JPWO2004069824A1 - ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
アスピリンの血小板凝集抑制作用は、シクロオキシゲナーゼ(Cyclooxygenase)の抑制作用に基づくことが知られている。シクロオキシゲナーゼには、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)とシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)があり、アスピリンは低用量でCOX−1を選択的に阻害して血小板の凝集を抑制するが、COX−1の阻害はアスピリン潰瘍を引き起こす原因ともなっている(Neurology,57巻,Suppl.2,S5−S7頁,2001年,Drugs Today,35巻,251−265頁,1999年)。なお、非ステロイド性抗炎症薬は、COX−2を選択的に阻害して抗炎症作用を示すことが知られている。
以上のように、アスピリンは血小板凝集抑制薬として有用であるが、その作用機作であるCOX−1阻害作用による胃腸障害を副作用として伴うことから、COX−1阻害作用のない血小板凝集抑制薬が求められている。
一方、これまでに抗血栓作用を有するピラゾール誘導体としては、化合物(A)(日本特許第2586713号、Chem.Pharm.Bull.,45巻,987−995頁,1997年)、または化合物(B)(BMJ,321巻,1183−1187頁,2000年)が知られている。
本発明者らは、このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、下記一般式(I)及び(II)で表されるピラゾール誘導体が、COX−1およびCOX−2を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式(I)
(式中、Ar1は、1ないし3個の置換基を有する5または6員の芳香族複素環基を示し、Ar2は、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基または1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基を示し、R1は、下記一般式(1)
(式中、環状構造Aは、上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1個のヘテロ原子を構成原子とすることもある4ないし7員の環を示し、Xは、カルボニル基、チオカルボニル基、または1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基を示し、R3は、環状構造Aが、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、スルホ基、低級アルキルスルホニル基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基、低級アシル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノカルボニル基、低級アルコキシイミノカルボニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるアラルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもある4ないし7員の脂環式複素環基、1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基、3ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式アルキル基、及び4ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式複素環基からなる群から選ばれる1ないし4個の基を有することを示す。)で表される基を示し、R2は、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基、または1もしくは2個の置換基を有することもあるアシル基を示す。)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
また、本発明は、一般式(II)
[式中、環状構造Bは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種ないし異種の1ないし2個のヘテロ原子を含有することもある5ないし7員の環を示し、環状構造Ar3は、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環または1ないし3個の置換基を有することもあるベンゼン環を示し、Ar4は、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基または1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基を示し、R4は、下記一般式(2)
(式中、環状構造Cは、上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1個のヘテロ原子を構成原子とすることもある4ないし7員の環を示し、Yは、カルボニル基、チオカルボニル基、または1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基を示し、R7は、環状構造Cが、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、スルホ基、低級アルキルスルホニル基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基、低級アシル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノカルボニル基、低級アルコキシイミノカルボニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるアラルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもある4ないし7員の脂環式複素環基、1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基、3ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式アルキル基、及び4ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式複素環基からなる群から選ばれる1ないし4個の基を有することを示す。)で表される基を示し、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基を示す。]で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
また、本発明は、一般式(I)または(II)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供する。
さらに、本発明は、一般式(I)または(II)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する虚血性疾患の予防および/または治療剤を提供する。
さらに、本発明は、一般式(I)または(II)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、一般式(I)または(II)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用を提供する。
さらに、本発明は、一般式(I)または(II)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする虚血性疾患の処置方法を提供する。
本発明の化合物(I)及び(II)、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物は、COX−1およびCOX−2を阻害することなく強力に血小板凝集を抑制し、血栓形成を強力に阻害する作用を有する。したがって、心筋梗塞、狭心症(慢性安定狭心症、不安定狭心症等)、虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA)、脳梗塞等)、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション(冠動脈バイパス術(CAGB)、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、ステント留置等)後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞、など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および/または治療薬として有用である。あるいは、例えば血管手術や血液体外循環等に伴う血栓・塞栓の予防および/または治療剤として有用である。
芳香族複素環基Ar1及びAr4は、5または6員の芳香族複素環基を示し、具体例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基等を挙げることができる。
その芳香族複素環基Ar1及びAr4における置換基としては、低級アルキル基、ハロゲノ基、水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルスルホニル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、1もしくは2個の置換基を有することもある4ないし7員の脂環式複素環基等を挙げることができる。以下にこれらの置換基について説明する。
芳香族複素環基Ar1及びAr4上の置換基である低級アルキル基とは、炭素数1〜6の直鎖状、分岐状及び環状のアルキル基を意味し、具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。
ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、及びブロモ基を挙げることができる。
低級アルコキシ基は、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を意味し、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。
アラルキルオキシ基のアラルキル基とは、上記の低級アルキル基と炭素数6〜20のアリール基とからなる基を意味し、アラルキルオキシ基の具体例としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等を挙げることができる。
低級チオアルコキシ基とは、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するチオアルコキシ基を意味し、具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、シクロペンチルチオ基等を挙げることができる。
低級アルコキシカルボニル基は、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、具体例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、第一級ないし第三級ブトキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロペンチルメチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
低級アルキスルホニル基は、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、具体例としてはメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等を挙げることができる。
1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基とは、非置換のアミノ基の他に、1もしくは2個の上記低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、及び1もしくは2個の上記低級アルキル基で置換されることもあるウレイド基を意味する。1もしくは2個の上記低級アルキル基で置換されたアミノ基の具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、N−メチル−N−エチルアミノ基、N−エチル−N−プロピルアミノ基、N−メチル−N−シクロペンチルメチルアミノ基等を挙げることができる。低級アルカノイルアミノ基とは、炭素数2〜6の直鎖状及び分岐状のアルカノイル基で置換されたアミノ基を意味し、その具体例としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等を挙げることができる。低級アルコキシカルボニルアミノ基とは、炭素数2〜6の直鎖状及び分岐状の低級アルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基を意味し、その具体例としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基を挙げることができる。1もしくは2個の上記低級アルキル基で置換されることもあるウレイド基の具体例としては、アミノカルボニルアミノ基、N1−メチルアミノカルボニルアミノ基、N1−エチルアミノカルボニルアミノ基、N3−メチルアミノカルボニルアミノ基、N1,N1−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N1,N3−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N1−メチル−N3−エチルアミノカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基とは、無置換のカルバモイル基の他に、1もしくは2個の上記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基を意味し、具体例としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等を挙げることができる。
1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基とは、無置換のアミノスルホニル基の他に、1もしくは2個の上記低級アルキル基で置換されたアミノスルホニル基を意味し、具体例としては、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、第一級ないし第三級ブチルアミノスルホニル基、シクロプロピルアミノスルホニル基、シクロブチルアミノスルホニル基、シクロペンチルアミノスルホニル基、シクロヘキシルアミノスルホニル基、シクロペンチルメチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。
1もしくは2個の置換基を有することもある4ないし7員の脂環式複素環基における4ないし7員の脂環式複素環基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等を挙げることができる。これらの脂環式複素環基に1もしくは2個の置換基が置換した例としては、3−アミノアゼチジン−1−イル基、3−メチルアミノアゼチジン−1−イル基、3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2−カルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−メチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−ジメチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、3−カルバモイルアゼチジン−1−イル基、3−メチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、3−ジメチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、3−ヒドロキシピロリジノ基、3−メトキシメチルピロリジノ基、2−カルバモイルピロリジノ基、2−メチルカルバモイルピロリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、3−カルバモイルピロリジノ基、3−メチルカルバモイルピロリジノ基、3−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、3−アミノピペリジノ基、4−アミノピペリジノ基、3−メチルアミノピペリジノ基、4−メチルアミノピペリジノ基、3−ジメチルアミノピペリジノ基、4−ジメチルアミノピペリジノ基、2−メチルピペリジノ基、3−メチルピペリジノ基、4−メチルピペリジノ基、2,2−ジメチルピペリジノ基、3,3−ジメチルピペリジノ基、4,4−ジメチルピペリジノ基、2−カルバモイルピペリジノ基、3−カルバモイルピペリジノ基、4−カルバモイルピペリジノ基、2−メチルカルバモイルピペリジノ基、3−メチルカルバモイルピペリジノ基、4−メチルカルバモイルピペリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、3−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、4−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、4−メチルピペラジノ基、4−シクロプロピルピペラジノ基、4−カルバモイルピペラジノ基、2,2−ジメチルモルホリノ基、3,3−ジメチルモルホリノ基等を挙げることかできる。
芳香族複素環基Ar1の置換基はピラゾール環とパラの位置に置換しているのが好ましい。
Ar4で示される、1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基上の置換基としては、上記芳香族複素環基Ar4における置換基と同様なものを挙げることができる。また、Ar4で示される、5または6員の芳香族複素環基には、置換基を有さないものも含まれる。
芳香族複素環基Ar2は、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基またはフェニル基を示し、芳香族複素環基の具体例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基等を挙げることができる。
芳香族複素環Ar3は、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環またはベンゼン環を示し、芳香族複素環の具体例としては、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、ピラゾール環等を挙げることができる。
芳香族複素環基Ar2及び芳香族複素環Ar3における置換基としては、前述のAr1及びAr4における置換基と同様なものを挙げることができる。
芳香族複素環基Ar1の置換基がピラゾール環とパラの位置に置換した場合、芳香族複素環基またはフェニル基であるAr2上の置換基は、存在しないか、あるいはピラゾール環とメタの位置に置換しているのが好ましい。
環状構造A及びCは、上記一般式(1)及び(2)中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種ないし異種の1個のヘテロ原子を構成原子とすることもある4ないし7員の環であり、具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ホモピペラジン環、アゼパン環等の飽和複素環、及びピロール環、ジヒドロピロール環、イミダゾール環、ジヒドロイミダゾール環、ピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、ジヒドロピラジン環等の不飽和複素環等を挙げることができる。
環状構造Bは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種ないし異種の1ないし2個のヘテロ原子を含有することもある5ないし7員の環を示し、例えば、Ar3とピラゾール環に縮合し、1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール環、1,4−ジヒドロ−4−オキソインデノ[1,2−c]ピラゾール環、4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール環、1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール環等を与える。
置換基R2、R3、R5、R6及びR7について以下に説明する。
ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、及びブロモ基を挙げることができる。
低級アルコキシ基は、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を意味し、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、第一級ないし第三級ブトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基等を挙げることができる。
低級アルコキシカルボニル基は、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、具体例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、第一級ないし第三級ブトキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロペンチルメチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
低級アルキルスルホニル基は、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するスルホニル基を意味し、具体例としてはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、第一級ないし第三級ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロペンチルメチルスルホニル基等を挙げることができる。
1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基とは、水酸基、ハロゲノ基、カルボキシル基、スルホ基、炭素数1〜3個の直鎖状、分枝状または環状のアルコキシ基、炭素数1〜3個の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基、1もしくは2個の炭素数1〜3個の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基で置換されることもあるアミノ基、1もしくは2個の炭素数1〜3個の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、及び1もしくは2個の炭素数1〜3個の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基で置換されることもあるウレイド基の群から選ばれる1個の基または同種もしくは異種の2個の基で置換されることもある炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を意味する。
具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、第一級ないし第三級のブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキプロピル基、2−ヒドロキプロピル基、2−フルオロエチル基、3−フルオロプロピル基、2−フルオロプロピル基、2−フルオロシクロプロピル基、2−クロロエチル基、3−クロロプロピル基、2−クロロプロピル基、トリフルオロメチル基、カルボキシメチル基、2−カルボキシエチル基、3−カルボキシプロピル基、2−カルボキシプロピル基、スルホメチル基、2−スルホエチル基、1−スルホエチル基、3−スルホプロピル基、2−スルホプロピル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、2−メトキシエチル基、3−メトキシプロピル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、2−メトキシカルボニルエチル基、2−エトキシカルボニルエチル基、2−プロポキシカルボニルエチル基、アミノメチル基、2−アミノエチル基、1−アミノエチル基、3−アミノプロピル基、2−アミノプロピル基、メチルアミノメチル基、2−(メチルアミノ)エチル基、1−(メチルアミノ)エチル基、3−(メチルアミノ)プロピル基、2−(メチルアミノ)プロピル基、ジメチルアミノメチル基、2−(ジメチルアミノ)エチル基、1−(ジメチルアミノ)エチル基、3−(ジメチルアミノ)プロピル基、2−(ジメチルアミノ)プロピル基、2−(メチルエチルアミノ)エチル基、1−(メチルエチルアミノ)エチル基、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メチルエチルカルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、メチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルエチル基、メチルエチルカルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、2−カルバモイルシクロプロピル基、ウレイドメチル基、N3−メチルウレイドメチル基、N3−エチルウレイドメチル基、N3,N3−ジメチルウレイドメチル基、N3−メチル−N3−エチルウレイドメチル基、2−(ウレイド)エチル基、2−(N3−メチルウレイド)エチル基、2−(N3−エチルウレイド)エチル基、2−(N3,N3−ジメチルウレイド)エチル基、2−(N3−メチル−N3−エチルウレイド)エチル基、3−(ウレイド)プロピル基、2−(ウレイド)シクロプロピル基、N1−メチルウレイドメチル基、N1−エチルウレイドメチル基、N1,N1−ジメチルウレイドメチル基、N1−メチル−N1−エチルウレイドメチル基、2−(ウレイド)エチル基、2−(N1−メチルウレイド)エチル基、2−(N1−エチルウレイド)エチル基、2−(N1,N1−ジメチルウレイド)エチル基、2−(N1−メチル−N1−エチルウレイド)エチル基、N1,N3−ジメチルウレイドメチル基、N1−メチル−N3−エチルウレイドメチル基、2−(N3−メチル−N1−エチル)ウレイドエチル基、2−(N1,N3−ジエチルウレイド)エチル基、1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル基、1,2−ジカルバモイルエチル基等を挙げることができる。
1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基とは、1もしくは2個の炭素数1〜6個の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基で置換されることもあるアミノ基を意味し、具体例としては、非置換のアミノ基の他に、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、第一級ないし第三級のブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチルシクロプロピルアミノ基、メチルシクロプロピルメチルアミノ基、メチル第三級ブトキシカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基とは、1もしくは2個の炭素数1〜6個の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基で置換されることもあるカルバモイル基を意味し、具体例としては、非置換のカルバモイル基の他に、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、第一級ないし第三級のブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、シクロペンチルカルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル基、シクロプロピルメチルカルバモイル基、シクロペンチルメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、メチルイソプロピルカルバモイル基、メチルシクロプロピルカルバモイル基、メチルシクロプロピルメチルカルバモイル基等を挙げることができる。
低級アシル基は、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアシル基を意味し、具体例としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、第一級及び第二級のブチリル基、ピバロイル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチリルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シキロヘキシルカルボニル基、シクロプロピルメチルカルボニル基、シクロブチルメチルカルボニル基、シクロペンチルメチルカルボニル基等を挙げることができる。
1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基は、1もしくは2個の炭素数1〜3個のアルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基を意味し、具体例としては、非置換のアミノスルホニル基の他に、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、シクロプロピルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、メチルエチルアミノスルホニル基、メチルプロピルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。
低級アルコキシイミノカルボニル基とは、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシ基で置換されたイミノカルボニル基を意味し、具体例としてはメトキシイミノカルボニル基、エトキシイミノカルボニル基、プロポキシイミノカルボニル基、イソプロポキシイミノカルボニル基、第一級ないし第三級ブトキシイミノカルボニル基、シクロブチルオキシイミノカルボニル基、シクロペンチルオキシイミノカルボニル基、シクロヘキシルオキシイミノカルボニル基、シクロペンチルメチルオキシイミノカルボニル基等を挙げることができる。
1ないし3個の置換基を有することもあるアラルキル基とは、1ないし3個の置換基を有することもある、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基と炭素数6〜20のアリール基とからなるアラルキル基を意味し、具体例としては、ベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。
これらの基の置換基としては、水酸基、カルボキシル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基の置換基についても、同様なものを挙げることができる。
1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基の具体例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基等を挙げることができる。
これらの基の置換基としては、前述のAr1およびAr4における置換基と同様なものを挙げることができる。
1もしくは2個の置換基を有することもある4ないし7員の脂環式複素環基の具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等を挙げることができる。
これらの基は置換されていてもよく、その置換基としては、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基の他に、上述のハロゲノ基、低級アルコキシ基、アルキルスルホニル基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基、低級アシル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基を挙げることができる。
3ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式アルキル基の具体例としては、シクロプロパンスピロ基、シクロブタンスピロ基、シクロペンタンスピロ基、シクロヘキサンスピロ基等を挙げられる。
これらの基は置換されていてもよく、その置換基としては、水酸基、オキソ基の他に、上述の低級アルコキシ基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基、低級アシル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基を挙げることができる。
4ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式複素環基とは、二重結合1個を有していてもよいスピロ型の複素環基を意味し、具体例としてはアゼチジンスピロ基、ピロリジンスピロ基、ピペリジンスピロ基、ピペラジンスピロ基、ピラゾリジンスピロ基、イミダゾリンスピロ基、モルホリンスピロ基、チオモルホリンスピロ基等を挙げることができる。
これらの基の置換基としては、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、上述の低級アルコキシ基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアシル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基を挙げることができる。
以下に、本発明の化合物(I)及び(II)について、さらに詳細に説明する。
一般式(I)のAr1に関しては、1ないし3個の置換基を有する6員の芳香族複素環基が好ましい。Ar1としては、1ないし3個の置換基を有するピリジル基、1ないし3個の置換基を有するピリダジニル基、1ないし3個の置換基を有するピラジニル基がより好ましく、1ないし3個の置換基を有するピリジル基または1ないし3個の置換基を有するピリダジニル基がさらに好ましい。
一般式(I)のAr4に関しては、1ないし3個の置換基を有することもある6員の芳香族複素環基または1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基が好ましい。Ar4としては1ないし3個の置換基を有することもあるピリジル基、1ないし3個の置換基を有することもあるピリダジニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるピラジニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基がより好ましい。
Ar1またはAr4で示される芳香族複素環基上の1ないし3個の置換基としては、C1−6アルキル基、ハロゲノ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基等がより好ましい。
一般式(I)のAr2に関しては、1ないし3個の置換基を有することもあるピリジル基、1ないし3個の置換基を有することもあるピリダジニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるピラジニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるピロリル基、1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基がより好ましい。
一般式(II)のAr3に関しては、1ないし3個の置換基を有することもある6員の芳香族複素環、1ないし3個の置換基を有することもあるベンゼン環が好ましい。さらにAr3としては、1ないし3個の置換基を有することもあるピリジン環、1ないし3個の置換基を有することもあるベンゼン環が好ましい。
一般式(I)のAr1及び一般式(II)のAr4に関しては、3−ピリジル基、6−メトキシ−3−ピリジル基、6−メチル−3−ピリジル基、6−エチル−3−ピリジル基、6−クロロ−3−ピリジル基、6−エトキシ−3−ピリジル基、6−イソプロピルオキシ−3−ピリジル基、6−メチルアミノ−3−ピリジル基、6−シクロプロピルアミノ−3−ピリジル基、5−メトキシ−2−ピリジル基、6−メトキシ−3−ピリダジニル基、6−メチル−3−ピリダジニル基、5−メトキシ−2−ピリミジニル基、5−メチル−2−ピリミジニル基、2−メトキシ−5−ピリミジニル基、2−メチル−5−ピリミジニル基、5−メトキシ−2−ピラジニル基、5−メトキシ−2−ピラジニル基が好ましく、6−メトキシ−3−ピリジル基、6−メチル−3−ピリジル基、5−メトキシ−2−ピリジル基、6−メトキシ−3−ピリダジニル基、6−メチル−3−ピリダジニル基、5−メトキシ−2−ピリミジニル基、5−メチル−2−ピリミジニル基、5−メトキシ−2−ピラジニル基、5−メチル−2−ピラジニル基がより好ましく、6−メトキシ−3−ピリジル基、6−メチル−3−ピリジル基、5−メトキシ−2−ピリジル基、6−メトキシ−3−ピリダジニル基が特に好ましい。
Ar2に関しては、フェニル基、2−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、2−メチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−ヒドロキシフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ベンジルオキシフェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、6−メトキシ−2−ピリジル基、6−メチル−2−ピリジル基、6−メトキシ−3−ピリジル基、6−メチル−2−ピリジル基、6−メトキシ−2−ピリジル基、6−メチル−2−ピリジル基、3−メトキシ−2−ピリジル基、3−メチル−2−ピリジル基、3−フルオロ−2−ピリジル基、4−フルオロ−2−ピリジル基、5−フルオロ−2−ピリジル基、6−フルオロ−2−ピリジル基、4−メチル−2−ピリジル基、4−エチル−2−ピリジル基、4−メトキシ−2−ピリジル基、4−エトキシ−2−ピリジル基、4−シアノ−2−ピリジル基、4−カルバモイル−2−ピリジル基、4−ピロジニル−2−ピリジル基、4−メチルチオ−2−ピリジル基、4−メタンスルホニル−2−ピリジル基、4−カルボキシ−2−ピリジル基、6−メトキシ−3−ピリダジニル基、6−メチル−3−ピリダジニル基、5−メトキシ−2−ピリミジニル基、5−メチル−2−ピリミジニル基、5−メトキシ−2−ピラジニル基、5−メチル−2−ピラジニル基、ピロール−1−イル基、ピロール−2−イル基、ピロール−3−イル基、1−メチルピロール−2−イル基、1−メチルピロール−3−イル基、1−エチルピロール−2−イル基、1−エチルピロール−3−イル基が好ましく、フェニル基、2−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、2−メチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−ヒドロキシフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、6−メトキシ−3−ピリジル基、6−メチル−3−ピリジル基、6−メトキシ−2−ピリジル基、6−メチル−2−ピリジル基、3−フルオロ−2−ピリジル基、4−フルオロ−2−ピリジル基、5−フルオロ−2−ピリジル基、6−フルオロ−2−ピリジル基、4−メチル−2−ピリジル基、4−エチル−2−ピリジル基、4−メトキシ−2−ピリジル基、4−シアノ−2−ピリジル基、4−カルバモイル−2−ピリジル基、4−ピロジニル−2−ピリジル基、3−メトキシ−2−ピリジル基、3−メチル−2−ピリジル基、6−メトキシ−3−ピリダジニル基、6−メチル−3−ピリダジニル基、5−メトキシ−2−ピリミジニル基、5−メチル−2−ピリミジニル基、5−メトキシ−2−ピラジニル基、5−メチル−2−ピラジニル基、ピロール−1−イル基、ピロール−2−イル基、ピロール−3−イル基、1−メチルピロール−2−イル基、1−メチルピロール−3−イル基、1−エチルピロール−2−イル基、1−エチルピロール−3−イル基がより好ましい。
Ar3に関しては、ベンゼン環、ピリジン環が好ましく、ベンゼン環がより好ましい。
R1が、下式一般式(1)
である場合、Xは、カルボニル基、チオカルボニル基、または1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基であるが、カルボニル基、1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基が好ましく、カルボニル基がより好ましい。
また、R4が、下記一般式(2)
である場合には、Yは、カルボニル基、チオカルボニル基、または1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基であるが、カルボニル基、1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基が好ましく、カルボニル基がより好ましい。
上記一般式(1)及び(2)中の環状構造A及びCとしては、アゼチジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ホモピペラジン環、アゼパン環等の飽和複素環、及びピロール環、ジヒドロピロール環、イミダゾール環、ジヒドロイミダゾール環、ピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、ジヒドロピラジン環等の不飽和複素環等を挙げることができる。このうち、アゼチジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ホモピペラジン環、アゼパン環等の飽和複素環がより好ましい。
上記一般式(1)または(2)における、
で表される基の代表的な置換基を以下に示す。
アゼチジン−1−イル基、3−オキソアゼチジン−1−イル基、2−オキソアゼチジン−1−イル基、3−アミノアゼチジン−1−イル基、3−メチルアミノアゼチジン−1−イル基、3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2−メチルアゼチジン−1−イル基、3−メチルアゼチジン−1−イル基、2,2−ジメチルアゼチジン−1−イル基、3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル基、2,2−ジメチル−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、3−ジメチルアミノメチルアゼチジン−1−イル基、3−メトキシアゼチジン−1−イル基、2−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−イル基、3−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−イル基、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル基、2−カルボキシアゼチジン−1−イル基、3−カルボキシアゼチジン−1−イル基、2−カルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−メチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−ジメチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、3−カルバモイルアゼチジン−1−イル基、3−メチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、3−ジメチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、ピロリジノ基、2−オキソピロリジノ基、3−オキソピロリジノ基、2,5−ジオキソピロリジノ基、3−アミノピロリジノ基、3−メチルアミノピロリジノ基、2−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、3−ジメチルアミノピロリジノ基、2−メチルピロリジノ基、3−メチルピロリジノ基、2,2−ジメチルピロリジノ基、3,3−ジメチルピロリジノ基、2,2−ジメチル−3−ジメチルアミノピロリジノ基、2−ヒドロキシメチルピロリジノ基、3−ヒドロキシメチルピロリジノ基、3−メトキシピロリジノ基、2−メトキシメチルピロリジノ基、3−メトキシメチルピロリジノ基、2−カルボキシピロリジノ基、3−カルボキシピロリジノ基、2−カルバモイルピロリジノ基、2−メチルカルバモイルピロリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、3−カルバモイルピロリジノ基、3−メチルカルバモイルピロリジノ基、3−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、イミダゾリジン−1−イル基、3−メチルイミダゾリジン−1−イル基、2−オキソイミダゾリジン−1−イル基、4−オキソイミダゾリジン−1−イル基、3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル基、3−メチル−4−オキソイミダゾリジン−1−イル基、2,2−ジメチルイミダゾリン−1−イル基、ピラゾリジン−1−イル基、2−メチルピラゾリジン−1−イル基、3−オキソピラゾリジン−1−イル基、3,5−ジオキソピラゾリジン−1−イル基、ピペリジノ基、2−オキソピペリジノ基、3−オキソピペリジノ基、4−オキソピペリジノ基、3−ヒドロキシピペリジノ基、4−ヒドロキシピペリジノ基、2−ヒドロキシイミノピペリジノ基、3−ヒドロキシイミノピペリジノ基、4−ヒドロキシイミノピペリジノ基、2−メトキシピペリジノ基、3−メトキシピペリジノ基、4−メトキシピペリジノ基、2−メトキシイミノピペリジノ基、3−メトキシイミノピペリジノ基、4−メトキシイミノピペリジノ基、3−アミノピペリジノ基、4−アミノピペリジノ基、3−メチルアミノピペリジノ基、4−メチルアミノピペリジノ基、3−ジメチルアミノピペリジノ基、4−ジメチルアミノピペリジノ基、2−メチルピペリジノ基、3−メチルピペリジノ基、4−メチルピペリジノ基、2,2−ジメチルピペリジノ基、3,3−ジメチルピペリジノ基、4,4−ジメチルピペリジノ基、4−フルオロピペリジノ基、4−クロロピペリジノ基、3,3−ジフルオロピペリジノ基、4,4−ジフルオロピペリジノ基、3,3−ジクロロピペリジノ基、4,4−ジクロロピペリジノ基、2−ヒドロキシメチルピペリジノ基、3−ヒドロキシメチルピペリジノ基、4−ヒドロキシメチルピペリジノ基、2−カルボキシピペリジノ基、3−カルボキシピペリジノ基、4−カルボキシピペリジノ基、2−カルバモイルピペリジノ基、3−カルバモイルピペリジノ基、4−カルバモイルピペリジノ基、2−メチルカルバモイルピペリジノ基、3−メチルカルバモイルピペリジノ基、4−メチルカルバモイルピペリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、3−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、4−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、2−カルボキシメチルピペリジノ基、3−カルボキシメチルピペリジノ基、4−カルボキシメチルピペリジノ基、2−メトキシメチルピペリジノ基、3−メトキシメチルピペリジノ基、4−メトキシメチルピペリジノ基、2−アミノメチルピペリジノ基、3−アミノメチルピペリジノ基、4−アミノメチルピペリジノ基、2−メチルアミノメチルピペリジノ基、3−メチルアミノメチルピペリジノ基、4−メチルアミノメチルピペリジノ基、2−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、3−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、4−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、2−アミノエチルピペリジノ基、3−アミノエチルピペリジノ基、4−アミノエチルピペリジノ基、2−メチルアミノエチルピペリジノ基、3−メチルアミノエチルピペリジノ基、4−メチルアミノエチルピペリジノ基、2−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、3−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、4−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、ピペラジノ基、2−オキソピペラジノ基、3−オキソピペラジノ基、2−オキソ−4−メチルピペラジノ基、3−オキソ−4−メチルピペラジノ基、4−ホルミルピペラジノ基、2,3−ジオキソピペラジノ基、3,5−ジオキソピペラジノ基、2,6−ジオキソピペラジノ基、2,3−ジオキソ−4−メチルピペラジノ基、3,5−ジオキソ−4−メチルピペラジノ基、2,6−ジオキソ−4−メチルピペラジノ基、2−メチルピペラジノ基、3−メチルピペラジノ基、4−メチルピペラジノ基、2−エチルピペラジノ基、3−エチルピペラジノ基、4−エチルピペラジノ基、2−イソプロピルピペラジノ基、3−イソプロピルピペラジノ基、4−イソプロピルピペラジノ基、2−シクロプロピルピペラジノ基、3−シクロプロピルピペラジノ基、4−シクロプロピルピペラジノ基、4−シクロブチルピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロピペラジノ基、3−シクロプロパンスピロピペラジノ基、2,2−ジメチルピペラジノ基、3,3−ジメチルピペラジノ基、2,3−ジメチルピペラジノ基、2,4−ジメチルピペラジノ基、3,4−ジメチルピペラジノ基、3,5−ジメチルピペラジノ基、2,6−ジメチルピペラジノ基、2−エチル−4−メチルピペラジノ基、3−エチル−4−メチルピペラジノ基、2−イソプロピル−4−メチルピペラジノ基、3−イソプロピル−4−メチルピペラジノ基、2−シクロプロピル−4−メチルピペラジノ基、3−シクロプロピル−4−メチルピペラジノ基、3−メチル−4−ベンジルピペラジノ基、4−フェニルピペラジノ基、4−(2−ピリジル)ピペラジノ基、1,2,6−トリメチルピペラジノ基、3,4,5−トリメチルピペラジノ基、2,2,4−トリメチルピペラジノ基、3,3,4−トリメチルピペラジノ基、3,3,4−トリメチル−5−オキソピペラジノ基、2,2,4−トリメチル−3−オキソピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロ−4−メチルピペラジノ基、3−シクロプロパンスピロ−4−メチルピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロ−4−メチル−3−オキソピペラジノ基、3−シクロプロパンスピロ−4−メチル−5−オキソピペラジノ基、4−アセチルピペラジノ基、4−アセチル−3−シクロプロパンスピロピペラジノ基、2−ヒドロキシメチルピペラジノ基、3−ヒドロキシメチルピペラジノ基、2−メトキシメチルピペラジノ基、3−メトキシメチルピペラジノ基、2−ヒドロキシエチルピペラジノ基、3−ヒドロキシエチルピペラジノ基、4−ヒドロキシエチルピペラジノ基、2−ヒドロキシメチル−4−メチルピペラジノ基、3−ヒドロキシメチル−4−メチルピペラジノ基、2−メトキシメチル−4−メチルピペラジノ基、3−メトキシメチル−4−メチルピペラジノ基、2−ヒドロキシエチル−4−メチルピペラジノ基、3−ヒドロキシエチル−4−メチルピペラジノ基、2−メトキシエチル−4−メチルピペラジノ基、3−メトキシエチル−4−メチルピペラジノ基、2−カルバモイルピペラジノ基、3−カルバモイルピペラジノ基、4−カルバモイルピペラジノ基、2−メチルカルバモイルピペラジノ基、3−メチルカルバモイルピペラジノ基、4−メチルカルバモイルピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、3−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、4−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、2−カルバモイルメチルピペラジノ基、3−カルバモイルメチルピペラジノ基、4−カルバモイルメチルピペラジノ基、2−メチルカルバモイルメチルピペラジノ基、3−メチルカルバモイルメチルピペラジノ基、4−メチルカルバモイルピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイルメチルピペラジノ基、3−ジメチルカルバモイルメチルピペラジノ基、2−カルバモイル−4−メチルピペラジノ基、3−カルバモイル−4−メチルピペラジノ基、4−カルバモイルピペラジノ基、2−メチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、3−メチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、4−メチルカルバモイルピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、3−ジメチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、4−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、2−カルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−カルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、4−カルバモイルメチルピペラジノ基、2−メチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−メチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、4−メチルカルバモイルピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−カルボキシピペラジノ基、3−カルボキシピペラジノ基、2−メトキシカルボキシピペラジノ基、3−メトキシカルボキシピペラジノ基、2−エトキシカルボキシピペラジノ基、3−エトキシカルボキシピペラジノ基、2−カルボキシメチルピペラジノ基、3−カルボキシメチルピペラジノ基、4−カルボキシメチルピペラジノ基、2−カルボキシエチルピペラジノ基、3−カルボキシエチルピペラジノ基、4−カルボキシエチルピペラジノ基、4−カルボキシ第三級ブチルピペラジノ基、2−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、3−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、2−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、3−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、4−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、2−エトキシカルボニルメチルピペラジノ基、3−エトキシカルボニルメチルピペラジノ基、4−エトキシカルボニルメチルピペラジノ基、2−カルボキシ−4−メチルピペラジノ基、3−カルボキシ−4−メチルピペラジノ基、2−カルボキシメチル−4−メチルピペラジノ基、3−カルボキシメチル−4−メチルピペラジノ基、2−メトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−メトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−メトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−メトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−エトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−エトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−アミノメチルピペラジノ基、3−アミノメチルピペラジノ基、2−メチルアミノメチルピペラジノ基、3−メチルアミノメチルピペラジノ基、2−ジメチルアミノメチルピペラジノ基、3−ジメチルアミノメチルピペラジノ基、2−アミノエチルピペラジノ基、3−アミノエチルピペラジノ基、4−アミノエチルピペラジノ基、2−メチルアミノエチルピペラジノ基、3−メチルアミノエチルピペラジノ基、4−メチルアミノエ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モピペラジノ基、2−カルボキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−カルボキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−カルボキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−カルボキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−カルボキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、3−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、4−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、5−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、6−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、7−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、2−メトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−メトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−メトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−メトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−メトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、3−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、4−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、5−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、6−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、7−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、2−エトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−エトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−エトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−エトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−エトキシカルボニルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、3−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、4−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、5−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、6−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、7−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、2−カルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−カルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−カルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−カルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−カルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−メチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、3−メチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、4−メチルカルバモイルホモピペラジノ基、5−メチルカルバモイルホモピペラジノ基、6−メチルカルバモイルホモピペラジノ基、7−メチルカルバモイルホモピペラジノ基、2−メチルカルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−メチルカルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−メチルカルバモイル−4−メチルホモピペラジノ基、6−メチルカルバモイル−4−メチルホモピペラジノ基、7−メチルカルバモイル−4−メチルホモピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、3−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、4−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、5−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、6−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、7−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−アミノメチルホモピペラジノ基、3−アミノメチルホモピペラジノ基、5−アミノメチルホモピペラジノ基、6−アミノメチルホモピペラジノ基、7−アミノメチルホモピペラジノ基、2−アミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−アミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−アミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−アミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−アミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、3−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、4−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、5−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、6−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、7−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、2−メチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−メチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−メチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−メチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−メチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、3−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、4−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、5−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、6−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、7−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、2−ジメチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−ジメチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−ジメチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−ジメチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−ジメチルアミノメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−アミノエチルホモピペラジノ基、3−アミノエチルホモピペラジノ基、4−アミノエチルホモピペラジノ基、5−アミノエチルホモピペラジノ基、6−アミノエチルホモピペラジノ基、7−アミノエチルホモピペラジノ基、2−アミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−アミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−アミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−アミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−アミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、3−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、4−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、5−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、6−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、7−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、2−メチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−メチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−メチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−メチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−メチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、3−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、4−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、5−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、6−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、7−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、2−ジメチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−ジメチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−ジメチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−ジメチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−ジメチルアミノエチル−4−メチルホモピペラジノ基、4−メタンスルホニルホモピペラジノ基、4−メタンスルホニルアミノホモピペラジノ基、4−(アゼチジン−1−イル)ホモピペラジノ基、4−ピロリジノホモピペラジノ基、4−ピペリジノホモピペラジノ基、1,4−オキサゼパン−4−イル基、スピロ[アゼチジン−3,2’−1’−メチルアゼチジン]−1−イル基、スピロ[ピペリジン−4,2’−1’−メチルアゼチジン]−1−イル基、スピロ[ピペリジン−2,3’−1’−メチルアゼチジン]−1−イル基、スピロ[ピペリジン−2,3’−1’−メチルピロリジン]−1−イル基、スピロ[モルホリン−3,3’−1’−メチルアゼチジン]−4−イル基、スピロ[モルホリン−3,3’−1’−メチルピロリジン]−4−イル基、スピロ[ピペラジン−3−シクロプロパン]−1−イル基、スピロ[4−メチルピペラジン−3−シクロプロパン]−1−イル基等を代表例として挙げることができる。
これらの基の中で、好ましいものは下記の通りである。
アゼチジン−1−イル基、3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2−メチルアゼチジン−1−イル基、3−メチルアゼチジン−1−イル基、2,2−ジメチルアゼチジン−1−イル基、3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル基、2,2−ジメチル−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−イル基、3−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−イル基、2−カルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−メチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−ジメチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、ピロリジノ基、2−オキソピロリジノ基、2−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、3−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、2,5−ジオキソピロリジノ基、2−メチルピロリジノ基、3−メチルピロリジノ基、2,2−ジメチルピロリジノ基、3,3−ジメチルピロリジノ基、2−ヒドロキシメチルピロリジノ基、3−ヒドロキシメチルピロリジノ基、3−メトキシピロリジノ基、2−メトキシメチルピロリジノ基、3−メトキシメチルピロリジノ基、2−カルバモイルピロリジノ基、2−メチルカルバモイルピロリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、2−オキソイミダゾリジン−1−イル基、4−オキソイミダゾリジン−1−イル基、3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル基、3−メチル−4−オキソイミダゾリジン−1−イル基、2−メチルピラゾリジン−1−イル基、3−オキソピラゾリジン−1−イル基、3,5−ジオキソピラゾリジン−1−イル基、ピペリジノ基、2−オキソピペリジノ基、3−オキソピペリジノ基、4−オキソピペリジノ基、2−ヒドロキシイミノピペリジノ基、3−ヒドロキシイミノピペリジノ基、4−ヒドロキシイミノピペリジノ基、2−メトキシピペリジノ基、3−メトキシピペリジノ基、4−メトキシピペリジノ基、2−メトキシイミノピペリジノ基、3−メトキシイミノピペリジノ基、4−メトキシイミノピペリジノ基、2−メチルピペリジノ基、3−メチルピペリジノ基、4−メチルピペリジノ基、2,2−ジメチルピペリジノ基、3,3−ジメチルピペリジノ基、4,4−ジメチルピペリジノ基、4−フルオロピペリジノ基、4−クロロピペリジノ基、3,3−ジフルオロピペリジノ基、4,4−ジフルオロピペリジノ基、3,3−ジクロロピペリジノ基、4,4−ジクロロピペリジノ基、2−ヒドロキシメチルピペリジノ基、2−カルバモイルピペリジノ基、2−メチルカルバモイルピペリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、2−カルボキシメチルピペリジノ基、2−メトキシメチルピペリジノ基、2−アミノメチルピペリジノ基、2−メチルアミノメチルピペリジノ基、2−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、2−アミノエチルピペリジノ基、2−メチルアミノエチルピペリジノ基、2−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、2−オキソ−4−メチルピペラジノ基、3−オキソ−4−メチルピペラジノ基、4−ホルミルピペラジノ基、2,3−ジオキソ−4−メチルピペラジノ基、3,5−ジオキソ−4−メチルピペラジノ基、2,6−ジオキソ−4−メチルピペラジノ基、4−メチルピペラジノ基、4−エチルピペラジノ基、4−イソプロピルピペラジノ基、2,4−ジメチルピペラジノ基、3,4−ジメチルピペラジノ基、2−エチル−4−メチル−ピペラジノ基、3−エチル−4−メチルピペラジノ基、2−イソプロピル−4−メチルピペラジノ基、3−イソプロピル−4−メチルピペラジノ基、2−シクロプロピル−4−メチルピペラジノ基、3−シクロプロピル−4−メチルピペラジノ基、3,4,5−トリメチルピペラジノ基、2,2,4−トリメチルピペラジノ基、3,3,4−トリメチルピペラジノ基、3,3,4−トリメチル−5−オキソピペラジノ基、2,2,4−トリメチル−3−オキソピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロ−4−メチルピペラジノ基、3−シクロプロパンスピロ−4−メチルピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロ−4−メチル−3−オキソピペラジノ基、3−シクロプロパンスピロ−4−メチル−5−オキソピペラジノ基、4−アセチル−3−シクロプロパンスピロピペラジノ基、2−ヒドロキシメチル−4−メチルピペラジノ基、3−ヒドロキシメチル−4−メチルピペラジノ基、2−メトキシメチル−4−メチルピペラジノ基、3−メトキシメチル−4−メチルピペラジノ基、2−ヒドロキシエチル−4−メチルピペラジノ基、3−ヒドロキシエチル−4−メチルピペラジノ基、2−メトキシエチル−4−メチルピペラジノ基、3−メトキシエチル−4−メチルピペラジノ基、2−カルバモイル−4−メチルピペラジノ基、3−カルバモイル−4−メチルピペラジノ基、4−カルバモイルピペラジノ基、2−メチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、3−メチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、4−メチルカルバモイルピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、3−ジメチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、4−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、2−カルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−カルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、4−カルバモイルメチルピペラジノ基、2−メチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−メチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、4−メチルカルバモイルピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−カルボキシ−4−メチルピペラジノ基、2−カルボキシメチル−4−メチルピペラジノ基、2−メトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−メトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−エトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、3−エトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−アミノメチル−4−メチルピペラジノ基、2−メチルアミノメチル−4−メチルピペラジノ基、2−ジメチルアミノメチル−4−メチルピペラジノ基、2−アミノエチル−4−メチルピペラジノ基、2−メチルアミノエチル−4−メチルピペラジノ基、2−ジメチルアミノエチル−4−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、2−メチルモルホリノ基、3−メチルモルホリノ基、2−エチルモルホリノ基、3−エチルモルホリノ基、2−シクロプロパンスピロモルホリノ基、3−シクロプロパンスピロモルホリノ基、2,2−ジメチルモルホリノ基、3,3−ジメチルモルホリノ基、3−ヒドロキシメチルモルホリノ基、3−メトキシメチルモルホリノ基、3−ヒドロキシエチルモルホリノ基、3−メトキシエチルモルホリノ基、3−カルバモイルモルホリノ基、3−メチルカルバモイルモルホリノ基、3−ジメチルカルバモイルモルホリノ基、3−カルバモイルメチルモルホリノ基、3−メチルカルバモイルメチルモルホリノ基、3−ジメチルカルバモイルメチルモルホリノ基、3−カルバモイルエチルモルホリノ基、3−メチルカルバモイルエチルモルホリノ基、3−ジメチルカルバモイルエチルモルホリノ基、3−メトキシカルボニルモルホリノ基、3−メトキシカルボニルメチルモルホリノ基、3−エトキシカルボニルメチルモルホリノ基、3−アミノメチルモルホリノ基、3−メチルアミノメチルモルホリノ基、3−ジメチルアミノメチルモルホリノ基、3−アミノエチルモルホリノ基、3−メチルアミノエチルモルホリノ基、3−ジメチルアミノエチルモルホリノ基、チオモルホリノ基、3−オキソチオモルホリノ基、1,1−ジオキソチオモルホリノ基、2−メチルチオモルホリノ基、3−メチルチオモルホリノ基、2−エチルチオモルホリノ基、3−エチルチオモルホリノ基、2−シクロプロパンスピロチオモルホリノ基、3−シクロプロパンスピロチオモルホリノ基、2,2−ジメチルチオモルホリノ基、3,3−ジメチルチオモルホリノ基、3−ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、3−メトキシメチルチオモルホリノ基、3−ヒドロキシエチルチオモルホリノ基、3−メトキシエチルチオモルホリノ基、3−カルバモイルチオモルホリノ基、3−メチルカルバモイルチオモルホリノ基、3−ジメチルカルバモイルチオモルホリノ基、3−カルバモイルメチルチオモルホリノ基、3−メチルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、3−ジメチルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、3−カルバモイルエチルチオモルホリノ基、3−メチルカルバモイルエチルチオモルホリノ基、3−ジメチルカルバモイルエチルチオモルホリノ基、3−メトキシカルボニルチオモルホリノ基、3−メトキシカルボニルメチルチオモルホリノ基、3−エトキシカルボニルメチルチオモルホリノ基、2−アセチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−ホルミルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、3−オキソヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、6−オキソヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2,3−ジメチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、3−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、5−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、6−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−メチルカルバモイルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−ジメチルカルバモイルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−オキソヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、4−オキソヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、6−オキソヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、2−メチルヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、3−メチルヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、3−カルバモイルヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、3−メチルカルバモイルヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、3−ジメチルカルバモイルヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、2−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、3−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、5−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、6−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、7−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、2,3−ジオキソホモピペラジノ基、2,7−ジオキソホモピペラジノ基、3,5−ジオキソホモピペラジノ基、3,7−ジオキソホモピペラジノ基、2,3−ジオキソ−4−メチルホモピペラジノ基、2,7−ジオキソ−4−メチルホモピペラジノ基、3,5−ジオキソ−4−メチルホモピペラジノ基、3,7−ジオキソ−4−メチルホモピペラジノ基、4−メチルホモピペラジノ基、4−エチルホモピペラジノ基、4−シクロプロピルホモピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、3−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、5−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、6−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、7−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、2,4−ジメチルホモピペラジノ基、3,4−ジメチルホモピペラジノ基、3,4,5−トリメチルホモピペラジノ基、2−ヒドロキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−ヒドロキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−メトキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−メトキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−メトキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−メトキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−メトキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−ヒドロキシエチル4−メチルホモピペラジノ基、7−ヒドロキシエチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−メトキシエチル−4−メチルホモピペラジノ基、3−メトキシエチル−4−メチルホモピペラジノ基、5−メトキシエチル−4−メチルホモピペラジノ基、6−メトキシエチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−メトキシエチル−4−メチルホモピペラジノ基、2−カルバモイル−4−メチルホモピペラジノ基、7−カルバモイル−4−メチルホモピペラジノ基、2−メチルカルバモイル−4−メチルホモピペラジノ基、7−メチルカルバモイル−4−メチルホモピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、7−ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、2−カルボキシホモピペラジノ基、7−カルボキシホモピペラジノ基、2−カルボキシ−4−メチルホモピペラジノ基、7−カルボキシ−4−メチルホモピペラジノ基、2−カルボキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、7−カルボキシメチル−4−メチルホモピペラジノ基、1,4−オキサゼパン−4−イル基等を好ましいものとして挙げることができる。
さらに、それらの中でより好ましいものを以下に示す。
アゼチジン−1−イル基、3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2,2−ジメチル−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−イル基、2−カルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−メチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−ジメチルカルバモイルアゼチジン−1−イル基、ピロリジノ基、2−オキソピロリジノ基、2,5−ジオキソピロリジノ基、2−メチルピロリジノ基、3−メチルピロリジノ基、2,2−ジメチルピロリジノ基、3,3−ジメチルピロリジノ基、2−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、3−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、2−ヒドロキシメチルピロリジノ基、3−メトキシメチルピロリジノ基、2−カルバモイルピロリジノ基、2−メチルカルバモイルピロリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル基、3−メチル−4−オキソイミダゾリジン−1−イル基、ピペリジノ基、2−オキソピペリジノ基、2−メトキシピペリジノ基、3−メトキシピペリジノ基、4−メトキシピペリジノ基、2−ヒドロキシメチルピペリジノ基、2−カルバモイルピペリジノ基、2−メチルカルバモイルピペリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、2−メトキシメチルピペリジノ基、2−アミノメチルピペリジノ基、2−メチルアミノメチルピペリジノ基、2−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、2−アミノエチルピペリジノ基、2−メチルアミノエチルピペリジノ基、2−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、4−フルオロピペリジノ基、3,3−ジフルオロピペリジノ基、4,4−ジフルオロピペリジノ基、2−オキソ−4−メチルピペラジノ基、3−オキソ−4−メチルピペラジノ基、4−ホルミルピペラジノ基、2,3−ジオキソピペラジノ基、3,5−ジオキソピペラジノ基、2,6−ジオキソピペラジノ基、4−メチルピペラジノ基、4−エチルピペラジノ基、4−イソプロピルピペラジノ基、4−シクロプロピルピペラジノ基、2,4−ジメチルピペラジノ基、3,4−ジメチルピペラジノ基、2−メチル−4−メチルピペラジノ基、3−メチル−4−メチルピペラジノ基、3,4,5−トリメチルピペラジノ基、2,2,4−トリメチルピペラジノ基、3,3,4−トリメチルピペラジノ基、3,3,4−トリメチル−5−オキソピペラジノ基、2,2,4−トリメチル−3−オキソピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロ−4−メチルピペラジノ基、3−シクロプロパンスピロ−4−メチルピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロ−4−メチル−3−オキソピペラジノ基、3−シクロプロパンスピロ−4−メチル−5−オキソピペラジノ基、4−アセチル−3−シクロプロパンスピロピペラジノ基、2−ヒドロキシメチル−4−メチルピペラジノ基、3−ヒドロキシメチル−4メチルピペラジノ基、2−メトキシメチル−4−メチル−ピペラジノ基、3−メトキシメチル−4−メチルピペラジノ基、2−ヒドロキシエチル−4−メチルピペラジノ基、3−ヒドロキシエチル−4メチルピペラジノ基、2−メトキシエチル−4−メチルピペラジノ基、3−メトキシエチル−4−メチルピペラジノ基、2−カルバモイル−4−メチルピペラジノ基、2−メチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイル−4−メチルピペラジノ基、2−カルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−メチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−メトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−エトキシカルボニルメチル−4−メチルピペラジノ基、2−アミノメチル−4−メチルピペラジノ基、2−メチルアミノメチル−4−メチルピペラジノ基、2−ジメチルアミノメチル−4−メチルピペラジノ基、2−アミノエチル−4−メチルピペラジノ基、2−メチルアミノエチル−4−メチルピペラジノ基、2−ジメチルアミノエチル−4−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、2−シクロプロパンスピロモルホリノ基、3−シクロプロパンスピロモルホリノ基、2,2−ジメチルモルホリノ基、3,3−ジメチルモルホリノ基、3−ヒドロキシメチルモルホリノ基、3−メトキシメチルモルホリノ基、3−ヒドロキシエチルモルホリノ基、3−メトキシエチルモルホリノ基、3−カルバモイルモルホリノ基、3−メチルカルバモイルモルホリノ基、3−ジメチルカルバモイルモルホリノ基、3−アミノメチルモルホリノ基、3−メチルアミノメチルモルホリノ基、3−ジメチルアミノメチルモルホリノ基、3−アミノエチルモルホリノ基、3−メチルアミノエチルモルホリノ基、3−ジメチルアミノエチルモルホリノ基、チオモルホリノ基、3−オキソチオモルホリノ基、1,1−ジオキソチオモルホリノ基、3−ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、3−ヒドロキシエチルチオモルホリノ基、2−アセチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−ホルミルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、3−オキソヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−メチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−オキソヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、4−オキソヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、3−メチルヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、6−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン−1−イル基、2−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、3−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、5−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、7−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、2,3−ジオキソホモピペラジノ基、2,7−ジオキソホモピペラジノ基、3,5−ジオキソホモピペラジノ基、3,7−ジオキソホモピペラジノ基、4−メチルホモピペラジノ基、4−エチルホモピペラジノ基、4−シクロプロピルホモピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロ−4−メチルホモピペラジノ基、3−シクロプロパンスピロ−4−メチルホモピペラジノ基、5−シクロプロパンスピロ−4−メチルホモピペラジノ基、7−シクロプロパンスピロ−4−メチルホモピペラジノ基、1,4−オキサゼパン−4−イル基等がより好ましい。
また、3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2,2−ジメチル−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−イル基、2−カルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−オキソピロリジノ基、2−ヒドロキシメチルピロリジノ基、2−カルバモイルピロリジノ基、2−ヒドロキシメチルピペリジノ基、2−カルバモイルピペリジノ基、2−メチルカルバモイルピペリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、3−オキソ−4−メチルピペラジノ基、4−メチルピペラジノ基、4−エチルピペラジノ基、4−イソプロピルピペラジノ基、4−シクロプロピルピペラジノ基、2,4−ジメチルピペラジノ基、3,4−ジメチルピペラジノ基、3−シクロプロピル−4−メチルピペラジノ基、3,4,5−トリメチルピペラジノ基、2,2,4−トリメチルピペラジノ基、3,3,4−トリメチルピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロ−4−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、3−カルバモイルモルホリノ基、1,1−ジオキソチオモルホリノ基、2−メチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、3−メチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、3−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、5−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、4−メチルホモピペラジノ基、4−エチルホモピペラジノ基、4−シクロプロピルホモピペラジノ基、1,4−オキサゼパン−4−イル基、ピペリジノ基、4−メトキシピペリジノ基、チオモルホリノ基、4,4−ジフルオロピペリジノ基、3,3−ジフルオロピペリジノ基、4−フルオロピペリジノ基、2−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、3−ジメチルアミノピロリジノ基、3−メチル−4−オキソイミダゾリジン−1−イル基、3−メトキシピロリジノ基、2−アセチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、2−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基等をさらに好ましいものとして挙げることができる。
本発明の化合物(I)および(II)の塩としては、本発明の化合物のすべてが塩を形成するとは限らないが、カルボキシル基、アミノ基等を有する場合、および/またはAr1、Ar2、Ar3もしくはAr4がピリジン環等の場合には、塩を形成することができ、更にその塩は溶媒和物を形成する場合もある。ここでいう塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の他に、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の塩を挙げることができ、またナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンとの塩も挙げられる。
本発明の化合物(I)および(II)の溶媒和物、またはその塩の溶媒和物における溶媒和物とは、結晶の晶出等に用いた溶媒が付加した溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成されるものも含む。溶媒の例としては、メタノール、エタノール等の低級アルコールを始め、アセトン、アセトニトリル等の有機溶媒、水等を例として挙げることができる。
本発明の化合物(I)は、下記の方法により製造することができる。
(上記式中、Ar1、Ar2、及びR2は、前記と同じものを示し、R10はメチル基またはエチル基を示す。)
化合物(3)とシュウ酸ジアルキルエステルをN,N−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒に溶解または懸濁し、アルゴン気流下に−20〜20℃で水素化ナトリウムを添加して攪拌することにより、化合物(4)を得ることができる。
また、化合物(4)は、化合物(3)とシュウ酸ジアルキルエステルをナトリウムアルコキシド(メトキシドあるいはエトキシド)存在下にアルコール(メタノールあるいはエタノール)溶液中で処理することによっても製造できる。反応温度は、−10〜100℃が好ましい。
次いで、化合物(4)をアルコール(メタノールあるいはエタノール)に溶解し、室温でヒドラジン誘導体(6)またはその塩を添加した後、適当量の酢酸を加えて加熱還流することにより化合物(7)を製造できる。その際、位置異性体(8)が副生するが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、容易に化合物(7)を分離精製することが可能である。
上記のピラゾール環形成反応においては、酢酸を添加する代わりに、適当量のトリエチルアミンあるいは濃塩酸を加えて加熱還流してもよく、場合によっては、酢酸、トリエチルアミンや濃塩酸を加えなくても、化合物(7)を得ることができる。
上記のピラゾール環形成反応において用いるヒドラジン誘導体(6)またはその塩は、芳香族アミン(5)を濃塩酸に溶解し、氷冷下に亜硝酸ナトリウムを加えてジアゾ体に誘導した後、塩化スズ(II)にて処理することにより製造できる。反応温度は、−10〜20℃が好ましい。
上記ヒドラジン誘導体(6)は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載のようにハロゲン化Ar1にヒドラジンを反応させる方法またはその方法に準じた方法で製造したものを用いてもよい。
なお、芳香族アミン(5)は、市販の化合物を用いるか、あるいは参考例に記載の方法またはその方法に準じた方法で製造して用いればよい。
上記の製造法により得られた化合物(7)を下記の処理をすることにより、本発明中の化合物(I)を得ることができる。
(式中、R2、R3、R10、Ar1、Ar2、及び環状構造Aは前記と同じものを示す。)
化合物(7)を常法により加水分解してカルボン酸(9)に導き、アミン体(10)と縮合することにより本発明の化合物(I)を製造することができる。
上記の加水分解反応は、塩基またはルイス酸の存在下で行うことができる。塩基としては、アルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等)の水酸化物が挙げられる。また、ルイス酸としては、例えば三臭化ホウ素が挙げられる。反応温度は、−20〜100℃が好ましく、−5〜50℃がより好ましい。
Ar1の置換基がクロロやブロモ等のハロゲノ基である化合物(7)をメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドを加え加熱還流することにより、あるいは、メタノールとトルエンの混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシドと臭化銅(I)等の触媒を加え加熱還流することにより、Ar1の置換基がメトキシ基に置換した化合物(7)(R10は、メチル)を製造することもできる。
上記の縮合反応は、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を準用すればよい。一般的に用いられているペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)法、活性エステル法、カルボジイミダゾール法、DCC/HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、ジエチルシアノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、それらの方法は、M.Bodanszky,Y.S.Klausner及びM.A.Ondetti著“Peptide Snthesis”(A Wiley−interscience publication,New York,1976年)、G.R.Pettit著“Synthetic Peptides”(Elsevier Scientific Publication Company,New York,1976年)、日本化学会編“第4版実験化学講座22巻,有機合成IV”(丸善株式会社、1991年)等に記載されている。この縮合反応に用いる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、−20〜50℃が好ましく、−10〜30℃がより好ましい。アミン体(10)は、市販の化合物を用いてもよく、また文献に記載の方法もしくは製造例に記載の方法、あるいはそれらの方法に準じて製造したものを用いればよい。
なお、上記の縮合反応において、アミン体(10)が水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の官能基を有する場合には、予めそれらの官能基を適当な保護基を用いて保護することが必要となることもある。水酸基の保護基としては、tert−ブチル基、ベンジル基等が挙げられ、アミノ基の保護基としては、トリフルオロアセチル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。官能基がカルボキシル基の場合には、メチルエステルやtert−ブチルエステルに誘導した後に縮合反応に用いればよい。これらの保護基はそれぞれの保護基に適った条件で切断することが可能である。
本発明の化合物(II)は、下記の方法により製造することができる。
(上記式中、Ar3、Ar4、R5、R6、環状構造Ar3及び環状構造Bは、前記と同じものを示し、R10はメチル基あるいはエチル基を示す。)
市販の化合物(11)とシュウ酸ジアルキルエステルをN,N−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒に溶解または懸濁し、アルゴン気流下に−20〜20℃で水素化ナトリウムを添加して攪拌することにより、化合物(12)を得ることができる。
また、化合物(12)は、化合物(11)とシュウ酸ジエチルエステルをテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中でリチウムビス(トリメチルシリル)アミドで処理することによっても製造できる。反応温度は、−78〜50℃が好ましい。
次いで、化合物(12)をエタノールに溶解し、室温でヒドラジン誘導体(14)またはその塩を添加した後、適当量の酢酸を加えて加熱還流することにより(15)を製造できる。
上記のピラゾール環形成反応においては、酢酸を添加する代わりに、適当量のトリエチルアミンを加えて加熱還流してもよく、場合によっては、酢酸やトリエチルアミンを加えなくても、化合物(15)を得ることができる。
上記のピラゾール環形成反応において用いるヒドラジン誘導体(14)またはその塩は、芳香族アミン(13)を濃塩酸に溶解し、氷冷下に亜硝酸ナトリウムを加えてジアゾ体に誘導した後、塩化スズ(II)にて処理することにより製造できる。反応温度は、−10〜20℃が好ましい。
上記ヒドラジン誘導体(14)は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載のようにハロゲン化Ar1にヒドラジンを反応させる方法またはその方法に準じた方法で製造した物を用いてもよい。
なお、芳香族アミン(13)は、市販の化合物を用いるか、あるいは参考例に記載の方法またはその方法に準じた方法で製造して用いればよい。
上記の製造法により得られた化合物(15)を下記の処理をすることにより、本発明中の化合物(II)を得ることができる。
(式中、R5、R6、R7、R10、Ar4、環状構造Ar3、環状構造B及び環状構造Cは前記と同じものを示す。)
化合物(15)を常法により加水分解してカルボン酸(16)に導き、アミン体(17)と縮合することにより本発明の化合物(II)を製造することができる。
上記の加水分解反応及び縮合反応は、前述の化合物(I)の製造条件と同様である。
また、本発明中の化合物(I)は、下記の方法で製造可能である。
(式中、R2、R3、R10、Ar1、Ar2、及び環状構造Aは前記と同じものを示し、Zは脱離基を示す。)
エステル(7)を還元してアルコール(18)とし、Z基が脱離基(例えば、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロ基、ブロモ基あるいはヨード基)である化合物(19)に導き、アミン体(10)と反応させることにより、本発明中の化合物(I)を製造することができる。
エステル(7)からアルコール(18)への還元反応は、例えば、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、−78〜50℃、好ましくは−20〜30℃で水素化アルミニウムリチウム、水素化ほう素リチウム等により処理することで達成できる。
アルコール(18)の製造は、カルボン酸(9)をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等を用いて、−78〜50℃、好ましくは−20〜30℃で処理することにより行うことができる。
次いで、アルコール体(18)から化合物(19)への変換は、Z基がメタンスルホニルオキシ基である場合には、ピリジン等の塩基存在下に、−50〜50℃でメタンスルホニルクロリドと反応させて製造することができる。Z基が、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の場合にも、同様な条件で化合物(19)へ変換可能である。Z基がクロロ基、ブロモ基あるいはヨード基等である場合には、チオニルクロリドやチオニルブロミド等を用いてクロロ誘導体(19)、ブロモ誘導体(19)に導き、さらにはヨウ化ナトリウムでそれらを処理することによりヨード誘導体(19)を得ることができる。これらの反応の条件や試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
化合物(19)から本発明中の化合物(I)への変換は、テトラヒドロフランやN,N−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中で、トリエチルアミンあるいはジイソプロピルエチルアミン等の塩基、または炭酸カリウム等の無機塩基、および水素化ナトリウム等の塩基を用いて、化合物(19)及びアミン(10)を反応させることにより製造できる。反応温度は、Z基の種類によって異なるが、−79〜100℃が好ましい。
上記の反応において、官能基を保護することが必要となることもある。保護基やその切断条件は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
また、有機化学の通常の知識に基づいて、上記の3種の方法により製造した本発明中の化合物(I)をさらに修飾を加えることにより、本発明中の別の化合物(I)に導くことができる。
本発明の化合物(I)及び(II)、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物は、強力な抗血小板作用を有し、高シェアストレス誘発の血栓症モデルでも有効性を示した。従って、本発明の化合物(I)及び(II)、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物は、ヒトを含む哺乳類において、心筋梗塞、狭心症(慢性安定狭心症、不安定狭心症等)、虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA)、脳梗塞等)、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション(冠動脈バイパス術(CAGB)、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、ステント留置等)後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞、など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および/または治療薬として有用である。あるいは、例えば血管手術および血液体外循環等に伴う血栓・塞栓の予防および/または治療剤として有用である。
本発明の化合物(I)及び(II)、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を医薬として使用する場合、投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人1人当たりの1日量は、0.1mg〜1gが好ましく、0.5mg〜500mgがより好ましい。この場合、1日量を数回に分けて投与することも可能であり、必要な場合には上記の1日量を超えて投薬することも可能である。
本発明の化合物(I)及び(II)、それらの塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬は、必要に応じた投与法および剤形により使用可能であり、その製剤は通常用いられている各種製剤の調製法にて、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して、投与法に合致した剤形を選択すればよく、投与法および剤形は特に限定されるものではない。
経口用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤の他に、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液体製剤を挙げることができる。
注射剤としては、化合物(I)、その塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を溶解して容器に充填してもよく、またそれを凍結乾燥等によって固形として用時調製の製剤としてもよい。
これらの製剤を調製する場合には、製剤学上許容される添加物、例えば結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、滑沢剤、充填剤、賦形剤等を必要に応じて選択して用いることができる。
[参考例1]5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩
5−アミノ−2−メトキシピリジン(6.21g)の濃塩酸(50ml)溶液に氷冷下、亜硝酸ナトリウム(3.795g)の水(20ml)溶液を60分で滴下し、同温で30分攪拌した。反応液に塩化スズ(II)2水和物(39.5g)の濃塩酸(30ml)溶液を内温約10℃で30分かけて滴下後、室温にて2時間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸化ナトリウム(75g)の水(300ml)溶液とジエチルエーテルを加えて分液した。また、水層をジエチルエーテルにて2回抽出した。さらに、水層を食塩で飽和させた後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、濾液に1M−塩酸−エタノール溶液(50ml)を加えて攪拌し、析出した固体を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して標題化合物(5.02g,57%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.81(3H,s),6.82(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.97(1H,d,J=2.9Hz),8.55−9.20(1H,br),10.13−10.50(3H,br).
MS(ESI)m/z:140(M+H)+.
[参考例2]5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン
5−アミノ−2−メトキシピリジン(6.207g)の濃塩酸(50ml)溶液に氷冷下、亜硝酸ナトリウム(3.795g)の水(20ml)溶液を80分かけて滴下し、同温で30分攪拌した。反応液に塩化スズ(II)2水和物(39.5g)の濃塩酸(30ml)溶液を内温約10℃で60分かけて滴下後、室温にて12.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸化ナトリウム(54g)の水(200ml)溶液とクロロホルムを加え不溶物を濾去した後、分液した。さらに、水層をクロロホルムにて2回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(4.23g,60%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.50−3.68(2H,br),3.88(3H,s),4.86−5.03(1H,br),6.66(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.77(1H,d,J=2.9Hz).
MS(ESI)m/z:140(M+H)+.
[参考例3]5−(4−クロロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1)4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
4’−クロロアセトフェノン(1.535g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(ペンタンで洗浄、乾燥し使用。0.474g)を添加し、室温で0.5時間攪拌した。反応液にシュウ酸ジエチル(2.6ml)を添加し、室温にて17時間攪拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え分液した。水層を1M−塩酸水溶液にて酸性(pH3)とし、ジエチルエーテルで抽出した。さらに、水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去して、4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1.952g,77%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),7.03(1H,s),7.48(2H,d−like,J=8.6Hz),7.94(2H,d−like,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:255(M+H)+.
2)標題化合物
上記4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(0.930g)のエタノール(20ml)溶液に、室温で参考例2のヒドラジン体(0.250g)を加え、12時間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧留去し得られた残分にクロロホルムと水を加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル:17〜50%)で精製し、標題化合物(0.543g,85%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.45(2H,q,J=7.1Hz),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,s),7.15(2H,d−like,J=8.3Hz),7.32(2H,d−like,J=8.3Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.08(1H,d,J=2.9Hz).
MS(FAB)m/z:358(M+H)+.
[参考例4]5−(4−クロロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例3の2)のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.543g)のテトラヒドロフラン(6ml)−水(2ml)、及びメタノール(1.5ml)溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(69.4mg)を加え2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水とジエチルエーテルを加えて分液した。水層を1M−塩酸水溶液で酸性(pH3)とし、0℃で攪拌後析出した固体を濾取した。固体を水、イソプロピルアルコール、及びジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して標題化合物(0.240g,48%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.95(3H,s),6.77(1H,d,J=8.8Hz),7.09(1H,s),7.17(2H,d−like,J=8.6Hz),7.34(2H,d−like,J=8.6Hz),7.56(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.09(1H,d,J=2.9Hz).
MS(ESI)m/z:330(M+H)+.
[参考例5]5−(4−エチルフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1)4−(4−エチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
4’−エチルアセトフェノン(1.599g)とシュウ酸ジエチル(2.9ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により4−(4−エチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(2.577g,97%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.5Hz),1.41(3H,t−like,J=7.4Hz),2.73(2H,q,J=7.4Hz),4.30−4.50(2H,m),7.05(1H,s),7.32(2H,d−like,J=7.1Hz),7.92(2H,d−like,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:249(M+H)+.
2)標題化合物
上記4−(4−エチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1.012g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(0.280g)とを用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(0.589g,83%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.6Hz),1.41(3H,t,J=7.0Hz),2.63(2H,q,J=7.6Hz),3.92(3H,s),4.44(2H,q,J=7.0Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,s),7.08−7.20(4H,m),7.57(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(FAB)m/z:352(M+H)+.
[参考例6]5−(4−エチルフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例5の2)で得られたピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.589g)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(0.457g,84%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.6Hz),2.64(2H,q,J=7.6Hz),3.94(3H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,s),7.10−7.20(5H,m),7.60(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.15(1H,d,J=2.7Hz),10.20(1H,br).
MS(FAB)m/z:324(M+H)+.
[参考例7]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1)4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
3’−メチルアセトフェノン(1.557g)とシュウ酸ジエチル(3.1ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(2.71g,定量的)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.06(1H,s),7.35−7.45(2H,m),7.75−7.82(2H,m).
MS(ESI)m/z:235(M+H)+.
2)標題化合物
上記4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1.014g)のエタノール(20ml)溶液に、室温で参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(0.380g)とトリエチルアミン(0.30ml)を加え、14時間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残分にクロロホルムと水を加えて分液した。水層をクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル:20%)で溶出して標題化合物(0.451g,62%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),2.30(3H,s),3.92(3H,s),4.45(2H,q,J=7.1Hz),6.68−6.76(1H,m),6.92−7.25(4H,m),7.02(1H,s),7.53−7.61(1H,m),8.08−8.15(1H,m).
MS(FAB)m/z:338(M+H)+.
[参考例8]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例7の2)で得られたピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.451g)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(0.353g,86%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.31(3H,s),3.94(3H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.96(1H,d−like,J=7.3Hz),7.05−7.25(4H,m),7.60(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.14(1H,d,J=2.7Hz),9.65(1H,br).
[参考例9]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1)4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
2’−メチルアセトフェノン(1.543g)とシュウ酸ジエチル(3.1ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(2.54g,95%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(3H,t−like,J=7.1Hz),2.55(3H,s),4.38(2H,q−like,J=7.1Hz),6.83(1H,s),7.20−7.30(2H,m),7.41(1H,t−like,J=7.6Hz),7.62(1H,d−like,J=7.6Hz).
LC−MSm/z:235(M+H)+.
2)標題化合物
上記4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1.074g)と参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(0.407g)とを用いて、参考例7の2)と同様の方法により標題化合物(0.542g,69%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),2.04(3H,s),3.86(3H,s),4.45(2H,q,J=7.1Hz),6.65(1H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,s),7.10−7.35(4H,m),7.56(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.01(1H,d,J=2.2Hz).
MS(FAB)m/z:338(M+H)+.
[参考例10]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例9の2)のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.542g)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(0.479g,96%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.06(3H,s),3.91(3H,s),6.68(1H,d,J=9.0Hz),7.00(1H,s),7.15−7.38(4H,m),7.50−7.60(1H,m),8.03(1H,d,J=2.5Hz).
MS(ESI)m/z:310(M+H)+.
[参考例11]5−(3−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1)4−(3−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
3’−フルオロアセトフェノン(1.530g)とシュウ酸ジエチル(3.0ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により4−(3−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(2.26g,86%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.01(1H,s),7.20−7.32(1H,m),7.40−7.50(1H,m),7.60−7.68(1H,m),7.70−7.77(1H,m).
MS(ESI)m/z:239(M+H)+.
2)標題化合物
上記4−(3−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(0.978g)と参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(0.358g)とを用いて、参考例7の2)と同様の方法により標題化合物(0.362g,52%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.45(2H,q,J=7.1Hz),6.76(1H,d,J=8.8Hz),6.92−7.10(3H,m),7.06(1H,s),7.58(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.09(1H,d,J=2.9Hz).
MS(FAB)m/z:342(M+H)+.
[参考例12]5−(3−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例11の2)のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.362g)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(0.302g,91%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.95(3H,s),6.78(1H,d,J=8.8Hz),6.93−7.12(3H,m),7.12(1H,s),7.28−7.38(1H,m),7.60(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:314(M+H)+.
[参考例13]5−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1)4−(4−ベンジルオキシフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
4’−ベンジルオキシアセトフェノン(2.07g)とシュウ酸ジエチル(2.5ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により4−(4−ベンジルオキシフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(3.18g,定量的)を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:327(M+H)+.
2)標題化合物
上記4−(4−ベンジルオキシフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(3.21g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(0.952g)とを用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(1.026g,35%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.3Hz),3.94(3H,s),4.44(2H,q,J=7.3Hz),5.05(2H,s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d−like,J=8.6Hz),6.97(1H,s),7.13(2H,d−like,J=8.6Hz),7.30−7.46(5H,m),7.56(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.10(1H,d,J=2.7Hz).
MS(FAB)m/z:430(M+H)+.
[参考例14]5−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例13の5−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.991g)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(0.973g,定量的)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.94(3H,s),5.05(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.93(2H,d−like,J=8.8Hz),7.02(1H,s),7.12(2H,d−like,J=8.8Hz),7.30−7.45(5H,m),7.56(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(FAB)m/z:402(M+H)+.
[参考例15]4−メトキシピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、室温にて、4−メトキシピリジン−N−オキシド(8.0g)のアセトニトリル(160ml)溶液にトリエチルアミン(17.8ml)を加え、トリメチルシリルシアニド(24.1ml)を滴下し、20分間攪拌後、95℃にて14時間攪拌した。空冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.57g,18%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.91(3H,s),7.00−7.02(1H,m),7.22(1H,d,J=2.4Hz),8.51(1H,d,J=6.0Hz).
MS(EI)m/z:134(M+).
[参考例16]1−(4−メトキシ−2−ピリジル)エタノン
アルゴン雰囲気下、4−メトキシピリジン−2−カルボニトリル(1.56g)のテトラヒドロフラン(31ml)溶液に、−78℃にて0.93M−臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(13.8ml)を滴下後、反応液を15分攪拌後、0℃で15分間、さらに室温で5時間攪拌した。反応液に水を滴下後、水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.30g,73%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.72(3H,s),3.91(3H,s),6.97−6.99(1H,m),7.57−7.58(1H,m),8.48−8.50(1H,m).
MS(ESI)m/z:152(M+H)+.
[参考例17]4−(4−メトキシ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
1−(4−メトキシ−2−ピリジル)エタノン(1.28g)とシュウ酸ジエチル(2.30ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により標題化合物(0.713g,33%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39−1.43(3H,m),3.96(3H,s),4.37−4.42(2H,m),7.03−7.05(1H,m),7.72(1H,d,J=2.8Hz),8.02(1H,s),8.50(1H,d,J=5.6Hz).
MS(EI)m/z:251(M+).
[参考例18]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例17の4−(4−メトキシ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(0.691g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(0.383g)とを用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(0.473g,49%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41−1.44(3H,m),3.82(3H,s),3.95(3H,s),4.43−4.48(2H,m),6.75−6.78(2H,m),6.89(1H,d,J=2.4Hz),7.25(1H,s),7.68(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.11(1H,d,J=2.4Hz),8.33(1H,d,J=5.6Hz).
MS(FAB)m/z:355(M+H)+.
[参考例19]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
上記参考例18の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.416g)のメタノール(6.3ml)、およびテトラヒドロフラン(6.3ml)混合溶液に、室温で1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.23ml)を加え、5時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液(2.23ml)を加えて中和後、水とクロロホルムを加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(0.353g,92%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.86(3H,s),3.89(3H,s),6.88(1H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,dd,J=5.6,2.7Hz),7.29(1H,d,J=5.6Hz),7.37(1H,s),7.69−7.72(1H,m),8.14(1H,d,J=2.8Hz),8.24(1H,d,J=5.6Hz),13.05(1H,br).
MS(FAB)m/z:327(M+H)+.
[参考例20]2−ブロモ−6−メトキシピリジン
アルゴン雰囲気下、2,6−ジブロモピリジン(8.0g)のトルエン(120ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.82g)を加え、120℃で13時間攪拌した。さらに、ナトリウムメトキシド(0.728g)を加え、120℃で6時間加熱攪拌した。空冷後、反応液を水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.64g,89%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.93(3H,s),6.68(1H,d,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=7.2Hz),7.39−7.42(1H,m).
[参考例21]6−メトキシピリジン−2−カルボニトリル
2−ブロモ−6−メトキシピリジン(5.62g)のN,N−ジメチルホルムアミド(112ml)溶液に、室温でシアン化銅(I)(2.68g)を加えた後、165℃で15時間攪拌した。空冷後、水と酢酸エチルを加えた後、生じた不溶物をセライトを用いて濾別し、得られた濾液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて溶出することにより標題化合物(1.78g,44%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.96(3H,s),6.95−6.98(1H,m),7.29−7.31(1H,m),7.64−7.67(1H,m).
MS(EI)m/z:134(M+).
[参考例22]1−(6−メトキシ−2−ピリジル)エタノン
6−メトキシピリジン−2−カルボニトリル(1.75g)を用いて、参考例16と同様のの方法により標題化合物(0.819g,42%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.68(3H,s),4.00(3H,s),6.92−6.94(1H,m),7.62−7.72(2H,m).
MS(ESI)m/z:152(M+H)+.
[参考例23]4−(6−メトキシ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
1−(6−メトキシ−2−ピリジル)エタノン(0.80g)とシュウ酸ジエチル(1.44ml)とを用いて、製造例3の1)と同様の方法により標題化合物(1.16g,87%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40−1.43(3H,m),4.03(3H,s),4.38−4.43(2H,m),6.95−6.98(1H,m),7.63(1H,m),7.74−7.76(1H,m),8.02(1H,s).
MS(EI)m/z:251(M+).
[参考例24]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例23の4−(6−メトキシ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1.15g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(0.637g)とを用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(0.740g,46%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41−1.45(3H,m),3.43(3H,s),3.95(3H,s),4.44−4.49(2H,m),6.64−6.67(1H,m),6.77−6.79(1H,m),7.08−7.10(1H,m),7.27(1H,s),7.56−7.60(1H,m),7.64−7.66(1H,m),8.16−8.17(1H,m).
MS(EI)m/z:354(M+).
[参考例25]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例24のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.694g)を用いて、参考例19と同様の方法により標題化合物(0.584g,91%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.44(3H,s),3.96(3H,s),6.66−6.69(1H,m),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.10−7.12(1H,m),7.33(1H,s),7.57−7.61(1H,m),7.66−7.68(1H,m),8.19(1H,m).
MS(FAB)m/z:327(M+1)+.
[参考例26]6−メチルピリジン−2−カルボニトリル
2−ブロモ−6−ピコリン(9.87g)とシアン化銅(I)(5.14g)とを用いて、参考例21と同様の方法により標題化合物(2.81g,41%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.62(3H,s),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.70−7.74(1H,m).
MS(EI)m/z:118(M+).
[参考例27]1−(6−メチル−2−ピリジル)エタノン
6−メチルピリジン−2−カルボニトリル(2.80g)と0.93M−臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(28.0ml)とを用いて、参考例16と同様の方法により標題化合物(1.04g,33%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.62(3H,s),2.71(3H,s),7.30−7.32(1H,m),7.68−7.71(1H,m),7.82−7.85(1H,m).
MS(FAB)m/z:136(M+H)+.
[参考例28]4−(6−メチル−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
1−(6−メチル−2−ピリジル)エタノン(1.03g)とシュウ酸ジエチル(2.07ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により標題化合物(0.443g,25%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.67(3H,s),4.41(2H,q,J=7.2Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,br),7.79−7.83(1H,m),8.00(1H,d,J=7.6Hz).
MS(EI)m/z:235(M+).
[参考例29]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例28の4−(6−メチル−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(0.431g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(0.255g)とを用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(0.491g,79%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41−1.44(3H,m),2.41(3H,s),3.95(3H,s),4.43−4.48(2H,m),6.75−6.77(1H,m),7.07−7.14(2H,m),7.27(1H,s),7.53−7.57(1H,m),7.66−7.69(1H,m),8.10−8.11(1H,m).
MS(FAB)m/z:339(M+).
[参考例30]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例29のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.444g)を用いて、参考例19と同様の方法により化合物(0.342g,84%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.25(3H,s),3.90(3H,s),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=7.6Hz),7.32(1H,s),7.46(1H,d,J=7.6Hz),7.71−7.75(2H,m),8.14(1H,d,J=2.4Hz),13.05(1H,br).
MS(FAB)m/z:311(M+H)+.
[参考例31]4−(2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
2−アセチルピリジン(1.39ml)とシュウ酸ジエチル(3.36ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により標題化合物(1.12g,41%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40−1.43(3H,m),4.38−4.43(2H,m),7.51−7.54(1H,m),7.62(1H,s),7.89−7.93(1H,m),8.18(1H,d,J=8.0Hz),8.73(1H,d,J=4.4Hz).
MS(EI)m/z:221(M+).
[参考例32]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルステル
1)5−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例31の4−(2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1.10g)および参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(0.692g)のエタノール(22ml)溶液を14時間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン−アセトン)により精製して5−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.575g,34%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37−1.40(3H,m),3.47−3.64(2H,m),3.81(3H,s),4.35−4.40(2H,m),6.57−6.59(1H,m),6.85(1H,m),7.34−7.38(1H,m),7.45−7.48(1H,m),7.52−7.59(2H,m),7.79−7.83(1H,m),8.55−8.57(1H,m).
2)標題化合物
上記で得られた化合物5−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.546g)のエタノール(11ml)溶液に、酢酸(0.456ml)を加え、105℃で4時間攪拌した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.516g,100%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),3.95(3H,s),4.46(2H,q,J=7.2Hz),6.76−6.78(1H,m),7.22−7.28(2H,m),7.35−7.37(1H,m),7.66−7.71(2H,m),8.11(1H,m),8.52−8.54(1H,m).
MS(FAB)m/z:325(M+H)+.
[参考例33]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例32の2)のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.438g)を用いて、参考例19と同様の方法により標題化合物(0.344g,86%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.89(3H,s),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.33−7.37(2H,m),7.67−7.73(2H,m),7.85−7.89(1H,m),8.14(1H,d,J=2.4Hz),8.44−8.46(1H,m),13.06(1H,br).
MS(FAB)m/z:297(M+H)+.
[参考例34]4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
4’−メチルアセチフェノン(1.50g)とシュウ酸ジエチル(3.04ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により標題化合物(1.68g,64%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40−1.43(3H,m),2.44(3H,s),4.37−4.43(2H,m),7.06(1H,s),7.30−7.32(2H,m),7.89−7.91(2H,m).
MS(EI)m/z:234(M+).
[参考例35]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例34の4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1.67g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(0.992g)とを用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(1.52g,63%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41−1.44(3H,m),2.35(3H,s),3.94(3H,s),4.43−4.48(2H,m),6.72−6.75(1H,m),7.01(1H,s),7.09−7.15(4H,m),7.56−7.59(1H,m),8.11(1H,m).
MS(EI)m/z:337(M+).
[参考例36]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例35のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.50g)を用いて、参考例19と同様の方法により標題化合物(1.24g,90%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.36(3H,s),3.95(3H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,s),7.11−7.16(4H,m),7.59(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.13(1H,d,J=2.8Hz).
MS(EI)m/z:309(M+).
[参考例37]4−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
2’−フルオロアセトフェノン(0.40g)とシュウ酸ジエチルとを用いて、参考例3の1)と同様の方法により標題化合物(0.256g,37%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39−1.43(3H,m),4.37−4.43(2H,m),6.96−7.32(3H,m),7.54−7.59(1H,m),7.90−7.99(1H,m).
MS(FAB)m/z:239(M+H)+.
[参考例38]5−(2−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例37の4−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(0.248g)と参考例1の5−ヒドラジノ−5−メトキシピリジン塩酸塩(0.219g)とを用いて、参考例7の2)と同様の方法により標題化合物(0.231g,65%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41−1.45(3H,m),3.91(3H,s),4.43−4.48(2H,m),6.71−6.73(1H,m),7.03−7.41(5H,m),7.60−7.63(1H,m),8.04−8.06(1H,m).
MS(EI)m/z:341(M+).
[参考例39]5−(2−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例38のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.222g)を用いて、参考例19と同様の方法により標題化合物(0.199g,98%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.93(3H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.03−7.43(5H,m),7.63(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.07(1H,d,J=2.8Hz).
MS(EI)m/z:313(M+).
[参考例40]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
アセトフェノン(9.85g)とシュウ酸ジエチル(23.97g)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により、4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(22.96g,定量的)を油状物として得た。得られた4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステルと参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(11.39g)を用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(16.37g,61%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.0Hz),3.93(3H,s),4.45(2H,q,J=7.0Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,s),7.19−7.26(2H,m),7.30−7.37(3H,m),7.57(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),8.11(1H,d,J=2.6Hz).
MS(ESI)m/z:324(M+H)+.
[参考例41]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸
参考例40のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(16.37g)を用いて、参考例19と同様の方法により標題化合物(13.88g,92%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.94(3H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,s),7.21−7.27(2H,m),7.32−7.39(3H,m),7.58(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),8.12(1H,d,J=2.6Hz).
MS(ESI)m/z:296(M+H)+.
[参考例42]1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン(1.31g)と参考例40と同様の方法にて製造した4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(2.20g)とを用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(1.93g,65%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.0Hz),4.46(2H,q,J=7.0Hz),7.04(1H,s),7.29−7.39(5H,m),7.64(1H,d,J=9.1Hz),8.06(1H,d,J=9.1Hz).
LC−MSm/z:329(M+H)+.
[参考例43]1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸
参考例42のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(329mg)のメタノール(10ml)溶液に、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.6ml)を加えて2時間加熱還流した。空冷後、反応液にテトラヒドロフラン(5ml)および水(5ml)を加えて室温で30分撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液(4ml)を加え、さらに、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣にエーテルを加えて、析出した固体をろ取し、乾燥後、標題化合物(218mg,74%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.03(3H,s),7.12(1H,s),7.28−7.31(2H,m),7.37−7.40(3H,m),7.51(1H,d,J=9.2Hz),8.01(1H,d,J=9.2Hz),13.18(1H,br).
LC−MSm/z:297(M+H)+.
[参考例44]5−(4−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
4−メトキシアセトフェノン(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(160mg)を加えて、室温で0.5時間攪拌した。氷冷下、反応液にシュウ酸ジエチル(542μl)を加えて、室温で14時間攪拌した。反応液に参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(406mg)を加え、80℃で3時間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて溶出することにより標題化合物(517mg,73%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.0Hz),3.80(3H,s),3.93(3H,s),4.44(2H,q,J=7.0Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.84(2H,d−like,J=8.8Hz),6.97(1H,s),7.13(2H,d−like,J=8.8Hz),7.56(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.10(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:354(M+H)+.
[参考例45]5−(4−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例44のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(515mg)のメタノール(10ml)溶液に、1M−水酸化ナトリウム水溶液(3.64ml)を加えて1時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去して得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を1M−塩酸水溶液(4.5ml)を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(453mg,95%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.81(3H,s),3.95(3H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.86(2H,d−like,J=8.8Hz),7.03(1H,s),7.15(2H,d−like,J=8.8Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
[参考例46]5−(3−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
3−メトキシアセトフェノン(300mg)とシュウ酸ジエチル(542μl)とを用い、さらに参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(406mg)を用いて、参考例44と同様の方法により標題化合物(495mg,70%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),3.72(3H,s),3.93(3H,s),4.45(2H,q,J=7.0Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.73−6.80(2H,m),6.85−6.91(1H,m),7.03(1H,s),7.20−7.27(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:354(M+H)+.
[参考例47]5−(3−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例46のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(490mg)を用いて、参考例45と同様の方法により標題化合物(427mg,94%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.74(3H,s),3.94(3H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.75−6.82(2H,m),6.88−6.93(1H,m),7.09(1H,s),7.22−7.29(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.13(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
[参考例48]5−(2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
2−メトキシアセトフェノン(300mg)とシュウ酸ジエチル(542μl)とを用い、さらに参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(421mg)を用いて、参考例44と同様に方法により標題化合物(476mg,67%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),3.49(3H,s),3.89(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),6.67(1H,d,J=8.8Hz),6.81(1H,d,J=8.3Hz),6.95−7.01(1H,m),6.97(1H,s),7.22−7.29(1H,m),7.33−7.40(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.03(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:354(M+H)+.
[参考例49]5−(2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例48のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(473mg)を用いて、参考例45と同様の方法により標題化合物(454mg,定量的)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.50(3H,s),3.91(3H,s),6.70(1H,d,J=8.8Hz),6.83(1H,d,J=8.3Hz),6.97−7.03(1H,m),7.04(1H,s),7.23−7.30(1H,m),7.35−7.42(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.05(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
[参考例50]5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
4’−(トリフルオロメチル)アセトフェノン(376mg)とシュウ酸ジエチル(542μl)とを用い、参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(421mg)を用いて、参考例44と同様の方法により標題化合物(332mg,42%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.46(2H,q,J=7.1Hz),6.77(1H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,s),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.56−7.64(3H,m),8.07(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
[参考例51]5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例50のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(332mg)を用いて、参考例45と同様の方法により標題化合物(309mg,定量的)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.96(3H,s),6.79(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,s),7.37(2H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.62(2H,d,J=8.5Hz),8.09(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
[参考例52]3−ヒドラジノピリジン
3−アミノピリジン(5.15g)の濃塩酸(54ml)溶液に、亜硝酸ナトリウム(4.28g)の水溶液(20ml)を内温0−5℃で30分かけて滴下し、さらに5分間攪拌した。この反応液を、塩化スズ(II)2水和物(43.68g)の濃塩酸(30ml)溶液に内温を0−10℃で1時間かけて滴下し、さらに0.5時間攪拌した。析出した固体を濾取し、この固体をジエチルエーテルで洗浄後、減圧下で乾燥して標題化合物(16.38g,定量的)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.93(1H,dd,J=8.8,5.6Hz),8.09(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.43(1H,d,J=5.6Hz),8.51(1H,d−like,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:109(M)+.
[参考例53]4−メチル−5−フェニル−1−(3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1)3−メチル−4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
−78℃で1.0M−リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(30ml)にプロピオフェノン(4.0g)のジエチルエーテル(5ml)溶液を加えて30分間攪拌した。反応液にシュウ酸ジエチル(4.35g)のジエチルエーテル(5ml)溶液を加えて10分間攪拌した。さらに室温で16時間攪拌後、析出した固体を濾取し、この固体をジエチルエーテルで洗浄、乾燥させて、3−メチル−4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステルのリチウム塩(3.23g,47%)を固体として得た。
MS(FAB)m/z:235(M+H)+.
2)標題化合物
上記3−メチル−4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステルのリチウム塩(1.502g)のエタノール(30ml)溶液に、1M−塩酸−エタノール溶液(8ml)と参考例52の3−ヒドラジノピリジン(1.977g)を加えて、2.5時間還流した。空冷後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性(pH10)とした後、クロロホルムと水を加えて分液した。さらに水層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−アセトン)で精製して標題化合物(1.428g,34%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.32(3H,s),4.47(2H,q,J=7.1Hz),7.13−7.20(2H,m),7.22−7.30(1H,m),7.35−7.42(3H,m),7.60−7.68(1H,m),8.46−8.53(2H,m).
MS(FAB)m/z:308(M+H)+.
[参考例54]4−メチル−5−フェニル−1−(3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例53のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(1.428g)を用いて、参考例45と同じ方法により標題化合物(0.892g,69%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.20(3H,s),7.20−7.30(2H,m),7.37−7.50(m,4H),7.66−7.74(1H,m),8.41(1H,d,J=2.7Hz),8.52(1H,d−like,J=4.7Hz),12.91(1H,br).
LC−MSm/z:280(M+H)+.
[参考例55]4−メチル−1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例53の1)の3−メチル−4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステルのリチウム塩(3.04g)とフェニルヒドラゾン(1.671g)とを用いて、参考例53の2)と同様の方法により標題化合物(1.897g,62%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.32(3H,s),4.46(2H,q,J=7.3Hz),7.10−7.18(2H,m),7.20−7.31(5H,m),7.32−7.40(3H,m).
MS(FAB)m/z:307(M+H)+.
[参考例56]4−メチル−1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボン酸
参考例55のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(1.897g)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(1.38g,80%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.20(3H,s),7.15−7.25(4H,m),7.30−7.45(6H,m),12.80(H,br).
MS(FAB)m/z:279(M+H)+.
[参考例57]α−フルオロアセトフェノン
フッ化カリウム(3.091g)と18−クラウン−6−エーテル(0.341g)のアセトニトリル(25ml)懸濁液を55℃で1時間攪拌し、反応液にα−ブロモアセトフェノン(5.12g)を加えて20時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加えて析出した不溶物を濾別した。濾液に水を加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して残渣を得た。
上記反応と同量の反応を繰り返して得られた残渣と、上記反応の残渣を合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.7g,45%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.53(2H,d,J=47.0Hz),7.50(2H,t−like,J=7.9Hz),7.62(1H,t−like,J=7.9Hz),7.89(2H,d−like,J=7.9Hz).
MS(ESI)m/z:139(M+H)+.
[参考例58]4−フルオロ−1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1)3−フルオロ−4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
α−フルオロアセトフェノン(1.64g)のテトラヒドロフラン(35ml)溶液に、−78℃で1.0M−リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(13ml)を滴下し、45分間攪拌した。反応液にシュウ酸ジエチル(1.77ml)を加えて30分間攪拌した後、0℃で1時間攪拌した。1M−塩酸水溶液で中和し、反応液に水とクロロホルムを加えて分液した。さらに水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して3−フルオロ−4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(0.753g,27%)を油状物として得た。
2)標題化合物
上記3−フルオロ−4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステルのリチウム塩(0.753g)とフェニルヒドラジン(0.350g)とを用いて、参考例53の2)と同様の方法により標題化合物(0.208g,15%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.33−7.52(8H,m),7.93(2H,d−like,J=7.4Hz).
MS(FAB)m/z:311(M+H)+.
[参考例59]4−フルオロ−1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボン酸
参考例58のピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル体(0.208g)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(0.169g,90%)を固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.45(1H,t−like,J=7.6Hz),7.48−7.60(7H,m),7.83(1H,d−like,J=7.3Hz).
[参考例60]1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1−インダノン(661mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、0℃にて60%水素化ナトリウム(400mg)を加えて、室温で0.5時間攪拌した。反応液に0℃でシュウ酸ジエチル(1.36ml)を加えて室温で16時間攪拌した。反応液に1M−塩酸水溶液(11ml)を加えて酸性とした後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して、2−オキソ−2−(1−オキソインダン−2−イル)酢酸エチルエステル(1.441g,定量的)を油状物として得た。得られた2−オキソ−2−(1−オキソインダン−2−イル)酢酸エチルエステルのエタノール(25ml)溶液に、参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(696mg)を加えて16時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧留去して得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(890mg,53%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.0Hz),3.84(2H,s),4.04(3H,s),4.47(2H,q,J=7.0Hz),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.27−7.34(2H,m),7.36−7.41(1H,m),7.57(1H,d,J=6.6Hz),7.96(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.54(1H,d,J=2.9Hz).
MS(ESI)m/z:336(M+H)+.
[参考例61]1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸
参考例60の1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(890mg)を用いて、参考例45と同様の方法により標題化合物(791mg,97%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.89(2H,s),4.05(3H,s),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.28−7.36(2H,m),7.38−7.42(1H,m),7.58(1H,d,J=6.6Hz),7.96(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),8.56(1H,d,J=2.6Hz).
MS(ESI)m/z:308(M+H)+.
[参考例62]2−オキソ−2−(1−オキソインダン−2−イル)酢酸エチルエステル
1−インダノン(1.982g)とシュウ酸ジエチル(4.07ml)とを用いて、参考例3の1)と同様の方法により標題化合物(3.39g,97%)を結晶として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.0Hz),3.99(2H,s),4.42(2H,q,J=7.0Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,7.1Hz),7.55(1H,d,J=7.3Hz),7.64(1H,dd,J=7.3,7.1Hz),7.87(1H,d,J=7.3Hz).
MS(ESI)m/z:233(M+H)+.
[参考例63]1,4−ジヒドロ−1−(6−メチル−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルピリジン(625mg)の濃塩酸(3ml)溶液を室温で50分間攪拌した。氷−食塩冷却下、反応液に亜硝酸ナトリウム(228mg)の水溶液(1ml)を10分かけて滴下し10分間攪拌した。反応液に塩化スズ(II)2水和物(2.37g)の濃塩酸(1.6ml)溶液を10分かけて滴下し、氷冷下3時間攪拌した。反応液に参考例62の2−オキソ−2−(1−オキソインダン−2−イル)酢酸エチルエステル(696mg)のエタノール(20ml)溶液を加えて39時間加熱還流した。氷冷下、反応液を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−アセトン)で精製して標題化合物(340mg,35%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.0Hz),2.69(3H,s),3.85(2H,s),4.48(2H,q,J=7.0Hz),7.24−7.35(2H,m),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,dd,J=6.8,1.3Hz),7.58(1H,d,J=7.3Hz),8.00(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.92(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:320(M+H)+.
[参考例64]1,4−ジヒドロ−1−(6−メチル−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸
参考例63の1,4−ジヒドロ−1−(2−メチルピリド−5−イル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(331mg)を用いて、参考例45と同様の方法により標題化合物(287mg,95%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.62(3H,s),3.81(2H,s),7.31−7.39(3H,m),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.60−7.68(1H,m),8.10(1H,dd,J=8.1,2.4Hz),8.85(1H,d,J=2.4Hz),13.02−13.16(1H,br).
MS(ESI)m/z:292(M+H)+.
[参考例65]5−ニトロ−2−ビニルピリジン
2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.171g)および2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾール(44mg)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリブチル(ビニル)スズ(6.658g)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.155g)を加えて14時間加熱還流した。空冷後、室温で反応液に酢酸エチルとフッ化ナトリウム(2.52g)の水(60ml)溶液を加え7時間攪拌した。不溶物を濾去し、有機層に水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.519g,50%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.74(1H,dd,J=10.8,1.0Hz),6.45(1H,dd,J=17.4,1.0Hz),6.90(1H,dd,J=17.4,10.8Hz),7.47(1H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),9.38(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:151(M+H)+.
[参考例66]5−アミノ−2−エチルピリジン
5−ニトロ−2−ビニルピリジン(450mg)のエタノール(30ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(50%wet,90mg)を加えて水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。反応液から触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して標題化合物(359mg,98%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.5Hz),2.71(2H,q,J=7.5Hz),3.32−3.78(2H,br),6.91−6.98(2H,m),8.02−8.05(1H,m)。
MS(ESI)m/z:123(M+H)+.
[参考例67]1−(6−エチル−3−ピリジル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−アミノ−2−エチルピリジン(359mg)の濃塩酸(3ml)溶液を氷−食塩冷却下、亜硝酸ナトリウム(228mg)の水(1ml)溶液を10分かけて滴下し、同温で10分間攪拌した。反応液に塩化スズ(II)2水和物(2.37g)の濃塩酸(1.6ml)溶液を10分かけて滴下し、氷冷下3時間攪拌した。反応液に参考例62の2−オキソ−2−(1−オキソインダン−2−イル)酢酸エチルエステル(696mg)のエタノール(20ml)溶液を加えて39時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−アセトン)で精製して標題化合物(372mg,37%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.45(3H,t,J=7.0Hz),2.94(2H,q,J=7.0Hz),3.85(2H,s),4.48(2H,q,J=7.0Hz),7.25−7.35(2H,m),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,dd,J=6.3,1.7Hz),7.58(1H,d,J=6.8Hz),8.02(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.94(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:334(M+H)+.
[参考例68]1−(6−エチル−3−ピリジル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸
参考例67の1−(6−エチル−3−ピリジル)−1,4−ジヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(360mg)を用いて、参考例45と同様の方法により標題化合物(302mg,91%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.91(2H,q,J=7.5Hz),3.81(2H,s),7.32−7.40(3H,m),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.62−7.69(1H,m),8.13(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.89(1H,d,J=2.4Hz),13.05−13.13(1H,br)。
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
[参考例69]1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシピリド−5−イル)−4−オキソインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
1,3−インダンジオン(438mg)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、アルゴン雰囲気、−78℃に冷却下、1.1M−リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのヘキサン溶液(3ml)を10分間かけて滴下し、45分間攪拌した。反応液にクロログリオキシ酸エチル(450mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加えて、0℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣をエタノール(15ml)に溶解後、参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(417mg)を加えて14時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を5%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(22mg,2%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(3H,t,J=7.0Hz),4.04(3H,s),4.49(2H,q,J=7.0Hz),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.08−7.15(1H,m),7.32−7.40(2H,m),7.63−7.71(1H,m),7.93(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.51(1H,d,J=2.9Hz).
MS(ESI)m/z:350(M+H)+.
[参考例70]1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−4−オキソインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸
参考例69の1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−4−オキソインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(22mg)を用いて、参考例45と同様の方法により標題化合物(16mg,80%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.05(3H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.15−7.20(1H,m),7.36−7.43(2H,m),7.67−7.73(1H,m),7.95(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.52(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:322(M+H)+.
[参考例71]4,5−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エチルエステル
α−テトラロン(731mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、アルゴン雰囲気、−78℃に冷却下、1.1M−リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのヘキサン溶液(5ml)を10分間かけて滴下後、0.5時間攪拌した。反応液にシュウ酸ジエチル(1.461g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加えて、0℃で2時間、室温で14時間攪拌した。反応液に1M−塩酸水溶液(10ml)を加えて酸性とした後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソナフタレン−2−イル)−2−オキソ酢酸エチルエステル(1.516g,定量的)を油状物として得た。得られたエチルエステル体のエタノール(20ml)溶液に、参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(696mg)を加えて18時間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を5%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.093g,62%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),2.96−3.13(4H,m),4.01(3H,s),4.44(2H,q,J=7.0Hz),6.77(1H,d−like,J=7.1Hz),6.85(1H,d,J=8.8Hz),7.00−7.06(1H,m),7.15−7.21(1H,m),7.30(1H,d−like,J=7.6Hz),7.70(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.33(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:350(M+H)+.
[参考例72]4,5−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸
参考例71の4,5−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.015g)を用いて、参考例45と同様の方法により標題化合物(745mg,79%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.96(4H,s),3.96(3H,s),6.68(1H,d,J=7.6Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.21(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.90(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.36(1H,d,J=2.7Hz),12.92(1H,s).
MS(ESI)m/z:322(M+H)+.
[参考例73]1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
4−クロマノン(444mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、アルゴン雰囲気、−78℃に冷却下、1.1M−リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのヘキサン溶液(3ml)を10分間かけて滴下後、0.5時間攪拌した。反応液にシュウ酸ジエチル(877mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加えて、0℃で2時間攪拌した。反応液に1M−塩酸水溶液(6ml)を加えて酸性とした後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して、2−オキソ−2−(4−オキソクロマン−3−イル)酢酸エチルエステル(855mg,定量的)を半固体として得た。このエチルエステル体のエタノール(30ml)溶液に、参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(417mg)を加えて14時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して標題化合物(267mg)を結晶として得た。さらに、濾液の溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(28mg)を得た。先に得られた結晶と合わせて標題化合物(295mg,27%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.03(3H,s),4.44(2H,q,J=7.0Hz),5.55(2H,s),6.72−6.80(2H,m),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,d−like,J=8.8Hz),7.16−7.22(1H,m),7.70(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.34(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
[参考例74]1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸
参考例73の1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシピリド−5−イル)クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(265mg)を用いて、参考例45と同様の方法により標題化合物(226mg,93%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.97(3H,s),5.48(2H,s),6.67(1H,dd,J=7.8,1.3Hz),6.84(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,dd,J=8.3,7.6Hz),7.97(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.43(1H,d,J=2.7Hz),13.26(1H,br s).
MS(ESI)m/z:324(M+H)+.
[参考例75][1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−イル]メタノール
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(1.181g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、アルゴン雰囲気、氷冷下1.08M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(9.2ml)を10分かけて滴下後、室温で7時間攪拌した。反応液に水、及び酢酸エチルを加えて攪拌し、析出した不溶物を濾去後、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(682mg,60%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.92(3H,s),4.79(2H,s),6.52(1H,s),6.72(1H,d,J=8.5Hz),7.18−7.27(2H,m),7.29−7.37(3H,m),7.52(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.07(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:282(M+H)+.
[参考例76][1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−イル]メチル=メタンスルホナート
参考例75の[1−(6−メトキシ−3ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−イル]メタノール(112mg)の塩化メチレン(4ml)溶液に、室温にてトリエチルアミン(61μl)、およびメタンスルホニルクロリド(34μl)を加えて15分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(138mg,96%)を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:360(M+H)+.
[参考例77]2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ピペリジンエタノール(1.292g)とトリエチルアミン(1.393ml)の塩化メチレン(40ml)溶液に、室温でジ−tert−ブチルジカーボナート(2.182g)の塩化メチレン(40ml)溶液を加えて、1時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を5%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(2.182g,95%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33−1.81(7H,m),1.49(9H,s),1.88−2.00(1H,br m),2.63−2.73(1H,m),3.25−3.47(1H,br),3.56−3.66(1H,br m),3.75−4.08(2H,br),4.35−4.54(1H,br).
[参考例78]2−(N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−2−イル)エチル=メタンスルホナート
参考例77の2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(229mg)とトリエチルアミン(209μl)の塩化メチレン(5ml)溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド(116μl)を加えて30分間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水と塩化メチレンを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(288mg,93%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34−1.70(6H,m),1.46(9H,s),1.75−1.86(1H,m),2.16−2.27(1H,m),2.71−2.81(1H,br m),3.01(3H,s),3.92−4.08(1H,br),4.20(2H,t,J=6.8Hz),4.34−4.48(1H,br).
[参考例79]2−(2−アジドエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例78のメシラート体(288mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液にアジ化ナトリウム(325mg)を加えて80℃で15時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(217mg,91%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32−1.70(7H,m),1.46(9H,s),1.98−2.09(1H,m),2.68−2.80(1H,br m),3.22−3.31(2H,m),3.91−4.09(1H,br),4.28−4.39(1H,br).
[参考例80]2−(2−アジドエチル)ピペリジン
参考例79のアジド体(215mg)の塩化メチレン(3ml)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(1ml)を加えて30分間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えて分液した。さらに、水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(62mg)を油状物として得た。分液した際の水層を食塩で飽和させ、クロロホルムで2回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(39mg)を油状物として得、合計101mg(収率:77%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04−1.17(1H,m),1.30−1.45(2H,m),1.53−1.71(5H,m),1.75−1.86(1H,m),2.56−2.69(2H,m),3.02−3.11(1H,m),3.32−3.44(2H,m).
MS(ESI)m/z:155(M+H)+.
[参考例81]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2−(2−アジドエチル)ピペリジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(191mg),参考例80の2−(2−アジドエチル)ピペリジン(100mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(88mg)、およびトリエチルアミン(316μl)の塩化メチレン(10ml)溶液に、室温で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(186mg)を加え、14時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去し得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(227mg,81%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)[2種の異性体混合物として]δ:1.51−1.87(7H,m),2.13−2.28(1H,br),2.76−2.89(0.5H,br m),3.13−3.27(0.5H,br m),3.30−3.49(2H,m),3.94(3H,s),4.67と4.70(1H,br s),4.99−5.19(1H,br m),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.86と6.88(each 0.5H,each br s),7.20−7.27(2H,m),7.30−7.37(3H,m),7.48(1H,dd,J=8.8,2,7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
[参考例82]3−メチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−(tert−ブチルカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(7.87g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、0℃で2−メチルピペラジン(3.19g)を加え2時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−7規定アンモニア/メタノール溶液)で精製して標題化合物(5.70g,89%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05(3H,d,J=6.4Hz),1.46(9H,s),2.40(1H,br),2.65−2.84(3H,m),2.90−3.00(1H,br),3.94(2H,br).
MS(ESI)m/z:201(M+H)+.
[参考例83]3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例82の3−メチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.70g)のメタノール(100ml)溶液に、室温で10%パラジウム−炭素(0.59g)と35%ホルマリン水溶液(9.7ml),及び1M−塩酸−エタノール溶液(31.3ml)を加え、水素雰囲気下で15時間攪拌した。窒素置換後、不溶物を濾別し、濾液を減圧留去後、残渣にクロロホルム−メタノール(9%)を加え、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、分液した。さらに、水層をクロロホルム−メタノール(9%)溶液で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(3.10g,51%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04(3H,d,J=6.3Hz),1.46(9H,s),1.95−2.20(2H,m),2.28(3H,s),2.50−2.78(2H,br),2.90−3.05(1H,br),3.88(1H,br).
MS(ESI)m/z:215(M+H)+.
[参考例84]1,2−ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩
参考例83の3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.10g)の塩化メチレン(30ml)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(15ml)を加えて1時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣をクロロホルム−エーテルから結晶化後濾取して標題化合物(2.756g,56%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.24(3H,d,J=6.4Hz),2.30−3.70(10H,br).
MS(ESI)m/z:115(M+H)+.
[参考例85]1−ベンジル−2−メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩
1)N−ベンジル体
参考例82の3−メチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.530g)のエタノール(10ml)溶液に、室温でベンズアルデヒド(0.405ml),酢酸(0.230ml),シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.164g)を加え19時間攪拌した。0℃冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液した。さらに水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−アセトン)で精製してN−ベンジル体(0.547g,71%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=6.1Hz),1.44(9H,s),2.07(1H,br),2.35−2.47(1H,m),2.56−2.69(1H,m),2.97−3.23(2H,m),3.57−3.65(1H,m),3.90−4.01(1H,m),4.69(2H,s),7.15−7.45(5H,m).
LC−MSm/z:291(M+H)+.
2)標題化合物
上記N−ベンジル体(0.547g)の塩化メチレン(10ml)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(1.5ml)を加えて2時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、さらにトルエンを加え減圧下に共沸留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルより結晶化後、濾取し、乾燥して標題化合物(0.610g,55%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.35(3H,d,J=6.3Hz),2.5−4.5(9H,m),7.30−7.60(5H,m),9.00(1H,br).
MS(ESI)m/z:191(M+H)+.
[参考例86](4’−ベンジルオキシ)アセトフェノン
4’−ヒドロキシアセトフェノン(3.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液に、室温で炭酸カリウム(6.15g)と臭化ベンジル(2.75ml)を加えて80℃で3時間攪拌した。空冷後、水と酢酸エチルを加えて分液した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(4.49g,90%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.55(3H,s),5.13(2H,s),7.00(2H,d−like,J=9.1Hz),7.30−7.50(5H,m),7.93(2H,d−like,J=9.1Hz).
MS(FAB)m/z:227(M+H)+
[参考例87]3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−(tert−ブトキシカルボニルイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(11.35g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に、0℃でシス−2,6−ジメチルピペラジン(5.08g)を加えて2時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−7規定アンモニア/メタノール溶液)で精製して標題化合物(15.36g,72%)を得た.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(6H,d,J=6.5Hz),1.47(9H,s),2.50(2H,br),2.90(2H,br),4.02(2H,br).
MS(ESI)m/z:214(M+H)+.
[参考例88]3,4,5−トリメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例87の3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.31g)のメタノール(50ml)溶液に、室温で10%パラジウム−炭素(0.504g),35%ホルマリン水溶液(1.85ml),及び1M−塩酸−エタノール溶液(15.4ml)を加えて、水素雰囲気下で19時間攪拌した。さらに、10%パラジウム−炭素(0.95g),35%ホルマリン水溶液(1.8ml),及び1M−塩酸−エタノール(15ml)を加えて、水素雰囲気下で23時間攪拌した。窒素置換後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に乾固して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−7規定アンモニア/メタノール)で精製して標題化合物(2.28g,65%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=6.1Hz),1.45(9H,s),2.00−2.20(2H,m),2.25(3H,s),2.60(2H,br),3.85(2H,br).
MS(FAB)m/z:229(M+H)+.
[参考例89]1,2,6−トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩
参考例88の3,4,5−トリメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.28g)を用いて、参考例84と同様の方法にて標題化合物(3.579g,定量的)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.28(6H,d,J=6.6Hz),2.71(3H,br),2.90−3.60(6H,br)。
MS(ESI)m/z:128(M+H)+.
[参考例90]4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1)3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−オキソピペラジン(2.61g)のテトラヒドロフラン(40ml)とメタノール(50ml)の混合溶液に、室温でトリエチルアミン(3.9ml),ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.31g)を加えて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.54g,87%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.40(9H,s),3.15(2H,br),3.45(2H,br),3.81(2H,br),8.03(1H,br).
LC−MSm/z:201(M+H)+.
2)標題化合物
3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.303g)のN,N−ジメチルホルムアミド(12ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(ペンタンで洗浄後、乾燥させたもの44.3mg)を加え10分間攪拌した。反応液に沃化メチル(0.141ml)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(0.308g,95%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.99(3H,s),3.34(2H,t−like,J=5.3Hz),3.65(2H,t−like,J=5.3Hz),4.07(2H,s).
MS(FAB)m/z:215(M+H)+.
[参考例91]1−メチルピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸塩
参考例90の3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.308g)を用いて、参考例84と同様の方法により標題化合物(0.485g,定量的)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3−CD3OD(15:1))δ:2.98(3H,s),3.39(2H,t−like,J=6.1Hz),3.54(2H,t−like,J=6.1Hz),3.72(2H,s).
MS(EI)m/z:114(M)+.
[参考例92]2−(2−ジメチルアミノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例78のメタンスルホナート体(292mg)のメタノール(5ml)溶液に、氷冷下2M−ジメチルアミンのメタノール溶液(5ml)を加え、室温で87時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣に水とクロロホルムを加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(172mg,70%)を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:257(M+H)+.
[参考例93]2−(ピペリジン−2−イル)酢酸エチルエステル
2−(2−ピリジル)酢酸エチルエステル(1.652g)の水(1.25ml)、および濃塩酸(1.25ml)のメタノール(15ml)溶液に酸化白金(IV)(15mg)を加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去して得た残渣にエタノールを加え、再度減圧留去した。得られた残渣に少量の水、ジエチルエーテル(約100ml)および過剰量の炭酸カリウムを加えて攪拌した後濾過した。濾液の溶媒を減圧留去して標題化合物(1.322g,77%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08−1.23(1H,m),1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.29−1.47(2H,m),1.53−1.67(2H,m),1.73−1.82(1H,m),2.30−2.40(2H,m),2.60−2.71(1H,m),2.84−2.94(1H,m),2.98−3.08(1H,m),4.13(3H,t,J=7.0Hz).
MS(ESI)m/z:172(M+H)+.
[参考例94]1−イソプロピルピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.862g)のメタノール(20ml)溶液に、アセトン(1.47ml)、および10%パラジウム−炭素(50%wet,186mg)を加えて水素雰囲気下、室温で10時間攪拌した。さらに、アセトン(1.47ml)を追加し水素雰囲気下、室温で36時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して標題化合物(2.253g,98%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.6Hz),1.45(9H,s),2.45(4H,t,J=5.1Hz),2.68(1H,septet,J=6.6Hz),3.42(4H,t,J=5.1Hz).
MS(ESI)m/z:229(M+H)+.
[参考例95]1−イソプロピルピペラジン塩酸塩
参考例94の1−イソプロピルピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.253g)に1M−塩酸−エタノール溶液(40ml)を加えて室温で17時間攪拌後、さらに、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得た残渣にエタノールを加え、不溶固体を濾取して標題化合物(824mg,41%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.29(6H,d,J=6.3Hz),3.26−3.63(9H,br),9.47−10.02(2H,br),11.60−12.00(1H,br).
MS(ESI)m/z:129(M+H)+.
[参考例96]1−(2−メトキシエチル)ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.87g)、および炭酸カリウム(1.38g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)懸濁液に、室温で2−ブロモエチルメチルエーテル(0.94ml)を滴下し、60℃で24時間撹拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(1.39g,57%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.42−2.45(4H,m),2.58(2H,t,J=5.6Hz),3.36(3H,s),3.44−3.47(4H,m),3.51(2H,t,J=5.6Hz).
MS(ESI)m/z:245(M+H)+.
[参考例97]1−(2−メトキシエチル)ピペラジン塩酸塩
参考例96の1−(2−メトキシエチル)ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.39g)の4規定塩酸−ジオキサン溶液(20ml)溶液を室温で3時間撹拌した。反応液を減圧留去して得た残渣にエタノールを加え、さらに減圧留去した。得られた残渣にエタノールとエーテルを加えて析出した固体を濾取し標題化合物(900mg,74%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.36−3.38(2H,m),3.45(8H,br),3.73−3.76(2H,m),10.00(2H,br).LC−MSm/z:145(M+H)+.
[参考例98]1−シクロプロピルピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.87g),[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(8.05ml)、および酢酸(5.72ml)のメタノール(60ml)溶液に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.89g)を加えて5日間撹拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣にジエチルジエーテルを加え、不溶物をろ去した。濾液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.62g,71%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.41−0.48(4H,m),1.46(9H,s),2.54−2.56(4H,m),3.37−3.44(4H,m).
MS(ESI)m/z:268(M+MeCN)+.
[参考例99]1−シクロプロピルピペラジン塩酸塩
参考例98の1−シクロプロピルピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.61g,7.11mmol)を用いて、参考例97と同様の方法により標題化合物(1.30g,93%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.79−0.81(2H,m),1.14(2H,br s),3.52(8H,br s),9.94(2H,br).
LC−MSm/z:127(M+H)+.
[参考例100]1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン
1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール(4.79g)のトリエチルアミン(27.9ml)溶液に、氷冷下ピリジンスルホン酸(19.7g)のジメチルスルホキシド(84ml)溶液を滴下後、50℃で40分間撹拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.85g,60%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.00(4H,s),4.59(1H,s),7.19−7.49(10H,m).
[参考例101](1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)ジメチルアミン
参考例100の1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン(1.50g)、および40%ジメチルアミン水溶液(4ml)のメタノール(30ml)溶液に、5%パラジウム−炭素(1.5g)を加え、水素雰囲気下、一晩接触還元を行った。触媒をろ去後、濾液溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(1.55g,92%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.08(6H,s),2.80−2.87(3H,m),3.36−3.42(2H,m),4.37(1H,s),7.15−7.41(10H,m).
MS(ESI)m/z:267(M+H)+.
[参考例102]アゼチジン−3−イルジメチルアミン塩酸塩
参考例101の(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)ジメチルアミン(533mg)のエタノール(15ml)溶液に、20%水酸化パラジウム−炭素(533mg)を加えて水素雰囲気下、18時間接触還元を行った。触媒をろ去後、濾液溶媒に1規定塩酸−エタノール(4ml)を加えた後、溶媒を減圧留去して得た残渣にエーテルを加えて析出した固体をろ取して標題化合物(300mg,87%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.70(6H,m),4.05−4.10(2H,m),4.25−4.31(1H,m),4.38−4.43(2H,m).
LC−MSm/z:101(M+H)+.
[参考例103](1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)=メタンスルホナート
1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール(1.50g)のピリジン(12ml)溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.68ml)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した析出物をろ取し標題化合物(890mg,45%)を得た。
LC−MSm/z:318(M+H)+.
[参考例104]3−アジド−1−ベンズヒドリルアゼチジン
参考例103のメタンスルホナート(890mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(17.8ml)と水(1.8ml)混合溶液に、アジ化ナトリウム(237mg)を加えて70℃で3時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(635mg,86%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.01−3.05(2H,m),3.47−3.51(2H,m),3.96−4.01(1H,m),4.34(1H,s),7.17−7.40(10H,m).
LC−MSm/z:265(M+H)+.
[参考例105]3−アミノ−1−ベンズヒドリルアゼチジン
参考例104の3−アジド−1−ベンズヒドリルアゼチジン(630mg)の酢酸エチル(12ml)溶液に、5%パラジウム−炭素(200mg)を加えて水素雰囲気下、15時間接触還元を行った。触媒をろ去し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(410mg,65%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(2H,br),2.62−2.67(2H,m),3.51−3.54(2H,m),3.59−3.66(1H,m),4.28(1H,s),7.16−7.40(10H,m).
LC−MSm/z:239(M+H)+.
[参考例106]1−ベンズヒドリル−3−メトキシアゼチジン
60%水素化ナトリウム(144mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)懸濁液に氷冷下、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール(718mg)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液を滴下して20分間撹拌した。さらに、反応液に、沃化メチル(0.23ml)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に冷飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(680mg,90%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.89−2.93(2H,m),3.23(3H,s),3.47−3.51(2H,m),4.04−4.07(1H,m),4.35(1H,s),7.16−7.41(10H,m).LC−MSm/z:254(M+H)+.
[参考例107]3−メトキシアゼチジン塩酸塩
参考例106の1−ベンズヒドリル−3−メトキシアゼチジン(680mg)を用いて、参考例102と同様の方法により標題化合物(287mg,87%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.17(3H,s),3.75−3.79(2H,m),4.06−4.11(2H,m),4.21−4.27(1H,m),9.28(2H,br).
[参考例108]3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩
1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール(500mg)を用いて、参考例102と同様の方法により標題化合物(190mg,83%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.73(2H,br),3.93−4.03(2H,m),4.47−4.55(1H,m),6.21(1H,d,J=6.3Hz),9.12(2H,br).
[参考例109]1−シクロブチルピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.74g),シクロブタノン(3.00ml)、および酢酸(1.15ml)のメタノール(100ml)溶液に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.89g)を加えて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(4.43g,92%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.61−1.73(2H,m),1.82−1.85(2H,m),1.87−1.94(2H,m),2.25−2.27(4H,m),2.62−2.73(1H,m),3.42−3.44(4H,m).
[参考例110]4−シクロブチルピペラジン塩酸塩
参考例109の1−シクロブチルピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.40g)を用いて、参考例97と同様の方法により標題化合物(3.24g,83%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.65−1.80(2H,m),2.13−2.19(2H,m),2.33−2.42(2H,m),3.49(8H,br s),3.70−3.73(1H,m),9.83(2H,br),12.38(1H,br).
LC−MSm/z:141(M+H)+.
[参考例111](1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)−N,N−ジメチルメチルアミン
水素化アルミニウムリチウム(134mg)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に、0℃で1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−カルボニトリル(880mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下し、40分間加熱還流した。0℃に冷却下、反応液に水(134μl)と15%水酸化ナトリウム水溶液(134μl)を滴下し、さらに水(387μl)を加えて20分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水と酢酸エチルを加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で2度洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣にメタノール(20ml)を加え、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.11g)と37%ホルムアルデヒド水溶液(1.48ml)を加えて、24時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣に水とクロロホルムを加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(161mg,16%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.16(6H,s),2.45(2H,d,J=6.8Hz),2.67(1H,m),2.74(2H,t,J=7.6Hz),3.39(2H,t,J=7.6Hz),4.32(1H,s),7.14−7.18(2H,m),7.23−7.27(4H,m),7.38(4H,dd,J=1.5,8.3Hz).
LC−MSm/z:281(M+H)+.
[参考例112]3−ジメチルアミノメチルアゼチジン塩酸塩
参考例111の(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)−N,N−ジメチルメチルアミン(160mg)を用いて、参考例102と同様の方法により標題化合物(47mg,44%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.67(6H,s),3.28−3.40(3H,m),3.85−3.89(2H,m),4.01−4.06(2H,m).
[参考例113]4−クロロピリジン−2−カルボニトリル
4−クロロピリジン−N−オキシド(6.00g)とトリメチルシリルシアニド(17.5ml)とを用いて、参考例15と同様の方法により標題化合物(5.89g,92%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54−7.56(1H,m),7.72(1H,m),8.63−8.87(1H,m).
MS(EI)m/z:138(M+).
[参考例114]4−メチルチオピリジン−2−カルボニトリル
参考例113の4−クロロピリジン−2−カルボニトリル(2.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、0℃でナトリウムチオメトキシド(1.01g)を加えて、2時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.96g,90%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.53(3H,s),7.26−7.27(1H,m),7.45−7.46(1H,m),8.45−8.46(1H,m).
MS(EI)m/z:150(M+).
[参考例115]1−(4−メチルチオ−2−ピリジル)エタノン
参考例114の4−メチルチオピリジン−2−カルボニトリル(1.94g)を参考例16と同様の方法により化合物(1.77g,82%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.53(3H,s),2.71(3H,s),7.25−7.27(1H,m),7.83−7.84(1H,m),8.44−8.45(1H,m).
MS(EI)m/z:167(M+).
[参考例116]4−(4−メチルチオ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
1−(4−メチルチオ−2−ピリジル)エタノン(1.76g)とシュウ酸ジエチル(2.86ml)とを用いて、参考例17と同様の方法により標題化合物(1.64g,58%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39−1.43(3H,m),2.56(3H,s),4.37−4.42(2H,m),7.30(1H,d,J=5.2,2.0Hz),7.51(1H,br),7.97(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=5.2Hz).
MS(EI)m/z:267(M+).
[参考例117]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルチオ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
4−(4−メチルチオ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1.62g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(0.843g)とを用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(0.366g,16%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.42(3H,s),3.95(3H,s),4.46(2H,q,J=7.2Hz),6.77(1H,d,J=8.8Hz),7.01−7.03(1H,m),7.16(1H,d,J=1.6Hz),7.26(1H,s),7.68(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.11(1H,d,J=2.8Hz),8.28(1H,d,J=5.6Hz).
MS(FAB)m/z:371(M+H)+.
[参考例118]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルチオ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルチオ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.326g)を用いて、参考例19と同様の方法により標題化合物(0.312g,定量的)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.43(3H,s),3.95(3H,s),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.05−7.07(1H,m),7.17(1H,d,J=1.6Hz),7.31(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8,2.8Hz),8.13(1H,d,J=2.8Hz),8.33(1H,d,J=5.2Hz).
MS(FAB)m/z:343(M+H)+.
[参考例119]1−ベンジルヘキサハイドロ−1H−1,4−ジアゼピン−5−オン
1−ベンジル−4−ピペリドン(10.14g)の酢酸(50ml)溶液に、室温で濃硫酸(25ml)を加え、0℃にて、アジ化ナトリウム(3.880g)を2時間かけて加え、5℃で25時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムを加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(5.081g,47%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.50−2.70(6H,m),3.20−3.35(2H,m),3.60(2H,s),6.07(1H,br),7.20−7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:205(M+H)+.
[参考例120]ヘキサハイドロ−1H−1,4−ジアゼピン−5−オン塩酸塩
1−ベンジルヘキサハイドロ−1H−1,4−ジアゼピン−5−オン(1.490g)のメタノール(10ml)溶液に、室温で1M−塩酸−エタノール溶液(7.2ml)と10%パラジウム−炭素(0.34g)を加えて、水素雰囲気下で4時間攪拌した。反応系内を窒素で置換し、不溶物を濾別した。濾液を減圧留去して得た残渣にジエチルエーテルを加えて、析出した固体を濾取し標題化合物(1.045g,96%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.75−2.85(2H,m),3.25−3.40(6H,m),3.48−3.56(2H,m).
MS(ESI)m/z:115(M+H)+.
[参考例121](2,2−ジメチルアゼチジン−3−イル)ジメチルアミン塩酸塩
1)3−ブロモ−3−メチルブタン−2−オン
塩化カリウム(2.1g)と3−メチルブタン−2−オン(30ml)の水(20ml)溶液を250Wの白熱灯を照射しながら60℃で臭素を3滴滴下した。色の消失を確認後、100Wの白熱灯を照射しながら、さらに臭素(7.6ml)を内温40〜45℃で1時間かけて滴下後、40℃で2時間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水塩化カルシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣を蒸留(沸点:120−130℃)して3−ブロモ−3−メチルブタン−2−オン(5.88g,13%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.86(6H,s),2.44(3H,s).
2)3−(ベンズヒドリルアミノ)−3−メチルブタン−2−オン
上記3−ブロモ−3−メチルブタン−2−オン(5.88g)のメタノール(30ml)溶液に、ベンズヒドリルアミン(5.0ml)、トリエチルアミン(7.5ml)を加えて、70℃で24時間加熱攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た個体をジエチルエーテルを加えて不溶物をろ去した。母液を減圧乾固してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して3−(ベンズヒドリルアミノ)−3−メチルブタン−2−オン(3.3g,34%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(6H,s),2.09(3H,s),4.76(1H,s),7.17(2H,m),7.25−7.29(4H,m),7.37−7.39(4H,m).
LC−MSm/z:268(M+H)+.
3)1−ベンズヒドリル−2,2−ジメチルアゼチジン−3−オン
3−(ベンズヒドリルアミノ)−3−メチルブタン−2−オン(6.5g)の酢酸(20ml)溶液に、塩酸ガスを吹き込んで飽和させた後、臭素(1.25ml)を滴下し、3時間攪拌した。反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを14以上に調整し、四塩化炭素を加えて分液した。有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧留去して得た残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7ml)を加えて3分間攪拌した。反応液に水と四塩化炭素を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で2度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して1−ベンズヒドリル−2,2−ジメチルアゼチジン−3−オン(754mg,12%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(6H,s),3.95(2H,s),4.85(1H,s),7.18(2H,m),7.26−7.31(4H,m),7.52−7.54(4H,m).
4)標題化合物
1−ベンズヒドリル−2,2−ジメチルアゼチジン−3−オン(265mg)のメタノール(4ml)の懸濁液に、2M−ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(3ml)と10%パラジウム−炭素(50%wet,250mg)を加え、水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して得た残渣にエタノール(4ml)を加え、さらに20%水酸化パラジウム(50%wet,265mg)を加えて水素雰囲気下、室温で22時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒に1規定塩酸−エタノール溶液(2.2ml)を加えて10分間攪拌した。反応液を減圧留去して得た残渣をジエチルエーテル−酢酸エチルから固化し、濾取して標題化合物(60mg,30%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.62(3H,s),1.81(3H,s),2.57(6H,m),3.89(2H,m),4.06(1H,m).
LC−MSm/z:129(M+H)+.
[参考例122]4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン(1.2g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、0℃で1.04M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(24.7ml)を30分間かけて滴下後、13時間加熱還流した。0℃で反応液にメタノール(4ml)と4規定塩酸−ジオキサン溶液(8ml)を加えて1時間加熱還流した。空冷後、析出した固体を濾取しテトラヒドロフランで洗浄して標題化合物を含む混合物(1.86g)を得た。
得られた混合物(1.4g)の水(25ml)溶液に、トリエチルアミン(3.16ml)を加え、この反応液にN−カルボベンゾキシコハク酸イミド(4.7g)のアセトニトリル(15ml)溶液を加えて、室温で24時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製してN−ベンジルオキシカルボニル体(1.4g)を油状物として得た。
得られた油状物質(1.4g)のエタノール(10ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(50%wet,100mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒に1規定塩酸−エタノール溶液(5.78ml)を0℃で加え、1時間攪拌した。反応液を減圧留去して得た残渣をエタノールと酢酸エチルより固化してろ取し標題化合物(315mg,26%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.96−1.03(2H,m),1.18−1.21(2H,m),3.30(2H,s),8.36(4H,m).
LC−MSm/z:113(M+H)+.
[参考例123]1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸
1)4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
60%水素化ナトリウム(1.50g)をヘキサンで洗浄後、テトラヒドロフラン(60ml)に懸濁した。室温攪拌下、反応液にアセトフェノン(4.20g)を加え、次いでシュウ酸ジエチル(5.0ml)を加えた。さらにN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)を加えた後、外温60℃で3時間攪拌した。空冷後、反応液を1規定塩酸水溶液で酸性とし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステルを油状物として得た。
2)5−(2−クロロピリジル)ヒドラジン
5−アミノ−2−クロロピリジン(5.22g)に濃塩酸(40ml)を氷冷下に加えて攪拌した。反応液に亜硝酸ナトリウム(3.20g)の水(20ml)溶液を、内温が5℃以下で滴下した。滴下後氷冷下にさらに1時間攪拌し、ジアゾ化物溶液を得た。
塩化スズ(II)2水和物(40g)を濃塩酸(25ml)に溶解させ氷冷下に攪拌して、上記ジアゾ化物溶液を内温が10℃以下で滴下した。滴下後、さらに氷冷下で1時間攪拌を続けた後、析出物を濾取しエーテルで洗浄して5−(2−クロロピリジル)ヒドラジンの粗スズ塩を得た。
3)1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
上記の粗4−フェニル−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステルと粗5−(2−クロロピリジル)ヒドラジン(スズ塩)をエタノール(150ml)中で2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、30%水酸化カリウム水溶液、水(2回)、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(6.01g,52%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7Hz),4.46(2H,q,J=7Hz),7.05(1H,s),7.21−7.23(2H,m),7.35−7.42(4H,m),7.70(1H,dd,J=9,3Hz),8.34(1H,d,J=3Hz).
元素分析値:C17H14ClN3O2として
理論値:C,62.30%;H,4.31%;N,12.81%.
実測値:C,62.20%;H,4.25%;N,12.60%.
4)標題化合物
1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(3.01g)にメタノール(50ml)、テトラヒドロフラン(40ml)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加えて、室温で6時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水(50ml)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加えた後、エーテルで2回洗浄した。1規定塩酸水溶液で酸性とし、析出した結晶を濾取し水洗した。結晶を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(2.66g,97%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13(1H,s),7.21−7.25(2H,m),7.35−7.42(4H,m),7.74(1H,dd,J=9,3Hz),8.38(1H,d,J=3Hz).
元素分析値:C15H10ClN3O2として
理論値:C,60.11%;H,3.36%;N,14.02%.
実測値:C,60.06%;H,3.30%;N,13.84%.
[参考例124][1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1−コハク酸イミド
1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(2.56g)にクロロホルム(50ml)、トリエチルアミン(6.5ml)を加え、氷冷下に攪拌した。ここに炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(4.70g)を加えて一晩攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、1規定塩酸水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣にエーテル−ヘキサンを加えて、析出した粉末を濾取して標題化合物(3.33g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.93(4H,s),7.20−7.25(3H,m),7.35−7.44(4H,m),7.71(1H,dd,J=9Hz,3Hz),8.35(1H,d,J=3Hz).
[参考例125]1−(6−エトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸
参考例123の3)の1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(207mg)とナトリウムエトキシド(500mg)のエタノール(15ml)溶液を、封管中で90℃に一晩加熱した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣に1規定水酸化ナトリウム(50ml)とジエチルエーテルを加えて分液した。水層を1規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層は水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣の固体をエーテル−ヘキサンから再結晶して標題化合物(120mg,71%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7Hz),4.36(2H,q,J=7Hz),6.72(1H,d,J=9Hz),7.10(1H,s),7.22−7.25(2H,m),7.32−7.36(3H,m),7.56(1H,dd,J=9,3Hz),8.11(1H,d,J=3Hz).
元素分析値:C17H15N3O3として
理論値:C,66.01%;H,4.89%;N,13.58%.
実測値:C,65.65%;H,4.85%;N,13.44%.
[参考例126][1−(6−エトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1−コハク酸イミド
参考例125の1−(6−エトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(110mg)のクロロホルム(5ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.30ml)、炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(200mg)を加えて1晩攪拌し、さらに炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(500mg)を加えて7時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて分液した。有機層を10%クエン酸水溶液、水、5%炭酸カリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(232mg,定量的)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7Hz),2.83(4H,s),4.38(2H,q,J=7Hz),6.71(1H,d,J=9Hz),7.17(1H,s),7.21−7.26(2H,m),7.33−7.36(3H,m),7.54(1H,dd,J=9,3Hz),8.10(1H,d,J=3Hz).
[参考例127]1−(6−イソプロポキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸
参考例123の3)の1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.05g)とイソプロパノールを用いて、参考例125と同様の方法により標題化合物(840mg,81%)を粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6Hz),5.28(1H,sep,J=6Hz),6.66(1H,d,J=9Hz),7.10(1H,s),7.23−7.27(2H,m),7.33−7.38(3H,m),7.53(1H,dd,J=9,3Hz),8.11(1H,d,J=3Hz).
元素分析値:C18H17N3O3として
理論値:C,66.86%;H,5.30%;N,13.00%.
実測値:C,66.62%;H,5.25%;N,13.03%.
[参考例128][1−(6−イソプロポキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1−コハク酸イミド
参考例127の1−(6−イソプロポキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.80g)と炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(1.9g)を用いて、参考例126と同様の方法により標題化合物(1.11g,定量的)を泡状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=6Hz),2.91(4H,s),5.27(1H,sep,J=6Hz),6.66(1H,d,J=9Hz),7.17(1H,s),7.22−7.26(2H,m),7.33−7.38(3H,m),7.52(1H,dd,J=9,3Hz),8.11(1H,d,J=3Hz).
[参考例129][1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1−コハク酸イミド
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(1.00g)と炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(1.88g)とを用いて、参考例126と同様の方法により標題化合物(1.22g,92%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.93(4H,s),3.94(3H,s),6.75(1H,d,J=9Hz),7.18−7.26(3H,m),7.34−7.39(3H,m),7.57(1H,dd,J=9,3Hz),8.12(1H,d,J=3Hz).
[参考例130]1,3,3−トリメチルピペラジン−2,5−ジオン
1)N−[α,α−ジメチル−(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルバミノ]アセチルサルコシン酸エチル
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−α−アミノイソブチル酸(976mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.25ml)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.25g)を加えた。室温で10分間攪拌した後、サルコシン酸エチル塩酸塩(553mg)を加えた。室温で14時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得た残渣にクロロホルムと水を加えて分液した。さらに水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製してN−[α,α−ジメチル−(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルバミノ]アセチルサルコシン酸エチル(824mg,67%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.08Hz),1.59(6H,s),3.10(3H,s),4.05(2H,br s),4.17−4.21(4H,m),4.47(2H,m),5.56(1H,br s),7.31(2H,t,J=7.57Hz),7.40(2H,t,J=7.57Hz),7.60(2H,d,J=7.57Hz),7.76(2H,d,J=7.57Hz).
2)標題化合物
N−[α,α−ジメチル−(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルバミノ]アセチルサルコシン酸エチル(743mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液にピペリジン(867ml)を加えて室温で1時間攪拌した。さらにN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)を加えて80℃で14時間攪拌した。空冷後、反応溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて生じた結晶を濾取して標題化合物(162mg,59%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.30(6H,s),2.82(3H,s),3.95(2H,s),8.32(1H,br s).
[参考例131]ピペリジン−2−カルボン酸アミド
N−ベンジルオキシピペリジン−2−カルボン酸(2.0g),1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.6g),1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.3g)の塩化メチレン(20ml)溶液に室温下、濃アンモニア水(3ml)とトリエチルアミン(2ml)を加えて、3日間攪拌した。反応液に水と塩化メチレンを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣のメタノール(30ml)溶液に10%パラジウム−炭素(1g,50%wet)を加え、水素存在下20時間攪拌した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去して得た油状物を乾燥して標題化合物(970mg,定量的)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:128(M+).
[参考例132]ピペリジン−2−カルボン酸メチルアミド
N−ベンジルオキシピペリジン−2−カルボン酸(2.0g)と1.0M−メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(4ml)と用いて、参考例131と同様の方法により標題化合物(970mg,定量的)を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:142(M+).
[参考例133]ピペリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
N−ベンジルオキシピペリジン−2−カルボン酸(6.4g)とジメチルアミン塩酸塩(2g)とを用いて、参考例131と同様の方法により標題化合物(3.8g,定量的)を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:156(M+).
[参考例134]4−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
4’−フルオロアセトフェノン(3.0g)とシュウ酸ジエチル(5.9ml)を用いて、参考例3の1)と同様の方法により標題化合物(3.12g,60%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.02(1H,s),7.17(2H,t,J=8.8Hz),8.02(2H,dd,J=8.8,5.4Hz).
MS(ESI)m/z:239(M+1)+.
[参考例135]5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(1.0g)と参考例134の4−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1.88g)とを用いて、参考例3の2)と同様の方法により標題化合物(2.12g,86%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.46(2H,q,J=7.1Hz),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,s),7.02(2H,t,J=8.5Hz),7.21(2H,dd,J=8.5,5.1Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.09(1H,d,J=2.7Hz).
MS(EI)m/z:341(M+).
[参考例136]5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(164g)のメタノール(1.6L)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2L)を加えて、室温で5時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水とジエチルエーテルを加え分液した。水層に1規定塩酸水溶液(1.5L)を加えてpH2とし、析出した結晶をクロロホルムに溶解後、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して析出した結晶をジエチルエーテルでろ取し、標題化合物(132.0g,88%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.95(3H,s),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.02−7.09(3H,m),7.18−7.26(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.09(1H,d,J=2.7Hz).
[参考例137]1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸
1)5−アミノ−2−クロロピリジン
2−クロロ−5−ニトロピリジン(20g)のエタノール(160ml)と水(40ml)混合溶液に濃塩酸(1ml)を加え、室温で還元鉄(70.5g)を少しずつ加え、90℃で1時間撹拌した。空冷後、反応液をセライト濾過し、母液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製しアミン体(15.2g,94%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.71(2H,br s),6.96(1H,dd,J=8.3,2.9Hz),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,d,J=2.9Hz).
LC−MSm/z:129(M+H)+.
2)5−アセトキシ−2−クロロピリジン
上記5−アミノ−2−クロロピリジン(18g)のエタノール(360ml)溶液に48%テトラフルオロほう酸水溶液(40.5ml)を加え、−5℃に冷却下、亜硝酸tert−ブチル(23.5ml)を滴下後、20分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え析出物を濾取し、乾燥することで6−クロロピリジン−3−ジアゾニウムテトラフルオロほう酸塩(32g,定量的)を得た。このジアゾニウム塩(32g)の無水酢酸(160ml)溶液を徐々に90℃まで昇温し45分間攪拌した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し5−アセトキシ−2−クロロピリジン(10g,42%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.21(1H,d,J=2.9Hz).
LC−MSm/z:172(M+H)+.
3)2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン
上記5−アセトキシ−2−クロロピリジン(10g)のメタノール(200ml)に溶液に、炭酸カリウム(400mg)を加え室温で20時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(6.86g,91%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.24(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,d,J=2.9Hz),10.22(1H,br).
LC−MSm/z:130(M+H)+.
4)2−クロロ−5−メトキシピリジン
上記2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(1.30g)とヨウ化メチル(1.25ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(26ml)溶液に、室温で28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(2.0ml)を滴下し1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し2−クロロ−5−メトキシピリジン(1.40g,98%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.85(3H,s),7.17−7.25(2H,m),8.05(1H,d,J=2.9Hz).
LC−MSm/z:144(M+H)+.
5)2−ヒドラジノ−5−メトキシピリジン
上記2−クロロ−5−メトキシピリジン(4.0g)のヒドラジン一水和物(30ml)溶液を100℃で24時間撹拌した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にクロロホルムと1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し2−ヒドラジノ−5−メトキシピリジン(705mg,18%)を油状物質として得た。
LC−MSm/z:140(M+H)+.
6)1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
上記2−ヒドラジノ−5−メトキシピリジン(705mg)と参考例123の1)の2,4−ジオキソ−4−フェニルブタン酸エチルエステル(1.12g)のエタノール(25ml)溶液を19時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(705mg,43%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),3.88(3H,s),4.45(2H,q,J=7.1Hz),7.03(1H,s),7.22−7.32(6H,m),7.45(1H,d,J=6.8Hz),8.05(1H,d,J=3.1Hz).
LC−MSm/z:324(M+H)+.
7)標題化合物
上記1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(700mg)のメタノール(7ml)およびテトラヒドロフラン(7ml)溶液にし、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.5ml)を加え室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷下、1規定塩酸水溶液(3.6ml)を加えた後、水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題化合物(602mg,94%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.89(3H,s),7.09(1H,s),7.23−7.35(6H,m),7.46(1H,d,J=6.9Hz),8.08(1H,d,J=3.1Hz).
LC−MSm/z:296(M+H)+.
[参考例138]1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
1)5−ブロモ−2−ヒドラジノピリジン
2,5−ジブロモピリジン(10.0g)のピリジン(100ml)溶液に、室温でヒドラジン一水和物(10ml)を加え、13時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に0.5規定水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し5−ブロモ−2−ヒドラジノピリジン(7.61g,96%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.67(1H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.64(1H,s),8.00(1H,d,J=2.4Hz).
EI−MSm/z:188(M+).
2)1−(5−ブロモ−2−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
上記5−ブロモ−2−ヒドラジノピリジン(7.12g)と参考例31の4−(2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(8.38g)のエタノール(126ml)懸濁液に室温で酢酸(8.67ml)を加え、12時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製しジヒドロピラゾール体を得た。このジヒドロピラゾール体のエタノール(146ml)溶液に室温で濃塩酸(4.9ml)を加え、3時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し1−(5−ブロモ−2−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(11.6g,82%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),7.20(1H,s),7.23−7.25(1H,m),7.49(1H,dd,J=7.8,0.7Hz),7.72−7.75(2H,m),7.95−7.97(1H,m),8.26(1H,d,J=2.2Hz),8.45−8.46(1H,m).
EI−MSm/z:373(M+).
3)標題化合物
アルゴン雰囲気下、室温で上記1−(5−ブロモ−2−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(3.00g)のメタノール(30ml)とトルエン(30ml)混合溶液に、ナトリウムメトキシド(1.74g)と臭化銅(I)(0.231g)を加え47時間加熱還流した。空冷後、反応液に水(50ml)を加え室温で1時間30分間攪拌した。反応液に水、酢酸(10ml)、及びメタノール−クロロホルム(1対10)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し標題化合物(1.68g,71%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.17(3H,s),7.56−8.71(8H,m),13.35(1H,s).
FAB−MSm/z:297(M+H)+.
[参考例139]1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
A法)
1)1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン(1.59g)と参考例31の4−(2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(2.45g)のエタノール(60ml)溶液を6時間加熱還流後、反応液に濃塩酸(1ml)を加え、さらに1時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.50g,41%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=7.0Hz),4.46(2H,q,J=7.0Hz),7.23(1H,s),7.24−7.27(1H,m),7.62−7.65(1H,m),7.69(1H,d,J=9.0Hz),7.76−7.81(1H,m),8.10(1H,d,J=9.0Hz),8.40(1H,d,J=4.6Hz).
LC−MSm/z:330(M+H)+.
2)1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
上記1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.50g)のメタノール(45ml)溶液に28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(3ml)を加え2時間加熱還流した。空冷後、反応液を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(480mg,34%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.99(3H,s),4.10(3H,s),7.15(1H,d,J=9.3Hz),7.21−7.23(1H,m),7.24(1H,s),7.58−7.61(1H,m),7.73−7.78(1H,m),7.93(1H,d,J=9.3Hz),8.40−8.41(1H,m).
LC−MSm/z:312(M+H)+.
3)標題化合物
上記1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(475mg)のエタノール(10ml)とテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え室温で20時間攪拌した。反応液に氷冷下1規定塩酸水溶液(3ml)を加え中和後、反応液にクロロホルム−メタノール(10対1)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題化合物(300mg,66%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.04(3H,s),7.32−7.35(1H,m),7.41(1H,s),7.49(1H,d,J=9.3Hz),7.80−7.82(1H,m),7.87−7.91(1H,m),7.99(1H,d,J=9.3Hz),8.35−8.36(1H,m).
LC−MSm/z:298(M+H)+.
B法)
1)4−(2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジメチル(5.00g)とナトリウムメトキシド(2.29g)のメタノール(26ml)溶液に、室温で2−アセチルピリジン(2.56g)のメタノール(26ml)溶液を加え15分間攪拌後、60℃で45分間攪拌した。空冷後、反応液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し4−(2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル(3.44g,79%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.94(3H,s),7.54−7.50(1H,m),7.64(1H,s),7.93−7.89(1H,m),8.19−8.16(1H,m),8.74−8.72(1H,m).
EI−MSm/z:207(M+).
2)1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
上記4−(2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル(4.143g)と3−クロロ−6−ヒドラジノピリジン(2.891g)のメタノール(100ml)溶液を109時間加熱還流した。反応液に濃塩酸(2ml)を加え、さらに6時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(3.169g,50%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.00(3H,s),7.24−7.28(1H,m),7.24(1H,s),7.64(1H,dt,J=7.8,1.2Hz),7.70(1H,d,J=9.0Hz),7.79(1H,td,J=7.8,1.7Hz),8.09(1H,d,J=9.0Hz),8.38−8.41(1H,m).
ESI−MSm/z:316(M+H)+.
3)1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
上記1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(2.981g)のメタノール(190ml)溶液に、室温でナトリウムメトキシド(1.530g)を加え19時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液(19ml)を加え、減圧下メタノールを留去し得られた残渣に水を加え不溶固体を濾取し、乾燥することで1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(2.571g,87%)を固体として得た。
[参考例140]1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(4−ジメチルアミノフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸
1)4−(4−ジメチルアミノフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル
4’−ジメチルアミノアセトフェノン(1.224g)とシュウ酸ジメチル(1.771g)及びナトリウムメトキシド(180mg)を用いて、参考例139B法)の1)と同様の方法で4−(4−ジメチルアミノフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル(742mg,39%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.10(6H,s),3.93(3H,s),6.69(2H,d,J=9.0Hz),7.01(1H,s),7.92(2H,d,J=9.0Hz).
ESI−MSm/z:250(M+H)+.
2)1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(4−ジメチルアミノフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
上記4−(4−ジメチルアミノフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル(742mg)と3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン(473mg)のメタノール(30ml)溶液を18時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(4−ジメチルアミノフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(679mg,63%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.98(6H,s),3.98(3H,s),6.65(2H,d,J=8.8Hz),6.97(1H,s),7.16(2H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=9.0Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz).
ESI−MSm/z:358(M+H)+.
3)標題化合物
上記1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(4−ジメチルアミノフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(679mg)を用いて、参考例137の7)と同様の方法で標題化合物(592mg,91%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.97(6H,s),4.16(3H,s),6.64(2H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,s),7.07(1H,d,J=9.0Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=9.0Hz).
ESI−MSm/z:340(M+H)+.
[参考例141]5−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボン酸
1)2−ブロモ−5−クロロピリジン
0℃で2−アミノ−5−クロロピリジン(5g)の47%臭化水素酸溶液(50ml)に臭素(12ml)を加え、さらにこの反応液に亜硝酸ナトリウム(15g)の水(20ml)溶液を滴下し1時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム(32g)の水(80ml)溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し2−ブロモ−5−クロロピリジン(6.8g,91%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(1H,d,J=8.42Hz),7.54(1H,m),8.36(1H,s).
2)1−(5−クロロ−2−ピリジル)エタノン
2−ブロモ−5−クロロピリジン(6.8g)のジエチルエーテル(45ml)溶液を−78℃冷却下、1.56M−n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(27ml)を滴下後、N,N−ジメチルアセタミド(5ml)を滴下し30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し1−(5−クロロ−2−ピリジル)エタノン(3.26g,59%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.70(3H,s),7.80(1H,dd,J=8.42,2.32Hz),8.00(1H,d,J=8.42Hz),8.62(1H,d,J=2.32Hz).
3)4−(5−クロロ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
ナトリウムメトキシド(2.26g)のエタノール(100ml)溶液にシュウ酸ジメチル(5g)を加え5分間攪拌後、さらに1−(5−クロロ−2−ピリジル)エタノン(3.26g)を加え室温で45分間攪拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄後、水層を1規定塩酸水溶液で酸性としクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し4−(5−クロロ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(4.12g,77%)を個体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.08Hz),4.41(2H,q,J=7.08Hz),7.64(1H,s),7.87(1H,dd,J=8.42,2.44Hz),8.11(1H,d,J=8.42Hz),8.67(1H,d,J=2.44Hz).
EI−MSm/z:256(M+H)+.
4)1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(5−クロロ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
上記4−(5−クロロ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(1g)と3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン(735mg)を用いて、参考例139A法)の1)と同様の方法で、1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(5−クロロ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(500mg,35%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=3.52Hz),4.47(2H,q,J=3.52Hz),7.28(1H,s),7.58(1H,d,J=8.30Hz),7.76(1H,d,J=8.30Hz),7.93(1H,d,J=9.28Hz),8.11(1H,d,J=9.28Hz),8.34(1H,s).
5)標題化合物
上記1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(5−クロロ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(500mg)のメタノール(10ml)溶液にナトリウムメトキシド(150mg)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題化合物(483mg、>100%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.12(3H,s),7.15(1H,d,J=9.28Hz),7.19(1H,s),7.57(1H,dd,J=8.42,2.81Hz),7.75(1H,dt,J=8.42,2.81Hz),7.97(1H,d,J=9.28Hz),8.40(1H,s).
EI−MSm/z:332(M+H)+.
[参考例142]1−(5−メトキシ−2−ピラジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
1)5−クロロ−2−ヒドラジノピラジン
アミノピラジンよりPalamidessiらの方法(J.Org.Chem.,29巻,2491−2492頁,1964年)で合成した5−クロロ−2−ヒドロキシピラジン(1.84g)のオキシ塩化リン(28ml)溶液を封管中外温130℃で6時間攪拌した。空冷後、反応液に氷水と塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣のエタノール(14ml)溶液にヒドラジン一水和物(1.39ml)を加え室温で150分間攪拌後、80℃で15分間攪拌した。空冷後、反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水とクロロホルム−メタノール(1対10)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し5−クロロ−2−ヒドラジノピラジン(0.325g,16%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.32(2H,br s),7.92(1H,s),7.99(1H,s),8.13(1H,s).
EI−MSm/z:144(M+).
2)1−(5−クロロ−2−ピラジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
参考例139B法)の1)の4−(2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル(0.414g)と上記5−クロロ−2−ヒドラジノピラジン(0.289g)を用いて、参考例139B法)の2)と同様の方法で、1−(5−クロロ−2−ピラジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(0.260g,41%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.00(3H,s),7.25−7.28(2H,m),7.59−7.61(1H,m),7.77−7.81(1H,m),8.25−8.25(1H,m),8.39−8.41(1H,m),8.85−8.84(1H,m).
FAB−MSm/z:316(M+H)+.
3)標題化合物
上記1−(5−クロロ−2−ピラジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(0.254g)を用いて、参考例137の7)と同様の方法で、標題化合物(0.237g,99%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.98(3H,s),7.29−7.32(1H,m),7.37(1H,s),7.74−7.87(2H,m),8.11(1H,s),8.33−8.34(1H,m),8.52(1H,s),13.15(1H,br s).
FAB−MSm/z:298(M+H)+.
[参考例143]1−(6−メチル−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例63の5−ヒドラジノ−2−メチルピリジン(1.20g)と参考例31の4−(2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(3.48g)を用いて、参考例3の2)と同様の方法で、標題化合物(0.459g,15%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t like,J=7.3Hz),2.60(3H,s),4.46(2H,q,J=7.3Hz),7.20−7.50(4H,m),7.67−7.80(2H,m),8.39(1H,br),8.51(1H,br).
FAB−MSm/z:309(M+H)+.
[参考例144]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩
1)4−(3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気−78℃冷却下、3−アセチルピリダジン(2.097g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に1.0M−リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(19ml)を滴下し1時間攪拌した。反応液にシュウ酸ジメチル(4.055g)のテトラヒドロフラン(35ml)溶液を滴下後、0℃で2時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られる残渣に水を加えジエチルエーテルで洗浄後、水層を1規定塩酸水溶液で弱酸性とし酢酸エチルを加え抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し4−(3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル(2.63g,73%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.97(3H,s),7.73(1H,dd,J=8.5,5.1Hz),7.96(1H,s),8.28(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),9.38(1H,dd,J=5.1,1.8Hz).
ESI−MSm/z:209(M+H)+.
2)1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
上記4−(3−ピリダジニル)−2,4−ジオキソブタン酸メチルエステル(1.086g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(726mg)を用いて、参考例140の2)と同様の方法で、1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(309mg,19%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.95(3H,s),4.00(3H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,s),7.51(2H,d,J=3.4Hz),7.70(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),9.15(1H,t,J=3.4Hz).
ESI−MSm/z:312(M+H)+.
3)標題化合物
上記1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(309mg)のメタノール(20ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(42mg)を加えて18時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し標題化合物(322mg,>100%)をアモルファスとして得た。
ESI−MSm/z:298(M+H)+.
[参考例145]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
1)4−メチルピリジン−2−カルボニトリル
4−メチルピリジン−N−オキシド(6.00g)を用いて、参考例15と同様の方法で4−メチルピリジン−2−カルボニトリル(4.65g,72%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.44(3H,s),7.33−7.35(1H,m),7.53(1H,s),8.57(1H,d,J=4.8Hz).
EI−MSm/z:118(M+).
2)1−(4−メチル−2−ピリジル)エタノン
上記4−メチルピリジン−2−カルボニトリル(4.46g)を用いて、参考例16と同様の方法で1−(4−メチル−2−ピリジル)エタノン(4.38g,86%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.72(3H,s),7.28−7.29(1H,m),7.87(1H,m),8.54(1H,d,J=5.2Hz).
EI−MSm/z:135(M+).
3)4−(4−メチル−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド(2.22g)のエタノール(22ml)溶液にシュウ酸ジエチル(4.42ml)を加え10分間攪拌後、上記1−(4−メチル−2−ピリジル)エタノン(2.20g)のエタノール(22ml)溶液を加え室温で20分間攪拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで洗浄後、水層に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し4−(4−メチル−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(2.84g,74%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.47(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.34−7.35(1H,m),7.52(1H,br),8.01(1H,s),8.57(1H,d,J=5.2Hz).
EI−MSm/z:235(M+).
4)1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
上記4−(4−メチル−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(2.83g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(1.67g)を用いて、参考例138の2)と同様の方法で1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.66g,41%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.34(3H,s),3.94(3H,s),4.46(2H,q,J=7.2Hz),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.05−7.06(1H,m),7.23−7.24(2H,m),7.66−7.69(1H,m),8.10(1H,d,J=2.8Hz),8.36(1H,d,J=4.8Hz).
EI−MSm/z:338(M+).
5)標題化合物
上記1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.04g)を用いて、参考例137の7)と同様の方法で標題化合物(0.944g,99%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.89(3H,s),6.87(1H,d,J=8.8Hz),7.17−7.19(1H,m),7.30(1H,s),7.59(1H,s),7.68−7.71(1H,m),8.13(1H,d,J=2.8Hz),8.27−8.30(1H,m),13.04(1H,br).
EI−MSm/z:310(M+).
[参考例146]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(5−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
1)1−(5−メチル−2−ピリジル)エタノン
2−ブロモ−5−メチルピリジン(10.0g)を用いて、参考例141の2)と同様の方法で1−(5−メチル−2−ピリジル)エタノン(6.71g,85%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.42(3H,s),2.71(3H,s),7.61−7.64(1H,m),7.95(1H,d,J=8.0Hz),8.50(1H,m).
EI−MSm/z:135(M+).
2)4−(5−メチル−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
上記1−(5−メチル−2−ピリジル)エタノン(6.7g)とシュウ酸ジエチル(13.5ml)とを用いて、参考例146の3)と同様の方法で4−(5−メチル−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(8.99g,77%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.56(1H,br),7.69−7.71(1H,m),8.08(1H,d,J=8.0Hz),8.54(1H,m).
EI−MSm/z:235(M+).
3)1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(5−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
上記4−(5−メチル−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(8.98g)と参考例2の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン(5.31g)を用いて、参考例138の2)と同様の方法で1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(5−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(7.31g,57%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.34(3H,s),3.95(3H,s),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.23−7.30(2H,m),7.47−7.50(1H,m),7.66−7.69(1H,m),8.10(1H,d,J=2.4Hz),8.36(1H,m).
FAB−MSm/z:339(M+H)+.
4)標題化合物
上記1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(5−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.00g)を用いて、参考例137の7)と同様の方法で標題化合物(0.789g,86%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.29(3H,s),3.89(3H,s),6.87−6.90(1H,m),7.26(1H,s),7.55−7.57(1H,m),7.67−7.72(2H,m),8.13(1H,d,J=2.8Hz),8.30(1H,m),13.04(1H,br).
FAB−MSm/z:311(M+H)+.
[参考例147]1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−3−カルボン酸エチルエステル
1)1,4−ジ−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−3−カルボン酸エチルエステル
ピペラジン−2−カルボン酸塩酸塩(5.0g)とジ−tert−ブトキシカーボナート(11.8g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液にトリエチルアミン(10.7ml)と6規定水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え室温で6時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール)で精製し、1,4−ジ−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−3−カルボン酸(5.45g,67%)を得た。得られた1,4−ジ−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−3−カルボン酸体とエタノール(2ml)を用いて、参考例81と同様の方法で1,4−ジ−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−3−カルボン酸エチルエステル(5.5g,62%)を得た。
EI−MSm/z:358(M+).
2)標題化合物
上記1,4−ジ−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−3−カルボン酸エチルエステル(5.5g)のエタノール(50ml)溶液に、濃塩酸(5ml)を加え室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下留去しピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(3.4g,95.7%)を得た。得られたピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(3.4g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(5ml)と2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(4.0g)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール)で精製し、標題化合物(3.14g,49%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.47(9H,s),2.70−2.80(1H,m),3.00−3.15(3H,m),3.40−3.45(1H,m),3.68−3.75(1H,m),4.20(2H,q,J=7.3Hz).
EI−MSm/z:258(M+).
[参考例148](3S)−モルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
1)(2S)−2−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−(2−クロロエトキシ)プロパン酸メチルエステル
(S)−(−)−1,2−アゼチジンジカルボン酸=1−ベンジル=2−メチルエステル(1g)のクロロホルム(10ml)溶液に、2−クロロエタノール(3ml)と触媒量の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(3滴)を室温で滴下し4時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、(2S)−2−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−(2−クロロエトキシ)プロパン酸メチルエステル(1.09g,81%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.56(2H,t,J=5.74Hz),3.69(2H,m),3.77(3H,s),3.85(1H,m),3.95(1H,dd,J=9.40,3.17Hz),4.51(1H,dt,J=8.67,3.17Hz),5.13(2H,s),5.67(1H,br),7.36(5H,m).
EI−MSm/z:316(M+H)+.
2)(2S)−2−アミノ−3−(2−クロロエトキシ)プロパン酸メチルエステル
上記(2S)−2−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−(2−クロロエトキシ)プロパン酸メチルエステル(1.09g)のメタノール(15ml)溶液に5%パラジウム−炭素(170mg)を加え、水素雰囲気下16.5時間室温で攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液溶媒を減圧下留去し(2S)−2−アミノ−3−(2−クロロエトキシ)プロパン酸メチルエステル(608mg,97%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.62(2H,m),3.70(5H,m),3.74(3H,s),3.84(1H,m),3.90(1H,m).
EI−MSm/z:182(M+H)+.
3)標題化合物
上記(2S)−2−アミノ−3−(2−クロロエトキシ)プロパン酸メチルエステル(726mg)のメタノール(10ml)溶液にトリエチルアミン(1.2ml)を加え3時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣個体に酢酸エチルを加え不溶物を濾過し、濾液溶媒を減圧下留去することにより標題化合物(467mg、80%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,D2O)δ:2.70(1H,m),2.88(1H,m),3.50−3.70(4H,m),3.65(3H,s),3.87(1H,dd,J=11.60,3.05Hz).
[参考例149]1,4−オキサゼパン塩酸塩
1)1,4−オキサゼパン−5−オン
氷冷下、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(9.80g)の濃塩酸(50ml)溶液に、アジ化ナトリウム(17.8g)を40分間かけて加え30分間攪拌後、室温で16時間攪拌した。氷冷下、反応液に炭酸ナトリウムを加えpH8から9とし、クロロホルムを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し1,4−オキサゼパン−5−オン(5.34g,47.4%)を固体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.70−2.74(2H,m),3.32−3.37(2H,m),3.75−3.83(4H,m),6.31(1H,br s).
FAB−MSm/z:116(M+H)+.
2)1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素気流、氷冷下、1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(40ml)に上記1,4−オキサゼパン−5−オン(3.041g)を30分間かけて加え室温で30分間攪拌後、さらに2.5時間加熱還流した。空冷後、反応液に4規定塩酸−ジオキサン溶液(25ml)とメタノール(12ml)を加え1時間加熱還流した。空冷後、反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(80ml)を加え、ジ−tert−ブトキシジカーボナート(8.849g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液とメタノール(20ml)を室温で加え17時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.68g,50%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.82−1.95(2H,m),3.45−3.58(4H,m),3.66−3.77(4H,m).
3)標題化合物
上記1,4−オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.468g)の塩化メチレン(9.2ml)溶液に、0℃で4規定ジオキサン−塩酸溶液(4.6ml)を加え室温で0.5時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し標題化合物(0.263g,82%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.22−2.33(2H,m),3.27−3.43(4H,m),3.82−3.90(2H,m),3.92−4.01(2H,m),9.89(1H,br).
ESI−MSm/z:102(M+H)+.
[参考例150]1−メチルヘキサヒドロピリダジン
1)ベンジル=エチル=ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラート
エチル=カルバザート(50.0g)の塩化メチレン(400ml)溶液に、0℃冷却下トリエチルアミン(100ml)とクロロぎ酸ベンジル(103ml)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製しベンジル=エチル=ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラート(31.7g,27.7%)を油状物として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.16Hz),4.12(2H,q,J=7.16Hz),5.16(2H,s),7.28−7.36(5H,m).
2)ベンジル=エチル=アゾ−1,2−ジカルボキシラート
上記ベンジル=エチル=ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラート(31.0g)の酢酸エチル(150ml)溶液に、室温で次亜塩素酸tert−ブチル(19.1ml)を加え3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液と水を加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去しベンジル=エチル=アゾ−1,2−ジカルボキシラート(28.7g,93.4%)を油状物として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.16Hz),4.46(2H,q,J=7.16Hz),5.41(2H,s),7.30−7.53(5H,m).
3)1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1,2−ジカルボン酸=1−ベンジルエステル=2−エチルエステル
上記ベンジル=エチル=アゾ−1,2−ジカルボキシラート(28.0g)のベンゼン(100ml)溶液に、−10℃冷却下1,3−ブタジエン(64.0g)を通気後、室温で18時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し不純物を含む1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1,2−ジカルボン酸=1−ベンジルエステル=2−エチルエステル(32g)を油状物として得た。
FAB−MSm/z:291(M+H)+.
4)ヘキサヒドロピリダジン−1−カルボン酸エチルエステル
上記1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1,2−ジカルボン酸=1−ベンジルエステル=2−エチルエステル(32g)のエタノール(100ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(3.2g)を加え水素雰囲気下、40℃で24時間攪拌した。空冷後、反応液を濾過し濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣を蒸留(沸点81℃/1mmHg)で精製しヘキサヒドロピリダジン−1−カルボン酸エチルエステル(5.96g,2工程で31.1%)を油状物として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.16Hz),1.65(4H,Brs),2.92(2H,t,J=5.69Hz),3.57(2H,t,J=5.69Hz),4.19(2H,q,J=7.16Hz).
5)標題化合物
水素化アルミニウムリチウム(2.64g)のジエチルエーテル(50ml)懸濁液に、室温で上記ヘキサヒドロピリダジン−1−カルボン酸エチルエステル(5.5g)のジエチルエーテル(20ml)溶液を1時間かけて滴下後、4時間加熱還流した。−10℃冷却下、反応液に40%水酸化カリウム水溶液(100ml)をゆっくり滴下後、ジエチルエーテルを加え分液し、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題化合物(1.75g,50.3%)を油状物で得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.42(2H,br s),1.73−1.81(2H,m),2.38(3H,s),2.48(2H,br s),3.02(2H,t,J=5.51Hz).
[参考例151]4−メトキシピペリジントリフルオロ酢酸塩
1)4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−ヒドロキシ−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g)を用いて、参考例106と同様の方法で4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.43g,67%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39−1.54(2H,m),1.46(9H,s),1.81−1.84(2H,m),3.05−3.12(2H,m),3.31−3.39(1H,m),3.35(3H,s),3.74−3.77(2H,m).
2)標題化合物
上記4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.42g)を用いて、参考例85の2)と同様の方法で標題化合物(2.65g,定量的)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.98−2.02(4H,m),3.19−3.23(2H,m),3.30−3.42(2H,m),3.37(3H,s),3.54−3.60(1H,m).
[参考例152]4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩
1)N−ベンジル−4,4−ジフルオロピペリジン
アルゴン雰囲気下、1−ベンジル−4−ピペリドン(5.00g)のベンゼン(200ml)溶液に、0℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(8.38ml)を滴下し30分間攪拌後、18時間加熱還流した。0℃冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製しN−ベンジル−4,4−ジフルオロピペリジン(4.67g,84%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.93−2.04(4H,m),2.53−2.55(4H,m),3.54(2H,s),7.24−7.34(5H,m).
EI−MSm/z:211(M+).
2)標題化合物
アルゴン雰囲気下、上記N−ベンジル−4,4−ジフルオロピペリジン(4.66g)の塩化メチレン(93ml)溶液に、0℃でクロロ蟻酸1−クロロエチル(2.62ml)を滴下後55℃で2時間攪拌した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣のメタノール(93ml)溶液を4時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し標題化合物(3.03g,87%)を固体として得た。
FAB−MSm/z:122(M+H)+.
[参考例153]3,3−ジフルオロピペリジン塩酸塩
1)N−ベンジル−3,3−ジフルオロピペリジン
1−ベンジル−3−ピペリドン塩酸塩(4.00g)を用いて、参考例152の1)と同様の方法でN−ベンジル−3,3−ジフルオロピペリジン(1.09g,31%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.73−1.92(4H,m),2.45(2H,t,J=5.4Hz),2.63(2H,t,J=11.4Hz),3.60(2H,s),7.24−7.37(5H,m).
FAB−MSm/z:212(M+H)+.
2)標題化合物
上記N−ベンジル−3,3−ジフルオロピペリジン(1.08g)を用いて、参考例152の2)と同様の方法で標題化合物(0.764g,95%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,D2O)δ:1.85−1.91(2H,m),2.01−2.11(2H,m),3.12(2H,t,J=5.2Hz),3.40(2H,t,J=11.5Hz).
FAB−MSm/z:122(M+H)+.
[参考例154]4−フルオロピペリジン塩酸塩
1)4−フルオロピペリジン−N−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステル(4.00g)の塩化メチレン(80ml)溶液に、−78℃冷却下[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(7.33ml)を滴下し30分間攪拌後、0℃で30分間、さらに室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル)で精製し4−フルオロピペリジン−N−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.77g,44%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.86−1.76(4H,m),3.41−3.54(4H,m),4.70−4.87(1H,m).
EI−MSm/z:203(M+).
2)標題化合物
上記4−フルオロピペリジン−N−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.74g)を用いて、参考例85の2)と同様の方法で標題化合物(0.870g,73%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.13−1.92(4H,m),3.01−3.12(4H,m),4.83−4.97(1H,m).
FAB−MSm/z:104(M+H)+.
[参考例155](3R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.955g)とヨウ化メチル(0.47ml)を用いて、参考例106と同様の方法で標題化合物(0.899g,89%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.88−2.03(2H,m),3.33−3.50(4H,m),3.33(3H,s),3.92(1H,br s).
ESI−MSm/z:146(M−Bu+H)+.
[参考例156]ヘキサヒドロピリダジン
1)1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1,2−ジカルボン酸=ジベンジルエステル
1,2−アゾジカルボン酸=ジベンジルエステル(10.28g)を用いて、参考例151の3)と同様の方法で、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1,2−ジカルボン酸=ジベンジルエステル(2.57g,21%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.70−3.85(2H,br),4.35−4.52(2H,br),5.05−5.25(4H,br),5.78(2H,br),7.03−7.40(10H,m).
FAB−MSm/z:353(M+H)+.
2)標題化合物
上記1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1,2−ジカルボン酸=ジベンジルエステル(2.57g)を用いて、参考例151の4)と同様の方法で、標題化合物(0.629g,定量的)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.67−1.75(2H,m),1.96−2.05(2H,m),2.60−3.10(4H,m).
ESI−MSm/z:87(M+H)+.
[参考例157]1−メチルピペラジン−2−オン塩酸塩
参考例90の3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.06g)に4規定塩酸−ジオキサン溶液(20ml)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し標題化合物(1.44g,99%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.86(3H,s),3.34(2H,br m),3.50(2H,m),3.64(2H,m).
ESI−MSm/z:115(M+H)+.
[参考例158]1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
1)1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
参考例17の4−(4−メトキシ−2−ピリジル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル(4.94g)と3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン(2.84g)を用いて、参考例139A法の1)と同様の方法で1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(2.02g,29%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41−1.44(3H,m),3.88(3H,s),4.43−4.49(2H,m),6.75(1H,dd,J=5.9,2.4Hz),7.15(1H,d,J=2.4Hz),7.19(1H,s),7.66−7.68(1H,m),8.07(1H,d,J=9.0Hz),8.19(1H,d,J=5.9Hz).
EI−MSm/z:359(M+).
2)標題化合物
上記1−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(2.01g)のメタノール(40ml)とテトラヒドロフラン(40ml)混合溶液に、室温で1規定水酸化ナトリウム水溶液(14ml)を加え1時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水を加えクロロホルムで洗浄し、水層に酢酸(20ml)とメタノール−クロロホルム(1対5)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をメタノール(14ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温でナトリウムメトキシド(0.332g)を加え3時間攪拌後、2時間加熱還流した。空冷後、反応液に酢酸(10ml)と水とメタノール−クロロホルム(1対10)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し標題化合物(0.626g,34%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.87(3H,s),4.03(3H,s),6.87−6.89(1H,m),7.40−7.45(3H,m),7.92(1H,d,J=9.3Hz),8.12(1H,d,J=5.9Hz),13.09(1H,br s).
EI−MSm/z:327(M+).
[参考例159]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(ピロール−2−イル)ピラゾール−3−カルボン酸
ナトリウムエトキシド(1.63g)のエタノール(20ml)溶液に、氷冷下シュウ酸ジエチル(3.10ml)と1−[1−(フェニルスルホニル)ピロール−2−イル]−1−エタノン(2.49g)を加え室温で5時間攪拌した。この反応液に、参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(2.52g)とエタノール(20ml)を加え14時間半加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−[1−(フェニルスルホニル)ピロール−2−イル]ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(3.28g,72%)を油状物として得た。このエチルエステル体(3.28g)のエタノール(22ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(22ml)を加え室温で2日間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え生じた固体を濾取し標題化合物(1.40g,68%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.94(3H,s),5.49−5.51(1H,m),5.98−6.00(1H,m),6.87−6.89(1H,m),6.98(1H,dd,J=8.8,0.5Hz),7.08(1H,s),7.80(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.25(1H,dd,J=2.7,0.5Hz),11.39(1H,br s).
ESI−MSm/z:285(M+H)+.
[参考例160]1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸
参考例139のB法)の3)で得た1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(2.20g)のメタノール(30ml)とテトラヒドロフラン(30ml)混合溶液に、室温で1規定水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え2.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、1規定塩酸水溶液(15ml)とクロロホルム−メタノール(10対1)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣にiso−プロピルエーテルを加え析出個体を濾取し標題化合物(1.42g,47.6%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.04(3H,s),7.32−7.35(1H,m),7.41(1H,s),7.49(1H,d,J=9.3Hz),7.80−7.82(1H,m),7.87−7.91(1H,m),7.99(1H,d,J=9.3Hz),8.35−8.36(1H,m).
LC−MSm/z:298(M+H)+.
[参考例161]1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(1−メチルピロール−2−イル)ピラゾール−3−カルボン酸
−78℃冷却下、1−(1−メチルピロール−2−イル)−1−エタノン(1.19ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、1.0M−リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(10.4ml)を加え35分間攪拌した。この反応液に、シュウ酸ジエチル(2.05ml)を加え徐々に室温に戻し、室温で2時間半攪拌した。この反応液に、トリエチルアミン(1.64ml)、参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(2.52g)及びエタノール(50ml)を加え2日半加熱還流した。さらに、この反応液に酢酸(5ml)を加え3日間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(1−メチルピロール−2−イル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(2.70g,82%)を油状物として得た。このエチルエステル体(2.70g)のエタノール(20ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(21ml)を加え、室温で26時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液と酢酸エチルを加え分液し、さらに水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題化合物(2.57g,定量)をアモルファス固体として得た。これ以上精製せずに次の反応に供した。
[実施例1]1−[5−(4−クロロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例4の5−(4−クロロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.237g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0ml)溶液に、室温で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.110g),1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.303g),トリエチルアミン(0.255ml),およびN−メチルピペラジン(0.240ml)を添加し、21時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(0.261g,88%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.40−2.60(4H,m),3.84(2H,br),3.94(3H,s),4.11(2H,br),6.74(1H,d−like,J=8.7Hz),6.91(1H,s),7.17(2H,d−like,J=8.8Hz),7.31(2H,d−like,J=8.8Hz),7.49(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),8.09(1H,d−like,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
標題化合物(0.261g)のクロロホルム(1.0ml)溶液に、1M−塩酸−エタノール溶液(0.635ml)を加えて攪拌した。反応液にジエチルエーテルとペンタンを加えて析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥して標題化合物の塩酸塩(0.223g,75%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.79(3H,s),3.00−3.70(6H,m),3.88(3H,s),4.60(1H,br),4.95(1H,br),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,s),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.21(1H,d,J=2.9Hz),10.60(1H,br).
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
[実施例2]1−[5−(4−エチルフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例6の5−(4−エチルフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.269g)とN−メチルピペラジン(0.275ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.294g,87%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.8Hz),2.32(3H,s),2.40−2.60(4H,m),2.64(2H,q,J=7.8Hz),3.84(2H,br),3.93(3H,s),4.12(2H,br),6.72(1H,d,J=8.7Hz),6.88(1H,s),7.10−7.20(4H,m),7.49(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.13(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.294g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.276g,81%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.17(3H,t,J=7.6Hz),2.60(2H,q,J=7.6Hz),2.79(3H,s),3.00−3.75(6H,m),3.88(3H,s),4.65(1H,br),5.00(1H,br),6.91(1H,d,J=9.1Hz),6.97(1H,s),7.17−7.28(4H,m),7.70(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),8.21(1H,d,J=2.7Hz).
LC−MSm/z:406(M+H)+.
元素分析:C23H27N5O2・1.0HCl・1.5H2Oとして
理論値:C,58.90;H,6.66;Cl,7.56;N,14.93.
実測値:C,58.65;H,6.51;Cl,7.63;N,14.84.
[実施例3]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例8の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.353g)とN−メチルピペラジン(0.380ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.471g,定量的)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.31(3H,s),2.33(3H,s),2.40−2.60(4H,m),3.84(2H,br),3.94(3H,s),4.12(2H,br),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,s),6.97(1H,d−like,J=7.3Hz),7.08−7.25(3H,m),7.48(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),8.12(1H,d,J=2.6Hz).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.471g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.356g,70%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),2.79(3H,s),2.95−3.70(6H,m),3.7(3H,s),4.60(1H,br),4.99(1H,br),6.90(1H,d,J=8.7Hz),6.95−7.03(2H,m),7.17−7.30(3H,m),7.68(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),8.19(1H,d,J=2.0Hz),10.79(1H,br).
LC−MSm/z:392(M+H)+.
[実施例4]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例10の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.307g)とN−メチルピペラジン(0.330ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.335g,86%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.04(3H,s),2.34(3H,s),2.50(4H,m),3.85(2H,br),3.89(3H,s),4.17(2H,br),6.64(1H,d,J=9.1Hz),6.83(1H,s),7.15−7.35(5H,m),7.42(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),8.03(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.335g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.30g,81%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.04(3H,s),2.80(3H,s),3.00−3.80(6H,m),3.82(3H,s),4.60(1H,br),5.02(1H,br),6.83(1H,d,J=9.0Hz),6.90(1H,s),7.18−7.40(4H,m),7.62(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.07(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
[実施例5]1−[5−(3−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例12の5−(3−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.302g)とN−メチルピペラジン(0.320ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.314g,83%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.31(3H,s),2.40−2.60(4H,m),3.82(2H,br),3.93(3H,s),4.09(2H,br),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,s),6.90−7.10(3H,m),7.25−7.35(1H,m),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.08(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.314g)を用いて、実施例1の2)の方法により標題化合物の塩酸塩(0.282g,79%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.79(3H,s),3.00−3.75(6H,m),3.88(3H,s),4.60(1H,br),4.95(1H,br),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.05−7.13(1H,m),7.09(1H,s),7.18−7.30(2H,m),7.39−7.50(1H,m),7.72(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.22(1H,d,J=2.7Hz),10.50(1H,br).
LC−MSm/z:396(M+H)+.
元素分析:C21H22FN5O2・1.0HCl・1.0H2Oとして
理論値:C,56.06;H,5.60;Cl,7.88;F,4.22;N,15.57.
実測値:C,55.97;H,5.60;Cl,8.01;F,4.20;N,15.36.
[実施例6]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.155g)とモルホリン(0.137ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.126g,66%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.65−4.05(6H,m),3.94(3H,s),4.10−4.30(2H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.95(1H,s),7.15−7.40(5H,m),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(FAB)m/z:365(M+H)+.
[実施例7]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−3,4−ジメチルピペラジン
1)標題化合物
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.241g)と参考例84の1,2−ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩(0.838g)を用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.268g,84%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09と1.15(3H,each d,each J=6.1Hz),2.10−2.40(1.5H,m),2.33(3H,s),2.70−2.95(2H,m),3.08−3.20(1H,m),3.45−3.60(0.5H,m),3.93(3H,s),4.45−4.85(2H,m),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.91(1H,s),7.20−7.60(6H,m),8.12(1H,s).
LC−MSm/z:392(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.268g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.173g,54%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.15−1.45(3H,m),2.0−4.0(5H,m),2.79(3H,s),3.86(3H,s),4.60(1H,br),4.95(1H,br),6.89(1H,d,J=8.7Hz),7.00(1H,s),7.20−7.45(5H,m),7.68(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),8.18(1H,d,J=2.5Hz).
LC−MSm/z:392(M+H)+.
[実施例8]1−[4−メチル−5−フェニル−1−(3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例54の4−メチル−5−フェニル−1−(3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.752g)とN−メチルピペラジン(0.90ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.596g,61%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.18(3H,s),2.34(3H,s),2.45−2.59(4H,m),3.87(4H,br),7.15−7.30(3H,m),7.35−7.43(3H,m),7.51−7.57(1H,m),8.47(1H,dd,J=4.7Hz,J=1.5Hz),8.49(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:362(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.596g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.565g,84%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.11(3H,s),2.82(3H,s),3.00−3.65(6H,m),4.55−4.80(2H,m),7.21−7.32(2H,m),7.40−7.50(3H,m),7.63−7.70(1H,m),8.48(1H,d,J=2.4Hz),8.52(1H,d−like,J=4.8Hz),10.45(1H,br).
MS(ESI)m/z:362(M+H)+.
[実施例9]1−[4−メチル−1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例56の4−メチル−1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.70g)とN−メチルピペラジン(0.840ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.818g,90%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.18(3H,s),2.34(3H,s),2.45−2.60(4H,m),3.80−3.96(4H,m),7.10−7.50(10H,m).
MS(ESI)m/z:361(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.818g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.685g,56%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.10(3H,s),2.81(3H,s−like),3.00−3.65(6H,m),4.55−4.80(2H,m),7.16−7.30(4H,m),7.30−7.50(6H,m),10.57(1H,br).
MS(ESI)m/z:361(M+H)+.
元素分析:C22H24N4O・1.1HCl・1.0H2Oとして
理論値:C,63.13;H,6.53;Cl,9.32;N,13.38.
実測値:C,63.32;H,6.42;Cl,9.11;N,13.45.
[実施例10]1−[4−フルオロ−1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例59の4−フルオロ−1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.169g)とN−メチルピペラジン(0.20ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.124g,49%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.08−2.18(2H,m),2.24(3H,s),2.32−2.43(2H,m),3.30−3.45(2H,m),3.68−3.82(2H,m),7.32−7.68(8H,m),7.93(2H,d−like,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:365(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.124g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物(0.108g,79%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.80(3H,s),2.80−3.65(6H,m),4.08−4.22(1H,m),4.40−4.55(1H,m),7.35−7.60(8H,m),7.86(2H,d,J=7.4Hz),11.09(1H,br).
MS(ESI)m/z:365(M+H)+.
[実施例11]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1,1−ジオキソチオモルホリン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.250g)とチオモルホリン−1,1−ジオキシド(0.126g)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.185g,51%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17−3.21(4H,m),3.96(3H,s),4.29(2H,m),4.66(2H,m),6.74(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,s),7.22−7.39(5H,m),7.42−7.45(1H,m),8.12(1H,d,J=2.8Hz).
MS(EI)m/z:412(M+).
[実施例12]1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例135の5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(2.1g)のメタノール(20ml)溶液に、0℃で1M−水酸化ナトリウム水溶液(15.4ml)を加え、室温で4.5時間撹拌した。再び0℃に冷却し、反応液に濃塩酸をゆっくり加えてpH3とし、さらにクロロホルムを加えて生じた固形物を溶解後、溶媒を減圧留去して得た残渣に水とクロロホルム−メタノール(9対1)混合溶媒を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)および塩化メチレン(30ml)混合溶媒に溶解し、室温でN−メチルピペラジン(1.37ml)、トリエチルアミン(3.4ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.66g)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.36g)を加えた。室温で62時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(2.421g,99.5%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.49(4H,dt,J=14.0,4.9Hz),3.84(2H,br s),3.94(3H,s),4.12(2H,br s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,s),7.04(2H,t,J=8.8Hz),7.22(2H,dd,J=8.8,5.1Hz),7.48(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.10(1H,d,J=2.9Hz).
MS(EI)m/z:395(M+).
2)標題化合物の塩酸塩
1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン(1.12g)をジエチルエーテル(10ml)に溶解し、アルゴン気流下に室温で1M−塩酸−エタノール溶液(8.5ml)を加えた。同温度にて4時間撹拌した後、反応液にエタノールを加えた後、溶媒を減圧留去して得た残渣にエーテルおよびヘキサンを加え、析出した固体を洗浄後濾過した。濾取した固体をエタノールから再結晶し標題化合物(715mg,57%)を固体として得た。
MS(EI)m/z:395(M+).
元素分析:C21H22FN5O2・1.0HCl・0.5H2Oとして
理論値:C,57.21;H,5.49;N,15.88;F,4.31;Cl,8.04.
実測値:C,57.28;H,5.37;N,16.22;F,4.19;Cl,8.06.
[実施例13]4−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
参考例136の5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.368g)とモルホリン(0.310ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.386g,86%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.70−3.90(6H,m),3.93(3H,s),4.18(2H,br),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,s),7.04(2H,t−like,J=8.6Hz),7.18−7.29(2H,m),7.49(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),8.10(1H,d,J=2.2Hz).
[実施例14]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−ベンジル−3−メチルピペラジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.290g)と参考例85の2)の1−ベンジル−2−メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩(0.609g)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.462g,定量的)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16と1.22(3H,each d,each J=6.1Hz),2.00−4.60(9H,m),3.89と3.91(3H,each s),6.65−6.74(1H,m),6.92と6.93(1H,each s),7.15−7.55(11H,m),8.08と8.14(1H,each d,each J=2.5Hz).MS(FAB)m/z:468(M+H)+.
[実施例15]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−3−メチルピペラジン
1)標題化合物
実施例14の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−ベンジル−3−メチルピペラジン(0.459g)のエタノール(10ml)溶液に、室温で1M−塩酸−エタノール(0.980ml)と、10%パラジウム−炭素(123mg)を加え、水素雰囲気下で5.5時間攪拌した。窒素置換し、1M−水酸化ナトリウム水溶液で中和し(pH8)、不溶物を濾別した。濾液を減圧留去して得た残渣に水とクロロホルムを加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(0.250g,67%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.51(0.5H,t−like,J=11.0Hz),2.80−3.30(4.5H,m),3.93(3H,s),4.59−4.87(2H,m),6.71(1H,d,J=8.7Hz),6.90(1H,s),7.20−7.60(6H,m),8.12(1H,s−like).
MS(ESI)m/z:378(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記化合物(0.250g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.201g,68%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20−1.34(3H,br),3.00−3.75(5H,m),4.40−4.53(1H,m),4.70−4.90(1H,m),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,s),7.25−7.45(5H,m),7.70(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),8.18(1H,d,J=2.7Hz),9.10−9.50(2H,br).
MS(ESI)m/z:378(M+H)+.
元素分析:C21H23N5O2・1.2H2O・1.5HClとして
理論値:C,56.27;H,6.12;Cl,9.49;N,15.62.
実測値:C,56.12;H,6.00;Cl,9.84;N,15.45.
[実施例16]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン
1)1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.407g)とピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルとを用いて、実施例1の1)と同様の方法により1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.772g,定量的)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.53(4H,br),3.79(2H,br),3.94(3H,s),4.10(2H,br),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,s),7.20−7.40(5H,m),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
2)標題化合物
上記1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.639g)の塩化メチレン(15ml)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(2.4ml)を添加し、0.7時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(0.446g,89%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.90−3.02(4H,m),3.80(2H,br),3.94(3H,s),4.07(2H,br),6.72(1H,d−like,J=8.7Hz),6.90(1H,s),7.20−7.38(5H,m),7.48(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),8.12(1H,d−like,J=2.2Hz).
MS(FAB)m/z:364(M+H)+.
[実施例17]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−イソプロピルピペラジン
1)標題化合物
実施例16の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン(0.446g)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.5ml)溶液に、室温で炭酸カリウム(0.505g),臭化イソプロピル(0.30ml)を添加し、60℃で16時間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(0.283g,57%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(6H,d,J=6.5Hz),2.50−2.81(5H,m),3.83(2H,br),3.93(3H,s),4.10(2H,br),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,s),7.19−7.38(5H,m),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.283g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物(0.226g,73%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.26(6H,d,J=6.4Hz),2.95−3.60(6H,m),3.67(1H,br),3.86(3H,s),4.63(1H,br),5.03(1H,br),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,s),7.25−7.43(5H,m),7.68(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.17(1H,d,J=2.7Hz),10.49(1H,br).
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
[実施例18]1−[5−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例14の5−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.926g)とN−メチルピペラジン(0.765ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.802g,72%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.42−2.60(4H,m),3.84(2H,br),3.94(3H,s),4.12(2H,br),6.72(1H,d,J=9.0Hz),6.84(1H,s),6.93(2H,d−like,J=8.7Hz),7.15(2H,d−like,J=8.7Hz),7.30−7.45(5H,m),7.48(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.13(1H,d,J=2.7Hz).
MS(FAB)m/z:484(M+H)+.
[実施例19]1−[5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(6−メトキシ−5−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
実施例18の1−[5−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン(0.802g)のエタノール(15ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(0.466g),1M−塩酸−エタノール(1.65ml)を添加し、室温で水素雰囲気下24時間攪拌した。反応終了後、窒素置換し、反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、不溶物を濾別後、濾物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧留去して得た残渣に水とクロロホルムを加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(0.493g,69%)を泡状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.45−2.60(4H,m),3.85(2H,br),3.94(3H,s),4.13(2H,br),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.77(2H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,s),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.47(2H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.12(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.493g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.436g,72%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.77(3H,s−like),3.00−3.70(6H,m),3.86(3H,s),4.60(1H,br),4.97(1H,br),6.75(2H,d−like,J=6.6Hz),6.86(1H,s),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.16(1H,d,J=2.7Hz),9.85(1H,br),10.85(1H,br).
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
[実施例20]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル−3−オキソピペラジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.695g)の塩化メチレン(15ml)溶液に、室温で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.341g),1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−チルカルボジイミド塩酸塩(0.971g),トリエチルアミン(1.61ml),および参考例91のN−メチルピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸塩(1.06g)を加えて26時間攪拌した。反応液を1M−塩酸水溶液で酸性(pH4)として、水とクロロホルムを加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−アセトン)で精製して標題化合物(0.707g,79%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.40−3.60(2H,m),3.94(3H,s),4.04(1H,br),4.25−4.50(2H,m),4.83(1H,s),6.73(1H,d,J=8.7Hz),7.18−7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
[実施例21]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1,2,6−トリメチルピペラジン
1)標題化合物
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.337g)と参考例89の1,2,6−トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩(1.178g)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.351g,76%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=6.1Hz),1.16(3H,d,J=6.1Hz),2.20−2.30(2H,m),2.28(3H,s),2.65(1H,t−like,J=13.2Hz),3.03(1H,t−like,J=13.2Hz),3.92(3H,s),4.51−4.61(1H,m),4.68−4.79(1H,m),6.69(1H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,s),7.17−7.36(5H,m),7.43(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.10(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.335g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.277g,71%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.30−1.45(6H,br),3.86(3H,s),4.62(1H,br),4.97(1H,br),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,s),7.25−7.50(5H,m),7.69(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.18(1H,d,J=2.7Hz),10.61(1H,br).
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
[実施例22]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2,6−ジメチルピペラジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.278g)と2,6−ジメチルピペラジン(0.214g)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.312g,94%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(3H,d,J=6.4Hz),1.14(3H,d,J=6.4Hz),2.40(1H,t−like,J=9.0Hz),2.76(1H,t−like,J=10.7Hz),2.85−3.02(2H,m),3.93(3H,s),4.67(1H,d−like,J=12.6Hz),4.76(1H,d−like,J=12.6Hz),6.71(1H,d,J=8.7Hz),6.89(1H,s),7.20−7.37(5H,m),7.46(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),8.12(1H,d,J=2.5Hz).
LC−MSm/z:392(M+H)+.
[実施例23]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル−3−オキソピペラジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.171g)と参考例91のN−メチルピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸(0.251g)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.213g,94%)を泡状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.02(3H,s),3.47(2H,br),3.95(3H,s),4.04(1H,br),4.42(2H,s−like),4.84(1H,s−like),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.15−7.28(2H,m),7.37−7.48(1H,m),7.55−7.75(2H,m),8.05−8.17(1H,m),8.51(1H,d,J=4.1Hz).
MS(FAB)m/z:393(M+H)+.
元素分析:C20H20N6O3・1.5H2Oとして
理論値:C,57.27;H,5.53;N,20.04.
実測値:C,57.03;H,5.06;N,19.66.
[実施例24]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−1,2,6−トリメチルピペラジン
1)標題化合物
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.197g)と参考例89の1,2,6−トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸(0.477g)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.272g,定量的)を泡状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10(3H,d,J=6.1Hz),1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.15−2.30(2H,m),2.29(3H,s),2.69(1H,dd,J=13.0,11.2Hz),3.06(1H,dd,J=13.0,11.2Hz),3.95(3H,s),4.55−4.74(2H,m),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,s),7.21−7.27(1H,m),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.63−7.75(1H,m),8.12(1H,d,J=2.7Hz),8.51(1H,br d,J=4.4Hz).
MS(SEI)m/z:407(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.272g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.222g,67%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.33(3H,br),1.39(3H,br),2.80(3H,d,J=4.4Hz),2.80−3.80(4H,m),3.87(3H,s),4.64(1H,br),4.94(1H,br),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,s),7.33−7.40(1H,m),7.67−7.75(2H,m),7.88(1H,dt,J=7.8,1.9Hz),8.20(1H,d,J=2.7Hz),8.44(1H,d−like,J=4.9Hz),10.23(1H,br).
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
[実施例25]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−フェニルピペラジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.296g)とN−フェニルピペラジン(0.305ml)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.372g,85%)を泡状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.20−3.35(4H,m),3.94(3H,s),3.99(2H,br),4.30(2H,br),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.82−7.00(4H,m),7.20−7.37(7H,m),7.48(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.13(1H,d,J=2.7Hz).
MS(FAB)m/z:440(M+H)+.
[実施例26]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−(2−ピリジル)ピペラジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(0.299g)とN−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(0.275ml)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.393g,90%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.60−3.70(4H,m),3.90−3.95(2H,m),3.93(3H,s),4.24(2H,br),6.62−6.73(3H,m),6.94(1H,s),7.20−7.37(5H,m),7.43−7.52(2H,m),8.11(1H,dd,J=2.7,0.8Hz),8.16−8.23(1H,m).
MS(FAB)m/z:441(M+H)+.
[実施例27]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例19の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.171g)とN−メチルピペラジン(0.0639ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.140g,65%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.44−2.52(4H,m),3.83(3H,s),3.85(2H,m),3.95(3H,s),4.09(2H,m),6.74−6.77(2H,m),6.95(1H,d,J=2.8Hz),7.09(1H,s),7.59(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.12(1H,d,J=2.8Hz),8.32(1H,d,J=6.0Hz).
MS(EI)m/z:408(M+).
[実施例28]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
参考例19の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.171g)とモルホリン(0.0502ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.132g,62%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.73−3.75(2H,m),3.81−3.84(4H,m),3.84(3H,s),3.95(3H,s),4.14(2H,m),6.74−6.78(2H,m),6.96(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,s),7.57−7.60(1H,m),8.12(1H,d,J=2.8Hz),8.32(1H,d,J=6.0Hz).
MS(FAB)m/z:396(M+H)+.
元素分析:C20H21N5O4・0.5H2Oとして
理論値:C:59.40%,H:5.48%,N:17.32%.
実測値:C:59.64%,H:5.31%,N:17.19%.
[実施例29]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−エチルピペラジン
1)標題化合物
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.20g)とN−エチルピペラジン(0.0942ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.265g,定量的)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09−1.13(3H,m),2.43−2.55(6H,m),3.86(2H,m),3.95(3H,s),4.10(2H,m),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,s),7.22−7.25(1H,m),7.41(1H,d,J=7.6Hz),7.57−7.60(1H,m),7.68−7.73(1H,m),8.11(1H,d,J=2.8Hz),8.51(1H,d,J=4.8Hz).
MS(EI)m/z:392(M+).
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.249g)のジエチルエーテル(10ml)溶液に、0℃で1規定塩酸−エタノール(1.27ml)を滴下し、10分間攪拌した。析出結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、標題化合物の塩酸塩(0.257g,81%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:(1.04−1.11(3/4H,m,for0.25EtOH)),1.26−1.29(3H,m),3.06−3.72(8H,m,(2/4H,m,for0.25EtOH)),3.89(3H,s),4.60(1H,m),4.99(1H,m),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,s),7.37−7.40(1H,m),7.69−7.73(2H,m),7.88−7.92(1H,m),8.21(1H,d,J=2.8Hz),8.48(1H,d,J=4.8Hz).
MS(EI)m/z:392(M+).
[実施例30]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3,4−ジメチルピペラジン
1)標題化合物
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.20g)と参考例84の1,2−ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩(0.254g)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.234g,88%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07−1.17(3H,m),2.20(2H,m),2.33(3H,s),2.71−3.52(3H,m),3.95(3H,s),4.50−4.76(2H,m),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,m),7.23−7.27(1H,m),7.40−7.44(1H,m),7.56−7.61(1H,m),7.69−7.73(1H,m),8.12(1H,m),8.52(1H,d,J=4.8Hz).
MS(EI)m/z:392(M+).
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.223g)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.192g,67%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.04−1.11((3/2H,m,for0.5EtOH)),1.23−1.39(3H,m),2.73−3.89(5H,m,(2/2H,for0.5EtOH)),3.89(3H,s),4.58−4.62(1H,m),4.90−5.00(1H,m),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,s),7.37−7.40(1H,m),7.69−7.74(2H,m),7.88−7.92(1H,m),8.21(1H,d,J=2.8Hz),8.48(1H,d,J=4.8Hz).
MS(EI)m/z:392(M+).
[実施例31]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例25の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.180g)とN−メチルピペラジン(0.0673ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.217g,96%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.46−2.52(4H,m),3.43(3H,s),3.85(2H,m),3.95(3H,s),4.12(2H,m),6.63−6.66(1H,m),6.76−6.78(1H,m),7.10−7.12(1H,m),7.14(1H,s),7.56−7.59(2H,m),8.16−8.17(1H,m).
MS(EI)m/z:408(M+).
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.209g)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.185g,78%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.95(3H,s),3.30−3.60(8H,m),3.38(3H,s),3.95(3H,s),6.71(1H,d,J=8.4Hz),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,s),7.29−7.30(1H,m),7.68−7.72(2H,m),8.16(1H,d,J=2.8Hz).
MS(EI)m/z:408(M+).
元素分析:C21H24N6O3・HCl・H2Oとして
理論値:C:54.49%,H:5.88%,N:18.15%,Cl:7.66%.
実測値:C:54.46%,H:5.94%,N:18.01%,Cl:7.75%.
[実施例32]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
参考例25の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.180g)とモルホリン(0.0529ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.176g,80%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.43(3H,s),3.73−3.82(6H,m),3.95(3H,s),4.17(2H,m),6.64−6.66(1H,m),6.76−6.78(1H,m),7.10−7.13(1H,m),7.17(1H,s),7.55−7.60(2H,m),8.16−8.17(1H,m).
MS(EI)m/z:395(M+).
[実施例33]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例30の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.162g)とN−メチルピペラジン(0.0637ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.148g,72%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.41(3H,s),2.43−2.52(4H,m),3.85(2H,m),3.95(3H,s),4.08(2H,m),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.11(1H,s),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.56−7.62(2H,m),8.12(1H,d,J=2.8Hz).
MS(EI)m/z:392(M+).
[実施例34]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
参考例30の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(6−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.162g)とモルホリン(0.050ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.156g,78%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.40(3H,s),3.72−3.82(6H,m),3.95(3H,s),4.14(2H,m),6.74−6.77(1H,m),7.09(1H,d,J=7.6Hz),7.14(1H,s),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.56−7.61(2H,m),8.11−8.12(1H,m).
MS(EI)m/z:379(M+).
元素分析:C20H21N5O3・0.25H2Oとして
理論値:C:62.57%,H:5.64%,N:18.24%.
実測値:C:62.61%,H:5.53%,N:17.98%.
[実施例35]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.164g)とN−メチルピペラジン(0.0675ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.132g,63%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.45−2.53(4H,m),3.85(2H,m),3.95(3H,s),4.09(2H,m),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,s),7.22−7.27(1H,m),7.42(1H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.69−7.73(1H,m),8.12(1H,d,J=2.8Hz),8.52(1H,d,J=4.4Hz).
MS(EI)m/z:378(M+).
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.241g)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物(0.135g,45%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:(1.06−1.11(3/4H,m,for0.25EtOH)),2.79−2.80(3H,m),3.06−3.66(6H,m,(2/4H,m,for0.25EtOH)),3.89(3H,s),4.60−4.63(1H,m),4.96−5.00(1H,m),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,s),7.36−7.40(1H,m),7.69−7.74(2H,m),7.88−7.92(1H,m),8.21(1H,d,J=2.8Hz),8.47(1H,d,J=4.4Hz).
MS(EI)m/z:378(M+).
[実施例36]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.164g)とモルホリン(0.053ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.171g,83%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.74−3.83(6H,m),3.95(3H,s),4.15(2H,m),6.75−6.77(1H,m),7.16(1H,s),7.22−7.27(1H,m),7.41−7.43(1H,m),7.57−7.60(1H,m),7.69−7.73(1H,m),8.11−8.12(1H,m),8.51−8.53(1H,m).
MS(EI)m/z:365(M+).
[実施例37]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例36の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.70g)とN−メチルピペラジン(0.276ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.912g,定量的)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.35(3H,s),2.46−2.52(4H,m),3.85(2H,m),3.95(3H,s),4.13(2H,m),6.71−6.74(1H,m),6.88(1H,s),7.11−7.16(4H,m),7.48−7.50(1H,m),8.13(1H,d,J=2.8Hz).
MS(EI)m/z:391(M+).
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.493g)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.425g,75%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.35(3H,s),2.95(3H,s),3.39(8H,m),3.93(3H,s),6.81−6.84(1H,m),6.95(1H,s),7.15−7.25(4H,m),7.61−7.64(1H,m),8.08−8.09(1H,m).
MS(EI)m/z:391(M+).
[実施例38]1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例39の5−(2−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.195g)とN−メチルピペラジン(0.076ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.238g,97%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.47−2.52(4H,m),3.85(2H,m),3.92(3H,s),4.13(2H,m),6.70−6.73(1H,m),6.95(1H,s),7.03−7.41(4H,m),7.51−7.54(1H,m),8.06(1H,m).
MS(EI)m/z:395(M+).
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.224g)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.125g,51%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.96(3H,s),3.41(8H,m),3.91(3H,s),6.80−6.82(1H,m),7.03(1H,s),7.12−7.51(4H,m),7.63−7.65(1H,m),8.06(1H,m).
MS(EI)m/z:395(M+).
[実施例39]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2−(2−アミノエチル)ピペリジン塩酸塩
参考例81の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2−(2−アジドエチル)ピペリジン(179mg)のメタノール(5ml)溶液に、1M−塩酸水溶液(415μl)および10%パラジウム−炭素(50%wet,36mg)を加えて水素雰囲気下、室温で10時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液溶媒を減圧留去して得た残渣を水に溶解し、凍結乾燥することにより標題化合物(172mg,89%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)[2個の異性体混合物として]δ:1.31−1.85(7H,br m),2.14−2.32(1H,br m),2.64−2.92(2.5H,br m),3.10−3.24(0.5H,br m),3.91(3H,s),4.41−4.53(1H,br m),4.75−4.85(1H,br m),6.85−6.93(2H,m),7.25−7.32(2H,m),7.35−7.42(3H,m),7.64−7.74(1H,br m),7.80−8.00(3H,br),8.12と8.18(1H,br s).
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
[実施例40]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2−(2−ジメチルアミノエチル)ピペリジン
1)標題化合物
参考例92の2−(2−ジメチルアミノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(172mg)の塩化メチレン(3ml)溶液にトリフルオロ酢酸(1ml)を加えて、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得た残渣を塩化メチレン(10ml)に溶解し、これに参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(198mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(90mg)、トリエチルアミン(467μl)、および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(192mg)を加えて室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(100mg,34%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)[2個の異性体混合物として]δ:1.50−1.85(6H,m),1.95−2.43(10H,m),2.79−2.92(0.5H,m),3.15−3.28(0.5H,m),3.93(3H,s),4.53−4.74(1H,br),4.81−5.04(1H,br),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.84(1H,s),7.15−7.39(5H,m),7.49(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:434(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(100mg)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(109mg,93%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:[2個の異性体混合物として]1.32−1.80(6H,m),1.86−2.01(1H,br),2.22−2.40(1H,br m),2.63−2.81(0.5H,br m),2.67と2.70(6H,br s),2.86−3.01(1H,br m),3.03−3.16(1H,br m),3.18−3.29(0.5H,br),3.87(3H,s),4.40−4.57(1H,br m),4.73−4.82(1H,br),6.85−6.94(2H,m),7.25−7.33(2H,m),7.35−7.42(3H,br),7.62−7.78(1H,br m),10.08−10.47(1H,br).
MS(ESI)m/z:434(M+H)+.
[実施例41]1−[1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例61の1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(307mg)とN−メチルピペラジン(166μl)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(281mg,72%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.44−2.56(4H,br m),3.82(2H,s),3.80−3.90(2H,br),4.03(3H,s),4.19−4.29(2H,br),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.24−7.32(2H,m),7.37−7.42(1H,m),7.53−7.58(1H,m),7.91(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.53(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:390(M+H)+.
[実施例42]1−[4,5−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例72の4,5−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボン酸(241mg)とN−メチルピペラジン(125μl)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(281mg,93%)を固体として得た。
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(278mg)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(259mg,83%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.79(3H,s),2.81−2.90(2H,m),2.92−3.00(2H,m),3.00−3.68(6H,br m),3.96(3H,s),4.53−4.68(1H,br),4.77−4.91(1H,br),6.74(1H,d,J=7.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,dd,J=7.8,7.6Hz),7.23(1H,dd,J=7.6,7.3Hz),7.38(1H,d,J=7.3Hz),7.92(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz),10.81−11.01(1H,br).
MS(ESI)m/z:404(M+H)+.
元素分析:C23H25N5O2・HCl・0.5H2Oとして
理論値:C,61.53;H,6.06;N,15.60;Cl,7.90.
実測値:C,61.70;H,6.06;N,15.57;Cl,8.06.
[実施例43]1−[1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例74の1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(194mg)とN−メチルピペラジン(100μl)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(187mg,76%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.32(3H,s),3.42−3.54(4H,m),3.76−3.85(2H,br),4.03(3H,s),4.19−4.29(2H,br),5.51(2H,s),6.72−6.80(2H,m),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d−like,J=7.8Hz),7.12−7.20(1H,m),7.68(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.33(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
元素分析:C22H23N5O3として
理論値:C,65.17;H,5.72;N,17.27.
実測値:C,65.02;H,5.64;N,17.19.
[実施例44]1−[1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−4−オキソインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例70の1,4−ジヒドロ−1−(6−メトキ−3−ピリジル)−4−オキソインデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(16mg)とN−メチルピペラジン(11μl)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(12mg,60%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.41−2.60(4H,br m),3.69−3.93(4H,br m),4.04(3H,s),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.11−7.20(1H,m),7.31−7.40(2H,m),7.60−7.68(1H,m),7.92(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.50(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:404(M+H)+.
[実施例45]1−[1,4−ジヒドロ−1−(6−メチル−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例64の1,4−ジヒドロ1−(6−メチル−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(145mg)とN−メチルピペラジン(66μl)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(108mg,57%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.43−2.60(4H,m),2.69(3H,s),3.83(2H,s),3.78−3.93(2H,br),4.18−4.30(2H,br),7.23−7.34(2H,m),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,dd,J=6.3,1.7Hz),7.57(1H,d,J=6.3Hz),7.94(1H,dd,J=8.0,2.4Hz),8.91(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:374(M+H)+.
元素分析:C22H23N5O・0.25H2Oとして
理論値:C,69.91;H,6.27;N,18.53.
実測値:C,69.79;H,6.10;N,18.24.
[実施例46]1−[1,4−ジヒドロ−1−(6−エチル−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例68の1,4−ジヒドロ1−(6−エチル−3−ピリジル)インデノ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(152mg)とN−メチルピペラジン(66μl)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(163mg,84%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.5Hz),2.34(3H,s),2.42−2.58(4H,m),2.96(2H,q,J=7.0Hz),3.84(2H,s),3.78−3.93(2H,br),4.17−4.30(2H,br),7.25−7.35(2H,m),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,dd,J=6.3,1.9Hz),7.57(1H,d,J=6.3Hz),7.96(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.94(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:388(M+H)+.
元素分析:C23H25N5Oとして
理論値:C,71.29;H,6.50;N,18.07.
実測値:C,71.06;H,6.49;N,17.73.
[実施例47]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルチオ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例118の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルチオ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.305g)とピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.180g)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.379g,84%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.44(3H,s),3.51−3.52(4H,m),3.79(2H,m),3.95(3H,s),4.08(2H,m),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.02−7.04(1H,m),7.13(1H,s),7.22(1H,d,J=1.6Hz),7.59(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.12(1H,d,J=2.4Hz),8.27(1H,d,J=5.2Hz).
MS(EI)m/z:510(M+).
[実施例48]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルスルホニル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例47の4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルチオ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.366g)の塩化メチレン(7.3ml)溶液に、0℃で3−クロロ過安息香酸(0.260g)を加え、20分間攪拌後、室温で2時間攪拌攪拌した。さらに、0℃で3−クロロ過安息香酸(0.124g)を加え、2時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加えて攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(0.387g,99%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.08(3H,s),3.53−3.54(4H,m),3.80(2H,m),3.97(3H,s),4.09(2H,m),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,s),7.60−7.63(1H,m),7.70−7.72(1H,m),7.94(1H,d,J=0.8Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),8.75−8.77(1H,m).
MS(EI)m/z:542(M+).
[実施例49]1−[5−(4−エトキシ−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)4−[5−(4−エトキシ−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、実施例48の4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルスルホニル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.189g)のテトラヒドロフラン(3.8ml)溶液に、室温でナトリムエトキシド(28.4mg)を加え、1時間攪拌後、80℃で90分間攪拌した。さらに、ナトリウムエトキシド(85.2mg)を加えて、80℃で2時間20分間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−クロロホルム)で精製し4−[5−(4−エトキシ−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.139g,79%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41−1.44(3H,m),1.48(9H,s),3.51−3.53(4H,m),3.79(2H,m),3.95(3H,s),4.03−4.13(4H,m),6.73−6.77(2H,m),6.94(1H,d,J=2.0Hz),7.10(1H,s),7.26−7.27(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.12(1H,d,J=2.8Hz),8.30(1H,d,J=5.6Hz).
MS(EI)m/z:508(M+).
2)標題化合物
上記4−[5−(4−エトキシ−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.135g)の塩化メチレン(2.7ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(1.4ml)を加えて、30分間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣をエタノール(2.7ml)に溶解し、35%ホルマリン水溶液(0.114g)、酢酸(0.076ml)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(50.0mg)を加えた。室温で100分間攪拌後、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(33.3mg)を追加し、50分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(86.9mg,78%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41−1.44(3H,m),2.33(3H,s),2.44−2.52(4H,m),3.85(2H,m),3.95(3H,s),4.03−4.08(4H,m),6.72−6.76(2H,m),6.94(1H,d,J=2.4Hz),7.07(1H,s),7.57−7.61(1H,m),8.12−8.13(1H,m),8.30(1H,d,J=6.0Hz).
MS(EI)m/z:422(M+).
[実施例50]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−[4−(ピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例48の4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルスルホニル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.186g)のピロリジン(3.7ml)溶液を100℃で17時間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(0.176g,96%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.84−2.07(4H,m),2.05(3H,s),3.25−3.51(8H,m),3.79(2H,m),3.94(3H,s),4.07(2H,m),6.31−6.33(1H,m),6.53(1H,d,J=2.0Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,s),7.60(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.09(1H,d,J=6.0Hz),8.16(1H,d,J=2.8Hz).
MS(EI)m/z:533(M+).
[実施例51]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−[4−(ピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例50の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−[4−(ピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.167g)を用いて、実施例49の2)と同様の方法により標題化合物(70.1mg,50%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19−2.05(4H,m),2.33(3H,s),2.45−2.50(4H,m),3.25−3.28(4H,m),3.84(2H,m),3.93(3H,s),4.08(2H,m),6.31(1H,dd,J=6.0,2.8Hz),6.53(1H,d,J=2.4Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,s),7.59−7.62(1H,m),8.09(1H,d,J=6.0Hz),8.16(1H,d,J=2.8Hz).
MS(EI)m/z:447(M+).
元素分析:C24H29N7O2・0.25H2Oとして
理論値:C:63.77%,H:6.58%,N:21.69%.
実測値:C:63.93%,H:6.67%,N:21.31%.
[実施例52]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−イル酢酸エチルエステル
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(221mg)と参考例93のピペリジン−2−イル酢酸エチルエステル(154mg)とを用いて、実施例20と同様の方法にで標題化合物(331mg,98%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)[2個の異性体混合物として]δ:1.19と1.26(each 0.5×3H,each t,each J=7.0Hz),1.48−1.85(6H,br m),2.64−2.95(2.5H,m),3.15−3.29(0.5H,m),3.93(3H,s),4.01−4.19(2H,br),4.62−4.75(1H,br),5.32−5.41(1H,br),6.70(1H,d,J=8.8Hz),6.84と6.87(each 0.5×1H,each br s),7.18−7.28(2H,m),7.30−7.37(3H,m),7.45−7.57(1H,br m),8.11(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
[実施例53]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−イル酢酸
参考例52の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−イル酢酸エチルエステル(330mg)のメタノール(4ml)溶液に1M−水酸化ナトリウム水溶液(1.84ml)を加えて室温2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を1M−塩酸水溶液(2ml)で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(311mg,98%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48−1.90(6H,br m),2.67−3.00(2.5H,br m),3.12−3.28(0.5H,br),3.92(3H,s),4.65−4.82(1H,br),5.23−5.43(1H,br),6.70(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,br s),7.19−7.28(2H,m),7.30−7.38(3H,m),7.48(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.13(1H,br s).
MS(ESI)m/z:421(M+H)+.
元素分析:C23H24N4O4・0.5H2Oとして
理論値:C,64.32;H,5.87;N,13.05.
実測値:C,64.11;H,5.90;N,12.75.
[実施例54]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−イソプロピルピペラジン
1)標題化合物
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(222mg)と参考例95の1−イソプロピルピペラジン塩酸塩(181mg)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(251mg,82%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(6H,d,J=6.6Hz),2.56(2H,t,J=4.9Hz),2.61(2H,t,J=4.9Hz),2.73(1H,septet,J=6.6Hz),3.83(2H,t,J=4.9Hz),3.95(3H,s),4.07(2H,t,J=4.9Hz),6.71(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.11(1H,s),7.23(1H,ddd,J=7.8,4.9,1.2Hz),7.41(1H,ddd,J=7.8,1.2,1.0Hz),7.59(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.70(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.2Hz),8.12(1H,dd,J=2.7,0.7Hz),8.51(1H,ddd,J=4.9,1.7,1.0Hz).
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(251mg)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(235mg,73%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.30(6H,d,J=6.6Hz),3.01−3.20(2H,br),3.33−3.56(4H,br m),3.69−3.74(1H,br m),3.89(3H,s),4.60−4.73(1H,br m),5.03−5.17(1H,br m),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,s),7.35−7.41(1H,m),7.64−7.74(2H,m),7.85−7.94(1H,m),8.20(1H,d,J=2.7Hz),8.47(1H,dd,J=4.9,0.7Hz),10.84−11.04(1H,br).
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
元素分析:C22H26N6O2・2HCl・2H2Oとして
理論値:C,51.27;H,6.26;N,16.30;Cl,13.76.
実測値:C,51.30;H,6.18;N,15.97;Cl,13.36.
[実施例55]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル」−4−シクロプロピルピペラジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(222mg)と参考例99のN−シクロプロピルピペラジン塩酸塩(179mg)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(253mg,83%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.41−0.51(4H,m),1.60−1.69(1H,m),2.66(2H,t,J=4.9Hz),2.71(2H,t,J=4.9Hz),3.79(2H,br t,J=4.9Hz),3.95(3H,s),4.02(2H,br t,J=4.9Hz),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,s),7.23(1H,ddd,J=7.8,4.9,1.2Hz),7.41(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.71(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz),8.52(1H,ddd,J=4.9,1.7,1.0Hz).
MS(ESI)m/z:404(M+H)+.
元素分析:C22H24N6O2として
理論値:C,65.33;H,5.98;N,20.78.
実測値:C,64.97;H,5.92;N,20.53.
[実施例56]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(148mg)と2−(ピペリジン−2−イル)エタノール(78mg)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(82mg,39%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)[2個の異性体混合物として]δ:1.53−1.80(5H,m),1.84−1.95(0.5H,br),2.04−2.13(0.5H,m),2.25−2.36(0.5H,m),2.74−2.85(0.5H,m),2.98−3.08(0.5H,m),3.43−3.53(0.5H,m),3.57−3.79(2H,m),3.92と3.94(eaah 3H,each s),4.00−4.09(0.5H,m),4.62−4.78(1H,m),4.88−5.04(1H,m),5.10−5.17(0.5H,m),6.71と6.75(each 0.5×1H,each d,each J=8.8Hz),6.88と6.96(each 0.5×1H,each s),7.18−7.27(2H,m),7.29−7.38(3H,m),7.47と7.51(each 0.5×1H,each dd,each J=8.8,2.7Hz),8.04と8.13(each 0.5×1H,each d,each J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
元素分析:C23H26N4O3・0.5H2Oとして
理論値:C,66.49;H,6.55;N,13.48.
実測値:C,66.68;H,6.53;N,13.31.
[実施例57]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(148mg)とピペリジン(59μl)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(137mg,75%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.56−1.75(6H,br m),3.71−3.78(2H,br),3.89−3.97(2H,br),3.93(3H,s),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.84(1H,s),7.21−7.27(2H,m),7.30−7.37(3H,m),7.48(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:363(M+H)+.
元素分析:C21H22N4O2として
理論値:C,69.59;H,6.12;N,15.46.
実測値:C,69.43;H,6.09;N,15.20.
[実施例58]1−[5−(4−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例45の5−(4−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(244mg)とN−メチルピペラジン(125μl)とを用いて, 実施例20と同様の方法により標題化合物(237mg,77%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.42−2.54(4H,m),3.78−3.88(2H,br),3.81(3H,s),3.94(3H,s),4.07−4.17(2H,br),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.84(1H,s),6.85(2H,d−like,J=8.8Hz),7.15(2H,d−like,J=8.8Hz),7.48(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
元素分析:C22H25N5O3として
理論値:C,64.85;H,6.18;N,17.19.
実測値:C,64.66;H,6.20;N,17.06.
[実施例59]1−[5−(3−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例47の5−(3−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(244mg)とN−メチルピペラジン(125μl)とを用いて,実施例20と同様の方法により標題化合物(243mg,79%)を油状物として得た。
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(253mg,92%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.79(3H,s),2.98−3.73(6H,br m),3.70(3H,s),3.88(3H,s),4.53−4.70(1H,br),4.92−5.08(1H,br),6.80(1H,d,J=7.5Hz),6.85−6.98(3H,m),7.02(1H,s),7.23−7.32(1H,m),7.70(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.19(1H,d,J=2.7Hz),10.78−10.94(1H,br).
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
元素分析:C22H25N5O3・HCl・H2Oとして
理論値:C,57.20;H,6.11;N,15.16;Cl,7.67.
実測値:C,57.12;H,6.09;N,15.08;Cl,7.74
[実施例60]1−[5−(2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例49の5−(2−メトキシフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル(244mg)とN−メチルピペラジン(125μl)とを用いて,実施例20と同様の方法により標題化合物(263mg,84%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.43−2.56(4H,br),3.48(3H,s),3.78−3.92(2H,br),3.90(3H,s),4.11−4.22(2H,br),6.67(1H,d,J=8.8Hz),6.82(1H,d,J=8.3Hz),6.86(1H,s),6.95−7.03(1H,m),7.27−7.32(1H,m),7.34−7.40(1H,m),7.48(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.06(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
[実施例61]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例51の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸(272mg)とN−メチルピペラジン(125μl)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(272mg,81%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.42−2.57(4H,m),3.79−3.91(2H,br),3.95(3H,s),4.07−4.18(2H,br),6.76(1H,d,J=8.8Hz),6.98(1H,s),7.36(2H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.60(2H,d,J=8.0Hz),8.09(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
元素分析:C22H22F3N5O2として
理論値:C,59.32;H,4.98;N,15.72;F,12.80.
実測値:C,58.95;H,4.93;N,15.71;F,12.57.
[実施例62]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(7.38g)とN−メチルピペラジン(3.32ml)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(6.23g,66%)を油状物として得た。
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(6.23g)のメタノール(200ml)溶液に、1M−塩酸水溶液(17ml)を加えて攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣にエタノールを加えて再び減圧留去した。得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、濾取して標題化合物の塩酸塩(5.04g,72%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.80(3H,s),3.00−3.73(6H,br m),3.88(3H,s),4.53−4.72(1H,br),4.94−5.10(1H,br),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,s),7.25−7.32(2H,m),7.36−7.43(3H,m),7.68(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),8.18(1H,d,J=2.6Hz),10.71−10.87(1H,br).
MS(ESI)m/z:378(M+H)+.
元素分析:C21H23N5O2・HCl・0.5H2Oとして
理論値:C,59.64;H,5.96;N,16.56;Cl,8.38.
実測値:C,59.60;H,6.17;N,16.43;Cl,8.56.
[実施例63]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−チオカルボニル]−4−メチルピペラジン
実施例62の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン(173mg)のトルエン(10ml)溶液に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスリフィド(ローソン試薬,222mg)を加えて14時間加熱還流した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(61mg,33%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.37(3H,s),2.50−2.71(4H,m),3.93(3H,s),4.09−4.20(2H,br),4.42−4.55(2H,br),6.70(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,s),7.22−7.28(2H,m),7.30−7.39(3H,m),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.10(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
[実施例64]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール3−カルボン酸(295mg)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(186mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(135mg),およびトリエチルアミン(488μl)の塩化メチレン(5ml)溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−チルカルボジイミド塩酸塩(288mg)を加えて、室温で13時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物(225mg)を結晶として得た。さらに、濾液溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、さらに標題化合物(154mg)を得た。先に得られた結晶と合わせて379mg(81%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.48−3.57(4H,br),3.75−3.82(2H,br),3.94(3H,s),4.06−4.14(2H,br),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,s),7.21−7.27(2H,m),7.31−7.38(3H,m),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
[実施例65]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン塩酸塩
参考例64の4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(332mg)の塩化メチレン(2ml)溶液に、アニソール(0.4ml)およびトリフルオロ酢酸(1.6ml)を加えて室温で30分間攪拌した。反応溶媒を減圧留去して得た残渣に水とジエチルエーテルを加えて分液した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をジエチルエーテルと少量のメタノール混合溶媒に溶解し、これに1M−塩酸−エタノール(0.78ml)を加えて析出した結晶を濾取し、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶して標題化合物(229mg,76%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.12−3.23(4H,br),3.83−3.94(2H,br),3.87(3H,s),4.23−4.33(2H,br),6.89(1H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,s),7.26−7.32(2H,m),7.36−7.42(3H,m),7.68(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz),9.26−9.40(2H,br).
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
元素分析:C20H21N5O2・HCl・H2Oとして
理論値:C,57.48;H,5.79;N,16.76;Cl,8.48.
実測値:C,57.11;H,5.70;N,16.58;Cl,8.81.
[実施例66]4−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例136の5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(313mg)、ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(186mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(135mg)およびトリエチルアミン(488μl)の塩化メチレン(5ml)溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(288mg)を加えて室温で13時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。さらに、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物(241mg)を得た。さらに、濾液の溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物(170mg)を結晶として得た。先に得られた結晶と合わせて411mg(85%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.48−3.57(4H,br),3.74−3.82(2H,br),3.95(3H,s),4.07−4.13(2H,br),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.92(1H,s),7.00−7.08(2H,m),7.18−7.25(2H,m),7.47(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.09(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:482(M+H)+.
元素分析:C25H28FN5O4・0.5H2Oとして
理論値:C,61.21;H,5.96;N,14.28;F,3.87.
実測値:C,61.41;H,5.76;N,14.18;F,3.95.
[実施例67]1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン塩酸塩
実施例66の4−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(363mg)を用いて、実施例65と同様の方法により標題化合物(278mg,81%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.10−3.22(4H,br),3.82−3.96(2H,br),3.88(3H,s),4.22−4.32(2H,br),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,s),7.20−7.28(2H,m),7.31−7.40(2H,m),7.69(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.19(1H,d,J=2.4Hz),9.30−9.43(2H,br).
MS(ESI)m/z:382(M+H)+.
[実施例68]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メトキシエチルピペラジン
1)標題化合物
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(200mg)と参考例97のN−(2−メトキシエチル)ピペラジン塩酸塩(175mg)とを用いて,実施例1の1)の方法と同様にして、標題化合物(285mg,定量的)を得た。
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(285mg)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(255mg,82%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.13(2H,br),3.30−3.32(2H,br),3.33(3H,s),3.56(3H,br),3.72−3.73(3H,m),4.58(1H,br),4.99(1H,br),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,s),7.29−7.31(2H,m),7.39−7.41(3H,m),7.70(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.20(1H,d,J=2.7Hz),10.85(1H,br).
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
元素分析:C23H27N5O3・HClとして
理論値:C,60.45;H,6.18;N,15.33;Cl,7.76.
実測値:C,60.15;H,6.14;N,15.01;Cl,7.63.
[実施例69]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−シクロプロピルピペラジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(200mg)と参考例99のN−シクロプロピルピペラジン塩酸塩(160mg)を用いて,実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(180mg,66%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.34−0.36(2H,m),0.41−0.44(2H,m),1.64−1.67(1H,m),2.58(4H,br),3.61(2H,br),3.87(3H,s),3.89(2H,br),6.90(1H,d,J=8.8Hz),6.92(1H,s),7.28−7.32(2H,m),7.37−7.40(3H,m),7.70(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.14(1H,d,J=2.2Hz).
MS(EI)m/z:403(M+).
元素分析:C23H25N5O2として
理論値:C,68.47;H,6.25;N,17.36.
実測値:C,68.45;H,6.29;N,17.23.
[実施例70]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−3−ジメチルアミノアゼチジン
1)標題化合物
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(150mg)と参考例102のアゼチジン−3−イルジメチルアミン塩酸塩(106mg)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(185mg,95%)を得た。
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(185mg)を用いて、実施例29の2)と同様の方法にて標題化合物の塩酸塩(155mg,74%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.75(6H,s),3.88(3H,s),4.14(1H,br),4.24−4.33(2H,m),4.70−4.81(2H,m),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,s),7.29−7.32(2H,m),7.38−7.41(3H,m),7.67(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.22(1H,d,J=2.9Hz),11.47(1H,br).
MS(EI)m/z:377(M+).
元素分析:C23H27N5O3・HCl・H2Oとして
理論値:C,58.40;H,6.07;N,16.21;Cl,8.21.
実測値:C,58.08;H,6.02;N,15.97;Cl,8.23.
[実施例71]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−3−メトキシアゼチジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(150mg)と参考例107の3−メトキシアゼチジン塩酸塩(75.6mg)とを用いて,実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(140mg,76%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.37(3H,s),3.95(3H,s),4.08−4.11(1H,m),4.25−4.31(1H,m),4.36−4.40(1H,m),4.46−4.50(1H,m),4.78−4.82(1H,m),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.92(1H,s),7.22−7.24(2H,m),7.32−7.35(3H,m),7.46(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.15(1H,d,J=2.9Hz).
LC−MSm/z:365(M+H)+.
元素分析:C20H20N4O3・0.252Oとして
理論値:C,65.12;H,5.60;N,15.19.
実測値:C,65.12;H,5.44;N,15.13.
[実施例72]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−3−ヒドロキシアゼチジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(150mg)と参考例108の3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(67.0mg)とを用いて,実施例1の1)の同様の方法により標題化合物(135mg,76%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.94(3H,s),4.07−4.12(1H,m),4.45−4.50(2H,m),4.73(1H,br),4.86−4.90(1H,m),6.70(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,s),7.20−7.23(2H,m),7.30−7.37(3H,m),7.46(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.12(1H,d,J=2.8Hz).
LC−MSm/z:351(M+H)+.
元素分析:C19H18N4O3・0.25H2Oとして
理論値:C,64.31;H,5.25;N,15.79.
実測値:C,64.19;H,5.15;N,15.60.
[実施例73]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−シクロブチルピペラジン
1)標題化合物
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(200mg)と参考例110の4−シクロブチルピペラジン塩酸塩(173mg)とを用いて,実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(283mg,定量的)を得た。
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(283mg)を用いて、実施例29の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(254mg,83%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.69−1.79(2H,m),2.17(2H,br),2.37(2H,br),2.91(2H,br),3.35−3.37(3H,m),3.66−3.73(2H,m),3.88(3H,s),4.62(1H,br d,J=13.4Hz),5.03(1H,br d,J=13.4Hz),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,s),7.29−7.32(2H,m),7.39−7.41(3H,m),7.70(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.19(1H,d,J=2.7Hz),10.46(1H,br).
LC−MSm/z:418(M+H)+.
元素分析:C24H27N5O2・HCl・0.25H2Oとして
理論値:C,62.87;H,6.27;N,15.28;Cl,7.73.
実測値:C,63.05;H,6.25;N,15.05;Cl,7.69.
[実施例74]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例43の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(150mg)とN−メチルピペラジン(0.068ml)とを用いて,実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(150mg,78%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),2.35−2.38(4H,m),3.66(2H,br s),3.89(2H,br s),4.02(3H,s),6.96(1H,s),7.29−7.31(2H,m),7.37−7.39(3H,m),7.48(1H,d,J=9.3Hz),7.99(1H,d,J=9.3Hz).
LC−MSm/z:379(M+H)+.
元素分析:C20H22N6O2・0.25H2Oとして
理論値:C,62.73;H,5.92;N,21.95.
実測値:C,62.69;H,5.81;N,21.66.
[実施例75]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−エチルピペラジン塩酸塩
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(100mg)とN−エチルピペラジン(52μl)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−エチルピペラジンを得、これを用いて実施例29の2)と同様の方法により標題化合物(111mg,76%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.05(2H,br m),3.13(2H,br m),3.33(3H,s),3.33(1H,br m),3.54(2H,br m),3.71(1H,br m),3.88(3H,s),4.60(1H,d,J=12.5Hz),5.03(1H,J=13.5Hz),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,s),7.27−7.31(2H,m),7.38−7.41(3H,m),7.70(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.19(1H,d,J=2.7Hz),11.13(1H,br s).
LC−MSm/z:392(M+H)+.
元素分析:C22H25N6O2・HCl・0.75H2Oとして
理論値:C,59.86;H,6.28;N,15.87;Cl,8.03.
実測値:C,59.89;H,6.20;N,15.81;Cl,8.08.
[実施例76]1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−エチルピペラジン塩酸塩
参考例136の5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(150mg)とN−エチルピペラジン73μl)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−エチルピペラジンを得、これを用いて実施例29の2)と同様の方法により標題化合物(96mg,45%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),3.04(2H,br m),3.12(2H,br m),3.33(3H,s),3.33(1H,br m),3.53(2H,br m),3.71(1H,br m),3.88(3H,s),4.60(1H,br m),5.00(1H,br m),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,s),7.25(2H,t,J=8.8Hz),7.34−7.37(2H,m),7.70(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.21(1H,d,J=2.7Hz),11.10(1H,br s).
LC−MSm/z:410(M+H)+.
元素分析:C22H24FN5O2・HCl・0.5H2Oとして
理論値:C,58.08;H,5.76;N,15.39;F,4.18;Cl,7.79.
実測値:C,57.90;H,5.82;N,15.12;F,4.07;C1,7.64.
[実施例77]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−3−ジメチルアミノメチルアゼチジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(60mg)と参考例112の3−ジメチルアミノメチルアゼチジン塩酸塩(40mg)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(17mg,22%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.23(6H,s),2.52(1H,dd,J=12.2,6.8Hz),2.60(1H,dd,J=12.2,8.3Hz),2.86(1H,m),3.85(1H,dd,J=10.3,5.6Hz),3.94(3H,s),4.28−4.33(2H,m),4.74(1H,t,J=8.3Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,s),7.21−7.25(2H,m),7.32−7.35(3H,m),7.46(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
元素分析:C20H22N6O2・0.5H2Oとして
理論値:C,65.98;H,6.54;N,17.48.
実測値:C,65.92;H,6.36;N,17.37.
[実施例78]N−[1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル]−N−メチルカルバミド酸tert−ブチルエステル
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(300mg)とアゼチジン−3−イル−N−メチルカルバミド酸tert−ブチルエステル(250mg)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(453mg,96%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.56(9H,s),2.95(3H,s),3.95(3H,s),4.24(1H,m),4.41(1H,m),4.64(1H,m),4.84(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,s),7.22−7.24(2H,m),7.33−7.35(3H,m),7.46(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.13(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
[実施例79]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−3−メチルアミノアゼチジン
上記実施例78のN−[1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル]−N−メチルカルバミド酸tert−ブチルエステル(450mg)を用いて、実施例49の2)と同様の方法により標題化合物(255mg,72%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.51(3H,s),3.66(1H,m),3.92(1H,m),3.95(3H,s),4.32(1H,dd,J=10.6,4.9Hz),4.39(1H,dd,J=10.6,7.4Hz),4.79(1H,dd,J=9.5,7.3Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,s),7.21−7.25(2H,m),7.32−7.35(3H,m),7.45(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.14(1H,d,J=2.2Hz).
MS(FAB)m/z:364(M+H)+.
[実施例80]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.252g)とピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.311g)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.407g,定量的)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.52(4H,br),3.79(2H,br),3.94(3H,s),4.08(2H,br),6.75(1H,d,J=8.7Hz),7.15(1H,s),7.20−7.30(1H,m),7.42(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.71(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),8.12(1H,d,J=2.6Hz),8.45−8.55(1H,m).
MS(FAB)m/z:465(M+H)+.
[実施例81]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン
1)標題化合物
実施例80の4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.396g)を用いて、実施例49の2)と同様の方法により標題化合物(0.281g,91%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.85−3.02(4H,m),3.79(2H,br),3.94(3H,s),4.03(2H,br),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,s),7.20−7.30(1H,m),7.40(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,dd,J=7.8,2.7Hz),7.70(1H,dt,J=7.8,1.7Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),8.45−8.55(1H,m).
LC−MSm/z:365(M+H)+.
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(0.281g)を用いて、実施例1の2)と同様の方法により標題化合物の塩酸塩(0.237g,69%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.18(4H,br),3.88(3H,s),3.89(2H,br),4.25(2H,br),6.88(1H,d,J=9.1Hz),7.26(1H,s),7.32−7.40(1H,m),7.65−7.75(2H,m),7.86(1H,dt,J=7.8,2.5Hz),8.19(1H,d,J=2.5Hz),8.42−8.50(1H,m),9.25(2H,br).
LC−MSm/z:365(M+H)+.
[実施例82]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−2−オキソピペラジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.248g)とピペラジン−2−オン(0.129g)を用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.210g,66%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.45−3.60(2H,m),3.96(3H,s),4.03(1H,br),4.35(2H,br),4.88(1H,br),6.25−6.40(1H,br),6.72−6.80(1H,br),7.15−7.30(2H,m),7.37−7.75(3H,m),8.05−8.16(1H,br),8.51(1H,d,J=4.4Hz).
MS(ESI)m/z:379(M+H)+.
元素分析:C19H18N6O3・0.3H2Oとして
理論値:C,59.46;H,4.88;N,21.90.
実測値:C,59.35;H,4.71;N,21.57.
[実施例83]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3,5−ジメチルピペラジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.150g)と2,6−ジメチルピペラジン(91.4mg)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.142g,72%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05(3H,d,J=6.1Hz),1.14(3H,d,J=6.1Hz),2.40(1H,t−like,J=12.7Hz),2.76(1H,t−like,J=12.7Hz),2.85−3.00(2H,m),3.95(3H,s),4.67(2H,d−like,J=8.8Hz),7.09(1H,s),7.20−7.30(1H,m),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.70(1H,dt,J=8.1,2.0Hz),8.11(1H,d,J=2.7Hz),8.49−8.55(1H,m).
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
[実施例84]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3−ジメチルアミノアゼチジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.216g)と参考例102の3−ジメチルアミノアゼチジン塩酸塩(0.252g)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.248g,90%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(6H,s),3.05−3.25(1H,m),3.96(3H,s),4.00−4.10(1H,m),4.17−4.28(1H,m),4.35−4.47(1H,m),4.60−4.72(1H,m),6.74(1H,d,J=8.9Hz),7.17−7.30(2H,m),7.44(1H,d,J=7.3Hz),7.50−7.60(1H,m),7.67−7.78(1H,m),8.15(1H,d,J=2.5Hz),8.50(1H,br d,J=3.5Hz).
MS(ESI)m/z:379(M+H)+.
元素分析」:C20H22N6O2:として
理論値:C,63.48;H,5.86;N,22.21.
実測値:C,63.34;H,5.84;N,22.31.
[実施例85]1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
参考例136の5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.2g)とイソニペコチン酸エチルエステル(0.1g)とを用いて,実施例20と同様の方法により標題化合物(262mg,90%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.75−1.90(2H,m),1.90−2.10(2H,m),2.58−2.66(1H,m),2.98−3.10(1H,m),3.32−3.43(1H,m),3.95(3H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.52−4.60(1H,m),4.70−4.80(1H,m),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.87(1H,s),7.02−7.26(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.09(1H,d,J=2.7Hz).
MS(EI)m/z:452(M+).
[実施例86]1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸
実施例85の1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(262mg)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(170mg,69%)をアモルファス状として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.77−1.94(2H,m),2.00−2.16(2H,m),2.65−2.75(1H,m),3.05−3.15(1H,m),3.35−3.45(1H,m),3.95(3H,s),4.55−4.60(1H,m),4.72−4.76(1H,m),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,s),7.02−7.07(2H,m),7.19−7.24(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.11(1H,d,J=2.4Hz).
MS(EI)m/z:424(M+).
元素分析:C22H21FN4O4・0.75H2Oとして
理論値:C,60.36;H,5.18;N,12.80.
実測値:C,60.24;H,5.01;N,12.47.
[実施例87]1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル
参考例136の5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.2g)とニペコチン酸エチルエステル(0.1g)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(280mg,97%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21−1.30(3H,m),2.13−2.20(1H,m),2.56−2.75(1H,m),2.94−3.10(1H,m),3.21−3.30(0.5×1H,m),3.42−3.50(0.5×1H,m),3.94(3H,s),4.10−4.20(2H,m),4.47−4.55(0.5×1H,m),4.67−4.75(0.5×1H,m),4.80−4.93(1H,m),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.87(1H,s),7.05(2H,t,J=8.8Hz),7.20−7.27(2H,m),7.47−7.55(1H,m),8.10(1H,d,J=2.7Hz).
MS(EI)m/z:452(M+).
[実施例88]1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−3−カルボン酸
実施例87の1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(280mg)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(150mg,57%)をアモルファス状として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.94(3H,s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,s),7.01−7.07(2H,m),7.20−7.26(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.11(1H,d,J=2.9Hz).
MS(EI)m/z:424(M+).
元素分析:C22H21FN4O4・0.75H2Oとして
理論値:C,60.36;H,5.18;N,12.80.
実測値:C,60.49;H,5.04;N,12.47.
[実施例89]1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチルエステル
参考例136の5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.2g)とニペコリチン酸エチルエステル(0.1g)とを用いて,実施例20と同様の方法により標題化合物(270mg,93%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(0.5×3H,t,J=7.1Hz),1.30(0.5×3H,t,J=7.1Hz),2.26−2.40(1H,m),2.95−3.05(0.5×1H,m),3.32−3.40(0.5×1H,m),3.94(0.5×3H,s),3.95(0.5×3H,s),4.19−4.28(2H,m),4.67−4.73(0.5×1H,m),4.80−4.85(0.5×1H,m),5.51(0.5×1H,d,J=4.6Hz),5.81(0.5×1H,d,J=4.6Hz),6.71(0.5×1H,d,J=7.1Hz),6.72(0.5×1H,d,J=7.1Hz),6.89(0.5×1H,s),6.92(0.5×1H,s),7.00−7.07(2H,m),7.17−7.21(2H,m),7.44(0.5×1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.50(0.5×1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.05(0.5×1H,d,J=2.7Hz),8.10(0.5×1H,d,J=2.7Hz).
MS(EI)m/z:452(M+).
[実施例90]1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−カルボン酸
実施例89の1−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−カルボン酸エチルエステル(270mg)を用いて、参考例4と同様の方法により標題化合物(130mg,51%)をアモルファス状として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.95(3H,s),4.67−4.92(1H,m),5.47−5.65(1H,m),6.73−6.75(1H,m),6.91−7.24(5H,m),7.42−7.53(1H,m),8.08−8.11(1H,m).
MS(EI)m/z:424(M+).
元素分析:C22H21FN4O4・H2Oとして
理論値:C,59.74;H,5.24;N,12.67.
実測値:C,59.85;H,5.00;N,12.26.
[実施例91]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピペリジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(300mg)と2−ヒドロキシメチルピペリジン(234mg)とを用いて,実施例20と同様の方法により標題化合物(220mg,48%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.55−1.90(6H,m),3.93(0.5×3H,s,and 0.5×3H,s),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.92(1H,br s),7.31−7.36(3H,m),7.46(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.09(1H,br s).
MS(FAB)m/z:393(M+H)+.
[実施例92]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピペリジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル(300mg)と2−ヒドロキシメチルピペリジン(234mg)とを用いて,実施例20と同様の方法により標題化合物(250mg,55%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52−1.88(6H,m),3.95(3H,s),6.75(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.12(1H,br s),7.22−7.26(1H,m),7.42(1H,d,J=8.1Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.69−7.73(1H,m),8.09(1H,br s),8.51−8.53(1H,m).
MS(FAB)m/z:394(M+H)+.
[実施例93]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−カルボン酸アミド
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(300mg)と参考例131のピペリジン−2−カルボン酸アミド(131mg)とを用いて,実施例20と同様の方法により標題化合物(270mg,58%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50−1.95(6H,m),2.30−2.47(1H,m),2.80−2.91(0.5×1H,m),3.15−3.28(0.5×1H,m),3.94(3H,s),4.68−4.88(2H,m),5.30−5.65(2H,m),6.40(0.5×1H,br s),6.70−6.74(1H,m),6.93(1H,d,J=14Hz),8.09(0.5×1H,br s),8.13(0.5×1H,br s).
MS(EI)m/z:405(M+).
[実施例94]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−カルボン酸メチルアミド
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(300mg)と参考例132のピペリジン−2−カルボン酸メチルアミド(145mg)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(150mg,32%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50−1.95(6H,m),2.33−2.48(1H,m),2.83(0.5×3H,s),2.84(0.5×3H,s),3.10−3.20(0.5×1H,m),3.94(3H,s),4.60−4.82(1H,m),5.30−5.40(1H,m),6.42(0.5×1H,br s),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.92(1H,d,J=9.0Hz),8.06(0.5×1H,br s),8.14(0.5×1H,br s).
MS(EI)m/z:419(M+).
元素分析:C23H25N5O3・0.3CHCl3として
理論値:C,61.46;H,5.60;N,15.38.
実測値:C,61.06;H,5.68;N,15.08.
[実施例95]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(300mg)と参考例133のピペリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド(159mg)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(194mg,42%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52−2.15(7H,m),2.98(3H,s),3.12(3H,s),3.55−3.70(1H,m),3.94(3H,s),4.70−4.85(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,s),7.20−7.40(4H,m),7.49(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.10−8.13(1H,m).
MS(EI)m/z:433(M+).
元素分析:C24H27N5O3・0.75H2Oとして
理論値:C,64.48;H,6.43;N,15.67.
実測値:C,64.11;H,6.09;N,15.58.
[実施例96]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルチオ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン
参考例118の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルチオ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.80g)とピペリジン(0.254ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(0.870g,91%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64−1.69(6H,m),2.44(3H,s),3.75−3.76(2H,m),3.89−3.92(2H,m),3.95(3H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.02−7.04(1H,m),7.05(1H,s),7.22(1H,d,J=1.6Hz),7.59−7.62(1H,m),8.12(1H,d,J=2.4Hz),8.27(1H,d,J=5.6Hz).
MS(EI)m/z:409(M+).
[実施例97]1−[5−(4−メタンスルホニル−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン
実施例96の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチルチオ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン(0.869g)と3−クロロ過安息香酸(1.10g)とを用いて、実施例48と同様の方法により標題化合物(0.935g,定量的)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64−1.70(6H,m),3.08(3H,s),3.76(2H,m),3.92(2H,m),3.96(3H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.69−7.71(1H,m),7.92−7.93(1H,m),8.10(1H,d,J=2.8Hz),8.76(1H,d,J=5.2Hz).
MS(EI)m/z:441(M+).
元素分析:C21H23N5O4S・0.25H2Oとして
理論値:C:56.55%,H:5.31%,N:15.70%,S:7.19%.
実測値:C:56.73%,H:5.05%,N:15.68%,S:7.30%.
[実施例98]1−[5−(4−シアノ−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン
実施例97の1−[5−(4−メタンスルホニル−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン(0.60g)のN,N−ジメチルホルムアミド(12ml)溶液に、室温でシアン化カリウム(97.3mg)を加え、120℃で37時間攪拌後、さらにシアン化カリウム(97.3mg)を加えて、さらに120℃で4時間攪拌した。空冷後、反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.441g,84%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.63−1.70(6H,m),3.75(2H,m),3.91(2H,m),3.97(3H,s),6.79(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,s),7.43−7.45(1H,m),7.58−7.61(1H,m),7.65(1H,m),8.10(1H,d,J=2.4Hz),8.66−8.68(1H,m).
MS(EI)m/z:388(M+).
[実施例99]2−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−3−(ピペリジン−1−カルボニル)ピラゾール−5−イル]イソニコチン酸
実施例98の1−[5−(4−シアノ−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン(0.418g)のメタノール(8.4ml)、およびテトラヒドロフラン(8.4ml)混合溶液に、室温で1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.38ml)を加えて、80℃で7時間攪拌した。空冷後、反応液に水とクロロホルムを加えて分液した。水層を1規定塩酸水溶液で中和(pH6)し、クロロホルムを加えて分液した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して標題化合物(0.239g,52%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.73(6H,m),3.84(2H,m),3.95(3H,s),4.04−4.06(2H,m),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,s),7.58−7.61(1H,m),7.80−7.82(1H,m),8.14(1H,d,J=2.4Hz),8.26(1H,m),8.58(1H,d,J=4.8Hz).
MS(EI)m/z:407(M+).
[実施例100]2−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−3−(ピペリジン−1−カルボニル)ピラゾール−5−イル]イソニコチン酸アミド
実施例99の2−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−3−(ピペリジン−1−カルボニル)ピラゾール−5−イル]イソニコチン酸(0.120g)と28%アンモニア水(53.7mg)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(52.0mg,42%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.57−1.66(6H,m),3.63(2H,m),3.86(2H,m),3.89(3H,s),6.87(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,s),7.69−7.72(2H,m),7.78(1H,s),8.15−8.17(2H,m),8.29−8.30(1H,m),8.56(1H,d,J=4.8Hz).MS(EI)m/z:406(M+).
[実施例101]N−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−イル]メチル−2−オキソピロリジン
2−ピロリジノン(55mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、室温にて60%水素化ナトリウム(26mg)を加えて30分間攪拌した。反応液にN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)を加えて30分間攪拌した。反応液に参考例76の[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−イル]メチル=メタンスルホナート(195mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加えて室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(140mg,74%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.04(2H,tt,J=7.8,7.1Hz),2.45(2H,t,J=7.8Hz),3.48(2H,t,J=7.1Hz),3.93(3H,s),4.56(2H,s),6.44(1H,s),6.72(1H,d,J=8.8Hz),7.17−7.23(2H,m),7.28−7.34(3H,m),7.51(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.07(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:349(M+H)+.
[実施例102]3−メチル−1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−イル]メチル−2−オキソイミダゾリジン
1−メチルイミダゾリジン−2−オン(71mg)と参考例76の[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−イル]メチル=メタンスルホナート(214mg)とを用いて、実施例101と同様の方法により標題化合物(167mg,77%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.83(3H,s),3.26−3.41(4H,m),3.92(3H,s),4.47(2H,s),6.48(1H,s),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.17−7.23(2H,m),7.27−7.33(3H,m),7.51(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.06(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:364(M+H)+.
元素分析:C20H21N5O2として
理論値:C,66.10;H,5.82;N,19.27.
実測値:C,65.76;H,5.80;N,18.97.
[実施例103]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−イル]メチル−2,5−ジオキソピロリジン
参考例76の[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−イル]メチル=メタンスルホナート(194mg)とコハク酸イミド(53mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、室温で炭酸カリウム(373mg)を加えて60℃で16時間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(151mg,75%)を結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.77(4H,s),3.91(3H,s),4.81(2H,s),6.44(1H,s),6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.14−7.22(2H,m),7.27−7.33(3H,m),7.50(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.03(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:363(M+H)+.
元素分析:C20H18N4O3・0.5H2Oとして
理論値:C,64.68;H,5.16;N,15.09.
実測値:C,64.74;H,4.96;N,14.85.
[実施例104]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2,2−ジメチル−3−ジメチルアミノアゼチジン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(74mg)と参考例121の(2,2−ジメチルアゼチジン−3−イル)ジメチルアミン塩酸塩(50mg)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(48mg,47%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.67(3H,s),1.70(3H,s),2.14(6H,s),2.69(1H,dd,J=7.9,15.4Hz),3.94(3H,s),4.21(1H,dd,J=7.6,10.0Hz),4.60(1H,dd,J=7.8,10.0Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,s),7.20−7.23(2H,m),7.31−7.34(3H,m),7.42(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),8.17(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
元素分析:C23H27N5O2・0.25H2Oとして
理論値:C,67.38;H,6.76;N,17.08.
実測値:C,67.27;H,6.67;N,17.03.
[実施例105]7−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール3−カルボン酸(240mg)と参考例122の4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(150mg)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法により標題化合物(224mg,71%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.48(2H,m),0.53(2H,m),2.82(2H,t,J=5.1Hz),3.12(2H,s),3.42−3.55(2H,m),3.94(3H,s),6.87(2H,m),7.29−7.32(2H,m),7.38−7.40(3H,m),7.65(1H,m),8.12(1H,br s).
MS(ESI)m/z:390(M+H)+.
元素分析:C22H23N5O2として
理論値:C,67.85;H,5.95;N,17.98.
実測値:C,67.62;H,5.96;N,17.94.
[実施例106]4−メチル−7−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
実施例105の7−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン(120mg)のメタノール(4ml)溶液に室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(78mg)と37%ホルムアルデヒド水溶液(26μl)を加えて41.5時間攪拌した。さらに、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(78mg)と37%ホルムアルデヒド水溶液(26μl)を加えて4時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して4−メチル−7−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタンを得た。これをジエチルエーテル(4ml)に溶解し、0℃で1規定塩酸−エタノール溶液(372μl)を加えて10分間攪拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで結晶化して標題化合物(101mg,74%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.94(2H,m),1.24(2H,m),2.85(3H,br s),3.25−3.40(4H,m),3.88(3H,s),4.06(2H,m),6.88(1H,d,J=8.8Hz),6.96(1H,s),7.29(2H,m),7.38(3H,m),7.67(1H,dd,J=9.0,2.5Hz),8.14(1H,s).
MS(ESI)m/z:404(M+H)+.
元素分析:C23H25N5O2・HCl・0.25H2Oとして
理論値:C,62.16;H,6.01;N,15.76;Cl,7.98.
実測値:C,62.17;H,5.90;N,15.79;Cl,7.98.
[実施例107]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−アセチルピペラジン
実施例81の4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン塩酸塩(0.185g)の塩化メチレン(5.0ml)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.205ml),および塩化アセチル(0.0447ml)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて分液した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(0.147g,87%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.13(3H,br),3.56(2H,br),3.65−3.90(2H,br),3.95(3H,s),4.06−4.25(2H,m),6.76(1H,d,J=8.6Hz),7.13−7.20(2H,m),7.42(1H,br),7.58(1H,br),7.71(1H,t−like,J=7.8Hz),8.10(1H,br),8.51(1H,d,J=4.1Hz).
LC−MSm/z:407(M+H)+.
[実施例108]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−5−オキソ−1,4−ジアゼパン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.223g)と参考例120のヘキサハイドロ−1H−1,4−ジアゼピン−5−オン塩酸塩(0.227g)とを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物(0.223g,76%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.70−2.85(2H,m),3.39−3.49(2H,m),3.87−4.02(2H,m),3.94(3H,s),4.16−4.25(2H,m),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,s),7.44(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,br),7.58(1H,br),7.65−7.76(1H,m),8.11(1H,d,J=2.5Hz),8.51(1H,br d,J=3.0Hz).
LC−MS m/z:393(M+H)+.
元素分析:C20H20N6O3として
理論値:C,61.22;H,5.14;N,21.42.
実測値:C,61.01;H,5.05;N,21.23.
[実施例109]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル−5−オキソ−1,4−ジアゼパン
実施例108の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−5−オキソ−1,4−ジアゼパン(0.253g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(ペンタンにて洗浄し、乾燥、20.4mg)を加えて15分間攪拌した。反応液に沃化メチル(0.0602ml)を加えて、室温で14時間攪拌した。反応液に水とクロロホルム−メタノール(5%)を加えて分液した。さらに水層をクロロホルム−メタノール(5%)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して標題化合物(0.231g,88%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.81(2H,br),3.00−3.14(3H,m),3.51−3.70(2H,m),3.90−4.05(2H,m),3.95(3H,s),4.10−4.27(2H,m),6.76(1H,d,J=8.9Hz),7.15(1H,br d,J=10.0Hz),7.22−7.30(1H,m),7.45(1H,br),7.57(1H,br),7.71(1H,br t,J=7.6Hz),8.10(1H,br),8.53(1H,br).
LC−MSm/z:407(M+H)+.
[実施例110]1−[1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例124の1−[1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1−コハク酸イミド(3.20g)のクロロホルム(30ml)溶液に、室温にてN−メチルピペラジン(1.80ml)を加え2時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて分液した。有機層を水、1規定水酸化ナトリウム水溶液、及び水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧留去して得た固体をエーテル−ヘキサンより再結晶して標題化合物(2.60g,80%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.46−2.52(4H,m),3.83−3.86(2H,m),4.07−4.12(2H,m),6.92(1H,s),7.22−7.41(6H,m),7.58(1H,dd,J=9,3Hz),8.35(1H,d,J=3Hz).元素分析値:C20H20ClN5Oとして
理論値:C,62.91%;H,5.28%;N,18.34%.
実測値:C,62.67%;H,5.22%;N,18.29%.
[実施例111]1−[1−(6−エトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン塩酸塩
参考例126の1−[1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1−コハク酸イミド(232mg)とN−メチルピペラジン(0.14ml)とを用いて、実施例110と同様の方法により1−[1−(6−エトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジンを得、これをエタノールに溶解し、1規定塩酸水溶液(0.07ml)加えて攪拌した。溶媒を減圧留去して得た固体をエーテル−ヘキサンより再結晶して標題化合物(25mg,16%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7Hz),2.82(3H,s),2.80−3.05(2H,m),3.45−3.80(m,3H),3.98−4.15(1H,m),4.36(2H,q,J=7Hz),4.75−4.99(1H,m),5.23−5.52(1H,m),6.70(1H,d,J=9Hz),6.99(1H,s),7.21−7.43(6H,m),8.08(1H,d,J=3Hz),13.49(1H,br s).
元素分析値:C22H26ClN5O2・0.25H2Oとして
理論値:C,61.11%;H,6.18%;N,16.20%.
実測値:C,61.10%;H,6.15%;N,16.02%.
[実施例112]1−[1−(6−イソプロピルオキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン塩酸塩
参考例128の1−[1−(6−クロロ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1−コハク酸イミド(1.11g)の塩化メチレン(20ml)溶液に、室温下N−メチルピペラジン(0.64ml)を加えて一晩攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えて分液した。有機層を水、1規定水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して1−[1−(6−イソプロピルオキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジンを得た。これをエタノールに溶解し1規定塩酸水溶液(2.9ml)加えて攪拌した。溶媒を減圧留去して得た固体をエーテル−エタノールより再結晶して標題化合物(25g,16%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6Hz),2.85(3H,s),2.80−3.05(2H,m),3.50−3.78(m,3H),4.00−4.15(1H,m),4.85−4.95(1H,m),5.29(1H,sep,J=6Hz),5.35−5.45(1H,m),6.65(1H,d,J=9Hz),6.99(1H,s),7.22−7.42(6H,m),8.07(1H,d,J=3Hz),13.43(1H,br s).
元素分析値:C23H28ClN5O2・0.25H2Oとして
理論値:C,61.88%;H,6.43%;N,15.69%.
実測値:C,61.98%;H,6.40%;N,15.62%.
[実施例113]1−[1−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
実施例110の1−[1−(2−クロロ−5−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に、40%メチルアミン−メタノール溶液(0.6ml)を加え、封管中85℃で3日間加熱攪拌した。空冷後、反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(30ml)と酢酸エチルを加えて分液した。有機層は水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧留去して得た残渣をジメチルスルホキシド(1ml)に溶解し分取逆相高速液体クロマトグラフィー(溶出溶液:水−アセトニトリル)で精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化して標題化合物(11.7mg,4%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.47−2.51(4H,m),2.93(3H,d,J=5Hz),3.83−3.86(2H,m),4.09−4.14(2H,m),4.70(1H,q,J=5Hz),6.33(1H,d,J=9Hz),6.89(1H,s),7.25−7.34(6H,m),8.05(1H,d,J=3Hz).
元素分析値:C21H24N6O・0.25H2Oとして
理論値:C,66.21%;H,6.48%;N,22.06%.
実測値:C,66.21%;H,6.39%;N,21.86%.
[実施例114]1−[1−(6−シクロプロピルアミノ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
実施例110の1−[1−(2−クロロ−5−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン(200mg)のジオキサン(1.0ml)溶液に、シクロプロピルアミン(1.0ml)を加えて、封管中100℃で3日間加熱攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧留去して得た残渣をジメチルスルホキシド(1ml)に溶解し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー(溶出溶液:水−アセトニトリル)で精製して標題化合物(19.6mg,9%)を油状物として得た。
MS(ESI)m/z:403(M+H)+.
[実施例115]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2,2,4−トリメチルピペラジン
参考例130の1,3,3−トリメチル−ピペラジン−2,5−ジオン(162mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、1.0M−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(3ml)を加えて14時間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧留去して得た残渣に1規定塩酸水溶液(4ml)を加えて、100℃に30分間加熱した。空冷後、反応液に、テトラヒドロフラン(3ml)及びエタノールで洗浄した陰イオン交換樹脂(アンバーライト,3.29g)を加えて、室温で8時間攪拌した。反応液を濾過し溶媒を減圧留去して1,3,3−トリメチルピペラジンと1−フルオレニルメチルピペリジンの混合物(71.0mg)を油状物として得た。この混合物と参考例129の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)5−フェニルピラゾール−3−カルボキシ]−1−コハク酸イミド(66.4mg)を塩化メチレン(2ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(185μl)を加えて、室温で48時間攪拌した。反応液を1mlまで減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル−水(0.1%ギ酸添加,12−50%v/v))で精製して標題化合物(11.8mg,15%)を油状物として得た。
MS(FAB)m/z:406(M+H)+.
[実施例116]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−1,2,6−トリメチルピペラジン
実施例22の4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2,6−ジメチルピペラジン(29.7mg)のエタノール(2.0ml)溶液に、室温で35%ホルマリン水溶液(0.0325ml)、酢酸(0.0217ml)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.2mg)を添加し、1.5時間攪拌した。反応液に0℃で炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣を乾燥して標題化合物(40mg,定量的)を得た。
LC−MSm/z:406(M+H)+.
[実施例117]1−[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例137の1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(150mg)とN−メチルピペラジン(0.068ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(130mg、68%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.20(3H,s),2.35(4H,br),3.65(2H,br),3.87(3H,s),3.92(2H,br),6.91(1H,s),7.21−7.23(2H,m),7.33−7.35(3H,m),7.60−7.63(2H,m),8.08−8.09(1H,m).
LC−MSm/z:378(M+H)+.
元素分析:C21H23N5O2として
理論値:C,66.77;H,6.15;N,18.63.
実測値:C,66.83;H,6.14;N,18.55.
[実施例118](2S)−1−[1−(5−メトシキ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピロリジン−2−カルボキサミド
参考例137の1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(250mg)とL−プロリンアミド(116mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(270mg、81%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.99−2.46(4H,m),3.87(3H,s),4.13(1H,m),4.88(1H,br),5.35(1H,s),7.04(1H,s),7.23−7.48(7H,m),7.96と8.08(1H,each s).
FAB−MSm/z:392(M+H)+.
[実施例119]1−[1−(5−メトシキ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−カルボキサミド
参考例137の1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(250mg)と参考例131のピペリジン−2−カルボキサミド(119mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(229mg,66%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.62−1.91(6H,m),2.28−2.40(1H,m),2.81−3.21(1H,m),3.88(3H,s),4.71−4.80(1H,m),5.37(1H,br s),5.46(1H,br s),6.39(1H,s),6.91(1H,d,J=26.4Hz),7.22−7.33(6H,m),8.06(1H,d,J=9.8Hz).
EI−MSm/z:405(M+).
[実施例120]1−[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)標題化合物
参考例138の1−(5−メトキシ−2−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(300mg)とN−メチルピペラジン(0.247ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(264mg,69%)を油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.31(3H,s),2.42−2.51(4H,m),3.84(2H,m),3.86(3H,s),4.08(2H,m),7.06(1H,s),7.17−7.21(1H,m),7.32(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.40−7.42(1H,m),7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.66−7.70(1H,m),7.93(1H,d,J=2.9Hz),8.44−8.46(1H,m).
EI−MSm/z:378(M+).
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(254mg)を実施例29の2)と同様の方法で標題化合物の塩酸塩(187mg,64%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.78(3H,m),3.10−3.67(4H,m),3.86(3H,s),4.60−5.32(4H,m),7.18(1H,s),7.34−7.37(1H,m),7.55−7.60(2H,m),7.66−7.68(1H,m),7.84−7.88(1H,m),7.97(1H,d,J=2.9Hz),8.43(1H,d,J=4.9Hz),11.08(1H,br s).
EI−MSm/z:378(M+).
[実施例121]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(100mg)とモルホリン(0.035ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(85mg,69%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.62(2H,br),3.66(4H,br s),3.96(2H,br),4.03(3H,s),7.27(1H,s),7.32−7.36(1H,m),7.47(1H,d,J=9.3Hz),7.79(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),7.99(1H,d,J=9.3Hz),8.37(1H,d,J=4.0Hz).
LC−MSm/z:367(M+H)+.
元素分析:C18H18N6O3・0.5H2Oとして
理論値:C,58.29;H,5.03;N,22.66.
実測値:C,58.59;H,4.89;N,22.57.
[実施例122]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(100mg)とピペリジン(0.040ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(87mg,71%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.55(4H,br),1.65(2H,br),3.64(2H,br),3.80(2H,br),4.03(3H,s),7.21(1H,s),7.32−7.35(1H,m),7.47(1H,d,J=9.2Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),7.97(1H,d,J=9.2Hz),8.37(1H,d,J=4.1Hz).
LC−MSm/z:365(M+H)+.
元素分析:C19H20N6O2として
理論値:C,62.62;H,5.53;N,23.06.
実測値:C,62.46;H,5.43;N,23.01.
[実施例123]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
参考例43の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(200mg)とモルホリン(0.071ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(170mg,69%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.63(2H,br),3.67(4H,br s),3.96(2H,br),4.03(3H,s),7.00(1H,s),7.29−7.31(3H,m),7.36−7.39(2H,m),7.49(1H,d,J=9.2Hz),7.99(1H,d,J=9.2Hz).
LC−MSm/z:366(M+H)+.
[実施例124]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル−3−オキソピペラジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(90mg)と参考例157のN−メチルピペラジン−2−オン塩酸塩(57mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(54mg,43%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.03(3H,s),3.47(2H,t,J=5.8Hz),4.07(1H,m),4.11と4.13(3H,each s),4.40と4.44(2H,each brm),4.87(1H,br s),7.14−7.24(3H,m),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.70と7.86(1H,each d,J=9.0Hz),7.75(1H,td,J=7.8,1.7Hz),8.40(1H,s).
ESI−MSm/z:394(M+H)+.
[実施例125]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル−3−オキソピペラジン
参考例43の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(151mg)と参考例91のN−メチルピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸塩(128mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(125mg,63%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.89(3H,s),3.43(2H,br s),3.91(1H,br),4.03(3H,s),4.21(2H,br s),4.62(1H,br),7.04(1H,s),7.31−7.52(5H,m),7.50(1H,d,J=9.3Hz),7.96−8.04(1H,m)
LC−MSm/z:393(M+H)+.
[実施例126](2S)−1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン
参考例43の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(237mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.19ml)、トリエチルアミン(0.245ml)、および(S)−2−ピロリジンメタノール(0.118ml)を加え、室温で17時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し、標題化合物(0.166g,47%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.60−2.20(4H,m),3.55−4.60(5H,m),4.12(3H,s),4.83−4.98(1H,m),7.03(1H,s),7.08(1H,d,J=9.2Hz),7.25−7.42(5H,m),7.61(1H,d,J=9.2Hz).
ESI−MSm/z:380(M+H)+.
[実施例127]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−カルボキサミド
参考例43の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(151mg)と参考例131のピペリジン−2−カルボキサミド(154mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(213mg,65%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50−1.87(6H,m),2.30−2.43(1H,m),2.83−2.92(1/2x1H,m),3.15−3.26(1/2x1H,m),4.13(3H,s),4.70−4.78(1H,m),5.34−5.50(1H,m),5.52(1/2x1H,bs),6.36(1/2x1H,bs),7.05−7.12(2H,m),7.26−7.38(5H,m),7.50(1/2x1H,d,J=9.3Hz),7.63(1/2x1H,d,J=9.3Hz).
ESI−MSm/z:407(M+H)+.
元素分析:C21H22N6O3として
理論値:C,62.06;H,5.46;N,20.68.
実測値:C,62.16;H,5.52;N,20.59.
[実施例128]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピロリジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)とピロリジン(0.084ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(226mg,77%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.85(2H,q,J=6.59Hz),1.91(2H,q,J=6.59Hz),3.53(2H,t,J=6.59Hz),3.88(2H,t,J=6.59Hz),4.03(3H,s),7.30(1H,s),7.33(1H,dt,J=4.27,1.59Hz),7.47(1H,d,J=9.28Hz),7.79(1H,d,J=7.81Hz),7.89(1H,dt,J=7.81,1.59Hz),7.99(1H,d,J=9.28Hz),8.37(1H,d,J=4.27Hz).
FAB−MSm/z:351(M+H)+.
元素分析:C18H18N6O2として
理論値:C,61.70;H,5.18;N,23.99.
実測値:C,61.42;H,5.01;N,23.87.
[実施例129]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−1,4−オキサゼパン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)と参考例149の1,4−オキサゼパン塩酸塩(363mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(77.5mg,25%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.01−2.11(2H,m),3.79−3.91(6H,m),4.05−4.15(2H,m),4.11(3H,s),7.13(1/2x1H,s),7.14(1H,d,J=9.3Hz),7.14(1/2x1H,s),7.20−7.24(1H,m),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.73−7.78(1H,m),7.79(1H,d,J=9.3Hz),8.40−8.43(1H,m).
ESI−MSm/z:381(M+H)+.
[実施例130]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メトキシピペリジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)と参考例151の4−メトキシピペリジントリフルオロ酢酸塩(386mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(130mg,39%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.65−1.72(2H,m),1.90−1.95(2H,m),3.38(3H,s),3.48−3.57(1H,m),3.69−3.74(1H,m),4.11(3H,s),4.22−4.24(1H,m),7.07(1H,s),7.13(1H,d,J=9.2Hz),7.21−7.24(1H,m),7.71(1H,d,J=8.4Hz),7.72−7.83(2H,m),8.41−8.42(1H,m).
EI−MSm/z:394(M+).
元素分析:C19H20N6O3として
理論値:C,60.90;H,5.62;N,21.31.
実測値:C,60.72;H,5.38;N,21.15.
[実施例131]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−2−メチルヘキサヒドロピリダジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(251mg)と参考例150の1−メチルヘキサヒドロピリダジン(143mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(16.5mg,5%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35−1.48(1H,m),1.65−2.05(3H,m),2.75(3H,s),2.85−2.95(1H,m),3.10−3.23(1H,m),4.07(3H,s),4.42−4.60(1H,m),7.07(1H,s),7.12(1H,d,J=9.3Hz),7.17−7.25(1H,m),7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,dt,J=7.8,1.9Hz),8.03(1H,d,J=9.3Hz),8.46(1H,d,J=4.7Hz).
ESI−MSm/z:380(M+H)+.
[実施例132]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(238mg)とN−メチルピペラジン(122mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(215mg,71%)を個体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.40−2.57(4H,m),3.81−3.92(2H,m),4.03−4.11(2H,m),4.11(3H,s),7.10(1H,s),7.13(1H,d,J=9.3Hz),7.22(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.75(1H,dt,J=7.8,1.7Hz),7.80(1H,d,J=9.3Hz),8.41(1H,d,J=4.9Hz).
ESI−MSm/z:380(M+H)+.
元素分析:C19H21N7O2として
理論値:C,60.15;H,5.58;N,25.84.
実測値:C,59.95;H,5.40;N,25.71.
[実施例133]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン
1)1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(237mg)とN−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(223mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(349mg,94%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.56(6H,s),3.48−3.57(4H,m),3.77−3.82(2H,m),4.03−4.09(2H,m),4.12(3H,s),7.13(1H,s),7.14(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,ddd,J=7.8,4.9,1.1Hz),7.59(1H,dt,J=7.8,1.1Hz),7.75(1H,dt,J=7.8,1.8Hz),7.77(1H,d,J=9.0Hz),8.41(1H,ddd,J=4.9,1.8,1.1Hz).
ESI−MSm/z:466(M+H)+.
2)標題化合物
上記1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(349mg)を用いて実施例16の2)と同様の方法で標題化合物(242mg,88%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.86−3.06(4H,m),3.76−3.88(2H,m),4.00−4.08(2H,m),4.11(3H,s),7.10(1H,s),7.13(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.75(1H,dt,J=7.8,1.3Hz),7.79(1H,d,J=9.0Hz),8.38−8.45(1H,m).
ESI−MS m/z:366(M+H)+.
[実施例134]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3−オキソピペリジン
1)ピペリジン−3−オン塩酸塩
3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg)の塩化メチレン(5ml)溶液に4規定塩酸−ジオキサン溶液(3ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去することによりピペリジン−3−オン塩酸塩を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.85(2H,m),3.04(2H,m),3.66(2H,br),4.88(2H,br).
2)標題化合物
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(400mg)と上記ピペリジン−3−オン塩酸塩(272mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(53mg,10%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.13(2H,br),2.58(2H,t,J=6.47Hz),3.97(1H,br),4.12(3H,br),4.23(1H,br),4.39(1H,br),4.74(1H,br),7.15(2H,m),7.22(1H,m),7.59(1H,d,J=7.81Hz),7.79(2H,m),8.41(1H,d,J=3.91Hz).
FAB−MSm/z:379(M+H)+.
[実施例135]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例158の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(300mg)とN−メチルピペラジン(0.244ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(226mg,60%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.32(3H,s),2.42−2.51(4H,m),3.83−3.92(2H,m),3.86(3H,s),4.06−4.14(2H,m),4.10(3H,s),6.73(1H,dd,J=5.9,2.4Hz),7.06(1H,s),7.10−7.12(2H,m),7.76−7.79(1H,m),8.20(1H,d,J=5.9Hz).
EI−MSm/z:409(M+).
元素分析:C20H23N7O3・0.25H2Oとして
理論値:C,58.03;H,5.72;N,23.69.
実測値:C,58.07;H,5.64;N,23.47.
[実施例136]4−シクロプロピル−1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)と参考例99のN−シクロプロピルピペラジン塩酸塩(284mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(271mg,79%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.41−0.50(4H,m),1.61−1.67(1H,m),2.63−2.72(4H,m),3.79(2H,t,J=4.9Hz),3.99(2H,t,J=4.9Hz),4.10(3H,s),7.08(1H,s),7.11−7.13(1H,m),7.19−7.23(1H,m),7.56−7.58(1H,m),7.71−7.81(2H,m),8.39−8.41(1H,m).
EI−MSm/z:405(M+).
元素分析:C21H23N7O2・0.25H2Oとして
理論値:C,61.51;H,5.78;N,23.92.
実測値:C,61.51;H,5.54;N,23.94.
[実施例137]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−1,1−ジオキソチオモルホリン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)とチオモルホリン−1,1−ジオキシド(136mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(235mg,72%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.28(4H,br),4.03(3H,s),4.07(2H,br),4.35(2H,br),7.32(1H,s),7.34(1H,dd,J=7.81,4.88Hz),7.47(1H,d,J=9.28Hz),7.77(1H,d,J=7.81Hz),7.89(1H,dt,J=7.81,1.59Hz),7.99(1H,d,J=9.28Hz),8.37(1H,d,J=4.88Hz).
FAB−MSm/z:415(M+H)+.
[実施例138]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]チオモルホリン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(200mg)とチオモルホリン(0.081ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(236mg,92%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.74(4H,br),4.07(2H,m),4.11(3H,s),4.27(2H,br),7.09(1H,s),7.14(1H,d,J=9.16Hz),7.23(1H,ddd,J=7.57,4.88,1.10Hz),7.58(1H,d,J=7.81Hz),7.74(1H,dd,J=7.57,1.71Hz),7.78(1H,d,J=9.16Hz),8.41(1H,d,J=4.88Hz).
FAB−MSm/z:383(M+H)+.
[実施例139]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4,4−ジフルオロピペリジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(500mg)と参考例152の4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(398mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(574mg,85%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.07(4H,m),3.92(2H,m),4.11(3H,s),4.17(2H,m),7.12−7.15(2H,m),7.20−7.23(1H,m),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.72−7.77(2H,m),8.40(1H,d,J=4.6Hz).
EI−MSm/z:400(M+).
[実施例140]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3,3−ジフルオロピペリジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(400mg)と参考例153の3,3−ジフルオロピペリジン塩酸塩(233mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(403mg,74%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.88(2H,m),2.12−2.09(2H,m),3.79(1H,m),4.06(1H,m),4.11(3H,s),4.30−4.36(1H,m),7.14−7.26(3H,m),7.60−7.61(1H,m),7.73−7.84(2H,m),8.41(1H,d,J=3.9Hz).
EI−MSm/z:400(M+).
[実施例141]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−フルオロピペリジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(400mg)と参考例154の4−フルオロピペリジン塩酸塩(207mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(403mg,74%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.91−2.01(4H,m),3.69−3.72(1H,m),3.92−4.21(3H,m),4.11(3H,s),4.86−4.99(1H,m),7.10(1H,s),7.14(1H,d,J=9.3Hz),7.20−7.24(1H,m),7.57−7.59(1H,m),7.73−7.80(2H,m),8.40−8.42(1H,m).
FAB−MSm/z:383(M+H)+.
元素分析:C19H19FN6O2として
理論値:C,59.68;H,5.01;N,21.98;F,4.97.
実測値:C,59.65;H,4.96;N,22.04;F,4.91.
[実施例142]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(4−ジメチルアミノフェニル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例140の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(4−ジメチルアミノフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸(203mg)とN−メチルピペラジン(0.067ml)を用いて、実施例20と同様の方法で標題化合物(200mg,76%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.43−2.54(4H,m),2.96(6H,s),3.82−3.88(2H,m),4.06−4.12(2H,m),4.15(3H,s),6.64(2H,d,J=8.8Hz),6.81(1H,s),7.02(1H,d,J=9.3Hz),7.16(2H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,d,J=9.3Hz).
ESI−MSm/z:422(M+H)+.
元素分析:C22H27N7O2・0.75H2Oとして
理論値:C,60.74;H,6.60;N,22.54.
実測値:C,60.62;H,6.68;N,22.54.
[実施例143]1−[5−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル−3−オキソピペラジン
参考例141の5−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボン酸(483mg)と参考例157のN−メチルピペラジン−2−オン塩酸塩(440mg)を用いて、実施例20と同様の方法で標題化合物(45mg,7%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.01(3H,s),3.45(3H,m),4.04(1H,br),4.11(3H,br),4.36(1H,br),4.84(1H,s),7.15(1H,d,J=9.03Hz),7.16(1H,s),7.53(1H,d,J=8.30Hz),7.71(1.5H,dd,J=8.30,2.20Hz),7.85(0.5H,d,J=9.03Hz),8.34(1H,s).
FAB−MSm/z:428(M+H)+.
[実施例144]1−[1−(5−メトキシ−2−ピラジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例142の1−(5−メトキシ−2−ピラジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(320mg)とN−メチルピペラジン(0.179ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(251mg,61%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.32(3H,s),2.44−2.52(4H,m),3.85(2H,m),4.01(3H,s),4.10(2H,m),7.12(1H,s),7.22−7.19(1H,m),7.52−7.54(1H,m),7.70−7.75(1H,m),7.91(1H,d,J=1.0Hz),8.40−8.41(2H,m).
EI−MSm/z:379(M+).
[実施例145]1−[1−(5−メトキシ−2−ピラジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル−3−オキソピペラジン
参考例142の1−(5−メトキシ−2−ピラジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(329mg)と参考例157のN−メチルピペラジン−2−オン塩酸塩(333mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(287mg,64%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.02(3H,s),3.47(2H,m),4.01−4.03(4H,m),4.44(2H,m),4.87(1H,m),7.16−7.23(2H,m),7.52−7.54(1H,m),7.73(1H,m),7.92(1H,d,J=8.8Hz),8.44−8.38(2H,m).
FAB−MSm/z:394(M+H)+.
元素分析:C19H19N7O3として
理論値:C,56.71;H,5.01;N,24.36.
実測値:C,56.77;H,5.16;N,24.40.
[実施例146]1−[1−(6−メチル−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例143の1−(6−メチル−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(245mg)のテトラヒドロフラン(2ml)とエタノール(0.5ml)、及び水(1ml)混合溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(40.1mg)を加え1時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液(0.191ml)を加え、反応溶媒を減圧下留去し、1−(6−メチル−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩を得た。得られたリチウム塩のN,N−ジメチルホルムアミド(4.0ml)溶液に、室温で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(153mg),1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(238mg),およびN−メチルピペラジン(0.265ml)を加え3日間攪拌した。反応液に水とクロロホルム−メタノール(15対1)溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し標題化合物(66.5mg,25%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.45−2.55(4H,m),2.59(3H,s),3.85(2H,br),4.09(2H,br),7.12(1H,s),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.21−7.27(1H,m),7.44(1H,d like,J=7.8Hz),7.62(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),7.72(1H,t like,J=7.8Hz),8.40(1H,d,J=2.7Hz),8.47−8.53(1H,m).
ESI−MSm/z:362(M+H)+.
[実施例147]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン塩酸塩
参考例144の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(160mg)とN−メチルピペラジン(0.088ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(3−ピリダジニル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジンを得、この化合物を用いて、実施例29の2)と同様の方法で標題化合物(123mg,50%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.81(3H,s),3.01−3.78(6H,m),3.90(3H,s),4.57−4.70(1H,br m),4.93−5.07(1H,br m),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),7.75−7.84(2H,m),7.98−8.03(1H,m),8.25(1H,d,J=2.7Hz),9.17−9.21(1H,m),11.07−11.22(1H,br).
ESI−MSm/z:380(M+H)+.
[実施例148]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピラジニル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
1)4−(2−ピラジニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチルエステル
1−(2−ピラジニル)−1−エタノン(1.22g)とシュウ酸ジエチル(2.05ml)を用いて、参考例71と同様の方法で4−(2−ピラジニル)−2,4−オキソブタン酸エチルエステル(1.83g、82%)を個体として得た。精製することなく次の反応に供した。
2)1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピラジニル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
上記4−(2−ピラジニル)−2,4−オキソブタン酸エチルエステル(1.58g)と参考例1の5−ヒドラジノ−2−メトキシピリジン塩酸塩(1.50g)を用いて、参考例138の2)と同様の方法で1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピラジニル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.05g,45%)を固体として得た。
3)1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピラジニル)ピラゾール−3−カルボン酸
上記1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピラジニル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(1.05g)を用いて、参考例137の7)と同様の方法で1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピラジニル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.883g,92%)を固体として得た。
4)標題化合物
上記1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピラジニル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.232g)とN−メチルピペラジン(0.156ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(145mg,48%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.45−2.53(4H,m),3.84−3.87(2H,m),3.97(3H,s),4.09−4.12(2H,m),6.79(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,d,J=2.7Hz),7.60(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz),8.47(1H,dd,J=2.4,1.7Hz),8.51(1H,d,J=2.4Hz),8.73(1H,d,J=1.5Hz).
ESI−MSm/z:380(M+H)+.
元素分析:C19H21N7O2として
理論値:C,60.15;H,5.58;N,25.83.
実測値:C,60.00;H,5.52;N,25.57.
[実施例149](2S)−1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−2−ジメチルアミノメチルピロリジン
1)(2S)−2−ジメチルアミノメチルピロリジン
−78℃冷却下、(2S)−2−ピロリジンメタノール(0.498ml)とトリエチルアミン(1.39ml)の塩化メチレン(30ml)溶液に、塩化スルフリル(0.409ml)の塩化メチレン(30ml)溶液を10分間で滴下後、徐々に室温に戻し20時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液と塩化メチレンを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下留去し得られた残渣に2.0M−ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(25ml)を加え、封管中外温100℃で14時間半攪拌した。空冷後、トリフルオロ酢酸(1滴)を加え、さらに封管中外温100℃で21時間攪拌した。空冷後、溶媒を常圧下で溜去し得られた残渣に2規定水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加え100℃で15時間攪拌した。空冷後、ジエチルエーテルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を常圧下で溜去し(2S)−2−ジメチルアミノメチルピロリジンを得た。
2)標題化合物
上記(2S)−2−ジメチルアミノメチルピロリジンと参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(231mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(116mg,5.1%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.03−2.11(2H,m),2.27−2.37(1H,m),2.48−2.55(1H,m),2.87−3.08(7H,m),3.48(1H,d,J=12.3Hz),3.96−4.04(4H,m),4.11−4.17(1H,m),4.60−4.65(1H,m),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,s),7.24−7.27(1H,m),7.42(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.72(1H,dd,J=7.7,7.6,1.7Hz),8.12(1H,d,J=2.5Hz),8.52(1H,d,J=4.2Hz).
ESI−MSm/z:407(M+H)+.
[実施例150]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3−ジメチルアミノピロリジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(231mg)と3−ジメチルアミノピロリジン(0.148ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(250mg,80%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.77−1.95(1H,m),2.11−2.21(1H,m),2.29(3H,s),2.32(3H,s),2.69−2.84(1H,m),3.43(1/2×1H,dd,J=11.7,9.0Hz),3.59−3.72(1H,m),3.88−3.97(1H,m),3.96(3H,s),4.05(1/2×1H,dd,J=12.0,6.8Hz),4.27−4.39(1H,m),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.21−7.25(2H,m),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.56−7.60(1H,m),7.69−7.74(1H,m),8.12−8.14(1H,m),8.52−8.49(1H,m).
ESI−MSm/z:393(M+H)+.
[実施例151]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−2−メチル−3−オキソピラゾリジン
1)1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3−オキソピラゾリジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(231mg)と3−オキソピラゾリジン塩酸塩(115mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3−オキソピラゾリジン(141mg,48%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.70(2H,t,J=8.4Hz),3.89(3H,s),4.48(2H,br s),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,s),7.37(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.71−7.75(2H,m),7.89(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.2Hz),8.19(1H,d,J=2.7Hz),8.47(1H,d,J=4.6Hz),11.35(1H,br s).
ESI−MSm/z:365(M+H)+.
2)標題化合物
上記1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3−オキソピラゾリジン(0.542g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に室温で60%水素化ナトリウム(142.4mg)を加え15分間攪拌後、ヨウ化メチル(0.828ml)を加え10日間攪拌した。反応液に炭酸カリウム(0.614g)とヨウ化メチル(0.276ml)を加え、60℃で2時間攪拌した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し標題化合物(89.8mg,15%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.93(2H,t,J=9.6Hz),3.94(3H,s),3.96(3H,s),4.28(2H,t,J=9.5Hz),6.75(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.21−7.24(1H,m),7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.42(1H,s),7.65−7.71(2H,m),8.11(1H,d,J=2.7Hz),8.55(1H,d,J=4.2Hz).
ESI−MSm/z:379(M+H)+.
[実施例152]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン−2−カルボキサミド
1)4−tert−ブトキシカルボニル−1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル
参考例41の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボン酸(540mg)と参考例147の4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg)を用いて、実施例20と同様の方法で4−tert−ブトキシカルボニル−1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(992mg,95%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(1/2×3H,t,J=7.1Hz),1.31(1/2×3H,t,J=7.1Hz),1.47(9H,s),3.94(1/2×3H,s),3.95(1/2×3H,s),6.69−6.74(1H,m),6.72(1/2×1H,s),6.74(1/2×1H,s),7.22−7.50(6H,m),8.08(1/2×1H,d,J=2.7Hz),8.13(1/2×1H,d,J=2.7Hz).
FAB−MSm/z:536(M+H)+.
2)1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル
上記4−tert−ブトキシカルボニル−1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(992mg)とトリフルオロ酢酸(2ml)を用いて、実施例16の2)と同様の方法で1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステルとし、この化合物の塩化メチレン(27ml)溶液に37%ホルマリン水溶液(0.36ml)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.4g)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し乾燥することにより1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(702mg,84%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(1/2×3H,t,J=7.1Hz),1.30(1/2×3H,t,J=7.1Hz),2.06−2.19(1H,m),2.301(1/2×3H,s),2.304(1/2×3H,s),2.76−2.90(1H,m),3.27−3.68(2H,m),3.94(1/2×3H,s),3.94(1/2×3H,s),4.20−4.33(2H,m),4.58(1/2×1H,d,J=13.4Hz),4.95(1/2×1H,d,J=13.4Hz),5.38−5.39(1/2×1H,m),5.85−5.86(1/2×1H,m),6.72(1H,t,J=8.3Hz),6.96(1/2×1H,s),6.99(1/2×1H,s),7.22−7.51(6H,m),8.07(1/2×1H,d,J=2.7Hz),8.14(1/2×1H,d,J=2.7Hz).
EI−MSm/z:449(M+).
3)標題化合物
上記1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−フェニルピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(702mg)のテトラヒドロフラン(33ml)と水(7ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(66mg)を加え、室温で41時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加え中和後、塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去しカルボン酸体を得た。得られたカルボン酸体,1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(422mg),1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(600mg),及び28%アンモニア水(1.0ml)の塩化メチレン(10ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(0.5ml)を加え1日間攪拌した。反応液に水を加え分液し、有機層を無水硫酸マグレシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール)で精製し、標題化合物(430mg,65%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.10−2.20(2H,m),2.33(3H,s),2.75−2.93(1H,m),3.15−3.60(2H,m),3.94(3H,s),4.65−5.00(1H,m),6.70−6.75(1H,m),6.98−7,01(1H,m),7.22−7.27(2H,m),7.33−7.38(3H,m),7.33−7.47(1H,m),8.08(1/2×1H,br s),8.14(1/2H×1H,br s).
FAB−MSm/z:421(M+H)+.
[実施例153](3S)−4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン−3−カルボキサミド
1)(3S)−4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)と参考例148のモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(190mg)を用いて、実施例20と同様の方法で(3S)−4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(387mg,定量的)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.57−4.02(5H,m),3.76(3H,s),3.96(3H,s),4.45(1H,d,J=12.09Hz),5.00(0.5H,m),5.25(0.2H,s),5.89(0.3H,s),6.74(1H,d,J=8.79Hz),7.23(1H,d,J=4.52Hz),7.27(1H,d,J=3.78Hz),7.46(1H,m),7.59(1H,dd,J=8.79,2.69Hz),7.79(1H,m),8.13(1H,dd,J=5.13,2.69Hz),8.50(1H,d,J=4.88Hz).
EI−MSm/z:424(M+H)+.
2)(3S)−4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン−3−カルボン酸
上記(3S)−4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(387mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液(3.5ml)とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し(3S)−4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン−3−カルボン酸(338mg,90%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.57−3.80(3H,m),3.76(3H,s),4.45(1H,d,J=12.09Hz),4.93(0.5H,m),5.25(0.2H,s),5.79(0.3H,s),6.76(1H,m),7.24−7.78(5H,m),8.13(1H,m),8.50(1H,m).
EI−MSm/z:410(M+H)+.
3)標題化合物
上記(3S)−4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン−3−カルボン酸(338mg)と塩化アンモニウム(221mg)とを用いて、実施例20と同様の方法で標題化合物(58mg,17%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.23(0.5H,m),3.65(2.5H,m),3.91(1H,m),3.95(3H,s),4.61(1.5H,m),4.96(0.5H,m),5.17(0.5H,br),5.46(1.5H,br),6.27(0.5H,br),6.76(1.5H,br),7.26(2H,m),7.42(1H,m),7.55(1H,m),7.73(1H,m),8.09(1H,m),853(1H,m).
FAB−MSm/z:409(M+H)+.
[実施例154]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3−メチル−4−オキソイミダゾリジン
1)1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−オキソイミダゾリジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル(231mg)と4−イミダゾリノン(80.5mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−オキソイミダゾリジン(200mg,70%)を固体として得た。
2)標題化合物
上記1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−オキソイミダゾリジン(200mg)とヨウ化メチル(0.052ml)を用いて、参考例152の1)と同様の方法で標題化合物(141mg,68%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.98(1H,s),3.02(2H,s),3.97(2H,s),3.98(1H,s),4.29(2/3H,s),4.71(4/3H,s),5.09(4/3H,s),5.45(2/3H,s),6.76−6.80(1H,m),7.24−7.27(1H,m),7.32(2/3H,s),7.33(1/3H,s),7.43−7.48(1H,m),7.55(1/3H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.62(2/3H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.71−7.76(1H,m),8.08(2/3H,d,J=2.7Hz),8.19(1/3H,d,J=2.4Hz),8.50−8.54(1H,m).
ESI−MSm/z:379(M+H)+.
[実施例155](3R)−1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−3−メトキシピロリジン
1)(3R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩
参考例155の(3R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(899mg)に4規定塩酸−ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温で18時間半攪拌した。反応液を減圧下留去することにより(3R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(0.637g,定量的)を得た。
2)標題化合物
上記(3R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(0.20g)と参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.231g)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(267mg,88%)を油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.95−2.18(2H,m),3.34(3H,s),3.37(3H,s),3.71−4.08(4H,m),3.96(3H,s),4.15−4.25(1H,m),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.21−7.27(2H,m),7.44−7.48(1H,m),7.57−7.61(1H,m),7.69−7.74(1H,m),8.13−8.15(1H,m),8.50(1H,d,J=3.7Hz).
ESI−MSm/z:380(M+H)+.
元素分析:C20H21N5O3・0.5H2Oとして
理論値:C,61.84;H,5.71;N,18.03.
実測値:C,61.69;H,5.60;N,17.74.
[実施例156]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例145の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)とN−メチルピペラジン(0.0983ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(265mg,82%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.36(3H,s),2.46−2.51(4H,m),3.85(2H,m),3.95(3H,s),4.09(2H,m),6.73−6.75(1H,m),7.05−7.07(1H,m),7.08(1H,s),7.27−7.28(1H,m),7.57−7.60(1H,m),8.11(1H,d,J=2.4Hz),8.36(1H,d,J=4.8Hz).
EI−MSm/z:392(M+).
元素分析:C21H24N6O2・0.5H2Oとして
理論値:C,62.83;H,6.28;N,20.93.
実測値:C,63.09;H,6.18;N,20.67.
[実施例157]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル−3−オキソピペラジン
参考例145の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)と参考例91のN−メチルピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸塩(313mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(204mg,57%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.37(3H,s),3.03(3H,s),3.48(2H,m),3.96(3H,s),4.05(1H,m),4.44(2H,m),4.85(1H,m),6.76(1H,d,J=8.0Hz),7.07(1H,m),7.16(1H,m),7.27−7.30(1H,m),7.56−7.62(1H,m),8.02−8.14(1H,m),8.35(1H,d,J=4.8Hz).
ET−MSm/z:406(M+).
元素分析:C21H22N6O3・0.5H2Oとして
理論値:C,60.71;H,5.58;N,20.23.
実測値:C,60.83;H,5.55;N,20.19.
[実施例158]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−2−カルボキサミド
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(231mg)と参考例131のピペリジン−2−カルボキサミド(150mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(198mg,59%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49−1.88(5H,m),2.36(1H,dd,J=30.0,13.6Hz),2.80−2.87(1/2×1H,m),3.15−3.22(1/2×1H,m),3.96(3H,s),4.70−4.79(1H,m),5.33−5.44(2H,m),6.37(1/2×1H,br s),6.76(1H,dd,J=8.6,4.9Hz),7.12(1/2×1H,br s),7.15(1H,d,J=15.7Hz),7.24−7.27(1H,m),7.42(1H,dd,J=12.0,7.8Hz),7.56(1H,dd,J=25.6,8.7Hz),7.70−7.75(1H,m),8.11(1H,d,J=17.4Hz),8.54(1H,s).
ESI−MSm/z:407(M+H)+.
[実施例159]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(5−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル−3−オキソピペラジン
参考例146の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(5−メチル−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)と参考例91のN−メチルピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸塩(313mg)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(156mg,46%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.34(3H,s),3.02(3H,s),3.47(2H,m),3.96(3H,s),4.04(1H,m),4.43(2H,m),4.84(1H,m),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,m),7.27(1H,m),7.51−7.62(2H,m),8.08−8.13(1H,m),8.35(1H,m).
EI−MSm/z:406(M+).
[実施例160]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−1,4−オキサゼパン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)と参考例149の1,4−オキサゼパン塩酸塩(173mg)を用いて、実施例20と同様の方法で標題化合物(215mg,66%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.86(2H,br),3.70(6H,m),3.87(3H,s),3.96(2H,m),6.87(1H,d,J=8.67Hz),7.19(1H,s),7.35(1H,m),7.68(2H,m),7.87(1H,t,J=7.81Hz),8.15(1H,s),8.45(1H,d,J=4.64Hz).
FAB−MSm/z:380(M+H)+.
元素分析:C20H21N5O3・0.5H2Oとして
理論値:C,61.84;H,5.71;N,18.03.
実測値:C,62.12;H,5.49;N,17.89.
[実施例161]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルホモピペラジン
1)標題化合物
参考例158の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(4−メトキシ−2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(250mg)とN−メチルホモピペラジン(0.105ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(136mg,42%)を個体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.99−2.07(2H,m),2.39(1/2×3H,s),2.41(1/2×3H,s),2.61−2.67(2H,m),2.76−2.77(2H,m),3.80−4.10(10H,m),6.73−6.77(2H,m),6.96−6.99(1H,m),7.09(1/2×1H,s),7.11(1/2×1H,s),7.55−7.60(1H,m),8.13(1H,d,J=2.8Hz),8.32−8.34(1H,m).
EI−MSm/z:422(M+).
2)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物(132mg)を用いて、実施例29の2)と同様の方法で標題化合物の塩酸塩(140mg,82%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.14−2.34(2H,m),2.78−2.80(3H,m),3.18−3.26(1.5H,m),3.35−3.95(5H,m),3.88(3H,s),4.06−4.19(1H,m),4.50−4.54(0.5H,m),6.87(1H,dd,J=8.9,3.5Hz),7.04−7.06(1H,m),7.28−7.33(2H,m),7.70−7.72(1H,m),8.20(1H,dd,J=17.1,2.7Hz),8.33−8.36(1H,m).
EI−MSm/z:422(M+).
[実施例162]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ヘキサヒドロピリダジン
参考例33の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(1.495g)と参考例156のヘキサヒドロピリダジン(0.629g)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(1.61g,87%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.60−1.90(4H,m),2.95−3.10(2H,m),3.80−3.90(1/3x1H,m),3.95(2/3x3H,s),3.97(1/3x3H,s),4.20−4.27(2/3x1H,m),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,s),7.20−7.75(5H,m),8.12(1H,br),8.5(1H,br).
FAB−MSm/z:365(M+H)+.
[実施例163]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−2−アセチルヘキサヒドロピリダジン
実施例162の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ヘキサヒドロピリダジン(0.275g)の塩化メチレン(6.0ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(0.210ml)と塩化アセチル(0.0807ml)、および4−ジメチルアミノピリジン(13.5mg)を加え20分間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し、標題化合物(0.149g,59%)をアモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.65−1.90(3H,m),2.13(3H,s),2.52(1H,br),2.84−3.02(2H,m),3.93(3H,s),4.60−4.85(7/8×2H,m),5.20−5.40(1/8×2H,m),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.15−7.80(5H,m),8.02(1H,br),8.53(1H,br).
ESI−MSm/z:407(M+H)+.
[実施例164]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ヘキサヒドロピリダジン−2−カルボキサミド
実施例162の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ヘキサヒドロピリダジン(0.397g)の1,4−ジオキサン(3ml)溶液に、室温でイソシアン酸トリメチルシリル(0.920ml)を加え外温110℃で封管中4日間攪拌した。空冷後、反応液にメタノールを加えた後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルム−メタノール(20対1)混合溶媒を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し、標題化合物(0.122g,25%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.60−1.90(4H,m),2.84−3.13(2H,m),3.93(3H,s),4.42(1H,d like,J=12.4Hz),4.62−4.73(1H,br),5.51(2H,br),6.73(1H,d,J=8.7Hz),7.08(1H,s),7.20−7.26(1H,m),7.33(1H,d like,J=7.8Hz),7.62(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.65−7.72(1H,m),8.06(1H,d,J=2.4Hz),8.48−8.54(1H,m).
ESI−MSm/z:408(M+H)+.
[実施例165]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−ホルミルピペラジン
参考例139の1−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボン酸(0.246g)とN−ホルミルピペラジン(0.185ml)を用いて、実施例20と同様の方法で標題化合物(0.249g,77%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.42−3.55(2H,m),3.61−3.72(2H,m),3.80−3.90(2H,m),4.10−4.24(2H,m),4.12(3H,s),7.12−7.27(3H,m),7.59(1H,d,J=8.1Hz),7.70−7.81(2H,m),8.13(1H,br),8.40(1H,d,J=4.6Hz).
ESI−MSm/z:394(M+H)+.
[実施例166]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]−2−ホルミルヘキサヒドロピリダジン
実施例162の1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピリジル)ピラゾール−3−カルボニル]ヘキサヒドロピリダジン(0.203g)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.0ml)溶液に、0℃で4−ジメチルアミノピリジン(0.142g)と無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.140ml)を加え20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し標題化合物(65.5mg,30%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.65−2.00(4H,m),2.86−3.10(1H,m),3.94(3H,s),4.41−4.51(1H,br),4.85(1H,br),6.76(1H,d,J=8.8Hz),7.12−7.30(2H,m),7.47(1H,d,J=8.8Hz),7.52−7.63(1H,m),7.67−7.76(1H,m),8.02(1H,br),8.34(1H,br),8.50−8.55(1H,m).
FAB−MSm/z:393(M+H)+.
[実施例167]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(ピロール−2−イル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例159の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(ピロール−2−イル)ピラゾール−3−カルボン酸(222mg)とN−メチルピペラジン(0.156ml)とを用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(218mg,76%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.44−2.52(4H,m),3.83−3.85(2H,m),3.99(3H,s),4.11−4.14(2H,m),5.91−5.93(1H,m),6.15−6.17(1H,m),6.80(1H,d,J=8.8Hz),6.82−6.84(1H,m),6.93(1H,s),7.57(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.26(1H,d,J=2.7Hz),8.66(1H,br s).
ESI−MSm/z:367(M+H)+.
元素分析:C19H22N6O2として
理論値:C,62.28;H,6.05;N,22.94.
実測値:C,62.08;H,6.08;N,22.73.
[実施例168]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(ピロール−2−イル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
参考例159の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(ピロール−2−イル)ピラゾール−3−カルボン酸(222mg)とモルホリン(0.123ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(212mg,76%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.72−3.75(2H,m),3.79−3.83(4H,m),3.99(3H,s),4.16−4.19(2H,m),5.92−5.94(1H,m),6.16−6.18(1H,m),6.81(1H,d,J=8.8Hz),6.82−6.84(1H,m),6.94(1H,s),7.56(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.25(1H,d,J=2.4Hz),8.50(1H,br s).
ESI−MSm/z:354(M+H)+.
[実施例169]4−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピラジニル)ピラゾール−3−カルボニル]モルホリン
実施例148の3)の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(2−ピラジニル)ピラゾール−3−カルボン酸(195mg)とモルホリン(0.123ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(141mg,55%)を固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.73−3.76(2H,m),3.79−3.86(4H,m),3.97(3H,s),4.15−4.17(2H,m),6.79(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,s),7.59(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),8.12(1H,d,J=2.7Hz),8.47−8.48(1H,m),8.51(1H,d,J=2.4Hz),8.73(1H,d,J=1.5Hz).
ESI−MSm/z:367(M+H)+.
[実施例170]1−[1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(1−メチルピロール−2−イル)ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルピペラジン
参考例161の1−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−(1−メチルピロール−2−イル)ピラゾール−3−カルボン酸(232mg)とN−メチルピペラジン(0.156ml)を用いて、実施例1の1)と同様の方法で標題化合物(258mg,81%)をあめ状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.47−2.53(4H,m),3.39(3H,s),3.84−3.86(2H,m),3.94(3H,s),4.13−4.16(2H,m),6.07(1H,dd,J=3.7,1.7Hz),6.14(1H,dd,J=3.7,2.9Hz),6.69−6.71(2H,m),6.88(1H,s),7.42(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.13(1H,d,J=2.7Hz).
ESI−MSm/z:381(M+H)+.
[試験例1]血小板凝集抑制作用
血液凝固阻止剤として1/10容の3.13%クエン酸ナトリウムを用いてヒト血液を採取し、180gで10分間遠心して多血小板血漿(PRP)を分離した。上層のPRPを分取後、下層を1600gで10分間遠心して上層の乏血小板血漿(PPP)を分取した。PRP200μlに実施例化合物の溶液1μlを加えて37℃で2分間静置後、コラーゲン2μlを添加して血小板凝集を誘起した。血小板凝集率はPAM−12C(SSRエンジニアリング)を用いて測定した。PPPの光透過率を100%凝集値とし、実施例化合物の各濃度における凝集率を求め、IC50値を算出した。結果を表1に示す。
[試験例2]シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)およびシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害作用
実施例化合物のCOX−1およびCOX−2阻害活性の測定には、Cayman Chemical CompanyのCOX阻害薬スクリーニングアッセイキット(カタログ番号560101,560121)を用いた。
測定前に反応緩衝液、ヘム、アラキドン酸、SnCl2、EIA緩衝液、洗浄緩衝液、
プロスタグランジン(PG)スクリーニングEIA標準液、PGスクリーニングアセチルコリンエステラーゼ(AchE)、トレーサー(発色酵素HRPコンジュゲート)、PGスクリーニングEIA抗血清を用意した。
(1)COX−1またはCOX−2によるPGF2αの産生
実施例化合物(50μM)およびCOX−1またはCOX−2を含む反応液を37℃で10分間静置後、アラキドン酸10μlを加えて37℃で2分間静置した。反応後に1N−塩酸50μlを加えて反応を停止した後、SnCl2溶液100μlを加えて5分間室温で静置した。
(2)ELISAによるPGF2αの定量
マウス抗ウサギIgGでコーティングした96穴(ウェル)プレートの各ウェルに抗血清(ウサギ抗PGF2α抗体)50μlを加えた後、上記のPGF2α産生反応液を2000倍に希釈した溶液50μl、AchEトレーサー50μlを順次加えて室温で18時間静置した。洗浄緩衝液で各ウェルを5回洗浄して過剰のAchEトレーサーを除去後、エルマン(Ellman)試薬200μlを添加した。60分間暗室に静置した後、405nmで吸光度を測定した。
(3)実施例化合物の阻害活性の算出
PGスクリーニングEIA標準液を用いて標準曲線を作成し、上記の吸光度からPGF2αの産生量を求めた。実施例化合物50μMにおけるCOX−1またはCOX−2の阻害率を算出した。結果を表1に示す。
なお、阻害率の算出においては、実施例化合物を含まない反応液を用いて得たPGF2αの産生量を100%とした。
表1から明らかなように、本発明の化合物(I)及び(II)、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物は、強力な血小板凝集抑制作用を有し、かつCOX−1およびCOX−2阻害作用を示さなかった。
Claims (19)
- 一般式(I)
(式中、Ar1は、1ないし3個の置換基を有する5または6員の芳香族複素環基を示し、Ar2は、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基または1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基を示し、R1は、下記一般式(1)
(式中、環状構造Aは、上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1個のヘテロ原子を構成原子とすることもある4ないし7員の環を示し、Xは、カルボニル基、チオカルボニル基、または1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基を示し、R3は、環状構造Aが、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、スルホ基、低級アルキルスルホニル基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基、低級アシル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノカルボニル基、低級アルコキシイミノカルボニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるアラルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもある4ないし7員の脂環式複素環基、1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基、3ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式アルキル基、及び4ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式複素環基からなる群から選ばれる1ないし4個の基を有することを示す。)で表される基を示し、R2は、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基、または1もしくは2個の置換基を有することもあるアシル基を示す。)
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Xが、カルボニル基である請求項1または2に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Xが、1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基である請求項1または2に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ar1が、1ないし3個の置換基を有するピリジル基または1ないし3個の置換基を有するピリダジニル基である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ar2が、1ないし3個の置換基を有することもあるピリジル基、1ないし3個の置換基を有することもあるピリダジニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるピラジニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるピロリル基または1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基である請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ar2が、1ないし3個の置換基を有することもあるピリジル基、1ないし3個の置換基を有することもあるピロリル基または1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基である請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- 次式
で表される基が、3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2,2−ジメチル−3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル基、2−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−イル基、2−カルバモイルアゼチジン−1−イル基、2−オキソピロリジノ基、2−ヒドロキシメチルピロリジノ基、2−カルバモイルピロリジノ基、2−ヒドロキシメチルピペリジノ基、2−カルバモイルピペリジノ基、2−メチルカルバモイルピペリジノ基、2−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、3−オキソ−4−メチルピペラジノ基、4−メチルピペラジノ基、4−エチルピペラジノ基、4−イソプロピルピペラジノ基、4−シクロプロピルピペラジノ基、2,4−ジメチルピペラジノ基、3,4−ジメチルピペラジノ基、3−シクロプロピル−4−メチルピペラジノ基、3,4,5−トリメチルピペラジノ基、2,2,4−トリメチルピペラジノ基、3,3,4−トリメチルピペラジノ基、2−シクロプロパンスピロ−4−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、3−カルバモイルモルホリノ基、1,1−ジオキソチオモルホリノ基、2−メチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、3−メチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基、3−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、5−オキソ−4−メチルホモピペラジノ基、4−メチルホモピペラジノ基、4−エチルホモピペラジノ基、4−シクロプロピルホモピペラジノ基、1,4−オキサゼパン−4−イル基、ピペリジノ基、4−メトキシピペリジノ基、チオモルホリノ基、4,4−ジフルオロピペリジノ基、3,3−ジフルオロピペリジノ基、4−フルオロピペリジノ基、2−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、3−ジメチルアミノピロリジノ基、3−メチル−4−オキソイミダゾリジン−1−イル基、3−メトキシピロリジノ基、2−アセチルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基及び2−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−1−イル基から選ばれる基である請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - 一般式(II)
(式中、環状構造Bは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種ないし異種の1ないし2個のヘテロ原子を含有することもある5ないし7員の環を示し、環状構造Ar3は、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環または1ないし3個の置換基を有することもあるベンゼン環を示し、Ar4は、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基または1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基を示し、R4は、下記一般式(2)
(式中、環状構造Cは、上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1個のヘテロ原子を構成原子とすることもある4ないし7員の環を示し、Yは、カルボニル基、チオカルボニル基、または1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基を示し、R7は、環状構造Cが、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、スルホ基、低級アルキルスルホニル基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるカルバモイル基、低級アシル基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノスルホニル基、オキソ基、ヒドロキシイミノカルボニル基、低級アルコキシイミノカルボニル基、1ないし3個の置換基を有することもあるアラルキル基、1もしくは2個の置換基を有することもある4ないし7員の脂環式複素環基、1ないし3個の置換基を有することもあるフェニル基、1ないし3個の置換基を有することもある5もしくは6員の芳香族複素環基、3ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式アルキル基、及び4ないし6員の置換または非置換スピロ型脂環式複素環基からなる群から選ばれる1ないし4個の基を有することを示す。)で表される基を示し、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基、1もしくは2個の置換基を有することもあるアミノ基、1もしくは2個の置換基を有することもある低級アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基を示す。)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Yが、カルボニル基である請求項9または10に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Yが、1もしくは2個の低級アルキル基で置換されることもあるメチレン基である請求項9または10に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Ar3が、1ないし3個の置換基を有することもあるピリジン環または1ないし3個の置換基を有するベンゼン環である請求項9〜12のいずれか1項記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する虚血性疾患の予防および/または治療剤。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
- 医薬が、虚血性疾患を処理するための医薬である請求項17記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む虚血性疾患の処置方法。
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