CN104995173A - 含氮杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的含氮杂环化合物或其可药用盐例如可用作用于例如皮肤病等的预防和/或治疗药剂等。本发明提供了一种由通式(I)表示的杂环化合物或其可药用盐等，其例如可以作为预防和/或治疗药剂用于皮肤病等。[在所述式中，例如，XA是CH等，R1是任选具有取代基的环烷基等，L是键等，YA是-NH-等，R2是氢原子等，R3A是式(R3A-1)(其中R3是羟基等)，并且R4A是式(R4A-1)(其中R4与R5各自相同或不同，表示氢原子等)。]

Description

含氮杂环化合物
技术领域
本发明涉及一种可用作皮肤病的预防和/或治疗药剂的含氮杂环化合物或其可药用盐等。
背景技术
趋化因子是一系列具有强的趋化活性并由约70-120个氨基酸构成的小型炎性细胞因子家族，是从广泛的各种细胞释放的细胞因子，以便将各种不同细胞例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜曙红细胞、嗜碱性细胞、嗜中性细胞等导向炎性位点。趋化因子家族最初由氨基酸序列中的4个保守的半胱氨酸残基定义，即根据N端一侧上第一对半胱氨酸(两个残基)的构型分类成CXC-趋化因子家族和CC-趋化因子家族两个亚家族。在包括CXCL1、Mig、CX3CL1、IL-8、Gro-α、NAP-2、IP-10等的CXC-趋化因子家族中，这两个半胱氨酸残基被半胱氨酸之外的氨基酸残基之一分隔开；另一方面，在包括RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MIP-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)、嗜酸性粒细胞趋化因子(CCL11)、嗜酸性粒细胞趋化因子-2(CCL24)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCL26)、PARC(CCL18)、TARC(CCL17)、MDC(CCL22)、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、I-309(CCL1)、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)、MEC(CCL28)等的CC-趋化因子家族中，这两个半胱氨酸残基是毗连的。随后，发现了仅具有4个最初提出的半胱氨酸残基中对应于从N端一侧起第二和第四个残基的两个半胱氨酸残基的C趋化因子家族，以及序列中在N端一侧上的前两个半胱氨酸残基之间具有三个不同于半胱氨酸残基的氨基酸残基的CX3C趋化因子家族。
已报道了作为CC-趋化因子家族所结合的趋化因子受体的10种受体。即，可以与MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES等结合的CCR1(别名为CKR1或CC-CKR-1)，可以与MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4等结合的CCR2A(别名为CKR2A或CC-CKR-2A)和CCR2B(别名为CKR2B或CC-CKR-2B)，可以与嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、RANTES、MCP-2、MCP-3等结合的CCR3(别名为CKR-3或CC-CKR-3)，可以与TARC、MDC等结合的CCR4(别名为CKR4或CC-CKR-4)，可以与MIP-1α、RANTES、MIP-1β等结合的CCR5(别名为CKR-5或CC-CKR-5)，可以与LARC等结合的CCR6(别名为GPRCY4)，可以与ELC、SLC等结合的CCR7(别名为EBI-1)，可以与I-309等结合的CCR8，可以与TECK等结合的CCR9(别名为GPR9-6)，以及可以与CTACK、MEC等结合的CCR10，是已知的[Nature Reviews Immunology,2002年,第2卷,106页]。
取决于受体的种类，趋化因子受体具有不同的表达细胞。例如，CCR1表达在各种不同细胞例如单核细胞、T细胞,肥大细胞、嗜曙红细胞、嗜碱性细胞等中，并且CCR2表达在各种不同细胞例如树突状细胞、B细胞、嗜碱性细胞、嗜曙红细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、血小板、T细胞等中。另一方面，一些受体仅仅表达在某些细胞中，例如在嗜曙红细胞和嗜碱性细胞中表达的CCR3，和在T细胞中表达的CCR9。
由于已报道趋化因子受体参与各种不同疾病，因此预期调节趋化因子受体活性的药物将是用于各种不同疾病的治疗药物[ExpertOpinion on Investigational Drugs,2010年,第19卷,345页]。迄今为止，大量趋化因子受体活性调节剂已被用作治疗药物。例如，已阐明，当CD4+T细胞被HIV感染时，HIV通过CCR5侵入细胞中，因此，CCR5拮抗剂被用作HIV感染的治疗药物。此外，作为在患有非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的患者中用于在自体干细胞移植中动员干细胞的药物，作为CXC-趋化因子家族的受体的CXCR4的拮抗剂与G-CSF的组合使用已被批准。除了这些之外，CCR3拮抗剂、CCR9拮抗剂、针对CCR4的抗体等正在进行临床试验[Expert Opinion on InvestigationalDrugs,2010年,第19卷,345页]。
作为涉及趋化因子受体的疾病，已知的有炎性疾病例如哮喘、鼻炎、皮炎、变态反应性疾病等，免疫调节障碍和疾病，自体免疫疾病例如类风湿性关节炎、红斑狼疮、全身性硬皮病、Sjogren综合征、乳糜泻病等[Current Opinion in Immunology,2001年,第13卷,670页]。已报道趋化因子受体例如CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、作为CXC-趋化因子家族的受体的CXCR3和CXCR4等，参与这些疾病的发生。其中，作为涉及CCR4、CCR8、CCR9、CCR10等的疾病，已知的有皮肤病等[Journal of Investigative Dermatology,2009年,第129卷,2552页]。
作为涉及趋化因子受体的皮肤病，已知的有寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、玫瑰糠疹、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、单纯性疱疹、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、疥疮、全身性硬皮病和作为抗癌剂的副作用的皮炎等。在这些皮肤病中，各种不同的趋化因子在皮肤中高表达。例如，已知在银屑病中，在皮炎位点中趋化因子例如MCP-1、RANTES、TARC、MDC、CTACK、CXCL1、Gro-α、IL-8、Mig、IP-10、CX3CL1等的表达增加，并且T细胞和嗜中性细胞通过CCR4、CCR6、CCR10和作为CXC趋化因子家族的受体的CXCR1、CXCR2和CXCR3等浸润到皮肤中(非专利文献1)，在特应性皮炎中，在皮炎位点中趋化因子例如I-309、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、MCP-4、PARC、LARC、MDC、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、CTACK等的表达增加，并且T细胞、单核细胞、嗜曙红细胞通过CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR8、CCR10、作为CX3C趋化因子家族的受体的CX3CR1等浸润到皮肤中(非专利文献2)，等等。此外，已报道抗CTACK抗体在各种皮炎模型等中抑制皮炎(例如非专利文献3、4、5、6等)。作为在涉及这些趋化因子受体的皮肤病等中调节趋化因子受体活性的药物，已知的有吡唑并嘧啶衍生物(专利文献3)。
CCR10是属于C-C趋化因子家族的趋化因子受体[Genomics,1994年,第23卷,609页]，并主要表达在定位于皮肤中的细胞，例如皮肤淋巴细胞相关抗原(CLA)阳性的皮肤归巢(skin-homing)T细胞、皮肤血管内皮细胞、皮肤成纤维细胞、皮肤角化细胞等。作为受体是CCR10的趋化因子，已知的有两种皮肤T-细胞吸引性趋化因子(CTACK：别名为CCL27)和粘膜相关性上皮趋化因子(MEC：别名为CCL28)。CCR10及其配体据称参与上皮细胞的免疫力[Protein & Cell,2012年,第3卷,571页]。
近年中，已报道CCR10参与特应性皮炎。CTACK选择性表达在皮肤角化细胞中，并且皮肤归巢CCR10阳性细胞选择性迁移到CTACK中。在患有特应性皮炎的患者中，CTACK在病损皮肤中的表达被促进，并且在特应性皮炎患者中，CTACK的血液水平与皮炎的严重性显示出正相关(非专利文献7)。此外，在特应性皮炎患者的病损皮肤中，发现CCR10阳性T细胞的局部化，并且特应性皮炎患者的外周血CD4阳性T细胞的CCR10 mRNA表达水平高于健康成年人的表达水平(非专利文献8)。此外，IL-22在特应性皮炎患者的皮肤病损中高表达，抑制皮肤的丝聚合蛋白生产，并参与皮肤屏障的破坏。CCR10选择性表达在高表达IL-22的Th22细胞中(非专利文献9和10)。
通过使用小鼠皮炎模型，研究了CTACK和CCR10在皮炎中的作用。当在角化细胞选择性CTACK高表达的小鼠中发生涉及2型辅助性T细胞的慢性接触性皮炎时，与野生型小鼠相比，CCR10阳性T细胞在皮肤组织中的浸润和皮肤肿胀显著增加(非专利文献11)。
另一方面，在含氮杂环化合物中，作为吡啶化合物，由下式(A)和(B)表示的化合物(专利文献1、2)等已知是在3-位处具有脂族杂环羰基的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO08/012532
专利文献2：WO10/050461
专利文献3：WO13/031931
非专利文献
非专利文献1：“Clinical Dermatology”,2008年,第26卷,539页
非专利文献2：“Journal of Allergy and Clinical Immunology”,2006年,第118卷,178页
非专利文献3：“Nature Medicine”,2002年,第8卷,157-165页
非专利文献4：“International Immunology”,2006年,第18卷,1233-1242页
非专利文献5：“European Journal of Immunology”,2008年,第38卷,647-657页
非专利文献6：“Experimental Dermatology”,2007年,第17卷,30-34页
非专利文献7：“Journal of Allergy and Clinical Immunology”,2004年,第113卷,334页
非专利文献8：“Journal of Investigative Dermatology”,2005年,第125卷,1149页
非专利文献9：“Nature Immunology”,2009年,第10卷,857页
非专利文献10：“Nature Immunology,2009年,第10卷,864页
非专利文献11：“European Journal of Immunology”,2008年,第38卷,647页
发明概述
本发明待解决的问题
本发明的目的是提供一种可作为药剂用于皮肤病的预防和/或治疗的含氮杂环化合物或其可药用盐等。
解决所述问题的手段
本发明涉及下列(1)-(36)。
(1)一种由式(I)表示的含氮杂环化合物或其可药用盐，
(其中，XA表示CH或氮原子，
R1表示任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
L表示键或亚烷基，
YA表示-NH-、-O-、-NH-C(＝O)-、-S-、-NH-NR1a-(其中R1a表示低级烷基)或键(条件是YA和L不同时表示键)，
R2表示氢原子、氰基、卤素、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，
R3A表示下式(R3A-1)或(R3A-2)
{其中，R3表示羟基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳基或-NR3aR3b[其中R3a与R3b相同或不同，并各自表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基、任选地具有取代基的脂族杂环基或-C(＝O)R3c(其中R3c表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的低级烷基氨基、任选地具有取代基的环烷基氨基或任选地具有取代基的环烷基)，或者R3a和R3b与相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基]，并且
R3d表示氢原子、低级链烷酰基、芳酰基或低级烷基氨甲酰基}，并且
R4A表示下式(R4A-1)、(R4A-2)、(R4A-3)、(R4A-4)、(R4A-5)或(R4A-6)
[其中，R4与R5相同或不同，并各自表示氢原子、羟基、氰基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的低级烷氧基或-C(＝O)R4c(其中R4c表示氨基、任选地具有取代基的烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基)，或者R4和R5与相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的脂族杂环基，R6、R7、R8和R9表示任选地具有取代基的芳基，R10与R11相同或不同，并各自表示氢原子、羟基、氰基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的低级烷氧基或-C(＝O)R4c(其中R4c表示氨基、任选地具有取代基的烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基)，或者R10和R11与相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的脂族杂环基])。
(2)(1)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中XA是CH。
(3)(1)或(2)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中L是键。
(4)(1)-(3)任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中YA是-NH-或-O-。
(5)(1)-(4)任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R1是任选地具有取代基的芳基。
(6)(1)-(4)任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R1是任选地具有取代基的苯基。
(7)(1)-(6)任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R2是氢原子、卤素或任选地具有取代基的低级烷基。
(8)(1)-(6)任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R2是氢原子。
(9)(1)-(6)任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R2是卤素。
(10)(1)-(6)任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R2是任选地具有取代基的低级烷基。
(11)(1)-(10)任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3A是下式(R3A-1)
(其中R3如上所定义)。
(12)(11)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3是-NR3aR3b(其中R3a和R3b各自如上所定义)。
(13)(12)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3a与R3b相同或不同，并各自是氢原子或任选地具有取代基的芳香族杂环基。
(14)(12)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3a和R3b是氢原子。
(15)(12)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3a是氢原子，并且R3b是任选地具有取代基的芳香族杂环基。
(16)(1)-(15)任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R4A是下式(R4A-1)
(其中R4和R5各自如上所定义)。
(17)(16)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R4与R5相同或不同，并各自是氢原子或任选地具有取代基的芳基。
(18)(16)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R4与R5相同或不同，并各自是氢原子或任选地具有取代基的苯基。
(19)(16)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R4是氢原子并且R5是任选地具有取代基的苯基。
(20)一种药物，其包含(1)-(19)任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐作为活性成分。
(21)一种CCR10受体拮抗剂，其包含(1)-(19)任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐作为活性成分。
(22)一种用于皮肤病的预防和/或治疗的药剂，其包含(1)-(19)任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐作为活性成分。
(23)(22)的用于皮肤病的预防和/或治疗的药剂，其中所述皮肤病是选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮和线状皮炎的皮肤病。
(24)(22)的用于皮肤病的预防和/或治疗的药剂，其中所述皮肤病是选自接触性皮炎和特应性皮炎的皮肤病。
(25)一种抑制CCR10受体的方法，所述方法包括给药有效量的(1)-(19)任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐的步骤。
(26)一种用于皮肤病的预防和/或治疗的方法，所述方法包括给药有效量的(1)-(19)任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐的步骤。
(27)(26)的方法，其中所述皮肤病是选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮和线状皮炎的皮肤病。
(28)(26)的方法，其中所述皮肤病是选自接触性皮炎和特应性皮炎的皮肤病。
(29)(1)-(19)任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐，其用于CCR10受体的抑制。
(30)(1)-(19)任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐，其用于皮肤病的预防和/或治疗。
(31)(30)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中所述皮肤病是选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮和线状皮炎的皮肤病。
(32)(30)的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中所述皮肤病是选自接触性皮炎和特应性皮炎的皮肤病。
(33)(1)-(19)任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐的用途，其用于制造CCR10受体拮抗剂。
(34)(1)-(19)任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐的用途，其用于制造预防和/或治疗皮肤病的药剂。
(35)(34)的用途，其中所述皮肤病是选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮和线状皮炎的皮肤病。
(36)(34)的用途，其中所述皮肤病是选自接触性皮炎和特应性皮炎的皮肤病。
本发明的效果
本发明的含氮杂环化合物或其可药用盐可用作例如皮肤病等的预防和/或治疗药剂。
根据本发明，提供了可用作皮肤病的预防和/或治疗药剂的含氮杂环化合物或其可药用盐等。
执行本发明的方式
在后文中，由通式(I)所表示的化合物被称为化合物(I)。具有其他式编号的化合物以相同方式称呼。
在通式(I)中的每个基团的定义中，
低级烷基以及低级烷氧基、低级烷基氨基、低级链烷酰基和低级烷基氨甲酰基的低级烷基组成部分的实例包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其更具体的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
亚烷基的实例包括已被移除一个氢原子的作为上面提到的低级烷基的实例所叙述的基团等。
环烷基和环烷基氨基的环烷基组成部分的实例包括具有3-12个碳原子的环烷基，其更具体的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。此外，环烷基可以包括与苯基或4至6元环烷基稠合的双环或三环环烷基。与苯基稠合的双环或三环环烷基的实例包括2,3-二氢-1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基等。与4至6元环烷基稠合的双环或三环环烷基的实例包括八氢-1H-茚基、十氢萘基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基等。
芳基和芳酰基的芳基组成部分的实例包括具有6-14个碳原子的芳基，其更具体的实例包括苯基、萘基、薁基、蒽基等。此外，芳基可以包括与5至8元环烷基稠合的苯基。与5至8元环烷基稠合的苯基的实例包括具有9-12个碳原子的环烷基稠合的苯基，其更具体的实例包括2,3-二氢-1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基等。
脂族杂环基和与相邻碳原子一起形成的脂族杂环基的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的3至7元单环脂族杂环基，以及双环或三环稠合脂族杂环基，其中3至8元环被稠合并含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子，等等，并且其更具体的实例包括氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、噁唑烷基、吗啉代(morpholino)、吗啉基、硫代噁唑烷基、硫代吗啉基、2H-噁唑基、2H-硫代噁唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并硫代噁唑基、苯并二氧戊环基(benzodioxolinyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-色满基、二氢-1H-色满基、二氢-2H-硫代色满基、二氢-1H-硫代色满基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二噁烷基、二氢异苯并呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基等。
芳香族杂环基的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5或6元单环芳香族杂环基，以及双环或三环稠合芳香族杂环基，其中3至8元被稠合并含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子，等等，并且其更具体的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。
与相邻氮原子一起形成的含氮杂环基的实例包括5或6元单环杂环基(所述单环杂环基可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)，以及双环或三环稠合杂环基，其中3至8元环被稠合并含有至少一个氮原子(所述稠合杂环基可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)，等等，并且其更具体的实例包括氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、2H-噁唑基、硫代噁唑烷基、2H-硫代噁唑基、吗啉代、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并硫代噁唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氢吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、二氢异苯并呋喃基等。
卤素意味着氟、氯、溴或碘的每种原子。
在任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基和任选地具有取代基的低级烷基氨基中可能相同或不同并且数目为1至3个的取代基的实例，包括选自下列的取代基：卤素，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，任选地具有取代基的氨甲酰基(在取代的氨甲酰基中取代基的实例包括选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-8环烷基等的1至2个取代基)、C3-8环烷基、C6-14芳基、脂族杂环基、任选地具有取代基的芳香族杂环基(取代的芳香族杂环基中取代基的实例包括选自C1-10烷基等的1至3个取代基)、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11链烷酰氧基、C7-15芳酰氧基、C1-10烷硫基、-NRXRY(其中RX与RY相同或不同、并各自表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳香族杂环基、C7-16芳烷基、C2-11链烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基等)、C2-11链烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、脂族杂环羰基等。
任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的苯基和任选地具有取代基的芳香族杂环基中可能相同或不同并且数目为1至3个的取代基的实例，包括选自下列的取代基：卤素，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，氨甲酰基，任选地具有取代基的C1-10烷基(取代的C1-10烷基中取代基的实例包括选自卤素、羟基、C1-10烷氧基等的1至3个取代基)、C3-8环烷基、C6-14芳基、脂族杂环基、芳香族杂环基、任选地具有取代基的C1-10烷氧基(取代的C1-10烷氧基中取代基的实例包括选自卤素、羟基、C1-10烷氧基等的1至3个取代基)、C3-8环烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11链烷酰氧基、C7-15芳酰氧基、C1-10烷硫基、-NRXaRYa(其中RXa与RYa相同或不同、并各自表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳香族杂环基、C7-16芳烷基、C2-11链烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基等)、C2-11链烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基氨甲酰基、二-C1-10烷基氨甲酰基、C1-10烷基磺酰基等。当任选地具有取代基的芳基是与任选地具有取代基的环烷基稠合的苯基时，其取代基除了上面提到的那些之外还包括氧代。
任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的环烷基氨基、任选地具有取代基的脂族杂环基、与相邻氮原子一起形成的任选地具有取代基的含氮杂环基和与相邻的氮原子一起形成的任选地具有取代基的脂族杂环基中可能相同或不同并且数目为1至3个的取代基的实例，包括选自下列的取代基：氧代，卤素，羟基，巯基，硝基，氰基，羧基，氨甲酰基，C1-10烷基，三氟甲基，C3-8环烷基，C6-14芳基，脂族杂环基，芳香族杂环基，C1-10烷氧基，C3-8环烷氧基，C6-14芳氧基，C7-16芳烷氧基，C2-11链烷酰氧基，C7-15芳酰氧基，C1-10烷硫基，-NRXbRYb(其中RXb与RYb相同或不同，并各自表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳香族杂环基、C7-16芳烷基、C2-11链烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基等)，C2-11链烷酰基，C7-15芳酰基，C1-10烷氧基羰基，C6-14芳氧基羰基，C1-10烷基氨甲酰基，二-C1-10烷基氨甲酰基等。
本文中示出的C1-10烷基以及本文中示出的C1-10烷氧基、C2-11链烷酰氧基、C1-10烷硫基、C2-11链烷酰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基氨甲酰基、二-C1-10烷基氨甲酰基和C1-10烷基磺酰基中的C1-10烷基组成部分的实例，包括作为上面提到的低级烷基的实例所叙述的基团。二-C1-10烷基氨甲酰基中的两个C1-10烷基组成部分可以相同或不同。
C3-8环烷基以及C3-8环烷氧基的环烷基组成部分的实例包括作为上面提到的环烷基的实例所叙述的基团。
C6-14芳基以及C6-14芳氧基、C7-15芳酰基、C7-15芳酰氧基和C6-14芳氧基羰基的芳基组成部分的实例包括作为上面提到的芳基的实例所叙述的基团。
C7-16芳烷基以及C7-16芳烷氧基和C7-16芳烷氧基羰基的芳烷基组成部分的实例包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基、蒽甲基、蒽乙基等。
脂族杂环基和脂族杂环羰基的脂族杂环基组成部分的实例包括作为上面提到的脂族杂环基的实例所叙述的基团。
芳香族杂环基和卤素的实例分别包括作为上面提到的芳香族杂环基和上面提到的卤素的实例所叙述的基团。
在化合物(I)的每个基团中，
作为R1，例如，任选地具有取代基的苯基是优选的。作为任选地具有取代基的苯基的取代基，例如，C1-10烷基或卤素是优选的，并且其数目优选为1或2。
作为YA，例如，-NH-是优选的。
作为R2，例如，氢原子、卤素或任选地具有取代基的C1-10烷基是优选的。更优选地，选择卤素或C1-10烷基。
当R3是下式(R3A-3)时，
作为R3，例如-NR3aR3b(其中R3a和R3b各自如上所定义)是优选的，并且更优选情况下，选择其中R3a是氢原子并且R3b是芳香族杂环基的式。此外，其中R3a和R3b是氢原子的式是更加优选的。
当R4A是下式(R4A-1)时，
作为R4，例如，氢原子或C1-10烷氧基是优选的，并且更优选情况下，选择其中R4是氢原子的式，并且作为R5，例如，任选地具有取代基的苯基是优选的，并且作为任选地具有取代基的苯基的取代基，例如，卤素是优选的，并且其数目优选为0或1。此外，其中R4和R5与相邻的碳原子一起形成二氢苯并呋喃环的式，也是优选的。
作为化合物(I)，其中一个或多个上面提到的优选取代基被分别组合的化合物是优选的。此外，通过用如上所示的优选取代基限制在“解决所述问题的手段”中(2)-(19)中所描述的化合物(I)而获得的化合物是优选的。通过用如上所示的两个或更多优选取代基的组合限制在“解决所述问题的手段”中(2)-(19)中所描述的化合物(I)而获得的化合物，是更加优选的。
化合物(I)的可药用盐包括例如可药用酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。化合物(I)的可药用酸加成盐的实例包括但不限于无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，有机酸盐例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等。可药用金属盐的实例包括但不限于钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、锌盐等。可药用铵盐的实例包括但不限于例如铵盐、四甲基铵盐等。可药用有机胺加成盐的实例包括但不限于吗啉、哌啶等的加成盐。可药用氨基酸加成盐的实例包括但不限于赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
此外，化合物(I)的可药用盐包括季铵盐。季铵盐是指其中氮原子被Rx季铵化的化合物(Rx是例如低级烷基或被苯基等取代的低级烷基，其中每个低级烷基如上所定义)。
此外，化合物(I)的可药用盐还包括N-氧化物形式。N-氧化物形式是其中氮原子被氧化的化合物。从不是N-氧化物的化合物(I)，通过任何氧化方法并使用氧化试剂例如间氯过苯甲酸、空气氧化和肝提取物等，可以获得化合物(I)的N-氧化物形式。
在本发明中，皮肤疾病是指病损出现在皮肤上的疾病。具体实例包括寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮、线状皮炎等。然而，本发明中的皮肤病不限于这些。
在本发明中，治疗是指逆转、减轻或抑制所应用的疾病或病症的进展或这样的疾病或病症的一种或多种症状。此外，它包括在疾病缓和之前或当症状轻微时抑制症状进展的应用。在皮肤疾病中，加重和缓和可能定期和长期重复。本发明的治疗药剂和/或预防药剂也用于延长缓和期并阻止加重。预防药剂也用于防止疾病的发作。
在本说明书中使用的加重是指疾病症状的加重。
在本说明书中使用的缓和是指疾病症状的暂时或永久的减轻或消失。缓和期是指缓和状态，缓和持续时间是指缓和状态持续的时间长度。
本发明还包含化合物(I)的前体药物。化合物(I)的前体药物是作为在体内与酶、胃酸等反应的结果而转变成化合物(I)的化合物。作为前体药物，已知有许多类型的前体药物，并且适合的前体药物可以从已知文献选择(例如《医药品的开发》，廣川書店,1990年,第7卷,163页)并通过已知方法合成。当化合物(I)具有氨基时，化合物(I)的前体药物的实例包括其中氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物；当化合物(I)具有羟基时，其实例包括其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物；当化合物(I)具有羧基时，其实例包括其中羧基被酯化或酰胺化的化合物。此外，化合物(I)的前体药物可以是任何水化物、非水化物和溶剂化物，并且与化合物(I)类似，可以与可药用酸或碱形成盐。
在本说明书中使用的优选化合物是不仅具有药理活性，而且在来自于药品例如用于皮肤病等的预防和/或治疗药剂所要求的各种评估项目的一个或多个项目中，例如在物理稳定性、在生理条件下的稳定性、对活生物体的安全性等方面具有所需性质的化合物。
在本发明的化合物(I)或其可药用盐有时对活生物体显示出不优选的作用。即使在这样的情况下，通过使用适合的剂量和给药方法，它仍可表现出作为皮肤病的预防和/或治疗药剂或作为药品的有用性，同时降低不优选的作用。
在本发明的化合物(I)中，可能存在异构体例如几何异构体、光学异构体等、互变异构体等。本发明包含所有可能的异构体和包括它们的混合物，并且其混合比率可以是任意值。
本发明的化合物(I)或其可药用盐有时作为与水或各种溶剂的加成物存在，并且这样的加成物也包含在本发明中。
化合物(I)中的一部分或所有相应原子可以分别被对应的同位素原子替代，并且本发明也包含这样的被同位素原子替代的化合物。例如，化合物(I)中的一部分或所有氢原子可以被原子量为2的氢原子(氘原子)代替。在所述同位素中，掺有放射性同位素例如3H(氚)或14C的化合物可用于检查化合物的组织分布和筛选用于皮肤病的预防和/或治疗的药剂。
例如，其中化合物(I)中一部分或所有相应原子分别被对应的同位素原子代替的化合物，可以使用可商购的结构单元并以与下面描述的每种生产方法中相同的方式来生产。此外，其中化合物(I)中的一部分或所有氢原子被氘原子代替的化合物，可以通过例如下面的方法来合成：1)使用过氧化氘在碱性条件下氘化羧酸等的方法(美国专利号3849458)，2)使用铱复合物作为催化剂，使用氧化氘作为氘源来氘化醇、羧酸等的方法[J.Am.Chem.Soc.,Vol.124,No.10,2092(2002)]，3)使用钯碳作为催化剂，仅使用氘气作为氘源来氘化脂肪酸的方法[LIPIDS,Vol.9,No.11,913(1974)]，4)使用金属例如铂、钯、铑、钌、铱等作为催化剂，使用氧化氘或氧化氘和氘气作为氘源来氘化丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等的方法(JP-B-5-19536、JP-A-61-277648和JP-A-61-275241)，5)使用催化剂例如钯、镍、铜或亚铬酸铜等，使用氧化氘作为氘源来氘化丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等的方法(JP-A-63-198638)等。
在本说明书中使用的同位素原子是指原子量值或质量数与自然界中通常存在的原子量值或质量数不同的原子。本发明的化合物中的同位素原子的实例包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。
接下来，解释化合物(I)的生产方法。
顺带来说，在下面示出的生产方法中，当规定的基团在所述生产方法的条件下改变或不适于执行所述生产方法时，可以通过使用导入和移除在合成有机化学中的常规使用的保护基团的方法(例如在《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)第三版，T.W.Greene，John Wiley & Sons Inc.，1999年等中描述的方法)等，来生产所需化合物。如果必要，也可以改变反应步骤例如取代基导入等的顺序。
生产方法1
在化合物(I)中，其中YA is-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a-(其中R1a如上所定义)，R3A是上面提到的式(R3A-1)，并且R3是羟基的化合物(Ia)，以及其中R3是-NR3aR3b(其中R3a与R3b相同或不同并各自如上所定义)的化合物(Ib)，可以按照例如下列步骤来生产。
[其中R1、L、R2、R3a、R3b、R4A和XA各自如上所定义，YB表示-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a-(其中R1a如上所定义)，并且X表示氟原子、氯原子或溴原子]
步骤1
可以通过将化合物(a-1)与0.5-5当量的化合物(a-2)在溶剂中，在1-5当量的缩合剂存在下，并且如有必要在1-5当量的添加剂存在下，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟至72小时，来生产化合物(a-3)。
缩合剂的实例包括1,3-二环己烷碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等。
添加剂的实例包括1-羟基苯并三唑·单水合物(HOBt)、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、水等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-1)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，16卷，p.1，丸善株式会社(2005年)等]或与其类似的方法来获得。
化合物(a-2)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，14卷，p.351，丸善株式会社(2005年)等]或与其类似的方法来获得。
步骤2
可以通过将化合物(a-3)与1当量至大大过量的化合物(a-4)在溶剂中，在1当量至大大过量的碱存在下，在-78℃至150℃之间的温度下反应5分钟-72小时，来生产化合物(a-5)。
碱的实例包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、氢化钠、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮烷锂、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙醚、THF、DME、二噁烷、己烷等，并且它们单个或在混合物中使用。
此外，可以通过将化合物(a-3)与1-5当量的化合物(a-4)在溶剂中，在0.001-1当量的钯催化剂以及如果必要0.002-2当量的添加剂和如果必要0.1-10当量的碱存在下，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟-72小时，来生产化合物(a-5)。
钯催化剂的实例包括乙酸钯、三(二亚苯甲基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯·二氯甲烷的1:1加成物、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物(PEPPSITM)等。
添加剂的实例包括三苯基膦、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯等。
碱的实例包括碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-4)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，14卷，p.351，丸善株式会社(2005年)，实验化学讲座，第5版，14卷，p.1，丸善株式会社(2005年)，Organic Syntheses,Coll.Vol.4,p.401(1963年)等]或与其类似的方法来获得。
步骤3
可以通过将化合物(a-5)用1当量至大大过量的硫化钠或1当量至大大过量的硫化氢钠在溶剂中，在-20℃至150℃之间的温度下处理5分钟至72小时，来生产化合物(a-6)。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，并且它们单个或在混合物中使用。
此外，可以通过(i)将化合物(a-5)在1-10当量的3-巯基丙酸甲酯存在下，在溶剂中，在0.001-1当量的钯催化剂存在下，以及如有必要0.002-2当量的添加剂和如有必要0.1-10当量的碱存在下，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟至72小时，以及(ii)将获得的化合物在溶剂中，在0.1-10当量的碱存在下，在-78℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟至72小时，来生产化合物(a-6)。
在(i)中使用的钯催化剂的实例包括乙酸钯、三(二亚苯甲基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯·二氯甲烷1:1加成物、PEPPSITM等。
在(i)中使用的添加剂的实例包括三苯基膦、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯等。
在(i)中使用的碱的实例包括碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
在(i)中使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，并且它们单个或在混合物中使用。
在(ii)中使用的碱的实例包括碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
在(II)中使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，并且它们单个或在混合物中使用。
步骤4
可以通过将化合物(a-6)用2当量至大大过量的氧化剂以及如有必要0.1-10当量的添加剂，在溶剂中，在0℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟至72小时，来生产化合物(Ia)。
氧化剂的实例包括间氯过苯甲酸(m-CPBA)、苯甲酰基过氧化物、过乙酸、过氧化氢水、高碘酸钠、硝酸钾、高锰酸钾、硫酰氯、苯甲基三甲基氯化铵/N-氯琥珀酰亚胺、次氯酸钠/盐酸等。
添加剂的实例包括盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等，并且它们单个或在混合物中使用。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、水等，并且它们单个或在混合物中使用。
步骤5
可以通过将化合物(Ia)用1当量至大大过量的卤化剂以及如有必要0.1-10当量的添加剂，在溶剂中或没有溶剂，在-20℃至150℃之间的温度下处理5分钟-72小时，来生产化合物(a-7)。
卤化剂的实例包括氟化剂例如(二乙基氨基)三氟化硫、三氟化硫吗啉、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲基胺等，氯化剂例如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、硫酰氯等，溴化剂例如亚硫酰溴、磷酰溴等。
添加剂的实例包括DMF、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺等。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，并且它们单个或在混合物中使用。
步骤6
可以通过将化合物(a-7)与1当量至大大过量的化合物(a-8)在溶剂中或不使用溶剂，并且如有必要在1当量至大大过量的碱存在下，在-20℃至150℃之间的温度下反应5分钟-72小时，来生产化合物(Ib)。
碱的实例包括碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-8)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，14卷，p.351，丸善株式会社(2005年)等]或与其类似的方法来获得。
生产方法2
在其中R3a是氢原子并且R3b是-C(＝O)R3c(其中R3c如上所定义)的化合物(Ib)、其中R3c是任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的环烷基的化合物(Ic)、其中R3c是任选地具有取代基的低级烷基氨基或任选地具有取代基的环烷基氨基的化合物(Id)以及其中R3c是任选地具有取代基的低级烷氧基的化合物(Ie)，可以按照例如下列步骤来生产。
(其中R1、L、R2、R4A、XA和YB各自如上所定义，R3c-1表示R3c的定义中的任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的环烷基，R3c-2表示R3c定义中任选地具有取代基的低级烷基氨基中的任选地具有取代基的低级烷基组成部分或R3c定义中任选地具有取代基的环烷基氨基中的任选地具有取代基的环烷基组成部分，并且R3c-3表示R3c定义中任选地具有取代基的低级烷氧基中的任选地具有取代基的低级烷基组成部分)
步骤1
可以通过(i)将化合物(a-9)在溶剂中或不使用溶剂，在0.1-10当量的缩合剂存在下以及如有必要在1-5当量的添加剂存在下，在-20℃至150℃之间的温度下处理5分钟至72小时，然后(ii)将1-10当量的化合物(Ib’)在溶剂中或不使用溶剂，并且如有必要在1-10当量的碱存在下，在-20℃至150℃之间的温度下反应5分钟-72小时，来生产化合物(Ic)。
在(1)中使用的缩合剂的实例包括DCC、EDC、CDI、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓、HBTU、HATU等。
在(i)中使用的添加剂的实例包括HOBt、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
在(i)中使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，并且它们单个或在混合物中使用。
在(ii)中使用的碱的实例包括碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU、DMAP等。
在(ii)中使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(Ib’)以与生产方法1的步骤6中相同的方式获得。
化合物(a-9)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，16卷，p.1，丸善株式会社(2005年)等]或与其类似的方法来获得。
步骤2
可以通过将化合物(Ib’)与1-10当量的化合物(a-10)在溶剂中或不使用溶剂，在1-10当量的碱存在下，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟至72小时，来生产化合物(Id)。
碱的实例包括碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU、DMAP等。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-10)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，14卷，p.484，丸善株式会社(2005年)]或与其类似的方法来获得。
步骤3
可以通过将化合物(Ib’)与1-10当量的化合物(a-11)在溶剂中或不使用溶剂，在1-10当量的碱存在下，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟至72小时，来生产化合物(Ie)。
碱的实例包括乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU、DMAP等。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-11)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，Organic Syntheses,Vol.23,p.13(1943)；Coll.Vol.3,p.167(1955)]或与其类似的方法来获得。
生产方法3
在化合物(I)中，其中YA是-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a-(其中R1a如上所定义)，R3A是上面提到的式(R3A-1)，并且R3是任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的芳基的化合物(If)，可以按照例如下列步骤来生产。
(其中R1、L、R2、R4A、XA和YB各自如上所定义，并且R3’表示R3的定义中的任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的芳基)
步骤1
可以通过将化合物(a-5)与1-10当量的化合物(a-12)在溶剂中，在-20℃至150℃之间的温度下反应5分钟至72小时，来生产化合物(a-13)。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-12)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，Organic Syntheses,Coll.Vol.4,p.401(1963)等]或与其类似的方法来获得。
步骤2
可以通过将化合物(a-13)用2-10当量的氧化剂，在溶剂中，在-20℃至150℃之间的温度下处理5分钟-72小时，来生产化合物(If)。
氧化剂的实例包括间氯过苯甲酸、苯甲酰基过氧化物、过乙酸、过氧化氢水、高碘酸钠、高锰酸钾等。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，并且它们单个或在混合物中使用。
生产方法4
在化合物(I)中，其中YA是-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a-(其中R1a如上所定义)，R3A是上面提到的式(R3A-2)，并且R3d是低级链烷酰基或芳酰基的化合物(Ig)，可以按照例如下列步骤来生产。
(其中R1、L、R2、R4A、XA和YB各自如上所定义，R3d-1表示R3d的定义中低级链烷酰基或芳酰基的低级烷基组成部分或芳基组成部分)
步骤1
可以通过将化合物(a-6)在2-10当量的N-溴琥珀酰亚胺和1当量至大大过量的甲醇存在下，在溶剂中或不使用溶剂，在-20℃至150℃支架的温度下处理5分钟至72小时，来生产化合物(a-14)。
溶剂的实例包括甲醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，并且它们单个或在混合物中使用。
步骤2
可以通过将化合物(a-14)用1-10当量的胺试剂，在溶剂中，在-78℃至150℃之间的温度下处理5分钟至72小时，来生产化合物(a-15)。
胺试剂的实例包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、氨、酰胺锂、酰胺钾等。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙醚、THF、DME、二噁烷、己烷等，并且它们单个或在混合物中使用。
步骤3
可以通过将化合物(a-15)与1当量至大大过量的化合物(a-16)在溶剂中，在1-10当量的碱存在下，在-78℃至150℃之间的温度下反应5分钟至72小时，来生产化合物(a-17)。
碱的实例包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基酰胺锂、叔丁醇钾等。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙醚、THF、DME、二噁烷、己烷等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-16)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，16卷，p.107，丸善株式会社(2005年)等]或与其类似的方法来获得。
步骤4
可以通过将化合物(a-17)在1-10当量的氯化剂和1-10当量的胺试剂存在下，在溶剂中，在-78℃至150℃之间的温度下处理5分钟至72小时，来生产化合物(Ig)。
氯化剂的实例包括N-氯琥珀酰亚胺、次氯酸叔丁酯、1-氯-1H-苯并三唑、氯等。
胺试剂的实例包括六甲基二硅氮烷和氨。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，并且它们单个或在混合物中使用。
生产方法5
在化合物(I)中，其中YA是-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a-(其中R1a如上所定义)，R3A是上面提到的式(R3A-2)，并且R3d是氢原子的化合物(Ih)，可以按照例如下列步骤来生产。
(其中R1、L、R2、R4A、XA和YB各自如上所定义)
步骤1
可以通过将化合物(a-18)用1当量至大大过量的酸在溶剂中或不使用溶剂，在-78℃至150℃之间的温度下处理5分钟至72小时，来生产化合物(Ih)。
酸的实例包括盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化钛、三氟化硼等。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-18)可以使用二碳酸二叔丁基酯代替化合物(a-16)，通过与生产方法4的步骤3类似的方法来生产。
生产方法6
在化合物(I)中，其中YA是-NH-、-O-、-S-或-NH-NR1a-(其中R1a如上所定义)，R3A是上面提到的式(R3A-2)，并且R3d是低级烷基氨甲酰基的化合物(Ii)，可以按照例如下面的步骤来生产。
(其中R1、L、R2、R4A、XA和YB各自如上所定义，并且R3d-2表示R3d的定义中低级烷基氨甲酰基的低级烷基组成部分)
步骤1
可以通过将化合物(a-15)与1当量至大大过量的化合物(a-19)在溶剂中，在1-10当量的碱存在下，在-78℃至150℃之间的温度下反应5分钟至72小时，来生产化合物(a-20)。
碱的实例包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基酰胺锂、叔丁醇钾等。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二乙醚、THF、DME、二噁烷、己烷等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-19)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，14卷，p.484，丸善株式会社(2005年)等]或与其类似的方法来获得。
步骤2
化合物(Ii)可以使用化合物(a-20)，通过与生产方法4的步骤4类似的方法来生产。
生产方法7
在化合物(I)中，其中YA是-NH-C(＝O)的化合物(Ij)可以按照例如下列步骤来生产。
(其中R1、L、R2、R3A、R4A和XA各自如上所定义)
步骤1
可以通过将化合物(a-21)用1当量至大大过量的酸在溶剂中或不使用溶剂，在-78℃至150℃之间的温度下处理5分钟至72小时，来生产化合物(a-22)。
酸的实例包括盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化钛、三氟化硼等。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-21)可以按照在生产方法1-6中所描述的方法来获得。
步骤2
化合物(Ij)可以使用化合物(a-22)和化合物(a-23)，通过与生产方法2的步骤3类似的方法来生产。
化合物(a-23)可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，16卷，p.98，丸善株式会社(2005年)等]或与其类似的方法来获得。
生产方法8
在化合物(I)中，其中YA是键，L是亚烷基，R3A是上面提到的式(R3A-1)，并且R3是羟基的化合物(Ik)，以及其中R3是-NR3aR3b(其中R3a与R3b相同或不同，并各自如上所定义)的化合物(Ik’)，可以按照例如下列步骤来生产。
(其中R1、R2、R3a、R3b、R4A、XA和X各自如上所定义，L’表示亚烷基，并且XB表示氯原子或溴原子)
步骤1
可以通过(1)将化合物(a-3)在1-10当量的3-巯基丙酸甲酯存在下，在溶剂中，在0.001-1当量的钯催化剂以及如有必要0.002-2当量的添加剂和如有必要0.1-10当量的碱存在下，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟至72小时，并且(ii)将获得的化合物在溶剂中，在0.1-10当量的碱存在下，在-78℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟至72小时，来生产化合物(a-24)。
在(i)中使用的钯催化剂的实例包括乙酸钯、三(二亚苯甲基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯·二氯甲烷1:1加成物、PEPPSITM等。
在(i)中使用的添加剂的实例包括三苯基膦、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯等。
在(i)中使用的碱的实例包括碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
在(i)中使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，并且它们单个或在混合物中使用。
在(ii)中使用的碱的实例包括碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
在(ii)中使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，并且它们单个或在混合物中使用。
步骤2
化合物(Ik)可以使用化合物(a-24)，通过与生产方法1的步骤4相似的方法来生产。
步骤3
化合物(a-25)可以使用化合物(Ik)，通过与生产方法1的步骤5相似的方法来生产。
步骤4
化合物(a-26)可以使用化合物(a-25)和化合物(a-8)，通过与生产方法1的步骤6类似的方法来生产。
步骤5
可以通过将化合物(a-26)与1-5当量的化合物(a-27)在溶剂中，在0.001-1当量的钯催化剂存在下以及如有必要在0.002-2当量的添加剂存在下，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟至72小时，来生产化合物(Ik’)。
钯催化剂的实例包括乙酸钯、三(二亚苯甲基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯和二氯甲烷的1:1加成物、PEPPSITM等。
添加剂的实例包括三苯基膦、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯等。
溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二噁烷、DMF、DMA、NMP等，并且它们单个或在混合物中使用。
化合物(a-27)可以作为可商购产品获得，或通过已知方法[例如，实验化学讲座，第5版，18卷，p.78，丸善株式会社(2005年)等]或与其类似的方法来获得。
此外，在化合物(I)中，其中YA是键，L是亚烷基，R3A是上面提到的式(R3A-1)，R3是任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的芳基的化合物，可以使用化合物(a-3)，按照生产方法3的步骤1、生产方法3的步骤2和生产方法8的步骤5的方法来生产。在化合物(I)中，其中YA是键，L是亚烷基，R3A是上面提到的式(R3A-2)，并且R3d是低级链烷酰基或芳酰基的化合物，可以按照生产方法8的步骤1、生产方法4和生产方法8的步骤5的方法来生产。在化合物(I)中，其中YA是键，L是亚烷基，R3A是上面提到的式(R3A-2)，并且R3d是氢原子的化合物，可以按照生产方法8的步骤1、生产方法4的步骤1、生产方法4的步骤2、生产方法5的步骤1和生产方法8的步骤5的方法来生产。在化合物(I)中，其中YA是键，L是亚烷基，R3A是上面提到的式(R3A-2)，并且R3d是低级烷基氨甲酰基的化合物，可以按照生产方法8的步骤1、生产方法4的步骤1、生产方法4的步骤2、生产方法6的步骤1、生产方法6的步骤2和生产方法8的步骤5的方法来生产。
在化合物(I)中和上面提到的生产方法中的每种中间体中，R1、R2、R3A、R4A等中包含的官能团的转变，也可以通过已知方法(例如，在《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations，第二版R.C.Larock,Vch Verlagsgesellschaft Mbh,1999)等中描述的方法)或与其类似的方法来进行。
上述生产方法中的中间体和所需化合物，可以通过使用合成有机化学中常用的分离和纯化方法例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种层析等，来分离和纯化。此外，中间体也可以不用特别纯化而进行下一个反应。
为了获得化合物(I)的盐，当化合物(I)以盐的形式获得时，它可以被直接纯化。或者，当化合物(I)以游离形式获得时，可以将它溶解或悬浮在适合溶剂中，并向其加入酸或碱以形成盐，然后可以分离和纯化所述盐。
本发明的化合物(I)的具体实例示出在表1至表27中。然而，本发明的化合物不限于此。
[表1]
表1
[表2]
表2(续表1)
[表3]
表3(续表1)
[表4]
表4(续表1)
[表5]
表5
[表6]
表6
[表7]
表7(续表6)
[表8]
表8
[表9]
表9
[表10]
表10(续表9)
[表11]
表11
[表12]
表12(续表11)
[表13]
表13(续表11)
[表14]
表14
[表15]
表15(续表14)
[表16]
表16(续表14)
[表17]
表17(续表14)
[表18]
表18(续表14)
[表19]
表19(续表14)
[表20]
表20(续表14)
[表21]
表21(续表14)
[表22]
表22(续表14)
[表23]
表23(续表14)
[表24]
表24(续表14)
[表25]
表25(续表14)
[表26]
表26(续表14)
[表27]
表27(续表14)
接下来，通过实验例具体解释代表性化合物的药理效应。
[实验例1]CCR10拮抗效应
(1)人类CCR10可诱导表达质粒的制备
按照已知方法制备CCR10可诱导表达质粒[AnalyticalBiochemistry，2006年,第400卷,163页]。通过PCR获得编码人类CCR10的DNA。使用人类染色体DNA(100ng；由Clontech制造)作为模板，使用具有SEQ ID NO:1和2示出的序列的合成DNA作为人类CCR10 cDNA特异性引物，并使用Pyrobest DNA聚合酶(由TAKARA SHUZO CO.LTD.制造)作为酶，通过PCR获得编码人类CCR10的DNA。作为用于PCR的缓冲液，使用随附于所使用的酶的缓冲液，将其用去离子水稀释10倍。使用Thermal Cycler DNA Engine(由MJ Research制造)，在90℃处理2分钟后通过35个反应循环进行PCR，每个反应循环由94℃温育30秒，58℃退火温度30秒和72℃1分钟构成。
将扩增的PCR片段用HindIII和NotI切开，然后通过琼脂糖凝胶电泳方法回收人类CCR10 DNA片段。将所述片段合并到可诱导表达载体的相应限制性酶位点之间(HindIII-NotI)，由此制备人类CCR10可诱导表达质粒。
使用特异性针对质粒序列的引物(具有SEQ ID NO:3和4示出的序列的合成DNA)，测定人类CCR10 DNA区的序列。为了确定碱基序列，使用DNA测序仪377(由Perkin Elmer.Co.制造)和反应试剂盒(ABI Prism(注册商标)BigDye(注册商标)终止物循环测序即用反应试剂盒：由Applied Biosystems制造)。人类CCR10 DNA的序列与GenBank中登记的序列(NM_016602)一致。
(2)用于钙测定法的表达人类CCR10的细胞的制备
制备在钙测定法中用于检测来自于人类CCR10的信号的细胞。按照已知方法[Analytical·Biochemistry(Analy Biochem),2006年,第400卷,163页]制备人类CCR10可诱导表达细胞，其宿主细胞是KJMGER8细胞(源自于Namalwa细胞的细胞系)。通过电穿孔方法[Cytotechnology,1990年,第3卷,133页]将上面产生的人类CCR10可诱导表达质粒和Gα16表达质粒共转染到KJMGER8细胞中，由此可以通过钙测定法检测来自于人类CCR10的信号(在后文中称为hCCR10G16细胞)。Gα16表达质粒通过将人类Gα16 DNA合并到表达载体pAMoh(WO03/087366)中来产生。通过将hCCR10G16细胞在10nmol/L β-雌二醇(由Sigma Ltd.制造)存在下培养24小时来诱导人类CCR10的表达。
(3)人类CCR10的钙测定法
将通过上述方法诱导的表达人类CCR10的细胞悬浮在RPMI1640培养基(由Invitrogen制造)中并调整到2×106个细胞/mL的细胞密度。将细胞与等体积的按照Fluo-3钙测定法试剂盒(由Molecular DevicesCorporation制造)的随附流程制备的载样缓冲液掺混，并在37℃温育几十分钟。将该混合物以40μL/孔的量分发到384孔透明底板(由Corning Incorporated制造)。以5μL/孔的量向该板加入用RPMI1640培养基稀释37倍的试验化合物在二甲基亚砜(DMSO)中的溶液，并将混合物在37℃温育30分钟。以5μL/孔的量加入用含有1w/v％牛血清白蛋白(由Sigma Ltd.制造)的RPMI1640培养基稀释的300nmol/L人重组CTACK(由R&D Systems,Inc.制造)，并通过筛选装置(FDSS；由Hamamatsu Photonics K.K.制造)测量在添加后约5分钟内细胞内钙离子浓度的变化。计算5分钟内测量到的最大荧光强度与最小荧光强度之间的差，并将其取为测量值(最大荧光强度-最小荧光强度)。
试验化合物对钙离子浓度增加的抑制率通过下列公式计算。
试验化合物添加组：试验化合物添加组的细胞内钙离子浓度的变化的平均测量值
对照：通过如下处理测量到的平均测量值：加入用RPMI1640培养基稀释37倍的DMSO缓冲液代替试验化合物溶液，加入用含有1w/v％牛血清白蛋白的RPMI1640培养基稀释的300nmol/L CTACK，并测量细胞内钙离子浓度的变化。
空白：通过如下处理测量到的平均测量值：加入用RPMI1640培养基稀释37倍的DMSO代替试验化合物溶液，加入含有1w/v％牛血清白蛋白的RPMI1640培养基代替含有CTACK的培养基，并测量细胞内钙离子浓度的变化。
从当用不少于5个浓度的试验化合物以3至10倍的共同比率处理时针对钙离子浓度增加的抑制率绘制浓度反应曲线，并计算IC50值。
在不超过1000nmol/L的浓度下，化合物1-53、55-96、98-100、102-107、109-182、184–331将钙离子浓度的增加抑制不少于50％。化合物(I)或其可药用盐被认为具有CCR10拮抗作用，并且可作为预防和/或治疗药剂用于涉及CCR10的疾病。
因此，化合物(I)或其可药用盐被认为可作为预防和/或治疗药剂用于涉及CCR10的疾病，例如皮肤病[例如寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮、线状皮炎等]等。
[实验例2]在小鼠中对二硝基氟苯诱导的耳廓水肿反应的抑制作用
购买5周龄的BALB/c小鼠(雌性，由CHARLES RIVERLABORATORIES JAPAN,INC.供应)。在隔离和适应环境后，使用显示出体重平稳增加且外观无异常状况的小鼠，试验在7周龄时开始。将小鼠安置在室温为19-25℃、湿度为30-70％、每天12小时光照(7a.m.–7p.m.)的饲养室中，每个塑料格中3只小鼠，利用自由摄取可商购的固体饲料和水进行饲养。
在试验前2天，将BALB/c小鼠的腹部剃毛，通过向剃毛部位使用100μL二硝基氟苯(由Nacalai Tesque制造)在丙酮(由Wako PureChemical Industries,Ltd.制造)中的溶液{浓度为0.5％[重量(w)/体积(v)％]}，对小鼠进行免疫。在免疫后第5天通过向耳廓的前部和后部施加二硝基氟苯-丙酮溶液[浓度为0.2％(w/v％)](各10μL，总共20μL)来诱导反应。将以0.1％或1％(w/v％)的浓度溶解在丙酮中的试验化合物，通过在反应诱导之前1小时和之后3小时施加到耳廓的前部和后部(各10μL，总共20μL)，进行给药。在施用后，用吹风机将施用部位空气干燥。
将用试验化合物进行给药的组取为试验化合物给药组，将用作为溶剂的丙酮代替试验化合物进行给药的组取为溶剂给药组。此外，将没有进行免疫和反应诱导但用丙酮代替试验化合物进行给药的组取为正常组。在即将诱导反应之前和之后24小时，使用刻度盘式测厚仪(G-1A，由OZAKI MFG.CO.,LTD.制造)测量耳廓厚度，并取其差作为耳廓水肿。耳廓水肿的抑制率(％)按照下列公式计算。结果示出在表28中。
[表28]
表28
化合物编号 试验化合物浓度(％) 耳廓水肿抑制率(％)
11 1 32
21 0.1 26
22 1 47
25 1 47
176 1 42
232 1 39
233 1 24
241 1 27
259 1 38
291 1 35
化合物11、21、22、25、176、232、233、241、259和291显示出对耳廓水肿反应的抑制作用，并且化合物(I)或其可药用盐被认为可作为预防和/或治疗药剂用于接触性皮炎或特应性皮炎。
尽管本发明中使用的化合物(I)及其可药用盐可以单独直接给药，但通常希望作为各种药物制剂提供。这样的药物制剂也被用于动物和人类。
作为活性成分，本发明的药物制剂可以含有单独或与用于治疗的任何其他活性成分混合的化合物(I)或其可药用盐。此外，也可以通过配方研究技术领域中已知的任何方法，通过将活性成分与一种或多种可药用载体(例如稀释剂、溶剂、赋形剂等)混合，来生产这样的药物制剂。
作为给药途径，使用对治疗最有效的途径是理想的，并且可以提到的是口服或肠胃外途径例如静脉内途径、外部途径等。
给药形式的实例包括片剂、注射剂、软膏等。
例如，适合于口服给药的片剂等可以使用赋形剂例如乳糖等、崩解剂例如淀粉等、润滑剂例如硬脂酸镁等、粘合剂例如羟丙基纤维素等来生产。
例如，适合于静脉内给药的注射剂等可以使用稀释剂或溶剂例如盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物等来生产。
例如，适合于外部制剂的软膏可以使用基料例如凡士林等和添加剂例如硬脂醇等来生产。
尽管在本发明中使用的化合物(I)或其可药用盐的剂量和给药频率随着给药形式、患者的年龄和体重、待治疗的症状的本性和严重性等而变，但对于成人口服给药来说，它一般为0.01-1000mg，优选为0.05-100mg，其每天一次或分几次给药。对于静脉内给药、外部使用等来说，0.001-1000mg、优选地0.01-100mg被每天一次或分几次给药于成人。然而，这样的剂量和给药频率随着上述各种条件而变。
在下面，通过参考实施例和参考例对本发明进行更详细解释。本发明的范围不受这些实施例和参考例限制。
在实施例中使用的质子核磁共振波谱(1H NMR)在270MHz、300MHz或400MHz下测量，并且取决于化合物和测量条件，交换的质子可能不被清楚地观察到。信号的多重性的指示是常规的，其中br表示明显宽的信号。对于每种合成的化合物的命名来说，在必要时使用ChemBioDraw Ultra 11.0.1版。
实施例1
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(化合物1)
(步骤1)将4,6-二氯烟酸(19.4g，101mmol)溶解在DMF(300mL)中，加入HATU(50.0g，131mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(53mL，0.30mol)和4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(26.2g，121mmol)，并将混合物在室温搅拌5小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用10％柠檬酸水溶液和水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，并用2-丙醇与乙酸乙酯的混合溶剂(1:1)重新悬浮，给出(4,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(25.5g，71％)。
ESIMS m/z：353(M+H)+
(步骤2)将4-氟-2-甲基苯胺(5.2mL，45mmol)溶解在THF(40mL)中，在-78℃下逐滴加入1.0mol/L双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/THF溶液(45mL，45mmol)，并将混合物在-78℃搅拌1小时。向反应混合物加入在步骤1中获得的(4,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.00g，11.3mmol)，将混合物在-78℃搅拌30分钟并在0℃搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，给出[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(6.00g，定量)。
ESIMS m/z：442(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.26mmol)溶解在DMF(9mL)中，加入硫化氢钠n水合物(906mg，11.3mmol)，并将混合物在120℃搅拌2小时。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝20/1)，并用乙酸乙酯重新悬浮，以给出[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(845mg，85％)。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步骤4)将在步骤3中获得的[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(50.0mg，0.114mmol)溶解在乙腈(2mL)中，加入30％过氧化氢水溶液(1.0mL，9.8mmol)，并将混合物在室温搅拌17小时。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂，以给出化合物1(54.7mg，99％)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.58–1.83(m,4H),2.18(s,3H),2.74–2.93(m,3H),3.65–3.83(m,1H),4.44–4.65(m,1H),6.59(s,1H),7.08–7.26(m,3H),7.28–7.38(m,4H),8.29(s,1H),9.73(s,1H)。
实施例2
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物2)
将化合物1(55.6mg，0.114mmol)溶解在乙腈(1mL)中，在冰冷却下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.20mL，1.1mmol)和磷酰氯(0.11mL，1.1mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物溶解在乙腈(1mL)，在冰冷却下逐滴加入到25％氨水溶液(0.78mL，11mmol)在乙腈(1mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(乙酸乙酯)，以给出化合物2(28.6mg，52％)。
ESIMS m/z：487(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.65–1.77(m,2H),1.97–2.04(m,2H),2.24(s,3H),2.80–2.90(m,1H),3.03–3.23(m,2H),4.23–4.75(m,2H),5.17(s,2H),6.94–7.05(m,4H),7.14–7.23(m,4H),8.08(s,1H),8.31(s,1H)。
实施例3
4-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物3)
(步骤1)使用在实施例1的步骤1中获得的(4,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，2.27mmol)和1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺(459mg，3.40mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，98％)。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.22mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并且以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(1.00g，2个步骤的得率为91％)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(200mg，0.400mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物3(28.9mg，14％)。
ESIMS m/z：497(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.50-1.90(m,4H),2.70-2.95(m,2H),3.15-3.35(m,1H),3.45-3.80(m,1H),4.50-4.75(m,1H),5.00(s,4H),7.05-7.50(m,10H),8.30(s,1H),8.70(s,1H)。
实施例4
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(喹啉-6-基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物4)
(步骤1)使用在实施例1的步骤1中获得的(4,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，2.26mmol)和喹啉-6-胺(490mg，3.40mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(喹啉-6-基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，80％)。
ESIMS m/z：461(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(喹啉-6-基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.18g，2.56mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-4-(喹啉-6-基氨基)吡啶-3-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：459(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-4-(喹啉-6-基氨基)吡啶-3-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(喹啉-6-基氨基)吡啶-2-磺酸(900mg，2个步骤的得率为69％)。
ESIMS m/z：507(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(喹啉-6-基氨基)吡啶-2-磺酸(450mg，0.890mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物4(21.7mg，5％)。
ESIMS m/z：506(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.50-1.85(m,4H),2.65-2.95(m,2H),3.15-3.35(m,1H),3.55-3.85(m,1H),4.45-4.80(m,1H),7.05-7.85(m,10H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(d,J＝7.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.81-8.86(m,1H),9.10(s,1H)。
实施例5
N-环丙基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物5)
将在实施例1的步骤3中获得的[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(100mg，0.228mmol)溶解在乙腈(1.14mL)中，在冰冷却下加入硝酸钾(46mg，0.455mmol)和硫酰氯(0.037mL，0.455mmol)，并将混合物搅拌1小时。向反应混合物加入环丙基胺(0.08mL，1.138mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。向反应混合物加入饱和盐水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝100/0-92/8)，以给出化合物5(40mg，33％)。
ESIMS m/z：527(M+H)+；1H NMR(270MHz,CDCl3,δ)：0.56–0.72(m,4H),1.67–1.76(m,2H),1.98–2.03(m,2H),2.25(s,3H),2.30–2.37(m,1H),2.81–2.89(m,1H),3.12–3.18(m,2H),4.50–4.54(m,2H),5.21(s,1H),6.95-7.05(m,4H),7.15-7.26(m,4H),8.04(s,1H),8.35(s,1H)。
实施例6
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-N-甲基乙酰胺(化合物6)
(步骤1)使用在实施例1的步骤3中获得的[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(200mg，0.455mmol)和2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(286mg，2.28mmol)，并以与实施例5中相同的方式，获得2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}乙酸甲酯(化合物113)(52mg，20％)。
ESIMS m/z：559(M+H)+
(步骤2)将化合物113(150mg，0.269mmol)溶解在甲醇(3.0mL)中，加入4mol/L氢氧化钠水溶液(1.00mL，4.00mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝100/0-90/10)，以给出2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}乙酸(化合物118)(35mg，24％)。
ESIMS m/z：545(M+H)+
(步骤3)将化合物118(26mg，0.048mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入HOBt(43.9mg，0.286mmol)、2.0mol/L甲胺/THF溶液(0.239mL，0.477mmol)和EDC(54.9mg，0.286mmol)，并将混合物在室温搅拌6小时。向反应混合物加入2mol/L盐酸，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过制备薄层层析进行纯化(氯仿/甲醇＝90/10)，以给出化合物6(24mg，90％)。
ESIMS m/z：558(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.60–1.75(m,4H),1.95–2.03(m,2H),2.25(s,3H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.82-2.90(m,1H),3.01-3.25(m,1H),3.75(d,J＝6.0Hz,2H),4.20-4.75(m,1H),6.12(t,J＝6.0Hz,1H),6.71-6.77(m,1H),6.94–7.06(m,4H),7.15-7.22(m,4H),8.10(s,1H),8.30(s,1H)。
实施例7
N-{1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}吡咯烷-3-基}乙酰胺(化合物7)
使用化合物1(300mg，0.615mmol)和N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.362mL，3.08mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物7(32mg，8.7％)。
ESIMS m/z：598(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.62–1.76(m,2H),1.91–2.05(m,4H),1.98(s,3H),2.09-2.18(m,1H),2.25(s,3H),2.81-2.90(m,1H),3.04-3.24(m,2H),3.42(dd,J＝8.8,16.4Hz,1H),3.49-3.58(m,2H),3.66(dd,J＝4.8,10.6Hz,1H),4.47-4.55(m,2H),6.87(d,J＝6.8Hz,1H),6.94-7.05(m,4H),7.15-7.23(m,4H),8.01(s,1H),8.26(s,1H)。
实施例8
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物8)
使用化合物1(96.4mg，0.198mmol)和3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮(226mg，1.98mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物8(65.8mg，57％)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.24–1.29(m,1H),1.63–1.79(m,2H),1.95–2.03(m,2H),2.05–2.18(m,1H),2.27(s,3H),2.58-2.70(m,1H),2.79-2.90(m,2H),2.86(s,3H),3.03-3.20(m,2H),3.27-3.34(m,2H),4.08-4.17(m,1H),6.55(s,1H),6.94–7.06(m,4H),7.15–7.29(m,4H),8.10(s,1H),8.34(s,1H)。
实施例9
[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物9)
(步骤1)使用化合物1(300mg，0.615mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(573mg，3.08mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得4-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(30mg，7.4％)。
ESIMS m/z：656(M+H)+
(步骤2)将在步骤1中获得的4-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(30mg，0.046mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(0.035mL，0.457mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。在减压下蒸发掉反应混合物的溶剂。将残留物通过制备型薄层层析进行纯化(氯仿/甲醇＝90/10)，以给出化合物9(7.0mg，28％)。
ESIMS m/z：556(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.63–1.78(m,2H),1.95–2.07(m,4H),2.25(s,3H),2.80-2.90(m,1H),2.95(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),3.07-3.18(m,1H),3.31(dd,J＝4.8,4.8Hz,4H),4.25-4.73(m,1H),6.95–7.05(m,4H),7.13(s,1H),7.16–7.27(m,3H),8.05(s,1H),8.34(s,1H)。
实施例10
[6-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物10)
(步骤1)使用化合物1(135mg，0.277mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(554mg，2.77mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(178.6mg，96％)。
ESIMS m/z：670(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(175mg，0.261mmol)，并以与实施例9的步骤2中相同的方式，获得化合物10(112.6mg，76％)。
ESIMS m/z：570(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.55–1.90(m,8H),2.16(s,3H),2.55-2.65(m,2H),2.68-2.92(m,4H),3.48-3.58(m,4H),4.50–4.70(m,2H),6.64(s,1H),7.08–7.19(m,3H),7.20–7.43(m,4H),8.26(s,1H),8.45(s,1H)。
实施例11
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物11)
将化合物1(300mg，0.615mmol)溶解在乙腈(5mL)中，在冰冷却下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.32mL，1.8mmol)和磷酰氯(0.17mL，1.8mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物溶解在乙腈(3mL)中，在冰冷却下向异噁唑-3-胺(0.45mL，6.2mmol)和吡啶(0.99mL，12mmol)在乙腈(3mL)中的溶液逐滴添加，并将混合物在室温搅拌24小时。向反应混合物加入2mol/L盐酸，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(乙酸乙酯)，以给出化合物11(57.6mg，17％)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.46–1.74(m,4H),1.92–2.03(m,2H),2.19(s,3H),2.76–2.89(m,1H),3.00-3.21(m,1H),4.25-4.70(m,1H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),6.90–7.19(m,8H),8.16(s,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(s,1H)。
实施例12
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物12)
使用化合物1(100mg，0.205mmol)和3-甲基异噁唑-5-胺(291mg 2.96mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物12(18.8mg，17％)。
ESIMS m/z：568(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.20–1.36(m,1H),1.56–1.76(m,2H),1.92–2.03(m,3H),2,17(s,3H),2.20(s,3H),2.76–2.89(m,1H),3.00-3.21(m,1H),4.25-4.70(m,1H),5.63(s,1H),6.90–7.06(m,4H),7.11–7.21(m,4H),8.19(s,1H),8.32(s,1H)。
实施例13
N-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰基}乙酰胺(化合物13)
将乙酸(0.071mL，1.23mmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入CDI(200mg，1.23mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物加入化合物2(120mg，0.247mmol)和DBU(0.22mL，1.48mmol)，并将混合物在70℃搅拌18小时。向反应混合物加入10％柠檬酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝100/0-95/5)，以给出化合物13(76mg，58％)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.67–1.76(m,2H),2.00–2.04(m,2H),2.08(s,3H),2.27(s,3H),2.81–2.89(m,1H),3.10–3.20(m,2H),4.46–4.60(m,2H),6.97-7.06(m,4H),7.17-7.25(m,3H),7.42(s,1H),8.04(s,1H),8.35(s,1H)。
实施例14
2,2-二氟-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物14)
使用化合物2(120mg，0.247mmol)和2,2-二氟丙烷甲酸(151mg，1.233mmol)，并以与实施例13中相同的方式，获得化合物14(37mg，26％)。
ESIMS m/z：591(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.62–1.77(m,3H),1.99–2.10(m,3H),2.27(s,3H),2.65–2.72(m,1H),2.81–2.89(m,1H),3.10–3.20(m,2H),4.45–4.53(m,2H),6.97-7.06(m,4H),7.17-7.25(m,3H),7.52(s,1H),8.29(s,1H),8.35(s,1H)。
实施例15
4-(苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物15)
(步骤1)使用通过US2012/0108566中描述的方法获得的4-(苯甲基氨基)-6-氯烟酸(3.55g，13.5mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-6-氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(5.66g，99％)。
ESIMS m/z：424(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[4-(苯甲基氨基)-6-氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(0.5g，1.18mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(0.3g，60％)。
ESIMS m/z：422(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(苯甲基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(0.3g，0.71mmol)和25％氨水(0.436g，6.41mmol)，并以与实施例5中相同的方式，获得化合物15(0.17g，51％)。
ESIMS m/z：469(M+H)+；1H NMR(270MHz,CDCl3,δ)：1.57–1.70(m,2H),1.92–2.04(m,2H),2.75–2.85(m,1H),3.10–3.20(m,2H),4.26–4.53(m,4H),5.11(br s,2H),6.70(br t,J＝5.9Hz,1H),6.97-7.04(m,2H),7.11-7.16(m,2H),7.30-7.40(m,6H),8.22(s,1H)。
实施例16
4-(苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基氨甲酰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物16)
将化合物15(55mg，0.12mmol)溶解在丙酮(1mL)中，加入碳酸钾(32mg，0.24mmol)和异氰酸正丙基酯(15mg，0.18mmol)，并将混合物在回流下搅拌2小时。向反应混合物加入10％柠檬酸水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝100/0-95/5)，以给出化合物16(22mg，34％)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(270MHz,CDCl3,δ)：0.88(t,J＝7.5Hz,1H),1.49(td,J＝14.5,7.5Hz,2H),1.58–1.70(m,2H),1.92–1.98(m,2H),2.76–2.84(m,1H),3.06–3.19(m,4H),4.27–4.50(m,4H),5.11(br s,2H),6.73(br t,J＝5.5Hz,1H),6.80(br t,J＝5.5Hz,1H),6.98-7.05(m,2H),7.12-7.17(m,2H),7.31-7.40(m,6H),8.24(s,1H)。
实施例17
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物17)
(步骤1)将4,6-二氯烟酸甲酯(3.0g，14.6mmol)溶解在乙醇(30mL)中，加入2,5-二甲基苯胺(2.65g，21.8mmol)和12mol/L盐酸(0.485mL，5.82mmol)，将混合物在回流下搅拌24小时。在减压下蒸发掉反应混合物的溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝100/0-99/1)，以给出6-氯-4-(2,5-二甲基苯基氨基)烟酸甲酯(4.23g，定量)。
ESIMS m/z：291(M+H)+
(步骤2)将在步骤1中获得的6-氯-4-(2,5-二甲基苯基氨基)烟酸甲酯(4.23g，14.6mmol)溶解在乙醇(22mL)中，加入4mol/L氢氧化钠水溶液(22mL，87mmol)，并将混合物在回流下搅拌1小时。在减压下蒸发掉反应混合物的溶剂，并在冰冷却下加入4mol/L盐酸(45mL)。通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，以给出6-氯-4-(2,5-二甲基苯基氨基)烟酸(1.97g，49％)。
ESIMS m/z：277(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的6-氯-4-(2,5-二甲基苯基氨基)烟酸(1.97g，7.12mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[6-氯-(2,5-二甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.93g，94％)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[6-氯-(2,5-二甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.9g，6.62mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2,5-二甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.77g，96％)。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的[4-(2,5-二甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.7g，6.20mmol)和25％氨水(3.80g，55.8mmol)，并以与实施例5中相同的方式，获得化合物17(1.25g，39％)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.63–1.77(m,2H),1.95–2.00(m,2H),2.17(s,3H),2.33(s,3H),2.79–2.87(m,1H),2.97–3.20(m,2H),4.26–4.53(m,2H),5.58(br s,2H),6.97-7.04(m,2H),7.10(s,1H),7.12-7.20(m,2H),7.23(s,1H),7.29(s,1H),8.12(s,1H),8.30(s,1H)。
实施例18
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异丙基氨甲酰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物18)
使用化合物17(80mg，0.16mmol)和异氰酸异丙基酯(16mg，0.19mmol)，并以与实施例16中相同的方式，获得化合物18(33mg，35％)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(270MHz,CDCl3,δ)：1.12(d,J＝6.6Hz,6H),1.63–1.76(m,2H),1.97–2.01(m,2H),2.17(s,3H),2.34(s,3H),2.79–2.88(m,1H),3.07–3.17(m,2H),3.85–3.93(m,1H),4.41–4.53(m,2H),6.52(br t,J＝6.9Hz,1H),6.98-7.04(m,3H),7.10(s,1H),7.11-7.21(m,3H),7.29(s,1H),8.19(s,1H),8.32(s,1H)。
实施例19
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基氨基甲酸乙酯(化合物19)
将化合物17(120mg，0.23mmol)溶解在乙腈(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶剂中，加入氯甲酸乙酯(0.33mL，0.3mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.1mL，0.56mmol)，并将混合物在室温搅拌20小时。向反应混合物加入10％柠檬酸水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝100/0-95/5)，以给出化合物19(40mg，29％)。
ESIMS m/z：589(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.64–1.74(m,2H),1.97–2.04(m,2H),2.20(s,3H),2.35(s,3H),2.80–2.86(m,1H),3.05–3.16(m,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),4.40–4.60(m,2H),6.98-7.04(m,2H),7.14-7.19(m,3H),7.29(s,1H),7.46(s,1H),8.19(s,1H),8.35(s,1H),8.86(br s,1H)。
实施例20
4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物20)
(步骤1)使用4,6-二氯烟酸甲酯(5.0g，24.3mmol)和4-氯-2-甲基苯胺(5.15g，36.4mmol)，并以与实施例17的步骤1中相同的方式，获得6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)烟酸甲酯(4.37g，58％)。
ESIMS m/z：311(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)烟酸甲酯(4.37g，14.0mmol)，并以与实施例17的步骤2中相同的方式，获得6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)烟酸(4.2g，定量)。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)烟酸(4.17g，14.0mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.70g，73％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.70g，10.25mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(3.63g，78％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的[4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.82g，3.99mmol)和25％氨水(2.45g，35.9mmol)，并以与实施例5中相同的方式，获得化合物20(0.756g，38％)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.66–1.77(m,2H),1.98–2.02(m,2H),2.24(s,3H),2.81–2.88(m,1H),3.03–3.21(m,2H),4.34–4.68(m,2H),5.09(br s,2H),6.99-7.03(m,2H),7.16-7.23(m,4H),7.31(br s,2H),8.21(s,1H),8.33(s,1H)。
实施例21
4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-N-(环丙基氨甲酰基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物21)
使用化合物20(100mg，0.20mmol)和异氰酸环丙基酯(20mg，0.24mmol)，并以与实施例16中相同的方式，获得化合物21(48mg，41％)。
ESIMS m/z：586(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：0.49–0.54(m,2H),0.75–0.77(m,2H),1.65–1.77(m,2H),1.98–2.03(m,2H),2.24(s,3H),2.60–2.65(m,1H),2.80–2.89(m,1H),3.06–3.18(m,2H),4.34–4.58(m,2H),6.67-6.85(m,1H),6.99-7.04(m,2H),7.16-7.23(m,5H),7.31-7.32(m,1H),8.30(s,1H),8.34(s,1H)。
实施例22
N-(乙基氨甲酰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物22)
使用化合物2(1.3g，2.67mmol)和异氰酸乙基酯(0.275mL，3.47mmol)，并以与实施例16中相同的方式，获得化合物22(0.86g，58％)。
ESIMS m/z：558(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.11(t,J＝7.1Hz,3H),1.65–1.76(m,2H),1.97–2.07(m,2H),2.23(s,3H),2.80–2.88(m,1H),3.13–3.29(m,4H),4.38–4.63(m,2H),6.62-6.69(m,1H),6.92-7.04(m,4H),7.16-7.24(m,4H),8.17(s,1H),8.34(s,1H)。
实施例23
N-(乙基氨甲酰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物23)
将化合物2(56.0mg，0.115mmol)溶解在丙酮(0.92mL)中，加入异氰酸乙基酯(0.011mL，0.138mmol)和碳酸钾(20.7mg，0.150mmol)，并将混合物在120℃搅拌4小时。允许反应混合物冷却至室温，加入对甲苯磺酸甲酯(0.026mL，0.173mmol)，并将混合物在50℃搅拌3小时。向反应混合物加入水和饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝1/1)，以给出化合物23(18.5mg，28％)。
ESIMS m/z：572(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.10(t,J＝7.2Hz,3H),1.23–1.31(m,2H),1.65–1.78(m,2H),1.97–2.05(m,2H),2.25(s,3H),2.80-2.91(m,1H),3.04-3.32(m,5H),3.19(s,3H),6.95–7.08(m,3H),7.12(s,1H),7.15–7.23(m,4H),8.14(s,1H),8.31(s,1H)。
实施例24
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(化合物24)
(步骤1)使用通过文献(Journal of Medicinal Chemistry,2006,49,p.441)中描述的方法获得的4,5,6-三氯烟酸(964mg，4.26mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)烟酸(1.18g，88％)。
ESIMS m/z：315(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)烟酸(990mg，3.14mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35g，90％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(8.89g，18.7mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(7.44g，84％)。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(9.90g，20.9mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得化合物24(7.78g，71％)。
ESIMS m/z：522(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.35–1.55(m,2H),1.60–1.70(m,2H),1.84–2.04(m,1H),2.18(s,3H),2.63–3.03(m,3H),3.89–4.09(m,1H),6.94–7.16(m,5H),7.21-7.35(m,3H),7.92(s,1H)。
实施例25
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物25)
使用化合物24(3.00g，5.75mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物25(2.24g，75％)。
ESIMS m/z：521(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.39–1.57(m,2H),1.76–1.83(m,2H),2.02–2.24(m,1H),2.33(s,3H),2.60–2.99(m,2H),3.57–3.64(m,1H),4.23–4.32(m,1H),5.68(s,2H),6.72(s,1H),6.85–6.92(m,1H),6.97–7.06(m,4H),7.11(dd,J＝4.9,8.8Hz,2H),8.00(s,1H)。
实施例26
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物26)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(700mg，3.09mmol)和间甲苯胺(0.507mL，4.64mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(间甲苯基氨基)烟酸(820mg，89％)。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(间甲苯基氨基)烟酸(800mg，2.69mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(间甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.10g，89％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(间甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.25g，2.73mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-6-巯基-4-(间甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，80％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-6-巯基-4-(间甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(950mg，2.08mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(900mg，86％)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(800mg，1.59mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物26(250mg，31％)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.60–1.95(m,4H),2.35(s,3H),2.61-2.73(m,1H),2.94–3.10(m,1H),3.45-3.58(m,2H),3.93-4.15(m,1H),6.93–7.09(m,6H),7.14–7.33(m,4H),8.18(s,1H)。
实施例27
3-氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物27)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和2,4-二氟苯胺(371mg，2.87mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：319(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2个步骤的得率为67％)。
ESIMS m/z：480(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，1.87mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：478(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(630mg，2个步骤的得率为64％)。
ESIMS m/z：526(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(840mg，1.60mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物27(92.1mg，11％)。
ESIMS m/z：525(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.30–1.80(m,4H),1.90–2.20(m,1H),2.60–3.10(m,2H),3.45–3.71(m,1H),3.90–4.20(m,1H),7.05–7.45(m,7H),8.17(s,1H)。
实施例28
3-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物28)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和4-氯-2-氟苯胺(482mg，3.31mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：335(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，2个步骤的得率为82％)。
ESIMS m/z：496(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，1.87mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：494(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：542(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物28(50.1mg，3个步骤的得率为5％)。
ESIMS m/z：541(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.30–1.80(m,4H),1.85–2.18(m,1H),2.65–3.10(m,2H),3.45–3.70(m,1H),3.90–4.25(m,1H),7.00–7.80(m,9H),8.20(s,1H),8.68(s,1H)。
实施例29
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物29)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和4-甲氧基苯胺(354mg，2.87mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(4-甲氧基苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：313(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(4-甲氧基苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(4-甲氧基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(870mg，2个步骤的得率为80％)。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(4-甲氧基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(870mg，1.76mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-6-巯基-4-(4-甲氧基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-6-巯基-4-(4-甲氧基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-5-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-4-(4-甲氧基苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：520(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-5-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-4-(4-甲氧基苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物29(36.8mg，3个步骤的得率为4％)。
ESIMS m/z：519(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.35–1.95(m,4H),2.55–3.10(m,3H),3.55–3.70(m,1H),3.75(s,3H),3.88–4.20(m,1H),6.85–7.45(m,8H),7.59(s,1H)。
实施例30
3-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物30)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和2-氟-4-甲氧基苯胺(467mg，3.31mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：331(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(700mg，2个步骤的得率为64％)。
ESIMS m/z：492(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(700mg，1.42mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：490(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：538(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物30(89.9mg，3个步骤的得率为12％)。
ESIMS m/z：537(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.30–1.75(m,4H),1.85–2.10(m,1H),2.58–3.10(m,2H),3.35–3.60(m,1H),3.80(s,3H),3.90–4.20(m,1H),6.70–7.40(m,9H),8.13(s,1H),8.43(s,1H)。
实施例31
3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物31)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和4-氟-3-甲基苯胺(414mg，3.31mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：315(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(700mg，2个步骤的得率为67％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(700mg，1.47mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物31(106mg，3个步骤的得率为14％)。
ESIMS m/z：521(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.30–1.75(m,4H),1.78–2.00(m,1H),2.07(s,3H),2.58–3.05(m,2H),3.39-3.57(m,1H),3.90-4.12(m,1H),6.88–7.40(m,7H),7.60(s,2H),8.20(s,1H),8.85(s,1H)。
实施例32
3-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物32)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和3-氟-4-甲氧基苯胺(467mg，3.31mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：331(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(940mg，2个步骤的得率为86％)。
ESIMS m/z：492(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(940mg，1.91mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：490(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：538(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物32(81.1mg，3个步骤的得率为8％)。
ESIMS m/z：537(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.35–1.80(m,4H),1.80–2.10(m,1H),2.55–3.10(m,2H),3.48–3.70(m,1H),3.83(s,3H),3.95–4.30(m,1H),6.80–7.40(m,7H),7.60(s,2H),8.20(s,1H),8.60(s,1H)。
实施例33
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物33)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和邻甲苯胺(355mg，3.31mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(邻甲苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(邻甲苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，2个步骤的得率为88％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，1.96mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-6-巯基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-6-巯基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物33(31.0mg，3个步骤的得率为3％)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.30–1.75(m,4H),1.75–1.95(m,1H),2.19(s,3H),2.55–2.93(m,3H),3.80–4.10(m,1H),7.00–7.45(m,8H),8.09(s,1H)。
实施例34
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物34)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和2,4,5-三氟苯胺(487mg，3.31mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：337(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，2个步骤的得率为82％)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(900mg，1.81mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-6-巯基-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：496(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-6-巯基-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：544(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物34(40.0mg，3个步骤的得率为4％)。
ESIMS m/z：543(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.30–1.85(m,4H),1.95–2.25(m,1H),2.60–3.15(m,2H),3.40–3.75(m,1H),4.05–4.25(m,1H),7.05–7.80(m,6H),8.24(s,1H)。
实施例35
4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}-N-甲基吗啉-3-甲酰胺(化合物35)
(步骤1)使用化合物24(193mg，0.370mmol)和吗啉-3-甲酸甲酯(1343mg，9.25mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}吗啉-3-甲酸甲酯(150.4mg，63％)。
ESIMS m/z：649(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}吗啉-3-甲酸甲酯(146mg，0.225mmol)，并以与实施例6的步骤2中相同的方式，获得4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}吗啉-3-甲酸(51mg，36％)。
ESIMS m/z：635(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的4-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}吗啉-3-甲酸(50mg，0.079mmol)，并以与实施例6的步骤3中相同的方式，获得化合物35(43.2mg，85％)。
ESIMS m/z：648(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.25–1.70(m,4H),1.71–1.90(m,1H),2.32(s,3H),2.55-2.73(m,1H),2.73-3.05(m,5H),3.38-3.99(m,5H),4.10-4.62(m,2H),4.69–4.91(m,1H),6.70–7.18(m,6H),7.18–7.40(m,2H),8.01(s,1H),8.60-8.92(m,1H)。
实施例36
1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-N-甲基环丙烷甲酰胺(化合物36)
(步骤1)使用化合物24(97mg，0.185mmol)和1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(306mg，1.85mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}环丙烷甲酸乙酯(71mg，61％)。
ESIMS m/z：633(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}环丙烷甲酸乙酯(68mg，0.107mmol)，并以与实施例6的步骤2中相同的方式，获得1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}环丙烷甲酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：605(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的1-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}环丙烷甲酸的粗产物，并以与实施例6的步骤3中相同的方式，获得化合物36(50.7mg，2个步骤的得率为70％)。
ESIMS m/z：618(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.19–1.31(m,2H),1.35–1.50(m,2H),1.59–1.69(m,2H),1.75–1.87(m,2H),2.31(s,3H),2.28-2.40(m,1H),2.59-2.70(m,1H),2.78-3.00(m,4H),3.48-3.64(m,1H),4.21-4.35(m,1H),5.71(s,1H),6.78(s,1H),6.87–7.08(m,4H),7.08–7.15(m,2H),7.24–7.31(m,1H),7.36–7.42(m,1H),8.02(s,1H)。
实施例37
(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-3-羟基-N-甲基丁酰胺(化合物37)
(步骤1)使用化合物24(193mg，0.370mmol)和(2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐(1699mg，9.25mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-3-羟基丁酸甲酯(189.4mg，80％)。
ESIMS m/z：637(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-3-羟基丁酸甲酯(189mg，0.297mmol)，并以与实施例6的步骤2中相同的方式，获得(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-3-羟基丁酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：623(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的(2S,3R)-2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-3-羟基丁酸的粗产物，并以与实施例6的步骤3中相同的方式，获得化合物37(97.6mg，2个步骤的得率为52％)。
ESIMS m/z：636(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.32–1.52(m,2H),1.73–1.82(m,2H),2.30(s,3H),2.59-2.70(m,1H),2.76-3.20(m,5H),3.48-3.62(m,1H),3.95-4.05(m,1H),4.17-4.32(m,1H),4.48-4.60(m,1H),5.97-6.04(m,1H),6.78(s,1H),6.85–6.95(m,1H),6.96–7.14(m,6H),7.76–7.88(m,1H),8.02(s,1H)。
实施例38
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-磺酰胺(化合物38)
使用化合物24(80.0mg，0.153mmol)和4-甲氧基苯胺(365mg，2.96mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物38(52.7mg，57％)。
ESIMS m/z：627(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.38–1.44(m,2H),1.75–1.81(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.28(s,3H),2.59-2.70(m,1H),2.79–2.98(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.76(s,3H),4.20-4.32(m,1H),6.68(s,1H),6.78–6.92(m,3H),6.96–7.05(m,4H),7.07-7.13(m,3H),7.26–7.31(m,2H),8.07(s,1H)。
实施例39
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物39)
使用化合物24(80.0mg，0.153mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(431mg 4.44mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物39(43.5mg，49％)。
ESIMS m/z：601(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.35–1.55(m,2H),1.73–1.82(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.29(s,3H),2.55–2.70(m,1H),2.75–2.94(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.81(s,3H),4.20-4.32(m,1H),6.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(s,1H),6.83–6.90(m,1H),6.95-7.04(m,4H),7.10(dd,J＝4.9,8.8Hz,2H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),9.32(s,1H)。
实施例40
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物40)
使用化合物24(100mg，0.205mmol)和5-甲基异噁唑-3-胺(545mg 5.55mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物40(62.0mg，56％)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.38–1.57(m,2H),1.75–1.82(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.31(s,3H),2.35(s,3H),2.58-2.68(m,1H),2.81-2.90(m,1H),3.53–3.63(m,1H),4.20-4.32(m,1H),6.22(s,1H),6.70(s,1H),6.84–6.93(m,1H),6.96–7.04(m,5H),7.07-7.13(m,2H),8.04(s,1H)。
实施例41
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物41)
使用化合物24(100mg，0.205mmol)和3-甲基异噁唑-5-胺(545mg，5.55mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物41(41.5mg，37％)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.35–1.55(m,2H),1.70–1.80(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.14(s,3H),2.31(s,3H),2.55–2.70(m,1H),2.75-2.94(m,1H),3.53-3.63(m,1H),4.20-4.32(m,1H),5.66(s,1H),6.70(s,1H),6.82–6.91(m,1H),6.95–7.04(m,5H),7.07–7.14(m,2H),7.98(s,1H)。
实施例42
N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物42)
使用化合物24(100mg，0.205mmol)和5-叔丁基异噁唑-3-胺(778mg 5.55mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物42(71.2mg，60％)。
ESIMS m/z：644(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.29(s,9H),1.35–1.55(m,2H),1.73–1.82(m,2H),2.03-2.26(m,1H),2.32(s,3H),2.55–2.70(m,1H),2.75–2.94(m,1H),3.53-3.63(m,1H),4.20-4.32(m,1H),6.00(s,1H),6.18(s,1H),6.71(s,1H),6.84–6.92(m,1H),6.97-7.04(m,4H),7.07-7.13(m,2H),8.06(s,1H)。
实施例43
3-氯-N-(乙基氨甲酰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物43)
使用化合物25(41.1mg，0.0790mmol)和异氰酸乙基酯(0.0069mL，0.087mmol)，并以与实施例16中相同的方式，获得化合物43(30.0mg，64％)。
ESIMS m/z：592(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：0.99(t,J＝7.1Hz,3H),1.39–1.51(m,1H),1.56–1.71(m,3H),1.82–2.01(m,1H),2.20(s,3H),2.59–2.91(m,2H),2.99-3.08(m,2H),3.48-3.59(m,1H),3.89–4.04(m,1H),6.47–6.54(m,1H),6.96–7.20(m,5H),7.21–7.36(m,2H),8.11(s,1H),8.43(s,1H),10.78(s,1H)。
实施例44
4-(苯甲基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物44)
(步骤1)将4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)溶解在乙腈(20mL)中，加入苯甲胺(237mg，2.21mmol)和三乙胺(0.90mL，4.4mmol)，并将混合物在80℃搅拌6小时。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。获得4-(苯甲基氨基)-5,6-二氯烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的4-(苯甲基氨基)-5,6-二氯烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-5,6-二氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(520mg，2个步骤的得率为51％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(苯甲基氨基)-5,6-二氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(520mg，1.13mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-5-氯-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[4-(苯甲基氨基)-5-氯-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(苯甲基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(140mg，2个步骤的得率为13％)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的4-(苯甲基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(490mg，0.97mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物44(7.8mg，2％)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.45–1.70(m,2H),1.70–1.95(m,2H),2.35–2.60(m,1H),2.70–3.40(m,2H),3.90–4.20(m,1H),4.48–4.70(m,3H),7.00–7.55(m,9H),8.06(s,1H)。
实施例45
3-氯-4-(环己基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物45)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和环己胺(350mg，3.53mmol)，并以与实施例44的步骤1中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(环己基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：289(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(环己基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(环己基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(环己基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(环己基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：448(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-4-(环己基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(环己基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：496(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(环己基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物45(77.7mg，5个步骤的得率为4％)。
ESIMS m/z：495(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.05–2.15(m,14H),2.75–3.05(m,2H),3.05–3.75(m,3H),4.59-4.81(m,1H),7.10–7.50(m,4H),7.90–8.20(m,1H)。
实施例46
4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-(3H-螺[异苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物46)
(步骤1)使用在实施例20的步骤2中获得的6-氯-(4-氯-2-甲基苯基氨基)烟酸(0.75g，2.52mmol)和3H-螺[异苯并呋喃-1,4’-哌啶]盐酸盐(0.684g，3.03mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基](3H-螺[异苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基)甲酮(1.18g，定量)。
ESIMS m/z：468(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基](3H-螺[异苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基)甲酮(1.08g，2.31mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基](3H-螺[异苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基)甲酮(1.10g，93％)。
ESIMS m/z：466(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的[4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基](3H-螺[异苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基)甲酮(0.2g，0.43mmol)溶解在乙腈(2.15mL)中，在冰冷却下加入苯甲基三甲基氯化铵(0.32g，1.72mmol)、水(0.019mL，1.07mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(0.17g，1.29mmol)，并将混合物搅拌30分钟。向反应混合物加入25％氨水(0.146g，2.15mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。向反应混合物加入10％柠檬酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝100/0-92/8)，以给出化合物46(0.2g，91％)。
ESIMS m/z：513(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.85-2.00(m,4H),2.26(s,3H),3.46–3.63(m,2H),5.00(s,2H),5.09(br s,2H),7.10-7.13(m,1H),7.19-7.35(m,9H),8.25(s,1H),8.36(s,1H)。
实施例47
4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-N-环丙基氨甲酰基-5-(3H-螺[异苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物47)
使用化合物46(80mg，0.16mmol)和异氰酸环丙基酯(16mg，0.19mmol)，并以与实施例16中相同的方式，获得化合物47(27mg，29％)。
ESIMS m/z：596(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：0.48-0.52(m,2H),0.72-0.78(m,2H),1.86-1.97(m,4H),2.25(s,3H),2.59-2.65(m,1H),3.46–3.63(m,2H),5.12(s,2H),6.81(br s,1H),7.11-7.13(m,1H),7.16-7.33(m,9H),8.34(s,1H),8.36(s,1H)。
实施例48
3-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物176)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(400mg，1.77mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(650mg，95％)。
ESIMS m/z：387(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)和3-氯苯胺(0.14mL，1.3mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(3-氯苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，51％)。
ESIMS m/z：478(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(3-氯苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，0.522mmol)溶解在DMF(2.61mL)中，加入硫化氢钠n水合物(146mg，1.83mmol)，并将混合物在80℃搅拌2小时。向残留物加入饱和盐水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝100/0-95/5)，以给出[5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(259mg，定量)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(259mg，0.544mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(196mg，69％)。
ESIMS m/z：524(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(196mg，0.374mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物176(20.0mg，10％)。
ESIMS m/z：523(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.48-1.58(m,3H),1.75-1.87(m,2H),2.66(t,J＝11.7Hz,1H),3.07(t,J＝12.5Hz,1H),3.61(d,J＝11.7Hz,1H),4.29(d,J＝12.5Hz,1H),5.46(s,2H),6.99-7.07(m,3H),7.08-7.12(m,2H),7.12-7.15(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),8.19(s,1H)。
实施例49
3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物177)
(步骤1)使用在实施例48的步骤1中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(900mg，2.32mmol)和4-氯-2-甲基苯胺(427mg，3.02mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.25g，定量)。
ESIMS m/z：492(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[5,6-二氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(500mg，1.01mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(350mg，70％)。
ESIMS m/z：490(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，0.510mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：538(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物177(25.9mg，2个步骤的得率为12％)。
ESIMS m/z：537(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.30-1.75(m,4H),1.80-2.10(m,1H),2.09-2.30(s,3H),2.60-2.95(m,2H),3.40-3.70(s,1H),3.80-4.15(s,1H),7.00-7.40(m,7H),8.10(s,1H)。
实施例50
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N’-苯甲酰基吡啶-2-磺酰亚胺酰胺(化合物194)
(步骤1)将在实施例24的步骤3中获得的[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(258mg，0.544mmol)溶解在甲醇(7.8mL)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(203mg，1.143mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物加入水，并用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂，并获得3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亚磺酸甲酯的粗产物，将其不纯化用于下一步骤。
ESIMS m/z：520(M+H)+
(步骤2)将在步骤1中获得的3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亚磺酸甲酯的粗产物溶解在THF(5.4mL)中，并在-78℃下逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0mol/L，THF溶液，2.42mL，2.42mmol)。在冰冷却下搅拌20分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝1/5)，以给出3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亚磺酰胺(168mg，2个步骤的得率为62％)。
ESIMS m/z：505(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亚磺酰胺(168mg，0.344mmol)溶解在THF(3.3mL)中，在-78℃下加入正丁基锂(1.64mol/L，己烷溶液，0.428mL，0.701mmol)和苯甲酸酐(79mg，0.351mmol)，并将混合物搅拌15分钟。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝1/2)，以给出N-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基亚磺酰基}苯甲酰胺(100mg，49％)。
ESIMS m/z：609(M+H)+
(步骤4)将在步骤3中获得的N-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基亚磺酰基}苯甲酰胺(87.0mg，0.143mmol)溶解在乙腈(1.4mL)中，加入N-氯琥珀酰亚胺(22.9mg，0.171mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物加入六甲基二硅氮烷(0.060mL，0.286mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝20/1)，并用乙腈重悬浮，以给出3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N’-苯甲酰基吡啶-2-磺酰亚胺酰胺(50.6mg，57％)。
ESIMS m/z：624(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.36-1.52(m,2H),1.74-1.85(m,2H),1.91-2.25(m,1H),2.25-2.35(m,1H),2.56-2.70(m,3H),2.75-3.04(m,1H),3.54-3.72(m,1H),4.18-4.38(m,1H),6.57-6.72(m,3H),6.83-6.90(m,1H),6.94-7.04(m,4H),7.06-7.15(m,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.51-7.58(m,1H),8.06(s,1H),8.18-8.21(m,1H),8.21(s,1H)。
实施例51
3-氯-5-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-羰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物195)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸乙酯(2.0g，7.86mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(1.48g，11.8mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)烟酸乙酯(1.64g，61％)。
ESIMS m/z：343(M+H)+
(步骤2)将在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)烟酸乙酯(1.00g，2.91mmol)溶解在DMF(8mL)中，加入硫化氢钠n水合物(0.467g，5.83mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂，获得5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基烟酸乙酯(900mg，91％)。
ESIMS m/z：341(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基烟酸乙酯(0.60g，1.76mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入30％过氧化氢水溶液(8.99mL，88mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物加入12mol/L盐酸(0.44mL，5.28mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝1/4)，以给出3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-2-磺酸(500mg，73％)。
ESIMS m/z：389(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-2-磺酸(500mg，1.29mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸乙酯(280mg，56％)。
ESIMS m/z：388(M+H)+
(步骤5)将在步骤4中获得的5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸乙酯(250mg，0.645mmol)溶解在THF(4mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(2.58mL，2.58mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂，获得5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(220mg，95％)。
ESIMS m/z：360(M+H)+
(步骤6)使用在步骤5中获得的5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(25mg，0.069mmol)和4-苯基哌啶-4-甲腈盐酸盐(31mg，0.139mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得化合物195(30mg，82％)。
ESIMS m/z：528(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：2.00-2.15(m,4H),2.22(s,3H),2.69(s,2H),2.98-3.07(m,1H),3.62-3.71(m,1H),4.04-4.12(m,1H),6.94-7.01(m,1H),7.10-7.22(m,2H),7.38-7.62(m,6H),8.20(s,1H),8.41(br s,1H)。
实施例52
4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物196)
(步骤1)使用通过文献(Journal of Heterocyclic Chemistry,1999,36,p.953)中描述的方法获得的4,6-二氯-5-甲基烟酸(1.00g，4.85mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.60g，90％)。
ESIMS m/z：367(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(236mg，0.643mmol)和4-氯-2-甲基苯胺(227mg，1.61mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(273mg，90％)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[6-氯-4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(270mg，0.572mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(164mg，61％)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(163mg，0.347mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(167mg，93％)。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(164mg，0.317mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物196(25.1mg，15％)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)；1.34-1.62(m,2H),1.69-1.99(m,2H),2.33(s,3H),2.38(s,3H),2.52-2.83(m,2H),2.93-3.27(m,1H),3.66-3.96(m,1H),4.56-4.78(m,1H),5.51(s,2H),6.52(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.94-7.04(m,4H),7.06(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(s,1H)。
实施例53
4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物197)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(236mg，0.643mmol)和3-氯苯胺(205mg，1.61mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(223mg，76％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(220mg，0.480mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，83％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(180mg，0.395mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(174mg，87％)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(164mg，0.317mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物197(9.2mg，5.4％)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.35-1.69(m,2H),1.69-1.96(m,2H),2.39(s,3H),2.48-2.66(m,1H),2.66-2.82(m,1H),3.08-3.30(m,1H),3.68-3.90(m,1H),4.51-4.72(m,1H),5.53-5.76(m,2H),6.74(d,J＝7.7Hz,1H),6.83(t,J＝1.8Hz,1H),6.93-7.10(m,5H),7.14(s,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),8.19(s,1H)。
实施例54
3-氯-N’-(乙基氨甲酰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物198)
(步骤1)使用在实施例50的步骤2中获得的3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亚磺酰胺(102mg，0.202mmol)和异氰酸乙基酯(0.017mL，0.212mmol)，并以与实施例50的步骤3中相同的方式，获得3-氯-N-(乙基氨甲酰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亚磺酰胺(33.4mg，29％)。
ESIMS m/z：576(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-N-(乙基氨甲酰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亚磺酰胺(31.0mg，0.054mmol)，并以与实施例50的步骤4中相同的方式，获得化合物198(12.6mg，40％)。
ESIMS m/z：591(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.50(m,2H),1.74-1.84(m,2H),1.92-2.26(m,1H),2.32(s,3H),2.57-2.71(m,1H),2.74-3.02(m,1H),3.11-3.32(m,2H),3.56-3.73(m,1H),4.19-4.37(m,1H),5.20(br s,1H),6.71(s,1H),6.74(br s,2H),6.89(dt,J＝2.7,8.2Hz,1H),6.96-7.04(m,4H),7.11(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),8.04(s,1H)。
实施例55
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰亚胺酰胺(化合物200)
(步骤1)使用在实施例50的步骤2中获得的3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-亚磺酰胺(126mg，0.250mmol)和二碳酸二叔丁基酯(57.2mg，0.262mmol)，并以与实施例50的步骤3中相同的方式，获得3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基亚磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(96.0mg，64％)。
ESIMS m/z：605(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基亚磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(93.0mg，0.154mmol)，并以与实施例50的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N’-叔丁氧基羰基吡啶-2-磺酰亚胺酰胺(22.5mg，24％)。
ESIMS m/z：620(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N’-叔丁氧基羰基吡啶-2-磺酰亚胺酰胺(20.0mg，0.032mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.248mL，3.23mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，以给出化合物200(16.6mg，99％)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.54(m,2H),1.74-1.84(m,2H),2.32(s,3H),2.37-2.46(m,1H),2.64(tt,J＝3.6,12.2Hz,1H),2.78-3.04(m,1H),3.53-3.70(m,1H),4.21-4.36(m,1H),6.72(br s,1H),6.89(td,J＝8.2,2.9Hz,1H),6.96-7.05(m,4H),7.07-7.14(m,2H),8.03(s,1H)。
实施例56
[5-氯-6-(乙基磺酰基)-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物204)
(步骤1)将在实施例33的步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(148mg，0.323mmol)溶解在DMF(1.5mL)中，加入乙硫醇钠(102mg，0.969mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。向反应混合物加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝2/1)，以给出[5-氯-6-(乙基硫基)-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(100mg，64％)。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步骤2)将在步骤1中获得的[5-氯-6-(乙基硫基)-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(47mg，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，在冰冷却下加入间氯过苯甲酸(36.9mg，0.214mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝2/1)，以给出化合物204(26.1mg，52％)。
ESIMS m/z：516(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.36-1.46(m,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H),1.69-1.83(m,2H),1.88-2.12(m,1H),2.33(s,3H),2.60(tt,J＝3.6,0.5Hz,1H),2.76-3.01(m,1H),3.52-3.76(m,3H),4.16-4.27(m,1H),6.84(br s,1H),6.95-7.05(m,3H),7.05-7.12(m,2H),7.20(dt,J＝9.7,3.9Hz,2H),7.27-7.32(m,1H),8.10(s,1H)。
实施例57
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(间甲苯基硫基)吡啶-2-磺酰胺(化合物210)
(步骤1)将60％氢化钠(203mg，5.08mmol)溶解在THF(10mL)中，在冰冷却下加入2-丙醇(0.19mL，2.4mmol)和4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)在THF(2mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸(5.5mL，5.5mmol)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂，以给出5,6-二氯-4-异丙氧基烟酸的粗产物，将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：250(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-异丙氧基烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得(5,6-二氯-4-异丙氧基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲酮(780mg，2个步骤的得率为86％)。
ESIMS m/z：411(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的(5,6-二氯-4-异丙氧基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲酮(760mg，1.85mmol)溶解在DMF(9.0mL)中，加入硫化氢钠n水合物(518mg，6.47mmol)，并将混合物在80℃搅拌1小时。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝20/1)，以给出(5-氯-4-异丙氧基-6-巯基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(626mg，83％)。
ESIMS m/z：409(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的(5-氯-4-异丙氧基-6-巯基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(149mg，0.364mmol)，并以与实施例46的步骤3中相同的方式，获得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺(138mg，83％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤5)将在步骤4中获得的3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-异丙氧基吡啶-2-磺酰胺(143mg，0.314mmol)溶解在甲苯(6.3mL)中，加入氯化铝(209mg，1.57mmol)，并将混合物在70℃搅拌1小时。向反应混合物加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(乙酸乙酯/甲醇＝6/1)，以给出3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羟基吡啶-2-磺酰胺(121mg，93％)。
ESIMS m/z：414(M+H)+
(步骤6)将在步骤5中获得的3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-羟基吡啶-2-磺酰胺(217mg，0.524mmol)溶解在乙腈(2.6mL)中，加入磷酰氯(0.22mL，2.4mmol)，并将混合物在回流下搅拌7.5小时。将反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(乙酸乙酯)，以给出3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(208mg，92％)。
ESIMS m/z：432(M+H)+
(步骤7)使用在步骤6中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(25.9mg，0.060mmol)和3-甲基苯硫酚(0.011mL，0.096mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得化合物210(29.8mg，96％)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.42-1.98(m,5H),2.30-2.38(m,3H),2.43-3.19(m,2H),3.36-3.45(m,1H),4.55-4.83(m,1H),5.26-5.30(m,2H),6.96-7.02(m,2H),7.05-7.25(m,6H),8.30-8.35(s,1H)。
实施例58
N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-氨磺酰基吡啶-4-基}苯甲酰胺(化合物211)
(步骤1)使用在实施例48的步骤1中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(123mg，0.317mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(0.053mL，0.41mmol)，并以与实施例44的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(4-甲氧基苯甲基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：488(M+H)+
(步骤2)将在步骤1中获得的[5,6-二氯-4-(4-甲氧基苯甲基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)，并将混合物在室温搅拌11小时。在减压下蒸发掉反应混合物的溶剂，并将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝1/0-1/1)，以给出(4-氨基-5,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(90.3mg，2个步骤的得率为77％)。
ESIMS m/z：368(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的(4-氨基-5,6-二氯吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(77.0mg，0.209mmol)溶解在二氯甲烷(3.0mL)中，在冰冷却下加入三乙胺(0.61mL，4.4mmol),苯甲酰氯(1.3mL，1.3mmol)和DMAP(25.6mg，0.208mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。向反应混合物加入水和饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/0-1/10)以给出N-苯甲酰基-N-{2,3-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-4-基}苯甲酰胺(117mg，97％)。
ESIMS m/z：576(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的N-苯甲酰基-N-{2,3-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-4-基}苯甲酰胺(117mg，0.202mmol)，并以与实施例57的步骤3中相同的方式，获得N-苯甲酰基-N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巯基吡啶-4-基}苯甲酰胺(49.3mg，42％)。
ESIMS m/z：574(M+H)+
(步骤5)将在步骤4中获得的N-苯甲酰基-N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巯基吡啶-4-基}苯甲酰胺(49.3mg，0.086mmol)溶解在甲醇(3.0mL)中，加入碳酸钾(11.9mg，0.086mmol)，将混合物在室温搅拌1.5小时并在回流下搅拌22.5小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝1/0-1/1)，以给出N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巯基吡啶-4-基}苯甲酰胺(27.6mg，68％)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步骤6)使用在步骤5中获得的N-{3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巯基吡啶-4-基}苯甲酰胺(117mg，0.202mmol)，并以与实施例46的步骤3中相同的方式，获得化合物211(2.9mg，16％)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.58-1.78(m,2H),1.96-2.06(m,2H),2.81(d,J＝11.7Hz,2H),3.29-3.45(m,1H),3.94(d,J＝15.4Hz,1H),4.53-4.81(m,1H),6.37(br s,2H),7.02(t,J＝8.4Hz,2H),7.19(dd,J＝5.5,8.4Hz,2H),7.52-7.62(m,3H),8.03(d,J＝7.0Hz,2H),8.17(s,1H),8.82(s,1H)。
实施例59
4-苯甲基-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物212)
将在实施例57的步骤6中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(20.0mg，0.0460mmol)和[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物(PEPPSITM，9.4mg，0.014mmol)溶解在THF(1.0mL)中，加入0.5mol/L苯甲基溴化锌/THF溶液(0.28mL，0.14mmol)，并将混合物在室温搅拌12小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析(庚烷/乙酸乙酯＝1/0-0/1)和制备HPLC(由Waters制造的XBridgeTM)(乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液)进行纯化，以给出化合物212(3.0mg，13％)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.53-1.74(m,2H),1.77-2.07(m,2H),2.46-2.64(m,2H),2.69-3.27(m,2H),4.08-4.48(m,1H),4.50-4.64(m,1H),4.69-4.93(m,1H),5.26(br s,2H),6.94-7.01(m,3H),7.08-7.21(m,4H),7.27-7.34(m,2H),8.24-8.28(m,1H)。
实施例60
3-氯-5-[5-(4-氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物213)
(步骤1)将六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(300mg，1.41mmol)溶解在甲苯(10mL)中，加入1-溴-4-氟苯(0.20mL，1.84mmol)、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(35mg，0.057mmol)、叔丁醇钠(217mg，2.26mmol)和三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(26mg，0.028mmol)，并将混合物在85℃搅拌12小时。将反应混合物通过赛力特(注册商标)过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝3/2)，以给出5-(4-氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(140mg，32％)。
ESIMS m/z：307(M+H)+.
(步骤2)将在步骤1中获得的5-(4-氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(130mg，0.424mmol)溶解在乙酸乙酯(1mL)中，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.530mL，2.12mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以给出2-(4-氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(100mg，97％)。
ESIMS m/z：207(M+H)+
(步骤3)使用4,5,6-三氯烟酸乙酯(1.50g，5.89mmol)和间甲苯胺(0.695g，6.48mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(1.00g，52％)。
ESIMS m/z：325(M+H)+.
(步骤4)使用在步骤3中获得的5,6-二氯-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(0.95g，2.92mmol)，并以与实施例51的步骤2中相同的方式，获得5-氯-6-巯基-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(0.9g，95％)。
ESIMS m/z：323(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的5-氯-6-巯基-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(0.8g，2.48mmol)，并以与实施例51的步骤3中相同的方式，获得3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：371(M+H)+
(步骤6)使用在步骤5中获得的3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得5-氯-6-氨磺酰基-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(370mg，2个步骤的得率为40％)。
ESIMS m/z：370(M+H)+
(步骤7)使用在步骤6中获得的5-氯-6-氨磺酰基-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(350mg，0.946mmol)，并以与实施例51的步骤5中相同的方式，获得5-氯-6-氨磺酰基-4-(间甲苯基氨基)烟酸(320mg，99％)。
ESIMS m/z：342(M+H)+
(步骤8)使用在步骤2中获得的2-(4-氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(27mg，0.110mmol)和在步骤7中获得的5-氯-6-氨磺酰基-4-(间甲苯基氨基)烟酸(25mg，0.073mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得化合物213(33mg，85％)。
ESIMS m/z：530(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：2.22(s,3H),2.70-2.77(m,2H),2.88-2.96(m,2H),3.02-3.10(m,2H),3.24-3.32(m,2H),3.44-3.51(m,2H),6.46-6.52(m,2H),6.77-6.93(m,3H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),7.62(br s,2H),8.21(s,1H),8.70(s,1H)。
实施例61
3-氯-5-[2’,4’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,3’-喹啉]-1-基羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物218)
(步骤1)将2’,4’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,3’-喹啉]-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.661mmol)溶解在THF(3mL)中，加入苯甲氧基羰基氯(0.208mL，1.45mmol)和碳酸钾(274mg，1.98mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂，以给出1’H-螺[哌啶-4,3’-喹啉]-1,1’(2’H,4’H)-二甲酸1’-苯甲基1-叔丁基酯的粗产物，将其不纯化用于下一步骤。
ESIMS m/z：437(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的1’H-螺[哌啶-4,3’-喹啉]-1,1’(2’H,4’H)-二甲酸1’-苯甲基1-叔丁基酯，并以与实施例60的步骤2中相同的方式，获得2’,4’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,3’-喹啉]-1’-甲酸苯甲基酯(100mg，2个步骤的得率为45％)。
ESIMS m/z：337(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的2’,4’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,3’-喹啉]-1’-甲酸苯甲基酯(74mg，0.219mmol)和在实施例60的步骤7中获得的5-氯-6-氨磺酰基-4-(间甲苯基氨基)烟酸(50mg，0.146mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得1-[5-氯-6-氨磺酰基-4-(间甲苯基氨基)烟酰基]-2’,4’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,3’-喹啉]-1’-甲酸苯甲基酯(70mg，73％)。
ESIMS m/z：660(M+H)+
(步骤4)将在步骤3中获得的1-[5-氯-6-氨磺酰基-4-(间甲苯基氨基)烟酰基]-2’,4’-二氢-1’H-螺[哌啶-4,3’-喹啉]-1’-甲酸苯甲基酯(50mg，0.076mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并通过ThalesNano inc.的H-Cube(注册商标)流动型氢化反应装置。作为反应器芯，使用10％ Pd/CCat Cart 30，并使用全H2模式、30℃的温度和1ml/分钟的流速。在反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备HPLC(由Waters制造的XBridgeTM)进行纯化(乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液)，以给出化合物218(11mg，28％)。
ESIMS m/z：526(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.23-1.34(m,7H),2.38(s,3H),2.50-2.57(m,2H),2.93-3.00(m,2H),3.06-3.14(m,2H),5.75(br s,2H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),6.63(t,J＝7.3Hz,1H),6.90-6.95(m,2H),6.96-7.00(m,2H),7.02-7.07(m,2H),7.24(s,1H),8.11(s,1H)。
实施例62
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(1-苯基乙基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物220)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(450mg，1.23mmol)和1-苯基乙-1-胺(595mg，4.91mmol)，并以与实施例44的步骤1中相同的方式，获得[6-氯-5-甲基-4-(1-苯基乙基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(460mg，83％)。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-5-甲基-4-(1-苯基乙基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(340mg，0.750mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(1-苯基乙基氨基)吡啶-3-基]甲酮(310mg，92％)。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(1-苯基乙基氨基)吡啶-3-基]甲酮(150mg，0.330mmol)和3mol/L盐酸(0.6mL，2.0mmol)溶解在乙腈(3.0mL)中，在冰冷却下逐滴加入5％次氯酸钠水溶液(2.00g，1.35mmol)，并将混合物在0℃搅拌15分钟。向反应混合物加入饱和氨水溶液(1.0mL)，并将混合物在室温搅拌20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过制备HPLC(由Waters制造的XBridgeTM)进行纯化(乙腈/50mmol/L碳酸铵水溶液)，以给出化合物220(30.2mg，18％)。
ESIMS m/z：497(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.43(d,J＝13Hz,3H),1.44-1.50(m,4H),2.10-2.47(m,1H),2.48-2.51(m,2H),2.52(s,3H),2.52-2.80(m,1H),4.80-4.98(m,1H),5.60-5.78(m,1H),6.99-7.08(m,4H),7.26-7.34(m,8H),7.96(s,1H)。
实施例63
4-(苯甲基氨基)-3-氟-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物225)
(步骤1)将苯甲胺(0.542mL，4.96mmol)溶解在THF(10mL)中，在-78℃下逐滴加入2.0mol/L二异丙基酰胺锂/THF溶液(45mL，45mmol)，并将混合物在-78℃搅拌30分钟。向反应混合物加入4-氯-5,6-二氟烟酸(600mg，3.10mmol)，并将混合物在-78℃搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂，以给出4-(苯甲基氨基)-5,6-二氟烟酸的粗产物，将其不纯化用于下一步骤。
ESIMS m/z：265(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的4-(苯甲基氨基)-5,6-二氟烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-5,6-二氟吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(480mg，2个步骤的得率为36％)。
ESIMS m/z：426(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(苯甲基氨基)-5,6-二氟吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(480mg，1.13mmol)，并以与实施例57的步骤3中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-5-氟-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(370mg，75％)。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步骤4)将在步骤3中获得的[4-(苯甲基氨基)-5-氟-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(150mg，0.341mmol)溶解在乙腈(3.41mL)中，在-25℃下加入苯甲基三甲基氯化铵(253mg，1.365mmol)、水(0.015mL，0.853mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(137mg，1.024mmol)，并将混合物搅拌20分钟，同时将温度升高至-10℃。向反应混合物加入3-氨基异噁唑(0.504mL，6.83mmol)，并将混合物搅拌10分钟，同时将温度升高至0℃。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝9/1)，以给出化合物225(120mg，64％)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.41-1.57(m,3H),1.67-1.83(m,1H),2.54-2.70(m,3H),4.45-4.58(m,4H),6.28(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),7.18-7.37(m,9H),7.85(s,1H),8.42(br s,1H)。
实施例64
5-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-磺酰胺(化合物229)
(步骤1)将4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(100mg，0.483mmol)溶解在THF(3mL)中，并将混合物在0℃搅拌15分钟。向反应混合物加入4mol/L氢氧化钠水溶液(0.362mL，1.449mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂，以给出4,6-二氯哒嗪-3-甲酸的粗产物，将其不纯化用于下一步骤。
ESIMS m/z：193(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的4,6-二氯哒嗪-3-甲酸的粗产物和4-氟-2-甲基苯胺，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：282(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)哒嗪-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(42mg，3个步骤的得率为20％)。
ESIMS m/z：443(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)哒嗪-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(80mg，0.181mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基哒嗪-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(68mg，85％)。
ESIMS m/z：441(M+H)+
(步骤5)将在步骤4中获得的[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基哒嗪-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(30mg，0.068mmol)溶解在乙腈(1mL)中，在-25℃下加入苯甲基三甲基氯化铵(51mg，0.272mmol)、水(0.005mL，0.278mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(27mg，0.204mmol)，并将混合物搅拌30分钟，同时将温度升高至-5℃。向反应混合物加入25％氨水溶液(0.295mL，3.41mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝9/1)和制备HPLC(由Waters制造的XBridgeTM)进行纯化(乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液)，以给出化合物229(10mg，30％)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.80-1.90(m,4H),1.97-2.03(m,1H),2.24(s,3H),2.90-3.07(m,2H),3.32-3.41(m,1H),3.87-3.93(m,1H),6.92(s,1H),6.99-7.10(m,4H),7.17(dd,J＝8.8,2.9Hz,2H),7.28(dd,J＝8.8,5.4Hz,4H)。
实施例65
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(噻吩-2-基甲基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物231)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(450mg，1.23mmol)和噻吩-2-基甲胺(595mg，4.91mmol)，并以与实施例44的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(噻吩-2-基甲基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(387mg，81％)。
ESIMS m/z：464(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[5,6-二氯-4-(噻吩-2-基甲基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(378mg，0.810mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-6-巯基-4-(噻吩-2-基甲基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，48％)。
ESIMS m/z：462(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5-氯-6-巯基-4-(噻吩-2-基甲基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(100mg，0.220mmol)，并以实施例46的步骤3中相同的方式，获得化合物231(17.6mg，16％)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.20-1.90(m,4H),2.10-2.30(m,1H),2.50-2.90(m,2H),3.10-3.30(m,1H),4.50-5.00(m,3H),6.50-7.70(m,10H),8.03-8.30(m,1H)。
实施例66
4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物232)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(150mg，0.408mmol)和5-氯-2-甲基苯胺(156mg，1.10mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(192mg，99％)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(191mg，0.404mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，96％)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.36g，9.28mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(4.29g，89％)。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(3.48g，6.49mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物232(2.66g，70％)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.18-1.77(m,4H),1.93-2.11(m,1H),2.16(s,3H),2.51(s,3H),2.59-2.71(m,1H),2.84-3.09(m,1H),3.51-3.66(m,1H),4.00-4.15(m,1H),6.35(d,J＝1.8Hz,1H),6.92-7.03(m,1H),7.05-7.15(m,3H),7.19-7.34(m,3H),7.80(br s,1H),8.09(s,1H),8.67(d,J＝1.4Hz,1H),11.80(br s,1H)。
实施例67
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基氨基)-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物233)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(150mg，0.408mmol)和3-氟苯胺(0.106mL，1.10mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(3-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，定量)。
ESIMS m/z：442(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(3-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(182mg，0.412mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(3-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮(169mg，94％)。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(3-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮(168mg，0.382mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基氨基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(156mg，84％)。
ESIMS m/z：488(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基氨基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(168mg，0.345mmol)，并以与实施例11相同的方式，获得化合物233(46.6mg，24％)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.22-1.80(m,4H),2.48(s,3H),2.59-2.81(m,2H),2.84-3.17(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.06-4.43(m,1H),6.37(s,1H),6.60-6.81(m,3H),7.09(t,J＝8.4Hz,3H),7.26(dd,J＝15.0,7.7Hz,2H),8.24(s,1H),8.51(s,1H),8.70(s,1H),11.87(s,1H)。
实施例68
4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物235)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和2-氟-4-甲基苯胺(0.249mL，2.21mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(330mg，89％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(330mg,0.724mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，91％)。
ESIMS m/z：454(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(163mg，0.347mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：502(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物235(153mg，2个步骤的得率为41％)。
ESIMS m/z：568(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.14-1.71(m,5H),2.28(s,3H),2.49(s,3H),2.62-2.76(m,1H),2.83-2.99(m,1H),3.42-3.52(m,1H),3.94-4.15(m,1H),6.31(s,1H),6.85-7.34(m,8H),7.96(br s,1H),8.04(s,1H),8.60(br s,1H)。
实施例69
4-(2-乙基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物239)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，0.681mmol)和2-乙基苯胺(223mg，1.84mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2-乙基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(278mg，90％)。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2-乙基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(278mg，0.615mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2-乙基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(236mg，85％)。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2-乙基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(236mg，0.525mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2-乙基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(235mg，90％)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2-乙基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(235mg，0.472mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物239(78.9mg，30％)。
ESIMS m/z：564(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.05-1.48(m,5H),1.48-1.75(m,2H),2.40(s,3H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),2.63-2.74(m,2H),2.80-3.10(m,1H),3.47-3.63(m,1H),4.08-4.40(m,1H),6.18(s,1H),6.48-6.73(m,1H),6.93-7.35(m,8H),8.07(s,1H),8.11-8.37(m,1H)。
实施例70
4-氯-5-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]哒嗪-3-磺酰胺(化合物240)
(步骤1)将在实施例64的步骤3中获得的[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)哒嗪-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(100mg，0.226mmol)溶解在DMF(2mL)中，在冰冷却下加入N-氯琥珀酰亚胺(32mg，0.237mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过制备HPLC(由Waters制造的XBridgeTM)进行纯化(乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液)，以给出[5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)哒嗪-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(45mg，42％)。
ESIMS m/z：477(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[5,6-二氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)哒嗪-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(40mg，0.084mmol)，并以与实施例51的步骤2中相同的方式，获得[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基哒嗪-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：475(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基哒嗪-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例64的步骤5中相同的方式，获得化合物240(4mg，2个步骤的得率为9％)。
ESIMS m/z：522(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.67-1.86(m,3H),1.95-2.13(m,1H),2.25-2.39(m,4H),2.69-2.88(m,1H),2.91-3.08(m,1H),3.77-3.91(m,1H),4.02-4.20(m,1H),6.91-7.17(m,6H),7.18-7.32(m,3H).
实施例71
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物241)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，0.681mmol)和邻甲苯胺(182mg，1.70mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(289mg，97％)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(285mg，0.651mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(243mg，86％)。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(239mg，0.549mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(213mg，80％)。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(102mg，0.210mmol)和3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐，并以与实施例11相同的方式，获得化合物241(47.1mg，39％)。
ESIMS m/z：580(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.13-1.51(m,2H),1.51-1.71(m,2H),2.00-2.31(m,1H),2.10(s,3H),2.19(s,3H),2.41(s,3H),2.60-2.71(m,1H),2.78-3.06(m,1H),3.47-3.63(m,1H),3.99-4.27(m,1H),6.04(s,1H),6.60-6.77(m,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),7.02-7.42(m,7H),8.03(s,1H)。
实施例72
4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物244)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和3-氯苯胺(231mg，2.21mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(408mg，定量)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(374mg，0.817mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(292mg，78％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(292mg，0.640mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(262mg，81％)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(154mg，0.306mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物244(70.5mg，41％)。
ESIMS m/z：570(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.36(m,1H),1.70-1.96(m,2H),2.43(s,3H),2.64-2.76(m,2H),3.07-3.19(m,1H),3.43-3.82(m,2H),4.62-4.77(m,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.93-7.10(m,6H),7.21(dd,J＝7.8,15.6Hz,2H),8.23(s,2H)。
实施例73
4-(苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物250)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.00g，5.45mmol)和苯甲胺(5.84g，54.5mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.23g，94％)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[4-(苯甲基氨基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.20g，5.02mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.20g，定量)。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(苯甲基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.13g，2.59mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(870mg，70％)。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(125mg，0.257mmol)，并以与实施例39中相同的方式，获得化合物250(80.4mg，56％)。
ESIMS m/z：563(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.33-1.44(m,1H),1.44-1.64(m,1H),1.64-1.85(m,2H),2.29-2.42(m,1H),2.49(s,3H),2.58-2.86(m,1H),2.90-3.21(m,1H),3.31-3.34(m,1H),3.66(s,3H),4.32-4.77(m,3H),5.81(s,1H),6.55-6.93(m,1H),6.96-7.12(m,2H),7.12-7.19(m,2H),7.19-7.26(m,2H),7.26-7.39(m,3H),7.42(s,1H),7.79-8.05(m,1H),10.50(s,1H)。
实施例74
4-(苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物251)
使用在实施例73的步骤3中获得的4-(苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(125mg，0.257mmol)，并以与实施例71的步骤4中相同的方式，获得化合物251(78.3mg，52％)。
ESIMS m/z：580(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.36-1.60(m,2H),1.68-1.88(m,2H),2.07(s,3H),2.31-2.43(m,1H),2.47(s,3H),2.53-2.89(m,2H),2.94-3.17(m,1H),4.28-4.74(m,3H),5.92(s,1H),6.17-6.63(m,1H),6.97-7.11(m,3H),7.11-7.25(m,3H),7.25-7.41(m,3H),7.69-7.90(m,1H)。
实施例75
4-(2,5-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物252)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和2,5-二氟苯胺(0.12mL，1.3mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2,5-二氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(331mg，88％)。
ESIMS m/z：460(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2,5-二氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(359mg，0.781mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2,5-二氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(311mg，87％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2,5-二氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(318mg，0.695mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2,5-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(191mg，54％)。
ESIMS m/z：504(M-H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2,5-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(191mg，0.378mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物252(165mg，76％)。
ESIMS m/z：572(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.34-1.73(m,4H),1.93-2.31(m,1H),2.53(s,3H),2.64-2.76(m,1H),2.86-3.09(m,1H),3.54(d,J＝12.7Hz,1H),4.07-4.24(m,1H),6.36(s,1H),6.82-6.94(m,2H),7.10(t,J＝8.3Hz,2H),7.21-7.30(m,3H),8.19(s,1H),8.31(br s,1H),8.69(s,1H),11.86(br s,1H)。
实施例76
4-(2,3-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物254)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和2,3-二氟苯胺(0.221mL，2.21mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2,3-二氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(332mg，88％)。
ESIMS m/z：460(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2,3-二氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(332mg，0.722mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2,3-二氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(320mg，97％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2,3-二氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(320mg，0.699mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2,3-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(352mg，定量)。
ESIMS m/z：506(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2,3-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3甲基吡啶-2-磺酸(176mg，0.348mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物254(72.0mg，37％)。
ESIMS m/z：572(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.28-1.77(m,4H),1.94-2.16(m,1H),2.53(s,3H),2.63-2.76(m,1H),2.81-3.07(m,1H),3.45-3.56(m,1H),3.98-4.20(m,1H),6.35(d,J＝1.8Hz,1H),6.79-6.91(m,1H),7.01-7.17(m,4H),7.17-7.38(m,2H),8.17(s,1H),8.35(s,1H),8.68(s,1H),11.85(s,1H)。
实施例77
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-氟苯基氨基)-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物255)
(步骤1)使用实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和2-氟苯胺(0.213mL，2.21mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(361mg，定量)。
ESIMS m/z：442(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(372mg，0.842mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(2-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮(347mg，94％)。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(2-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮(347mg，0.789mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-氟苯基氨基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(385mg，定量)。
ESIMS m/z：488(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-氟苯基氨基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(199mg，0.408mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物255(120mg，54％)。
ESIMS m/z：554(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.27-1.73(m,4H),1.84-2.10(m,1H),2.51(s,3H),2.60-2.74(m,1H),2.77-3.04(m,1H),3.44-3.56(m,1H),3.92-4.17(m,1H),6.35(d,J＝1.8Hz,1H),6.99-7.17(m,5H),7.17-7.37(m,3H),8.10(s.1H),8.14(s.1H),8.67(s,1H),11.82(s,1H)。
实施例78
3-氯-4-[2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物256)
(步骤1)将在实施例57的步骤6中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(847mg，1.96mmol)溶解在DMF(15mL)中，加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.800mL，5.88mmol)和碳酸钾(1.36g，9.80mmol)，并将混合物在60℃搅拌4小时。允许反应混合物冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50)，以给出3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(1.18g，90％)。
ESIMS m/z：672(M+H)+
(步骤2)将在步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(74.2mg，0.110mmol)、2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲腈(33.4mg，0.165mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(25.5mg，0.044mmol)和碳酸铯(53.9mg，0.165mmol)悬浮在甲苯(2.0mL)中，加入三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(20.2mg，0.022mmol)，并将混合物在80℃搅拌8小时。允许反应混合物冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝80/20-40/60)，以给出3-氯-4-[2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(71.9mg，78％)。
ESIMS m/z：838(M+H)+
(步骤3)将在步骤2中获得的3-氯-4-[2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(70.2mg，0.084mmol)和苯甲醚(0.055mL，0.502mmol)溶解在三氟乙酸(2.0mL)中，并将混合物在60℃搅拌2小时。允许反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸发掉溶剂。向残留物加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(庚烷/乙酸乙酯＝50/50-20/80)，以给出化合物256(43.4mg，87％)。
ESIMS m/z：598(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.41-1.61(m,2H),1.81-1.90(m,2H),2.30-2.45(m,1H),2.66-2.77(m,1H),3.06-3.22(m,1H),3.55-3.70(m,1H),4.27-4.43(m,1H),5.44(br s,2H),6.96-7.03(m,2H),7.07-7.13(m,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(br s,1H),7.43(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H)。
实施例79
3-氯-4-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物257)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(57.6mg，0.086mmol)和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈(23.9mg，0.128mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-4-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(58.7mg，83％)。
ESIMS m/z：822(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(55.9mg，0.068mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物257(33.2mg，84％)。
ESIMS m/z：582(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.42-1.60(m,2H),1.79-1.92(m,2H),2.27-2.51(m,1H),2.64-2.78(m,1H),3.05-3.21(m,1H),3.63-3.76(m,1H),4.35-4.49(m,1H),5.54(br s,2H),6.94-7.03(m,2H),7.06-7.14(m,2H),7.38(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(br s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.35(s,1H)。
实施例80
4-(3,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物258)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和3,4-二氟苯胺(0.122mL，1.23mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(3,4-二氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(377mg，定量)。
ESIMS m/z：460(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(3,4-二氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(377mg，0.820mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(3,4-二氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(335mg，89％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(3,4-二氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(335mg，0.732mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(3,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(279mg，75％)。
ESIMS m/z：506(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(3,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(273mg，0.540mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物258(177mg，57％)。
ESIMS m/z：572(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.31-1.76(m,4H),2.00-2.19(m,1H),2.48(s,3H),2.60-2.78(m,1H),2.82-3.14(m,1H),3.43-3.62(m,1H),4.06-4.40(m,1H),6.36(d,J＝1.4Hz,1H),6.68-6.76(m,1H),6.90-7.00(m,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,2H),7.16-7.39(m,3H),8.19(s,1H),8.43(s,1H),8.65-8.71(m,1H),11.85(s,1H)。
实施例81
4-(4-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物259)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和4-氯苯胺(156mg，1.23mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(4-氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(356mg，95％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(4-氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(356mg，0.777mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(348mg，98％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(348mg，0.763mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(4-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(282mg，73％)。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(4-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(274mg，0.577mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物259(177mg，57％)。
ESIMS m/z：570(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.24-1.75(m,4H),1.93-2.15(m,1H),2.47(s,3H),2.60-2.78(m,1H),2.85-3.13(m,1H),3.41-3.54(m,1H),3.99-4.43(m,1H),6.36(d,J＝1.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),7.15-7.35(m,4H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.66-8.72(m,1H),11.85(s,1H)。
实施例82
4-(4-溴苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物260)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(3.00g，8.17mmol)和4-溴苯胺(1.69g，9.81mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[4-(4-溴苯基氨基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.03g，98％)。
ESIMS m/z：502(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[4-(4-溴苯基氨基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(4.03g，8.01mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-溴苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：500(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-溴苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(4-溴苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(3.97g，2个步骤的得率为77％)。
ESIMS m/z：548(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(4-溴苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(159mg，0.280mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物260(115mg，67％)。
ESIMS m/z：614(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.22-1.77(m,4H),1.93-2.16(m,1H),2.46(s,3H),2.59-2.79(m,1H),2.81-3.14(m,1H),3.41-3.55(m,1H),3.94-4.46(m,1H),6.36(d,J＝1.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.00-7.19(m,3H),7.19-7.35(m,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),8.20(s,1H),8.41(s,1H),8.68(s,1H),11.85(s,1H)。
实施例83
4-(苯甲基氨基)-3-甲基-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4’-哌啶]-1’-基羰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物261)
(步骤1)使用通过在文献(Journal of Heterocyclic Chemistry,1999,36,p.953)中描述的方法获得的4,6-二氯-5-甲基烟酸乙酯(200mg，0.854mmol)和苯甲胺(0.14mL，1.3mmol)，并以与实施例44的步骤1中相同的方式，获得4-(苯甲基氨基)-6-氯-5-甲基烟酸乙酯(251mg，96％)。
ESIMS m/z：305(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的4-(苯甲基氨基)-6-氯-5-甲基烟酸乙酯(251mg，0.824mmol)，并以与实施例57的步骤3中相同的方式，获得4-(苯甲基氨基)-6-巯基-5-甲基烟酸乙酯(192mg，77％)。
ESIMS m/z：303(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的4-(苯甲基氨基)-6-巯基-5-甲基烟酸乙酯(192mg，0.635mmol)，并以与实施例46的步骤3中相同的方式，获得4-(苯甲基氨基)-5-甲基-6-氨磺酰基烟酸乙酯(112mg，51％)。
ESIMS m/z：350(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(苯甲基氨基)-5-甲基-6-氨磺酰基烟酸乙酯(110mg，0.315mmol)，并以与实施例51的步骤5中相同的方式，获得4-(苯甲基氨基)-5-甲基-6-氨磺酰基烟酸(105mg，定量)。
ESIMS m/z：322(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的4-(苯甲基氨基)-5-甲基-6-氨磺酰基烟酸(45.7mg，0.142mmol)和2H-螺[苯并呋喃-3,4’-哌啶](32.3mg，0.171mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得化合物261(41.7mg，60％)。
ESIMS m/z：493(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.52-1.93(m,3H),2.51(s,3H),2.86-3.45(m,7H),4.19-4.55(m,3H),4.58-4.62(brm,2H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(t,J＝7.7Hz,1H),6.95-7.05(m,1H),7.15(t,J＝7.7Hz,1H),7.24-7.28(m,2H),7.34-7.48(m,3H),8.07(s,1H)。
实施例84
4-(3,4-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物263)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)和3,4-二甲基苯胺(495mg，4.08mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(3,4-二甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.13g，92％)。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(3,4-二甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.13g，2.50mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(3,4-二甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.11g，99％)。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(3,4-二甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.11g，2.47mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(3,4-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(500mg，42％)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(3,4-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(200mg，0.40mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物263(70.7mg，31％)。
ESIMS m/z：564(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.10-1.70(m,4H),2.00-2.20(m,7H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.80-3.00(m,1H),3.30-3.50(m,1H),4.00-4.30(m,1H),6.25(s,1H),6.45-6.63(m,1H),6.68(s,1H),6.90-7.40(m,5H),7.90(s,1H),8.10(s,1H),8.50(s,1H),11.80(s,1H)。
实施例85
4-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物264)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)和2-氟-3-甲基苯胺(511mg，4.08mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.08g，87％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.08g，2.37mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.18g，定量)。
ESIMS m/z：454(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.18g，2.60mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(550mg，42％)。
ESIMS m/z：502(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(200mg，0.40mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物264(75.1mg，33％)。
ESIMS m/z：568(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.10-1.70(m,4H),2.00-2.30(m,1H),2.21(s,3H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.80-3.10(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.90-4.20(m,1H),6.30(d,J＝1.5Hz,1H),6.81(br s,1H),6.90-7.15(m,4H),7.22(br s,2H),7.97(br s,1H),8.10(s,1H),8.59(br s,1H),11.8(br s,1H)。
实施例86
4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物265)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(432mg，1.14mmol)和3-氯-2-氟苯胺(215mg，1.48mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(543mg，定量)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(543mg，1.13mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(422mg，2个步骤的得率为71％)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(422mg，0.803mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物265(80.2mg，17％)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.15-1.76(m,4H),1.85-2.15(m,1H),2.49(s,3H),2.60-2.74(m,1H),2.80-3.10(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.00-4.28(m,1H),6.33(s,1H),6.80-7.50(m,7H),8.10-8.35(m,2H),8.55(br s,1H),11.85(br s,1H)。
实施例87
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基氨基)-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物267)
使用在实施例67的步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(3-氟苯基氨基)-3-甲基吡啶-2-磺酸(357mg，0.732mmol)，并以与实施例71的步骤4中相同的方式，获得化合物267(38mg，8.9％)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.25-1.82(m,4H),2.08(s,3H),2.11-2.31(m,1H),2.42(s,3H),2.61-2.78(m,1H),2.84-3.12(m,1H),3.40-3.59(m,1H),4.12-4.49(m,1H),5.97(s,1H),6.48-6.57(m,2H),6.58-6.68(m,1H),6.95-7.34(m,6H),8.19(s,1H),8.23(s,1H)。
实施例88
4-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物268)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)和2-氟-5-甲氧基苯胺(575mg，4.08mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35g，定量)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35g，2.87mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.10g，82％)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.10g，2.34mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(500mg，41％)。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物268(118mg，42％)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.10-1.70(m,4H),1.90-2.30(m,1H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.90-3.10(m,1H),3.40-3.60(m,1H),3.67(s,3H),4.05-4.30(m,1H),6.27(s,1H),6.30-6.70(m,2H),7.00-7.40(m,5H),8.13(s,1H),8.46(br s,1H)。
实施例89
4-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物269)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.50g，4.09mmol)和4-氟-3-甲氧基苯胺(865mg，6.13mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35mg，70％)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.35g，2.85mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物269(61mg，3个步骤的得率为22％)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.20-1.80(m,4H),1.88-2.28(m,1H),2.52(s,3H),2.60-3.19(m,2H),3.40-3.68(m,1H),3.77(s,3H),3.87-4.39(m,1H),6.33(s,1H),6.46(br s,1H),6.65-6.80(m,1H),7.04-7.34(m,5H),8.13(s,1H),8.23(s,1H),8.59(br s,1H),11.81(br s,1H)。
实施例90
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物270)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)和4-氯-2-氟苯胺(594mg，4.08mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(920mg，71％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.28g，2.70mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(500mg，2个步骤的得率为35％)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物270(53.9mg，19％)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.20-1.80(m,4H),1.90-2.30(m,1H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.80-3.10(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.00-4.30(m,1H),6.27(m,1H)6.80-7.60(m,7H),8.12(s,1H),8.48(br s,1H)。
实施例91
4-(5-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物271)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)和5-氯-2-氟苯胺(594mg，4.08mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(5-氯-2-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(890mg，69％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(5-氯-2-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(920mg，1.93mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(5-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(500mg，2个步骤的得率为50％)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(5-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物271(95.4mg，34％)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.20-1.80(m,4H),2.00-2.30(m,1H),2.51(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.90-3.15(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.15-4.30(m,1H),6.23(s,1H),6.70-7.40(m,7H),8.37(s,1H),8.47(br s,1H)。
实施例92
4-(2-氯-3-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物272)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.50g，4.09mmol)和2-氯-3-氟苯胺(892mg，6.13mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2-氯-3-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.24g，64％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2-氯-3-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.24mg，2.59mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2-氯-3-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2-氯-3-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2-氯-3-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2-氯-3-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物272(89.9mg，3个步骤的得率为32％)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.05-1.80(m,4H),2.10-2.45(m,1H),2.53(s,3H),2.65-2.80(m,1H),2.90-3.20(m,1H),3.49-3.65(m,1H),4.15-4.35(m,1H),6.33(s,1H),6.50-6.75(m,1H),7.01-7.45(m,6H),7.85-8.12(m,1H),8.28(s,1H),8.57(br s,1H),11.86(br s,1H)。
实施例93
4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物273)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)和2-氯-4-氟苯胺(594mg，4.08mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(930mg，72％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.05g，2.20mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产品，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(900mg，2个步骤的得率为78％)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)，并以与实施例11相同的方式，获得化合物273(67.8mg，24％)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.15-1.79(m,4H),2.05-2.40(m,1H),2.50(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.82-3.10(m,1H),3.45-3.63(m,1H),4.05-4.25(m,1H),6.30(s,1H),7.06-7.24(m,7H),7.40-7.58(m,1H),7.78-8.00(m,1H),8.10(s,1H),8.54(br s,1H)。
实施例94
4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物274)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.00g，2.72mmol)和2-氯-5-氟苯胺(594mg，4.08mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(910mg，70％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(643mg，1.35mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(600mg，2个步骤的得率为80％)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物274(53.7mg，19％)。
ESIMS m/z：588(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.10-1.80(m,4H),2.20-2.45(m,1H),2.50(s,3H),2.62-2.82(m,1H),2.90-3.15(m,1H),3.48-3.68(m,1H),4.18-4.42(m,1H),6.31(s,1H),6.50-6.75(m,1H),6.80-7.00(m,1H),7.00-7.38(m,5H),7.45-7.65(m,1H),7.75-8.05(m,1H),8.28(s,1H),8.59(br s,1H)。
实施例95
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物275)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.20g，3.27mmol)和2,3,5-三氟苯胺(721mg，4.90mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-5-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(663mg，42％)。
ESIMS m/z：478(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-5-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(663mg，1.39mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(610mg，92％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(610mg，1.28mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基氨基)吡啶-2-磺酸(300mg，45％)。
ESIMS m/z：524(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基氨基)吡啶-2-磺酸(250mg，0.480mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物275(81.8mg，30％)。
ESIMS m/z：590(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.00-1.80(m,4H),2.10-2.30(m,1H),2.51(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.80-3.20(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.10-4.30(m,1H),6.29(s,1H),6.50-6.80(m,1H),7.00-7.40(m,5H),8.32(br s,1H),8.51(br s,1H)。
实施例96
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-(苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物277)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和苯胺(0.112mL，1.23mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-5-甲基-4-(苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(290mg，84％)。
ESIMS m/z：424(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-5-甲基-4-(苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(290mg，0.684mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(262mg，91％)。
ESIMS m/z：422(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(260mg，0.617mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(苯基氨基)吡啶-2-磺酸(250mg，86％)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(苯基氨基)吡啶-2-磺酸(250mg，0.532mmol)，并以与实施例71的步骤4中相同的方式，获得化合物277(102mg，34％)。
ESIMS m/z：566(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.22-1.76(m,4H),1.80-2.03(m,1H),2.28(s,3H),2.47(s,3H),2.57-2.76(m,1H),2.78-3.11(m,1H),3.48-3.68(m,1H),3.86-4.42(m,1H),6.66(s,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),6.93-7.35(m,7H),8.17(s,1H),8.35(s,1H),12.09(br s,1H)。
实施例97
4-(2,5-二氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物281)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(1.20g，3.27mmol)和2,5-二氯苯胺(688mg，4.25mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2,5-二氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(874mg，54％)。
ESIMS m/z：492(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2,5-二氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(874mg，1.77mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2,5-二氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：490(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2,5-二氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2,5-二氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：538(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2,5-二氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物281(59.5mg，3个步骤的得率为12％)。
ESIMS m/z：604(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.10-1.80(m,4H),2.10-2.45(m,1H),2.53(s,3H),2.70-2.83(m,1H),2.98-3.19(m,1H),3.50-3.65(m,1H),4.15-4.40(m,1H),6.34(s,1H),6.70-7.45(m,6H),7.46-7.60(m,1H),7.80-8.10(m,1H),8.29(s,1H),8.59(br s,1H),11.89(br s,1H)。
实施例98
4-(苯甲基氨基)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物284)
(步骤1)使用通过在文献(Journal of Heterocyclic Chemistry,1999,36,p.953)中描述的方法获得的4,6-二氯-5-甲基烟酸(1.00g，4.85mmol)，并以与实施例44的步骤1中相同的方式，获得4-(苯甲基氨基)-6-氯-5-甲基烟酸(433mg，32％)。
ESIMS m/z：277(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的4-(苯甲基氨基)-6-氯-5-甲基烟酸(433mg，1.55mmol)和3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷盐酸盐(441mg，2.34mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(220mg，35％)。
ESIMS m/z：410(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(苯甲基氨基)-6-氯-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(85.6mg，1.07mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(苯甲基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：408(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[4-(苯甲基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(苯甲基氨基)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(208mg，2个步骤的得率为85％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的4-(苯甲基氨基)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(180mg，0.390mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物284(54.8mg，31％)。
ESIMS m/z：455(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：2.53(s,3H),3.30-3.53(m,3H),3.80-3.95(m,1H),4.23-4.35(m,1H),4.50-4.73(m,2H),6.95-7.48(m,12H),8.05(s,1H)。
实施例99
4-(3-氯苯基氨基)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物285)
(步骤1)使用通过文献(Journal of Heterocyclic Chemistry,1999,36,p.953)中描述的方法获得的4,6-二氯-5-甲基烟酸(480mg，2.34mmol)和3-氯苯胺(300mg，2.34mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得6-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-甲基烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：297(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的6-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-甲基烟酸，并以与实施例98的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(302mg，2个步骤的得率为30％)。
ESIMS m/z：430(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[6-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(302mg，0.700mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：428(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(3-氯苯基氨基)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(226mg，2个步骤的得率为68％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的4-(3-氯苯基氨基)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(200mg，0.420mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物285(70.4mg，35％)。
ESIMS m/z：475(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：2.46(s,3H),3.50-3.70(m,1H),3.78-3.94(m,1H),4.00-4.18(m,2H),4.42(t,J＝6.6Hz,1H),6.75-6.89(m,1H),6.90-7.00(m,1H),7.00-7.08(m,1H),7.15-7.60(m,7H),8.42(s,1H),8.61(s,1H)。
实施例100
3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物287)
(步骤1)使用通过文献(Nippon Nogeikagaku Kaishi,1974,48,p.507)中描述的方法获得的2-乙基-3-氧戊二酸二乙酯(10.7g，44.2mmol)，并以与文献(Journal of Heterocyclic Chemistry,1999,36,p.953)中描述的方法中相同的方式，获得4,6-二氯-5-乙基烟酸(5.50g，54％)。
ESIMS m/z：220(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的4,6-二氯-5-乙基烟酸(5.5g，23.7mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方法，获得(4,6-二氯-5-乙基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(10.0g，定量)。
ESIMS m/z：381(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的(4,6-二氯-5-乙基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(432mg，1.14mmol)和邻甲苯胺(159mg，1.48mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-5-乙基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：452(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[6-氯-5-乙基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-乙基-6-巯基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：450(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的[5-乙基-6-巯基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(400mg，3个步骤的得率为71％)。
ESIMS m/z：498(M+H)+
(步骤6)使用在步骤5中获得的3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(400mg，0.803mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物287(191mg，42％)。
ESIMS m/z：564(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.21(t,J＝5.1Hz,3H),1.30-1.70(m,5H),2.24(s,3H),2.60-2.90(m,2H),3.11-3.28(m,2H),3.50-3.60(m,1H),3.80-4.08(m,1H),6.31(s,1H),6.75-7.00(m,1H),7.00-7.80(m,9H),7.97(s,1H),8.52(br s,1H)。
实施例101
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(对甲苯氧基)吡啶-2-磺酰胺(化合物289)
(步骤1)将在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(3.00g，8.17mmol)溶解在1,4-二噁烷(41mL)中，加入3-巯基丙酸甲酯(1.1mL，9.8mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(374mg，0.408mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(473mg，0.817mmol)和碳酸铯(5.32g，16.3mmol)，并将混合物在回流下搅拌6.5小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸发掉溶剂，以给出3-(4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-基硫基)丙酸甲酯的粗产物，将其不纯化用于下一步骤。
ESIMS m/z：451(M+H)+
(步骤2)将在步骤1中获得的3-(4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-基硫基)丙酸甲酯的粗产物溶解在THF(30mL)中，在冰冷却下加入叔丁醇钾(917mg，8.17mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌15分钟。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝1/0-10/1)，以给出(4-氯-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.71g，2个步骤的得率为91％)。
ESIMS m/z：365(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的(4-氯-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(2.23g，6.11mmol)，并以与实施例46的步骤3中相同的方式，获得4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(633mg，25％)。
ESIMS m/z：412(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(326mg，0.791mmol)，并以与实施例78的步骤1中相同的方式，获得4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(299mg，58％)。
ESIMS m/z：652(M+H)+
(步骤5)将在步骤4中获得的4-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(22.9mg，0.0350mmol)溶解在DMA(0.70mL)中，加入对甲苯酚(19.0mg，0.176mmol)和碳酸铯(34.3mg，0.105mmol)，并将混合物在80℃搅拌8小时。向反应混合物加入饱和氯化钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过制备HPLC(由Waters制造的XBridgeTM)进行纯化(乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液)，以给出5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-(对甲苯氧基)吡啶-2-磺酰胺(14.0mg，55％)。
ESIMS m/z：724(M+H)+
(步骤6)使用在步骤5中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4-(对甲苯氧基)吡啶-2-磺酰胺(17.9mg，0.025mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物289(8.6mg，72％)。
ESIMS m/z：484(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.24-1.53(m,2H),1.65-1.88(m,2H),2.29-2.31(m,3H),2.40(t,J＝12.2Hz,1H),2.52-2.56(m,3H),2.62-2.80(m,1H),2.98-3.17(m,1H),3.52(t,J＝10.7Hz,1H),4.53-4.70(m,1H),5.37(s,2H),6.76(d,J＝6.8Hz,2H),6.96-7.07(m,3H),7.09-7.15(m,3H),8.34-8.39(m,1H)。
实施例102
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[4-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酰胺(化合物291)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(114mg，0.169mmol)和4-(三氟甲基)苯胺(41.0mg，0.254mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-4-[4-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酰胺(112mg，83％)。
ESIMS m/z：797(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-4-[4-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酰胺(112mg，0.140mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物291(59.4mg，76％)。
ESIMS m/z：557(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.28-1.52(m,2H),1.73-1.85(m,2H),2.58-2.69(m,1H),2.92-3.07(m,1H),3.48-3.63(m,2H),4.22-4.36(m,1H),5.26(s,2H),6.99(t,J＝8.8Hz,2H),7.03-7.09(m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.19-7.22(m,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),8.29(s,1H)。
实施例103
5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物292)
(步骤1)使用通过文献(Journal of Heterocyclic Chemistry,1999,36,p.953)中描述的方法获得的4,6-二氯-5-甲基烟酸(2.00g，9.66mmol)和邻甲苯胺(1.55g，14.5mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得6-氯-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：277(M+H)+
(步骤2)将在步骤1中获得的6-氯-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸的粗产物溶解在THF(30mL)中，在冰冷却下加入重氮甲烷(4.5mol/L二乙醚溶液，20mL，90mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌2小时。向反应混合物加入乙酸(3mL)，并在减压下蒸发掉溶剂，以给出6-氯-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸甲酯的粗产物，将其不纯化用于下一步骤。
ESIMS m/z：291(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的6-氯-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸甲酯的粗产物，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得6-巯基-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸甲酯的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：289(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的6-巯基-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸甲酯的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-(甲氧基羰基)-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(1.80g，4个步骤的得率为55％)。
ESIMS m/z：337(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的5-(甲氧基羰基)-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(520mg，1.55mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得6-(N-异噁唑-3-基氨磺酰基)-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸甲酯(500mg，80％)。
ESIMS m/z：403(M+H)+
(步骤6)使用在步骤5中获得的6-(N-异噁唑-3-基氨磺酰基)-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸甲酯(1.00g，2.48mmol)，并以与实施例51的步骤5中相同的方式，获得6-(N-异噁唑-3-基氨磺酰基)-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸(126mg，13％)。
ESIMS m/z：389(M+H)+
(步骤7)使用在步骤6中获得的6-(N-异噁唑-3-基氨磺酰基)-5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸(100mg，0.27mmol)，并以与实施例98的步骤2中相同的方式，获得化合物292(33.3mg，25％)。
ESIMS m/z：552(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：2.29(s,3H),2.50(s,3H),3.70-3.90(m,2H),4.00-4.27(m,2H),4.40-4.60(m,1H),6.25(s,1H),6.80-6.90(m,1H),7.00-7.18(m,4H),7.20-7.40(m,3H),8.20-8.35(m,2H)。
实施例104
3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-4-(苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物293)
(步骤1)使用在实施例100的步骤2中获得的(4,6-二氯-5-乙基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，2.10mmol)和苯胺(293mg，3.15mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-5-乙基-4-(苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(761mg，83％)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-5-乙基-4-(苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(761mg，1.53mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-乙基-6-巯基-4-(苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5-乙基-6-巯基-4-(苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的3-乙基-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物293(23.3mg，3个步骤的得率为6％)。
ESIMS m/z：550(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：0.80-2.10(m,8H),2.50-2.80(m,1H),2.90-3.80(m,4H),3.90-4.30(m,1H),6.30(s,1H),6.90-7.50(m,9H),8.10(s,1H),8.30(s,1H)。
实施例105
3-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物294)
(步骤1)使用在实施例100的步骤2中获得的(4,6-二氯-5-乙基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(800mg，2.10mmol)和3-氟-2-甲基苯胺(394mg，3.15mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-5-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(750mg，83％)。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-5-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(750mg，1.60mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：468(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中在特定方式，获得3-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：516(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的3-乙基-4-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物294(28.2mg，3个步骤的得率为6％)。
ESIMS m/z：582(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：1.10-2.30(m,8H),2.27(s,3H),2.55-3.30(m,4H),3.55-3.70(m,1H),4.05-4.30(m,1H),6.31(s,1H),6.70-6.85(m,1H),6.97-7.10(m,3H),7.11-7.30(m,3H),8.01(s,1H),8.31(s,1H)。
实施例106
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-4-(1-苯基环丙基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物295)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸乙酯(0.400g，1.57mmol)和1-苯基环丙胺(0.291mL，2.36mmol)，并以与实施例44的步骤1中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(1-苯基环丙基氨基)烟酸乙酯(0.438mg，79％)。
ESIMS m/z：351(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(1-苯基环丙基氨基)烟酸乙酯(0.438g，1.25mmol)，并以与实施例51的步骤2中相同的方式，获得5-氯-6-巯基-4-(1-苯基环丙基氨基)烟酸乙酯(370mg，85％)。
ESIMS m/z：349(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的5-氯-6-巯基-4-(1-苯基环丙基氨基)烟酸乙酯(0.370g，1.06mmol)，并以与实施例51的步骤3中相同的方式，获得3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(1-苯基环丙基氨基)吡啶-2-磺酸(285mg，68％)。
ESIMS m/z：397(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的3-氯-5-(乙氧基羰基)-4-(1-苯基环丙基氨基)吡啶-2-磺酸(280mg，0.706mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得5-氯-4-(1-苯基环丙基氨基)-6-氨磺酰基烟酸乙酯(226mg，81％)。
ESIMS m/z：396(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的5-氯-4-(1-苯基环丙基氨基)-6-氨磺酰基烟酸乙酯(225mg，0.568mmol)，并以与实施例51的步骤5中相同的方式，获得5-氯-4-(1-苯基环丙基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(210mg，定量)。
ESIMS m/z：368(M+H)+
(步骤6)使用在步骤5中获得的5-氯-4-(1-苯基环丙基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(53.0mg，0.144mmol)和通过WO2003/053361中描述的方法获得的4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(49.6mg，0.202mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得化合物295(38.6mg，48％)。
ESIMS m/z：559(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：0.93-1.15(m,1H),1.34-1.60(m,3H),1.60-1.76(m,3H),1.90-2.01(m,2H),2.21-2.55(m,1H),2.63-2.78(m,1H),2.80(s,3H),4.16-4.46(m,1H),5.28(s,2H),6.34(s,1H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),7.06-7.14(m,2H),7.16-7.25(m,3H),7.28-7.42(m,2H),7.90(s,1H)。
实施例107
3-氯-4-(1-苯基环丙基氨基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物296)
使用在实施例106的步骤5中获得的5-氯-4-(1-苯基环丙基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(53.0mg，0.144mmol)和4-苯基哌啶(32.5mg，0.202mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得化合物296(15.1mg，21％)。
ESIMS m/z：511(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：0.94-1.12(m,1H),1.18-1.35(m,1H),1.35-1.47(m,1H),1.47-1.65(m,3H),1.65-1.85(m,3H),1.99-2.15(m,1H),2.37-2.51(m,1H),2.92-3.08(m,1H),4.45-4.61(m,1H),5.26(s,2H),6.34(s,1H),7.06-7.15(m,4H),7.17-7.24(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.35(t,J＝7.7Hz,2H),7.96(s,1H)。
实施例108
3-氯-4-(1-苯基环丙基氨基)-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4’-哌啶]-1’-基羰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物297)
使用在实施例106的步骤5中获得的5-氯-4-(1-苯基环丙基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(53.0mg，0.144mmol)和2H-螺[苯并呋喃-3,4’-哌啶](38.2mg，0.202mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得化合物297(27.4mg，35％)。
ESIMS m/z：539(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：0.85-1.08(m,1H),1.30-1.96(m,9H),2.67-3.00(m,1H),3.94-4.17(m,2H),4.32-4.59(m,1H),5.29(s,2H),6.35(s,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(t,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.09-7.19(m,3H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,2H),7.99(s,1H)。
实施例109
4-(4-氰基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物298)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和4-氨基苯甲腈(193mg，1.63mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得4-{2-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-4-基氨基}苯甲腈(232mg，63％)。
ESIMS m/z：449(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的4-{2-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-4-基氨基}苯甲腈(179mg，0.399mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得4-{5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巯基-3-甲基吡啶-4-基氨基}苯甲腈(150mg，84％)。
ESIMS m/z：447(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的4-{5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-2-巯基-3-甲基吡啶-4-基氨基}苯甲腈(150mg，0.336mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(4-氰基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(130mg，78％)。
ESIMS m/z：495(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(4-氰基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(84mg，0.170mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物298(86.1mg，90％)。
ESIMS m/z：561(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：0.89-1.12(m,1H),1.31-1.80(m,3H),2.17-2.37(m,1H),2.43(s,3H),2.60-2.82(m,2H),2.84-3.15(m,1H),4.19-4.53(m,1H),6.14(s,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,2H),6.83-7.03(m,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),7.17-7.38(m,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),8.11-8.22(m,1H),8.22-8.37(m,1H),8.63-8.83(m,1H)。
实施例110
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-氟苯基氨基)-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物299)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，1.09mmol)和4-氟苯胺(181mg，1.63mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(4-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(420mg，87％)。
ESIMS m/z：442(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(4-氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(420mg，0.950mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(4-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：440(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][4-(4-氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-氟苯基氨基)-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：488(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-氟苯基氨基)-3-甲基吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例71的步骤4中相同的方式，获得化合物299(46.9mg，3个步骤的得率为14％)。
ESIMS m/z：584(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.20-1.80(m,4H),2.10(s,3H),2.40(s,3H),2.60-2.80(m,1H),2.90-3.10(m,1H),3.30-3.50(m,1H),4.00-4.20(m,2H),6.00(m,1H),6.80-6.90(m,2H),7.00-7.40(m,6H),8.10(s,1H)。
实施例111
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-(对甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物300)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，1.09mmol)和对甲苯胺(174mg，1.62mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-5-甲基-4-(对甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(440mg，91％)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-5-甲基-4-(对甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(440mg，1.00mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(对甲苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(对甲苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(对甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(对甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例71的步骤4中相同的方式，获得化合物300(39.7mg，3个步骤的得率为10％)。
ESIMS m/z：580(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.10-1.80(m,4H),2.10-2.30(m,1H),2.13(s,3H),2.22(s,3H),2.42(s,3H),2.50-2.70(m,1H),2.90-3.10(m,1H),3.30-3.50(m,1H),3.90-4.30(m,1H),6.15(s,1H)6.70-6.80(m,2H),7.00-7.30(m,6H),8.10(s,1H)。
实施例112
4-(3,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物301)
使用在实施例80的步骤3中获得的4-(3,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(240mg，0.48mmol)，并以与实施例71的步骤4中相同的方式，获得化合物301(57.0mg，20％)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O,δ)：1.25-1.85(m,4H),1.92-2.00(m,1H),2.28(s,3H),2.48(s,3H),2.62-2.80(m,1H),2.80-3.21(m,1H),3.42-3.59(m,1H),3.95-4.36(m,1H),6.68(s,1H),6.70-6.82(m,1H),6.90-7.04(m,1H),7.04-7.49(m,5H),8.50(s,1H)。
实施例113
3-氯-4-(4-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物302)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(90.0mg，0.134mmol)和4-氯苯胺(25.6mg，0.201mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-4-(4-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：763(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-(4-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺的粗产物，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物302(41.8mg，2个步骤的得率为60％)。
ESIMS m/z：523(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.26-1.36(m,1H),1.41-1.55(m,1H),1.75-1.84(m,3H),2.59-2.69(m,1H),2.86-3.00(m,1H),3.47-3.56(m,1H),4.22-4.33(m,1H),5.32(s,2H),6.97-7.04(m,3H),7.05-7.12(m,4H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),8.19(s,1H)。
实施例114
4-(5-乙酰基-2-甲基苯基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物303)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(60.0mg，0.089mmol)和1-(3-氨基-4-甲基苯基)乙酮(20.0mg，0.134mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得4-(5-乙酰基-2-甲基苯基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(59.1mg，84％)。
ESIMS m/z：785(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的4-(5-乙酰基-2-甲基苯基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(59.1mg，0.075mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物303(28.5mg，70％)。
ESIMS m/z：545(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.25-1.31(m,1H),1.36-1.58(m,1H),1.70-1.84(m,2H),1.88-2.10(m,1H),2.43(s,3H),2.54-2.62(m,1H),2.58(s,3H),2.98(br s,1H),3.68(d,J＝12.7Hz,1H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),6.88(br s,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),7.10(dd,J＝5.9,7.8Hz,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(s,1H)。
实施例115
5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物304)
(步骤1)使用在实施例103的步骤4中获得的5-(甲氧基羰基)-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(0.220g，0.650mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得5-甲基-6-氨磺酰基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸甲酯的粗产物，将其不纯化用于下一步骤。
ESIMS m/z：336(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5-甲基-6-氨磺酰基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸甲酯的粗产物，并以与实施例51的步骤5中相同的方式，获得5-甲基-6-氨磺酰基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸(0.133g，2个步骤的得率为63％)。
ESIMS m/z：322(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的5-甲基-6-氨磺酰基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸(44.0mg，0.137mmol)和通过WO2003/053361中描述的方法获得的4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(44.0mg，0.178mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得化合物304(38.0mg，54％)。
ESIMS m/z：513(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.40-1.94(m,4H),2.17(s,3H),2.39-2.64(m,1H),2.41(s,3H),2.84(s,3H),3.04-3.22(m,1H),3.22-3.30(m,1H),3.75-3.94(m,1H),6.78-6.92(m,1H),6.96-7.12(m,2H),7.12-7.26(m,3H),7.29-7.44(m,4H),7.50-7.69(m,1H),8.08(s,1H)。
实施例116
3-甲基-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4’-哌啶]-1’-基羰基)-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物305)
使用在实施例115的步骤2中获得的5-氯-6-氨磺酰基-4-(邻甲苯基氨基)烟酸(44.0mg，0.137mmol)，并以与实施例83的步骤5中相同的方式，获得化合物305(42.7mg，63％)。
ESIMS m/z：493(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.43-1.87(m,4H),2.20(s,3H),2.43(s,3H),2.78-3.15(m,1H),3.36-3.47(m,2H),3.79-3.95(m,1H),4.37(dd,J＝25.4,9.1Hz,2H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.82-6.94(m,2H),7.05-7.14(m,2H),7.14-7.29(m,3H),7.38(s,2H),7.56-7.73(m,1H),8.12(s,1H)。
实施例117
3-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物306)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(2.00g，8.83mmol)和3-氯苯胺(1.70g，12.0mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(3-氯苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：317(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(3-氯苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例103的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(3-氯苯基氨基)烟酸甲酯的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：331(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的5,6-二氯-4-(3-氯苯基氨基)烟酸甲酯，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基烟酸甲酯的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：329(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-巯基烟酸甲酯的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：377(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸甲酯的粗产物，并将其不纯化用于下一步骤。
ESIMS m/z：376(M+H)+
(步骤6)使用在步骤5中获得的5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸甲酯的粗产物，并以与实施例51的步骤5中相同的方式，获得5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(0.105g，6个步骤的得率为12％)。
ESIMS m/z：362(M+H)+
(步骤7)使用在步骤6中获得的5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(52.0mg，0.144mmol)和通过在WO2003/053361中描述的方法获得的4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(45.9mg，0.187mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得化合物306(32.6mg，41％)。
ESIMS m/z：553(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.64-1.85(m,2H),1.90-2.04(m,2H),2.23-2.71(m,1H),2.94(s,3H),3.31-3.51(m,2H),3.98-4.09(m,1H),5.57-5.67(m,2H),7.00-7.11(m,4H),7.14(s,1H),7.17-7.23(m,1H),7.25-7.34(m,3H),8.12(s,1H)。
实施例118
3-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4’-哌啶]-1’-基羰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物307)
使用在实施例117的步骤6中获得的5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(52.0mg，0.144mmol)，并以与实施例83的步骤5中相同的方式，获得化合物307(16.1mg，21％)。
ESIMS m/z：533(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.46-1.91(m,4H),2.08-2.53(m,1H),3.02-3.19(m,1H),3.48-3.61(m,1H),3.87-4.23(m,1H),4.29-4.41(m,2H),5.44(s,2H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.0Hz,1H),7.02-7.15(m,4H),7.15-7.21(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),8.21(s,1H)。
实施例119
3-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物308)
使用在实施例117的步骤6中获得的5-氯-4-(3-氯苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(110mg，0.310mmol)和4-苯基哌啶(58.9mg，0.370mmol)，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得化合物308(43.0mg，28％)。
ESIMS m/z：505(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：1.45-2.20(m,5H),2.60-2.80(m,1H),3.00-3.20(m,1H),3.50-3.70(m,1H),4.00-4.30(m,1H),6.95-7.12(m,1H),7.13-7.40(m,8H),8.28(s,1H)。
实施例120
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物309)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(2.50g，11.0mmol)和5-氯-2-甲基苯胺(2.37g，16.6mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：331(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例103的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)烟酸甲酯的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：345(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的5,6-二氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)烟酸甲酯的粗产物，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基烟酸甲酯的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：343(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-巯基烟酸甲酯的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：391(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸甲酯(1.00g，5个步骤的得率为35％)。
ESIMS m/z：390(M+H)+
(步骤6)使用在步骤5中获得的5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸甲酯(1.00g，2.56mmol)，并以与实施例51的步骤5中相同的方式，获得5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(220mg，23％)。
ESIMS m/z：376(M+H)+
(步骤7)使用在步骤6中获得的5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(90mg，0.240mmol)，并以与实施例119中相同的方式，获得化合物309(29.2mg，23％)。
ESIMS m/z：519(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：1.40-2.00(m,4H),2.01-2.30(m,1H),2.27(s,3H),2.60-2.85(m,1H),3.00-3.30(m,1H),3.60-3.85(m,1H),4.10-4.25(m,1H),7.10-7.45(m,8H),8.12(s,1H)。
实施例121
3-氯-4-(4-乙基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物310)
(步骤1)使用在实施例48的步骤1中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)和4-乙基苯胺(186mg，1.53mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(4-乙基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(387mg，79％)。
ESIMS m/z：472(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[5,6-二氯-4-(4-乙基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(387mg，0.820mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(4-乙基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：470(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5-氯-4-(4-乙基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(4-乙基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：518(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的3-氯-4-(4-乙基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸(196mg，0.374mmol)的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物310(5.8mg，3个步骤的得率为3％)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.05-1.20(m,3H),1.31-1.91(m,5H),2.56-2.73(m,3H),2.75-3.05(m,1H),3.75-4.20(m,2H),6.96-7.31(m,8H),7.60(br s,2H),8.19(s,1H),8.65(br s,1H)。
实施例122
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酰胺(化合物311)
(步骤1)使用在实施例48的步骤1中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)和2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(276mg，1.54mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得{5,6-二氯-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，74％)。
ESIMS m/z：526(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的{5,6-二氯-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，0.762mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得{5-氯-6-巯基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：524(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的{5-氯-6-巯基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：572(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酸，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物311(10.0mg，3个步骤的得率为4％)。
ESIMS m/z：571(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,D2O,δ)：1.40-2.10(m,5H),2.34(s,3H),2.60-2.78(m,1H),2.80-3.10(m,1H),3.50-3.70(m,1H),4.00-4.20(m,1H),6.90-7.10(m,2H),7.15-7.30(m,2H),7.48-7.65(m,3H),8.13(s,1H)。
实施例123
3-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物312)
(步骤1)使用在实施例48的步骤1中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)和4-(二氟甲氧基)苯胺(245mg，1.54mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得{5,6-二氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基氨基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(415mg，79％)。
ESIMS m/z：510(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的{5,6-二氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基氨基]吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(415mg，0.840mmol)。并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得{5-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基氨基]-6-巯基吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：508(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的{5-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基氨基]-6-巯基吡啶-3-基}[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：556(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的3-氯-4-[4-(二氟甲氧基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物312(62.0mg，3个步骤的得率为21％)。
ESIMS m/z：555(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.35-1.98(m,5H),2.60-2.80(m,1H),2.83-3.25(m,1H),3.45-3.55(m,1H),3.89-4.23(m,1H),7.05-7.40(m,9H),7.50-7.70(m,2H),8.24(s,1H),8.76(br s,1H)。
实施例124
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物313)
使用在实施例120的步骤6中获得的5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(58.0mg，0.154mmol)，并以与实施例106的步骤6中相同的方式，获得化合物313(42.3mg，48％)。
ESIMS m/z：567(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.64-1.85(m,2H),1.96-2.04(m,2H),2.32(s,3H),2.45-2.82(m,1H),2.95(s,3H),3.43-3.58(m,2H),3.97-4.09(m,1H),5.46-5.64(m,2H),6.76(s,1H),6.96(s,1H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),7.11-7.24(m,2H),7.31(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),8.02(s,1H)。
实施例125
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物314)
使用在实施例120的步骤6中获得的5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(90mg，0.24mmol)，并以与实施例98的步骤2中相同的方式，获得化合物314(4.9mg，4％)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：2.29(s,3H),3.70-3.80(m,1H),3.85-4.00(m,2H),4.10-4.20(m,1H),4.40-4.60(m,1H),7.00-7.20(m,2H),7.20-7.32(m,3H),7.33-7.43(m,2H),8.22(s,1H)。
实施例126
4-(2,5-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物315)
使用在实施例75的步骤3中获得的4-(2,5-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(240mg，0.470mmol)，并以与实施例71的步骤4中相同的方式，获得化合物315(19.7mg，7％)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.30-1.70(m,4H),2.10-2.35(m,1H),2.28(s,3H),2.49(s,3H),2.50-2.70(m,1H),2.90-3.10(m,1H),3.40-3.60(m,1H),4.10-4.30(m,1H),6.56(s,1H),6.60-6.80(m,2H),6.80-6.90(m,2H),7.00-7.20(m,3H),8.07(s,1H)。
实施例127
4-(2,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物316)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(400mg，1.09mmol)和2,4-二氟苯胺(169mg，1.31mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(385mg，77％)。
ESIMS m/z：460(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(2,4-二氟苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(385mg，0.840mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(2,4-二氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(2,4-二氟苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(2,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(180mg，2个步骤的得率为53％)。
ESIMS m/z：506(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(2,4-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(180mg，0.360mmol)，并以与实施例71的步骤4中相同的方式，获得化合物316(19.3mg，9％)。
ESIMS m/z：602(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：0.40-0.80(m,4H),2.00-2.10(m,1H),2.23(s,3H),2.49(s,3H),2.60-2.70(m,1H),2.80-2.90(m,1H),3.40-3.50(m,1H),4.00-4.10(m,1H),6.52(s,1H),6.86-7.09(m,4H),7.10-7.12(m,3H),7.96(s,1H)。
实施例128
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物317)
(步骤1)使用在实施例48的步骤1中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)和邻甲苯胺(165mg，1.54mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，91％)。
ESIMS m/z：458(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[5,6-二氯-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，0.940mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-6-巯基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(360mg，84％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5-氯-6-巯基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(360mg，0.790mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：504(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例39中相同的方式，获得化合物317(40.3mg，2个步骤的得率为11％)。
ESIMS m/z：583(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.20-2.00(m,5H),2.15(s,3H),2.50-2.70(m,1H),2.70-2.90(m,1H),3.40-3.60(m,1H),3.70(s,3H),4.00-4.20(m,1H),5.90(s,1H),7.00-7.50(m,9H),8.05(s,1H)。
实施例129
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-甲基-4-硝基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物318)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(150mg，0.225mmol)和2-甲基-4-硝基苯胺(34.2mg，0.225mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(64.0mg，36％)。
ESIMS m/z：788(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(64.0mg，0.081mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物318(14.7mg，33％)。
ESIMS m/z：548(M+H)+；1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：1.30-1.69(m,2H),1.70-1.95(m,2H),1.95-2.40(m,1H),2.43(s,3H),2.65-2.85(m,1H),3.05-3.25(m,1H),3.65-3.85(m,1H),4.10-4.35(m,1H),6.90-7.10(m,2H),7.11-7.30(m,3H),8.00-8.10(m,1H),8.20(s,1H),8.30(s,1H)。
实施例130
4-(3-溴苯基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物319)
(步骤1)使用在实施例48的步骤1中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基](4,5,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(400mg，1.03mmol)和3-溴苯胺(265mg，1.54mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[4-(3-溴苯基氨基)-5,6-二氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，80％)。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[4-(3-溴苯基氨基)-5,6-二氯吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，0.820mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(3-溴苯基氨基)-5-氯-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：520(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(3-溴苯基氨基)-5-氯-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮的粗产物，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(3-溴苯基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：568(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(3-溴苯基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物319(23.3mg，3个步骤的得率为9％)。
ESIMS m/z：567(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.40-1.72(m,4H),1.85-2.10(m,1H),2.60-2.80(m,1H),2.91-3.12(m,1H),3.41-3.69(m,1H),4.01-4.23(m,1H),6.95-7.35(m,8H),7.65(br s,2H),8.32(s,1H),8.86(br s,1H)。
实施例131
3-氯-4-(2-氰基-4,5-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物320)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(150mg，0.225mmol)和2-氨基-4,5-二甲基苯甲腈(32.9mg，0.225mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-4-(2-氰基-4,5-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(71.0mg，40％)。
ESIMS m/z：782(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-(2-氰基-4,5-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(71.0mg，0.091mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物320(2.4mg，5％)。
ESIMS m/z：542(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.30-1.59(m,3H),1.60-1.80(m,2H),2.21(s,3H),2.23(s,3H),2.10-2.35(m,1H),2.50-2.70(m,1H),3.40-3.60(m,1H),3.90-4.10(m,1H),6.80-6.95(m,2H),7.00(s,1H),7.05-7.20(m,2H),7.40(s,1H),8.10(s,1H)。
实施例132
3-氯-4-(2-氰基-5-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物321)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(150mg，0.225mmol)和2-氨基-4-甲氧基苯甲腈(32.9mg，0.225mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-4-(2-氰基-5-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(72.0mg，61％)。
ESIMS m/z：784(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-(2-氰基-5-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(72.0mg，0.092mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物321(12.5mg，25％)。
ESIMS m/z：544(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1.20-2.40(m,5H),2.50-2.80(m,1H),3.00-3.20(m,1H),3.40-3.60(m,1H),3.85(s,3H),4.20-4.40(m,1H),5.29(s,2H),6.60(s,1H),6.70-6.80(m,1H),6.90-7.02(m,2H),7.05-7.15(m,2H),7.21(s,1H),7.50-7.60(m,1H),8.37(s,1H)。
实施例133
3-氯-4-(2-氰基-5-硝基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物322)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(150mg，0.225mmol)和2-氨基-4-硝基苯甲腈(37.0mg，0.225mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-4-(2-氰基-5-硝基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(65.0mg，36％)。
ESIMS m/z：799(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-(2-氰基-5-硝基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(65.0mg，0.081mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物322(6.0mg，13％)。
ESIMS m/z：559(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：1.40-2.40(m,5H),2.70-2.90(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.10-4.30(m,1H),6.95-7.12(m,2H),7.20-7.38(m,2H),7.95-8.24(m,3H),8.40(s,1H)。
实施例134
3-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-(2H-螺[苯并呋喃-3,4’-哌啶]-1’-基羰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物323)
使用在实施例120的步骤6中获得的5-氯-4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-氨磺酰基烟酸(58.0mg，0.154mmol)，并以与实施例83的步骤5中相同的方式，获得化合物323(20.0mg，24％)。
ESIMS m/z：547(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.66-1.91(m,4H),2.19-2.54(m,1H),2.33(s,3H),3.10-3.29(m,1H),3.60-3.75(m,1H),3.89-4.20(m,1H),4.39(s,2H),5.41(s,2H),6.76(s,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),6.97(s,1H),7.07-7.14(m,1H),7.14-7.32(m,3H),8.08(s,1H)。
实施例135
3-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物324)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(100mg，0.149mmol)和2-氯-5-甲氧基苯胺盐酸盐(43.3mg，0.223mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(59.0mg，50％)。
ESIMS m/z：793(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(59.0mg，0.074mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物324(35.9mg，87％)。
ESIMS m/z：553(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.22-1.35(m,2H),1.38-1.49(m,1H),1.71-1.81(m,2H),2.56-2.64(m,1H),2.99(t,J＝12.7Hz,1H),3.42(d,J＝12.7Hz,1H),3.81(s,3H),4.28(d,J＝10.7Hz,1H),5.28(s,2H),6.70(d,J＝6.8Hz,2H),6.92-7.13(m,5H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.30(s,1H)。
实施例136
3-氯-4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物325)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(100mg，0.149mmol)和2-氯-5-氟苯胺(32.5mg，0.223mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(80.8mg，70％)。
ESIMS m/z：781(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(80.8mg，0.103mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物325(48.0mg，86％)。
ESIMS m/z：541(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.23-1.35(m,2H),1.40-1.54(m,1H),1.81(d,J＝12.7Hz,2H),2.66(t,J＝12.2Hz,1H),3.09(t,J＝12.7Hz,1H),3.59(d,J＝11.7Hz,1H),4.40(d,J＝13.7Hz,1H),5.34(s,2H),6.81-6.90(m,2H),6.97-7.11(m,5H),7.43(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),8.29(s,1H)。
实施例137
3-氯-4-(2,5-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物326)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(80.0mg，0.119mmol)和2,5-二甲基吡啶-3-胺(14.5mg，0.119mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-4-(2,5-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(54.3mg，60％)。
ESIMS m/z：758(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-(2,5-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(54.3mg，0.072mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物326(30.0mg，81％)。
ESIMS m/z：518(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.30-1.48(m,2H),1.70-1.83(m,2H),1.95-2.24(m,1H),2.32(s,3H),2.52(s,3H),2.54-2.65(m,1H),2.76-2.97(m,1H),3.44-3.59(m,1H),4.18-4.32(m,1H),5.41(s,2H),6.84(s,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.22-7.33(m,1H),8.12(s,1H),8.25(s,1H)。
实施例138
3-氯-4-(2,6-二氯吡啶-3-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物327)
(步骤1)使用在实施例78的步骤1中获得的3,4-二氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(80.0mg，0.119mmol)和2,6-二氯吡啶-3-胺(19.4mg，0.119mmol)，并以与实施例78的步骤2中相同的方式，获得3-氯-4-(2,6-二氯吡啶-3-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(40.6mg，43％)。
ESIMS m/z：798(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的3-氯-4-(2,6-二氯吡啶-3-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡啶-2-磺酰胺(40.6mg，0.051mmol)，并以与实施例78的步骤3中相同的方式，获得化合物327(24.0mg，85％)。
ESIMS m/z：558(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.33-1.53(m,2H),1.75-1.91(m,2H),2.25-2.51(m,1H),2.61-2.73(m,1H),3.02-3.16(m,1H),3.49-3.62(m,1H),4.30-4.42(m,1H),5.44(s,2H),6.96-7.05(m,3H),7.08-7.16(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(s,1H)。
实施例139
3-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物328)
(步骤1)使用4,5,6-三氯烟酸(500mg，2.21mmol)和2-氟-4-甲基苯胺(415mg，3.32mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)烟酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：315(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)烟酸的粗产物，并以与实施例1的步骤1中相同的方式，获得[5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(850mg，2个步骤的得率为87％)。
ESIMS m/z：476(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[5,6-二氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(850mg，1.79mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[5-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(710mg，84％)。
ESIMS m/z：474(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的[5-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-巯基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(710mg，1.50mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得3-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并将其不纯化用于下一反应。
ESIMS m/z：522(M+H)+
(步骤5)使用在步骤4中获得的3-氯-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酸的粗产物，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物328(73.6mg，2个步骤的得率为25％)。
ESIMS m/z：521(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：1.20-1.80(m,4H),1.80-2.10(m,1H),2.31(s,3H),2.60-2.75(m,1H),2.80-3.00(m,1H),3.35-3.62(m,1H),3.85-4.20(m,1H),6.90-7.00(m,1H),7.00-7.20(m,4H),7.20-7.55(m,2H),7.60(br s,2H),8.16(s,1H),8.51(br s,1H)。
实施例140
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物266)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(300mg，0.817mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(261mg，2.04mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(355mg，95％)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(555mg，1.22mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(430mg，78％)。
ESIMS m/z：454(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-巯基-5-甲基吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(102mg，0.225mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(113mg，定量)。
ESIMS m/z：502(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酸(400mg，0.798mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物266(190mg，40％)。
ESIMS m/z：598(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.21-1.75(m,4H),2.09(s,3H),2.17(s,3H),2.44(s,3H),2.61-2.75(m,1H),2.76-3.03(m,1H),3.46-3.59(m,2H),3.98-4.24(m,1H),5.98(s,1H),6.75-6.87(m,1H),6.87-6.98(m,1H),6.99-7.06(m,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.44(m,3H),7.95(s,1H)。
实施例141
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物276)
(步骤1)使用在实施例52的步骤1中获得的(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(750mg，2.04mmol)和间甲苯胺(591mg，5.51mmol)，并以与实施例1的步骤2中相同的方式，获得[6-氯-5-甲基-4-(间甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(795mg，89％)。
ESIMS m/z：438(M+H)+
(步骤2)使用在步骤1中获得的[6-氯-5-甲基-4-(间甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(795mg，1.82mmol)，并以与实施例1的步骤3中相同的方式，获得[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(间甲苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(762mg，96％)。
ESIMS m/z：436(M+H)+
(步骤3)使用在步骤2中获得的[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基][6-巯基-5-甲基-4-(间甲苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(745mg，1.71mmol)，并以与实施例1的步骤4中相同的方式，获得5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(653mg，79％)。
ESIMS m/z：484(M+H)+
(步骤4)使用在步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(318mg，0.658mmol)，并以与实施例11中相同的方式，获得化合物276(124mg，33％)。
ESIMS m/z：580(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.27-1.71(m,4H),1.81-2.03(m,1H),2.24(s,3H),2.27(s,3H),2.46(s,3H),2.56-2.73(m,2H),2.81-3.07(m,1H),3.92-4.35(m,1H),6.62-6.72(m,2H),6.74(s,1H),6.76-6.86(m,1H),7.04-7.17(m,4H),7.17-7.36(m,1H),8.17(s,1H),8.28(s,1H),11.81-12.38(m,1H)。
实施例142
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物331)
使用在实施例71的步骤3中获得的5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酸(63.0mg，0.125mmol)，并以与实施例2中相同的方式，获得化合物331(47.6mg，79％)。
ESIMS m/z：483(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.65(m,2H),1.68-1.99(m,2H),2.35(s,3H),2.37(s,3H),2.48-2.81(m,2H),2.95-3.27(m,1H),3.68-4.00(m,1H),4.47-4.80(m,1H),5.45(s,2H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),6.74-6.85(m,1H),6.91-7.07(m,5H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),8.16(s,1H)。
实施例143
下列化合物基于实施例2来合成。
4-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物50)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(2,4-二氯-5-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物51)；ESIMS m/z：537(M+H)+
4-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物52)；ESIMS m/z：521(M+H)+
4-(2,5-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物53)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(2,6-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物54)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(2,4-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物55)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物56)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(3-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物57)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(2-氯-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物58)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物59)；ESIMS m/z：521(M+H)+
4-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物60)；ESIMS m/z：487(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酰胺(化合物61)；ESIMS m/z：537(M+H)+
4-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物62)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物63)；ESIMS m/z：507(M+H)+
4-(3-氟-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物64)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(2,3-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物65)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(4-氯-2,3-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物66)；ESIMS m/z：517(M+H)+
4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物67)；ESIMS m/z：521(M+H)+
4-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物68)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(5-氯-2-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物69)；ESIMS m/z：519(M+H)+
4-(2-氯-5-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物70)；ESIMS m/z：507(M+H)+
4-(2,4-二氯-5-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物71)；ESIMS m/z：541(M+H)+
4-(2-氟-6-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物72)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(2,6-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物73)；ESIMS m/z：491(M+H)+
4-(2-氯-3-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物74)；ESIMS m/z：507(M+H)+
4-(2,4-二氯-3-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物75)；ESIMS m/z：541(M+H)+
4-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物76)；ESIMS m/z：487(M+H)+
4-(4-氯-2-氟-3-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物77)；ESIMS m/z：521(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物78)；ESIMS m/z：499(M+H)+
4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物79)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物80)；ESIMS m/z：507(M+H)+
4-(2,4-二氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物81)；ESIMS m/z：523(M+H)+
4-(4-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物82)；ESIMS m/z：489(M+H)+
4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物83)；ESIMS m/z：487(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物84)；ESIMS m/z：485(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物85)；ESIMS m/z：469(M+H)+
4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物86)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物87)；ESIMS m/z：503(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物88)；ESIMS m/z：499(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酰胺(化合物89)；ESIMS m/z：553(M+H)+
4-(4-溴-2-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物90)；ESIMS m/z：567(M+H)+
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物91)；ESIMS m/z：551(M+H)+
4-(2-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物92)；ESIMS m/z：519(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物93)；ESIMS m/z：499(M+H)+
4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物94)；ESIMS m/z:497(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物95)；ESIMS m/z：455(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物96)；ESIMS m/z：469(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-甲氧基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物97)；ESIMS m/z：485(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(对甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物98)；ESIMS m/z：469(M+H)+
4-(4-氟-2-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物99)；ESIMS m/z：503(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酰胺(化合物100)；ESIMS m/z：537(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-(三氟甲基)苯基氨基]吡啶-2-磺酰胺(化合物101)；ESIMS m/z：523(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-氟苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物102)；ESIMS m/z：473(M+H)+
4-(3-氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物103)；ESIMS m/z：489(M+H)+
4-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物104)；ESIMS m/z：533(M+H)+
4-(5-氯-4-羟基-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物105)；ESIMS m/z：519(M+H)+
4-[4-(二氟甲氧基)苯基氨基]-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物106)；ESIMS m/z：521(M+H)+
4-(3,4-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物107)；ESIMS m/z：483(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-异丙基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物108)；ESIMS m/z：497(M+H)+
4-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物109)；ESIMS m/z：503(M+H)+
4-(3,5-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物110)；ESIMS m/z：483(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物111)；ESIMS m/z：501(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-磺酰胺(化合物112)；ESIMS m/z：545(M+H)+
2,2’-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基氮烷二基}二乙酸二乙酯(化合物114)；ESIMS m/z：659(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}乙酰胺(化合物115)；ESIMS m/z：544(M+H)+
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物116)；ESIMS m/z：599(M+H)+
[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物119)；ESIMS m/z：541(M+H)+
[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物121)；ESIMS m/z：555(M+H)+
[4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物122)；ESIMS m/z：557(M+H)+
1-{4-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}哌嗪-1-基}乙酮(化合物124)；ESIMS m/z：598(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N,N-二甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物125)；ESIMS m/z：515(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-氧丙基)吡啶-2-磺酰胺(化合物131)；ESIMS m/z：543(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2-磺酰胺(化合物134)；ESIMS m/z：593(M+H)+
N-(氰基甲基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物135)；ESIMS m/z：526(M+H)+
N-{1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}哌啶-4-基}乙酰胺(化合物136)；ESIMS m/z：612(M+H)+
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}哌啶-4-甲酰胺(化合物138)；ESIMS m/z：598(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物142)；ESIMS m/z：570(M+H)+
3-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}噁唑烷-2-酮(化合物143)；ESIMS m/z：557(M+H)+
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}咪唑烷-2-酮(化合物144)；ESIMS m/z：556(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(嘧啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物145)；ESIMS m/z：565(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物146)；ESIMS m/z：564(M+H)+
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物147)；ESIMS m/z：643(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(噻唑-2-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物148)；ESIMS m/z：570(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物149)；ESIMS m/z：567(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-[2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]吡啶-2-磺酰胺(化合物150)；ESIMS m/z：611(M+H)+
N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物151)；ESIMS m/z：582(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物152)；ESIMS m/z：595(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物153)；ESIMS m/z：567(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(噻唑-4-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物154)；ESIMS m/z：570(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(噻唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物155)；ESIMS m/z：570(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(嘧啶-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物156)；ESIMS m/z：565(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物157)；ESIMS m/z：568(M+H)+
N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物158)；ESIMS m/z：582(M+H)+
N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物159)；ESIMS m/z：610(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物234)；ESIMS m/z：580(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基]吡啶-2-磺酰胺(化合物245)；ESIMS m/z：552(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物246)；ESIMS m/z：590(M+H)+
4-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物247)；ESIMS m/z：578(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物266)；ESIMS m/z：598(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物276)；ESIMS m/z：580(M+H)+
4-(3,4-二氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物279)；ESIMS m/z：604(M+H)+
4-(2,4-二氯苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物280)；ESIMS m/z：604(M+H)+
实施例144
下面的化合物按照实施例6的步骤1来合成。
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物117)；ESIMS m/z：598(M+H)+
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}吡咯烷-2-甲酰胺(化合物123)；ESIMS m/z：584(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-N,N-二甲基乙酰胺(化合物126)；ESIMS m/z：572(M+H)+
N-环丙基-2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}乙酰胺(化合物127)；ESIMS m/z：584(M+H)+
N-乙基-2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}乙酰胺(化合物128)；ESIMS m/z：572(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物129)；ESIMS m/z：588(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-吗啉代-2-氧乙基)吡啶-2-磺酰胺(化合物130)；ESIMS m/z：614(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲基吡啶-2-磺酰胺}-N-甲基乙酰胺(化合物132)；ESIMS m/z：572(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-3-羟基-N-甲基丙烷酰胺(化合物137)；ESIMS m/z：588(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-N-甲基丙烷酰胺(化合物139)；ESIMS m/z：572(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-N,2-二甲基丙烷酰胺(化合物140)；ESIMS m/z：586(M+H)+
(2S,4R)-1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}-4-羟基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物141)；ESIMS m/z：614(M+H)+
4-(环己基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物207)；ESIMS m/z：475(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基]吡啶-2-磺酰胺(化合物214)；ESIMS m/z：491(M+H)+
4-(环己基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物215)；ESIMS m/z：542(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物221)；ESIMS m/z：484(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基-4-(苯乙基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物222)；ESIMS m/z：564(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物223)；ESIMS m/z：551(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基-4-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物224)；ESIMS m/z：573(M+H)+
4-(环丁基甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物227)；ESIMS m/z：528(M+H)+
4-(3-氰基苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物228)；ESIMS m/z：508(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(1-苯基环丙基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物230)；ESIMS m/z：529(M+H)+
3-氯-4-(3-氟苯氧基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物238)；ESIMS m/z：508(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(1-氧-2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物243)；ESIMS m/z：543(M+H)+
4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物248)；ESIMS m/z：585(M+H)+
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)-3-甲基-4-(间甲苯氧基)吡啶-2-磺酰胺(化合物249)；ESIMS m/z：551(M+H)+
4-(苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物253)；ESIMS m/z：498(M+H)+
实施例145
下面的化合物基于实施例6的步骤2来合成。
1-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}吡咯烷-2-甲酸(化合物120)；ESIMS m/z：585(M+H)+
2-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-3-羟基丙酸(化合物133)；ESIMS m/z：575(M+H)+
实施例146
下面的化合物基于实施例13来合成。
N-{4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物160)；ESIMS m/z：555(M+H)+
实施例147
下面的化合物基于实施例实施例16来合成。
4-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨甲酰基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物161)；ESIMS m/z：574(M+H)+
4-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基氨甲酰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物162)；ESIMS m/z：588(M+H)+
4-(苯甲基氨基)-N-(乙基氨甲酰基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物163)；ESIMS m/z：540(M+H)+
4-(2,4-二氯-5-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨甲酰基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物164)；ESIMS m/z：608(M+H)+
4-(2,4-二氯-5-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基氨甲酰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物165)；ESIMS m/z：622(M+H)+
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基氨基)-N-(乙基氨甲酰基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物166)；ESIMS m/z：588(M+H)+
4-(4-氯-2,5-二甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基氨甲酰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物167)；ESIMS m/z：602(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基氨甲酰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物168)；ESIMS m/z：572(M+H)+
4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨甲酰基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物169)；ESIMS m/z：574(M+H)+
4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(丙基氨甲酰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物170)；ESIMS m/z：588(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异丙基氨甲酰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物171)；ESIMS m/z：572(M+H)+
N-(环丙基氨甲酰基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物172)；ESIMS m/z：570(M+H)+
N-(乙基氨甲酰基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物226)；ESIMS m/z：554(M+H)+
实施例148
下面的化合物基于实施例19来合成。
4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基氨基甲酸乙酯(化合物173)；ESIMS m/z：575(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基氨基甲酸乙酯(化合物174)；ESIMS m/z：559(M+H)+
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基氨基甲酸异丙酯(化合物175)；ESIMS m/z：573(M+H)+
实施例149
下面的化合物基于实施例25来合成。
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物178)；ESIMS m/z：533(M+H)+
3-氯-4-(2-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物179)；ESIMS m/z：553(M+H)+
3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物180)；ESIMS m/z：537(M+H)+
3-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物181)；ESIMS m/z：537(M+H)+
3-氯-4-(2,6-二氟苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物182)；ESIMS m/z：525(M+H)+
3-氯-4-(环丙基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物183)；ESIMS m/z：453(M+H)+
[6-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物184)；ESIMS m/z：604(M+H)+
3-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基磺酰基}-4,4-二甲基噁唑烷-2-酮(化合物187)；ESIMS m/z：619(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(噻唑-2-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物188)；ESIMS m/z：604(M+H)+
3-氯-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物189)；ESIMS m/z：616(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(异噁唑-3-基)吡啶-2-磺酰胺(化合物190)；ESIMS m/z：588(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-苯基吡啶-2-磺酰胺(化合物191)；ESIMS m/z：597(M+H)+
[6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基磺酰基)-5-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物192)；ESIMS m/z：622(M+H)+
3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡啶-2-磺酰胺(化合物193)；ESIMS m/z：551(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物242)；ESIMS m/z：543(M+H)+
3-氯-4-(3-氯苯基氨基)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物283)；ESIMS m/z：495(M+H)+
5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-3-甲基-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物286)；ESIMS m/z：455(M+H)+
实施例150
下面的化合物基于实施例35来合成。
2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-3-羟基-N-甲基丙酰胺(化合物185)；ESIMS m/z：622(M+H)+
2-{3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺}-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺(化合物186)；ESIMS m/z：636(M+H)+
实施例151
下面的化合物基于实施例46来合成。
4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物48)；ESIMS m/z：469(M+H)+
4-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡啶-2-磺酰胺(化合物49)；ESIMS m/z：485(M+H)+
3-氯-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物219)；ESIMS m/z：519(M+H)+
实施例152
下面的化合物基于实施例51来合成。
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-3-氧哌嗪-1-羰基]-4-(1-苯基环丙基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物278)；ESIMS m/z：544(M+H)+
实施例153
下面的化合物基于实施例56来合成。
[5-氯-6-(苯基磺酰基)-4-(邻甲苯基氨基)吡啶-3-基][4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲酮(化合物205)；ESIMS m/z：564(M+H)+
实施例154
下面的化合物基于实施例57来合成。
4-((1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物217)；ESIMS m/z：509(M+H)+
4-((1R,2S,4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物236)；ESIMS m/z：507(M+H)+
3-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物237)；ESIMS m/z：529(M+H)+
实施例155
下面的化合物基于实施例60的步骤8来合成。
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物199)；ESIMS m/z：519(M+H)+
1-[5-氯-6-氨磺酰基-4-(间甲苯基氨基)烟酰基]-4-苯基哌啶-4-甲酸甲酯(化合物201)；ESIMS m/z：543(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物202)；ESIMS m/z：501(M+H)+
1-[5-氯-6-氨磺酰基-4-(间甲苯基氨基)烟酰基]-4-苯基哌啶-4-甲酰胺(化合物203)；ESIMS m/z：528(M+H)+
3-氯-5-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物206)；ESIMS m/z：520(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物208)；ESIMS m/z：533(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)-3-氧哌嗪-1-羰基]-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物209)；ESIMS m/z：518(M+H)+
5-[4-乙酰基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-氯-4-(间甲苯基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物216)；ESIMS m/z：545(M+H)+
实施例156
下面的化合物基于实施例78来合成。
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-(2-甲基-2-苯基肼基)吡啶-2-磺酰胺(化合物282)；ESIMS m/z：518(M+H)+
3-氯-4-(2,5-二氰基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物288)；ESIMS m/z：539(M+H)+
3-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-磺酰胺(化合物290)；ESIMS m/z：548(M+H)+
3-氯-5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-4-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基]吡啶-2-磺酰胺(化合物329)；ESIMS m/z：581(M+H)+
实施例157
下面的化合物基于实施例83来合成。
4-(苯甲基氨基)-5-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-3-甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物262)；ESIMS m/z：513(M+H)+
3-氯-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4-(1-苯基环丙基氨基)吡啶-2-磺酰胺(化合物330)；ESIMS m/z：501(M+H)+
工业实用性
本发明的含氮杂环化合物或其可药用盐可作为预防和/或治疗药剂用于例如皮肤病等。
根据本发明，提供了可用作皮肤病的预防和/或治疗药剂的含氮杂环化合物或其可药用盐等。
序列表自由文本
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Claims (33)

1.一种由式(I)表示的含氮杂环化合物或其可药用盐，
(其中，XA表示CH或氮原子，
R1表示任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
L表示键或亚烷基，
YA表示-NH-、-O-、-NH-C(＝O)-、-S-、-NH-NR1a-(其中R1a表示低级烷基)或键(条件是YA和L不同时表示键)，
R2表示氢原子、氰基、卤素、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，
R3A表示下式(R3A-1)或(R3A-2)
{其中，R3表示羟基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳基或-NR3aR3b[其中，R3a与R3b相同或不同，并各自表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基、任选地具有取代基的脂族杂环基或-C(＝O)R3c(其中，R3c表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的低级烷基氨基、任选地具有取代基的环烷基氨基或任选地具有取代基的环烷基)，或者R3a和R3b与相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基]，并且
R3d表示氢原子、低级链烷酰基、芳酰基或低级烷基氨甲酰基}，并且
R4A表示下式(R4A-1)、(R4A-2)、(R4A-3)、(R4A-4)、(R4A-5)或(R4A-6)
[其中，R4与R5相同或不同，并各自表示氢原子、羟基、氰基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的低级烷氧基或-C(＝O)R4c(其中R4c表示氨基、任选地具有取代基的烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基)，或者R4和R5与相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的脂族杂环基，R6、R7、R8和R9表示任选地具有取代基的芳基，R10与R11相同或不同，并各自表示氢原子、羟基、氰基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的低级烷氧基或-C(＝O)R4c(其中R4c表示氨基、任选地具有取代基的烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基)，或者R10和R11与相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的脂族杂环基])。
2.权利要求1的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中XA是CH。
3.权利要求1或2的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中L是键。
4.权利要求1至3任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中YA是-NH-或-O-。
5.权利要求1至4任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R1是任选地具有取代基的芳基。
6.权利要求1至5任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R2是氢原子、卤素或任选地具有取代基的低级烷基。
7.权利要求1至5任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R2是氢原子。
8.权利要求1至5任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R2是卤素。
9.权利要求1至5任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R2是任选地具有取代基的低级烷基。
10.权利要求1至9任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3A是下式(R3A-1)
(其中R3如上所定义)。
11.权利要求10的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3是-NR3aR3b(其中R3a和R3b各自如上所定义)。
12.权利要求11的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3a与R3b相同或不同，并各自是氢原子或任选地具有取代基的芳香族杂环基。
13.权利要求11的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3a和R3b是氢原子。
14.权利要求11的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R3a是氢原子，并且R3b是任选地具有取代基的芳香族杂环基。
15.权利要求1至14任一项的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R4A是下式(R4A-1)
(其中R4和R5各自如上所定义)。
16.权利要求15的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中R4与R5相同或不同，并各自是氢原子或任选地具有取代基的芳基。
17.一种药物，其包含权利要求1至16任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐作为活性成分。
18.一种CCR10拮抗剂，其包含权利要求1至16任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐作为活性成分。
19.一种用于皮肤病的预防和/或治疗的药剂，其包含权利要求1至16任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐作为活性成分。
20.权利要求19的用于皮肤病的预防和/或治疗的药剂，其中所述皮肤病是选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮和线状皮炎的皮肤病。
21.权利要求19的用于皮肤病的预防和/或治疗的药剂，其中所述皮肤病是选自接触性皮炎和特应性皮炎的皮肤病。
22.一种抑制CCR10受体的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1至16任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐的步骤。
23.一种用于皮肤病的预防和/或治疗的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1至16任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐的步骤。
24.权利要求23的方法，其中所述皮肤病是选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮和线状皮炎的皮肤病。
25.权利要求23的方法，其中所述皮肤病是选自接触性皮炎和特应性皮炎的皮肤病。
26.权利要求1至16任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐，其用于CCR10受体的抑制。
27.权利要求1至16任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐，其用于皮肤病的预防和/或治疗。
28.权利要求27的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中所述皮肤病是选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮和线状皮炎的皮肤病。
29.权利要求27的含氮杂环化合物或其可药用盐，其中所述皮肤病是选自接触性皮炎和特应性皮炎的皮肤病。
30.权利要求1至16任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐的用途，其用于制造CCR10受体拮抗剂。
31.权利要求1至16任一项中所描述的含氮杂环化合物或其可药用盐的用途，其用于制造预防和/或治疗皮肤病的药剂。
32.权利要求31的用途，其中所述皮肤病是选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、由毒蛾造成的皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔癣、毛发苔藓(毛发角化病)、光线过敏症、日光性皮炎、粟疹、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕疙瘩、家族性良性天疱疮、疥疮和线状皮炎的皮肤病。
33.权利要求31的用途，其中所述皮肤病是选自接触性皮炎和特应性皮炎的皮肤病。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110603330A (zh) * 2017-04-28 2019-12-20 协和麒麟株式会社 寡核苷酸衍生物或其盐

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2893115A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
TW201441193A (zh) * 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
WO2015182734A1 (ja) * 2014-05-30 2015-12-03 協和発酵キリン株式会社 含窒素複素環化合物
JP2017206440A (ja) * 2014-09-10 2017-11-24 日本曹達株式会社 ピリジン化合物およびその用途
AU2018307743C1 (en) * 2017-07-24 2021-09-09 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
WO2019068772A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Inflazome Limited NEW COMPOUNDS
SG11202104017VA (en) 2018-10-22 2021-05-28 Esker Therapeutics Inc Tyk2 inhibitors and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002018335A1 (fr) * 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
CN1439003A (zh) * 2000-05-22 2003-08-27 阿温蒂斯药物公司 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
WO2007017264A2 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Glaxo Group Limited Pyrrolopyridinederivatives as modulators of the cannabinoid receptor for the treatment of immune and inflammatory disorders
WO2009052078A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr10 antagonists
WO2010053182A1 (ja) * 2008-11-10 2010-05-14 協和発酵キリン株式会社 キヌレニン産生抑制剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
JPS61148141A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸メチルまたは重水素化メタクリル酸メチルの製造法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
DE3701302A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von deuterierten organischen verbindungen
GB0012362D0 (en) 2000-05-22 2000-07-12 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EA012926B1 (ru) 2001-12-20 2010-02-26 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пирролопиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
JP4294497B2 (ja) 2002-04-16 2009-07-15 協和発酵キリン株式会社 内分泌系細胞株とその利用法
WO2008012532A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Astrazeneca Ab : pyridine-3-carboxamide compounds and their use for inhibiting 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
RU2487124C2 (ru) 2008-10-27 2013-07-10 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новое амидное производное и его использование в качестве лекарственного средства
WO2012061428A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
JPWO2013031931A1 (ja) 2011-09-02 2015-03-23 協和発酵キリン株式会社 ケモカイン受容体活性調節剤
CA2893115A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1439003A (zh) * 2000-05-22 2003-08-27 阿温蒂斯药物公司 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
WO2002018335A1 (fr) * 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
WO2007017264A2 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Glaxo Group Limited Pyrrolopyridinederivatives as modulators of the cannabinoid receptor for the treatment of immune and inflammatory disorders
WO2009052078A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr10 antagonists
WO2010053182A1 (ja) * 2008-11-10 2010-05-14 協和発酵キリン株式会社 キヌレニン産生抑制剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110603330A (zh) * 2017-04-28 2019-12-20 协和麒麟株式会社 寡核苷酸衍生物或其盐
CN110603330B (zh) * 2017-04-28 2023-09-05 协和麒麟株式会社 寡核苷酸衍生物或其盐

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CA2893115A1 (en) 2014-06-05

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