ES) m/z 474 (M⁺+1）。

実施例８３
２−ヒドロキシ−３−（５−｛［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
表題の化合物を、実施例８２に記載したようにして、５−シアノオキシインドールおよび１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（３−メチルブチル）ピペラジンを用いて製造した。収率：５％の表題の化合物、黄色固体として：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.15 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 8.57 (s,1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.81 (m, 1H), 7.73 (d, J=9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8 Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.62-3.34 (m, 2H), 3.20-2.92 (m, 6H), 1.64-1.46 (m, 3H), 0.86 (d, J=6 Hz, 6H); MS (ES) m/z 454 (M⁺+1）。

実施例８４
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
表題の化合物を、実施例８２に記載したようにして、５−シアノオキシインドールおよび１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−イソプロピルピペラジンを用いて製造した。収率：３０％の表題の化合物、黄色固体として：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.56 (br s, 1H), 10.68 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 1H), 7.74 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8 Hz, 1H) 3.82-3.71 (m, 2H), 3.58-3.31 (m, 3H), 3.24-1.82 (m, 4H), 1.24 (d, J=7 Hz, 6H); MS (ES) m/z 304 (M⁺+1）。

実施例８５
３−｛５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩
表題の化合物を、実施例８２に記載したようにして、５−シアノオキシインドールおよび１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−エチルピペラジンを用いて製造した。収率：４％の表題の化合物、黄色固体として：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.15 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.73 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8 Hz, 1H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.69-3.42 (m, 2H), 3.18-2.92 (m, 6H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H);
MS (ES) m/z 412 (M⁺+1）。

実施例８６
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−オール
酢酸エチル（６０ｍＬ）中の３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−オール（２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化リン（０.４ｍＬ）を加えた。黄色沈殿が生成し、この混合物を３時間還流した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。水層を２部の酢酸エチルおよび１部のクロロホルムで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ、１９×３００ｍｍ、溶出剤：水／アセトニトリル（０：１００〜１００：０）の勾配）により精製して、表題の化合物６ｍｇ（収率３％）を黄色固体として得た：
¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.50 (br s, 1H), 8.92 (d, J=2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=4,1 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90-7.71 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8 Hz, 1H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 4H); MS (ES) m/z 388 (M⁺+1）。

実施例８７
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−５−チエン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
表題の化合物を、実施例８６に記載したようにして、３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−５−チエン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−オールおよび三塩化リンを用いて製造した。塩基をクロロホルム／メタノール（３：１）に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液（１Ｍ）を酸性ｐＨまで加えた。生成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。収率：９％の表題の化合物、黄色固体として：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.10 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 1H), 7.85-7.62 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.18 (d, J=8 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.84-3.51 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H) 3.16-3.05 (m, 2H); MS (ES) m/s 392 (M⁺+1）。

実施例８８
５−（２−フリル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
表題の化合物を、実施例８６に記載したようにして、５−（２−フリル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−オールを用いて製造した。収率：６％の表題の化合物、黄色固体として：¹H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ10.26 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (d, J=8 Hz, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.59-6.53 (m, 1H), 4.31-4.10 (m, 2H), 4.16-3.85 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 2H); MS (ES) m/z 376 (M⁺+1）。

実施例８９
３−｛３−ブロモ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
表題の化合物を、実施例５５に記載したようにして、５−ニトロオキシインドールおよび１−１−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを用いて製造した。シリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（８：２）を用いて精製して、表題の化合物を塩基として得た：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.78 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.24 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.10 (d, J=9 Hz, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.50 (t, J=5 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H)。

この塩基をクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル中の５ＭＨＣｌで処理した。塩酸塩を真空乾燥し、メタノールから再結晶して、表題の化合物を得た。収率９.５％。

実施例９０
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
表題の化合物を、実施例５５に記載したようにして、５−トリフルオロメチルオキシインドールを用いて製造した。収率：８％：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J=9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J=9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.06-3.85 (m, 4H), 3.41-3.26 (m, 4H)。

実施例９１
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩
表題の化合物を、実施例５５に記載したようにして、６−シアノオキシインドール（１.５当量）および１−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４−メチルピペラジン（１当量；ＴｈｕｎｕｓＬ.，ＡｎｎａｌｅｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓＦｒａｎｃａｉｓｅｓ１９７７，３５，１９７−２０３に記載）を用いて製造した。シリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（７６：２３：１）を用いて精製して、表題の化合物を塩基として得た。この塩基をアセトン／クロロホルム／メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の５ＭＨＣｌで処理した。塩酸塩を乾燥して、表題の化合物２４ｍｇ（収率５.１％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ14.87 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.73 (d, J=8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.57-3.38 (m, 2H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.77 (s, 3H)。

実施例９２
Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩
トルエン（５ｍＬ）中の６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチン酸エチル（１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン（７８ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気中で０℃に冷却した。トリメチルアルミニウム（０.６ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、１.２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加え、反応物を７０℃に一夜加熱した。反応を水および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で停止し、クロロホルムで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を真空蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（８０：１９：１）を用いて精製した。生成物を含有する分画を集め、真空蒸発させ、真空キャビネット中で２５℃において一夜乾燥した。残留物をメタノール／クロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル中の５ＭＨＣｌで処理した。塩酸塩を真空乾燥して、表題の化合物３０ｍｇ（収率２０％）を橙色固体として得た：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J=8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.63 (d, J=9 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.23- 2.16 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.26 (t, J=7 Hz, 3H)。

下記の実施例９３〜９７を、実施例９２に記載したようにして製造した：

実施例９３
６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ニコチンアミド塩酸塩
出発材料：４−（２−アミノエチル）モルホリン。生成した塩酸塩をメタノールから再結晶した。収率：４.１％：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.78 (d, J=9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8 Hz, 1H), 4.05-3.75 (m, 4H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 6H)。

実施例９４
６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩
出発材料：１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン。生成した塩酸塩をメタノールから再結晶した。収率：３.３％：ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０（Ｍ⁺＋１）。

実施例９５
５−ニトロ−３−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
出発材料：４−（１−ピロリジニル）ピペリジン。生成した塩酸塩をメタノールから再結晶した。収率：５.２％：MS (EI, 70 eV) m/z (相対強度) 435 (M^＋,1), 298 (6), 282
(7), 207 (5), 174 (14), 154 (17), 124 (17), 110 (100), 98 (75), 84 (26), 70 (61), 52 (23)。

実施例９６
３−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
出発材料：３−（ジメチルアミノ）ピロリジン。生成した塩酸塩をメタノールから再結晶した。収率：１.５％：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.22 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9 Hz,
1H), 7.05 (d, J=9 Hz, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 1H), 2.80 (br s, 6H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H)。

実施例９７
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩
出発材料：３−（ジメチルアミノ）ピロリジン。収率：３.２％：¹H NMR (D₂O, 400 MHz) δ7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J=9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.84 (d, J=9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 6H), 1.25 (d, J=6 Hz, 3H)。

実施例９８
６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミドのフマル酸塩
２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（１.５ｍＬ）中の６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチン酸エチル（２００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉容器中で１２０℃において２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水およびＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈した後、クロロホルムで抽出した。相を分離し、真空蒸発させた。シリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：１５：１.５）を用いて精製して、表題の化合物９０ｍｇ（収率３７％）を塩基として得た。この塩基を、実施例１０３に記載した手順によりフマル酸塩に変換した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６（Ｍ⁺＋１）。

実施例９９
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オールのフマル酸塩
表題の化合物を、実施例９２に記載したようにして、６−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチン酸エチル（１当量）、トリメチルアルミニウム（４当量）、Ｎ−メチルピペラジン（２当量）、および溶剤としてのベンゼンを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：１２：１.２）を用いて精製した。収率：６９％の表題の化合物、塩基として。この塩基を、実施例１０３に記載した手順によりフマル酸塩に変換した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ⁺＋１）。

実施例１００
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミドのフマル酸塩
表題の化合物を、実施例９８に記載したようにして、６−（２−ヒドロキシ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ニコチン酸エチルおよび２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを用いて製造した。収率：１３％の表題の化合物：¹H NMR (オンザベース, CDCl₃, 300 MHz) δ10.8 (br s, 1H), 8.80-8.52 (m, 2H), 8.18-7.86 (m, 3H), 7.35-7.18 (m, 1H), 6.98 (d, J=7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.60-3.35 (m, 2H), 2.83 (m, 6H), 1.80 (br s, 4H)。

実施例１０１
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−シアノオキシインドール（２００ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５分間撹拌した後、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミド（３０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１時間加熱した後、室温に放冷した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（５００：３５：３.５〜５００：５０：５）を用いて精製した。溶剤を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で一夜撹拌し、濾過し、乾燥して、表題の化合物１６０ｍｇ（収率３８％）を塩基として得た。クロロホルム／メタノールに溶解したこの塩基をジエチルエーテル中のＨＣｌで処理して、表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ⁺＋１）。

実施例１０２
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミドのフマル酸塩
表題の化合物を、実施例１０１に記載したようにして、６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミドおよび５−シアノオキシインドールを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：１０：１）を用いて精製し、その後、また別のシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：７：０.７）を用いて精製した。この塩基を、実施例１０３に記載した手順によりフマル酸塩に変換した：収率：２０％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ⁺＋１）。

実施例１０３
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルピリジン−３−スルホンアミドのフマル酸塩
表題の化合物を、実施例１０１に記載したようにして、６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−Ｎ−エチルピリジン−３−スルホンアミドおよび５−シアノオキシインドールを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：１０：１）を用いて精製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ⁺＋１）。この塩基をクロロホルム（１５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタノール（２ｍＬ）に溶解したフマル酸を加えた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、生成した沈殿を濾過し、乾燥して、表題の化合物を得た。収率：１０％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ⁺＋１）。

実施例１０４
６−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミドのフマル酸塩
表題の化合物を、実施例１０１に記載したようにして、６−クロロ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミドおよび５−シアノオキシインドールを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：１８：１.８）を用いて精製した。収率：５０％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ⁺＋１）。この塩基を、実施例１０３に記載した手順によりフマル酸塩に変換した。

実施例１０５
２−ヒドロキシ−３−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルのフマル酸塩
表題の化合物を、実施例１０１に記載したようにして、１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチル−１，４−ジアゼパンおよび５−シアノオキシインドールを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：１５：１.５）を用いて精製した。収率：５０％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ⁺＋１）。この塩基を、実施例１０３に記載した手順によりフマル酸塩に変換した。

実施例１０６
２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
表題の化合物を、実施例１０１に記載したようにして、４−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］モルホリンおよび５−シアノオキシインドールを用いて製造した。反応混合物を水でクエンチし、溶剤を真空蒸発させた。水を加え、この混合物を濾過した。固体材料を水、メタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物を得た。収率：４４％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ⁺＋１）。

実施例１０７
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
表題の化合物を、実施例１０１に記載したようにして、１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（ＴｈｕｎｕｓＬ.，Ａｎｎａｌｅｓ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓＦｒａｎｃａｉｓｅｓ１９７７，３５，１９７−２０３に記載）および５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（５０：３：０.３）を用いて精製した。この塩基をクロロホルム／メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｍ）を用いて塩酸塩に変換した。収率：３５％の表題の化合物：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ⁺＋１）。

実施例１０８
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−オールのフマル酸塩
表題の化合物を、実施例１０１に記載したようにして、１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（ＴｈｕｎｕｓＬ.，Ａｎｎａｌｅｓ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓＦｒａｎｃａｉｓｅｓ１９７７，３５，１９７−２０３に記載）および５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：７：０.７）を用いて精製した。この塩基を、実施例１０３に記載した手順によりフマル酸塩に変換した。収率：８％の表題の化合物：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ⁺＋１）。

実施例１０９
３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−オール
表題の化合物を、実施例１０１に記載したようにして、１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（ＴｈｕｎｕｓＬ.，Ａｎｎａｌｅｓ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓＦｒａｎｃａｉｓｅｓ１９７７，３５，１９７−２０３に記載）および５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを用いて製造した。粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（水溶液）（１００：１０：１）を用いて精製した後、酢酸エチル中で磨砕した。収率：１％の表題の化合物：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ⁺＋１）。

実施例１１０
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−オール塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０.０４８ｇ、１.１９ｍｍｏｌ、予めヘキサンで洗浄）の懸濁液に、５−ニトロオキシインドール（０.１８５ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で５分間撹拌し、２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン１−オキシド（０.１６ｇ、０.７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物を１３０℃で３０分間撹拌した（Ｎ₂雰囲気中）。溶剤を真空除去し、残った油状物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１０：１）を用いて精製して、Ｎ−オキシド生成物を得た。このＮ−オキシドをクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、三塩化リン（０.３８５ｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して帯黄赤色の油状物にした。これをシリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１０：１）を用いて精製して、表題の化合物１０ｍｇ（収率４％）を遊離塩基として黄色固体として得た。この塩基（１０ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１：１）に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌ溶液で０℃において処理した。生成した帯橙黄色結晶を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物２ｍｇ（収率１６％）を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.23 (s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.10 (dd, J=10,2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=9,2Hz, 1H), 7.87 (d, J=10 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (d, J=13 Hz, 2H), 3.77 (t, J=12 Hz, 2H), 3.38 (d, J=11 Hz, 2H), 3.14 (d, J=10 Hz, 2H)。

薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおけるＡＴＰ競合の決定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、透明底マイクロタイタープレート（Ｗａｌｌａｃ，Ｆｉｎｌａｎｄ）において、１０の異なる阻害剤濃度を用いて二重に行った。ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＰＯ₃Ｈ₂）−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｌｕｎｄ）を、１ｍＵの組み換えヒトＧＳＫ３β（ＤｕｎｄｅｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＫ）、１２ｍＭのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７.０、０.３ｍＭのＥＤＴＡ、０.０１％のβ−メルカプトエタノール、０.００４％のＢｒｉｊ３５（天然界面活性剤）、０.５％のグリセロールおよび０.５μｇのＢＳＡを含むアッセイ緩衝液２５μｌに１μＭの最終濃度で加えた。０.０４μＣｉ［γ−³³Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）および未標識ＡＴＰを１μＭの最終濃度および２５μｌのアッセイ体積で加えることにより、反応を開始させた。室温で２０分間インキュベートしたのち、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭのＡＴＰ、０.１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００および０.２５ｍｇのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を含む２５μｌの停止溶液を加えることにより、各反応を終了させた。６時間の後、放射能を液体シンチレーションカウンター（１４５０ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘ，Ｗａｌｌａｃ）で決定した。阻害曲線を、非線形回帰によりＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ，ＵＳＡを用いて分析した。種々の化合物の阻害定数（Ｋ_i）を計算するために用いられる、ＧＳＫ３βに対するＡＴＰのＫ_m値は、２０μＭであった。

下記の略語を用いた：
ＭＯＰＳモルホリンプロパンスルホン酸
ＥＤＴＡエチレンジアミン四酢酸
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＡＴＰアデノシン三リン酸
ＳＰＡシンチレーション近接アッセイ
ＧＳＫ３グリコーゲン合成酵素キナーゼ３
ＭＰ−カーボネート
マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート
ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン
ＰＳ−チオフェノール
３−（３−メルカプトフェニル）プロパンアミドメチルポリスチレン
ＰＳ−イソシアネート
ポリスチレンメチルイソシアネート

結果
本発明の化合物の典型的なＫ_i値は約０.００１〜約１０,０００ｎＭの範囲にある。他のＫ_i値は約０.００１〜約１０００ｎＭの範囲にある。さらに他のＫ_i値は約０.０１０ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲にある。

Claims

式ＸＸＶ

の化合物。
式中、ｈａｌｏは、ハロゲンであり；Ｒ³は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルシアノ、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵および基Ｘ¹Ｒ⁶から選択され、ここで、Ｘ¹は、直接結合、Ｏ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ¹¹またはＮＲ¹²Ｒ¹³であり；Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹²は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-3アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³は、Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ⁶は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員のヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、飽和または不飽和であってよく、または該フェニルまたは５員、６員または７員のヘテロ環式基は、場合によりＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和の環に縮合していてもよく、そして該フェニルまたはヘテロ環式基は、Ｗから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ⁶は、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³に結合している。
Ｒ³が、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵であり；そしてｎが、１である、請求項１記載の化合物。
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−メチルピペラジン；
２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン１−オキシド；
２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン１−オキシド；
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン；
２−クロロ−５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド；
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
２−クロロ−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド；
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピペラジン；
１−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
３−［［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］（エチル）アミノ］プロパンニトリル；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミン；
５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−クロロピリジン１−オキシド；
２−クロロ−５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン１−オキシド；
Ｎ−［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン；
２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン１−オキシド
である化合物。
式Ｂ（ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ）

の化合物。
式中、Ｐは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子（その少なくとも１個の原子は窒素である）を含有する５員または６員のヘテロ芳香族環を示し；そしてＬ¹は、ハロゲンのような脱離基、例えばフッ素、塩素または臭素であり；Ｒ³は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルシアノ、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵および基Ｘ¹Ｒ⁶から選択され、ここで、Ｘ¹は、直接結合、Ｏ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ¹¹またはＮＲ¹²Ｒ¹³であり；Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹²は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-3アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³は、Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ⁶は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員のヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、飽和または不飽和であってよく、または該フェニルまたは５員、６員または７員のヘテロ環式基は、場合によりＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和の環に縮合していてもよく、そして該フェニルまたはヘテロ環式基は、Ｗから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ⁶は、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³に結合している。
Ｐが、ピリジンまたはピリミジン環であり、そしてＬ¹が、ハロゲンのような脱離基、例えば塩素であり；Ｒ³が、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵およびＣ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵から選択され；ｎが、１である、請求項４記載の化合物。
２−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソニコチンアミド；
１−（２−クロロイソニコチノイル）−４−メチルピペラジン；
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルニコチンアミド；
４−｛２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］エチル｝モルホリン；
１−ベンジル−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］ピペラジン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（３−メチルブチル）ピペラジン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−イソプロピルピペラジン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−エチルピペラジン；
１−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチルピペラジン；
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルピリジン−３−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ピリジン−３−スルホンアミド；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン；
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］モルホリン
である化合物。
式Ｃ（ＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ）

の化合物。
式中、Ｒ¹は、水素であり；Ｒ²は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルシアノ、Ｃ_0-6アルキルＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキル（ＳＯ₂）ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ_0-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵および基Ｘ¹Ｒ⁶から選択され、ここで、Ｘ¹は、直接結合、Ｏ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ¹¹またはＮＲ¹²Ｒ¹³であり；Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹²は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-3アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³は、Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ⁶は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員のヘテロ環式基であり、該ヘテロ環式基は、飽和または不飽和であってよく、または該フェニルまたは５員、６員または７員のヘテロ環式基は、場合によりＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子を含有する５員または６員の飽和または不飽和の環に縮合していてもよく、そして該フェニルまたはヘテロ環式基は、Ｗから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ⁶は、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹³に結合している。
Ｒ¹が、水素であり；Ｒ²が、ハロゲンおよび基Ｘ¹Ｒ⁶から選択され、ここで、Ｘ¹が、直接結合であり；Ｒ⁶が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環式基であり；ｍが、１または２である、請求項７記載の化合物。
５，６−ジブロモ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−チエン−２−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（２−フリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
である化合物。
遊離塩基またはその塩としての
５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
２−オキソインドリン−５−カルボアルデヒド；
５−（クロロアセチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
である化合物。