KR20220075232A - N-(1h-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물 및 활성 성분으로 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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조한양
민지영
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Abstract

IRAK-4에 대해 탁월한 억제 활성을 나타내는 새로운 화합물인, 화학식 I의 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체는 IRAK-4 수용체에 의해 매개되는 질환, 특히 자가면역 질환 또는 림프종의 효과적인 예방 및 치료를 위해 부작용 없이 사용될 수 있다.

Description

N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물 및 활성 성분으로 이를 포함하는 약학 조성물
본 발명은 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 IRAK-4(인터루킨-1 수용체-연관 키나제 4) 활성을 억제하는 활성 성분으로서 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
인터루킨-1 수용체-연관 키나제(IRAK)는 염증을 조절하는 세포내 신호전달 네트워크의 조절에 중요하게 관련된다. IRAK는 많은 세포 유형에서 발현되며, 톨-유사 수용체(TLR)를 포함한 다양한 세포 수용체들로부터의 신호를 매개할 수 있다.
IRAK 계열은 4개의 계열 구성원 IRAK-1, IRAK-2, IRAK-3/M, 및 IRAK-4로 이루어진다. 이들 단백질은 MyD88(골수 분화 일차 반응 유전자 88)-계열 어댑터 단백질과의 상호작용을 매개하는 전형적인 N-말단 사멸 도메인 및 중앙에 위치한 키나제 도메인을 특징으로 한다.
MyD88은 IRAK로 지칭되는 단백질에 결합한다. IRAK는 이어서 인산화되고 수용체 복합체로부터 해리되어, 종양 괴사 인자 수용체-연관 인자 6(TRAF-6)과 상호작용하며, 이는 신호를 하류의 효과인자(effector)들에게 전달한다. TRAF6은 NIK/IKK 키나제 연쇄반응을 촉발시킴으로써 전사 인자 NF-카파 B를 활성화시킨다. NF-카파 B는 다수의 유전자를 조절함으로써, 면역 및 염증 반응을 조절한다.
IRAK 단백질뿐 아니라 MyD88은, IL-18 수용체 및 LPS(지질다당류) 수용체의 활성화에 의해 촉발되는 신호를 포함하여, IL-1R 수용체에서 기원하는 신호 이외의 신호를 전달하는데 일조하는 것으로 밝혀졌다. IRAK 계열의 4개 구성원 중에서, IRAK-4는 IL-1R (인터루킨-1 수용체), IL-18R (인터루킨-18 수용체), IL-33R (인터루킨-33 수용체), 및 TLR에 의해 조정되는 선천적 면역 반응의 핵심 매개체이다. IRAK-4는 톨/IL-1 수용체(TIR)에 의한 신호 전달에 필수적인 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제 효소이기 때문에, "마스터 IRAK"로 간주된다. 과발현 조건하에서, 모든 IRAK는 핵 인자-κΒ (NF-κΒ)의 활성화 및 스트레스에 의해 유도된 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)-신호전달 연쇄반응을 매개할 수 있다. 그러나, IRAK-2 및 IRAK-3/M은 촉매적으로 불활성인 반면, IRAK-1 및 IRAK-4는 키나제 활성을 갖는다.
IRAK-1 키나제 활성은 IL-1에 의해 유도된 NF-kB 활성화에 필수적이 아닐 수 있지만, IRAK-4는 신호 전달에 그의 키나제 활성을 필요로 한다. 톨-유사/IL-lR 신호전달 및 면역 보호에서 IRAK-4의 중심 역할을 고려할 때, IRAK-4 억제제가 염증 질환, 패혈증 및 면역-관련 질병에 유용한 치료제로서 연관되어 왔다.
그동안, 피라졸[1,5-a]피리미딘 및 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체(WO 2012/007375), 인다졸릴 트리아졸 유도체(WO 2012/084704), 인다졸 유도체(WO 2015/104662), 바이사이클릭 헤테로사이클릴 유도체(WO 2015/104688), 및 티아졸로[5,4-d]피리미딘 유도체(WO 2015/048281)가 IRAK-4 키나제 억제제로 개발되었지만, 탁월한 억제 활성을 갖는 새로운 IRAK-4 키나제 억제제의 개발이 여전히 필요하다.
WO 2012/007375 WO 2012/084704 WO 2015/104662 WO 2015/104688 WO 2015/048281
따라서, 본 발명자들은 IRAK-4에 대해 탁월한 억제 활성을 나타내는 새로운 화합물을 개발하기 위해 노력하였으며, N-(1-이미다졸-2-일)벤즈아미드 유도체가 자가면역 질환 및 림프종에 치료제로 사용될 수 있음을 밝혀내었다.
본 발명의 목적은 IRAK-4의 활성을 효과적으로 억제하는 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로서 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는, IRAK-4에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 측면에 따라서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체가 제공된다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A 및 X는 하기에 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는, IRAK-4(인터루킨-1 수용체-연관 키나제 4)에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
IRAK-4에 대해 탁월한 억제 활성을 나타내는 새로운 화합물인, 본 발명에 따른 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체는 IRAK-4 수용체에 의해 매개되는 질환, 특히 자가면역 질환 또는 림프종의 효과적인 예방 및 치료를 위해 부작용 없이 사용될 수 있다.
본 발명을 본원 하기에서 상세하게 추가로 설명할 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어들은 본 발명의 주제가 속하는 당해 분야의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 주제를 불필요하게 모호하게 할 수 있는 알려진 기능 및 구성에 대한 설명은 생략할 것이다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 1가 선형- 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예시적인 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 각각의 고리에 약 4 내지 20개, 바람직하게는 5 또는 10개의 고리 원자를 함유하는 단일- 또는 융합 고리 시스템을 포함하는, 수소 원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 방향족 고리, 및 다수의 아릴이 단일 결합에 의해 연결된 형태의 1가 라디칼을 지칭한다. 예시적인 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 주쇄에 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 및 주쇄의 나머지 부분에 탄소원자를 함유하는 아릴기인 이종방향족 고리의 1가 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 방향족성에 있어 부분 포화된, 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리일 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 라디칼은 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸릴 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭하며, 예는 트라이플루오로메틸 등을 포함한다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 아릴로 치환된 알킬을 지칭하며, 예는 벤질 등을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록실기로 치환된 알킬을 지칭하며, 예는 하이드록시메틸 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 전술한 바와 같다. 예시적인 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 하나 이상의 고리로 이루어진 1가 포화 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 예시적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 포화되거나 불포화될 수 있고 모노사이클 및 폴리사이클일 수 있는, N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 헤테로사이클의 1가 라디칼을 지칭하며, 상기 비-방향족 헤테로사이클은 포화 또는 불포화 모노사이클, 폴리사이클 또는 스피로사이클 형태를 포함하고, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬 라디칼은 아지리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린 등과 같은 비-방향족 헤테로사이클의 1가 라디칼을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 측면에 따라서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체가 제공된다:
Figure pct00002
(I)
상기 식에서,
X는 =CH- 또는 =N-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는, 그들이 결합된 탄소원자와 함께, 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R3은 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬이고;
A는 단일 결합, C1-6 알킬렌, -C(=O)-(CH2)n-, -O-C(=O)-(CH2)n-, -N(-Rx)-(CH2)n-, -N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-, -C(=O)-N(-Rx)-(CH2)n-, 또는 -(CH2)m-N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-이고, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이고, m은 0 내지 6의 정수이고, Rx는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R4는 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이C1-6 알킬아미노, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 C6-10 아릴-(CH2)p-4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 p는 0 내지 3의 정수이고;
상기 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 선택적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로C1-3 알콕시, 하이드록시카보닐, 할로C1-3 알킬, 옥시도, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이C1-6 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 시아노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, 옥소, 니트로, C1-6 알콕시카보닐옥시-C1-6 알킬, 및 트라이메틸실릴에톡시메틸로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가지고;
상기 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다.
화학식 I 화합물의 한 실시예에서, R1은 H이고; R2는 H, 또는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로C1-3 알킬, 아미노, 니트로, C1-6 알콕시카보닐옥시-C1-6 알킬, 및 트라이메틸실릴에톡시메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지거나; 또는 R1 및 R2는, 그들이 결합된 탄소원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
R1 및 R2의 한 실시예에서, 상기 헤테로아릴은 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조티아졸릴이고, 이들 각각은 선택적으로 플루오로, 메틸, 1-에톡시에틸, 2-에톡시프로판-2-일, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 아미노, 니트로, 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시메틸 및 트라이메틸실릴에톡시메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는다.
한 실시예에서, R3은 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, C5-7 사이클로알킬, 또는 C5-7 사이클로알킬-C1-3 알킬이고, 여기서 상기 아릴은 선택적으로 할로겐들로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는다.
화학식 I 화합물의 또 다른 실시예에서, R3은 페닐, 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 벤질, 피리디닐, 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸이다.
화학식 I 화합물의 한 실시예에서, R4는 하이드록시, C1-3 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 하이드록시-할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 다이C1-3 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 4 내지 9원 헤테로사이클로알킬, 페닐-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 벤질-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 선택적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로C1-3 알콕시, 하이드록시카보닐, 할로C1-3 알킬, 옥시도, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이C1-6 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 시아노, C1-3 알킬카보닐, C1-3 알킬설포닐 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가지며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다.
R4의 한 실시예에서, 아릴은 페닐이고; 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로헥실이고; 헤테로아릴은 피리디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피라졸릴 또는 인다졸릴이고; 헤테로사이클로알킬은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제파닐 또는 다이아제파닐이다.
R4의 또 다른 실시예에서, 치환기는 플루오로, 메틸, t-부톡시, 메톡시, 메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시카보닐, 트라이플루오로메틸, 옥시도, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 하이드록시에틸, 시아노, 메틸카보닐, 메틸설포닐, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 I 화합물의 한 실시예에서, R4는 적어도 하나의 N 원자를 가질 수 있으며, 이 경우 R4는 이들 중 어느 하나의 N 원자를 통해 그룹 A에 연결될 수 있다. 상기 R4의 예는 ((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노, ((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노, ((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노, (2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노, (2-(다이메틸아미노)에틸)아미노, (2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노, (2-플루오로페닐)아미노, (2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노, (2-하이드록시에틸)아미노, (2-모르폴리노에틸)아미노, (2R,5R)-2,5-다이메틸피롤리딘-1-일, (2S,6R)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일, (3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노, (3-(다이메틸아미노)프로필)아미노, (3-(피페리딘-1-일)프로필)아미노, (3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노, (3-하이드록시프로필)아미노, (4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)아미노, (4-(다이메틸아미노)페닐)아미노, (4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-일, (4-메톡시사이클로헥실)아미노, (4-메틸피페라진-1-일)아미노, 피페리딘-1-일, (R)-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노, (R)-(2-플루오로-3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노, (R)-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일, (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노, (R)-2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일, (R)-2-메틸피페리딘-1-일, (R)-3-아미노피페리딘-1-일, (R)-피페리딘-1-일-3-카복실산, (S)-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노, (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일, (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노, (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘, (S)-2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일, (S)-2-2-메틸피페리딘-1-일, (S)-2-메틸피페리딘-1-일, (S)-피페리딘-1-일-3-카복실산, (S)-피페리딘-1-일-3-카복실산, (S)-피페리딘-1-일-3-카복실산, (S)-피롤리딘-1-일-3-카복실산, (테트라하이드로푸란-3-일)아미노, 2-메틸피페리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일, 3-하이드록시피페리딘-1-일, 3,3-다이플루오로피페리딘-1-일, 3,3-다이메틸피페리딘-1-일, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노, 4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(메틸설포닐)피페라진-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-(t-부틸)피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-시아노피페리딘-1-일, 4-사이클로헥실피페라진-1-일, 4-사이클로프로필피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-메톡시피페리딘-1-일, 4-메틸-1,4-다이아제판-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-모르폴리노, 4-페닐피페라진-1-일, 4,4-다이메틸피페리딘-1-일, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로프로판카복스아미도, 사이클로프로필(메틸)아미노, 사이클로프로필아미노, 메틸(4-메틸피페라진-1-일)아미노, 메틸아미노, 모르폴리노-N-옥사이드, N-모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일-N-옥사이드, 피페리딘-1-일아미노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일아미노, 티오모르폴리노 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
화학식 I 화합물의 한 실시예에서, R1, R2, R3, R4 중 적어도 하나는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 상기와 같은 잔기의 예는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 이속사졸-4-일, 벤조[d]티아졸-6-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 7-(5-플루오로-1H-피라졸), 6-아미노피리딘-3-일, 5-플루오로-1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-(1H-인다졸), 4-피리딜, 4-(1H-피라졸), 4-(1H-피라졸-3-아민), 4-(1H-인다졸), 4-(1-SEM-1H-피라졸), 4-(1-메틸-1H-피라졸), 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸), 4-((1H-피라졸-1-일)메틸 메틸 카보네이트), 4-((1H-피라졸-1-일)메틸 에틸 카보네이트), 3-니트로-1H-피라졸-4-일, 3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-에톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 예시적인 화합물들은 다음과 같다:
1) 3-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
2) 3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
3) N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
4) N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)니코틴아미드;
5) 3-(이속사졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
6) N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
7) 3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노산;
8) N-(4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
9) N-(4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
10) N-(4-(3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
11) N-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
12) N-(4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
13) (S)-N-(4-(3-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
14) N-(4-(3-옥소-3-(4-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
15) N-(4-(3-옥소-3-(피리딘-2-일아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
16) N-(4-(3-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
17) (R)-N-(4-(3-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
18) 메틸 3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트;
19) (S)-N-(4-(3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
20) (R)-N-(4-(3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
21) N-(4-(3-((4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
22) N-(4-(3-옥소-3-(피라진-2-일아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
23) (R)-N-(4-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
24) (S)-N-(4-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
25) (R)-1-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산;
26) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산;
27) N-(4-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
28) N-(4-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
29) N-(4-(3-((2R,5R)-2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
30) (R)-N-(4-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
31) (S)-N-(4-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
32) N-(4-(3-((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
33) N-(4-(3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
34) N-(4-(3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
35) N-(4-(3-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
36) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노일)피페리딘-3-카복실산;
37) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노일)피페리딘-3-카복실산;
38) (S)-N-(4-(3-옥소-3-(2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
39) (R)-N-(4-(3-옥소-3-(2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
40) (R)-N-(4-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
41) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
42) 메틸 2-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트;
43) 2-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세트산;
44) (S)-N-(4-(2-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
45) (R)-N-(4-(2-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
46) (S)-N-(4-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
47) (R)-N-(4-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
48) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
49) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
50) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
51) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)니코틴아미드;
52) N-(4-(4-옥소-4-(페닐아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
53) (S)-N-(4-(4-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
54) (R)-N-(4-(4-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
55) (S)-N-(4-(4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
56) (R)-N-(4-(4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
57) 4-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산;
58) 메틸 4-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트;
59) N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
60) N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
61) (R)-N-(4-(4-(2-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
62) (S)-N-(4-(4-(2-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
63) N-(4-(4-((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
64) N-(4-(4-((4-플루오로페닐)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
65) N-(4-(4-((2-플루오로페닐)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
66) N-(4-(4-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
67) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
68) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
69) N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
70) 이소프로필 4-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트;
71) N-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
72) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
73) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(2-에톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
74) (4-(3-((4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸 메틸 카보네이트;
75) (4-(3-((4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸 에틸 카보네이트;
76) N-(4-(5-옥소-5-(페닐아미노)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
77) 메틸 5-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)펜타노에이트;
78) 5-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)펜타노산;
79) N-(4-(5-옥소-5-(피페리딘-1-일)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
80) N-(4-(5-(메틸아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
81) N-(4-(5-((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
82) (S)-N-(4-(5-(2-메틸피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
83) (R)-N-(4-(5-(2-메틸피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
84) (S)-N-(4-(5-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
85) (R)-N-(4-(5-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
86) (S)-N-(4-(5-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
87) (R)-N-(4-(5-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
88) N-(4-(5-(사이클로프로필아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
89) N-(4-(5-(사이클로헥실아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
90) N-(4-(6-옥소-6-(페닐아미노)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
91) 메틸 6-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트;
92) 6-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노산;
93) N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
94) N-(4-(6-(메틸아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
95) (S)-N-(4-(6-(2-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
96) (R)-N-(4-(6-(2-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
97) N-(4-(6-((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
98) (S)-N-(4-(6-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
99) (R)-N-(4-(6-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
100) (S)-N-(4-(6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
101) (R)-N-(4-(6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
102) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
103) N-(4-(2-하이드록시에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
104) N-(1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
105) N-(4-(3-하이드록시프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
106) N-(1-페닐-4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
107) N-(4-(3-모르폴리노프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
108) N-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
109) N-(1-페닐-4-(3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
110) N-(1-페닐-4-(3-티오모르폴리노프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
111) N-(4-(4-하이드록시부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
112) N-(1-페닐-4-(4-(페닐아미노)부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
113) N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
114) N-(4-(4-모르폴리노부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
115) N-(1-페닐-4-(4-티오모르폴리노부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
116) N-(4-(5-하이드록시펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
117) N-(1-페닐-4-(5-(페닐아미노)펜틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
118) N-(1-페닐-4-(5-(피페리딘-1-일)펜틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
119) N-(4-(5-모르폴리노펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
120) N-(1-페닐-4-(5-티오모르폴리노펜틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
121) N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
122) N-(1-페닐-4-(6-(페닐아미노)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
123) N-(4-(6-모르폴리노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
124) N-(1-페닐-4-(6-티오모르폴리노헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
125) 1-(6-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실)피페리딘 1-옥사이드;
126) 4-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로필)모르폴린 4-옥사이드;
127) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
128) N-(4-(3-모르폴리노프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
129) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
130) N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
131) N-(4-(4-((4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
132) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
133) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 시트레이트;
134) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 푸마레이트;
135) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (2R,3R)-2,3-다이하이드록시 숙시네이트;
136) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 숙시네이트;
137) N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 푸마레이트;
138) 3-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
139) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
140) 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산;
141) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
142) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
143) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
144) N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
145) N-(4-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
146) N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
147) N-(4-(4-((4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
148) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
149) N-(4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
150) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피리딘-4-일아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
151) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
152) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
153) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
154) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
155) N-(4-(4-((4-(다이메틸아미노)페닐)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
156) N-(4-(4-(((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
157) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
158) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-((3-(피페리딘-1-일)프로필)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
159) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
160) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-모르폴리노-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
161) N-(4-(4-((4-메톡시사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
162) N-(4-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
163) N-(4-(4-((3-(다이메틸아미노)프로필)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
164) N-(4-(4-((2-하이드록시에틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
165) N-(4-(4-((3-하이드록시프로필)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
166) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(2-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
167) N-(4-(4-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
168) N-(4-(4-(4-시아노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
169) N-(4-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
170) N-(4-(4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
171) N-(4-(4-((3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
172) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
173) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(4-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
174) (R)-N-(4-(4-(2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
175) N-(4-(4-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
176) (R)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
177) N-(4-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
178) N-(4-(4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
179) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
180) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
181) N-(4-(4-(4-(t-부틸)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
182) N-(4-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
183) N-(4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
184) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((2-모르폴리노에틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
185) (R)-N-(4-(4-((2-플루오로-3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
186) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
187) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
188) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
189) N-(4-(4-아미노-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
190) N-(4-(4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
191) N-(4-(4-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
192) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
193) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
194) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
195) N-(4-(3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
196) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
197) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(5-옥소-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
198) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(5-((2-모르폴리노에틸)아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
199) N-(4-(6-(사이클로프로필아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
200) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
201) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
202) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
203) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
204) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(5-옥소-5-(피페라진-1-일)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
205) N-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
206) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
207) (S)-1-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페리딘-3-카복실산;
208) (S)-1-(5-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)펜타노일)피페리딘-3-카복실산;
209) N-(4-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
210) (R)-N-(4-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
211) (S)-N-(4-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
212) (R)-N-(4-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
213) N-(4-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
214) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-4-일아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
215) N-(4-(4-(((1R,4R)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
216) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
217) N-(4-(4-((1H-피라졸-3-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
218) N-(4-(4-(메틸(4-메틸피페라진-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
219) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
220) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
221) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
222) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피롤리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
223) N-(4-(6-(아제판-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
224) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
225) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
226) N-(4-(6-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
227) N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
228) N-(4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
229) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
230) 3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
231) 3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
232) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
233) N-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
234) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
235) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
236) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
237) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
238) N-(4-(6-(사이클로프로필아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
239) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
240) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
241) N-(4-(6-(아제판-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
242) 3-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
243) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
244) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
245) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
246) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
247) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
248) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-7-일)벤즈아미드;
249) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-4-일)벤즈아미드;
250) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-6-일)벤즈아미드;
251) 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
252) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
253) 3-(1H-인돌-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
254) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-모르폴리노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
255) 3-(1H-인다졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
256) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
257) 3-(1H-인다졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
258) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
259) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
260) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-(2-옥소피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
261) N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
262) N-(4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
263) 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
264) 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-모르폴리노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
265) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
266) N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
267) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
268) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
269) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
270) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
271) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
272) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
273) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
274) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
275) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
276) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
277) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
278) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
279) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
280) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
281) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
282) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
283) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
284) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
285) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
286) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(6-(사이클로프로필아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
287) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(6-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
288) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
289) N-(4-(6-(아제판-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-5-일)벤즈아미드;
290) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(6-(사이클로프로필아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
291) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(6-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
292) N-(1-벤질-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
293) N-(1-(3-클로로페닐)-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
294) N-(1-(3-브로모페닐)-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
295) N-(1-(사이클로헥실메틸)-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
296) N-(1-사이클로헥실-4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
297) N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
298) N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
299) N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
300) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
301) N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
302) N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드; 및
303) N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드.
본 발명에 따른 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은 생체내 흡수를 증가시키거나 용해도를 증가시키기 위해 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 상기 전구약물, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염은 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 또한 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은 키랄 탄소를 가질 수 있기 때문에, 그의 입체이성질체가 존재하며, 상기 입체이성질체도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 상기 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 상기 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있고, 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산 또는 탄산과 같은 무기산과의 염, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 신남산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 푸마르산, 락토비온산, 아스콜브산, 살리실산 또는 아세틸살리실산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 발린, 이소류신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라긴산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 티로신 또는 프롤린과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리성 금속과의 반응에 의한 금속 염, 암모늄 이온과의 염 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I 화합물의 하이드로클로라이드염, 시트레이트염, 푸마레이트염, 다이하이드록시숙시네이트염 또는 숙시네이트염이다.
본 발명의 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은 용매화물 형태, 예를 들어, 수화된 형태 및 비-용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물의 용매화물은 약학 활성을 갖는 모든 용매화된 형태를 포함한다.
본 발명의 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 이들 이성질체는 통상적인 방법에 의해 분리 또는 분해될 수 있으며, 선택적으로 미리결정된 이성질체를 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 이들 입체이성질체 형태 및 그의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 전구약물은 모화합물의 물리적 및 (또는) 약동학적 프로필을 조정하거나 개선시키기 위해 사용될 수 있으며, 모화합물이 전구약물을 생성하도록 유도될 수 있는 적절한 그룹 또는 치환기를 함유할 때 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은 IRAK4 (인터루킨-1 수용체-연관 키나제 4)에 대해 높은 억제 활성을 갖는 새로운 화합물이며, 따라서 IRAK4에 의해 매개되는 질환, 특히 자가면역 질환 또는 림프종의 치료 및 예방 약제로서 유용하다.
본 발명의 한 실시예에서, 자가면역 질환은 아토피성 피부염, 원형탈모증, 알러지, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인두염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치핵, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스성 열, 루푸스, 섬유근육통, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 오십견, 힘줄염, 건염, 복막염, 근염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 한 실시예에서, 림프종은 활성화 B 세포-유사 미만성 거대 B-세포 림프종일 수 있다.
따라서, 본 발명은 IRAK4에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다.
본 발명은 추가로 IRAK4의 억제에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다.
본 발명은 추가로 IRAK4에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 IRAK4의 억제를 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, IRAK4에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, IRAK4를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, IRAK4-매개 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는, IRAK4에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 실시예에서, IRAK4에 의해 매개되는 질환은 자가면역 질환 또는 림프종이다. 구체적으로, IRAK4에 의해 매개되는 질환은 아토피성 피부염, 원형탈모증, 알러지, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인두염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치핵, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스성 열, 루푸스, 섬유근육통, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 오십견, 힘줄염, 건염, 복막염, 근염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 또는 다발성 경화증 또는 활성화 B 세포-유사 미만성 거대 B-세포 림프종으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 약학 조성물은 세린/트레오닌 키나제 IRAK-4의 활성을 억제한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I로 나타낸 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은, 톨-유사 수용체(TLR) 및 톨/IL-1 수용체(TIR)로부터의 선천적 면역 반응의 신호전달에 관련되는 IRAK-4의 활성을 효과적으로 억제한다.
용어 "억제"는 생체내에서 표적 물질의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 유의적인 수준으로 감소시키는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은, 화학식 I로 나타낸 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체에 통상적인 무독성의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등을 첨가함으로써, 약학 분야에서 통상적인 제제, 예를 들어, 정제, 환제, 경질/연질 캡슐, 액체, 현탁액, 유화액, 시럽, 과립 및 엘릭시르제와 같은 경구 투여용 제제, 또는 정맥내, 피하, 설하 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용매의 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다.
제형에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체를 본 발명의 약학 조성물에 사용할 수 있으며, 상기 담체는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 및/또는 광유 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 부형제는 감미제, 결합제, 가용화제, 가용화 보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 충전제, 방향 등일 수 있으며, 상기 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 의해 결정될 수 있다. 부형제의 예는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스, 글리신, 실리카, 활석, 스테아르산, 스테린, 스테아르산 마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알긴산, 알긴산 나트륨, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 한천, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화 나트륨, 염화 칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라향 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 이 경우, 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 국소 투여 등을 이용할 수 있으나, 이로 제한되지는 않는다. 비경구 투여용 제형에서, 상기 약학 조성물은 활성 성분, 즉, 화학식 I로 나타낸 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 수중 안정화제 또는 완충제와 혼합함으로써 용액 또는 현탁액으로 생성될 수 있으며, 상기 용액 또는 현탁액은 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 멸균될 수 있거나, 또는 보존제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및/또는 완충제와 같은 보조제, 및 다른 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제형화될 수 있다.
또한, 인간을 포함한 포유동물을 위한 본 발명에 따른 약학 조성물 중 활성 성분으로서 상기 화학식 I로 나타낸 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체의 투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 투여형, 건강 상태 및 질환 중증도에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 약학 조성물 중에 하루에 0.001 내지 500 mg/kg (체중), 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg (체중)의 효과량으로 포함될 수 있고, 상기 약학 조성물은 하루에 1회 또는 2회 분할된 분량으로 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증가되거나 감소될 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위가 상기 투여량으로 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은 치환기에 따라 다양한 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기의 반응식 1 및 2가 예시될 수 있지만, 이들은 본 발명 화합물의 제조 방법의 범위를 제한하지 않는다. 당해 분야의 기술자들에게 하기 반응식 1 및 2에 나타낸 제조 방법이 특정 치환기에 따라 용이하게 변경될 수 있음이 분명할 것이다.
[반응식 1]
Figure pct00003
i) 1N-NaOH, MeOH, ii) HATU 또는 HBTU, DIPEA, iii) LiAlH4, THF, iv) 옥살릴 클로라이드, DMSO, TEA, MC, v) NaBH3CN, THF
[반응식 2]
Figure pct00004
반응식 1 및 2에서, 상기 반응식의 치환기들의 정의는 화학식 I에서의 정의와 동일하다.
[실시예]
이하에서, 본 발명을 하기의 실시예로 더 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 예시 목적으로만 제공되며, 본 발명이 그로 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 질소 대기하에서 수행하였다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피(TLC)를 통해 관찰하였다. 모든 생성물을 1H NMR 스펙트럼(BRUKER 300 MHz 분광기)으로 측정하였다.
실시예에 사용된 화학 물질의 약자에 대한 정의는 다음과 같다.
- AcOH: 아세트산
- ACN: 아세토니트릴
- n-BuLi: n-부틸리튬
- DCM: 다이클로로메탄
- DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
- DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
- DMF: 다이메틸폼아미드
- DMSO: 다이메틸 설폭사이드
- EA: 에틸 아세테이트
- EDCl: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
- EtOH: 에탄올
- HATU: 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄
- HBTU: 헥사플루오로포스페이트 벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄
- HOBt: 하이드록시벤조트리아졸
- KOAc: 아세트산 칼륨
- LDA: 리튬 다이이소프로필아미드
- MeOH: 메탄올
- NFSI: N-플루오로벤젠설폰이미드
- Pd(dppf)Cl2: 1-사이클로펜타-1,4-다이에닐(다이페닐)포스핀
- Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
- SEM: 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸
- TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
- TEA: 트라이에틸아민
- TFA: 트라이플루오로아세트산
- THF: 테트라하이드로푸란
중간체
중간체 1. 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00005
단계 1: 4-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
0 ℃에서 무수 THF (25 mL) 중의 4-브로모피라졸 (4.00 g, 27.2 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 1.63 g, 40.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(5.06 mL, 28.6 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 2: 메틸 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 500mL) 중의 4-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (20.4 g, 73.60 mmol), (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (13.25 g, 73.60 mmol), Pd(PPh3)4 (4.25 g, 3.68 mmol), 및 K2CO3 (30.52g, 220.80 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15.6 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.19-8.15 (m, 1H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)
단계 3: 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
MeOH (200 mL) 중의 메틸 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (15.6 g, 46.9 mmol)의 용액에 1N-NaOH (187.6 mL, 187.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (13.6 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.29-8.22 (m, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.54-7.445 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H)
중간체 2. 4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00006
단계 1: 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트
DMF (50 mL) 중 메틸 4-브로모벤조에이트 (5.0 g, 23.25 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론 (7.67 g, 30.23 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (950 mg, 1.16 mmol), 및 KOAc (6.84 g, 69.75 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.4 g, 72%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 50 mL) 중 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (2.0 g, 7.63 mmol), 4-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (2.54 g, 9.15 mmol), Pd(PPh3)4 (440 mg, 0.38 mmol), 및 K2CO3 (3.2 g, 22.89 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.38 g, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.05-8.03 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 3: 4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
MeOH (30 mL) 중 메틸 4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (1.35 g, 4.06 mmol)의 용액에 1N-NaOH (8.12 mL, 8.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (0.93 g, 72%)을 수득하였다.
중간체 3. 3-(3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00007
단계 1: 4-브로모-3-니트로-1H-피라졸
무수 DMF (10 mL) 중 3-니트로피라졸 (500 mg, 4.42 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.02 g, 5.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (710 mg, 84%)을 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
0 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 4-브로모-3-니트로-1H-피라졸 (700 mg, 3.65 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 220 mg, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.75 mL, 3.83 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (820 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.74 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 3: 메틸 3-(3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 20 mL) 중 4-브로모-3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (800 mg, 2.48 mmol), 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (TCI) (750 mg, 2.85 mmol), Pd(PPh3)4 (143 mg, 0.124 mmol), 및 K2CO3 (1.03 g, 7.45 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.11-8.05 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 4: 3-(3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
MeOH (20 mL) 중 메틸 3-(3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (840 mg, 2.22 mmol)의 용액에 1N-NaOH (4.45 mL, 4.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (730 mg, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99-7.72 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 0.99-0.86 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
중간체 4. 3-(3-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸) -1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00008
중간체 4는 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다(350 mg, 87%).
중간체 5: 3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00009
단계 1: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
0 ℃에서 무수 THF (100 mL) 중 피라졸 (5.0 g, 73.44 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 4.4 g, 110.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(14.4 mL, 77.11 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.2 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.57-7.55 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 2: 5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
무수 THF 중 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (1.0 g, 5.04 mmol) 의 용액을 -65 ℃로 냉각하였다. 상기 교반한 용액에 LDA (THF 중 1.0 M, 6.0mL, 6.0 mmol)를 적하하고, 동일 온도에서 45 분동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 무수 THF 중 NFSI (1.67 g, 5.29 mmol)의 용액을 적하하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간동안 교반하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.37 (m, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 3: 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
ACN (10 mL) 중 5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (197.5 mg, 0.91 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (170 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3/DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 23%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 10 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (350 mg, 1.33 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (0.16 mL, 1.53 mmol), Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.066 mmol), 및 K2CO3 (553 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 5: 3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (310 mg, 0.88 mmol)의 용액에 1N-NaOH (3.54 mL, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (290 mg, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.22 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
중간체 6. 5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일) 니코틴산
Figure pct00010
단계 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
DMF (30 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (1.0 g, 6.80 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론 (2.07 g, 8.16 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(278 mg, 0.34 mmol), 및 KOAc (2.0 g, 20.41 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (330 mg, 25%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90 (s, 2H), 1.33 (s, 12H).
단계 2: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
0 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (200 mg, 1.03 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 62 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.21 mL, 1.08 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (153 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.92-0.87 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 3: 메틸 5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)니코티네이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 5 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (150 mg, 0.46 mmol), 메틸 5-브로모니코티네이트 (120 mg, 0.55 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmol), 및 K2CO3 (192 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (123 mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 4: 5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴산
MeOH (10 mL) 중 메틸 5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)니코티네이트 (110 mg, 0.33 mmol)의 용액에 1N-NaOH (0.66 mL, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (84 mg, 79%)을 수득하였다.
중간체 7. 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00011
단계 1: 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 10 mL) 중 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (TCI) (350 mg, 1.33 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (0.16 mL, 1.53 mmol), Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.066 mmol), 및 K2CO3 (553 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.16-8.12 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
단계 2: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (135 mg, 0.62 mmol)의 용액에 1N-NaOH (1.25 mL, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (85 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 13.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.79 (s, 1H), 7.76-7.73 (s, 1H), 7.49-7.45 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
중간체 8: 3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00012
단계 1: 4-브로모-1-(플루오로메틸)-1H-피라졸
0 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (500 mg, 3.40 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 204 mg, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 요오도플루오로메탄 (0.25 mL, 3.74 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.03-5.90 (m, 2H).
단계 2: 메틸 3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 10 mL) 중 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (417 mg, 2.33 mmol), 4-브로모-1-(플루오로메틸)-1H-피라졸 (610 mg, 2.33 mmol), Pd(PPh3)4 (135 mg, 0.12 mmol), 및 K2CO3 (966 mg, 6.99mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.17 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 3H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.13-6.00 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 3: 3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (400 mg, 1.71 mmol)의 용액에 1N-NaOH (6.83 mL, 6.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (309 mg, 82%)을 수득하였다.
중간체 9. 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00013
중간체 9는 중간체 8과 유사한 방식으로 제조하였다 (742.7 mg, 92.5 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.866 (m, 1H), 7.52 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.2, 0.4 Hz, 1H).
중간체 10. 3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00014
단계 1: 메틸 3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 10 mL) 중 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (TCI) (500 mg, 2.33 mmol), 4-브로모-1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸 (610 mg, 2.33 mmol), Pd(PPh3)4 (135 mg, 0.12 mmol), 및 K2CO3 (966 mg, 6.99mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (540 mg, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 2: 3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (540 mg, 2.0 mmol)의 용액에 1N-NaOH (8.0 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (470 mg, 92%)을 수득하였다.
중간체 11. 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤조산
Figure pct00015
단계 1: 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
0 ℃에서 무수 THF (20 mL) 중 5-브로모인다졸 (500 mg, 2.53 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 152 mg, 3.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.49 mL, 2.79 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (581 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
단계 2: 메틸 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 20 mL) 중 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (464 mg, 1.77 mmol), 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (중간체 11, 단계 1) (580 mg, 1.77 mmol), Pd(PPh3)4 (102 mg, 0.088 mmol), 및 K2CO3 (735 mg, 5.31 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (458 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35-8.30 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)
단계 3: 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤조산
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤조에이트 (458 mg, 1.19 mmol)의 용액에 1N-NaOH (4.8 mL, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (430 mg, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.34-8.29 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 793-7.87 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H)
하기의 화합물들을 중간체 11과 유사한 방식으로 제조하였다.
번호 이름 구조
12 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-일)벤조산
Figure pct00016
13 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)벤조산
Figure pct00017
14 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-7-일)벤조산
Figure pct00018
15 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)벤조산
Figure pct00019
16 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)벤조산
Figure pct00020
중간체 17. 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤조산
Figure pct00021
단계 1: 메틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 50 mL) 중 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (TCI) (2.0 g, 7.63 mmol), 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (1.61 g, 7.63 mmol), Pd(PPh3)4 (441 mg, 0.38 mmol), 및 K2CO3 (3.16 g, 22.88 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.44 g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
단계 2: 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤조산
MeOH (20 mL) 중 메틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤조에이트 (1.44 g, 5.40 mmol)의 용액에 1N-NaOH (21.6 mL, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (1.2 g, 88%)을 수득하였다.
중간체 18. 3-(피리딘-3-일)벤조산
Figure pct00022
단계 1: 메틸 3-(피리딘-3-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 50 mL) 중 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (TCI) (2.0 g, 7.63 mmol), 3-브로모피리딘 (1.20 g, 7.63 mmol), Pd(PPh3)4 (441 mg, 0.38 mmol), 및 K2CO3 (3.16 g, 22.88 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.94 g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.87 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 2: 3-(피리딘-3-일)벤조산
MeOH (30 mL) 중 메틸 3-(피리딘-3-일)벤조에이트 (1.9 g, 5.40 mmol)의 용액에 1N-NaOH (35.6 mL, 35.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (1.6 g, 90%)을 수득하였다.
하기의 화합물들을 중간체 18과 유사한 방식으로 제조하였다.
번호 이름 구조
19 3-(피리딘-2-일)벤조산
Figure pct00023
20 3-(피리딘-4-일)벤조산
Figure pct00024
중간체 21. 3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤조산
Figure pct00025
단계 1: t-부틸 (5-브로모피리딘-2-일)카바메이트
DCM (150 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (5.0 g, 28.9 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 상기 용액에 TEA (8.8 mL, 63.5 mmol), 다이-t-부틸 다이카보네이트 (8.6 mL, 37.5 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘 (353 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축하여 조 생성물을 생성하고, 이것을 헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 (5.60 g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.29-8.27 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.58 (bs, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 2: 메틸 3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 120 mL) 중 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (TCI) (2.5 g, 9.53 mmol), t-부틸 (5-브로모피리딘-2-일)카바메이트 (2.60 g, 9.53 mmol), Pd(PPh3)4 (1.10 g, 0.95 mmol), 및 K2CO3 (1.97 g, 14.29 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.19 g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.49-8.48 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
단계 3: 3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤조산
MeOH (30 mL) 중 메틸 3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤조에이트 (2.0 g, 6.09 mmol)의 용액에 1N-NaOH (24.0 mL, 24.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (1.5 g, 78%)을 수득하였다.
중간체 22. 3-(벤조[d]티아졸-6-일)벤조산
Figure pct00026
단계 1: 메틸 3-(벤조[d]티아졸-6-일)벤조에이트
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 100 mL) 중 6-브로모벤조[d]티아졸 (5.0 g, 23.35 mmol), (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (4.62 g, 25.69 mmol), Pd(PPh3)4 (1.35 g, 1.17 mmol), 및 K2CO3 (9.70 g, 70.07mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 고형화시키고, 여과하여 표제 화합물 (5.2 g, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 9.03 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 2: 3-(벤조[d]티아졸-6-일)벤조산
MeOH (70 mL) 중 메틸 3-(벤조[d]티아졸-6-일)벤조에이트 (5.2 g, 5.40 mmol)의 용액에1N-NaOH (77.0 mL, 77.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (1.6 g, 32%)을 수득하였다.
중간체 23. 3-(벤조[d]티아졸-5-일)벤조산
Figure pct00027
중간체 23은 중간체 22와 유사한 방식으로 제조하였다(5.0g, 42%).
중간체 24. 메틸 3-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
Figure pct00028
단계 1: 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트
MeOH (100 mL) 중 레불린산 (10 g, 86.12 mmol)의 교반하고 가열된(70 ℃) 용액에 MeOH (20 mL) 중 Br2 (4.43 mL, 86.12 mmol)의 용액을 10 분동안에 첨가하고 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-옥소-5-(페닐아미노)펜타노에이트
DMF (45 mL) 중 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트 (1.9 g, 9.09 mmol) 및 아닐린 (0.85 g, 9.09 mmol)의 용액에 NaHCO3 (3.8 g, 27.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
MeOH (20 mL) 중 메틸 4-옥소-5-(페닐아미노)펜타노에이트 (2.2 g, 7.75 mmol) 및 시아나미드 (3.06 g, 72.91)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM으로 희석하고, 물 (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H).
하기의 화합물들을 중간체 24와 유사한 방식으로 제조하였다.
번호 이름 구조
25 메틸 2-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트
Figure pct00029
26 메틸 4-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트
Figure pct00030
27 메틸 5-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00031
28 메틸 6-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트
Figure pct00032
실시예
실시예 1. 3-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노) 프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (반응식 2)
Figure pct00033
단계 1: 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트
MeOH (20 mL) 중 레불린산 (2 g, 17.22 mmol)의 교반하고 가열된(70 ℃) 용액에 MeOH (5 mL) 중 Br2 (0.89 mL, 17.22 mmol)의 용액을 10 분동안에 첨가하고 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-옥소-5-(페닐아미노)펜타노에이트
DMF (45 mL) 중 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트 (1.9 g, 9.09 mmol) 및 아닐린 (0.85 g, 9.09 mmol)의 용액에 NaHCO3 (3.8 g, 27.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 3: 4-옥소-5-(페닐아미노)펜타노산
MeOH (10 mL) 중 메틸 4-옥소-5-(페닐아미노)펜타노에이트 (970 mg, 4.38 mmol)의 용액에 1N-NaOH (5.70 mL, 5.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (710 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40 (bs, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.53 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H).
단계 4: 4-옥소-N-페닐-5-(페닐아미노)펜탄아미드
DCM 중 4-옥소-5-(페닐아미노)펜타노산 (4.126 g, 19.91 mmol), 아닐린 (1.73 mL, 18.96 mmol), HBTU (10.78 g, 228.44 mmol) 및 DIPEA (10.2 mL, 56.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.19 g, 41%)을 수득하였다.
단계 5: 3-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐프로판아미드
MeOH (10 mL) 중 4-옥소-N-페닐-5-(페닐아미노)펜탄아미드 (200 mg, 0.708 mmol) 및 시아나미드 (280 mg, 6.66 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM으로 희석하고, 물 (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.19 (bs, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.43-7.20 (m, 4H), 7.10-6.99 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H).
단계 6: 3-(3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
DMF 중 3-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐프로판아미드 (135 mg, 0.44 mmol) 및 3-(3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 3) (208 mg, 0.57 mmol), EDCI (126.7 mg, 0.66 mmol), HOBt (89.3 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA (0.23 mL, 1.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (187 mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.29 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 5H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 7: 3-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필) -1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
TFA (1.0 mL)를 DCM 중 3-(3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (80 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 10.03 (s, 1H), 8.20-8.00 (m, 2H), 7.75-7.58 (m, 4H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H).
실시예 2. 3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노) 프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00034
단계 1: 3-(3-아미노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
MeOH 중 3-(3-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (실시예 1, 단계 6) (150 mg, 0.23 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(15 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 충전된 풍선을 통해 수소로 플러싱한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (145 mg, 99%)을 수득하였다.
단계 2: 3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필) -1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
TFA (1.0 mL)를 DCM (5 mL) 중 3-(3-아미노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (140 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 7H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.56-5.53 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H).
실시예 3. N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00035
단계 1: N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DCM (10 mL) 중 3-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐프로판아미드 (실시예 1, 단계 5) (150 mg, 0.49 mmol), 3-(3-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 3) (208 mg, 0.54 mmol), HBTU (278.5 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (275 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.52-7.30 (m, 7H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
단계 2: N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (2.0 mL)를 DCM (10 mL) 중 N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (265 mg, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 27%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 13.78 (s, 1H), 12.65 (bs, 0.6H), 10.52 (bs, 0.4H), 10.00 (s, 1H), 8.22-7.65 (m, 4H), 7.60-7.15 (m, 10H), 7.05-7.01 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H).
실시예 4. N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00036
단계 1: N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
DCM (10 mL) 중 3-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐프로판아미드 (실시예 1, 단계 5) (73 mg, 0.238 mmol), 5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴산 (중간체 6) (83.6 mg, 0.26 mmol), HBTU (135 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (77 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.24 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 2: N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
TFA (0.5 mL)를 DCM (5 mL) 중 N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (77 mg, 0.126 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.95-8.94 (m, 1H), 8.82-8.81 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.64-7.41 (m, 8H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H).
실시예 5. 3-(이속사졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00037
단계 1: 3-브로모-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
DCM (10 mL) 중 3-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐프로판아미드 (실시예 1, 단계 5) (200 mg, 0.653 mmol), 3-브로모벤조산 (144 mg, 0.718 mmol), HBTU (371 mg, 0.98 mmol) 및 DIPEA (0.34 mL, 1.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 47%)을 수득하였다.
단계 2: 3-(이속사졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
1,4-다이옥산/H2O (4/1, 100 mL) 중 3-브로모-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (70 mg, 0.14 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸 (Alfa Aesar) (33 mg, 0.17 mmol), Pd(PPh3)4 (8.0 mg, 0.007 mmol), 및 K2CO3 (38 mg, 0.28 mmol)의 혼합물. 반응 혼합물을 전자레인지에서 밀봉 튜브 중에서 100 ℃로 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.8 mg, 4%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.78-72.73 (m, 2H).
실시예 6. N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (반응식 1)
Figure pct00038
단계 1: 메틸 3-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
DCM 중 메틸 3-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (중간체 24) (2 g, 8.15 mmol), 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 1) (2.85 g, 8.96 mmol), HATU (4.65 g, 12.22 mmol) 및 DIPEA (4.25 mL, 24.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.34 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 2: 3-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노산
MeOH (20 mL) 중 메틸 3-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (3.0g, 5.50 mmol)의 용액에 1N-NaOH (22 mL, 22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (2.5 g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.24 (m, 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 3: N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DCM 중 3-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노산 (2 g, 8.15 mmol), 아닐린 (2.85 g, 8.96 mmol), HATU (4.65 g, 12.22 mmol) 및 DIPEA (4.25 mL, 24.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39-8.33 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 5H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 4: N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (0.5 mL)를 DCM (5 mL) 중 N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (77 mg, 0.126 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.26-7.83 (m, 3H), 7.83-7.62 (m, 2H), 7.62-7.34 (m, 8H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.18-7.02 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 6 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
7
Figure pct00039
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.24-8.15 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H).
8
Figure pct00040
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.22-8.10 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.39-1.30 (2H).
9
Figure pct00041
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.14-8.09 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.33-2.27 (3H).
10
Figure pct00042
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H).
11
Figure pct00043
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08-8.01 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 6H), 3.58-3.55 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H).
12
Figure pct00044
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 6H).
13
Figure pct00045
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.12-8.08 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 1H).
14
Figure pct00046
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08-7.92 (m, 3H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H).
15
Figure pct00047
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.32-8.27 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.85-7.68 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H).
16
Figure pct00048
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.13-8.07 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.85-7.68 (m, 3H), 7.52-7.39 (m, 6H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.16-6.99 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H).
17
Figure pct00049
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.24-1.90 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H).
18
Figure pct00050
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.10-7.87 (m, 3H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 3.75-3.68 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H).
19
Figure pct00051
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.09 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 3H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 3H).
20
Figure pct00052
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.06-7.90 (m, 3H), 7.83-7.62 (m, 3H), 7.57-7.42 (m, 5H), 7.16-7.06 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 3H).
21
Figure pct00053
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.07-7.90 (m, 3H), 7.83-7.63 (m, 3H), 7.52-7.40 (m, 6H), 7.23-7.15 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H).
22
Figure pct00054
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.43-9.41 (m, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.15-7.91 (m, 3H), 7.83-7.63 (m, 3H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H).
23
Figure pct00055
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 3H).
24
Figure pct00056
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 4H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 3H).
25
Figure pct00057
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.20-8.10 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.78-7.58 (m, 3H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 3.76-3.48 (m, 4H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.24-2.09 (m, 2H).
26
Figure pct00058
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.11 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.78-3.46 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H).
27
Figure pct00059
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.28-3.26 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 4H).
28
Figure pct00060
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 4H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.53-3.45 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H).
29
Figure pct00061
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 5H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 6H).
30
Figure pct00062
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.09-7.90 (m, 3H), 7.82-7.62 (m, 3H), 7.55-7.37 (m, 5H), 7.17-7.05 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 3H), 2.82-2.72 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 6H), 1.30-1.27 (m, 1H), 1.18-1.14 (m, 2H).
31
Figure pct00063
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.09 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 4H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 3H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 6H), 1.30-1.27 (m, 1H), 1.19-1.16 (m, 2H).
32
Figure pct00064
 1H NMR (CD3OD, 400MHz,) δ 8.09 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 4H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 6H).
33
Figure pct00065
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 4H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 3H), 2.64-2.59 (m, 2H).
34
Figure pct00066
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.06 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 5H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
35
Figure pct00067
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.06 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 5H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.01 (s, 6H).
36
Figure pct00068
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.45-2.36 (1H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H).
37
Figure pct00069
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.09 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 4H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.48-2.40 (1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.57-1.47 (1H).
38
Figure pct00070
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.10 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 1H).
39
Figure pct00071
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 5H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 1H).
40
Figure pct00072
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.11 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 4H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 2H).
실시예 41. N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00073
단계 1: 메틸 2-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세테이트
DCM 중 메틸 2-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (중간체 25) (2.62 g, 11.35 mmol), 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 1) (3.8 g, 11.92 mmol), HBTU (6.45 g, 17.02 mmol) 및 DIPEA (5.9 mL, 34.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.7 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.03-8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 2: 2-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세트산
MeOH (30 mL) 중 메틸 2-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (2.84 g, 5.34 mmol)의 용액에 1N-NaOH (10.7 mL, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (2.41 g, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.30-8.10 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.30 (m, 8H), 7.26 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 0.87-0.83 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 3: N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DMF 중 2-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세트산 (150 mg, 0.29 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (23.5 mg, 0.35 mmol), EDCI (83.3 mg, 0.43 mmol), HOBt (58.7 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA (0.3 mL, 1.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (111 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 0.93-0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 4: N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (0.5 mL)를 DCM (10 mL) 중 N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (110 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.18-7.85 (m, 3H), 7.85-7.35 (m, 8H), 7.27 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
하기의 화합물들을 실시예 41 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
42
Figure pct00074
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.62-7.32 (m, 7H), 6.90 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 2H).
43
Figure pct00075
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.68 (s, 2H).
44
Figure pct00076
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.18-7.85 (m, 3H), 7.85-7.35 (m, 8H), 7.27 (s, 1H), 3.53-3.46 (m, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H).
45
Figure pct00077
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.15-7.85 (m, 3H), 7.85-7.37 (m, 8H), 7.27 (s, 1H), 3.53-3.44 (m, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H).
46
Figure pct00078
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.39-4.18 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.62-3.48 (m, 3H), 3.41-3.33 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 4H).
47
Figure pct00079
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.39-4.18 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.62-3.48 (m, 3H), 3.41-3.33 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 4H).
실시예 48. N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00080
단계 1: 메틸 2-(1-페닐-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세테이트
DCM 중 메틸 2-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (중간체 25) (300 mg, 1.29 mmol), 4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 2) (495 mg, 1.55 mmol), HBTU (738 mg, 1.93 mmol) 및 DIPEA (0.68 mL, 3.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (472 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.18-8.10 (m, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 2: 2-(1-페닐-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세트산
MeOH (10 mL) 중 메틸 2-(1-페닐-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (460 mg, 0.86 mmol)의 용액에 1N-NaOH (3.5 mL, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (320 mg, 71%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DMF 중 2-(1-페닐-2-(4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세트산 (150 mg, 0.29 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (23.5 mg, 0.35 mmol), EDCI (83.3 mg, 0.43 mmol), HOBt (58.7 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA (0.3 mL, 1.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (102 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.08-7.98 (m, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.36 (bs, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.84-2.80 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 4: N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (1.0 mL)를 DCM (10 mL) 중 N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (95 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.2 mg, 18%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.10-8.02 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 49. N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-카복스아미드
Figure pct00081
단계 1: 에틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복실레이트
0 ℃에서 무수 THF (20 mL) 중 에틸 1H-인다졸-5-카복실레이트 (500 mg, 2.63 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 158 mg, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.51 mL, 2.76 mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (285mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.42-4.39 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
단계 2: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복실산
MeOH (10 mL) 중 에틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복실레이트 (285 mg, 0.89 mmol)의 용액에 1N-NaOH (3.6 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (235 mg, 90%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 2-(1-페닐-2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세테이트
DCM 중 메틸 2-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (중간체 25) (186 mg, 0.80 mmol), 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복실산 (235 mg, 0.80 mmol), HATU (305 mg, 1.20 mmol) 및 DIPEA (0.42 mL, 2.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (307 mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.60 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
단계 4: 2-(1-페닐-2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세트산
MeOH (10 mL) 중 메틸 2-(1-페닐-2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (307 mg, 0.607 mmol)의 용액에 1N-NaOH (2.43 mL, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (290 mg, 97%)을 수득하였다.
단계 5: N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미드
DMF 중 2-(1-페닐-2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세트산 (300 mg, 0.61 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.73 mmol), EDCI (175 mg, 0.92 mmol), HOBt (124 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA (0.53 mL, 3.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (206 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.51 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 4H), 0.88-0.83 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
단계 6: N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-카복스아미드
TFA (1.0 mL)를 DCM (10 mL) 중 N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미드 (206 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50.4 mg, 33%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98-7.80 (m, 1H), 7.78-7.38 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 50. N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00082
단계 1: 메틸 2-(2-벤즈아미도-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트
DCM 중 메틸 2-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (중간체 25) (300 mg, 1.29 mmol), 벤조산 (190 mg, 1.55 mmol), HBTU (738 mg, 1.94 mmol) 및 DIPEA (0.68 mL, 3.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (382 mg, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.18-8.10 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
단계 2: 2-(2-벤즈아미도-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세트산
MeOH (10 mL) 중 메틸 2-(2-벤즈아미도-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (370 mg, 1.10 mmol)의 용액에 1N-NaOH (4.4 mL, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (340 mg, 96%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
DMF 중 2-(2-벤즈아미도-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세트산 (150 mg, 0.29 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (38.0 mg, 0.56 mmol), EDCI (134 mg, 0.70 mmol), HOBt (95 mg, 0.70 mmol) 및 DIPEA (0.4 mL, 2.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 42%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.99-7.97 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (bs, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (d, 2H).
실시예 51. N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)니코틴아미드
Figure pct00083
단계 1: 메틸 2-(2-(니코틴아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트
DCM 중 메틸 2-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (중간체 25) (300 mg, 1.29 mmol), 니코틴산 (191.6 mg, 1.55 mmol), HBTU (738 mg, 1.94 mmol) 및 DIPEA (0.68 mL, 3.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.70-8.63 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 2H).
단계 2: 2-(2-(니코틴아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세트산
MeOH (10 mL) 중 메틸 2-(2-(니코틴아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (313 mg, 0.93 mmol)의 용액에 1N-NaOH (3.72 mL, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (200 mg, 67%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)니코틴아미드
DMF 중 2-(2-(니코틴아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세트산 (100 mg, 0.31 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (25.1 mg, 0.37 mmol), EDCI (89 mg, 0.465 mmol), HOBt (63 mg, 0.465 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.62-8.42 (m, 2H), 7.71-7.46 (m, 6H), 7.13 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 52. N-(4-(4-옥소-4-(페닐아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (반응식 1)
Figure pct00084
단계 1: 메틸 4-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트
DCM 중 메틸 4-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (중간체 26) (5.35 g, 20.67 mmol), 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 1) (6.72 g, 21.09 mmol), HATU (12.03 g, 31.63 mmol) 및 DIPEA (11.02 mL, 63.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.6 g, 74 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.34 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 2: 4-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)부타노산
MeOH (54 mL) 중 메틸 4-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (6.00 g, 10.72 mmol)의 용액에 1N-NaOH (53.60 mL, 53.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (3.35 g, 57 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.24 (m, 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 3: N-(4-(4-옥소-4-(페닐아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DCM 중 4-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (500 mg, 0.916 mmol), 아닐린 (93.9 mg, 1.008 mmol), HATU (525 mg, 1.374 mmol) 및 DIPEA (0.48 mL, 2.749 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (438 mg, 77 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39-8.33 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 5H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 4: N-(4-(4-옥소-4-(페닐아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (1.0 mL)를 DCM (5.0 mL) 중 N-(4-(4-옥소-4-(페닐아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (87 mg, 0.140 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 27 %)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.26-7.83 (m, 3H), 7.83-7.62 (m, 2H), 7.62-7.34 (m, 8H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.18-7.02 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 52 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
53
Figure pct00085
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.30-8.05 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.82-7.66 (m, 2H), 7.64-7.46 (m, 4H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H).
54
Figure pct00086
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.40-7.84 (m, 3H), 7.84-7.64 (m, 2H), 7.63-7.27 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 1H), 2.80-2.50 (m, 3H), 2.33-2.13 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 3H), 1.88-1.67 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 1H).
55
Figure pct00087
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.37-7.83 (m, 3H), 7.83-7.65 (m, 2H), 7.65-7.31 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 4.24-3.98 (m, 1H), 3.58-3.34 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.80-2.20 (m, 4H), 2.14-1.63 (m, 6H), 1.40-1.25 (m, 1H).
56
Figure pct00088
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.39-7.83 (m, 3H), 7.83-7.64 (m, 2H), 7.64-7.32 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 4.25-4.01 (m, 1H), 3.62-3.35 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.83-2.30 (m, 4H), 2.13-1.78 (m, 6H), 1.43-1.23 (m, 1H).
57
Figure pct00089
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.14-8.06 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H).
58
Figure pct00090
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.67-6.60 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H).
59
Figure pct00091
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.41-8.35 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H).
60
Figure pct00092
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.56-7.41 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H).
61
Figure pct00093
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.46-7.30 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.58-2.31 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.74-1.48 (m, 5H), 1.48-1.30 (m, 1H), 1.28-1.08 (m, 3H), 0.92-0.76 (m, 1H).
62
Figure pct00094
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 3H), 7.44-7.31 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.18-4.02(m, 1H), 3.66-3.52 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.59-2.30 (m, 2H), 2.13-1.91 (m, 2H), 1.74-1.46 (m, 5H), 1.46-1.29 (m, 1H), 1.27-1.06 (m, 3H), 1.02-0.76 (m, 1H).
63
Figure pct00095
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.43-7.34 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.89-4.69 (m, 1H), 4.18-3.96 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 3H), 1.34-1.11 (m, 8H), 0.97-0.75 (m, 2H).
64
Figure pct00096
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27-8.11 (m, 1H), 7.94-7.82 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H).
65
Figure pct00097
 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.22-7.83 (m, 4H), 7.83-7.60 (m, 2H), 7.60-7.30 (m, 6H), 7.22-7.02 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H).
66
Figure pct00098
 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.24-7.86 (m, 3H), 7.87-7.66 (m, 3H), 7.60-7.32 (3, 6H), 7.20-7.07 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H).
67
Figure pct00099
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40-8.35 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.64-3.35 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 2H, SEM), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.55-0.46 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
68
Figure pct00100
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.14-7.92 (m, 3H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 2.68-2.63 (m, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 2H).
69
Figure pct00101
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.09-7.88 (m, 3H), 7.83-7.62 (m, 3H), 7.54-7.38 (m, 5H), 7.16-7.08 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 4H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 2H).
실시예 70. 이소프로필 4-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트
Figure pct00102
단계 1: 이소프로필 4-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트
이소프로필 알콜 (2 mL) 중 페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (100 mg, 0.183 mmol), DMAP (22 mg, 0.183 mmol) 및 EDCl (35 mg, 0.183 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 36 %)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.41-3.36 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, 2H), 6.66-6.60 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 2: 이소프로필 4-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트
TFA (1.0 mL)를 DCM (1.0 mL) 중 이소프로필 4-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (36 mg, 0.061 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 85 %)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.95-7.82 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.64-7.49 (m, 3H), 7.47-7.30 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.11-4.97 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 71. N-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00103
단계 1: t-부틸 사이클로프로필카바메이트
0 ℃에서 DCM (150 mL) 중 사이클로프로필아민 (1.0 g, 17.51 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트 (4.4 mL, 19.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.61 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.70 (bs, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H).
단계 2: t-부틸 사이클로프로필(메틸)카바메이트
-78 ℃에서 THF (12 mL) 중 t-부틸 사이클로프로필카바메이트 (1.0 g 6.36 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi (2.5 M, 2.8 mL, 6.99 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.8 mL, 12.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EA로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.83 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.75-0.68 (m, 2H), 0.62-0.57 (m, 2H).
단계 3: N-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드
아세틸 클로라이드 (0.27 mL)를 MeOH (2 mL) 중 t-부틸 사이클로프로필(메틸)카바메이트 (131 mg, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (80 mg, 98%)을 수득하였다.
단계 4: N-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DCM (3 mL) 중 4-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (140 mg, 0.25 mmol), N-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.74 mmol), HBTU (195 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (bs, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 5H), 2.10-2.03 (m, 2H), 0.97-0.86 (m, 4H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 5: N-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (3.0 mL)를 DCM (6 mL) 중 N-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (105 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 5H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.83-2.78 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.82-0.79 (m, 2H).
실시예 72. N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00104
DCM (4 mL) 중 N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 68) (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA (2 mg, 0.01 mmol) 및 에틸 비닐 에터를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.19-1.15 (m, 3H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.54-0.50 (m, 2H).
실시예 73. N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(2-에톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00105
클로로폼 (1.1 mL) 중 N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 68) (50 mg, 0.110 mmol)의 용액에 2-에톡시-1-프로펜 (19 mg, 0.220 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 p-톨루엔설폰산 (1.4 mg, 0.006 mmol)을 반응 용액에 첨가한 다음 1 시간동안 교반하였다. TEA (55.7 mg, 0.550 mmol)를 동일 온도에서 상기 반응 용액에 첨가한 다음 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM/물로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 30 %)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.40-8.35 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80-0.71 (m, 2H), 0.52-0.44 (m, 2H).
실시예 74. (4-(3-((4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸 메틸 카보네이트
Figure pct00106
0 ℃에서 THF(3 mL) 중 클로로메틸 클로로포메이트 (62 mg, 0.48 mmol)의 용액에 MeOH (17 mg, 0.53 mmol), 및 DIPEA (0.25 mL, 1.45 mmol)를 첨가하고 1 시간동안 교반하였다. N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 68) (100 mg, 0.22 mmol) 및 DMAP (5.3 mg, 0.04 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 33%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.67 (bs, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.75-2.66 (m, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.53-0.50 (m, 2H).
실시예 75. (4-(3-((4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸 에틸 카보네이트
Figure pct00107
0 ℃에서 THF (3 mL) 중 클로로메틸 클로로포메이트 (90 mg, 0.70 mmol)의 용액에 EtOH (45 mg, 0.98 mmol), 및 DIPEA (0.37 mL, 2.11 mmol)를 첨가하고 1 시간동안 교반하였다. N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 68) (80 mg, 0.17 mmol) 및 DMAP (4.3 mg, 0.03 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.73 (bs, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 2H).
실시예 76. N-(4-(5-옥소-5-(페닐아미노)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00108
단계 1: 메틸 5-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)펜타노에이트
DCM (100 mL) 중 메틸 5-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)펜타노에이트 (중간체 27) (2.5 g, 9.14 mmol), 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 1) (2.7 g, 8.46 mmol), HBTU (4.81 g, 12.69 mmol) 및 DIPEA (3.68 mL, 21.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 0.98-0.91 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 2: 5-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)펜타노산
MeOH (35 mL) 중 메틸 5-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)펜타노에이트 (2.0 g, 3.48 mmol)의 용액에 1N-NaOH (17.0 mL, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (1.3 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34-8.32 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 3: N-(4-(5-옥소-5-(페닐아미노)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DMF (2.0 mL) 중 5-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)펜타노산 (100 mg, 0.17 mmol), 아닐린 (24 mg, 0.26 mmol), EDCI (51 mg, 0.26 mmol), HOBt (36 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 4H), 0.96-0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 4: N-(4-(5-옥소-5-(페닐아미노)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (1.8 mL)를 DCM (3.6 mL) 중 N-(4-(5-옥소-5-(페닐아미노)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (66 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (23.7 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz,): δ 8.08 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 7H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.09-7.05 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 4H)
하기의 화합물들을 실시예 76 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
77
Figure pct00109
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 4H).
78
Figure pct00110
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 4H).
79
Figure pct00111
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 4H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.55-3.47 (m, 4H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H).
80
Figure pct00112
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.99-7.98 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.73-2.70 (m, 5H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 4H).
81
Figure pct00113

 1H NMR (CD3OD, 400MH): δ 8.08 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 4H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 3H), 1.23-1.19 (m, 3H).
82
Figure pct00114
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 4H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 7H), 1.66-1.56 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.17-1.14 (m, 2H).
83
Figure pct00115
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.13 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 7H), 1.62-1.54 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H).
84
Figure pct00116
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.09 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 1H).
85
Figure pct00117
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 3H), 2.23-2.19 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 6H), 1.67-1.58 (m, 1H).
86
Figure pct00118
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 4H).
87
Figure pct00119
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.09 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 3H), 3.43-3.34 (m, 4H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 4H).
88
Figure pct00120
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.10-7.88 (m, 3H), 7.80-7.64 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 2.68-2.62 (m, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 4H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H).
89
Figure pct00121
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.10 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 4H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 6H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H).
실시예 90. N-(4-(6-옥소-6-(페닐아미노)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00122
단계 1: 메틸 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트
DCM 중 메틸 6-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (중간체 28) (2.0 g, 6.69 mmol), 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 1) (2.43 g, 7.65 mmol), HATU (3.97 g, 10.44 mmol) 및 DIPEA (3.63 mL, 20.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.00 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 2: 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노산
MeOH (20 mL) 중 메틸 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (2.0 g, 3.40 mmol)의 용액에 1N-NaOH (6.80 mL, 6.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (900 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.60-1.51 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 3: N-(4-(6-옥소-6-(페닐아미노)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DMF 중 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노산 (120 mg, 0.21 mmol), 아닐린 (23.4 mg, 0.25 mmol), EDCI (60 mg, 0.31 mmol), HOBt (42.4 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 6H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 4: N-(4-(6-옥소-6-(페닐아미노)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (1.0 mL)를 DCM (10 mL) 중 N-(4-(6-옥소-6-(페닐아미노)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (84 mg, 0.129 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 4H), 1.52-1.48 (m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 90 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
91
Figure pct00123
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H).
92
Figure pct00124
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 4.42-7.38 (m,2H), 6.99 (s, 1H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.26-2.24 (m,2H), 1.76-1.63 (m,4H), 1.52-1.46 (m, 2H).
93
Figure pct00125
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.75-1.25 (m, 12H).
94
Figure pct00126
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H).
95
Figure pct00127
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 0.5H), 4.53-4.49 (m, 0.5H), 4.22-4.10 (m, 0.5H), 3.64-3.60 (m, 0.5H), 3.15-3.08 (m, 0.5H), 2.70-2.59 (m, 2.5H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 7H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.25-1.22 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 2H).
96
Figure pct00128
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 0.5H), 4.53-4.49 (m, 0.5H), 4.22-4.10 (m, 0.5H), 3.64-3.60 (m, 0.5H), 3.15-3.08 (m, 0.5H), 2.70-2.59 (m, 2.5H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 7H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.25-1.22 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 2H).
97
Figure pct00129
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 6H), 1.62-1.40 (m, 6H), 1.30-1.10 (m, 6H).
98
Figure pct00130
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.48 (bs, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 4H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.82-1.52 (m, 7H), 1.50-1.39 (m, 2H).
99
Figure pct00131
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.48 (bs, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 4H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.82-1.52 (m, 7H), 1.50-1.39 (m, 2H).
100
Figure pct00132
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.26-4.02 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 7H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.28-1.85 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H).
101
Figure pct00133
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.26-4.02 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 7H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.28-1.85 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H).
실시예 102. N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00134
단계 1: N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 THF (25 mL) 중 메틸 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (실시예 90, 단계 1) (1.36 g, 2.3 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M, 2.3 mL, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물, 15%-NaOH로 급냉시키고, 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (814 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 4H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 2: N-(4-(6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 DCM 중 옥살릴 클로라이드 (92 μL, 1.072 mmol)의 용액에 DCM 중 DMSO (0.15 mL, 2.14 mmol)의 용액을 적하하였다. 15 분후에, 상기 혼합물에 DCM 중 N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (500 mg, 0.893 mmol)의 용액을 10 분동안에 적하하였다. 1 시간후에, TEA (0.62 mL, 4.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 1N-HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (480 mg, 96%)을 수득하였다.
단계 3: N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
THF 중 N-(4-(6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (250 mg, 0.448 mmol) 및 피페리딘 (88.5 μL, 0.896 mmol)의 용액에 NaBH3CN (56.3 mg, 0.896 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (126 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.48-2.22 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 6H), 1.48-1.30 (m, 6H), 0.95-0.88 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 4: N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (1.0 mL)를 DCM (10 mL) 중 N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (126 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.05-2.88 (m, 6H), 2.64-2.58 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 4H), 1.80-1.63 (m, 5H), 1.50-1.38 (m, 5H).
하기의 화합물들을 실시예 102 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 구조 분석 데이터
103
Figure pct00135
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4..64 (s, 1H), 8.87 (t, 3H), 2.84 (t, 3H)
104
Figure pct00136
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.40-8.28 (m, 1H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.77-7.64 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.59-2.42 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.56-1.45 (m, 2H)
105
Figure pct00137
 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 13.00 (s, 1H), 12.55 (bs, 0.5H), 10.46 (bs, 0.5H), 8.33-7.98 (m, 2H), 7.94-7.27 (m, 9H), 7.22-7.09 (m, 1H), 4.70-4.44 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H)
106
Figure pct00138
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 6H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 2H)
107
Figure pct00139
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.83-3.66 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 6H), 1.88-1.85 (m, 2H)
108
Figure pct00140
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 2.70-2.32 (m, 12H), 2.28 (s, 3H), 1.90-1.76 (m, 2H)
109
Figure pct00141
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.53-7.28 (m, 6H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 1H), 6.62-6.44 (m, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H)
110
Figure pct00142
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.03 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 6H), 7.23 (s, 1H), 3.62-3.48 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H).
111
Figure pct00143
 1H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8.30-7.88 (m, 3H), 7.85-7.66 (m, 2H), 7.65-7.45 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H).
112
Figure pct00144
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41-8.33 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.65-6.53 (m, 3H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H).
113
Figure pct00145
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.43-7.32 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.50-2.26 (m, 6H), 1.76-1.52 (m, 8H), 1.50-1.36 (m, 2H).
114
Figure pct00146
 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.32-7.89 (m, 3H), 7.89-7.62 (m, 2H), 7.62-7.30 (m, 5H), 7.19-6.99 (m, 1H), 5.49-5.22 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 3H), 2.80-2.43 (m, 4H), 2.24-2.2.16 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 3H), 1.83-1.52 (m, 4H).
115
Figure pct00147
 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.32-8.07 (m, 1H), 8.07-7.87 (m, 2H), 7.87-7.67 (m, 2H), 7.67-7.46 (m, 4H), 7.46-7.32 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.05-2.20 (m, 12H), 1.86-1.41 (m, 4H).
116
Figure pct00148
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H).
117
Figure pct00149
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.18-8.08 (m, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.53-7.39 (m, 5H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.65-6.57 (m, 3H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H).
118
Figure pct00150
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.12 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.16-3.05 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 8H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H).
119
Figure pct00151
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08-8.01 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H).
120
Figure pct00152
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.16-8.02 (m, 2H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 2.84-2.79 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 6H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H).
121
Figure pct00153
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.35 (t, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 4H)
122
Figure pct00154
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 4H)
123
Figure pct00155
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.73-3.70 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 6H)
124
Figure pct00156
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 2.74-2.62 (m, 8H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 6H)
실시예 125. 1-(6-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실)피페리딘 1-옥사이드
Figure pct00157
단계 1: 1-(6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥실)피페리딘 1-옥사이드
0 ℃에서 DCM 중 N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 102, 단계 3) (266 mg, 0.424 mmol)의 용액에 m-CPBA (125 mg, 0.509 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (223 mg, 82%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(6-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실)피페리딘 1-옥사이드
TFA (1.0 mL)를 DCM (10 mL) 중 1-(6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥실)피페리딘 1-옥사이드 (117 mg, 0.182 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.22-7.82 (m, 3H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.62-7.32 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.60-1.40 (m, 5H).
실시예 126. 4-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로필)모르폴린 4-옥사이드
Figure pct00158
실시예 126은 실시예 125와 유사한 방식으로 제조하였다 (26.8 mg, 41%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H).
실시예 127. N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00159
0 ℃에서 MeOH (25.5 μL) 중 아세틸 클로라이드 (8.5 μL, 0.12 mmol)의 용액에 MeOH (1.0 mL) 중 N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 102) (40 mg, 0.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 세척하고 동결 건조시켜 표제 화합물 (30 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7.99 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 7H), 1.40-1.38 (m, 5H).
하기의 화합물들을 실시예 127 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
128
Figure pct00160
 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 8.04-7.96 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.88-7.74 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H).
129
Figure pct00161
 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.63-7.58(m, 3H), 7.57-7.51(m, 3H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.30(s, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.20-4.12 (m,1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.47(m, 3H), 3.17-2.98 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.60-2.56 (M, 2H), 2.02-1.91(m, 2H).
130
Figure pct00162
 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.68-7.74(m, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.73-2.58 (m, 3H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 2H).
131
Figure pct00163
 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 3.5H), 3.53-3.48 (m, 0.5H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 8H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H).
132
Figure pct00164
 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.95-3.77 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.10-2.0 (m, 1.5H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 1.5H).
실시예 133. 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 시트레이트
Figure pct00165
MeOH (5 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (실시예 143) (1.0 g, 1.95 mmol) 및 시트르산 (0.36 g, 1.85 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사에 아세톤 (10 mL)을 첨가하고, 30 분동안 교반하고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (1.14 g, 83 %)을 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.63 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.39-7.37(s, 1H), 7.31-7.29 (m, 5H), 7.23-7.19 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.42-4.40 (br, 1H), 4.02-3.99 (br, 1H), 3.38 (br, 3H), 2.95-2.87 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.69-2.65 (d, 2H), 2.57-2.54 (d, 2H), 2.46 (br, 2H), 2.37 (br, 2H), 1.74(m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 133에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
134
Figure pct00166
 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7.54 (s, 1H), 7.45-7.42 (d, 2H), 7.33-7.31 (d, 2H), 7.24-7.19 (m, 5H), 7.12-7.08 (t, 1H), 4.41 (br, 1H), 3.99 (br, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 3H), 2.93-2.86 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 2H).
135
Figure pct00167
 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7.73-7.65 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.26 (m, 7H), 6.98 (s, 1H), 4.46 (br, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.05 (br, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (br, 3H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.82 (t, 2H).
136
Figure pct00168
 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7.56 (s, 1H), 7.39-7.25 (m, 4H), 7.16 (s, 5H), 7.08 (t, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.36 (br, 1H), 3.96 (br, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31(br, 3H), 2.90 (br, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 8H), 1.65 (t, 2H).
137
Figure pct00169
 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7.75-7.70 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.688-2.50 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.62-1.40 (m, 2H).
실시예 138. 3-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00170
DCM (10 mL) 중 N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 102) (80 mg, 0.161 mmol)의 용액에 TFA (15 μL, 0.193 mmol) 및 에틸 비닐 에터 (46 μL, 0.483 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (62 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.53-5.52 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.90-2.50 (m, 8H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 8H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.18-1.15 (m, 3H).
실시예 139. 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00171
단계 1: 메틸 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트
DCM 중 메틸 4-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (중간체 26) (10.0 g, 38.57 mmol), 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 7) (6.0 g, 29.67 mmol), HATU (16.90 g, 44.51 mmol) 및 DIPEA (15.5 mL, 89.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10.0 g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.03-8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 2: 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산
MeOH (90 mL) 중 메틸 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (10.0 g, 22.54 mmol)의 용액에 1N-NaOH (90.2 mL, 90.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (9.0 g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78-7.75 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H),
단계 3: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
DCM 중 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (150 mg, 0.349 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (28.0 mg, 0.42 mmol), HATU (200 mg, 0.52 mmol) 및 DIPEA (0.3 mL, 1.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (111 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.52 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.68.-2.65 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 139 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
140
Figure pct00172
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.04-8.00 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 6H), 7.52-7.47 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H).
141
Figure pct00173
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.68 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.53-0.50 (m, 2H).
142
Figure pct00174
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 6H).
143
Figure pct00175
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 2H).
144
Figure pct00176
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 8H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 3H).
145
Figure pct00177
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 7H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.10-0.09 (m, 6H).
146
Figure pct00178
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.80 (s, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H).
147
Figure pct00179

 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.08-4.00 (m,1H), 3.94 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 8H), 2.10-2.00 (m, 3H), 1.78-1.50 (m, 8H).
148
Figure pct00180
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.40 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82-3.78 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 5H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 2H).
149
Figure pct00181
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.62-2.58 (, 5H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 0.58-0.38 (m, 4H).
150
Figure pct00182
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.46-8.41 (m, 2H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.43-7.34 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H).
151
Figure pct00183
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.02 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H).
152
Figure pct00184
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 6H).
153
Figure pct00185
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.15 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.00-2.52 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H).
154
Figure pct00186
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.78 (s, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 3H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 2H).
155
Figure pct00187
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.42-7.29 (m, 4H), 6.78-6.63 (m, 2H), 6.54-6.48 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 6H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H).
156
Figure pct00188
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 6H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H).
157
Figure pct00189
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.51-5.48 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 6H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H).
158
Figure pct00190
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 4H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 4H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 2H).
159
Figure pct00191
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.62-2.42 (m, 4H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H).
160
Figure pct00192
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71-3.60 (m, 6H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H).
161
Figure pct00193
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.51-5.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 8H).
162
Figure pct00194
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 8H), 2.07-1.99 (m, 2H).
163
Figure pct00195
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.11 (bs, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 8H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H).
164
Figure pct00196
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.22 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H).
165
Figure pct00197
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.65 (s, 1H),6.24 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H).
166
Figure pct00198
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.46-7.33 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H).
167
Figure pct00199
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.46-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
168
Figure pct00200
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.70 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 2.00-1.76 (m, 4H).
169
Figure pct00201
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.79-3.61 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.71-2.42 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H)
170
Figure pct00202
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.22 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.20 (s, 6H)
171
Figure pct00203
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.22 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 0.85 (s, 6H)
172
Figure pct00204
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.64 (bs, 1H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.39-3.00 (m, 2H), 3.20-3.14 (M, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H)
173
Figure pct00205
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 6H), 2.08-2.00 (m, 2H)
174
Figure pct00206
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 2H).
175
Figure pct00207
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 4H).
176
Figure pct00208
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 6H).
177
Figure pct00209
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.96-3.90 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H).
178
Figure pct00210
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.43-7.34 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H).
179
Figure pct00211
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.88 (bs, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 4H), 3.90-3.66 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H).
180
Figure pct00212
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.77 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.78-7.70 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.10-2.00 (m 3H), 1.70-1.52 (m, 1H).
181
Figure pct00213
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
182
Figure pct00214
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 5H), 2.48-2.30 (m, 4H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 8H), 1.64-1.59 (m, 2H).
183
Figure pct00215
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H).
184
Figure pct00216
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.17 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 6H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H).
185
Figure pct00217
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.44-4.28 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 4H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 6H).
186
Figure pct00218
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.54-2.47 (m, 8H), 2.30-2.24 (m, 5H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H).
187
Figure pct00219
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.25 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 10H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H).
188
Figure pct00220
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.82-6.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H).
189
Figure pct00221
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.22 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H).
190
Figure pct00222
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.66 (M, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.23-7.22 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H).
191
Figure pct00223
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.04-8.18 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H).
192
Figure pct00224
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.80 (d, 3H).
193
Figure pct00225
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.25 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 6H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H)
194
Figure pct00226
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31-8.25 (m, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.43-7.32 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
195
Figure pct00227
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H).
196
Figure pct00228
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.78-1.73 (m, 4H).
197
Figure pct00229
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 8H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 2H).
198
Figure pct00230
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.46-7.35 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 5H), 2.34-2.21 (m, 4H), 1.86-1.64 (m, 4H).
199
Figure pct00231
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 2H), 0.77-0.72 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 2H).
200
Figure pct00232
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 6H), 1.23-1.17 (m, 2H).
201
Figure pct00233
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H).
실시예 202. 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
단계 1: t-부틸 4-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페라진-1-카복실레이트
DCM 중 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (실시예 139, 단계 2) (600 mg, 1.397 mmol) t-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (312 mg, 1.076 mmol), HATU (800 mg, 2.095 mmol) 및 DIPEA (0.73 mL, 4.191 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (770 mg, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.68-3.56 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
TFA (0.5 mL)를 DCM (20 mL) 중 t-부틸 4-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페라진-1-카복실레이트 (770 mg, 1.288 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.72-2.64 (, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 202 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
203
Figure pct00234
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.28 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.43-7.34 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 4H), 2.74-2.69 (m, 2H).
204
Figure pct00235
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 4H).
실시예 205. N-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00236
DCM 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(5-옥소-5-(피페라진-1-일)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (실시예 202) (150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 TEA (63 μL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 0 ℃에서 아세틸 클로라이드 (26 μL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (59 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 5H).
실시예 206. 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진 -1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00237
DCM 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (실시예 202) (150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 TEA (63 μL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (28 μL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (118 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.26-2.59 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H).
실시예 207. (S)-1-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페리딘-3-카복실산
Figure pct00238
단계 1: (S)-에틸 1-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페리딘-3-카복실레이트
DCM (3 mL) 중 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (실시예 139, 단계 2) (140 mg, 0.32 mmol), 에틸 (S)-(+)-3-피페리딘카복실레이트 (102 mg, 0.65 mmol), HATU (186 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.46-7.33 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.70-1.44 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 3H).
단계 2: (S)-1-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페리딘-3-카복실산
MeOH (2 mL) 중 (S)-에틸 1-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페리딘-3-카복실레이트 (80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1N-NaOH (0.7 mL, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (45 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 3H), 2.73-2.58 (m, 3H), 2.54-2.36 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H).
실시예 208. (S)-1-(5-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)펜타노일)피페리딘-3-카복실산
Figure pct00239
실시예 208은 실시예 207과 유사한 방식으로 제조하였다 (50 mg, 20% for 2 단계s). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.25 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 1H).
실시예 209. N-(4-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00240
단계 1: t-부틸 (1-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (3 mL) 중 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (실시예 139, 단계 2) (140 mg, 0.32 mmol) 4-(t-부톡시카보닐아미노)피페리딘 (130 mg, 0.65 mmol), HATU (186 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 38%)을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (0.5 mL)를 DCM (3 mL) 중 t-부틸 (1-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페리딘-4-일)카바메이트 (75 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 4H).
하기의 화합물들을 실시예 209 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
210
Figure pct00241
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.12-2.80 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.60-1.10 (m, 2H).
211
Figure pct00242
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.12-2.80 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.60-1.10 (m, 2H).
212
Figure pct00243
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.57-3.40 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.41-2.62 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 1H).
213
Figure pct00244
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.40-2.37 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.77-1.72 (m, 5H).
214
Figure pct00245
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.92 (br, 1H), 4.00-3.80 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H).
215
Figure pct00246
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.05-1.98 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.40-5.29 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.70-2.48 (m, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 4H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 5H).
216
Figure pct00247
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 5H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H).
217
Figure pct00248
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.58 (br, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H).
실시예 218. N-(4-(4-(메틸(4-메틸피페라진-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00249
단계 1: 4-메틸-N-메틸렌피페라진-1-아민
DCM (10 mL) 중 4-메틸피페라진-1-아민 (1.0 g, 8.68 mmol), Na2SO4 (1.0 g)의 용액에 파라폼알데하이드 (217 mg, 7.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (797 mg, 72%)을 수득하였다.
단계 2: N,4-다이메틸피페라진-1-아민
-78 ℃에서 무수 THF (20 mL) 중 4-메틸-N-메틸렌피페라진-1-아민 (600 mg, 4.72 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M, 4.72 mL, 4.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 물, 15%-NaOH로 급냉시키고 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(4-(메틸(4-메틸피페라진-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DCM 중 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (실시예 139, 단계 2) (200 mg, 0.465 mmol) N,4-다이메틸피페라진-1-아민 (120 mg, 0.93 mmol), HATU (265 mg, 0.698 mmol) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 24%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 5H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 6H), 2.30-2.20 (m, 5H), 2.22-1.94 (m, 2H).
실시예 219. 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00250
단계 1: N-(4-(4-하이드록시부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 THF (200 mL) 중 메틸 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (실시예 139, 단계 1) (6.0 g, 13.5 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M, 13.5 mL, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물, 15%-NaOH로 급냉시키고 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.37 g, 24%)을 수득하였다.
단계 2: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 DCM 중 옥살릴 클로라이드 (0.4 mL, 4.62 mmol)의 용액에 DCM 중 DMSO (0.66 mL, 9.24 mmol)의 용액을 적하하였다. 15 분후에, 상기 혼합물에 DCM 중 N-(4-(4-하이드록시부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (1.6 g, 3.85 mmol)의 용액을 10 분동안에 적하하였다. 1 시간후에, TEA (2.7 mL, 19.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 1N-HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (756 mg, 47%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
THF 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (100 mg, 0.24 mmol) 및 피페리딘 (41 mg, 0.48 mmol)의 용액에 NaBH3CN (30.4 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.58-2.10 (m, 6H), 1.78-1.50 (m, 10H).
하기의 화합물들을 실시예 219 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
220
Figure pct00251
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 6H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 4H).
221
Figure pct00252
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.70-2.30 (m, 12H), 2.29 (s, 3H), 1.78-1.58 (m, 4H).
222
Figure pct00253
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 6H), 1.81-1.66 (m, 6H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 4H).
223
Figure pct00254
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 6H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 10H), 1.56-1.30 (m, 6H).
실시예 224. 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00255
MeOH 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (실시예 219, 단계 2) (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 에틸 4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드 (48.7 mg, 0.29 mmol), TEA (44 mL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음, NaBH3CN을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.40-3.32 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H).
실시예 225. 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00256
실시예 225는 실시예 224와 유사한 방식으로 제조하였다 (64 mg, 35%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H).
실시예 226. N-(4-(6-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00257
단계 1: 6-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실 메탄설포네이트
DCM 중 N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 220, 단계1) (430 mg, 0.97 mmol)의 용액에 TEA (0.27 mL, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음, 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(6-아지도헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DMF 중 6-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실 메탄설포네이트 (580 mg, 1.11 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (144 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 44%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(6-아미노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
MeOH 중 N-(4-(6-아지도헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (210 mg, 0.45 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 충전된 풍선을 통해 수소로 플러싱한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (197 mg, 99%)을 수득하였다.
단계 4: N-(4-(6-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
AcOH (5 mL) 중 N-(4-(6-아미노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (120 mg, 0.27 mmol), 숙신산 무수물 (30 mg, 0.3 mmol)의 용액에 DMAP (6.6 mg, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, DCM/포화 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기상을 1N-HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (54 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H), 1.72-1.30 (m, 8H).
실시예 227. N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00258
단계 1: N-(4-(4-(하이드록시이미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
EtOH (5 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (실시예 219, 단계 2) (100 mg, 0.242 mmol)의 용액에 TEA (80 μL, 0.58 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (32 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 EtOH (5 mL)로 세척하여 표제 화합물 (80 mg, 77%)을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(4-아미노부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
THF 중 N-(4-(4-(하이드록시이미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (80 mg, 0.186 mmol)의 용액에 2N-HCl (2.0 mL), 아연 분말 (244 mg, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 DCM/물로 추출하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DMF 중 N-(4-(4-아미노부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (55 mg, 0.13 mmol), 사이클로프로판카복실산 (13.7 mg, 0.16 mmol), EDCI (38.2 mg, 0.20 mmol), HOBt (27 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7.0 mg, 11%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).
실시예 228. N-(4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00259
실시예 228은 실시예 227과 유사한 방식으로 제조하였다 (64 mg, 35%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.29 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H).
실시예 229. N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00260
단계 1: 메틸 4-(2-(3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트
DCM 중 메틸 4-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (중간체 26) (220 mg, 0.847 mmol), 3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 5) (285 mg, 0.847 mmol), HATU (483 mg, 1.27 mmol) 및 DIPEA (0.44 mL, 2.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 2: 4-(2-(3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산
MeOH (10 mL) 중 메틸 4-(2-(3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (285 mg, 0.493 mmol)의 용액에 1N-NaOH (2.0 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (190 mg, 68%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DCM 중 4-(2-(3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (190 mg, 0.337 mmol), 사이클로프로필아민 (23 mg, 0.404 mmol), HATU (192 mg, 0.505 mmol) 및 DIPEA (0.18 mL, 1.011 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (149 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.44 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.90 (bs, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H).
단계 4: N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
THF (20 mL) 중 N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (205 mg, 0.34 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 1.7 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (59 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.10-7.82 (m, 2H), 7.80-7.40 (m, 8H), 7.06 (s, 1H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 0.78-0.60 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 229 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
230
Figure pct00261
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H).
231
Figure pct00262
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.70-.2.60 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 6H).
실시예 232. N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00263
0 ℃에서 무수 THF (5 mL) 중 N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 229) (40 mg, 0.084 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 4.0 mg, 0.101 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 요오도메탄 (13.2 mg, 0.093 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 17%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.72 (bs, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.80-2.54 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 0.90-0.64 (m, 2H), 0.62-0.40 (m, 2H).
실시예 233. N-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00264
0 ℃에서 무수 THF (5 mL) 중 N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (실시예 229) (40 mg, 0.084 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 8.0 mg, 0.203 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 다음, 요오도메탄 (26.4 mg, 0.186 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.78-0.60 (m, 2H).
실시예 234. N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00265
단계 1: 메틸 4-(2-(3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트
DCM 중 메틸 4-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (중간체 26) (364 mg, 1.40 mmol), 3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (309 mg, 1.40 mmol), HATU (799 mg, 2.10 mmol) 및 DIPEA (0.73 mL, 4.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (425 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.12-5.99 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H).
단계 2: 4-(2-(3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산
MeOH (10 mL) 중 메틸 4-(2-(3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (420 mg, 0.91 mmol)의 용액에 1N-NaOH (3.64 mL, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (330 mg, 71%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DCM 중 4-(2-(3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (200 mg, 0.447 mmol), 사이클로프로필아민 (30.6 mg, 0.536 mmol), HATU (255 mg, 0.670 mmol) 및 DIPEA (0.23 mL, 1.341 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (116 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.12-5.99 (m, 2H), 5.68 (bs, 1H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H)), 2.10-2.01 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H), 0.60-0.48 (m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 234 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
235
Figure pct00266
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43-8.36 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.22 (t, J = 60.6 Hz, CHF2, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 0.82-0.74 (m, 2H), 0.55-0.47 (m, 2H).
236
Figure pct00267
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.37-8.11 (m, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.69 (bs, 1H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H), 0.52-0.50 (m, 2H).
실시예 237. 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00268
단계 1: 메틸 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트
DCM 중 메틸 6-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (중간체 28) (4.05 g, 14.11 mmol), 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤조산 (중간체 11) (4.0 g, 10.85 mmol), HATU (6.19 g, 16.28 mmol) 및 DIPEA (5.67 mL, 32.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.7 g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 2: 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노산
MeOH (20 mL) 중 메틸 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (1.9 g, 2.98 mmol)의 용액에 1N-NaOH (11.92 mL, 11.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (900 mg, 46%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
DCM 중 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노산 (200 mg, 0.321 mmol), 피페리딘 (41 mg, 0.481 mmol), HATU (183 mg, 0.481 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 0.962 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 12H), 0.93-0.88 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 4: 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
THF (20 mL) 중 N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (300 mg, 0.434 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 2.17 mL, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.62 (m, 4H), 7.56-7.42 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.8-1.4 (m, 12H).
하기의 화합물들을 실시예 237 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
238
Figure pct00269
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.51 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 4H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.80 (bs, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 2H), 0.60-0.40 (m, 2H).
239
Figure pct00270
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 6H), 2.30 (m, 3H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 2H).
240
Figure pct00271
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.46 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 4H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H).
241
Figure pct00272
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.60-1.54 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H).
242
Figure pct00273
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 8.53-8.44 (m, 1H), 8.24-8.14 (m, 1H), 7.99-7.81 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.49-140 (m, 2H).
243
Figure pct00274
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.12-8.03 (m, 3H), 7.90-7.60 (m, 5H), 7.60-7.40 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
244
Figure pct00275
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.53-8.47 (m, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 4H), 7.59-7.43 (m, 4H), 7.42-7.33 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 2.82 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H).
245
Figure pct00276
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.55-8.45 (m, 1H), 8.21-8.08 (m, 2H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.80-7.62 (m, 4H), 7.60-7.43 (m, 4H), 7.43-7.33 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 0.81-0.73 (m, 2H), 0.55-0.45 (m, 2H).
246
Figure pct00277
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 6H).
247
Figure pct00278
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 6H), 2.30 (m, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H).
248
Figure pct00279
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.88 (bs, 1H), 2.78-2.50 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 2H), 0.60-0.40 (m, 2H).
249
Figure pct00280
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 5H), 7.39-7.28 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.70 (bs, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H), 0.54-0.49 (m, 2H).
250
Figure pct00281
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 4H), 7.52-7.38 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.90 (bs, 1H), 2.78-2.50 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 2H), 0.60-0.40 (m, 2H).
실시예 251. 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00282
단계 1: 메틸 6-(2-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트
DCM 중 메틸 6-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (중간체 28) (1.0 g, 3.48 mmol), 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤조산 (중간체 11) (878 mg, 3.48 mmol), HATU (1.98 g, 5.22 mmol) 및 DIPEA (1.82 mL, 10.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.05 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 2H).
단계 2: 6-(2-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노산
MeOH (20 mL) 중 메틸 6-(2-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (535 mg, 1.025 mmol)의 용액에 1N-NaOH (4.1 mL, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (366 mg, 70%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
DCM 중 6-(2-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노산 (130 mg, 0.256 mmol), 피페리딘 (33 mg, 0.384 mmol), HATU (146 mg, 0.384 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.768 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 4H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 12H).
실시예 252. 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00283
단계 1: N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 메틸 6-(1-페닐-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (실시예 237, 단계 1) (410 mg, 0.643 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M, 0.65 mL, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물, 15%-NaOH로 급냉시키고 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (274 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.66-7.6 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H, 3.60-3.56 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 4H), 0.92-0.86 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 2: N-(4-(6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 DCM 중 옥살릴 클로라이드 (93 μL, 1.082 mmol)의 용액에 DCM 중 DMSO (0.15 mL, 2.165 mmol)의 용액을 적하하였다. 15 분후에, 상기 혼합물에 DCM 중 N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (550 mg, 0.902 mmol)의 용액을 10 분동안에 적하하였다. 1 시간후에, TEA (0.63 mL, 4.509 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 1N-HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (380 mg, 69%)을 수득하였다.
단계 3: N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
THF 중 N-(4-(6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (180 mg, 0.296 mmol) 및 피페리딘 (58 μL, 0.593 mmol)의 용액에 NaBH3CN (37.3 mg, 0.593 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 6H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 6H), 1.50-1.30 (m, 6H), 0.93-0.88 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 4: 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
THF (20 mL) 중 N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (100 mg, 0.418 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 0.74 mL, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.77-7.48 (m, 7H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.28-2.92 (m, 6H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 10H), 1.58-1.40 (m, 4H).
하기의 화합물들을 실시예 252 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
253
Figure pct00284
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.56-2.30 (m, 6H), 1.72-1.60 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 6H).
254
Figure pct00285
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 4H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 6H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 4H).
255
Figure pct00286
 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.38-8.23 (m, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 8.04-7.91 (m, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.67-7.53 (m, 4H), 7.53-7.44 (m, 3H) 7.44-7.36 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.12-2.89 (m, 4H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 8H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 4H).
256
Figure pct00287
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.99-2.90 (m, 6H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 8H), 1.79-1.73 (m, 2H).
257
Figure pct00288
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 5H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 6H), 1.74-1.62 (m, 8H), 1.49-1.42 (m, 2H).
실시예 258. 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00289
단계 1: N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
MeOH (20 mL) 중 N-(4-(4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (실시예 256, 단계 2) (340 mg, 0.586 mmol)의 용액에 에틸 4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드 (118 mg, 0.703 mmol), TEA (0.11 mL, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음, NaBH3CN을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 26%)을 수득하였다
단계 2: 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
THF (10 mL) 중 N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (100 mg, 0.154 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 0.77 mL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.51 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.40-3.32 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H).
하기의 화합물들을 실시예 258 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
259
Figure pct00290
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 2H).
260
Figure pct00291
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 6H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H).
실시예 261. N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
Figure pct00292
단계 1: N-(4-(4-(하이드록시이미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
EtOH (15 mL) 중 N-(4-(4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (실시예 256, 단계 2) (300 mg, 0.517 mmol)의 용액에 TEA (0.18 mL, 1.242 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (68.3 mg, 0.983 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, EtOH (5 mL)로 세척하여 표제 화합물 (280 mg, 90%)을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(4-아미노부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
THF 중 N-(4-(4-(하이드록시이미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (280 mg, 0.47 mmol)의 용액에 2N-HCl (6.0 mL), 아연 분말 (615 mg, 9.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 DCM/물로 추출하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DMF 중 N-(4-(4-아미노부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (300 mg, 0.52 mmol), 사이클로프로판카복실산 (54 mg, 0.62 mmol), EDCI (150 mg, 0.77 mmol), HOBt (105 mg, 0.77 mmol) 및 DIPEA (0.45 mL, 2.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 20%)을 수득하였다.
단계 4: N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
THF (10 mL) 중 N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (53 mg, 0.082 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 0.41 mL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (16.5 mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.49 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.72 (bs, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).
실시예 262. N-(4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
Figure pct00293
실시예 262는 실시예 261과 유사한 방식으로 제조하였다 (31 mg, 45%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.76 (bs, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 1.80-1.30 (m, 9H), 0.98-0.82 (m, 2H), 0.78-0.60 (m, 2H).
실시예 263. 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00294
단계 1: N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 메틸 6-(2-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (실시예 251, 단계 1) (500 mg, 0.96 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M, 0.96 mL, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물, 15%-NaOH로 급냉시키고 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 46%)을 수득하였다.
단계 2: 6-(2-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실 메탄설포네이트
DCM 중 N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 (120 mg, 0.243 mmol)의 용액에 TEA (68 μL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (28 μL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (97 mg, 70%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실) -1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
ACN 중 피페리딘 (90 mg, 0.157 mmol), K2CO3 (44 mg, 0.315 mmol)의 용액에 DCM 중 6-(2-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실 메탄설포네이트 (90 mg, 0.157 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (46 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.56-2.30 (m, 6H), 1.72-1.60 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 6H).
실시예 264. 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-모르폴리노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00295
실시예 264는 실시예 263과 유사한 방식으로 제조하였다 (20 mg, 24%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 4H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.71-3.57 (m, 4H), 2.62-2.10 (m, 8H), 1.80-1.30 (m, 8H).
실시예 265. N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00296
단계 1: 메틸 2-(1-페닐-2-(3-(피리딘-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세테이트
DCM 중 메틸 2-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (중간체 25) (300 mg, 1.297 mmol), 3-(피리딘-4-일)벤조산 (310 mg, 1.556 mmol), HBTU (738 mg, 1.946 mmol) 및 DIPEA (0.68 mL, 3.892 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (490 mg, 92%)을 수득하였다.
단계 2: 2-(1-페닐-2-(3-(피리딘-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세트산
MeOH (20 mL) 중 메틸 2-(1-페닐-2-(3-(피리딘-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 (490 mg, 1.188 mmol)의 용액에 1N-NaOH (4.75 mL, 4.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (280 mg, 59%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드
DMF 중 2-(1-페닐-2-(3-(피리딘-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)아세트산 (100 mg, 0.251 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (20.3 mg, 0.30 mmol), EDCI (72 mg, 0.376 mmol), HOBt (51 mg, 0.376 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.506 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22.8 mg, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.64-8.62 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 5H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
하기의 화합물들을 실시예 265 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
266
Figure pct00297
 1H NMR (CDCl3. 400 MHz): δ 8.70-8.62 (m, 2H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H).
267
Figure pct00298
 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.70-8.62 (m, 2H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.45-7.37 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.78-2.64 (m, 3H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 2H).
실시예 268. N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00299
단계 1: 메틸 6-(1-페닐-2-(3-(피리딘-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트
DCM 중 메틸 6-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (중간체 28) (600 mg, 2.088 mmol), 3-(피리딘-4-일)벤조산 (416 mg, 2.088 mmol), HATU (1.20 g, 3.132 mmol) 및 DIPEA (1.10 mL, 6.264 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (570 mg, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.67-8.62 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.43-7.35 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H).
단계 2: N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 THF (20 mL) 중 메틸 6-(1-페닐-2-(3-(피리딘-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (570 mg, 1.22 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M, 1.22 mL, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물, 15%-NaOH로 급냉시키고 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.67-8.62 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.43-7.35 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.40 (m, 6H).
단계 3: N-(4-(6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 DCM 중 옥살릴 클로라이드 (88 μL, 1.022 mmol)의 용액에 DCM 중 DMSO (0.15 mL, 2.043 mmol)의 용액을 적하하였다. 15 분후에, 상기 혼합물에 DCM 중 N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드 (375 mg, 0.851 mmol)의 용액을 10 분동안에 적하하였다. 1 시간후에, TEA (0.60 mL, 4.256 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 1N-HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (240 mg, 64%)을 수득하였다.
단계 4: N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드
THF 중 N-(4-(6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드 (240 mg, 0.547 mmol) 및 피페리딘 (100 μL, 1.094 mmol)의 용액에 NaBH3CN (68.0 mg, 1.094 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (73 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.62-8.60 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 4H), 2.42-2.38 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 6H), 1.51-1.40 (m, 6H).
하기의 화합물들을 실시예 268 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
269
Figure pct00300
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.77-8.76 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 4H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.56-2.30 (m, 6H), 1.72-1.60 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 6H).
270
Figure pct00301
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.90-8.89 (m, 1H), 8.59-8.58 (m, 1H), 8.478-8.47 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.54--.47 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.56-2.30 (m, 6H), 1.69-1.50 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 6H).
실시예 271. 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00302
단계 1: 메틸 6-(2-(3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트
DCM (18 mL) 중 3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤조산 (500 mg, 1.59 mmol), 메틸 6-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (중간체 28) (685 mg, 2.38 mmol), HATU (907 mg, 2.38 mmol) 및 DIPEA (0.83 mL, 4.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (490 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.54-8.52 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.50-1.43 (m, 2H).
단계 2: 6-(2-(3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노산
MeOH (4 mL) 중 메틸 6-(2-(3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (490 mg, 0.83 mmol)의 용액에 1N-NaOH (4.2 mL, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (400 mg, 84%)을 수득하였다.
단계 3: t-부틸 (5-(3-((4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트
DCM (4 mL) 중 6-(2-(3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노산 (140 mg, 0.24 mmol), 피페리딘 (30 mg, 0.36 mmol), EDCI (70.5 mg, 0.36 mmol), HOBt (50 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53-8.52 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 4H), 1.64-1.50 (m, 17H).
단계 4: 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
TFA (0.7 mL)를 DCM (3 mL) 중 t-부틸 (5-(3-((4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트 (70 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.39-8.36 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.56 (bs, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.56-1.42 (m, 6H).
하기의 화합물들을 실시예 271 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
272
Figure pct00303
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.39-8.37 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H), 4.49 (bs, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 2H).
273
Figure pct00304
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.40-8.37 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 6H).
274
Figure pct00305
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.37-8.30 (m, 2H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H).
실시예 275. 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00306
단계 1: t-부틸 (5-(3-((4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트
-78 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 메틸 6-(2-(3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (실시예 271, 단계 1) (520 mg, 0.89 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M (0.9 mL, 0.9 mmol))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물, 15%-NaOH로 급냉시키고 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.49-8.47 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.50-1.43 (m, 4H).
단계 2: 6-(2-(3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실 메탄설포네이트
무수 DCM (6 mL) 중 t-부틸 (5-(3-((4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트 (110 mg, 0.19 mmol) 및 TEA (0.07 mL, 0.49 mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 표제 화합물 (110 mg, 91%)을 수득하였다.
단계 3: t-부틸 (5-(3-((1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트
ACN (6 mL) 중 6-(2-(3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실 메탄설포네이트 (110 mg, 0.17 mmol), 피페리딘 (50 mg, 0.59 mmol) 및 K2CO3 (35.5 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (95 mg, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53-8.51 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.97-2.83 (m, 4H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.48-1.37 (m, 4H).
단계 4: 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
TFA (0.6 mL)를 DCM (3 mL) 중 t-부틸 (5-(3-((1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트 (80 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.39-8.36 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 2H), 4.54 (bs, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 4H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 4H), 1.38-1.32 (m, 2H).
실시예 276. 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00307
단계 1: t-부틸 (5-(3-((4-(6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트
-78 ℃에서 무수 DCM 중 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.25 mmol)의 용액에 DCM 중 DMSO (0.13 mL, 1.84 mmol)의 용액을 적하하였다. 15 분후에, 상기 혼합물에 DCM 중 t-부틸 (5-(3-((4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트 (실시예 275, 단계 1) (410 mg, 0.73 mmol)의 용액을 10 분동안에 적하하였다. 1 시간후에, TEA(0.51 mL, 3.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 1N-HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (265 mg, 65%)을 수득하였다.
단계 2: t-부틸 (5-(3-((4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트
MeOH (5 mL) 중 t-부틸 (5-(3-((4-(6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트 (265 mg, 0.47 mmol)의 용액에 에틸 4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드 (180 mg, 1.07 mmol), TEA (0.20 mL, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음, NaBH3CN (90 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.54-8.52 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 2H).
단계 3: 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
TFA (0.7 mL)를 DCM (3 mL) 중 t-부틸 (5-(3-((4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트 (120 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (43 mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.39-8.37 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H), 4.50 (bs, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H).
실시예 277. 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00308
실시예 277은 실시예 276과 유사한 방식으로 제조하였다 (31 mg, 45%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.39-8.37 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 4H).
실시예 278. 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(사이클로프로판카복스 아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00309
단계 1: t-부틸 (5-(3-((4-(6-아지도헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트
DMF (9.5 mL) 중 6-(2-(3-(6-((t-부톡시카보닐)아미노)피리딘-3-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실 메탄설포네이트 (실시예 275, 단계 2) (298 mg, 0.47 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (46.7 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.56-8.54 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.47-1.43 (m, 4H).
단계 2: t-부틸 (5-(3-((4-(6-아미노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트
MeOH (7 mL) 중 t-부틸 (5-(3-((4-(6-아지도헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트 (210 mg, 0.36 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (38 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 충전된 풍선을 통해 수소로 플러싱한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (195 mg, 98%)을 수득하였다.
단계 3: t-부틸 (5-(3-((4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트
DCM (4 mL) 중 t-부틸 (5-(3-((4-(6-아미노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)피리딘-2-일)카바메이트 (195 mg, 0.35 mmol), 사이클로프로판카복실산 (46 mg, 0.54 mmol), EDCI (103 mg, 0.54 mmol), HOBt (73 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.56-8.54 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.48-1.37 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H).
단계 4: 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(사이클로프로판카복스아미도) 헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
TFA (0.7 mL)를 DCM (3 mL) 중 t-부틸 (5-(3-((4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐) 피리딘-2-일)카바메이트 (120 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.39-8.37 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H), 5.74 (bs, 1H), 4.48 (bs, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H).
실시예 279. 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00310
단계 1: 메틸 4-(2-(3-(벤조[d]티아졸-6-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트
DCM 중 메틸 4-(2-아미노-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (중간체 26) (1.0 g, 4.074 mmol), 3-(벤조[d]티아졸-6-일)벤조산 (800 mg, 3.133 mmol), HATU (1.78 g, 4.70 mmol) 및 DIPEA (1.64 mL, 9.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (740 mg, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H)
단계 2: 4-(2-(3-(벤조[d]티아졸-6-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산
MeOH (10 mL) 중 메틸 4-(2-(3-(벤조[d]티아졸-6-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트 (740 mg, 1.50 mmol)의 용액에 1N-NaOH (6.0 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (590 mg, 82%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
DCM 중 4-(2-(3-(벤조[d]티아졸-6-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산 (120 mg, 0.248 mmol), 사이클로프로필아민 (17 mg, 0.298 mmol), HATU (142 mg, 0.373 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.746 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (77 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H) 7.54-7.49 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (bs, 1H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 279 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
280
Figure pct00311
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H) 7.54-7.49 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (bs, 1H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H).
281
Figure pct00312
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H) 7.54-7.49 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.90-3.80 (s, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H).
282
Figure pct00313
 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H).
283
Figure pct00314
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.65-8.57 (m, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 4H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H), 0.60-0.48 (m, 2H).
284
Figure pct00315
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.67-3.35 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H).
285
Figure pct00316
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H) 7.54-7.49 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H).
286
Figure pct00317
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H) 7.54-7.49 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.70 (bs, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H), 0.84-0.70 (m, 2H), 0.60-0.44 (m, 2H).
287
Figure pct00318
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H) 7.54-7.49 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.94-3.84 (s, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.52-1.30 (m, 4H).
288
Figure pct00319
 1H NMR (CDCl3, 400MHz)aa; δ 9.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H).
289
Figure pct00320
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 4H), 7.58-7.38 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.58-1.54 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 6H).
290
Figure pct00321
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.69 (bs, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 2H).
291
Figure pct00322
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H).
실시예 292. N-(1-벤질-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00323
단계 1: 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트
MeOH (100 mL) 중 레불린산 (10 g, 86.12 mmol)의 교반하고 가열한 (70 ℃) 용액에 MeOH (20 mL) 중 Br2 (4.43 mL, 86.12 mmol)의 용액을 10 분동안에 첨가하고, 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM (100 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물(수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-(벤질아미노)-4-옥소펜타노에이트
무수 DMF (30 mL) 중 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 4.78 mmol) 및 벤질아민 (614 mg, 5.73 mmol)의 용액에 NaHCO3 (603 mg, 7.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고 물 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (840 mg, 75%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-(2-아미노-1-벤질-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
MeOH (20 mL) 중 메틸 5-(벤질아미노)-4-옥소펜타노에이트 (840 mg, 3.57 mmol) 및 시아나미드 (1.41 g, 33.56)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (109 mg, 12%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(1-벤질-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
DCM 중 메틸 3-(2-아미노-1-벤질-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (109 mg, 0.42 mmol), 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 1) (147 mg, 0.46 mmol), HBTU (239 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 5: 3-(1-벤질-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노산
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-(1-벤질-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (160 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1N-NaOH (0.57 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, 고체를 여과시켜 표제 화합물 (148 mg, 95%)을 수득하였다.
단계 6: N-(1-벤질-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DCM 중 3-(1-벤질-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노산 (148 mg, 0.27 mmol), 아닐린 (25.3 mg, 0.27 mmol), HBTU (154 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (84 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 7H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 7: N-(1-벤질-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (1.0 mL)를 DCM (10 mL) 중 N-(1-벤질-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸) -1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (133 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (59 mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 9.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20-7.90 (m, 3H), 7.75-7.60 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 8H), 7.05-7.01 (M, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H).
하기의 화합물들을 실시예 292 및 일반 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 구조 분석 데이터
293
Figure pct00324
 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 12.98 (s, 1H), 12.59 (bs, 0.5H), 10.53 (bs, 0.5H), 9.99 (s, 1H), 8.23-8.10 (m, 2H), 8.01-7.36 (m, 10H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.01-6.99 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.69-2.50 (m, 2H).
294
Figure pct00325
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.14 (s, 1H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.89-7.66 (m, 3H), 7.64-7.46 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H).
295
Figure pct00326
 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 9.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.75-3.74 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 5H), 1.14-1.10 (m, 3H), 1.00-0.94 (m, 2H).
296
Figure pct00327
 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 8.10-7.88 (m, 3H), 7.80-7.67 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47-2.48 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.80-1.59 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 1H).
297
Figure pct00328
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.14-7.86 (m, 3H), 7.81-7.60 (m, 3H), 7.54-7.36 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.11-6.98 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H).
298
Figure pct00329
 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.10-7.92 (m, 3H), 7.76-7.52 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H).
299
Figure pct00330
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 3H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 3H).
300
Figure pct00331
 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.73 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 0.82-0.74 (m, 1H), 0.62-0.48 (m, 2H), 0.30-0.22 (m, 1H).
실시예 301. N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00332
단계 1: 메틸 8-브로모-7-옥소옥타노에이트
MeOH (250 mL) 중 7-옥소옥타노산 (25 g, 158.04 mmol)의 교반하고 가열한 (70 ℃) 용액에 Br2 (8.15 mL, 158.04 mmol)의 용액을 10 분동안에 첨가하고, 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM (100 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물(수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 8-((4-플루오로페닐)아미노)-7-옥소옥타노에이트
무수 DMF (30 mL) 중 메틸 8-브로모-7-옥소옥타노에이트 (3.0 g, 11.95 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (0.96 mL, 10.15 mmol)의 용액에 NaHCO3 (1.2 g, 14.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고 물 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.18 g, 95%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 6-(2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트
MeOH (50 mL) 중 메틸 8-((4-플루오로페닐)아미노)-7-옥소옥타노에이트 (3.18 g, 11.3 mmol) 및 시아나미드 (2.37 g, 56.52 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.19 g, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38-7.32 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H).
단계 4: 메틸 6-(1-(4-플루오로페닐)-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트
DCM 중 메틸 6-(2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (500 mg, 1.637 mmol), 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 1) (573 mg, 1.80 mmol), HATU (934 mg, 2.456 mmol) 및 DIPEA (0.86 mL, 4.912 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (730 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 5: N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 THF (20 mL) 중 메틸 6-(1-(4-플루오로페닐)-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트 (730 mg, 1.20 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M, 1.20 mL, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물, 15%-NaOH로 급냉시키고 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (486 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 6H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 6: N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-옥소헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
-78 ℃에서 무수 DCM 중 옥살릴 클로라이드 (86 μL, 0.997 mmol)의 용액에 DCM 중 DMSO (0.155 mL, 1.994 mmol)의 용액을 적하하였다. 15 분후에, 상기 혼합물에 DCM 중 N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (480 mg, 0.831 mmol)의 용액을 10 분동안에 적하하였다. 1 시간후에, TEA (0.58 mL, 4.154 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 1N-HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (460 mg, 96%)을 수득하였다.
단계 7: N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
THF 중 N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-옥소헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (460 mg, 0.799 mmol) 및 피페리딘 (0.16 mL, 1.598 mmol)의 용액에 NaBH3CN (100 mg, 1.598 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 6H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 6H), 1.50-1.30 (m, 6H), 0.95-0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 8: N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (1.0 mL)를 DCM (10 mL) 중 N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (260 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (124 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.13-7.90 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.68-7.50 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.30-2.98 (m, 6H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 8H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 4H).
실시예 302. N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00333
실시예 302는 실시예 301과 유사한 방식으로 제조하였다 (155 mg, 62%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.13-7.85 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70-.65 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.30-2.98 (m, 6H), 2.67-2.63 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 8H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 4H).
실시예 303. N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00334
단계 1: 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트
MeOH (100 mL) 중 레불린산 (10 g, 86.12 mmol)의 교반하고 가열한 (70 ℃) 용액에 MeOH (20 mL) 중 Br2 (4.43 mL, 86.12 mmol)의 용액을 10 분동안에 첨가하고, 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DCM (100 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물(수득된 조생성물)을 수득하였다.
단계 2: t-부틸 2-아미노-4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-카복실레이트
THF 중 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 4.78 mmol)의 용액에 1-Boc-구아니딘 (2.28 g, 14.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (955 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.55 (s, 1H), 5.58 (bs, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.58 (s, 9H).
단계 3: 메틸 3-(2-아미노-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
TFA (2.0 mL)를 DCM (10 mL) 중 t-부틸 2-아미노-4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (450 mg, 1.67 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(수득된 조생성물)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.11 (bs, 1H), 10.87 (bs, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H).
단계 4: 메틸 3-(2-아미노-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
밀봉된 튜브에 메틸 3-(2-아미노-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (710 mg, 1.787 mmol), 4-요오도피리딘 (403 mg, 1.966 mmol), CuI (34 mg, 0.179 mmol), 8-하이드록시퀴놀린 (40 mg, 0.268 mmol), Cs2CO3 (2.4 mg, 7.149 mmol) 및 t-BuOH (6 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브에서 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트/MeOH (10/1)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (148 mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.69-8.65 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H).
단계 4: 메틸 3-(1-(피리딘-4-일)-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
DCM 중 메틸 3-(2-아미노-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (147 mg, 0.597 mmol), 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조산 (중간체 1) (228 mg, 0.716 mmol), HBTU (340 mg, 0.895 mmol) 및 DIPEA (0.31 mL, 1.791 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (245 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.80-8.75 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 2.12-8.08 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 4H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 5: 3-(1-(피리딘-4-일)-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노산
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-(1-(피리딘-4-일)-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (228 mg, 0.417 mmol)의 용액에 1N-NaOH (0.84 mL, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 1N-HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (31 mg, 14%)을 수득하였다.
단계 6: N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
DCM 중 3-(1-(피리딘-4-일)-2-(3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1H-이미다졸-4-일)프로파노산 (31 mg, 0.0582 mmol), 아닐린 (6.5 mg, 0.0698 mmol), HBTU (33.1 mg, 0.0873 mmol) 및 DIPEA (30 μL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 51%)을 수득하였다.
단계 7: N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
TFA (0.3 mL)를 DCM (5 mL) 중 N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (38 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 용출제로 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.2 mg, 27%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.58-8.56 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H).
시험예
시험예 1. 시험관내 IRAK4 인산화 활성 분석
본 발명에 따른 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물을 사용하여 시험관내 IRAK4 분석을 수행하였다. 모든 화합물들은 DMSO에 용해시켜 제조하였다. 본 발명에 따른 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물 및 반응을 위한 다른 요소들을 분석 웰에 첨가하였다. 표준 키나제 프로파일러 서비스에서, N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물과 키나제 사이의 예비배양 단계(preincubation step)는 반응 전에 수행하지 않았다.
양성 대조군 웰에, 본 발명에 따른 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물을 제외한 모든 반응물들을 첨가하고, DMSO를 첨가하여 용매 효과를 제거하였다. 하기의 구조를 갖는 공지된 대조군 억제제를 블랭크 웰에 첨가하여 키나제 활성을 억제하고 베이스라인을 설정하였다.
Figure pct00335
IRAK4를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL 미엘린 염기성 단백질(myelin basic protein), 10 mM 아세트산 마그네슘 및 [γ-33P]-ATP (특이 활성 약 500 cpm/pmol, 필요한 농도)와 함께 배양하였다. MgATP 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40 분동안 배양한 후, 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 10 μL의 반응물을 P30 필터매트(filtermat) 위에 점적(spotting)하고, 75 mM 인산 중에서 5 분동안 3회 세척하고 메탄올 중에서 1회 세척한 후 건조시키고 섬광 계수(scintillation counting)하였다.
결과를 하기 표 26에 나타내었으며, 여기에서 IRAK4에 대한 IC50 값의 인산화 활성은 카테고리별로 나타내었다 (A: <50 nM, B: 50-100 nM, C: >100 nM).
실시예 IC50 - IRAK4 실시예 IC50 - IRAK4 실시예 IC50 - IRAK4
1 C 101 A 201 A
2 C 102 A 202 A
3 C 103 A 203 B
4 C 104 C 204 A
5 C 105 A 205 A
6 A 106 A 206 A
7 A 107 A 207 A
8 B 108 A 208 A
9 C 109 A 209 A
10 B 110 A 210 A
11 A 111 A 211 A
12 A 112 C 212 A
13 B 113 A 213 A
14 C 114 A 214 C
15 C 115 A 215 B
16 A 116 A 216 -
17 C 117 A 217 A
18 A 118 A 218 A
19 B 119 A 219 A
20 C 120 A 220 A
21 B 121 A 221 A
22 C 122 B 222 A
23 A 123 A 223 A
24 A 124 A 224 A
25 B 125 A 225 A
26 C 126 A 226 A
27 C 127 A 227 A
28 A 128 A 228 A
29 A 129 - 229 A
30 A 130 - 230 A
31 B 131 - 231 A
32 A 132 - 232 B
33 A 133 - 233 B
34 A 134 - 234 A
35 A 135 - 235 A
36 A 136 - 236 A
37 A 137 - 237 A
38 A 138 B 238 A
39 B 139 A 239 A
40 A 140 B 240 A
41 C 141 A 241 A
42 B 142 A 242 A
43 C 143 A 243 B
44 C 144 A 244 A
45 B 145 A 245 A
46 B 146 A 246 A
47 C 147 A 247 A
48 C 148 B 248 C
49 C 149 A 249 A
50 C 150 A 250 A
51 C 151 A 251 C
52 A 152 B 252 A
53 A 153 B 253 B
54 A 154 A 254 A
55 A 155 A 255 A
56 A 156 A 256 A
57 A 157 A 257 A
58 A 158 A 258 A
59 A 159 A 259 A
60 A 160 A 260 A
61 A 161 A 261 A
62 A 162 B 262 A
63 A 163 B 263 B
64 A 164 A 264 C
65 A 165 A 265 C
66 A 166 A 266 A
67 C 167 A 267 A
68 A 168 A 268 B
69 A 169 A 269 C
70 A 170 A 270 A
71 A 171 A 271 A
72 C 172 A 272 A
73 B 173 B 273 A
74 - 174 A 274 A
75 - 175 A 275 A
76 A 176 A 276 A
77 A 177 A 277 A
78 A 178 A 278 A
79 A 179 A 279 A
80 A 180 A 280 A
81 A 181 A 281 A
82 B 182 A 282 C
83 A 183 A 283 C
84 A 184 C 284 C
85 A 185 B 285 A
86 A 186 B 286 A
87 A 187 A 287 A
88 A 188 A 288 C
89 A 189 A 289 C
90 A 190 A 290 C
91 A 191 A 291 C
92 A 192 - 292 C
93 A 193 B 293 A
94 A 194 A 294 B
95 A 195 A 295 C
96 A 195 A 296 A
97 A 197 A 297 A
98 A 198 A 298 B
99 A 199 A 299 A
100 A 200 A 300 A
301 A
302 C
303 C
표 26에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 N-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물은 IRAK-4에 대해 탁월한 억제 활성을 나타내므로, 상기 화합물은 IRAK-4 수용체에 의해 매개된 질환, 특히 자가면역 질환 또는 림프종의 효과적인 예방 및 치료에 사용할 수 있다.
본 발명을 상기의 특정 실시예들과 관련하여 설명하였지만, 당해 분야의 기술자들에 의해 다양한 수정 및 변화가 본 발명에 이루어질 수 있으며, 상기 수정 및 변화도 또한 첨부한 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위에 포함됨을 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00336
    (I)
    상기 식에서,
    X는 =CH- 또는 =N-이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2는, 그들이 결합된 탄소원자와 함께, 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R3은 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬이고;
    A는 단일 결합, C1-6 알킬렌, -C(=O)-(CH2)n-, -O-C(=O)-(CH2)n-, -N(-Rx)-(CH2)n-, -N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-, -C(=O)-N(-Rx)-(CH2)n-, 또는 -(CH2)m-N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-이고, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이고, m은 0 내지 6의 정수이고, Rx는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R4는 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이C1-6 알킬아미노, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 C6-10 아릴-(CH2)p-4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 p는 0 내지 3의 정수이고;
    상기 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 선택적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로C1-3 알콕시, 하이드록시카보닐, 할로C1-3 알킬, 옥시도, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이C1-6 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 시아노, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설포닐, 옥소, 니트로, C1-6 알콕시카보닐옥시-C1-6 알킬, 및 트라이메틸실릴에톡시메틸로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가지고;
    상기 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 H이고; R2는 H, 또는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로C1-3 알킬, 아미노, 니트로, C1-6 알콕시카보닐옥시-C1-6 알킬, 및 트라이메틸실릴에톡시메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지거나; 또는 R1 및 R2는, 그들이 결합된 탄소원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 헤테로아릴은 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 벤조티아졸릴이고, 이들 각각은 선택적으로 플루오로, 메틸, 1-에톡시에틸, 2-에톡시프로판-2-일, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 아미노, 니트로, 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시메틸 및 트라이메틸실릴에톡시메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3은 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴, C5-7 사이클로알킬, 또는 C5-7 사이클로알킬-C1-3 알킬이고, 여기서 상기 아릴은 선택적으로 할로겐들로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3은 페닐, 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 벤질, 피리디닐, 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4는 하이드록시, C1-3 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 하이드록시-할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 다이C1-3 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 4 내지 9원 헤테로사이클로알킬, 페닐-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 벤질-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 선택적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로C1-3 알콕시, 하이드록시카보닐, 할로C1-3 알킬, 옥시도, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이C1-6 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 시아노, C1-3 알킬카보닐, C1-3 알킬설포닐 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가지며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 아릴은 페닐이고; 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로헥실이고; 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피라졸릴 또는 인다졸릴이고; 상기 헤테로사이클로알킬은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제파닐 또는 다이아제파닐인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 치환기는 플루오로, 메틸, t-부톡시, 메톡시, 메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시카보닐, 트라이플루오로메틸, 옥시도, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 하이드록시에틸, 시아노, 메틸카보닐, 메틸설포닐, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 염은 상기 화학식 I 화합물의 하이드로클로라이드염, 시트레이트염, 푸마레이트염, 다이하이드록시숙시네이트염 또는 숙시네이트염인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체는 아래 군에서 선택되는, 화합물:
    1) 3-(3-니트로-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    2) 3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    3) N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    4) N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)니코틴아미드;
    5) 3-(이속사졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    6) N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    7) 3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노산;
    8) N-(4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    9) N-(4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    10) N-(4-(3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    11) N-(4-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    12) N-(4-(3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    13) (S)-N-(4-(3-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    14) N-(4-(3-옥소-3-(4-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    15) N-(4-(3-옥소-3-(피리딘-2-일아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    16) N-(4-(3-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    17) (R)-N-(4-(3-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    18) 메틸 3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트;
    19) (S)-N-(4-(3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    20) (R)-N-(4-(3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    21) N-(4-(3-((4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    22) N-(4-(3-옥소-3-(피라진-2-일아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    23) (R)-N-(4-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    24) (S)-N-(4-(3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    25) (R)-1-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산;
    26) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산;
    27) N-(4-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    28) N-(4-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    29) N-(4-(3-((2R,5R)-2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    30) (R)-N-(4-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    31) (S)-N-(4-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    32) N-(4-(3-((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    33) N-(4-(3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    34) N-(4-(3-(3,3-다이메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    35) N-(4-(3-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    36) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노일)피페리딘-3-카복실산;
    37) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로파노일)피페리딘-3-카복실산;
    38) (S)-N-(4-(3-옥소-3-(2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    39) (R)-N-(4-(3-옥소-3-(2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    40) (R)-N-(4-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    41) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    42) 메틸 2-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트;
    43) 2-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아세트산;
    44) (S)-N-(4-(2-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    45) (R)-N-(4-(2-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    46) (S)-N-(4-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    47) (R)-N-(4-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    48) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    49) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    50) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    51) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)니코틴아미드;
    52) N-(4-(4-옥소-4-(페닐아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    53) (S)-N-(4-(4-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    54) (R)-N-(4-(4-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    55) (S)-N-(4-(4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    56) (R)-N-(4-(4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    57) 4-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산;
    58) 메틸 4-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트;
    59) N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    60) N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    61) (R)-N-(4-(4-(2-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    62) (S)-N-(4-(4-(2-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    63) N-(4-(4-((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    64) N-(4-(4-((4-플루오로페닐)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    65) N-(4-(4-((2-플루오로페닐)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    66) N-(4-(4-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    67) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    68) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    69) N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    70) 이소프로필 4-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노에이트;
    71) N-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    72) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    73) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(2-에톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    74) (4-(3-((4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸 메틸 카보네이트;
    75) (4-(3-((4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)카바모일)페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸 에틸 카보네이트;
    76) N-(4-(5-옥소-5-(페닐아미노)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    77) 메틸 5-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)펜타노에이트;
    78) 5-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)펜타노산;
    79) N-(4-(5-옥소-5-(피페리딘-1-일)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    80) N-(4-(5-(메틸아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    81) N-(4-(5-((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    82) (S)-N-(4-(5-(2-메틸피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    83) (R)-N-(4-(5-(2-메틸피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    84) (S)-N-(4-(5-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    85) (R)-N-(4-(5-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    86) (S)-N-(4-(5-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    87) (R)-N-(4-(5-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    88) N-(4-(5-(사이클로프로필아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    89) N-(4-(5-(사이클로헥실아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    90) N-(4-(6-옥소-6-(페닐아미노)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    91) 메틸 6-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노에이트;
    92) 6-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥사노산;
    93) N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    94) N-(4-(6-(메틸아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    95) (S)-N-(4-(6-(2-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    96) (R)-N-(4-(6-(2-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    97) N-(4-(6-((2R,6S)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    98) (S)-N-(4-(6-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    99) (R)-N-(4-(6-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    100) (S)-N-(4-(6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    101) (R)-N-(4-(6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    102) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    103) N-(4-(2-하이드록시에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    104) N-(1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    105) N-(4-(3-하이드록시프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    106) N-(1-페닐-4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    107) N-(4-(3-모르폴리노프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    108) N-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    109) N-(1-페닐-4-(3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    110) N-(1-페닐-4-(3-티오모르폴리노프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    111) N-(4-(4-하이드록시부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    112) N-(1-페닐-4-(4-(페닐아미노)부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    113) N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    114) N-(4-(4-모르폴리노부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    115) N-(1-페닐-4-(4-티오모르폴리노부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    116) N-(4-(5-하이드록시펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    117) N-(1-페닐-4-(5-(페닐아미노)펜틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    118) N-(1-페닐-4-(5-(피페리딘-1-일)펜틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    119) N-(4-(5-모르폴리노펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    120) N-(1-페닐-4-(5-티오모르폴리노펜틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    121) N-(4-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    122) N-(1-페닐-4-(6-(페닐아미노)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    123) N-(4-(6-모르폴리노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    124) N-(1-페닐-4-(6-티오모르폴리노헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    125) 1-(6-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)헥실)피페리딘 1-옥사이드;
    126) 4-(3-(2-(3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로필)모르폴린 4-옥사이드;
    127) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    128) N-(4-(3-모르폴리노프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    129) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    130) N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    131) N-(4-(4-((4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    132) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    133) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 시트레이트;
    134) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 푸마레이트;
    135) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 (2R,3R)-2,3-다이하이드록시 숙시네이트;
    136) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드 숙시네이트;
    137) N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 푸마레이트;
    138) 3-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    139) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    140) 4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노산;
    141) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    142) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    143) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    144) N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    145) N-(4-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    146) N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    147) N-(4-(4-((4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    148) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    149) N-(4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    150) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피리딘-4-일아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    151) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    152) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    153) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    154) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    155) N-(4-(4-((4-(다이메틸아미노)페닐)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    156) N-(4-(4-(((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    157) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    158) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-((3-(피페리딘-1-일)프로필)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    159) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    160) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-모르폴리노-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    161) N-(4-(4-((4-메톡시사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    162) N-(4-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    163) N-(4-(4-((3-(다이메틸아미노)프로필)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    164) N-(4-(4-((2-하이드록시에틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    165) N-(4-(4-((3-하이드록시프로필)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    166) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(2-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    167) N-(4-(4-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    168) N-(4-(4-(4-시아노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    169) N-(4-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    170) N-(4-(4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    171) N-(4-(4-((3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    172) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    173) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(4-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    174) (R)-N-(4-(4-(2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    175) N-(4-(4-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    176) (R)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    177) N-(4-(4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    178) N-(4-(4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    179) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    180) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    181) N-(4-(4-(4-(t-부틸)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    182) N-(4-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    183) N-(4-(4-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    184) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((2-모르폴리노에틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    185) (R)-N-(4-(4-((2-플루오로-3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    186) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    187) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    188) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    189) N-(4-(4-아미노-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    190) N-(4-(4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    191) N-(4-(4-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    192) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    193) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    194) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    195) N-(4-(3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-3-옥소프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    196) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    197) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(5-옥소-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    198) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(5-((2-모르폴리노에틸)아미노)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    199) N-(4-(6-(사이클로프로필아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    200) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    201) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    202) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    203) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    204) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(5-옥소-5-(피페라진-1-일)펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    205) N-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    206) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    207) (S)-1-(4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)부타노일)피페리딘-3-카복실산;
    208) (S)-1-(5-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미도)-1-페닐-1H-이미다졸-4-일)펜타노일)피페리딘-3-카복실산;
    209) N-(4-(4-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    210) (R)-N-(4-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    211) (S)-N-(4-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    212) (R)-N-(4-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    213) N-(4-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    214) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-4-일아미노)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    215) N-(4-(4-(((1R,4R)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    216) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    217) N-(4-(4-((1H-피라졸-3-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    218) N-(4-(4-(메틸(4-메틸피페라진-1-일)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    219) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    220) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    221) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    222) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피롤리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    223) N-(4-(6-(아제판-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    224) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    225) 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    226) N-(4-(6-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    227) N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    228) N-(4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    229) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    230) 3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    231) 3-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    232) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    233) N-(4-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    234) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    235) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    236) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    237) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    238) N-(4-(6-(사이클로프로필아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
    239) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    240) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    241) N-(4-(6-(아제판-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
    242) 3-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    243) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    244) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    245) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
    246) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    247) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    248) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-7-일)벤즈아미드;
    249) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-4-일)벤즈아미드;
    250) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-6-일)벤즈아미드;
    251) 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    252) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    253) 3-(1H-인돌-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    254) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-모르폴리노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    255) 3-(1H-인다졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    256) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    257) 3-(1H-인다졸-4-일)-N-(1-페닐-4-(4-(피페리딘-1-일)부틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    258) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    259) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    260) 3-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-(2-옥소피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    261) N-(4-(4-(사이클로프로판카복스아미도)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
    262) N-(4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드;
    263) 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    264) 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(4-(6-모르폴리노헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    265) N-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
    266) N-(4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
    267) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
    268) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
    269) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
    270) N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
    271) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-옥소-6-(피페리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    272) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    273) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    274) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    275) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(1-페닐-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    276) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    277) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    278) 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    279) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    280) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    281) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    282) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    283) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    284) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    285) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    286) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(6-(사이클로프로필아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    287) 3-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(6-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    288) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    289) N-(4-(6-(아제판-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-5-일)벤즈아미드;
    290) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(6-(사이클로프로필아미노)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    291) 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-(4-(6-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-6-옥소헥실)-1-페닐-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드;
    292) N-(1-벤질-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    293) N-(1-(3-클로로페닐)-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    294) N-(1-(3-브로모페닐)-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    295) N-(1-(사이클로헥실메틸)-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    296) N-(1-사이클로헥실-4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    297) N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    298) N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    299) N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    300) N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)-4-옥소부틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    301) N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
    302) N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드; 및
    303) N-(4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드.
  11. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  12. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는, IRAK-4(인터루킨-1 수용체-연관 키나제 4)에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 IRAK4에 의해 매개되는 질환은 자가면역 질환 또는 림프종인, 약학 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 IRAK4에 의해 매개되는 질환은 아토피성 피부염, 원형탈모증, 알러지, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인두염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치핵, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스성 열, 루푸스, 섬유근육통, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 오십견, 힘줄염, 건염, 복막염, 근염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군 또는 다발성 경화증 또는 활성화 B 세포-유사 미만성 거대 B-세포 림프종으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  15. IRAK4에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  16. IRAK4의 억제에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체.
  17. IRAK4에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체의 용도.
  18. IRAK4의 억제를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, IRAK4에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, IRAK4를 억제하는 방법.
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