JP7386576B2 - N-(1h-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物および該化合物を活性成分として含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
IRAKファミリーは、IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3/M、およびIRAK-4の4種のファミリーメンバーから構成される。これらのタンパク質は、MyD88(骨髄分化一次応答遺伝子88)ファミリーのアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的N-末端デスドメインと、中央に位置するキナーゼドメインによって特徴付けられる。
MyD88はIRAK(IL-1受容体結合キナーゼ)と称されるタンパク質と結合する。その後でIRAKはリン酸化され、受容体の複合体から外れ、腫瘍壊死因子受容体関連因子6(TRAF-6)と相互作用し、下流にあるエフェクタにシグナルを伝達する。TRAF6は、NIK/IKKキナーゼカスケードを引き起こすことにより、転写因子NF-カッパBを活性化する。NF-カッパBは多くの遺伝子を制御し、それによって免疫反応および炎症反応を制御する。
一方で、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンおよびチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体(WO2012/007375)、インダゾリルトリアゾール誘導体(WO2012/084704)、インダゾール誘導体(WO2015/104662)、二環ヘテロシクリル誘導体(WO2015/104688)、およびチアゾロ[5,4-d]ピリミジン誘導体(WO2015/048281)がIRAK-4キナーゼ阻害剤として開発されたが、優れた阻害活性を有する新規なIRAK-4キナーゼ阻害剤の開発が尚も求められている。
IRAK-4の活性を効果的に阻害するN-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは立体異性体を提供することが本発明の目的である。
IRAK-4が介在する疾患を予防または治療するための医薬組成物であって、N-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは立体異性体を活性成分として含む医薬組成物を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体が提供される。
「アリール」なる語は、芳香族炭化水素から水素原子を除去することにより誘導される芳香環の一価の基をいい、各環にて適切には4~20、好ましくは5または10個の環原子を含有する単環または縮合環系を、さらには複数のアリールが単結合で連結した形態も包含する。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、インデニル、フルオレニル等が含まれるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」なる語は、1または複数のハロゲンで置換されたアルキルをいい、例には、トリフルオロメチル等が含まれる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」なる語は、アリールで置換されたアルキルをいい、例には、ベンジル等が含まれる。
「ヒドロキシアルキル」なる語は、1または複数のヒドロキシル基で置換されたアルキルをいい、例には、ヒドロキシメチル等が含まれる。
「アルコキシ」なる語は、-O-アルキル基をいい、ここで該アルキルは上記されるとおりである。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロサイクル」または「ヘテロ環式環」なる語は、N、O、およびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族環をいい、それは飽和であっても、非飽和であってもよく、単環または多環であってもよい。
Xは=CH-または=N-であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hまたは5-10員のヘテロアリールであるか;またはR1およびR2は、それらの結合する炭素原子と一緒になって、5-7員のヘテロ環式環を形成し;
R3は、C6-10アリール、5-10員のヘテロアリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C3-10シクロアルキル、またはC3-10シクロアルキル-C1-3アルキルであり;
Aは、単結合、C1-6アルキレン、-C(=O)-(CH2)n-、-O-C(=O)-(CH2)n-、-N(-Rx)-(CH2)n-、-N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-、-C(=O)-N(-Rx)-(CH2)n-、または-(CH2)m-N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-であり、ここでnは0~6の整数であり、mは0~6の整数であり、RxはHまたはC1-6アルキルであり;
R4は、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-10アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、またはC6-10アリール-(CH2)p-4-10員のヘテロシクロアルキルであり、ここでpは0~3の整数であり;
該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、各々任意で、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、ハロC1-3アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ハロC1-3アルキル、オキシド、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキル、4-7員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、およびトリメチルシリルエトキシメチルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基を有してもよく;および
該ヘテロ環式環、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、各々、N、OおよびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体が提供される。
式(I)の化合物のもう一つ別の実施態様において、R3は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ベンジル、ピリジニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキシルメチルである。
R4の一の実施態様において、アリールはフェニルであり;シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルであり;ヘテロアリールはピリジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、またはインダゾリルであって;ヘテロシクロアルキルはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、またはジアゼパニルである。
1)3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
2)3-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
3)N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
4)N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド;
5)3-(イソキサゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
6)N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
7)3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸;
8)N-(4-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
9)N-(4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
10)N-(4-(3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
12)N-(4-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
13)(S)-N-(4-(3-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
14)N-(4-(3-オキソ-3-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
15)N-(4-(3-オキソ-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
16)N-(4-(3-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
17)(R)-N-(4-(3-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
18)メチル 3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート;
19)(S)-N-(4-(3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
20)(R)-N-(4-(3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
22)N-(4-(3-オキソ-3-(ピラジン-2-イルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
23)(R)-N-(4-(3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
24)(S)-N-(4-(3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
25)(R)-1-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル)ピロリジン-3-カルボン酸;
26)(S)-1-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル)ピロリジン-3-カルボン酸;
27)N-(4-(3-オキソ-3-(ピロリジン-1-イルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
28)N-(4-(3-オキソ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
29)N-(4-(3-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
30)(R)-N-(4-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
32)N-(4-(3-((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
33)N-(4-(3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
34)N-(4-(3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
35)N-(4-(3-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
36)(S)-1-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボン酸;
37)(S)-1-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボン酸;
38)(S)-N-(4-(3-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
39)(R)-N-(4-(3-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
40)(R)-N-(4-(3-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
42)メチル 2-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート;
43)2-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸;
44)(S)-N-(4-(2-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
45)(R)-N-(4-(2-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
46)(S)-N-(4-(2-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
47)(R)-N-(4-(2-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
48)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
49)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド;
50)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
52)N-(4-(4-オキソ-4-(フェニルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
53)(S)-N-(4-(4-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
54)(R)-N-(4-(4-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
55)(S)-N-(4-(4-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
56)(R)-N-(4-(4-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
57)4-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸;
58)メチル 4-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート;
59)N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
60)N-(4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
62)(S)-N-(4-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
63)N-(4-(4-((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
64)N-(4-(4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
65)N-(4-(4-((2-フルオロフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
66)N-(4-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
67)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
68)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
69)N-(4-(4-(シクロブチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
70)イソプロピル 4-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート;
72)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
73)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(2-エトキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
74)(4-(3-((4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル メチル カルボネート;
75)(4-(3-((4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル エチル カルボネート;
76)N-(4-(5-オキソ-5-(フェニルアミノ)ペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
77)メチル 5-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタノエート;
78)5-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタン酸;
79)N-(4-(5-オキソ-5-(ピペリジン-1-イル)ペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
80)N-(4-(5-(メチルアミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
82)(S)-N-(4-(5-(2-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
83)(R)-N-(4-(5-(2-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
84)(S)-N-(4-(5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
85)(R)-N-(4-(5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
86)(S)-N-(4-(5-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
87)(R)-N-(4-(5-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
88)N-(4-(5-(シクロプロピルアミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
89)N-(4-(5-(シクロヘキシルアミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
90)N-(4-(6-オキソ-6-(フェニルアミノ)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
92)6-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサン酸;
93)N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
94)N-(4-(6-(メチルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
95)(S)-N-(4-(6-(2-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
96)(R)-N-(4-(6-(2-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
97)N-(4-(6-((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
98)(S)-N-(4-(6-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
99)(R)-N-(4-(6-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
100)(S)-N-(4-(6-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
102)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
103)N-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
104)N-(1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
105)N-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
106)N-(1-フェニル-4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
107)N-(4-(3-モルホリノプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
108)N-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
109)N-(1-フェニル-4-(3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
110)N-(1-フェニル-4-(3-チオモルホリノプロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
112)N-(1-フェニル-4-(4-(フェニルアミノ)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
113)N-(1-フェニル-4-(4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
114)N-(4-(4-モルホリノブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
115)N-(1-フェニル-4-(4-チオモルホリノブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
116)N-(4-(5-ヒドロキシペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
117)N-(1-フェニル-4-(5-(フェニルアミノ)ペンチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
118)N-(1-フェニル-4-(5-(ピペリジン-1-イル)ペンチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
119)N-(4-(5-モルホリノペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
120)N-(1-フェニル-4-(5-チオモルホリノペンチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
122)N-(1-フェニル-4-(6-(フェニルアミノ)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
123)N-(4-(6-モルホリノヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
124)N-(1-フェニル-4-(6-チオモルホリノヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
125)1-(6-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシル)ピペリジン 1-オキシド;
126)4-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル)モルホリン 4-オキシド;
127)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
128)N-(4-(3-モルホリノプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
129)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
130)N-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
132)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
133)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・クエン酸塩;
134)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・フマル酸塩;
135)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩;
136)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・コハク酸塩;
137)N-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド・フマル酸塩;
138)3-(1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
139)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
140)4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸;
142)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
143)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
144)N-(4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
145)N-(4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
146)N-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
147)N-(4-(4-((4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
148)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
149)N-(4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
150)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピリジン-4-イルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
152)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
153)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
154)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
155)N-(4-(4-((4-(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
156)N-(4-(4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
157)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
158)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-((3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
159)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-((2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
160)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-モルホリノ-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
162)N-(4-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
163)N-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
164)N-(4-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
165)N-(4-(4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
166)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
167)N-(4-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
168)N-(4-(4-(4-シアノピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
169)N-(4-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
170)N-(4-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
172)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
173)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
174)(R)-N-(4-(4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
175)N-(4-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
176)(R)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
177)N-(4-(4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
178)N-(4-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
179)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
180)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
182)N-(4-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
183)N-(4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
184)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
185)(R)-N-(4-(4-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
186)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
187)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
188)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
189)N-(4-(4-アミノ-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
190)N-(4-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
192)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
193)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
194)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
195)N-(4-(3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
196)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
197)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(5-オキソ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
198)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(5-((2-モルホリノエチル)アミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
199)N-(4-(6-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
200)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
202)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
203)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
204)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(5-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)ペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
205)N-(4-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
206)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
207)(S)-1-(4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノイル)ピペリジン-3-カルボン酸;
208)(S)-1-(5-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-3-カルボン酸;
209)N-(4-(4-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
210)(R)-N-(4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
212)(R)-N-(4-(4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
213)N-(4-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
214)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
215)N-(4-(4-(((1R,4R)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
216)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
217)N-(4-(4-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
218)N-(4-(4-(メチル(4-メチルピペラジン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
219)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
220)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
222)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
223)N-(4-(6-(アゼパン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
224)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
225)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
226)N-(4-(6-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
227)N-(4-(4-(シクロプロパンカルボキシアミド)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
228)N-(4-(6-(シクロプロパンカルボキシアミド)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
229)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
230)3-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
232)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
233)N-(4-(4-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
234)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
235)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
236)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
237)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
238)N-(4-(6-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
239)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
240)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
242)3-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
243)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
244)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
245)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
246)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
247)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
248)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-7-イル)ベンズアミド;
249)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-4-イル)ベンズアミド;
250)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-6-イル)ベンズアミド;
252)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
253)3-(1H-インドール-5-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
254)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-モルホリノヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
255)3-(1H-インダゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
256)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-フェニル-4-(4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
257)3-(1H-インダゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
258)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
259)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
260)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-(2-オキソピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
262)N-(4-(6-(シクロプロパンカルボキシアミド)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
263)3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
264)3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-モルホリノヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
265)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド;
266)N-(4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド;
267)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド;
268)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド;
269)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
270)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド;
272)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
273)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
274)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
275)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
276)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
277)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
278)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(6-(シクロプロパンカルボキシアミド)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
279)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
280)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
282)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
283)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
284)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
285)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
286)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(6-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
287)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
288)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
289)N-(4-(6-(アゼパン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ベンズアミド;
290)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(6-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
292)N-(1-ベンジル-4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
293)N-(1-(3-クロロフェニル)-4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
294)N-(1-(3-ブロモフェニル)-4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
295)N-(1-(シクロヘキシルメチル)-4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
296)N-(1-シクロヘキシル-4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
297)N-(1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
298)N-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
299)N-(1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
300)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
301)N-(1-(4-フルオロフェニル)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
302)N-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;および
303)N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミドである。
本発明のN-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物は、溶媒和された形態、例えば、水和された形態、および非溶媒和の形態にて存在してもよく、本発明に係るN-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物の溶媒和物は医薬活性を有するすべての溶媒和された形態を包含する。
本発明に係るN-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物は、IRAK4(インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4)に対して高い阻害活性を有しており、そのためにIRAK4が介在する疾患、特に自己免疫疾患またはリンパ腫に対する治療剤および予防剤として有用である、新規な化合物である。
したがって、本発明は、IRAK4が介在する疾患の予防または治療にて使用するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体を提供する。
本発明はさらに、IRAK4の阻害にて使用するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体を提供する。
本発明はさらに、IRAK4を阻害するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体の使用を提供する。
本発明はさらに、IRAK4を阻害する方法であって、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体をその必要のある対象に投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、IRAK4が介在する疾患を予防または治療するための医薬組成物であって、活性成分としての式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明によれば、式(I)で表されるN-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物は、トル様受容体(TLR)およびトル/IL-1受容体(TIR)からの自然免疫応答のシグナル伝達に関与する、IRAK-4の活性を効果的に阻害する。
「阻害」なる語は、標的物質のインビボにおける発現量または生物学的活性を有意なレベルにまで減少させることを意味する。
製剤にて一般的に使用される医薬的に許容される担体は、本発明の医薬組成物にて使用されてもよく、ラクトース、デキストロース、シュークロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および/または鉱油等を包含するが、これらに限定されない。
以下にスキーム1および2を用いて説明するが、それらは本発明の化合物を製造する方法の範囲を限定するものではない。以下のスキーム1および2に示される製造方法が特定の置換基に応じて容易に修飾され得ることは当業者に明らかであろう。
以下、本発明を次の実施例を用いてさらに詳細に説明するが、それらは例示を目的として提供されるに過ぎず、本発明はそれらに限定されない。
特記されない限り、反応はすべて窒素雰囲気下で行われた。反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)を介して観察した。生成物はすべて1H NMRスペクトル(BRUKER、300MHz分光計)で測定した。
-AcOH:酢酸
-ACN:アセトニトリル
-n-BuLi:n-ブチルリチウム
-DCM:ジクロロメタン
-DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
-DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
-DMF:ジメチルホルムアミド
-DMSO:ジメチルスルホキシド
-EA:酢酸エチル
-EDCl:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
-EtOH:エタノール
-HATU:ヘキサフルオロホスフェート アザベンゾトリアゾール テトラメチルウロニウム
-HBTU:ヘキサフルオロホスフェート ベンゾトリアゾール テトラメチルウロニウム
-HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
-KOAc:酢酸カリウム
-LDA:リチウムジイソプロピルアミド
-MeOH:メタノール
-NFSI:N-フルオロベンゼンスルホンイミド
-Pd(dppf)Cl2:1-シクロペンタ-1,4-ジエニル(ジフェニル)ホスフィン
-Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
-SEM:2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
-TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド
-TEA:トリエチルアミン
-TFA:トリフルオロ酢酸
-THF:テトラヒドロフラン
中間体1. 3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸
4-ブロモピラゾール(4.00g、27.2ミリモル)の無水THF(25mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、1.63g、40.8ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(5.06mL、28.6ミリモル)を滴下して加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(1.20g、50%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.59(s,1H)、7.49(s,1H)、5.38(s,2H)、3.60-3.53(m,2H)、0.93-0.89(m,2H)、-0.02(s,9H)
4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(20.4g、73.60ミリモル)、(3-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(13.25g、73.60ミリモル)、Pd(PPh3)4(4.25g、3.68ミリモル)、およびK2CO3(30.52g、220.80ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、500mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(15.6g、58%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.19-8.15(m,1H)、7.94-7.85(m,3H)、7.72-7.65(m,1H)、7.49-7.41(m,1H)、5.46(s,2H)、3.65-3.54(m,2H)、0.98-0.87(m,2H)、-0.02(s,9H)
メチル 3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(15.6g、46.9ミリモル)のMeOH(200mL)中溶液に、1N-NaOH(187.6mL、187.6ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(13.6g、91%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.29-8.22(m,1H)、8.04-7.96(m,1H)、7.95-7.88(m,2H)、7.79-7.71(m,1H)、7.54-7.445(m,1H)、5.50(s,2H)、3.62(t,J=8.4Hz,2H)、0.94(t,J=8.4Hz,2H)、-0.01(s,9H)
メチル 4-ブロモベンゾエート(5.0g、23.25ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.67g、30.23ミリモル)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(950mg、1.16ミリモル)、およびKOAc(6.84g、69.75ミリモル)のDMF(50mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(4.4g、72%)を得た。
メチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(2.0g、7.63ミリモル)、4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(2.54g、9.15ミリモル)、Pd(PPh3)4(440mg、0.38ミリモル)、およびK2CO3(3.2g、22.89ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、50mL)中混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(1.38g、54%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.05-8.03(m,2H)、7.89(s,1H)、7.88(s,1H)、7.57-7.55(m,2H)、5.47(s,2H)、3.92(s,3H)、3.62-3.58(m,2H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.01(s,9H)
メチル 4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(1.35g、4.06ミリモル)のMeOH(30mL)中溶液に、1N-NaOH(8.12mL、8.12ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(0.93g、72%)を得た。
3-ニトロピラゾール(500mg、4.42ミリモル)の無水DMF(10mL)中溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.02g、5.75ミリモル)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水(30mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(710mg、84%)を得た。
4-ブロモ-3-ニトロ-1H-ピラゾール(700mg、3.65ミリモル)の無水THF(10mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、220mg、5.47ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.75mL、3.83ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(820mg、70%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.74(s,1H)、5.45(s,2H)、3.61-3.57(m,2H)、0.93-0.89(m,2H)、-0.02(s,9H)
4-ブロモ-3-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(800mg、2.48ミリモル)、メチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(TCI)(750mg、2.85ミリモル)、Pd(PPh3)4(143mg、0.124ミリモル)、およびK2CO3(1.03g、7.45ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、20mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(850mg、91%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.11-8.05(m,2H)、7.74(s,1H)、7.68-7.63(m,1H)、7.54-7.48(m,1H)、5.53(s,2H)、3.93(s,3H)、3.70-3.66(m,2H)、1.00-0.93(m,2H)、0.02(s,9H)
メチル 3-(3-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(840mg、2.22ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液に、1N-NaOH(4.45mL、4.45ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(730mg、90%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):δ 8.47(s,1H)、8.02(s,1H)、7.99-7.72(m,1H)、7.78-7.72(m,1H)、7.59-7.55(m,1H)、5.55(s,2H)、3.70-3.60(m,2H)、0.99-0.86(m,2H)、-0.01(s,9H)
ピラゾール(5.0g、73.44ミリモル)の無水THF(100mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、4.4g、110.16ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(14.4mL、77.11ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(13.2g、91%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.57-7.55(m,1H)、7.55-7.53(m,1H)、6.33-6.31(m,1H)、5.43(s,2H)、3.56-3.52(m,2H)、0.91-0.87(m,2H)、-0.02(s,9H)
1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(1.0g、5.04ミリモル)の無水THF中溶液を-65℃に冷却した。その撹拌した溶液に、LDA(THF中1.0M、6.0mL、6.0ミリモル)を滴下して加え、その同じ温度で45分間撹拌した。次に、それを-78℃に冷却し、NFSI(1.67g、5.29ミリモル)の無水THF中溶液を滴下して加えた。該混合物を-78℃で2時間撹拌し、その混合物を室温で一夜撹拌し、NH4Cl飽和水溶液で希釈し、減圧下で濃縮させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(50mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(230mg、21%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.41-7.37(m,1H)、5.78-5.72(m,1H)、5.34(s,2H)、3.63-3.59(m,2H)、0.93-0.88(m,2H)、-0.02(s,9H)
5-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(197.5mg、0.91ミリモル)のACN(10mL)中溶液に、N-ブロモスクシンイミド(170mg、0.95ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、NaHCO3飽和水溶液/DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(63mg、23%)を得た。
4-ブロモ-5-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(350mg、1.33ミリモル)、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(0.16mL、1.53ミリモル)、Pd(PPh3)4(77mg、0.066ミリモル)、およびK2CO3(553mg、4.0ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、10mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(150mg、52%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.18(s,1H)、7.94-7.91(m,1H)、7.76-7.74(m,2H)、7.48-7.44(m,1H)、5.31(s,2H)、3.94(s,3H)、3.64-3.60(m,2H)、0.96-0.92(m,2H)、-0.01(s,9H)
メチル 3-(5-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(310mg、0.88ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(3.54mL、3.54ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(290mg、97%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.22(s,1H)、8.17-8.15(m,1H)、7.93-7.90(m,1H)、7.81-7.78(m,1H)、7.52-7.49(m,1H)、5.33(s,2H)、3.67-3.63(m,2H)、0.94-0.90(m,2H)、-0.01(s,9H)
4-ブロモ-1H-ピラゾール(1.0g、6.80ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.07g、8.16ミリモル)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(278mg、0.34ミリモル)、およびKOAc(2.0g、20.41ミリモル)のDMF(30mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(330mg、25%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.90(s,2H)、1.33(s,12H)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(200mg、1.03ミリモル)の無水THF(10mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、62mg、1.54ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.21mL、1.08ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(153mg、46%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.85(s,1H)、7.80(s,1H)、5.43(s,2H)、3.57-3.53(m,2H)、1.32(s,12H)、0.92-0.87(m,2H)、-0.03(s,9H)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(150mg、0.46ミリモル)、メチル 5-ブロモニコチネート(120mg、0.55ミリモル)、Pd(PPh3)4(27mg、0.023ミリモル)、およびK2CO3(192mg、1.38ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、5mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(123mg、80%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 9.08(s,1H)、8.93(s,1H)、8.37(s,1H)、7.94(s,1H)、7.90(s,1H)、5.48(s,2H)、3.98(s,3H)、3.64-3.60(m,2H)、0.96-0.92(m,2H)、-0.01(s,9H)
メチル 5-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチネート(110mg、0.33ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(0.66mL、0.66ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(84mg、79%)を得た。
メチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(TCI)(350mg、1.33ミリモル)、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(0.16mL、1.53ミリモル)、Pd(PPh3)4(77mg、0.066ミリモル)、およびK2CO3(553mg、4.0ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、10mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(150mg、52%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.16-8.12(m,1H)、7.91-7.85(m,1H)、7.80(s,1H)、7.68(s,1H)、7.67-7.62(m,1H)、7.44-7.38(m,1H)、3.95(s,3H)、3.93(s,3H)
メチル 3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(135mg、0.62ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(1.25mL、1.25ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(85mg、67%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):δ 13.03(s,1H)、8.24(s,1H)、8.08(s,1H)、7.92(s,1H)、7.82-7.79(s,1H)、7.76-7.73(s,1H)、7.49-7.45(s,1H)、3.86(s,3H)
4-ブロモ-1H-ピラゾール(500mg、3.40ミリモル)の無水THF(10mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、204mg、5.10ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次にヨードフルオロメタン(0.25mL、3.74ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(420mg、69%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.68(s,1H)、7.61(s,1H)、6.03-5.90(m,2H)
メチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(417mg、2.33ミリモル)、4-ブロモ-1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール(610mg、2.33ミリモル)、Pd(PPh3)4(135mg、0.12ミリモル)、およびK2CO3(966mg、6.99ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、10mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(400mg、73%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.17(s,1H)、7.98-7.93(m,3H)、7.70-7.67(m,1H)、7.49-7.45(m,1H)、6.13-6.00(m,2H)、3.94(s,3H)
メチル 3-(1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(400mg、1.71ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(6.83mL、6.83ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(309mg、82%)を得た。
メチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(TCI)(500mg、2.33ミリモル)、4-ブロモ-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(610mg、2.33ミリモル)、Pd(PPh3)4(135mg、0.12ミリモル)、およびK2CO3(966mg、6.99ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、10mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(540mg、86%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.18(s,1H)、8.10(s,1H)、8.08(s,1H)、8.00-7.98(m,1H)、7.71-7.68(m,1H)、7.52-7.47(m,1H)、3.95(s,3H)
メチル 3-(1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(540mg、2.0ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(8.0mL、8.0ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(470mg、92%)を得た。
5-ブロモインダゾール(500mg、2.53ミリモル)の無水THF(20mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、152mg、3.82ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.49mL、2.79ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(581mg、70%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.95(s,1H)、7.89(s,1H)、7.51-7.45(m,2H)、5.71(s,2H)、3.53-3.49(m,2H)、0.89-0.84(m,2H)、-0.07(s,9H)
メチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(464mg、1.77ミリモル)、5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(中間体11、工程1)(580mg、1.77ミリモル)、Pd(PPh3)4(102mg、0.088ミリモル)、およびK2CO3(735mg、5.31ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、20mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(458mg、67%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.35-8.30(m,1H)、8.10-8.06(m,1H)、8.05-8.00(m,1H)、7.99-7.95(m,1H)、7.86-7.80(m,1H)、7.74-7.63(m,2H)、7.57-7.49(m,1H)、5.77(s,2H)、3.96(s,3H)、3.61-3.53(m,2H)、0.95-0.85(m,2H)、-0.06(s,9H)
メチル 3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンゾエート(458mg、1.19ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(4.8mL、4.8ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(430mg、97%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.34-8.29(m,1H)、8.14(s,1H)、8.07-8.03(m,1H)、8.03-7.97(m,1H)、793-7.87(m,1H)、7.80-7.73(m,2H)、7.56(t,J=7.6Hz,1H)、5.78(s,2H)、3.58(t,J=8.0Hz,2H)、0.86(t,J=8.0Hz,2H)、-0.08(s,9H)
[表1]
メチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(TCI)(2.0g、7.63ミリモル)、5-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(1.61g、7.63ミリモル)、Pd(PPh3)4(441mg、0.38ミリモル)、およびK2CO3(3.16g、22.88ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、50mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(1.44g、71%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.31(s,1H)、8.04(s,1H)、8.02-8.00(m,1H)、7.95(s,1H)、7.86-7.80(m,1H)、7.69-7.65(m,1H)、7.55-7.45(m,2H)、4.11(s,3H)、3.96(s,3H)
メチル 3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンゾエート(1.44g、5.40ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液に、1N-NaOH(21.6mL、21.6ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(1.2g、88%)を得た。
メチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(TCI)(2.0g、7.63ミリモル)、3-ブロモピリジン(1.20g、7.63ミリモル)、Pd(PPh3)4(441mg、0.38ミリモル)、およびK2CO3(3.16g、22.88ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、50mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(1.94g、98%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.87(s,1H)、8.63-8.60(m,1H)、8.26(s,1H)、8.09-8.06(m,1H)、7.92-7.88(m,1H)、7.79-7.76(m,1H)、7.58-7.54(m,1H)、7.40-7.37(m,1H)、3.95(s,3H)
メチル 3-(ピリジン-3-イル)ベンゾエート(1.9g、5.40ミリモル)のMeOH(30mL)中溶液に、1N-NaOH(35.6mL、35.6ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(1.6g、90%)を得た。
[表2]
5-ブロモピリジン-2-アミン(5.0g、28.9ミリモル)のDCM(150mL)中溶液を0℃に冷却し、それにTEA(8.8mL、63.5ミリモル)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(8.6mL、37.5ミリモル)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(353mg、2.89ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を濃縮して粗生成物を形成させ、それをヘキサンから再結晶させ、表記化合物(5.60g、70%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.29-8.27(m,1H)、7.91-7.87(m,1H)、7.77-7.73(m,1H)、7.58(bs,1H)、1.53(s,9H)
メチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(TCI)(2.5g、9.53ミリモル)、tert-ブチル (5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート(2.60g、9.53ミリモル)、Pd(PPh3)4(1.10g、0.95ミリモル)、およびK2CO3(1.97g、14.29ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、120mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(2.19g、70%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.49-8.48(m,1H)、8.24-8.22(m,1H)、8.04-8.02(m,2H)、7.93-7.90(m,1H)、7.76-7.73(m,1H)、7.53-7.51(m,1H)、3.95(s,3H)、1.54(s,9H)
メチル 3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(2.0g、6.09ミリモル)のMeOH(30mL)中溶液に、1N-NaOH(24.0mL、24.0ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(1.5g、78%)を得た。
6-ブロモベンゾ[d]チアゾール(5.0g、23.35ミリモル)、(3-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(4.62g、25.69ミリモル)、Pd(PPh3)4(1.35g、1.17ミリモル)、およびK2CO3(9.70g、70.07ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、100mL)中混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで固形化させ、濾過し、表記化合物(5.2g、83%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.03(s,1H)、8.34(s,1H)、8.24-8.18(m,2H)、8.08-8.02(m,1H)、7.88-7.87(m,1H)、7.82-7.77(m,1H)、7.58-7.50(m,1H)、3.95(s,3H)
メチル 3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ベンゾエート(5.2g、5.40ミリモル)のMeOH(70mL)中溶液に、1N-NaOH(77.0mL、77.0ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(1.6g、32%)を得た。
レブリン酸(10g、86.12ミリモル)のMeOH(100mL)中の撹拌かつ加熱(70℃)した溶液に、Br2(4.43mL、86.12ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液を10分間にわたって加え、2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(50mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(残留粗製物)を得た。
メチル 5-ブロモ-4-オキソペンタノエート(1.9g、9.09ミリモル)およびアニリン(0.85g、9.09ミリモル)のDMF(45mL)中溶液に、NaHCO3(3.8g、27.26ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水(30mLx3)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(残留粗製物)を得た。
メチル 4-オキソ-5-(フェニルアミノ)ペンタノエート(2.2g、7.75ミリモル)およびシアナミド(3.06g、72.91)のMeOH(20mL)中溶液を一夜にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCMで希釈し、水(30mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(1.20g、50%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.51-7.46(m,2H)、7.39-7.35(m,3H)、6.45(s,1H)、3.69(s,3H)、2.84-2.78(m,2H)、2.71-2.65(m,2H)
[表3]
実施例1. 3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(スキーム2)
レブリン酸(2g、17.22ミリモル)のMeOH(20mL)中の撹拌かつ加熱した(70℃)溶液に、Br(0.89mL、17.22ミリモル)のMeOH(5mL)中溶液を10分間にわたって加え、2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(50mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(残留粗製物)を得た。
メチル 5-ブロモ-4-オキソペンタノエート(1.9g、9.09ミリモル)およびアニリン(0.85g、9.09ミリモル)のDMF(45mL)中溶液に、NaHCO3(3.8g、27.26ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水(30mLx3)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(残留粗製物)を得た。
メチル 4-オキソ-5-(フェニルアミノ)ペンタノエート(970mg、4.38ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(5.70mL、5.70ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(710mg、78%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.50-7.43(m,2H)、7.40(bs,1H)、7.35-7.28(m,2H)、7.22-7.15(m,2H)、7.13-7.07(m,1H)、6.75-6.71(m,1H)、6.62-6.56(m,2H)、4.53(bs,1H)、4.10(s,2H)、2.94-2.91(m,2H)、2.78-2.73(m,2H)
4-オキソ-5-(フェニルアミノ)ペンタン酸(4.126g、19.91ミリモル)、アニリン(1.73mL、18.96ミリモル)、HBTU(10.78g、228.44ミリモル)およびDIPEA(10.2mL、56.88ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(2.19g、41%)を得た。
4-オキソ-N-フェニル-5-(フェニルアミノ)ペンタンアミド(200mg、0.708ミリモル)およびシアナミド(280mg、6.66ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液を一夜還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCMで希釈し、水(30mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(70mg、32%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 9.19(bs,1H)、7.55-7.53(m,2H)、7.53-7.46(m,2H)、7.45-7.43(m,1H)、7.43-7.20(m,4H)、7.10-6.99(m,1H)、2.88-2.85(m,2H)、2.75-2.71(m,2H)
3-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド(135mg、0.44ミリモル)、3-(3-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体3)(208mg、0.57ミリモル)、EDCI(126.7mg、0.66ミリモル)、HOBt(89.3mg、0.66ミリモル)およびDIPEA(0.23mL、1.32ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(187mg、65%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.29(s,1H)、8.23-8.18(m,1H)、7.68(s,1H)、7.67-7.64(m,2H)、7.55-7.48(m,5H)、7.48-7.39(m,2H)、7.39-7.25(m,5H)、7.12-7.08(m,1H)、6.69(s,1H)、5.50(s,2H)、3.65-3.60(m,2H)、3.08-3.00(m,2H)、2.78-2.70(m,2H)、1.00-0.90(m,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(1.0mL)を3-(3-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(80mg、0.12ミリモル)のDCM中溶液に加え、室温にて一夜撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(40mg、62%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):δ 10.03(s,1H)、8.20-8.00(m,2H)、7.75-7.58(m,4H)、7.50-7.36(m,5H)、7.31-7.27(m,2H)、7.20(s,1H)、7.05-7.01(m,1H)、2.95-2.85(m,2H)、2.74-2.70(m,2H)
3-(3-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(実施例1、工程6)(150mg、0.23ミリモル)のMeOH中溶液に、パラジウム炭素(15mg)を添加した。該混合物を水素充填のバルーンを介して水素でフラッシュさせ、次に室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮させ、表記化合物(145mg、99%)を得た。
TFA(1.0mL)を3-(3-アミノ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(140mg、0.22ミリモル)のDCM(5mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(10mg、10%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.28(s,1H)、7.89-7.87(m,1H)、7.80-7.76(m,2H)、7.57-7.42(m,7H)、7.39-7.36(m,1H)、7.31-7.27(m,2H)、7.09-7.04(m,2H)、5.56-5.53(m,1H)、5.00-4.97(m,1H)、3.01-2.98(m,2H)、2.79-2.76(m,2H)
3-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド(実施例1、工程5)(150mg、0.49ミリモル)、3-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体3)(208mg、0.54ミリモル)、HBTU(278.5mg、0.73ミリモル)およびDIPEA(0.26mL、1.47ミリモル)のDCM(10mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(275mg、83%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.28(s,1H)、8.17-8.14(m,1H)、7.84(s,1H)、7.70-7.62(m,3H)、7.60-7.52(m,2H)、7.52-7.30(m,7H)、7.15-7.07(m,1H)、6.68(s,1H)、5.48(s,2H)、3.67-3.62(m,2H)、3.08-3.00(m,2H)、2.78-2.70(m,2H)、1.00-0.90(m,2H)、0.01(s,9H)
TFA(2.0mL)をN-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(265mg、0.39ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(58mg、27%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):δ 13.78(s,1H)、12.65(bs,0.6H)、10.52(bs,0.4H)、10.00(s,1H)、8.22-7.65(m,4H)、7.60-7.15(m,10H)、7.05-7.01(m,1H)、2.95-2.80(m,2H)、2.74-2.70(m,2H)
3-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド(実施例1、工程5)(73mg、0.238ミリモル)、5-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチン酸(中間体6)(83.6mg、0.26ミリモル)、HBTU(135mg、0.35ミリモル)およびDIPEA(0.12mL、0.71ミリモル)のDCM(10mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(77mg、53%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 9.24(s,1H)、8.79(s,1H)、8.52(s,1H)、7.90-7.87(m,2H)、7.70-7.65(m,2H)、7.56-7.48(m,4H)、7.42-7.30(m,4H)、7.16-7.10(m,1H)、6.69(s,1H)、5.47(s,2H)、3.63-3.59(m,2H)、3.07-3.03(m,2H)、2.78-2.75(m,2H)、0.96-0.91(m,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(0.5mL)をN-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド(77mg、0.126ミリモル)のDCM(5mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(45mg、75%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.95-8.94(m,1H)、8.82-8.81(m,1H)、8.54(s,1H)、8.07(s,2H)、7.64-7.41(m,8H)、7.32-7.27(m,2H)、7.10-7.06(m,1H)、7.02(s,1H)、3.05-3.00(m,2H)、2.82-2.78(m,2H)
3-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド(実施例1、工程5)(200mg、0.653ミリモル)、3-ブロモ安息香酸(144mg、0.718ミリモル)、HBTU(371mg、0.98ミリモル)およびDIPEA(0.34mL、1.96ミリモル)のDCM(10mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(150mg、47%)を得た。
3-ブロモ-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(70mg、0.14ミリモル)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾール(Alfa Aesar)(33mg、0.17ミリモル)、Pd(PPh3)4(8.0mg、0.007ミリモル)、およびK2CO3(38mg、0.28ミリモル)の1,4-ジオキサン/H2O(4/1、100mL)中混合物を撹拌した。反応混合物を密封した管中にてマイクロ波で2時間にわたって100℃に加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(2.8mg、4%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.68(s,1H)、8.57(s,1H)、8.33(s,1H)、8.16-8.13(m,1H)、7.70-7.60(m,2H)、7.58-7.47(m,4H)、7.43-7.38(m,2H)、7.38-7.29(m,3H)、7.18-7.09(m,1H)、6.69(s,1H)、3.10-3.03(m,2H)、2.78-72.73(m,2H)
メチル 3-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート(中間体24)(2g、8.15ミリモル)、3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体1)(2.85g、8.96ミリモル)、HATU(4.65g、12.22ミリモル)およびDIPEA(4.25mL、24.45ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(3.0g、67%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.41-8.34(m,1H)、8.11-8.02(m,1H)、7.90-7.82(m,2H)、7.79-7.70(m,2H)、7.61-7.49(m,3H)、7.45-7.34(m,2H)、6.63(s,1H)、5.46(s,2H)、3.71(s,3H)、3.64-3.59(m,2H)、2.75-2.62(m,2H)、2.52-2.39(m,2H)、1.00-0.87(m,2H)、-0.02(s,9H)
メチル 3-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート(3.0g、5.50ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液に、1N-NaOH(22mL、22ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(2.5g、85%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.35-8.24(m,1H)、8.02-7.91(m,1H)、7.89-7.77(m,2H)、7.71-7.59(m,2H)、7.59-7.44(m,3H)、7.44-7.28(m,2H)、6.62(s,1H)、5.43(s,2H)、3.65-3.52(m,2H)、2.84-2.67(m,2H)、2.58-2.42(m,2H)、1.00-0.87(m,2H)、-0.02(s,9H)
3-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(2g、8.15ミリモル)、アニリン(2.85g、8.96ミリモル)、HATU(4.65g、12.22ミリモル)およびDIPEA(4.25mL、24.45ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(3.0g、67%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.39-8.33(m,1H)、8.08-8.01(m,1H)、7.89-7.81(m,2H)、7.75-7.66(m,2H)、7.60-7.48(m,5H)、7.47-7.35(m,3H)、7.35-7.28(m,2H)、7.15-7.07(m,1H)、6.66(s,1H)、5.45(s,2H)、3.59(t,J=8.4Hz,2H)、2.78-2.68(m,2H)、2.54-2.42(m,2H)、0.93(t,J=8.4Hz,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(0.5mL)をN-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(77mg、0.126ミリモル)のDCM(5mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(50mg、83%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.26-7.83(m,3H)、7.83-7.62(m,2H)、7.62-7.34(m,8H)、7.34-7.23(m,2H)、7.18-7.02(m,2H)、3.01-2.98(m,2H)、2.79-2.76(m,2H)
[表4]
メチル 2-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(中間体25)(2.62g、11.35ミリモル)、3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体1)(3.8g、11.92ミリモル)、HBTU(6.45g、17.02ミリモル)およびDIPEA(5.9mL、34.05ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(5.7g、95%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.33(s,1H)、8.03-8.01(s,1H)、7.85(s,1H)、7.84(s,1H)、7.76-7.66(m,2H)、7.58-7.48(m,3H)、7.42-7.34(m,2H)、6.84(s,1H)、5.45(s,2H)、3.80(s,3H)、3.67(s,2H)、3.60-3.57(m,2H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.02(s,9H)
メチル 2-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(2.84g、5.34ミリモル)のMeOH(30mL)中溶液に、1N-NaOH(10.7mL、10.7ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(2.41g、87%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):δ 8.34(s,1H)、8.30-8.10(m,1H)、7.97(s,1H)、7.88-7.30(m,8H)、7.26(s,1H)、5.43(s,2H)、3.60-3.55(m,4H)、0.87-0.83(m,2H)、-0.04(s,9H)
2-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸(150mg、0.29ミリモル)、メチルアミン・塩酸塩(23.5mg、0.35ミリモル)、EDCI(83.3mg、0.43ミリモル)、HOBt(58.7mg、0.43ミリモル)およびDIPEA(0.3mL、1.73ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(111mg、72%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.21(s,1H)、7.91-7.83(m,1H)、7.79(s,1H)、7.78(s,1H)、7.61-7.51(m,3H)、7.48-7.40(m,2H)、7.39-7.30(m,2H)、6.85(s,1H)、6.80-6.70(m,1H)、5.41(s,2H)、3.60-3.55(m,2H)、3.53(s,2H)、2.75(s,3H)、0.93-0.89(m,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(0.5mL)をN-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(110mg、0.21ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(37mg、45%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.18-7.85(m,3H)、7.85-7.35(m,8H)、7.27(s,1H)、3.56(s,2H)、2.78(s,3H)
[表5]
メチル 2-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(中間体25)(300mg、1.29ミリモル)、4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体2)(495mg、1.55ミリモル)、HBTU(738mg、1.93ミリモル)およびDIPEA(0.68mL、3.89ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(472mg、68%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.18-8.10(m,2H)、7.85(s,2H)、7.71-7.65(m,2H)、7.52-7.48(m,4H)、7.41-7.38(m,1H)、6.84(s,1H)、5.45(s,2H)、3.77(s,3H)、3.66(s,2H)、3.62-3.55(m,2H)、0.94-0.90(m,2H)、-0.03(s,9H)
メチル 2-(1-フェニル-2-(4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(460mg、0.86ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(3.5mL、3.5ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(320mg、71%)を得た。
2-(1-フェニル-2-(4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸(150mg、0.29ミリモル)、メチルアミン・塩酸塩(23.5mg、0.35ミリモル)、EDCI(83.3mg、0.43ミリモル)、HOBt(58.7mg、0.43ミリモル)およびDIPEA(0.3mL、1.73ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(102mg、68%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.08-7.98(m,2H)、7.85(s,2H)、7.61-7.58(m,2H)、7.52-7.48(m,4H)、7.41-7.38(m,1H)、6.89(s,1H)、6.36(bs,1H)、5.45(s,2H)、3.63-3.56(m,2H)、3.54(s,2H)、2.84-2.80(m,3H)、0.94-0.90(m,2H)、-0.03(s,9H)
TFA(1.0mL)をN-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(95mg、0.18ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(13.2mg、18%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.10-8.02(m,2H)、7.90-7.80(m,2H)、7.69-7.67(m,2H)、7.53-7.40(m,5H)、7.26(s,1H)、3.56(s,2H)、2.77(s,3H)
エチル 1H-インダゾール-5-カルボキシレート(500mg、2.63ミリモル)の無水THF(20mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、158mg、3.94ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.51mL、2.76ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(285mg、34%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.53(s,1H)、8.14-8.08(m,2H)、7.61-7.56(m,1H)、5.76(s,2H)、4.42-4.39(m,2H)、3.62-3.52(m,2H)、1.44-1.40(m,2H)、0.90-0.85(m,2H)、-0.07(s,9H)
エチル 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(285mg、0.89ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(3.6mL、3.6ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(235mg、90%)を得た。
メチル 2-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(中間体25)(186mg、0.80ミリモル)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(235mg、0.80ミリモル)、HATU(305mg、1.20ミリモル)およびDIPEA(0.42mL、2.41ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(307mg、76%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.60(s,1H)、8.32-8.25(m,1H)、8.07(s,1H)、7.77-7.68(m,2H)、7.60-7.51(m,3H)、7.46-7.39(m,1H)、6.82(s,1H)、5.72(s,2H)、3.80(s,3H)、3.67(s,2H)、3.60-3.52(m,2H)、0.90-0.80(m,2H)、-0.10(s,9H)
メチル 2-(1-フェニル-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(307mg、0.607ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(2.43mL、2.43ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(290mg、97%)を得た。
2-(1-フェニル-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸(300mg、0.61ミリモル)、メチルアミン・塩酸塩(49mg、0.73ミリモル)、EDCI(175mg、0.92ミリモル)、HOBt(124mg、0.92ミリモル)およびDIPEA(0.53mL、3.05ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(206mg、67%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.51(s,1H)、8.21-8.14(m,2H)、8.05(s,1H)、7.68-7.62(m,2H)、7.56-7.48(m,3H)、7.42-7.38(m,1H)、6.87(s,1H)、5.73(s,2H)、3.60-3.51(m,4H)、0.88-0.83(m,2H)、-0.06(s,9H)
TFA(1.0mL)をN-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド(206mg、0.41ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(50.4mg、33%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.35(s,1H)、8.17(s,1H)、7.98-7.80(m,1H)、7.78-7.38(m,6H)、7.29(s,1H)、5.81(s,1H)、3.58(s,2H)、2.77(s,3H)
メチル 2-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(中間体25)(300mg、1.29ミリモル)、安息香酸(190mg、1.55ミリモル)、HBTU(738mg、1.94ミリモル)およびDIPEA(0.68mL、3.89ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(382mg、88%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.18-8.10(m,2H)、7.72-7.65(m,2H)、7.55-7.48(m,2H)、7.48-7.33(m,4H)、6.84(s,1H)、3.79(s,3H)、3.66(s,2H)
メチル 2-(2-ベンズアミド-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(370mg、1.10ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(4.4mL、4.4ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(340mg、96%)を得た。
2-(2-ベンズアミド-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸(150mg、0.29ミリモル)、メチルアミン・塩酸塩(38.0mg、0.56ミリモル)、EDCI(134mg、0.70ミリモル)、HOBt(95mg、0.70ミリモル)およびDIPEA(0.4mL、2.33ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(65mg、42%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.99-7.97(m,2H)、7.55-7.53(m,2H)、7.46-7.41(m,3H)、7.37-7.32(m,3H)、6.86(s,1H)、6.77(bs,1H)、3.52(s,2H)、2.74(d,2H)
メチル 2-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(中間体25)(300mg、1.29ミリモル)、ニコチン酸(191.6mg、1.55ミリモル)、HBTU(738mg、1.94ミリモル)およびDIPEA(0.68mL、3.89ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(320mg、73%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.70-8.63(m,2H)、8.00-7.92(m,2H)、7.70-7.62(m,2H)、7.58-7.50(m,2H)、7.48-7.40(m,1H)、6.84(s,1H)、3.80(s,3H)、3.68(m,2H)
メチル 2-(2-(ニコチンアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(313mg、0.93ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(3.72mL、3.72ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(200mg、67%)を得た。
2-(2-(ニコチンアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸(100mg、0.31ミリモル)、メチルアミン・塩酸塩(25.1mg、0.37ミリモル)、EDCI(89mg、0.465ミリモル)、HOBt(63mg、0.465ミリモル)およびDIPEA(0.16mL、0.93ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(40mg、40%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 9.17(s,1H)、8.62-8.42(m,2H)、7.71-7.46(m,6H)、7.13(s,1H)、3.61(s,2H)、2.78(s,3H)
メチル 4-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(中間体26)(5.35g、20.67ミリモル)、3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体1)(6.72g、21.09ミリモル)、HATU(12.03g、31.63ミリモル)およびDIPEA(11.02mL、63.27ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(8.6g、74%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.41-8.34(m,1H)、8.11-8.02(m,1H)、7.90-7.82(m,2H)、7.79-7.70(m,2H)、7.61-7.49(m,3H)、7.45-7.34(m,2H)、6.63(s,1H)、5.46(s,2H)、3.71(s,3H)、3.64-3.59(m,2H)、2.75-2.62(m,2H)、2.52-2.39(m,2H)、2.12-1.96(m,2H)、1.00-0.87(m,2H)、-0.02(s,9H)
メチル 4-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(6.00g、10.72ミリモル)のMeOH(54mL)中溶液に、1N-NaOH(53.60mL、53.60ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(3.35g、57%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.35-8.24(m,1H)、8.02-7.91(m,1H)、7.89-7.77(m,2H)、7.71-7.59(m,2H)、7.59-7.44(m,3H)、7.44-7.28(m,2H)、6.62(s,1H)、5.43(s,2H)、3.65-3.52(m,2H)、2.84-2.67(m,2H)、2.58-2.42(m,2H)、2.16-1.98(m,2H)、1.00-0.87(m,2H)、-0.02(s,9H)
4-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(500mg、0.916ミリモル)、アニリン(93.9mg、1.008ミリモル)、HATU(525mg、1.374ミリモル)およびDIPEA(0.48mL、2.749ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(438mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.39-8.33(m,1H)、8.08-8.01(m,1H)、7.89-7.81(m,2H)、7.75-7.66(m,2H)、7.60-7.48(m,5H)、7.47-7.35(m,3H)、7.35-7.28(m,2H)、7.15-7.07(m,1H)、6.66(s,1H)、5.45(s,2H)、3.59(t,J=8.4Hz,2H)、2.78-2.68(m,2H)、2.54-2.42(m,2H)、2.17-2.07(m,2H)、0.93(t,J=8.4Hz,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(1.0mL)をN-(4-(4-オキソ-4-(フェニルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(87mg、0.140ミリモル)のDCM(5.0mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(18mg、27%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.26-7.83(m,3H)、7.83-7.62(m,2H)、7.62-7.34(m,8H)、7.34-7.23(m,2H)、7.18-7.02(m,2H)、2.79-2.67(m,2H)、2.55-2.45(m,2H)、2.17-2.05(m,2H)
[表6]
フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(100mg、0.183ミリモル)、DMAP(22mg、0.183ミリモル)およびEDCl(35mg、0.183ミリモル)のイソプロピルアルコール(2mL)中混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(38mg、36%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.41-3.36(m,1H)、8.10-8.03(m,1H)、7.89-7.83(m,2H)、7.78-7.71(m,2H)、7.60-7.50(m,3H)、7.43-7.35(m,2H)、6.66-6.60(m,1H)、5.46(s,2H)、5.10-4.99(m,1H)、3.60(t,J=8.4Hz,2H)、2.72-2.62(m,2H)、2.45-2.35(m,2H)、2.09-1.96(m,2H)、1.26(s,3H)、1.25(s,3H)、0.93(t,J=8.4Hz,2H)、-0.01(s,9H)
TFA(1.0mL)をイソプロピル 4-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(36mg、0.061ミリモル)のDCM(1.0mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(24mg、85%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.38(s,1H)、8.12-8.01(m,1H)、7.95-7.82(m,2H)、7.78-7.69(m,2H)、7.64-7.49(m,3H)、7.47-7.30(m,2H)、6.63(s,1H)、5.11-4.97(m,1H)、2.67(t,J=7.2Hz,2H)、2.40(t,J=7.2Hz,2H)、2.09-1.94(m,2H)、1.26(s,3H)、1.24(s,3H)
シクロプロピルアミン(1.0g、17.51ミリモル)のDCM(150mL)中溶液に、ジ-tert-ブチル ジカルボネート(4.4mL、19.26ミリモル)を0℃で添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(2.61g、95%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 4.70(bs,1H)、2.55-2.49(m,1H)、1.44(s,9H)、0.72-0.67(m,2H)、0.52-0.46(m,2H)
tert-ブチル シクロプロピルカルバメート(1.0g、6.36ミリモル)のTHF(12mL)中溶液に、n-BuLi/ヘキサン(2.5M、2.8mL、6.99ミリモル)およびヨウ化メチル(0.8mL、12.72ミリモル)を-78℃で添加した。該混合物を室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、EAで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(700mg、64%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 2.83(s,3H)、2.53-2.46(m,1H)、1.46(s,9H)、0.75-0.68(m,2H)、0.62-0.57(m,2H)
塩化アセチル(0.27mL)をtert-ブチル シクロプロピル(メチル)カルバメート(131mg、0.76ミリモル)のMeOH(2mL)中溶液に添加し、室温で4時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて表記化合物(80mg、98%)を得た。
4-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(140mg、0.25ミリモル)、N-メチルシクロプロパンアミン・塩酸塩(80mg、0.74ミリモル)、HBTU(195mg、0.51ミリモル)およびDIPEA(0.22mL、1.28ミリモル)のDCM(3mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(105mg、68%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.38(bs,1H)、8.08-8.05(m,1H)、8.02(s,1H)、7.88-7.85(m,2H)、7.78-7.73(m,2H)、7.59-7.52(m,3H)、7.43-7.37(m,2H)、6.65(s,1H)、5.46(s,2H)、3.63-3.56(m,2H)、2.96(s,3H)、2.70-2.62(m,5H)、2.10-2.03(m,2H)、0.97-0.86(m,4H)、0.76-0.72(m,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(3.0mL)をN-(4-(4-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(105mg、0.17ミリモル)のDCM(6mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(48mg、58%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.07(s,1H)、8.01-7.99(m,2H)、7.86-7.83(m,1H)、7.72-7.69(m,1H)、7.64-7.57(m,5H)、7.52-7.47(m,1H)、7.42-7.38(m,1H)、2.93(s,3H)、2.83-2.78(m,3H)、2.76-2.72(m,2H)、2.11-2.02(m,2H)、0.95-0.90(m,2H)、0.82-0.79(m,2H)
メチル 5-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタノエート(中間体27)(2.5g、9.14ミリモル)、3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体1)(2.7g、8.46ミリモル)、HBTU(4.81g、12.69ミリモル)およびDIPEA(3.68mL、21.15ミリモル)のDCM(100mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(3.0g、63%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.38(s,1H)、8.08-8.04(m,1H)、7.88-7.84(m,2H)、7.77-7.72(m,2H)、7.58-7.51(m,3H)、7.43-7.36(m,2H)、6.62(s,1H)、5.45(s,2H)、3.69(s,3H)、3.62-3.56(m,2H)、2.66-2.60(m,2H)、2.43-2.37(m,2H)、1.79-1.72(m,4H)、0.98-0.91(m,2H)、-0.01(s,9H)
メチル 5-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタノエート(2.0g、3.48ミリモル)のMeOH(35mL)中溶液に、1N-NaOH(17.0mL、17.0ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(1.3g、67%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.34-8.32(m,1H)、8.04-7.98(m,1H)、7.86-7.84(m,2H)、7.73-7.68(m,2H)、7.58-7.48(m,3H)、7.43-7.36(m,2H)、6.64(s,1H)、5.45(s,2H)、3.63-3.56(m,2H)、2.74-2.67(m,2H)、2.48-2.43(m,2H)、1.84-1.78(m,4H)、0.97-0.91(m,2H)、-0.01(s,9H)
5-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタン酸(100mg、0.17ミリモル)、アニリン(24mg、0.26ミリモル)、EDCI(51mg、0.26ミリモル)、HOBt(36mg、0.26ミリモル)およびDIPEA(0.07mL、0.44ミリモル)のDMF(2.0mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(60mg、53%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.37(s,1H)、8.08-8.03(m,2H)、7.84(s,1H)、7.79(s,1H)、7.72-7.67(m,2H)、7.58-7.53(m,3H)、7.53-7.47(m,2H)、7.39-7.34(m,2H)、7.32-7.25(m,1H)、7.10-7.03(m,1H)、6.65(s,1H)、5.42(s,2H)、3.61-3.57(m,2H)、2.56-2.50(m,2H)、2.37-2.31(m,2H)、1.80-1.64(m,4H)、0.96-0.91(m,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(1.8mL)をN-(4-(5-オキソ-5-(フェニルアミノ)ペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(66mg、0.09ミリモル)のDCM(3.6mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(23.7mg、50%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz,):δ 8.08(s,1H)、8.00-7.98(m,2H)、7.83-7.79(m,1H)、7.72-7.69(m,1H)、7.59-7.52(m,7H)、7.49-7.44(m,1H)、7.31-7.26(m,3H)、7.09-7.05(m,1H)、2.79-2.75(m,2H)、2.48-2.43(m,2H)、1.85-1.80(m,4H)
[表7]
メチル 6-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(中間体28)(2.0g、6.69ミリモル)、3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体1)(2.43g、7.65ミリモル)、HATU(3.97g、10.44ミリモル)およびDIPEA(3.63mL、20.88ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(2.0g、49%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.38(s,1H)、8.07-8.04(m,1H)、7.86(s,1H)、7.85(s,1H)、7.75-7.00(m,2H)、7.57-7.50(m,3H)、7.42-7.32(m,2H)、6.58(s,1H)、5.43(s,2H)、3.67(s,3H)、3.62-3.57(m,2H)、2.60-2.55(m,2H)、2.38-2.30(m,2H)、1.74-1.62(m,4H)、1.50-1.40(m,2H)、0.99-0.90(m,2H)、-0.01(s,9H)
メチル 6-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(2.0g、3.40ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液に、1N-NaOH(6.80mL、6.80ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(900mg、46%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.31(s,1H)、7.99-7.96(m,1H)、7.88-7.85(m,2H)、7.71-7.65(m,2H)、7.58-7.56(m,1H)、7.56-7.48(m,2H)、7.41-7.35(m,2H)、6.62(s,1H)、5.46(s,1H)、3.62-3.56(m,2H)、2.69-2.62(m,2H)、2.48-2.41(m,2H)、1.82-1.75(m,4H)、1.60-1.51(m,2H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.01(s,9H)
6-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサン酸(120mg、0.21ミリモル)、アニリン(23.4mg、0.25ミリモル)、EDCI(60mg、0.31ミリモル)、HOBt(42.4mg、0.31ミリモル)およびDIPEA(0.15mL、0.83ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(3.0g、67%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.37(s,1H)、8.10-8.06(m,1H)、7.85(s,1H)、7.80(s,1H)、7.77-7.71(m,2H)、7.60-7.50(m,6H)、7.43-7.38(m,2H)、7.32-7.24(m,2H)、6.62(s,1H)、5.44(s,1H)、3.62-3.56(m,2H)、2.69-2.62(m,2H)、2.48-2.41(m,2H)、1.90-1.70(m,4H)、1.58-1.48(m,2H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.01(s,9H)
TFA(1.0mL)をN-(4-(6-オキソ-6-(フェニルアミノ)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(84mg、0.129ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(24mg、36%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.37(s,1H)、8.07-8.05(m,1H)、7.87(s,2H)、7.73-7.71(m,2H)、7.64(s,1H)、7.60-7.50(m,5H)、7.41-7.37(m,2H)、7.30-7.27(m,2H)、7.09-7.06(m,1H)、6.61(s,1H)、2.64-2.61(m,2H)、2.42-2.38(m,2H)、1.83-1.70(m,4H)、1.52-1.48(m,2H)
[表8]
メチル 6-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(実施例90、工程1)(1.36g、2.3ミリモル)の無水THF(25mL)中溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、2.3mL、2.3ミリモル)を-78℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、水、15%-NaOHでクエンチさせ、1時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(814mg、63%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.38(s,1H)、8.10-8.04(m,1H)、7.86(s,1H)、7.85(s,1H)、7.80-7.70(m,2H)、7.59-7.50(m,3H)、7.42-7.35(m,2H)、6.59(s,1H)、5.46(s,2H)、3.70-3.65(m,2H)、3.61-3.55(m,2H)、2.64-2.57(m,2H)、1.78-1.68(m,2H)、1.66-1.56(m,2H)、1.50-1.40(m,4H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.02(s,9H)
塩化オキサリル(92μL、1.072ミリモル)の無水DCM中溶液に、DMSO(0.15mL、2.14ミリモル)のDCM中溶液を-78℃で滴下して加えた。15分間経過した後、該混合物に、N-(4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(500mg、0.893ミリモル)のDCM中溶液を10分間にわたって滴下して加えた。1時間後、TEA(0.62mL、4.46ミリモル)を加え、該反応混合物を室温までの加温に供した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出した。有機相を1N-HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(480mg、96%)を得た。
N-(4-(6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(250mg、0.448ミリモル)およびピペリジン(88.5μL、0.896ミリモル)のTHF中溶液に、NaBH3CN(56.3mg、0.896ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(126mg、45%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.38(s,1H)、8.10-8.04(m,1H)、7.87(s,1H)、7.85(s,1H)、7.76-7.72(m,2H)、7.59-7.50(m,3H)、7.42-7.35(m,2H)、6.58(s,1H)、5.45(s,2H)、3.62-3.54(m,2H)、2.62-2.58(m,2H)、2.48-2.22(m,6H)、1.75-1.65(m,2H)、1.62-1.48(m,6H)、1.48-1.30(m,6H)、0.95-0.88(m,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(1.0mL)をN-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(126mg、0.20ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(24mg、36%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.33(s,1H)、8.08-8.02(m,1H)、7.87(s,2H)、7.74-7.68(m,2H)、7.60-7.58(m,1H)、7.54-7.50(m,2H)、7.43-7.37(m,2H)、6.66(s,1H)、3.05-2.88(m,6H)、2.64-2.58(m,2H)、1.92-1.80(m,4H)、1.80-1.63(m,5H)、1.50-1.38(m,5H)
[表9]
N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(実施例102、工程3)(266mg、0.424ミリモル)のDCM中溶液に、m-CPBA(125mg、0.509ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(223mg、82%)を得た。
TFA(1.0mL)を1-(6-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシル)ピペリジン 1-オキシド(117mg、0.182ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(60mg、64%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.22-7.82(m,3H)、7.80-7.68(m,2H)、7.62-7.32(m,6H)、7.07(s,1H)、3.30-3.10(m,6H)、2.67-2.64(m,2H)、2.18-2.09(m,2H)、1.92-1.80(m,2H)、1.80-1.60(m,5H)、1.60-1.40(m,5H)
[表10]
[表11]
メチル 4-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(中間体26)(10.0g、38.57ミリモル)、3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体7)(6.0g、29.67ミリモル)、HATU(16.90g、44.51ミリモル)およびDIPEA(15.5mL、89.02ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(10.0g、76%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.33(s,1H)、8.03-8.01(s,1H)、7.85(s,1H)、7.84(s,1H)、7.76-7.66(m,2H)、7.58-7.48(m,3H)、7.42-7.34(m,2H)、6.84(s,1H)、5.45(s,2H)、3.80(s,3H)、3.67(s,2H)、3.60-3.57(m,2H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.02(s,9H)
メチル 4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(10.0g、22.54ミリモル)のMeOH(90mL)中溶液に、1N-NaOH(90.2mL、90.2ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(9.0g、93%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):δ 8.04(s,1H)、8.00(s,1H)、7.83(s,1H)、7.78-7.75(s,1H)、7.73-7.68(m,1H)、7.62-7.50(m,5H)、7.48-7.44(m,1H)、7.28(s,1H)、3.94(s,3H)、2.78-2.75(m,2H)、2.48-2.43(m,2H)、2.08-2.01(m,2H)
4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(150mg、0.349ミリモル)、メチルアミン・塩酸塩(28.0mg、0.42ミリモル)、HATU(200mg、0.52ミリモル)およびDIPEA(0.3mL、1.75ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(111mg、72%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.34(s,1H)、8.03-8.01(m,1H)、7.79(s,1H)、7.74-7.72(m,2H)、7.64(s,1H)、7.55-7.51(m,3H)、7.42-7.33(m,2H)、6.64(s,1H)、5.52(bs,1H)、3.94(s,3H)、2.83(d,3H)、2.68.-2.65(m,2H)、2.30-2.26(m,2H)、2.06-2.02(m,2H)
[表12]
4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(実施例139、工程2)(600mg、1.397ミリモル)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(312mg、1.076ミリモル)、HATU(800mg、2.095ミリモル)およびDIPEA(0.73mL、4.191ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(770mg、92%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.34(s,1H)、8.05-8.02(m,1H)、7.79(s,1H)、7.78-7.71(m,2H)、7.64(s,1H)、7.58-7.50(m,3H)、7.41-7.32(m,2H)、6.64(s,1H)、3.94(s,3H)、3.68-3.56(m,4H)、3.50-3.40(m,4H)、2.72-2.64(m,2H)、2.50-2.40(m,2H)、2.10-2.00(m,2H)、1.44(s,9H)
TFA(0.5mL)をtert-ブチル 4-(4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(770mg、1.288ミリモル)のDCM(20mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(400mg、62%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.34(s,1H)、8.04-8.02(m,1H)、7.80(s,1H)、7.75-7.73(m,2H)、7.64(s,1H)、7.55-7.51(m,3H)、7.41-7.34(m,2H)、6.65(s,1H)、3.94(s,3H)、3.64-3.60(m,2H)、3.46-3.41(m,2H)、2.90-2.82(m,4H)、2.72-2.64(、2H)、2.48-2.40(m,2H)、2.10-2.00(m,2H)
[表13]
4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(実施例139、工程2)(140mg、0.32ミリモル)、エチル(S)-(+)-3-ピペリジンカルボキシレート(102mg、0.65ミリモル)、HATU(186mg、0.48ミリモル)およびDIPEA(0.14mL、0.81ミリモル)のDCM(3mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(80mg、44%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.33(s,1H)、8.07-8.02(m,1H)、7.80-7.73(m,3H)、7.65(s,1H)、7.57-7.50(m,3H)、7.46-7.33(m,2H)、6.66(s,1H)、4.20-4.06(m,2H)、3.94(s,3H)、3.76-3.68(m,1H)、3.50-3.33(m,1H)、3.22-3.10(m,1H)、3.00-2.92(m,1H)、2.72-2.66(m,1H)、2.51-2.41(m,2H)、2.28-2.14(m,1H)、2.10-2.00(m,1H)、1.93-1.80(m,2H)、1.70-1.44(m,4H)、1.28-1.20(m,3H)
(S)-エチル 1-(4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノイル)ピペリジン-3-カルボキシレート(80mg、0.14ミリモル)のMeOH(2mL)中溶液に、1N-NaOH(0.7mL、0.70ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(45mg、59%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.13(s,1H)、7.83-7.79(m,1H)、7.73(s,1H)、7.71-7.68(m,1H)、7.58-7.54(m,2H)、7.52-7.44(m,3H)、7.40-7.30(m,2H)、6.80(s,1H)、3.80(s,3H)、3.72-3.64(m,1H)、3.60-3.50(m,3H)、2.73-2.58(m,3H)、2.54-2.36(m,2H)、2.02-1.88(m,4H)、1.80-1.74(m,1H)、1.68-1.62(m,1H)
4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(実施例139、工程2)(140mg、0.32ミリモル)、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(130mg、0.65ミリモル)、HATU(186mg、0.48ミリモル)およびDIPEA(0.14mL、0.81ミリモル)のDCM(3mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(75mg、38%)を得た。
TFA(0.5mL)をtert-ブチル (1-(4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(75mg、0.12ミリモル)のDCM(3mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(45mg、73%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.34(s,1H)、8.06-8.02(m,1H)、7.80(s,1H)、7.76-7.73(m,2H)、7.65(s,1H)、7.56-7.51(m,3H)、7.42-7.34(m,2H)、6.65(s,1H)、4.56-4.50(m,1H)、3.94(s,3H)、3.84-3.78(m,1H)、3.11-3.03(m,1H)、2.97-2.89(m,1H)、2.76-2.66(m,3H)、2.47-2.42(m,2H)、2.08-1.99(m,2H)、1.92-1.82(m,4H)
[表14]
4-メチルピペラジン-1-アミン(1.0g、8.68ミリモル)、Na2SO4(1.0g)のDCM(10mL)中溶液に、パラホルムアルデヒド(217mg、7.23ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物(797mg、72%)を得た。
工程2:N,4-ジメチルピペラジン-1-アミン
4-メチル-N-メチレンピペラジン-1-アミン(600mg、4.72ミリモル)の無水THF(20mL)中溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、4.72mL、4.72ミリモル)を-78℃で添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、水、15%-NaOHでクエンチさせ、1時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表記化合物(残留粗製物)を得た。
工程3:N-(4-(4-(メチル(4-メチルピペラジン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(実施例139、工程2)(200mg、0.465ミリモル)、N,4-ジメチルピペラジン-1-アミン(120mg、0.93ミリモル)、HATU(265mg、0.698ミリモル)およびDIPEA(0.25mL、1.39ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(60mg、24%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.34(s,1H)、8.05-8.03(m,1H)、7.79(s,1H)、7.76-7.74(m,2H)、7.64(s,1H)、7.55-7.51(m,3H)、7.41-7.34(m,2H)、6.64(s,1H)、3.94(s,3H)、3.00-2.90(m,5H)、2.82-2.74(m,2H)、2.70-2.60(m,6H)、2.30-2.20(m,5H)、2.22-1.94(m,2H)
メチル 4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(実施例139、工程1)(6.0g、13.5ミリモル)の無水THF(200mL)中溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、13.5mL、13.5ミリモル)を-78℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、水、15%-NaOHでクエンチさせ、1時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(1.37g、24%)を得た。
塩化オキサリル(0.4mL、4.62ミリモル)の無水DCM中溶液に、DMSO(0.66mL、9.24ミリモル)のDCM中溶液を-78℃にて滴下して加えた。15分後、該混合物に、N-(4-(4-ヒドロキシブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(1.6g、3.85ミリモル)のDCM中溶液を10分間にわたって滴下して加えた。1時間後、TEA(2.7mL、19.25ミリモル)を加え、該反応混合物を室温までの加温に供した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出した。有機相を1N-HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(756mg、47%)を得た。
3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(100mg、0.24ミリモル)およびピペリジン(41mg、0.48ミリモル)のTHF中溶液に、NaBH3CN(30.4mg、0.48ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(30mg、26%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):(CDCl3、400MHz):δ 8.33(s,1H)、8.05-8.03(m,1H)、7.80(s,1H)、7.77-7.73(m,2H)、7.64(s,1H)、7.55-7.51(m,3H)、7.41-7.34(m,2H)、6.61(s,1H)、3.95(s,3H)、2.64-2.59(m,2H)、2.58-2.10(m,6H)、1.78-1.50(m,10H)
[表15]
N-(4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(実施例220、工程1)(430mg、0.97ミリモル)のDCM中溶液に、TEA(0.27mL、1.94ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、次に塩化メタンスルホニル(0.11mL、1.45ミリモル)を0℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(残留粗製物)を得た。
6-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシル メタンスルホネート(580mg、1.11ミリモル)のDMF中溶液に、アジ化ナトリウム(144mg、2.22ミリモル)を添加した。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(210mg、44%)を得た。
N-(4-(6-アジドヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(210mg、0.45ミリモル)のMeOH中溶液に、パラジウム炭素(50mg)を添加した。該混合物を水素充填のバルーンを介して水素でフラッシュさせ、次に室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮させ、表記化合物(197mg、99%)を得た。
N-(4-(6-アミノヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(120mg、0.27ミリモル)、無水コハク酸(30mg、0.3ミリモル)のAcOH(5mL)中溶液に、DMAP(6.6mg、0.054ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜にわたって還流させた。該混合物を減圧下で蒸発させ、DCM/NaHCO3飽和水溶液で抽出した。有機相を1N-HClおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(54mg、38%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.34(s,1H)、8.06-8.03(m,1H)、7.80(s,1H)、7.75-7.70(m,2H)、7.64(s,1H)、7.58-7.51(m,3H)、7.41-7.34(m,2H)、6.59(s,1H)、3.94(s,3H)、3.55-3.49(m,2H)、2.72(s,4H)、2.61-2.58(m,2H)、1.72-1.30(m,8H)
3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(実施例219、工程2)(100mg、0.242ミリモル)のEtOH(5mL)中溶液に、TEA(80μL、0.58ミリモル)、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(32mg、0.46ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、EtOH(5mL)で洗浄し、表記化合物(80mg、77%)を得た。
N-(4-(4-(ヒドロキシイミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(80mg、0.186ミリモル)のTHF中溶液に、2N-HCl(2.0mL)、亜鉛粉末(244mg、3.73ミリモル)を添加した。反応混合物を2時間還流させた。反応混合物をDCM/水で抽出し、減圧下で濃縮させ、表記化合物(残留粗製物)を得た。
N-(4-(4-アミノブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(55mg、0.13ミリモル)、シクロプロパンカルボン酸(13.7mg、0.16ミリモル)、EDCI(38.2mg、0.20ミリモル)、HOBt(27mg、0.20ミリモル)およびDIPEA(0.12mL、0.66ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(7.0mg、11%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.33(s,1H)、8.05-8.03(m,1H)、7.80(s,1H)、7.77-7.73(m,2H)、7.64(s,1H)、7.55-7.51(m,3H)、7.41-7.34(m,2H)、6.61(s,1H)、3.93(s,3H)、3.36-3.30(m,2H)、2.64-2.60(m,2H)、1.80-1.60(m,4H)、1.38-1.28(m,1H)、0.98-0.92(m,2H)、0.78-0.70(m,2H)
メチル 4-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(中間体26)(220mg、0.847ミリモル)、3-(5-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体5)(285mg、0.847ミリモル)、HATU(483mg、1.27ミリモル)およびDIPEA(0.44mL、2.54ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(300mg、61%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.45(s,1H)、8.09-8.06(m,1H)、7.78-7.72(m,1H)、7.70(s,1H)、7.62-7.58(m,1H)、7.58-7.50(m,2H)、7.41-7.35(m,2H)、6.63(s,1H)、5.29(s,2H)、3.70(s,3H)、3.63-3.59(m,2H)、2.68-2.64(m,2H)、2.46-2.42(m,2H)、2.04-2.00(m,2H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.01(s,9H)
メチル 4-(2-(3-(5-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(285mg、0.493ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(2.0mL、2.0ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(190mg、68%)を得た。
4-(2-(3-(5-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(190mg、0.337ミリモル)、シクロプロピルアミン(23mg、0.404ミリモル)、HATU(192mg、0.505ミリモル)およびDIPEA(0.18mL、1.011ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(149mg、73%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.44(s,1H)、8.08-8.04(m,1H)、7.76-7.72(m,2H)、7.70(s,1H)、7.62-7.58(m,1H)、7.55-7.50(m,2H)、7.42-7.36(m,2H)、6.64(s,1H)、5.90(bs,1H)、5.29(s,2H)、3.64-3.59(m,2H)、2.78-2.64(m,3H)、2.25-2.20(m,2H)、2.10-1.98(m,2H)
N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(5-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(205mg、0.34ミリモル)のTHF(20mL)中溶液に、TBAF(THF中1.0M、1.7mL、1.7ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜にわたって還流させた。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(59mg、37%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.10-7.82(m,2H)、7.80-7.40(m,8H)、7.06(s,1H)、2.72-2.58(m,3H)、2.30-2.20(m,2H)、2.10-1.95(m,2H)、0.78-0.60(m,2H)、0.50-0.40(m,2H)
[表16]
メチル 4-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(中間体26)(364mg、1.40ミリモル)、3-(1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(309mg、1.40ミリモル)、HATU(799mg、2.10ミリモル)およびDIPEA(0.73mL、4.20ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(425mg、66%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.36(s,1H)、8.10-8.08(m,1H)、7.97(s,1H)、7.90(s,1H)、7.74-7.71(m,2H)、7.57-7.50(m,3H)、7.42-7.38(m,2H)、6.63(s,1H)、6.12-5.99(m,2H)、3.70(s,3H)、2.69-2.65(m,2H)、2.46-2.40(m,2H)、2.08-2.00(m,2H)
メチル 4-(2-(3-(1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(420mg、0.91ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(3.64mL、3.64ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(330mg、71%)を得た。
4-(2-(3-(1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(200mg、0.447ミリモル)、シクロプロピルアミン(30.6mg、0.536ミリモル)、HATU(255mg、0.670ミリモル)およびDIPEA(0.23mL、1.341ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(116mg、53%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.36(s,1H)、8.10-8.08(m,1H)、7.95(s,1H)、7.90(s,1H)、7.74-7.69(m,2H)、7.56-7.50(m,3H)、7.42-7.36(m,2H)、6.64(s,1H)、6.12-5.99(m,2H)、5.68(bs,1H)、2.78-2.60(m,3H)、2.26-2.20(m,2H))、2.10-2.01(m,2H)、0.82-0.76(m,2H)、0.60-0.48(m,2H)
[表17]
メチル 6-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(中間体28)(4.05g、14.11ミリモル)、3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)安息香酸(中間体11)(4.0g、10.85ミリモル)、HATU(6.19g、16.28ミリモル)およびDIPEA(5.67mL、32.56ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(4.7g、68%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.53(s,1H)、8.20-8.14(m,1H)、8.05(s,1H)、7.99(s,1H)、7.80-7.74(m,3H)、7.74-7.68(m,1H)、7.66-7.61(m,1H)、7.56-7.42(m,3H)、7.41-7.35(m,1H)、6.60(s,1H)、5.77(s,2H)、3.67(s,3H)、3.62-3.58(m,2H)、2.62-2.58(m,2H)、2.36-2.32(m,2H)、1.76-1.64(m,4H)、1.50-1.40(m,2H)、0.93-0.88(m,2H)、-0.05(s,9H)
メチル 6-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(1.9g、2.98ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液に、1N-NaOH(11.92mL、11.92ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(900mg、46%)を得た。
6-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサン酸(200mg、0.321ミリモル)、ピペリジン(41mg、0.481ミリモル)、HATU(183mg、0.481ミリモル)およびDIPEA(0.17mL、0.962ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(150mg、68%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.53(s,1H)、8.20-8.12(m,1H)、8.06(s,1H)、7.99(s,1H)、7.80-7.72(m,3H)、7.72-7.69(m,1H)、7.66-7.61(m,1H)、7.54-7.50(m,2H)、7.49-7.45(m,1H)、7.41-7.38(m,1H)、6.62(s,1H)、5.77(s,2H)、3.60-3.50(m,4H)、3.42-3.36(m,2H)、2.66-2.58(m,2H)、2.38-2.30(m,2H)、1.80-1.40(m,12H)、0.93-0.88(m,2H)、-0.05(s,9H)
N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(300mg、0.434ミリモル)のTHF(20mL)中溶液に、TBAF(THF中1.0M、2.17mL、2.17ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜にわたって還流させた。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(55mg、23%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.45(s,1H)、8.10-8.07(m,1H)、8.05(s,1H)、7.96(s,1H)、7.77-7.62(m,4H)、7.56-7.42(m,4H)、7.40-7.38(m,1H)、6.61(s,1H)、3.51-3.48(m,2H)、3.39-3.35(m,2H)、2.62-2.59(m,2H)、2.35-2.31(m,2H)、1.8-1.4(m,12H)
[表18]
メチル 6-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(中間体28)(1.0g、3.48ミリモル)、3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)安息香酸(中間体11)(878mg、3.48ミリモル)、HATU(1.98g、5.22ミリモル)およびDIPEA(1.82mL、10.44ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(1.05g、58%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.52(s,1H)、8.17-8.14(m,1H)、8.02(s,1H)、7.97(s,1H)、7.78-7.68(m,4H)、7.54-7.45(m,4H)、7.41-7.37(m,1H)、6.60(s,1H)、4.10(s,3H)、3.65(s,3H)、2.65-2.58(m,2H)、2.39-2.31(m,2H)、1.78-1.65(m,4H)、1.52-1.39(m,2H)
メチル 6-(2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(535mg、1.025ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液に、1N-NaOH(4.1mL、4.1ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(366mg、70%)を得た。
6-(2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサン酸(130mg、0.256ミリモル)、ピペリジン(33mg、0.384ミリモル)、HATU(146mg、0.384ミリモル)およびDIPEA(0.13mL、0.768ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(80mg、54%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.53(s,1H)、8.17-8.15(m,1H)、8.02(s,1H)、7.96(s,1H)、7.77-7.69(m,4H)、7.54-7.50(m,2H)、7.46-7.38(m,3H)、6.61(s,1H)、4.11(s,3H)、3.55-3.53(m,2H)、3.41-3.37(m,2H)、2.62-2.59(m,2H)、2.35-2.31(m,2H)、1.80-1.40(m,12H)
メチル 6-(1-フェニル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(実施例237、工程1)(410mg、0.643ミリモル)の無水THF(10mL)中溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、0.65mL、0.65ミリモル)を-78℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、水、15%-NaOHでクエンチさせ、1時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(274mg、70%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.53(s,1H)、8.20-8.15(m,1H)、8.06(s,1H)、7.99(s,1H)、7.80-7.72(m,3H)、7.73-7.70(m,1H)、7.66-7.6(m,1H)、7.55-7.49(m,2H)、7.49-7.42(m,1H)、7.42-7.38(m,1H)、6.60(s,1H)、5.78(s,2H)、3.68-3.62(m,2H、3.60-3.56(m,2H)、2.64-2.58(m,2H)、1.75-1.68(m,2H)、1.62-1.50(m,2H)、1.50-1.38(m,4H)、0.92-0.86(m,2H)、-0.05(s,9H)
塩化オキサリル(93μL、1.082ミリモル)の無水DCM中溶液に、DMSO(0.15mL、2.165ミリモル)のDCM中溶液を-78℃で滴下して加えた。15分間経過した後、該混合物に、N-(4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(550mg、0.902ミリモル)のDCM中溶液を10分間にわたって滴下して加えた。1時間後、TEA(0.63mL、4.509ミリモル)を加え、反応混合物を室温までの加温に供した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出した。有機相を1N-HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(380mg、69%)を得た。
N-(4-(6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(180mg、0.296ミリモル)およびピペリジン(58μL、0.593ミリモル)のTHF中溶液に、NaBH3CN(37.3mg、0.593ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(110mg、55%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.53(s,1H)、8.20-8.16(m,1H)、8.06(s,1H)、7.99(s,1H)、7.80-7.70(m,4H)、7.68-7.62(m,1H)、7.54-7.42(m,3H)、7.41-7.37(m,1H)、6.59(s,1H)、5.77(s,2H)、3.62-3.56(m,2H)、2.62-2.58(m,2H)、2.50-2.30(m,6H)、1.75-1.68(m,2H)、1.68-1.50(m,6H)、1.50-1.30(m,6H)、0.93-0.88(m,2H)、-0.05(s,9H)
N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(100mg、0.418ミリモル)のTHF(20mL)中溶液に、TBAF(THF中1.0M、0.74mL、0.74ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜にわたって還流させた。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(55mg、23%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.22(s,1H)、8.12(s,1H)、8.03(s,1H)、7.86-7.84(m,2H)、7.77-7.48(m,7H)、7.43-7.42(m,1H)、7.08(s,1H)、3.28-2.92(m,6H)、2.68-2.64(m,2H)、1.82-1.58(m,10H)、1.58-1.40(m,4H)
[表19]
N-(4-(4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(実施例256、工程2)(340mg、0.586ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液に、エチル 4-アミノブチレート・塩酸塩(118mg、0.703ミリモル)、TEA(0.11mL、0.762ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にNaBH3CNを加えた。反応混合物を45℃で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(100mg、26%)を得た。
N-(4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(100mg、0.154ミリモル)のTHF(10mL)中溶液に、TBAF(THF中1.0M、0.77mL、0.77ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜にわたって還流させた。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(30mg、37%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.51(s,1H)、8.18-8.16(m,1H)、8.12(s,1H)、8.00(s,1H)、7.76-7.74(m,2H)、7.72-7.69(m,2H)、7.57-7.44(m,4H)、7.40-7.38(m,1H)、6.62(s,1H)、3.40-3.32(m,4H)、2.66-2.60(m,2H)、2.43-2.39(m,2H)、2.06-2.00(m,2H)、1.80-1.60(m,4H)
[表20]
N-(4-(4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(実施例256、工程2)(300mg、0.517ミリモル)のEtOH(15mL)中溶液に、TEA(0.18mL、1.242ミリモル)、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(68.3mg、0.983ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、EtOH(5mL)で洗浄し、表記化合物(280mg、90%)を得た。
N-(4-(4-(ヒドロキシイミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(280mg、0.47ミリモル)のTHF中溶液に、2N-HCl(6.0mL)、亜鉛粉末(615mg、9.41ミリモル)を添加した。反応混合物を2時間還流させた。反応混合物をDCM/水で抽出し、減圧下で濃縮させ、表記化合物(残留粗製物)を得た。
N-(4-(4-アミノブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(300mg、0.52ミリモル)、シクロプロパンカルボン酸(54mg、0.62ミリモル)、EDCI(150mg、0.77ミリモル)、HOBt(105mg、0.77ミリモル)およびDIPEA(0.45mL、2.58ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(53mg、20%)を得た。
N-(4-(4-(シクロプロパンカルボキシアミド)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(53mg、0.082ミリモル)のTHF(10mL)中溶液に、TBAF(THF中1.0M、0.41mL、0.41ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜にわたって還流させた。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(16.5mg、39%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.49(s,1H)、8.16-8.14(m,1H)、8.10(s,1H)、7.98(s,1H)、7.76-7.64(m,4H)、7.58-7.42(m,4H)、7.40-7.37(m,1H)、6.60(s,1H)、5.72(bs,1H)、3.36-3.30(m,2H)、2.64-2.60(m,2H)、1.80-1.60(m,4H)、1.38-1.28(m,1H)、0.98-0.92(m,2H)、0.78-0.70(m,2H)
メチル 6-(2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(実施例251、工程1)(500mg、0.96ミリモル)の無水THF(10mL)中溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、0.96mL、0.96ミリモル)を-78℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、水、15%-NaOHでクエンチさせ、1時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(220mg、46%)を得た。
N-(4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド(120mg、0.243ミリモル)のDCM中溶液に、TEA(68μL、0.45ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、次に塩化メタンスルホニル(28μL、0.36ミリモル)を0℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(97mg、70%)を得た。
ピペリジン(90mg、0.157ミリモル)、K2CO3(44mg、0.315ミリモル)のACN中溶液に、6-(2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシル メタンスルホネート(90mg、0.157ミリモル)のDCM中溶液を添加した。反応混合物を70℃で一夜撹拌した。反応混合物を水/DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(46mg、52%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.55(s,1H)、8.38(s,1H)、8.13-8.11(m,1H)、7.92(s,1H)、7.77-7.72(m,3H)、7.54-7.50(m,3H)、7.46-7.44(m,2H)、7.41-7.38(m,1H)、7.23-7.20(m,1H)、6.61(s,1H)、6.58(s,1H)、2.62-2.57(m,2H)、2.56-2.30(m,6H)、1.72-1.60(m,8H)、1.50-1.30(m,6H)
メチル 2-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(中間体25)(300mg、1.297ミリモル)、3-(ピリジン-4-イル)安息香酸(310mg、1.556ミリモル)、HBTU(738mg、1.946ミリモル)およびDIPEA(0.68mL、3.892ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(490mg、92%)を得た。
メチル 2-(1-フェニル-2-(3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート(490mg、1.188ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液に、1N-NaOH(4.75mL、4.75ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(280mg、59%)を得た。
2-(1-フェニル-2-(3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸(100mg、0.251ミリモル)、メチルアミン・塩酸塩(20.3mg、0.30ミリモル)、EDCI(72mg、0.376ミリモル)、HOBt(51mg、0.376ミリモル)およびDIPEA(0.26mL、1.506ミリモル)のDMF中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(22.8mg、22%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.64-8.62(m,2H)、8.29(s,1H)、8.01-7.95(m,2H)、7.79-7.77(m,2H)、7.63-7.49(m,5H)、7.45-7.43(m,1H)、7.24(s,1H)、3.58(s,2H)、2.79(s,3H)
[表21]
メチル 6-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(中間体28)(600mg、2.088ミリモル)、3-(ピリジン-4-イル)安息香酸(416mg、2.088ミリモル)、HATU(1.20g、3.132ミリモル)およびDIPEA(1.10mL、6.264ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(570mg、58%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.67-8.62(m,2H)、8.53(s,1H)、8.27-8.24(m,1H)、7.78-7.69(m,3H)、7.58-7.43(m,5H)、7.43-7.35(m,1H)、6.60(s,1H)、3.67(s,3H)、2.63-2.58(m,2H)、2.37-2.30(m,2H)、1.75-1.63(m,4H)、1.50-1.40(m,2H)
メチル 6-(1-フェニル-2-(3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(570mg、1.22ミリモル)の無水THF(20mL)中溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、1.22mL、1.22ミリモル)を-78℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、水、15%-NaOHでクエンチさせ、1時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(380mg、70%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.67-8.62(m,2H)、8.53(s,1H)、8.27-8.24(m,1H)、7.78-7.69(m,3H)、7.58-7.43(m,5H)、7.43-7.35(m,1H)、6.60(s,1H)、3.70-3.65(m,2H)、2.63-2.58(m,2H)、1.78-1.68(m,2H)、1.68-1.40(m,6H)
塩化オキサリル(88μL、1.022ミリモル)の無水DCM中溶液に、DMSO(0.15mL、2.043ミリモル)のDCM中溶液を-78℃で滴下して加えた。15分後、該混合物に、N-(4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド(375mg、0.851ミリモル)のDCM中溶液を10分間にわたって滴下して加えた。1時間後、TEA(0.60mL、4.256ミリモル)を加え、該反応混合物を室温までの加温に供した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出した。有機相を1N-HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(240mg、64%)を得た。
N-(4-(6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド(240mg、0.547ミリモル)およびピペリジン(100μL、1.094ミリモル)のTHF中溶液に、NaBH3CN(68.0mg、1.094ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(73mg、26%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.62-8.60(m,2H)、8.36(s,1H)、8.18-8.12(m,1H)、7.91-7.89(m,1H)、7.74-7.73(m,2H)、7.63-7.50(m,5H)、7.44-7.42(m,2H)、7.04(s,1H)、2.68-2.64(m,2H)、2.60-2.47(m,4H)、2.42-2.38(m,2H)、1.76-1.72(m,2H)、1.63-1.55(m,6H)、1.51-1.40(m,6H)
[表22]
3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)安息香酸(500mg、1.59ミリモル)、メチル 6-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(中間体28)(685mg、2.38ミリモル)、HATU(907mg、2.38ミリモル)およびDIPEA(0.83mL、4.77ミリモル)のDCM(18mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(490mg、53%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.54-8.52(m,1H)、8.43(s,1H)、8.19-8.16(m,1H)、8.04-8.01(m,1H)、7.96-7.91(m,1H)、7.77-7.73(m,2H)、7.65-7.61(m,2H)、7.56-7.50(m,2H)、7.49-7.44(m,1H)、7.42-7.38(m,1H)、6.60(s,1H)、3.67(s,3H)、2.65-2.57(m,2H)、2.37-2.33(m,2H)、1.76-1.67(m,4H)、1.54(s,9H)、1.50-1.43(m,2H)
メチル 6-(2-(3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(490mg、0.83ミリモル)のMeOH(4mL)中溶液に、1N-NaOH(4.2mL、4.20ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(400mg、84%)を得た。
6-(2-(3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサン酸(140mg、0.24ミリモル)、ピペリジン(30mg、0.36ミリモル)、EDCI(70.5mg、0.36ミリモル)、HOBt(50mg、0.36ミリモル)およびDIPEA(0.13mL、0.73ミリモル)のDCM(4mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(70mg、45%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.53-8.52(m,1H)、8.43(s,1H)、8.21-8.17(m,1H)、8.03-7.99(m,1H)、7.96-7.92(m,1H)、7.77-7.73(m,2H)、7.70-7.65(m,1H)、7.65-7.61(m,1H)、7.56-7.50(m,2H)、7.49-7.44(m,1H)、7.42-7.38(m,1H)、6.61(s,1H)、3.58-3.53(m,2H)、3.41-3.37(m,2H)、2.65-2.60(m,2H)、2.37-2.33(m,2H)、1.76-1.67(m,4H)、1.64-1.50(m,17H)
TFA(0.7mL)をtert-ブチル (5-(3-((4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-2-イル)カルバメート(70mg、0.10ミリモル)のDCM(3mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(33mg、61%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.39-8.36(m,2H)、8.15-8.12(m,1H)、7.77-7.71(m,3H)、7.59-7.50(m,3H)、7.45-7.36(m,2H)、6.61-6.57(m,2H)、4.56(bs,2H)、3.57-3.53(m,2H)、3.41-3.37(m,2H)、2.63-2.58(m,2H)、2.36-2.31(m,2H)、1.75-1.60(m,6H)、1.56-1.42(m,6H)
[表23]
メチル 6-(2-(3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(実施例271、工程1)(520mg、0.89ミリモル)の無水THF(10mL)中溶液に、LiAlH4(THF中1.0M(0.9mL、0.9ミリモル))を-78℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、水、15%-NaOHでクエンチさせ、1時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(240mg、48%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.49-8.47(m,1H)、8.39(s,1H)、8.16-8.13(m,1H)、8.05-8.02(m,1H)、7.97-7.93(m,1H)、7.74-7.70(m,2H)、7.66-7.61(m,1H)、7.56-7.50(m,2H)、7.49-7.44(m,1H)、7.42-7.39(m,1H)、6.63(s,1H)、3.65-3.60(m,2H)、2.66-2.60(m,2H)、1.78-1.70(m,2H)、1.64-1.58(m,2H)、1.55(s,9H)、1.50-1.43(m,4H)
tert-ブチル (5-(3-((4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-2-イル)カルバメート(110mg、0.19ミリモル)およびTEA(0.07mL、0.49ミリモル)の無水DCM(6mL)中混合物に、塩化メタンスルホニル(0.02mL、0.25ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表記化合物(110mg、91%)を得た。
6-(2-(3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシル メタンスルホネート(110mg、0.17ミリモル)、ピペリジン(50mg、0.59ミリモル)およびK2CO3(35.5mg、0.25ミリモル)のACN(6mL)中混合物を80℃で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(95mg、90%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.53-8.51(m,1H)、8.42(s,1H)、8.19-8.16(m,1H)、8.05-8.01(m,1H)、7.96-7.92(m,1H)、7.77-7.74(m,2H)、7.66-7.62(m,1H)、7.56-7.51(m,2H)、7.49-7.44(m,1H)、7.42-7.38(m,1H)、6.63(s,1H)、2.97-2.83(m,4H)、2.79-2.73(m,2H)、2.63-2.57(m,2H)、1.96-1.87(m,4H)、1.86-1.76(m,2H)、1.75-1.67(m,2H)、1.62-1.57(m,2H)、1.54(s,9H)、1.48-1.37(m,4H)
TFA(0.6mL)をtert-ブチル (5-(3-((1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-2-イル)カルバメート(80mg、0.12ミリモル)のDCM(3mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(30mg、44%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.39-8.36(m,2H)、8.15-8.12(m,1H)、7.76-7.71(m,3H)、7.59-7.49(m,3H)、7.45-7.36(m,2H)、6.59-6.56(m,2H)、4.54(bs,2H)、2.60-2.55(m,2H)、2.44-2.37(m,4H)、2.33-2.29(m,2H)、1.72-1.65(m,2H)、1.63-1.57(m,4H)、1.55-1.50(m,2H)、1.46-1.40(m,4H)、1.38-1.32(m,2H)
塩化オキサリル(0.1mL、1.25ミリモル)の無水DCM中溶液に、DMSO(0.13mL、1.84ミリモル)のDCM中溶液を-78℃で滴下して加えた。15分後、該混合物に、tert-ブチル (5-(3-((4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-2-イル)カルバメート(実施例275、工程1)(410mg、0.73ミリモル)のDCM中溶液を10分間にわたって滴下して加えた。1時間後、TEA(0.51mL、3.68ミリモル)を加え、該反応混合物を室温までの加温に供した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し.有機相を1N-HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(265mg、65%)を得た。
tert-ブチル (5-(3-((4-(6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-2-イル)カルバメート(265mg、0.47ミリモル)のMeOH(5mL)中溶液に、エチル 4-アミノブチレート・塩酸塩(180mg、1.07ミリモル)、TEA(0.20mL、1.43ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にNaBH3CN(90mg、1.43ミリモル)を加えた。反応混合物を45℃で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(120mg、40%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.54-8.52(m,1H)、8.43(s,1H)、8.21-8.17(m,1H)、8.04-8.00(m,1H)、7.96-7.92(m,1H)、7.77-7.74(m,2H)、7.66-7.61(m,1H)、7.56-7.50(m,3H)、7.49-7.44(m,1H)、7.42-7.39(m,1H)、6.60(s,1H)、3.40-3.36(m,2H)、3.30-3.27(m,2H)、2.61-2.57(m,2H)、2.42-2.38(m,2H)、2.07-1.98(m,2H)、1.74-1.66(m,2H)、1.62-1.58(m,2H)、1.54(s,9H)、1.50-1.42(m,2H)、1.40-1.34(m,2H)
TFA(0.7mL)をtert-ブチル (5-(3-((4-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-2-イル)カルバメート(120mg、0.19ミリモル)のDCM(3mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(43mg、43%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.39-8.37(m,2H)、8.15-8.12(m,1H)、7.77-7.72(m,3H)、7.60-7.50(m,3H)、7.46-7.37(m,2H)、6.61-6.58(m,2H)、4.50(bs,2H)、3.40-3.36(m,2H)、3.31-3.26(m,2H)、2.61-2.57(m,2H)、2.41-2.36(m,2H)、2.06-1.99(m,2H)、1.73-1.66(m,2H)、1.58-1.50(m,2H)、1.48-1.40(m,2H)、1.39-1.32(m,2H)
6-(2-(3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシル メタンスルホネート(実施例275、工程2)(298mg、0.47ミリモル)のDMF(9.5mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(46.7mg、0.71ミリモル)を添加した。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(210mg、77%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.56-8.54(m,1H)、8.43(s,1H)、8.20-8.18(m,1H)、8.04-8.01(m,1H)、7.97-7.93(m,1H)、7.77-7.74(m,2H)、7.65-7.61(m,1H)、7.56-7.50(m,2H)、7.49-7.44(m,1H)、7.42-7.38(m,1H)、6.60(s,1H)、3.33-3.27(m,2H)、2.64-2.59(m,2H)、1.78-1.69(m,2H)、1.67-1.58(m,2H)、1.54(s,9H)、1.47-1.43(m,4H)
tert-ブチル (5-(3-((4-(6-アジドヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-2-イル)カルバメート(210mg、0.36ミリモル)のMeOH(7mL)中溶液に、パラジウム炭素(38mg)を添加した。該混合物を水素充填のバルーンを介して水素でフラッシュさせ、次に室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮させ、表記化合物(195mg、98%)を得た。
tert-ブチル (5-(3-((4-(6-アミノヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-2-イル)カルバメート(195mg、0.35ミリモル)、シクロプロパンカルボン酸(46mg、0.54ミリモル)、EDCI(103mg、0.54ミリモル)、HOBt(73mg、0.54ミリモル)およびDIPEA(0.19mL、1.10ミリモル)のDCM(4mL)中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(120mg、55%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.56-8.54(m,1H)、8.43(s,1H)、8.21-8.18(m,1H)、8.04-8.01(m,1H)、7.95-7.92(m,1H)、7.77-7.73(m,2H)、7.65-7.62(m,2H)、7.56-7.50(m,2H)、7.49-7.44(m,1H)、7.42-7.38(m,1H)、6.60(s,1H)、3.33-3.24(m,2H)、2.62-2.57(m,2H)、1.74-1.68(m,2H)、1.66-1.60(m,2H)、1.54(s,9H)、1.48-1.37(m,4H)、1.35-1.30(m,1H)、0.98-0.95(m,2H)、0.74-0.69(m,2H)
TFA(0.7mL)をtert-ブチル (5-(3-((4-(6-(シクロプロパンカルボキシアミド)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン-2-イル)カルバメート(120mg、0.19ミリモル)のDCM(3mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(40mg、40%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.39-8.37(m,2H)、8.15-8.12(m,1H)、7.77-7.72(m,3H)、7.60-7.50(m,3H)、7.46-7.37(m,2H)、6.61-6.58(m,2H)、5.74(bs,1H)、4.48(bs,2H)、3.31-3.25(m,2H)、2.62-2.58(m,2H)、1.75-1.66(m,2H)、1.58-1.51(m,2H)、1.46-1.39(m,4H)、1.36-1.30(m,1H)、0.98-0.93(m,2H)、0.73-0.68(m,2H)
メチル 4-(2-アミノ-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(中間体26)(1.0g、4.074ミリモル)、3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)安息香酸(800mg、3.133ミリモル)、HATU(1.78g、4.70ミリモル)およびDIPEA(1.64mL、9.40ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(740mg、47%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 9.01(s,1H)、8.55(s,1H)、8.22-8.18(m,3H)、7.83-7.79(m,1H)、7.76-7.72(m,3H)、7.55-7.47(m,3H)、7.42-7.39(m,1H)、6.64(s,1H)、3.71(s,3H)、2.71-2.65(m,2H)、2.48-2.43(m,2H)、2.08-2.02(m,2H)
メチル 4-(2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート(740mg、1.50ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(6.0mL、6.0ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(590mg、82%)を得た。
4-(2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸(120mg、0.248ミリモル)、シクロプロピルアミン(17mg、0.298ミリモル)、HATU(142mg、0.373ミリモル)およびDIPEA(0.13mL、0.746ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(77mg、59%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 9.01(s,1H)、8.55(s,1H)、8.22-8.18(m,3H)、7.83-7.80(m,1H)、7.77-7.72(m,3H)7.54-7.49(m,3H)、7.41-7.38(m,1H)、6.65(s,1H)、5.65(bs,1H)、2.80-2.65(m,3H)、2.28-2.21(m,2H)、2.10-2.00(m,2H)、0.84-0.78(m,2H)、0.60-0.50(m,2H)
[表24]
レブリン酸(10g、86.12ミリモル)のMeOH(100mL)中の撹拌かつ加熱(70℃)した溶液に、Br2(4.43mL、86.12ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液を10分間にわたって添加し、2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(50mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(残留粗製物)を得た。
メチル 5-ブロモ-4-オキソペンタノエート(1.0g、4.78ミリモル)およびベンジルアミン(614mg、5.73ミリモル)の乾燥DMF(30mL)中溶液に、NaHCO3(603mg、7.17ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(30mLx3)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(840mg、75%)を得た。
メチル 5-(ベンジルアミノ)-4-オキソペンタノエート(840mg、3.57ミリモル)およびシアナミド(1.41g、33.56)のMeOH(20mL)中溶液を一夜にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(20mL)で希釈し、水(30mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(109mg、12%)を得た。
メチル 3-(2-アミノ-1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート(109mg、0.42ミリモル)、3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体1)(147mg、0.46ミリモル)、HBTU(239mg、0.63ミリモル)およびDIPEA(0.22mL、1.26ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(170mg、72%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.40(s,1H)、8.18-8.14(m,1H)、7.89(s,2H)、7.61-7.57(m,1H)、7.43-7.36(m,1H)、7.34-7.30(m,5H)、6.25(s,1H)、5.47(s,2H)、5.17(s,2H)、3.70(s,3H)、3.62-3.58(m,2H)、2.84-2.80(m,2H)、2.64-2.61(m,2H)、0.94-0.90(m,2H)、-0.02(s,9H)
メチル 3-(1-ベンジル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート(160mg、0.28ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(0.57mL、0.57ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、固体を濾過して表記化合物(148mg、95%)を得た。
3-(1-ベンジル-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(148mg、0.27ミリモル)、アニリン(25.3mg、0.27ミリモル)、HBTU(154mg、0.41ミリモル)およびDIPEA(0.14mL、0.81ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(84mg、50%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.38(s,1H)、8.20-8.14(m,1H)、7.86(s,1H)、7.83(s,1H)、7.59-7.55(m,1H)、7.52-7.43(m,3H)、7.42-7.38(m,1H)、7.35-7.25(m,7H)、7.12-7.06(m,1H)、6.29(s,1H)、5.44(s,2H)、5.14(s,2H)、3.62-3.57(m,2H)、2.88-2.82(m,2H)、2.52-2.48(m,2H)、0.94-0.90(m,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(1.0mL)をN-(1-ベンジル-4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(133mg、0.21ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(59mg、56%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):δ 9.96(s,1H)、8.30(s,1H)、8.20-7.90(m,3H)、7.75-7.60(m,1H)、7.59-7.57(m,2H)、7.31-7.27(m,8H)、7.05-7.01(m,1H)、6.82(s,1H)、5.15(s,2H)、2.85-2.81(m,2H)、2.65-2.61(m,2H)
[表25]
7-オキソオクタン酸(25g、158.04ミリモル)のMeOH(250mL)中の撹拌かつ加熱(70℃)した溶液に、Br2(8.15mL、158.04ミリモル)のMeOH(50mL)中溶液を10分間にわたって添加し、2時間還流させた。該反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(50mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(残留粗製物)を得た。
メチル 8-ブロモ-7-オキソオクタノエート(3.0g、11.95ミリモル)および4-フルオロアニリン(0.96mL、10.15ミリモル)の乾燥DMF(50mL)中溶液に、NaHCO3(1.2g、14.33ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(30mLx3)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(3.18g、95%)を得た。
メチル 8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-7-オキソオクタノエート(3.18g、11.3ミリモル)およびシアナミド(2.37g、56.52ミリモル)のMeOH(50mL)中溶液を一夜にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(20mL)で希釈し、水(30mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(1.19g、34%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.38-7.32(m,2H)、7.18-7.13(m,2H)、6.37(s,1H)、3.66(s,3H)、2.50-2.42(m,2H)、2.34-2.28(m,2H)、1.70-1.60(m,4H)、1.46-1.38(m,2H)
メチル 6-(2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(500mg、1.637ミリモル)、3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体1)(573mg、1.80ミリモル)、HATU(934mg、2.456ミリモル)およびDIPEA(0.86mL、4.912ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(730mg、74%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.33(s,1H)、8.04-8.00(m,1H)、7.87(s,1H)、7.86(s,1H)、7.70-7.67(m,2H)、7.58-7.56(m,1H)、7.40-7.37(m,1H)、7.22-7.18(m,2H)、6.56(s,1H)、5.46(s,2H)、3.67(s,3H)、3.62-3.57(m,2H)、2.62-2.58(m,2H)、2.36-2.32(m,2H)、1.74-1.66(m,4H)、1.46-1.42(m,2H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.02(s,9H)
メチル 6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート(730mg、1.20ミリモル)の無水THF(20mL)中溶液に、LiAlH4(THF中1.0M、1.20mL、1.20ミリモル)を-78℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、水、15%-NaOHでクエンチさせ、1時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(486mg、70%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.34(s,1H)、8.04-8.00(m,1H)、7.86(s,1H)、7.85(s,1H)、7.70-7.67(m,2H)、7.58-7.56(m,1H)、7.40-7.37(m,1H)、7.22-7.18(m,2H)、6.54(s,1H)、5.46(s,2H)、3.68-3.65(m,2H)、3.62-3.57(m,2H)、2.62-2.58(m,2H)、1.74-1.65(m,2H)、1.65-1.40(m,6H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.02(s,9H)
塩化オキサリル(86μL、0.997ミリモル)の無水DCM中溶液に、DMSO(0.155mL、1.994ミリモル)のDCM中溶液を-78℃で滴下して加えた。15分後、該混合物に、N-(1-(4-フルオロフェニル)-4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(480mg、0.831ミリモル)のDCM中溶液を10分間にわたって滴下して加えた。1時間後、TEA(0.58mL、4.154ミリモル)を加え、反応混合物を室温までの加温に供した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出した。有機相を1N-HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(460mg、96%)を得た。
N-(1-(4-フルオロフェニル)-4-(6-オキソヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(460mg、0.799ミリモル)およびピペリジン(0.16mL、1.598ミリモル)のTHF中溶液に、NaBH3CN(100mg、1.598ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(260mg、50%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.34(s,1H)、8.06-8.02(m,1H)、7.86(s,1H)、7.85(s,1H)、7.72-7.68(m,2H)、7.58-7.52(m,1H)、7.40-7.35(m,1H)、7.24-7.20(m,2H)、6.53(s,1H)、5.46(s,2H)、3.62-3.57(m,2H)、2.62-2.52(m,2H)、2.43-2.25(m,6H)、1.72-1.62(m,2H)、1.62-1.50(m,6H)、1.50-1.30(m,6H)、0.95-0.91(m,2H)、-0.02(s,9H)
TFA(1.0mL)をN-(1-(4-フルオロフェニル)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(260mg、0.40ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(124mg、60%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.13-7.90(m,3H)、7.80-7.70(m,2H)、7.68-7.50(m,2H)、7.48-7.42(m,1H)、7.27-7.22(m,2H)、7.06(s,1H)、3.30-2.98(m,6H)、2.69-2.62(m,2H)、1.88-1.70(m,8H)、1.70-1.58(m,2H)、1.58-1.40(m,4H)
レブリン酸(10g、86.12ミリモル)のMeOH(100mL)中の撹拌かつ加熱(70℃)した溶液に、Br2(4.43mL、86.12ミリモル)のMeOH(20mL)中溶液を10分間にわたって添加し、2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(50mLx3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(残留粗製物)を得た。
メチル 5-ブロモ-4-オキソペンタノエート(1.0g、4.78ミリモル)のTHF中溶液に、1-Boc-グアニジン(2.28g、14.35ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(955mg、74%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 6.55(s,1H)、5.58(bs,2H)、3.68(s,3H)、2.72-2.68(m,2H)、2.68-2.60(m,2H)、1.58(s,9H)
TFA(2.0mL)をtert-ブチル 2-アミノ-4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(450mg、1.67ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて表記化合物(残留粗製物)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 11.11(bs,1H)、10.87(bs,1H)、6.37(s,1H)、3.70(s,3H)、2.81-2.76(m,2H)、2.78-2.60(m,2H)
密封した管に、メチル 3-(2-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート(710mg、1.787ミリモル)、4-ヨードピリジン(403mg、1.966ミリモル)、CuI(34mg、0.179ミリモル)、8-ヒドロキシキノリン(40mg、0.268ミリモル)、Cs2CO3(2.4mg、7.149ミリモル)およびt-BuOH(6mL)を添加した。該混合物を密封した管中にて一夜にわたって100℃で加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル/MeOH(10/1)で希釈し、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(148mg、34%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.69-8.65(m,2H)、7.38-7.33(m,2H)、6.52(s,1H)、4.50(bs,2H)、3.67(s,3H)、2.82-2.77(m,2H)、2.70-2.62(m,2H)
メチル 3-(2-アミノ-1-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート(147mg、0.597ミリモル)、3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体1)(228mg、0.716ミリモル)、HBTU(340mg、0.895ミリモル)およびDIPEA(0.31mL、1.791ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(245mg、75%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.80-8.75(m,2H)、8.37(s,1H)、2.12-8.08(m,1H)、7.90-7.82(m,4H)、7.62-7.59(m,1H)、7.44-7.40(m,1H)、6.71(s,1H)、5.46(s,2H)、3.76(s,3H)、3.62-3.58(m,2H)、2.95-2.90(m,2H)、2.73-2.70(m,2H)、0.95-0.90(m,2H)、-0.02(s,9H)
メチル 3-(1-(ピリジン-4-イル)-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート(228mg、0.417ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、1N-NaOH(0.84mL、0.84ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、1N-HClを用いて酸性にし、DCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物(31mg、14%)を得た。
3-(1-(ピリジン-4-イル)-2-(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(31mg、0.0582ミリモル)、アニリン(6.5mg、0.0698ミリモル)、HBTU(33.1mg、0.0873ミリモル)およびDIPEA(30μL、0.175ミリモル)のDCM中混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(18mg、51%)を得た。
TFA(0.3mL)をN-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(38mg、0.06ミリモル)のDCM(5mL)中溶液に添加し、室温で一夜にわたって撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液を用いてクエンチさせ、DCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてDCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物(8.2mg、27%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ 8.58-8.56(m,2H)、8.22(s,1H)、7.97(s,2H)、7.86-7.83(m,1H)、7.76-7.75(m,2H)、7.69-7.68(m,1H)、7.54-7.53(m,2H)、7.42-7.38(m,1H)、7.29-7.25(m,2H)、7.15(s,1H)、7.08-7.04(m,1H)、2.99-2.95(m,2H)、2.78-2.75(m,2H)
試験例1. インビトロIRAK4のリン酸化活性アッセイ
インビトロIRAK4分析は、本発明に係るN-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物を用いて実施された。すべての化合物はDMSOに溶かすことで製造された。本発明に係るN-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物および反応に必要な他の構成要素をアッセイウェルに加えた。標準的なキナーゼプロファイラー(Kinase Profiler)サービスにおいて、反応させる前に、N-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物とキナーゼとのプレインキュベーション工程は行われなかった。
結果を次の表26に示す。そこではIRAK4に対するIC50値のリン酸化活性をカテゴリー別で示す(A:<50nM、B:50-100nM、C:>100nM)
Claims (16)
- 式(I):
Xは=CH-または=N-であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hまたは5-10員のヘテロアリールであるか;またはR1およびR2は、それらの結合する炭素原子と一緒になって、5-7員のヘテロ環式環を形成し;
R3は、C6-10アリール、5-10員のヘテロアリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C3-10シクロアルキル、またはC3-10シクロアルキル-C1-3アルキルであり;
Aは、単結合、C1-6アルキレン、-C(=O)-(CH2)n-、-O-C(=O)-(CH2)n-、-N(-Rx)-(CH2)n-、-N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-、-C(=O)-N(-Rx)-(CH2)n-、または-(CH2)m-N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-であって、ここでnは0~6の整数であり、mは0~6の整数であって、RxはHまたはC1-6アルキルであり;
R4は、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-10アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、またはC6-10アリール-(CH2)p-4-10員のヘテロシクロアルキルであって、ここでpは0~3の整数であり;
該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、各々、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、ハロC1-3アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ハロC1-3アルキル、オキシド、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキル、4-7員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、およびトリメチルシリルエトキシメチルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基を有してもよく;および
該ヘテロ環式環、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、各々、N、OおよびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。 - R1がHであり;R2がH、または少なくとも1個の窒素原子を含有する5-10員のヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、ハロC1-3アルキル、アミノ、ニトロ、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、およびトリメチルシリルエトキシメチルからなる群より選択される1個または2個の置換基を有してもよく;または
R1およびR2が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、1個または2個の窒素原子を含有する5-7員のヘテロ環式環を形成する、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。 - ヘテロアリールが、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはベンゾチアゾリルであり、その各々が、フルオロ、メチル、1-エトキシエチル、2-エトキシプロパン-2-イル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、およびトリメチルシリルエトキシメチルからなる群より選択される1個または2個の置換基を有してもよい、請求項2に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。
- R3がC6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、窒素原子を含有する5-6員のヘテロアリール、C5-7シクロアルキル、またはC5-7シクロアルキル-C1-3アルキルであって、ここで該アリールがハロゲンより選択される1個または2個の置換基を有してもよい、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。
- R3が、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ベンジル、ピリジニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキシルメチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。
- R4が、ヒドロキシ、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシ-ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノ、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、5-9員のヘテロアリール、4-9員のヘテロシクロアルキル、フェニル-5-7員のヘテロシクロアルキル、またはベンジル-5-7員のヘテロシクロアルキルであって、ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、各々、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、ハロC1-3アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ハロC1-3アルキル、オキシド、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキル、4-7員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ、C1-3アルキルカルボニル、C1-3アルキルスルホニルおよびオキソからなる群より選択される少なくとも1個の置換基を有してもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、各々、N、OおよびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。
- アリールがフェニルであり;シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルであり;ヘテロアリールがピリジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、またはインダゾリルであって;ヘテロシクロアルキルがピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、またはジアゼパニルである、請求項6に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。
- 置換基が、フルオロ、メチル、t-ブトキシ、メトキシ、メトキシメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、トリフルオロメチル、オキシド、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ヒドロキシエチル、シアノ、メチルカルボニル、メチルスルホニル、およびオキソからなる群より選択される、請求項6に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。
- 医薬的に許容される塩が、式(I)の化合物の塩酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ジヒドロキシコハク酸塩またはコハク酸塩である、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。
- 1)3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
2)3-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
3)N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
4)N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド;
5)3-(イソキサゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
6)N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
7)3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸;
8)N-(4-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
9)N-(4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
10)N-(4-(3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
11)N-(4-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
12)N-(4-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
13)(S)-N-(4-(3-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
14)N-(4-(3-オキソ-3-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
15)N-(4-(3-オキソ-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
16)N-(4-(3-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
17)(R)-N-(4-(3-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
18)メチル 3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート;
19)(S)-N-(4-(3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
20)(R)-N-(4-(3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
21)N-(4-(3-((4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
22)N-(4-(3-オキソ-3-(ピラジン-2-イルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
23)(R)-N-(4-(3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
24)(S)-N-(4-(3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
25)(R)-1-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル)ピロリジン-3-カルボン酸;
26)(S)-1-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル)ピロリジン-3-カルボン酸;
27)N-(4-(3-オキソ-3-(ピロリジン-1-イルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
28)N-(4-(3-オキソ-3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
29)N-(4-(3-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
30)(R)-N-(4-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
31)(S)-N-(4-(3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
32)N-(4-(3-((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
33)N-(4-(3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
34)N-(4-(3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
35)N-(4-(3-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
36)(S)-1-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボン酸;
37)(S)-1-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボン酸;
38)(S)-N-(4-(3-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
39)(R)-N-(4-(3-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
40)(R)-N-(4-(3-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
41)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
42)メチル 2-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)アセテート;
43)2-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸;
44)(S)-N-(4-(2-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
45)(R)-N-(4-(2-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
46)(S)-N-(4-(2-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
47)(R)-N-(4-(2-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
48)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
49)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド;
50)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
51)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ニコチンアミド;
52)N-(4-(4-オキソ-4-(フェニルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
53)(S)-N-(4-(4-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
54)(R)-N-(4-(4-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
55)(S)-N-(4-(4-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
56)(R)-N-(4-(4-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
57)4-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸;
58)メチル 4-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート;
59)N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
60)N-(4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
61)(R)-N-(4-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
62)(S)-N-(4-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
63)N-(4-(4-((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
64)N-(4-(4-((4-フルオロフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
65)N-(4-(4-((2-フルオロフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
66)N-(4-(4-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
67)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
68)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
69)N-(4-(4-(シクロブチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
70)イソプロピル 4-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノエート;
71)N-(4-(4-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
72)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
73)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(2-エトキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
74)(4-(3-((4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル メチル カルボネート;
75)(4-(3-((4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル エチル カルボネート;
76)N-(4-(5-オキソ-5-(フェニルアミノ)ペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
77)メチル 5-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタノエート;
78)5-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタン酸;
79)N-(4-(5-オキソ-5-(ピペリジン-1-イル)ペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
80)N-(4-(5-(メチルアミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
81)N-(4-(5-((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
82)(S)-N-(4-(5-(2-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
83)(R)-N-(4-(5-(2-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
84)(S)-N-(4-(5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
85)(R)-N-(4-(5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
86)(S)-N-(4-(5-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
87)(R)-N-(4-(5-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
88)N-(4-(5-(シクロプロピルアミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
89)N-(4-(5-(シクロヘキシルアミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
90)N-(4-(6-オキソ-6-(フェニルアミノ)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
91)メチル 6-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサノエート;
92)6-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサン酸;
93)N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
94)N-(4-(6-(メチルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
95)(S)-N-(4-(6-(2-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
96)(R)-N-(4-(6-(2-メチルピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
97)N-(4-(6-((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
98)(S)-N-(4-(6-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
99)(R)-N-(4-(6-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)アミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
100)(S)-N-(4-(6-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
101)(R)-N-(4-(6-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
102)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
103)N-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
104)N-(1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
105)N-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
106)N-(1-フェニル-4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
107)N-(4-(3-モルホリノプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
108)N-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
109)N-(1-フェニル-4-(3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
110)N-(1-フェニル-4-(3-チオモルホリノプロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
111)N-(4-(4-ヒドロキシブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
112)N-(1-フェニル-4-(4-(フェニルアミノ)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
113)N-(1-フェニル-4-(4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
114)N-(4-(4-モルホリノブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
115)N-(1-フェニル-4-(4-チオモルホリノブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
116)N-(4-(5-ヒドロキシペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
117)N-(1-フェニル-4-(5-(フェニルアミノ)ペンチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
118)N-(1-フェニル-4-(5-(ピペリジン-1-イル)ペンチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
119)N-(4-(5-モルホリノペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
120)N-(1-フェニル-4-(5-チオモルホリノペンチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
121)N-(4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
122)N-(1-フェニル-4-(6-(フェニルアミノ)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
123)N-(4-(6-モルホリノヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
124)N-(1-フェニル-4-(6-チオモルホリノヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
125)1-(6-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシル)ピペリジン 1-オキシド;
126)4-(3-(2-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル)モルホリン 4-オキシド;
127)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
128)N-(4-(3-モルホリノプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
129)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
130)N-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
131)N-(4-(4-((4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
132)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・塩酸塩;
133)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・クエン酸塩;
134)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・フマル酸塩;
135)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩;
136)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド・コハク酸塩;
137)N-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド・フマル酸塩;
138)3-(1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
139)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
140)4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタン酸;
141)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
142)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
143)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
144)N-(4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
145)N-(4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
146)N-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
147)N-(4-(4-((4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
148)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
149)N-(4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
150)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピリジン-4-イルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
151)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
152)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
153)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
154)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
155)N-(4-(4-((4-(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
156)N-(4-(4-(((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
157)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
158)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-((3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
159)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-((2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
160)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-モルホリノ-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
161)N-(4-(4-((4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
162)N-(4-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
163)N-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
164)N-(4-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
165)N-(4-(4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
166)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
167)N-(4-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
168)N-(4-(4-(4-シアノピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
169)N-(4-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
170)N-(4-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
171)N-(4-(4-((3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
172)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
173)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
174)(R)-N-(4-(4-(2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
175)N-(4-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
176)(R)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
177)N-(4-(4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
178)N-(4-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
179)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
180)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
181)N-(4-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
182)N-(4-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
183)N-(4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
184)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
185)(R)-N-(4-(4-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
186)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
187)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
188)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
189)N-(4-(4-アミノ-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
190)N-(4-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
191)N-(4-(4-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
192)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
193)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
194)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
195)N-(4-(3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
196)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
197)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(5-オキソ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
198)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(5-((2-モルホリノエチル)アミノ)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
199)N-(4-(6-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
200)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
201)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
202)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
203)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-オキソ-3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
204)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(5-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)ペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
205)N-(4-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
206)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
207)(S)-1-(4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ブタノイル)ピペリジン-3-カルボン酸;
208)(S)-1-(5-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペリジン-3-カルボン酸;
209)N-(4-(4-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
210)(R)-N-(4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
211)(S)-N-(4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
212)(R)-N-(4-(4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
213)N-(4-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-オキソペンチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
214)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
215)N-(4-(4-(((1R,4R)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
216)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
217)N-(4-(4-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
218)N-(4-(4-(メチル(4-メチルピペラジン-1-イル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
219)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
220)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
221)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
222)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
223)N-(4-(6-(アゼパン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
224)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
225)3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
226)N-(4-(6-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
227)N-(4-(4-(シクロプロパンカルボキシアミド)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
228)N-(4-(6-(シクロプロパンカルボキシアミド)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
229)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
230)3-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
231)3-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
232)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
233)N-(4-(4-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
234)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
235)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
236)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
237)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
238)N-(4-(6-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
239)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
240)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
241)N-(4-(6-(アゼパン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
242)3-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
243)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
244)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
245)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
246)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
247)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
248)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-7-イル)ベンズアミド;
249)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-4-イル)ベンズアミド;
250)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-6-イル)ベンズアミド;
251)3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
252)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
253)3-(1H-インドール-5-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
254)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-モルホリノヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
255)3-(1H-インダゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
256)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-フェニル-4-(4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
257)3-(1H-インダゾール-4-イル)-N-(1-フェニル-4-(4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
258)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
259)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
260)3-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-(2-オキソピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
261)N-(4-(4-(シクロプロパンカルボキシアミド)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
262)N-(4-(6-(シクロプロパンカルボキシアミド)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド;
263)3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
264)3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N-(4-(6-モルホリノヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
265)N-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド;
266)N-(4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド;
267)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド;
268)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド;
269)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
270)N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド;
271)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(6-オキソ-6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
272)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
273)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
274)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
275)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(1-フェニル-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
276)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
277)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
278)3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(4-(6-(シクロプロパンカルボキシアミド)ヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
279)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
280)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
281)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
282)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
283)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
284)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
285)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
286)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(6-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
287)3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-N-(4-(6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
288)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
289)N-(4-(6-(アゼパン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ベンズアミド;
290)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(6-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
291)3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N-(4-(6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
292)N-(1-ベンジル-4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
293)N-(1-(3-クロロフェニル)-4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
294)N-(1-(3-ブロモフェニル)-4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
295)N-(1-(シクロヘキシルメチル)-4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
296)N-(1-シクロヘキシル-4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
297)N-(1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
298)N-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
299)N-(1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
300)N-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)-4-オキソブチル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
301)N-(1-(4-フルオロフェニル)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;
302)N-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ヘキシル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド;および
303)N-(4-(3-オキソ-3-(フェニルアミノ)プロピル)-1-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミドからなる群より選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。 - 活性成分として、請求項1~10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- IRAK4(インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4)が介在する疾患を予防または治療するための医薬組成物であって、活性成分として請求項1~10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体を含む、医薬組成物。
- IRAK4が介在する疾患が自己免疫疾患またはリンパ腫である、請求項12に記載の医薬組成物。
- IRAK4が介在する疾患が、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー疾患、喘息、結膜炎、歯周炎、鼻炎、中耳炎、咽頭炎、扁桃炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、クローン病、大腸炎、痔核、痛風、強直性脊椎炎、リウマチ熱、ループス、線維筋痛症、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、肩関節周囲炎、腱炎(tendinitis)、腱炎(tendonitis)、腹膜炎、筋炎、肝炎、膀胱炎、腎炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、または活性型B細胞様のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- IRAK4が介在する疾患の予防または治療のための医薬の製造における、請求項1~10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体の使用。
- IRAK4の阻害用の医薬の製造における、請求項1~10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体の使用。
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