JPWO2006004027A1 - ピラゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ａｒ1は、１〜３個の置換基を有することもあるフェニル基、又は無置換の５もしくは６員の芳香族複素環基を示し；Ａｒ2は、(i)無置換のフェニル基、(ii)カルバモイル基、アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基もしくは原子を有する低級アルキル基で置換されたフェニル基、又は(iii)低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルカノイル基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基もしくは原子で置換された５もしくは６員の含窒素芳香族複素環基を示し；Ｘは、一般式（ＩＩ）【化２】（式中、環状構造は、上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を構成原子とすることもある、低級アルキル基、カルバモイル基、アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基及びハロゲン原子から選ばれる１〜４個の基又は原子で置換されていてもよい４〜７員の複素環基を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬。

Description

本発明は、血小板凝集抑制作用を有するピラゾール誘導体に関する。
血小板は、血管損傷時に凝集して止血血栓を形成して出血を防止する重要な役割を担っているが、その一方で、血管内の血管内皮が損傷された部位、狭窄した部位等には、凝集して血栓や塞栓を誘発する。これら血栓や塞栓が原因となって、心筋梗塞、狭心症、虚血性脳血管障害、末梢血管障害等の虚血性疾患が引き起こされる。従って、虚血性疾患の予防や治療には、血小板凝集抑制薬が用いられている。中でも、低用量のアスピリンは、古くから血小板凝集抑制薬として使用されてきており、その効果は１０万人の患者に投与された複数の臨床試験結果をメタアナリシスしたＡＰＴ（Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ‘ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）で証明されている（非特許文献１参照）。
しかしながら、アスピリンには、胃腸等の出血、いわゆるアスピリン潰瘍を引き起こすという副作用が知られており、その副作用は投与量に依存することなく、１００人に１人の割合で起きている（非特許文献２参照）。
アスピリンの血小板凝集抑制作用は、シクロオキシゲナーゼ（Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）の抑制作用に基づくことが知られている。シクロオキシゲナーゼには、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）とシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）があるが、アスピリンは低用量でＣＯＸ−１を選択的、非可逆的に阻害して血小板の凝集を抑制するが、ＣＯＸ−１を阻害することがアスピリン潰瘍を引き起こす原因ともなっている（非特許文献３および４参照）。尚、非ステロイド性抗炎症薬は、ＣＯＸ−２を選択的に阻害して抗炎症作用を示すことが知られている。
以上のように、アスピリンは血小板凝集抑制薬として有用であるが、その作用機作であるＣＯＸ−１阻害作用に基づく胃腸障害を副作用として伴うことから、ＣＯＸ−１阻害作用のない血小板凝集抑制薬が求められている。
一方、これまでに抗血栓作用を有するピラゾール誘導体としては、化合物（Ａ）（特許文献１および非特許文献５参照）および化合物（Ｂ）（特許文献２参照）が知られている。
Figure 2006004027
特許第２５８６７１３号明細書 国際公開９７／２９７７４号パンフレット ＢＭＪ，３０８巻，８１−１０６頁，１９９４年 ＢＭＪ，３２１巻，１１８３−１１８７頁，２０００年 Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５７巻，Ｓｕｐｐｌ．２，Ｓ５−Ｓ７頁，２００１年 Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ，３５巻，２５１−２６５頁，１９９９年 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４５巻，９８７−９９５頁，１９９７年
しかしながら、化合物（Ａ）のコラーゲン誘発血小板凝集に対するＩＣ50値は５．３×１０-6Ｍであり、ＣＯＸ−２に対してはこれより強い阻害活性を示す（ＩＣ50値２．４×１０−７Ｍ）。同様に、化合物（Ｂ）の血小板凝集抑制作用もそのＣＯＸ−２に対する阻害活性と比較して強いものではない。前述のように、ＣＯＸ−２の阻害は抗炎症作用に繋がるため、ＣＯＸ−２阻害活性を有することは血小板凝集抑制薬としては必ずしも好ましいものではない。本発明は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することのない強力な血小板凝集抑制薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体が、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2006004027
［式中、Ａｒ1は、１〜３個の置換基を有することもあるフェニル基、または無置換の５もしくは６員の芳香族複素環基を示し；Ａｒ2は、(i)無置換のフェニル基、(ii)置換されることもあるカルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基もしくは原子を有する低級アルキル基で置換されたフェニル基、または(iii)置換されることもある低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルカノイル基、置換されることもあるカルバモイル基、シアノ基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、置換されることもある低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基もしくは原子で置換された５もしくは６員の芳香族複素環基を示し；Ｘは、一般式（ＩＩ）
Figure 2006004027
 （式中の環状構造は、上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を構成原子とすることもある、置換されることもある低級アルキル基、置換されることもあるアルキリデン基、置換されることもあるカルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜４個の基または原子で置換されていてもよい４〜７員の複素環基を示す。）］
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
本発明はまた、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬；上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする虚血性疾患の予防および／または治療剤；上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血小板凝集抑制剤；上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする虚血性疾患の予防および／または治療方法を提供する。
本発明は更に、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、虚血性疾患の予防および／または治療剤の生産のための使用を提供する。
本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することなく強力に血小板凝集を抑制し、血栓形成を阻害する作用を有する。従って、心筋梗塞、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症等）、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞等）、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション（冠動脈バイパス術（ＣＡＧＢ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ステント留置等）後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および／または治療に有用である。また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓・塞栓の予防および／または治療に有用である。更に、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷感等の阻血性症状の改善に有用である。
一般式（Ｉ）について以下に説明する。
Ａｒ1は、置換もしくは無置換のフェニル基または無置換の５もしくは６員の芳香族複素環基を示す。
フェニル基の置換基としては、低級アルキル基、シアノ基、１個または同一もしくは異なった２個の低級アルキル基で置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子が挙げられる。置換基の数は、１個または同一もしくは異なった２〜３個であり、１個が好ましい。また、その置換位置はｐ位が好ましい。
ここで、低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を意味する。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。これらの中で、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
１個または同一もしくは異なった２個の低級アルキル基で置換されることもあるアミノ基とは、無置換のアミノ基または上記低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基等が挙げられる。
低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル基をその構造に含むアルコキシ基を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシ基またはエトキシ基が好ましく、特にメトキシ基が好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。これらの中で、フッ素または塩素が好ましく、特にフッ素が好ましい。
Ａｒ１がフェニル基の場合、無置換またはｐ位に１個の置換基を有することが好ましい。
５または６員の芳香族複素環基としては、具体的には、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基等を挙げることができる。これらの中で、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基が好ましく、特にピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基が好ましい。さらに、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基またはピリミジニル基が最も好ましい。
次に、Ａｒ２について説明する。
Ａｒ２がフェニル基である場合、無置換でもよく、置換基を有する低級アルキル基で置換されていてもよい。この場合の置換基を有する低級アルキル基とは、次に述べる１）〜５）から選ばれる１個または同一もしくは異なった２〜３個の基または原子で置換されている低級アルキル基を意味する。ここで、低級アルキル基は、上記Ａｒ１上の置換基として定義した低級アルキル基と同じである。
１）１個または同一もしくは異なった２個の低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基：当該カルバモイル基とは、無置換のカルバモイル基または１〜２個の前記低級アルキル基で置換されるカルバモイル基を意味する。具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等を挙げることができる。これらの中で、無置換のカルバモイル基、メチルカルバモイル基またはジメチルカルバモイル基が好ましい。
２）低級アルキル基、低級アルカノイル基および低級アルキルスルホニル基から選ばれる１個または同一もしくは異なった２個の置換基で置換されることもあるアミノ基：当該アミノ基とは、無置換のアミノ基、または低級アルキル基、低級アルカノイル基および低級アルキルスルホニル基から選ばれる１個または同一もしくは異なった２個の置換基で置換されるアミノ基を意味する。
低級アルキル基とは、前記低級アルキル基を意味する。
低級アルカノイル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルカノイル基を意味する。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基等を挙げることができる。
低級アルキルスルホニル基とは、前記低級アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。
従って、低級アルキル基、低級アルカノイル基および低級アルキルスルホニル基からなる群から選ばれる１個または同一もしくは異なった２個の置換基で置換されるアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ｎ−プロピオニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、シクロプロピルスルホニルアミノ基、シクロブタンスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基等を挙げることができる。
３）水酸基
４）低級アルコキシ基：低級アルコキシ基は、前記Ａｒ１上の置換基として説明した低級アルコキシ基と同じもの、すなわち、上記低級アルキル基をその構造に含むアルコキシ基を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシキ、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシ基またはエトキシ基が好ましく、特にメトキシ基が好ましい。
５）ハロゲン原子：ハロゲン原子としては、前記同様、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。これらの中で、フッ素または塩素が好ましく、特にフッ素が好ましい。
従って、Ａｒ２がフェニル基の場合、フェニル基上の置換基の代表例としては、カルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、メチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルエチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、ホルミルアミノエチル基、アセチルアミノエチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノメチル基、メチルスルホニルアミノメチル基、エチルスルホニルアミノメチル基、イソプロピルスルホニルアミノメチル基、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル基、シクロプロピルスルホニルアミノメチル基、シクロブタンスルホニルアミノメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピオニル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。
Ａｒ２がフェニル基の場合、無置換またはピラゾール環への結合に対しｐ位１箇所に上記の置換基が置換することが好ましい。
Ａｒ２が５または６員の芳香族複素環基の場合、当該芳香族複素環基は、次の（ａ）〜（ｉ）から選ばれる１個または同一もしくは異なった２〜３個の基または原子で置換される。この場合５または６員の芳香族複素環としては、５または６員の含窒素芳香族複素環基が好ましく、含窒素芳香族複素環基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基等を挙げることができる。これらの中で、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾール基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基が好ましく、特にピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基が好ましい。
（ａ）低級アルキル基：低級アルキル基としては、前記と同様なものが挙げられる。これらの中で、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
ここで、当該低級アルキル基には、更に、前記Ａｒ２がフェニル基の場合の置換基として挙げた低級アルキル基と同様、１）〜５）から選ばれる基または原子１〜３個が置換していてもよい。
（ｂ）低級アルキニル基：低級アルキニル基とは、炭素数２〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキニル基を意味する。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基等が挙げられる。これらの中で、エチニル基、１−プロピニル基または２−プロピニル基が好ましく、特にエチニル基が好ましい。
（ｃ）低級アルカノイル基：低級アルカノイル基とは、上記Ａｒ１がフェニル基の場合の置換基として挙げたものと同じ基を意味する。これらの中で、アセチル基またはｎ−プロピオニル基が好ましく、特にアセチル基が好ましい。
（ｄ）１または２個の低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基：当該カルバモイル基としては、前記Ａｒ２がフェニル基である場合の低級アルキル基上置換基の１）として挙げたカルバモイル基と同じである。これらの中で、無置換のカルバモイル基、メチルカルバモイル基またはエチルカルバモイル基が好ましく、特に無置換のカルバモイル基が好ましい。
（ｅ）シアノ基
（ｆ）１または２個の低級アルキル基、低級アルカノイル基および低級アルキルスルホニル基から選ばれる１個または同一もしくは異なった２個の基で置換されていてもよいアミノ基：当該アミノ基とは、前記Ａｒ２がフェニル基である場合の低級アルキル基上置換基の２）として挙げたアミノ基と同じである。これらの中で、無置換のアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基が好ましく、特に無置換のアミノ基またはジメチルアミノ基が好ましい。
（ｇ）水酸基
（ｈ）置換されることもある低級アルコキシ基：置換されることもある低級アルコキシ基における低級アルコキシ基とは、前記Ａｒ１上の置換基として説明した低級アルコキシ基と同じもの、すなわち、上記低級アルキル基をその構造に含むアルコキシ基を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシキ、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシ基またはエトキシ基が好ましく、特にメトキシ基が好ましい。
ここで、当該低級アルコキシ基には、更に、前記Ａｒ２がフェニル基の場合の置換基として挙げた低級アルキル基と同様、１）〜５）から選ばれる基または原子１〜３個が置換していてもよい。
（ｉ）ハロゲン原子：ハロゲン原子としては前記のものを挙げることができる。これらの中で、塩素またはフッ素が好ましく、特にフッ素が好ましい。
置換基を有する５または６員の含窒素複素環基であるＡｒ２の具体例としては、メチルピロリル基、カルバモイルピロリル基、ジメチルカルバモイルピロリル基、シアノピロリル基、ヒドロキシピロリル基、メトキシピロリル基、フルオロピロリル基、クロロピロリル基、アミノピロリル基、メチルアミノピロリル基、ジメチルアミノピロリル基、ヒドロキシメチルピロリル基、アミノメチルピロリル基、メチルアミノメチルピロリル基、ジメチルアミノメチルピロリル基、メチルピラゾリル基、カルバモイルピラゾリル基、ジメチルカルバモイルピラゾリル基、シアノピラゾリル基、ヒドロキシピラゾリル基、メトキシピラゾリル基、フルオロピラゾリル基、クロロピラゾリル基、アミノピラゾリル基、メチルアミノピラゾリル基、ジメチルアミノピラゾリル基、ヒドロキシメチルピラゾリル基、アミノメチルピラゾリル基、メチルアミノメチルピラゾリル基、ジメチルアミノメチルピラゾリル基、メチルイミダゾリル基、カルバモイルイミダゾリル基、ジメチルカルバモイルイミダゾリル基、シアノイミダゾリル基、ヒドロキシイミダゾリル基、メトキシイミダゾリル基、フルオロイミダゾリル基、クロロイミダゾリル基、アミノイミダゾリル基、メチルアミノイミダゾリル基、ジメチルアミノイミダゾリル基、ヒドロキシメチルイミダゾリル基、アミノメチルイミダゾリル基、メチルアミノメチルイミダゾリル基、ジメチルアミノメチルイミダゾリル基、メチルトリアゾリル基、カルバモイルトリアゾリル基、ジメチルカルバモイルトリアゾール基、シアノトリアゾール基、ヒドロキシトリアゾール基、メトキシトリアゾリル基、フルオロトリアゾリル基、クロロトリアゾリル基、アミノトリアゾリル基、メチルアミノトリアゾリル基、ジメチルアミノトリアゾリル基、ヒドロキシメチルトリアゾリル基、アミノメチルトリアゾリル基、メチルアミノメチルトリアゾリル基、ジメチルアミノメチルトイアゾリル基、メチルピリジル基、カルバモイルピリジル基、ジメチルカルバモイルピリジル基、シアノピリジル基、ヒドロキシピリジル基、メトキシピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、アミノピリジル基、メチルアミノピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、ヒドロキシメチルピリジル基、アミノメチルピリジル基、メチルアミノメチルピリジル基、ジメチルアミノメチルピリジル基、フルオロメチルピリジル基、メトキシメチルピリジル基、エチニルピリジル基、アセチルピリジル基、カルバモイルメトキシピリジル基、メチルピリダジニル基、カルバモイルピリダジニル基、ジメチルカルバモイルピリダジニル基、シアノピリダジニル基、ヒドロキシピリダジニル基、メトキシピリダジニル基、フルオロピリダジニル基、クロロピリダジニル基、アミノピリダジニル基、メチルアミノピリダジニル基、ジメチルアミノピリダジニル基、ヒドロキシメチルピリダジニル基、アミノメチルピリダジニル基、メチルアミノメチルピリダジニル基、ジメチルアミノメチルピイダジニル基、メチルピリミジニル基、カルバモイルピリミジニル基、ジメチルカルバモイルピリミジニル基、シアノピリミジニル基、ヒドロキシピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、アミノピリミジニル基、メチルアミノピリミジニル基、ジメチルアミノピリミジニル基、ヒドロキシメチルピピリミジニル基、アミノメチルピリミジニル基、メチルアミノメチルピリミジニル基、ジメチルアミノメチルピリミジニル基、メチルピラジニル基、カルバモイルピラジニル基、ジメチルカルバモイルピラジニル基、シアノピラジニル基、ヒドロキシピラジニル基、メトキシピラジニル基、フルオロピラジニル基、クロロピラジニル基、アミノピラジニル基、メチルアミノピラジニル基、ジメチルアミノピラジニル基、ヒドロキシメチルピラジニル基、アミノメチルピラジニル基、メチルアミノメチルピラジニル基、ジメチルアミノメチルピラジニル基、メチルオキサゾール基、カルバモイルオキサゾリル基、ジメチルカルバモイルオキサゾリル基、シアノオキサゾリル基、ヒドロキシオキサゾリル基、メトキシオキサゾリル基、フルオロオキサゾリル基、クロロオキサゾリル基、アミノオキサゾリル基、メチルアミノオキサゾリル基、ジメチルアミノオキサゾリル基、ヒドロキシメチルオキサゾリル基、アミノメチルオキサゾリル基、メチルアミノメチルオキサゾリル基、ジメチルアミノメチルオキサゾリル基、メチルチアゾリル基、カルバモイルチアゾリル基、ジメチルカルバモイルチアゾリル基、シアノチアゾリル基、ヒドロキシチアゾリル基、メトキシチアゾリル基、フルオロチアゾリル基、クロロチアゾリル基、アミノチアゾリル基、メチルアミノチアゾリル基、ジメチルアミノチアゾリル基、ヒドロキシメチルチアゾリル基、アミノメチルチアゾリル基、メチルアミノメチルチアゾリル基、ジメチルアミノメチルチアゾリル基、等を挙げることができる。
これらの中で、特にメチルピロリル基、メチルピラゾリル基、メチルイミダゾリル基、メチルピリジル基、カルバモイルピリジル基、シアノピリジル基、アミノピリジル基、ヒドロキシピリジル基、メトキシピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ヒドロキシメチルピリジル基、アミノメチルピリジル基、フルオロメチルピリジル基、メトキシメチルピリジル基、エチニルピリジル基、アセチルピリジル基、カルバモイルメトキシピリジル基、メトキシピリダジニル基、メチルピラジニル基、カルバモイルピラジニル基またはアミノピラジニル基が好ましい。
一般式（ＩＩ）は、一般式（ＩＩ）中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を構成成分とすることもある４〜７員の複素環基を意味する。
４〜７員の複素環基としては、飽和複素環基が好ましく、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ヘキサヒドロピリダジノ基、ヘキサヒドロピリミジノ基、ピラゾリジノ基、イミダゾリジノ基、ホモピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等を挙げることができる。これらの中で、特にアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ホモピペラジノ基、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、ピラゾリジノ基またはモルホリノ基が好ましい。
これらの複素環基には、更に、下記の(ｉ)〜（ｘ）の置換基から選ばれる１個または同一もしくは異なった２〜４個の基または原子が置換していてもよい。また、複数の基または原子が置換する場合、当該複素環基の同一の元素に置換してもよいし、異なった元素に置換してもよい。
（ｉ）置換されることもある低級アルキル基：置換されることもある低級アルキル基とは、前記Ａｒ2がフェニル基の場合の置換基として挙げた低級アルキル基と同様、１）〜５）から選ばれる基または原始１〜３個が置換していてもよい低級アルキル基を示す。また、当該低級アルキル基には、オキソ基が単独で置換していてもよい。低級アルキル基としては、前記低級アルキル基が挙げられ、これらの中で、特にメチル基またはシクロプロピル基が好ましい。これら低級アルキル基に置換する基としては、ハロゲノ基、アミノ基または水酸基が好ましく、ハロゲノ基またはアミノ基がさらに好ましい。したがって、置換されることもある低級アルキル基としては、無置換の低級アルキル基の他、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基が好ましく、無置換の低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基がさらに好ましい。ハロゲノ低級アルキル基とは、前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味する。具体的には、フルオロメチル基、ジフロオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられ、これらの中で、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基が好ましく、特にフルオロメチル基が好ましい。アミノ低級アルキル基とは、アミノ基で置換された前記低級アルキル基を意味し、具体的には、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノシクロプロピル基等を挙げることが出来、これらの中で１−アミノシクロプロピル基が好ましい。ヒドロキシ低級アルキル基とは、水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、具体的にはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
（ｉｉ）置換されることもあるアルキリデン基：アルキリデン基とは、炭素数１〜６個の直鎖状、分岐状または環状のアルキリデン基を意味する。具体的には、メチレン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。これらの中で、メチレン基やエチリデン基が好ましく、特にメチレン基が好ましい。
ここで、当該アルキリデン基は、更に、前記ハロゲノ機、低級アルカノイル基および低級アルキルスルホニル基から選ばれる１個または同一もしくは異なった２個の置換基で置換されていてもよい。
（ｉｉｉ）低級アルカノイル基：低級アルカノイル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルカノイル基を意味する。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等を挙げることができ、これらの中で、特にホルミル基が好ましい。
（ｉｖ）１または２個の低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基：前記と同様なものを挙げることができる。これらの中で、無置換のカルバモイル基、メチルカルバモイル基またはエチルカルバモイル基が好ましく、特に無置換のカルバモイル基が好ましい。
（ｖ）低級アルキル基、低級アルカノイル基および低級アルキルスルホニル基から選ばれる１個または同一もしくは異なった２個の基で置換されてもよいアミノ基：当該アミノ基としては、前記Ａｒ２がフェニル基である場合の低級アルキル基上置換基の２）として挙げたアミノ基、またはＡｒ２が５もしくは５員の含窒素芳香族複素環基である場合のｅ）として挙げたアミノ基と同様である。これらの中で、無置換のアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基が好ましく、特に無置換のアミノ基またはジメチルアミノ基が好ましい。
（ｖｉ）水酸基
（ｖｉｉ）低級アルコキシ基：低級アルコキシ基としては前記と同様なものを挙げられ、メトキシ基またはエトキシ基が好ましく、特にメトキシ基が好ましい。
（ｖｉｉｉ）オキソ基
（ｉｘ）低級アルキルスルホニル基：低級アルキルスルホニル基としては、前記と同様なものを挙げることができる。これらの中で、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基またはｎ−プロピルスルホニル基が好ましい。
（ｘ）ハロゲン原子：前記と同様なものを挙げることができる。これらの中で、フッ素または塩素が好ましく、特にフッ素が好ましい。
これら（ｉ）〜（ｘ）から選ばれる基または原子は、１個が置換していてもよいし、置換し得る限り、同一または異なった２〜４個が置換していてもよい。また、複数の基が置換する場合、当該複素環基の同一の元素に置換してもよいし、異なった元素に置換してもよい。
一般式（ＩＩ）としては、例えば、３−アミノアゼチジン−１−イル基、３−メチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基、２−フルオロメチルピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、２−メトキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−メチルカルバモイルピロリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、３−カルバモイルピロリジノ基、３−メチルカルバモイルピロリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、２−メトキシメチル−５−メチルピロリジノ基、３−アミノピペリジノ基、４−アミノピペリジノ基、３−メチルアミノピペリジノ基、４−メチルアミノピペリジノ基、３−ジメチルアミノピペリジノ基、４−ジメチルアミノピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２，２−ジメチルピペリジノ基、３，３−ジメチルピペリジノ基、４，４−ジメチルピペリジノ基、４-フルオロメチルピペリジノ基、２−（１−アミノシクロプロピル）ピペラジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、３−カルバモイルピペリジノ基、４−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、３−メチルカルバモイルピペリジノ基、４−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−フルオロピペリジノ基、４-フルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロ−２−カルバモイルピペリジノ基、４−メチレンピペリジノ基、４−（ジフルオロメチレン）ピペリジノ基、４-メトキシピペリジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、２−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−エチルピペラジノ基、４，６−ジメチル−３−オキソピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、２，２−ジメチルモルホリノ基、３，３−ジメチルモルホリノ基、ヘキサヒドロピリダジノ基、２-カルバモイルヘキサヒドロピリダジノ基、ピラゾリジノ基、２−メチルピラゾリジニル基、２−ホルミルピラゾリジニル基、３−メチル−４−オキソイミダゾリジノ基、４−メチル−３−オキソホモピペラジニル基、４−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−３−オン−１−イル基等を挙げることができる。
以下に、本発明の化合物（Ｉ）について、更に詳細に説明する。
Ａｒ１に関しては、２−チアゾリル基、５−チアゾリル基、フェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−ピラジニル基が好ましく、特に２−チアゾリル基、３−ピリジル基、３−ピリダジニル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基が好ましい。
Ａｒ2に関しては、フェニル基、４−アミノメチルフェニル基、４−ホルミルメチルフェニル基、４−アセチルメチルフェニル基、４−（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル基、４−（ヒドロキシメチル）フェニル基、４−（メトキシメチル）フェニル基、４−（フルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−トリフルオロメチル−フェニル基、１Ｈ−ピロール−２−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル基、１Ｈ−ピロール−１−イル基、３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル基、３−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イル基、３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル基、３−アミノメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル基、３−メチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル基、３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル基、１Ｈ−ピロール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−３−イル基、チアゾール−４−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−メトキシ−２−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、３−フルオロ−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、４−クロロメチル−２−ピリジル基、４−エチル−２−ピリジル基、４−シアノ−２−ピリジル基、４−カルバモイル−２−ピリジル基、４−メトキシ−２−ピリジル基、４−エトキシ−２−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、４−アミノ−２−ピリジル基、４−メチルアミノ−２−ピリジル基、４−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、４−ヒドロキシ−２−ピリジル基、４−アミノメチル−２−ピリジル基、４−メチルアミノメチルピリジル基、４−ジメチルアミノメチルピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、５−エチニル−２−ピリジル基、５−ヒドロキシ−２−ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基、５−カルバモイルメトキシ−２−ピリジル基、５−シアノ−２−ピリジル基、５−アミノ−２−ピリジル基、５−メチルアミノ−２−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−メチルカルバモイル−２−ピリジル基、５−ジメチルカルバモイル−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、５−ヒドロキシ−２−ピリジル基、５−アミノメチル−２−ピリジル基、５−メチルアミノメチルピリジル基、５−ジメチルアミノメチルピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−アミノメチル−２−ピリジル基、５−フルオロメチル−２−ピリジル基、５−メトキシメチル−２−ピリジル基、５−アセチル−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、６−フルオロ−２−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、３−ピリダジニル基、６−メトキシ−３−ピリダジニル基、６−メチル−３−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、５−メトキシ−２−ピリミジニル基、５−メチル−２−ピリミジニル基、５−メトキシ−２−ピラジニル基、５−メチル−２−ピラジニル基、５−アミノ−２−ピラジニル基が好ましく、特にフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル基、４−アミノメチルフェニル基、４−メチルアミノメチルフェニル基、４−ジメチルアミノメチルフェニル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、３−フルオロ−２−ピリジル基、４−フルオロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、６−フルオロ−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、５−エチル−２−ピリジル基、５−エチニル−２−ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基、５−カルバモイルメトキシ−２−ピリジル基、５−シアノ−２−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−アミノ−２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−アミノメチル−２−ピリジル基、５−フルオロメチル−２−ピリジル基、５−メトキシメチル−２−ピリジル基、５−アセチル−２−ピリジル基、４−アミノ−２−ピリジル基、４−ピロジニル−２−ピリジル基、３−メトキシ−２−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリダジニル基、６−メチル−３−ピリダジニル基、５−メトキシ−２−ピリミジニル基、５−メチル−２−ピリミジニル基、５−メトキシ−２−ピラジニル基、５−メチル−２−ピラジニル基、５−アミノ−２−ピラジニル基が好ましい。
一般式（ＩＩ）としては、アゼチジン−１−イル基、３−オキソアゼチジン−１−イル基、２−オキソアゼチジン−１−イル基、３−アミノアゼチジン−１−イル基、３−メチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−メチルアゼチジン−１−イル基、３−メチルアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル基、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−フルオロメチルアゼチジン−１−イル基、３−フルオロメチルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基；ピロリジノ基、２−オキソピロリジノ基、３−オキソピロリジノ基、２，５−ジオキソピロリジノ基、３−アミノピロリジノ基、３−メチルアミノピロリジノ基、２−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、３−ジメチルアミノピロリジノ基、２−メチルピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、２，２−ジメチルピロリジノ基、３，３−ジメチルピロリジノ基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、３−ヒドロキシメチルピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、２−メトキシメチルピロリジノ基、３−メトキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−メチルカルバモイルピロリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、３−カルバモイルピロリジノ基、３−メチルカルバモイルピロリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基、２−フルオロメチルピロリジノ基；イミダゾリジン−１−イル基、３−メチルイミダゾリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、４−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−イル基、２，２−ジメチルイミダゾリン−１−イル基；ピラゾリジン−１−イル基、２−メチルピラゾリジン−１−イル基、３−オキソピラゾリジン−１−イル基、３，５−ジオキソピラゾリジン−１−イル基、２−ホルミル−ピラゾリジン−１−イル基、２−カルバモイルピラゾリジン−１−イル基；ピペリジノ基、２−オキソピペリジノ基、３−オキソピペリジノ基、４−オキソピペリジノ基、２−ヒドロキシピペリジノ基、３−ヒドロキシピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、２−メトキシピペリジノ基、３−メトキシピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、３−アミノピペリジノ基、４−アミノピペリジノ基、３−メチルアミノピペリジノ基、４−メチルアミノピペリジノ基、３−ジメチルアミノピペリジノ基、４−ジメチルアミノピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２，２−ジメチルピペリジノ基、３，３−ジメチルピペリジノ基、４，４−ジメチルピペリジノ基、３−フルオロピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４−クロロピペリジノ基、３，３−ジフルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、３，３−ジクロロピペリジノ基、４，４−ジクロロピペリジノ基、４−フルオロメチルピペリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、３−ヒドロキシメチルピペリジノ基、４−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−（１−アミノシクロプロピル）ピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、３−カルバモイルピペリジノ基、４−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、３−メチルカルバモイルピペリジノ基、４−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、２−メトキシメチルピペリジノ基、３−メトキシメチルピペリジノ基、４−メトキシメチルピペリジノ基、２−アミノメチルピペリジノ基、３−アミノメチルピペリジノ基、４−アミノメチルピペリジノ基、２−メチルアミノメチルピペリジノ基、３−メチルアミノメチルピペリジノ基、４−メチルアミノメチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、３−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、４−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、２−アミノエチルピペリジノ基、３−アミノエチルピペリジノ基、４−アミノエチルピペリジノ基、２−メチルアミノエチルピペリジノ基、３−メチルアミノエチルピペリジノ基、４−メチルアミノエチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、３−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、４−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、４，４−ジフルオロ−２−カルバモイルピペリジノ基、４−メチレンピペリジノ基、４−（ジフルオロメチレン）ピペリジノ基；ピペラジノ基、２−オキソピペラジノ基、３−オキソピペラジノ基、２−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−エチルピペラジノ基、４−ホルミルピペラジノ基、２，３−ジオキソピペラジノ基、３，５−ジオキソピペラジノ基、２，６−ジオキソピペラジノ基、２，３−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、２，６−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、２−メチルピペラジノ基、３−メチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、２−エチルピペラジノ基、３−エチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、２−イソプロピルピペラジノ基、３−イソプロピルピペラジノ基、４−イソプロピルピペラジノ基、２−シクロプロピルピペラジノ基、３−シクロプロピルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、４−シクロブチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロピペラジノ基、２，２−ジメチルピペラジノ基、３，３−ジメチルピペラジノ基、２，３−ジメチルピペラジノ基、２，４−ジメチルピペラジノ基、３，４−ジメチルピペラジノ基、３，５−ジメチルピペラジノ基、２，６−ジメチルピペラジノ基、２−エチル−４−メチルピペラジノ基、３−エチル−４−メチルピペラジノ基、２−イソプロピル−４−メチルピペラジノ基、３−イソプロピル−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、１，２，６−トリメチルピペラジノ基、３，４，５−トリメチルピペラジノ基、２，２，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチルピペラジノ基、４，６−ジメチル−３−オキソピペラジノ基、３，３，４−トリメチル−５−オキソピペラジノ基、２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチル−３−オキソピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチル−５−オキソピペラジノ基、４−アセチルピペラジノ基、４−アセチル−３−シクロプロパンスピロピペラジノ基、２−ヒドロキシメチルピペラジノ基、３−ヒドロキシメチルピペラジノ基、４−メトキシピペラジノ基、２−メトキシメチルピペラジノ基、３−メトキシメチルピペラジノ基、２−ヒドロキシエチルピペラジノ基、３−ヒドロキシエチルピペラジノ基、４−ヒドロキシエチルピペラジノ基、２−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−カルバモイルピペラジノ基、３−カルバモイルピペラジノ基、４−カルバモイルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルピペラジノ基、３−メチルカルバモイルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、２−カルバモイルメチルピペラジノ基、３−カルバモイルメチルピペラジノ基、４−カルバモイルメチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイルメチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルメチルピペラジノ基、２−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−カルバモイルピペラジノ基、２−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、２−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、４−カルバモイルメチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノメチルピペラジノ基、３−アミノメチルピペラジノ基、２−メチルアミノメチルピペラジノ基、３−メチルアミノメチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノメチルピペラジノ基、３−ジメチルアミノメチルピペラジノ基、２−アミノエチルピペラジノ基、３−アミノエチルピペラジノ基、４−アミノエチルピペラジノ基、２−メチルアミノエチルピペラジノ基、３−メチルアミノエチルピペラジノ基、４−メチルアミノエチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノエチルピペラジノ基、３−ジメチルアミノエチルピペラジノ基、４−ジメチルアミノエチルピペラジノ基、２−アミノメチル−４−メチルピペラジノ基、３−アミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノエチル−４−メチルピペラジノ基、３−アミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、４−メタンスルホニルピペラジノ基；１，２−ジヒドロピラジン−３−オン−１−イル基、４−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−３−オン−１−イル基；モルホリノ基、２−メチルモルホリノ基、３−メチルモルホリノ基、２−エチルモルホリノ基、３−エチルモルホリノ基、２−シクロプロパンスピロモルホリノ基、３−シクロプロパンスピロモルホリノ基、２，２−ジメチルモルホリノ基、３，３−ジメチルモルホリノ基、２−ヒドロキシメチルモルホリノ基、３−ヒドロキシメチルモルホリノ基、２−メトキシメチルモルホリノ基、３−メトキシメチルモルホリノ基、２−ヒドロキシエチルモルホリノ基、３−ヒドロキシエチルモルホリノ基、２−メトキシエチルモルホリノ基、３−メトキシエチルモルホリノ基、２−カルバモイルモルホリノ基、３−カルバモイルモルホリノ基、２−メチルカルバモイルモルホリノ基、３−メチルカルバモイルモルホリノ基、２−ジメチルカルバモイルモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルモルホリノ基、２−カルバモイルメチルモルホリノ基、３−カルバモイルメチルモルホ
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これらの中で、以下のものが好ましい。
アゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−メチルアゼチジン−１−イル基、３−メチルアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル基、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基；ピロリジノ基、２−フルオロピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基、２−オキソピロリジノ基、２−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、３−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、２，５−ジオキソピロリジノ基、２−メチルピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、２，２−ジメチルピロリジノ基、３，３−ジメチルピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、３−ヒドロキシメチルピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、２−メトキシメチルピロリジノ基、３−メトキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−メチルカルバモイルピロリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、２−フルオロメチルピロリジノ基；２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、４−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−イル基；ピラゾリジノ基、２−メチルピラゾリジン−１−イル基、３−オキソピラゾリジン−１−イル基、３，５−ジオキソピラゾリジン−１−イル基、２−ホルミルピラゾリジン−１−イル基、２−カルバモイルピラゾリジン−１−イル基；ピペリジノ基、２−オキソピペリジノ基、３−オキソピペリジノ基、４−オキソピペリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、３−ヒドロキシメチルピペリジノ基、４−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−メトキシピペリジノ基、３−メトキシピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２，２−ジメチルピペリジノ基、３，３−ジメチルピペリジノ基、４，４−ジメチルピペリジノ基、３−フルオロピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４−クロロピペリジノ基、３，３−ジフルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、２−フルオロメチルピペリジノ基、３−フルオロメチルピペリジノ基、４−フルオロメチルピペリジノ基、３，３−ジクロロピペリジノ基、４，４−ジクロロピペリジノ基、４−フルオロメチルピペリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−（１−アミノシクロプロピル）ピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、２−メトキシメチルピペリジノ基、４−メチル−４−メトキシピペリジノ基、２−アミノメチルピペリジノ基、２−メチルアミノメチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、２−アミノエチルピペリジノ基、２−メチルアミノエチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、４，４−ジフルオロ−２−カルバモイルピペリジノ基、４−メチレンピペリジノ基、４−（ジフルオロメチレン）ピペリジノ基；ピペラジノ基、２−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−エチルピペラジノ基、４−ホルミルピペラジノ基、２，３−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、２，６−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、４−イソプロピルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、２，４−ジメチルピペラジノ基、３，４−ジメチルピペラジノ基、２−エチル−４−メチル−ピペラジノ基、３−エチル−４−メチルピペラジノ基、２−イソプロピル−４−メチルピペラジノ基、３−イソプロピル−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、３，４，５−トリメチルピペラジノ基、２，２，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチルピペラジノ基、４，６−ジメチル−３−オキソピペラジノ基、３，３，４−トリメチル−５−オキソピペラジノ基、２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチル−３−オキソピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチル−５−オキソピペラジノ基、４−アセチル−３−シクロプロパンスピロピペラジノ基、２−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、４−メトキシピペラジノ基、２−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−カルバモイルピペラジノ基、２−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、２−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、４−カルバモイルメチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基；モルホリノ基、２−メチルモルホリノ基、３−メチルモルホリノ基、２−エチルモルホリノ基、３−エチルモルホリノ基、２−シクロプロパンスピロモルホリノ基、３−シクロプロパンスピロモルホリノ基、２，２−ジメチルモルホリノ基、３，３−ジメチルモルホリノ基、３−ヒドロキシメチルモルホリノ基、３−メトキシメチルモルホリノ基、３−ヒドロキシエチルモルホリノ基、３−メトキシエチルモルホリノ基、３−カルバモイルモルホリノ基、３−メチルカルバモイルモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルモルホリノ基、３−カルバモイルメチルモルホリノ基、３−メチルカルバモイルメチルモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルメチルモルホリノ基、３−カルバモイルエチルモルホリノ基、３−メチルカルバモイルエチルモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルエチルモルホリノ基、３−アミノメチルモルホリノ基、３−メチルアミノメチルモルホリノ基、３−ジメチルアミノメチルモルホリノ基、３−アミノエチルモルホリノ基、３−メチルアミノエチルモルホリノ基、３−ジメチルアミノエチルモルホリノ基；チオモルホリノ基、３−オキソチオモルホリノ基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、２−メチルチオモルホリノ基、３−メチルチオモルホリノ基、２−エチルチオモルホリノ基、３−エチルチオモルホリノ基、２−シクロプロパンスピロチオモルホリノ基、３−シクロプロパンスピロチオモルホリノ基、２，２−ジメチルチオモルホリノ基、３，３−ジメチルチオモルホリノ基、３−ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、３−メトキシメチルチオモルホリノ基、３−ヒドロキシエチルチオモルホリノ基、３−メトキシエチルチオモルホリノ基、３−カルバモイルチオモルホリノ基、３−メチルカルバモイルチオモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルチオモルホリノ基、３−カルバモイルメチルチオモルホリノ基、３−メチルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、３−カルバモイルエチルチオモルホリノ基、３−メチルカルバモイルエチルチオモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルエチルチオモルホリノ基、３−メトキシカルボニルチオモルホリノ基、３−メトキシカルボニルメチルチオモルホリノ基、３−エトキシカルボニルメチルチオモルホリノ基；ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−アセチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−ホルミルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−メチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、３−オキソヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、６−オキソヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２，３−ジメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、３−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、５−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、６−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基；２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、４−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、６−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、２−メチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−メチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−カルバモイルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−メチルカルバモイルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−ジメチルカルバモイルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、６−ヒドロキシメチルピリミジン−１−イル基；２−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、５−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、６−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、７−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、２，３−ジオキソホモピペラジノ基、２，７−ジオキソホモピペラジノ基、３，５−ジオキソホモピペラジノ基、３，７−ジオキソホモピペラジノ基、２，３−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、２，７−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３，７−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ基、４−エチルホモピペラジノ基、４−シクロプロピルホモピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、５−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、６−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、７−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、２，４−ジメチルホモピペラジノ基、３，４−ジメチルホモピペラジノ基、３，４，５−トリメチルホモピペラジノ基、２−ヒドロキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−ヒドロキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−ヒドロキシエチル４−メチルホモピペラジノ基、７−ヒドロキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−カルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、７−カルバモイル−４−メチルホモピペラジ
ノ基、２−メチルカルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メチルカルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、７−ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基；１，４−オキサゼパン−４−イル基；３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−イル基。
これらの中で、以下のものがより好ましい。
アゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基；ピロリジノ基、２−オキソピロリジノ基、２，５−ジオキソピロリジノ基、２−メチルピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、２，２−ジメチルピロリジノ基、３，３−ジメチルピロリジノ基、２−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、３−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、３−メトキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−メチルカルバモイルピロリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、２−フルオロピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基、２−フルオロメチルピロリジノ基；３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−イル基；ピラゾリジノ基、２−ホルミル−ピラゾリジン−１−イル基、２−カルバモイルピラゾリジン−１−イル基；ピペリジノ基、２−オキソピペリジノ基、２−メトキシピペリジノ基、３−メトキシピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−（１−アミノシクロプロピル）ピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、２−メトキシメチルピペリジノ基、２−アミノメチルピペリジノ基、２−メチルアミノメチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、２−アミノエチルピペリジノ基、２−メチルアミノエチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、３−フルオロピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、３，３−ジフルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、３−フルオロメチルピペリジノ基、４−フルオロメチルピペリジノ基、４−メチル−４−メトキシピペリジノ基、４，４−ジフルオロ−２−カルバモイルピペリジノ基、４−メチレンピペリジノ基、４−（ジフルオロメチレン）ピペリジノ基；ピペラジノ基、２−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−エチルピペラジノ基、４−ホルミルピペラジノ基、２，３−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、２，６−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、４−イソプロピルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、２，４−ジメチルピペラジノ基、３，４−ジメチルピペラジノ基、２−エチル−４−メチルピペラジノ基、３−エチル−４−メチルピペラジノ基、３，４，５−トリメチルピペラジノ基、２，２，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチルピペラジノ基、４，６−ジメチル−３−オキソピペラジノ基、３，３，４−トリメチル−５−オキソピペラジノ基、２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチル−３−オキソピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチル−５−オキソピペラジノ基、４−アセチル−３−シクロプロパンスピロピペラジノ基、２−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、４−メトキシピペラジノ基、２−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジノ基、３−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、２−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基；１，２−ジヒドロピラジン−３−オン−１−イル基；モルホリノ基、４−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−３−オン−１−イル基；モルホリノ基、３−メチルモルホリノ基、２−シクロプロパンスピロモルホリノ基、３−シクロプロパンスピロモルホリノ基、２，２−ジメチルモルホリノ基、３，３−ジメチルモルホリノ基、３−ヒドロキシメチルモルホリノ基、３−メトキシメチルモルホリノ基、３−ヒドロキシエチルモルホリノ基、３−メトキシエチルモルホリノ基、３−カルバモイルモルホリノ基、３−メチルカルバモイルモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルモルホリノ基、３−アミノメチルモルホリノ基、３−メチルアミノメチルモルホリノ基、３−ジメチルアミノメチルモルホリノ基、３−アミノエチルモルホリノ基、３−メチルアミノエチルモルホリノ基、３−ジメチルアミノエチルモルホリノ基；チオモルホリノ基、３−オキソチオモルホリノ基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、３−ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、３−ヒドロキシエチルチオモルホリノ基；ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−アセチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−ホルミルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、３−オキソヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−メチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基；２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、４−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−メチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、６−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基；２−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、５−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、７−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、２，３−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、２，７−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３，７−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ基、４−エチルホモピペラジノ基、４−シクロプロピルホモピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルホモピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチルホモピペラジノ基、５−シクロプロパンスピロ−４−メチルホモピペラジノ基、７−シクロプロパンスピロ−４−メチルホモピペラジノ基；１，４−オキサゼパン−４−イル基；３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−イル基。
これらの中で、以下のものが特に好ましい。
３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基；２−オキソピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基、２−フルオロメチルピロリジノ基、２−フルオロメチルピロリジノ基；ピラゾリジノ基、２−ホルミル−ピラゾリジン−１−イル基、２−カルバモイルピラゾリジン−１−イル基；ピペリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−（１−アミノシクロプロピル）ピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−メトキシピペリジノ基、３−フルオロピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、３，３−ジフルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、４−フルオロメチルピペリジノ基、４−メチル−４−メトキシピペリジノ基、４，４−ジフルオロ−２−カルバモイルピペリジノ基、４−メチレンピペリジノ基、４−（ジフルオロメチレン）ピペリジノ基；３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−エチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、４−イソプロピルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、２，４−ジメチルピペラジノ基、３，４−ジメチルピペラジノ基、３−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、３，４，５−トリメチルピペラジノ基、２，２，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチルピペラジノ基、４，６−ジメチル−３−オキソピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、４−メトキシピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基；モルホリノ基、３−カルバモイルモルホリノ基、３−メチルモルホリノ基；１，１−ジオキソチオモルホリノ基、チオモルホリノ基；２−メチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、３−メチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基；３−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、５−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ基、４−エチルホモピペラジノ基、４−シクロプロピルホモピペラジノ基；１，４−オキサゼパン−４−イル基；ピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、３，３−ジフルオロピペリジノ基、３−フルオロピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４−フルオロメチルピペリジノ基；２−ジメチルアミノメチルピロリジノ基、３−ジメチルアミノピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基；３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−イル基；ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−アセチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基。
これらの中で、以下のものが最も好ましい。
３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基；２−フルオロメチルピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基；ピラゾリジノ基、２−ホルミル−ピラゾリジノ基；ピペリジノ基、２−（１−アミノシクロプロピル）ピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−メトキシピペリジノ基、３−フルオロピペリジノ基、４−フルオロメチルピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、４−メチル−４−メトキシピペリジノ基、４−メチレンピペリジノ基、４−（ジフルオロメチレン）ピペリジノ基、；４−シクロプロピルピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−エチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４，６−ジメチル−３−オキソピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基；４−メチル−３−オキソホモピペラジノ基；ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基；モルホリノ基。
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、本発明の化合物のすべてが塩を形成するとは限らないが、カルボキシル基、アミノ基等を有する場合やＡｒ1またはＡｒ2がピリジン環等の場合には塩を形成する。更に、その塩は溶媒和物を形成する場合もある。ここでいう塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンとの塩が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の溶媒和物における溶媒和物とは、結晶の晶出等に用いた溶媒が付加した溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成されるものも含む。溶媒の例としては、例えば、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール、アセトン、アセトニトリル等の有機溶媒等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の方法により製造することができる。以下に、本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造方法について述べる。
Figure 2006004027
（上記式中、Ａｒ1、およびＡｒ2は、前記と同じものを示し、Ｒ１はメチル基あるいはエチル基を示す。）
芳香族ケトン（１）とシュウ酸ジアルキルエステルをナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）存在下に、アルコール（メタノールまたはエタノール）溶液中で処理することにより、化合物（２）を得ることができる。反応温度は、−１０〜１００℃が好ましい。
また、化合物（２）は、化合物（１）とシュウ酸ジアルキルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒に溶解または懸濁し、アルゴン気流下に−２０〜２０℃で水素化ナトリウムと反応させることによっても製造できる。
更に、化合物（２）は、化合物（１）のテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、冷却下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理し、シュウ酸ジエチルエステルと反応させることによっても製造できる。反応温度は、−７８〜２０℃が好ましく、特に−７８℃が好ましい。
尚、化合物（１）は、市販品または参考例に記載の方法もしくはその方法に準じた方法で製造したものを使用してもよい。
化合物（１）が水酸基、アミノ基等の官能基を有する場合には、予めそれらの官能基を適当な保護基によって保護することが望ましい。水酸基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられ、アミノ基の保護基としては、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらの保護基は、それぞれの保護基に適った条件で脱保護することができる。
次いで、化合物（２）をアルコール（メタノールまたはエタノール）に溶解し、ここに室温でヒドラジン誘導体（４）またはその塩を添加した後、適当量の酢酸を加えて加熱還流することにより、化合物（５）を製造できる。その際、位置異性体（６）が副生するが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、所望の化合物（５）を容易に分離精製することができる。
ヒドラジン誘導体（４）またはその塩は、芳香族アミン（３）を濃塩酸に溶解し、氷冷下に亜硝酸ナトリウムを加えてジアゾ体に誘導した後、塩化スズ（ＩＩ）にて処理することにより製造できる。反応温度は、−１０〜２０℃が好ましい。
上記ヒドラジン誘導体（４）は、市販のものまたは参考例に記載のようにハロゲン化Ａｒ１にヒドラジンを反応させる方法もしくはその方法に準じた方法で製造したものを用いてもよい。尚、芳香族アミン（３）は、市販の化合物または参考例に記載の方法またはその方法に準じた方法で製造することができる。
上記のピラゾール環形成反応においては、酢酸の代わりに、適当量のトリエチルアミンまたは濃塩酸を加えて加熱還流してもよく、場合によっては、酢酸、トリエチルアミンや濃塩酸を加えなくても化合物（５）を得ることができる。
また、ピラゾール環形成反応においては、中間体として４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール体が化合物（５）と共に得られることがあるが、得られた混合物を塩化メチレン等の溶媒に溶解し、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンを加え攪拌することにより、当該中間体を化合物（５）に誘導することができる。
上記の化合物（５）は、有機化学の通常の知識に基づいて、塩基、ルイス酸等を用いるエステルの加水分解により、製造中間体（７）に導くことができる。塩基としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）の水酸化物が挙げられる。また、ルイス酸としては、例えば、三臭化ホウ素が挙げられる。反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、特に−５〜５０℃が好ましい。
また、化合物（５）は、有機化学の通常の知識に基づいて更に修飾を加えることにより、各種の誘導体へ変換が可能である。例えば、化合物（５ａ）から、アルコール、トリフラート、ニトリルの各誘導体（５ｂ〜ｄ）を製造することができる。
Figure 2006004027
（式中、Ａｒ１は、前記と同じものを示し、Ｂｎは、ベンジル基を示し、Ｒ１はメチル基またはエチル基を示す。）
具体的には、ベンジルオキシ体（５ａ）をエタノール等に溶解し、１０％パラジウム−炭素を触媒として用いて接触還元することにより、ヒドロキシ体（５ｂ）を製造できる。ヒドロキシ体（５ｂ）を塩化メチレン等に溶解し、ピリジン等の塩基の存在下に、−５０〜５０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより、化合物（５ｃ）を製造できる。更に、化合物（５ｃ）をジクロロエタン等に溶解し、シアノトリｎ−ブチルスズとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させることにより、シアノ体（５ｄ）を製造できる。反応温度は、１０〜１００℃が好ましい。この反応の条件、試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
また、以下に示すように、化合物（５ｅ）から、カルボン酸、アミド、アミンの各誘導体（５ｆ〜ｈ）等を製造することができる。
Figure 2006004027
（式中、Ａｒ１およびＲ１は、前記と同じものを示し、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
具体的には、メチルピラジン（５ｅ）をピリジン等に溶解し、室温で二酸化セレンを添加後、加熱還流することにより、カルボン酸（５ｆ）を製造できる。カルボン酸（５ｆ）をアンモニア水、塩化アンモニウム等と適当な縮合剤とを用いて縮合することにより、アミド（５ｇ）を製造できる。また、カルボン酸（５ｆ）をジオキサン等に溶解し、室温でｔｅｒｔ−ブタノール、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドを添加後、加熱還流することにより、アミン（５ｈ）を製造できる。この反応の条件、試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
上述の化合物（５）は、前述のように、エステルを加水分解して、製造中間体（７）に導くことができる。
製造中間体（７）とアミン（８）との縮合により、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
Figure 2006004027
（式中、Ａｒ1およびＡｒ2は、前記と同じものを示す。）
上記の縮合反応は、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を適用すればよい。ペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、ジエチル シアノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、それらの方法は、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｙ．Ｓ．ＫｌａｕｓｎｅｒおよびＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ著“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｎｔｈｅｓｉｓ”（Ａ Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ著“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、日本化学会編“第４版実験化学講座２２巻，有機合成ＩＶ”（丸善株式会社、１９９２年）等に記載されている。この縮合反応に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましい。アミン（８）は、市販の化合物、または文献に記載の方法、製造例に記載の方法もしくはそれらの方法に準じた方法によって製造したものを用いればよい。
尚、上記の縮合反応において、アミン体（８）が水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の官能基を有する場合には、予めそれらの官能基を適当な保護基を用いて保護することが好ましい。水酸基の場合には、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等、アミノ基の場合には、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等、カルボキシル基の場合には、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等に誘導した後に縮合反応に供すればよい。
上記の方法により製造した本発明の化合物（Ｉ）は、有機化学の通常の知識に基づいて更に修飾を加えることにより、化合物（Ｉ）の誘導体に変換することができる。例えば、化合物（Ｉａ）から、アルコール、トリフラート、ニトリル、アミドの各誘導体（Ｉｂ〜Ｉｄ）を、アルコール（Ｉｂ）からメトキシ誘導体（Ｉｆ）を得ることができる。
Figure 2006004027
（式中、Ａｒ１は、前記と同じものを示し、Ｂｎは、ベンジル基を示す。）
具体的には、化合物（Ｉａ）をエタノール等に溶解し、１０％パラジウム−炭素を触媒として用いて接触還元することにより、アルコール（Ｉｂ）を製造できる。アルコール（Ｉｂ）を塩化メチレン等に溶解し、ピリジン等の塩基の存在下に、−５０〜５０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造できる。化合物（Ｉｃ）をジクロロエタン等に溶解し、シアノトリｎ−ブチルスズとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え攪拌することにより、ニトリル（Ｉｄ）を製造できる。反応温度は、１０〜１００℃が好ましい。ニトリル（Ｉｄ）をメタノール、テトラヒドロフラン等に溶解し、水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより、アミド（Ｉｅ）を得ることができる。反応温度は、０〜１００℃が好ましい。また、ニトリル（Ｉｄ）をカルボン酸へと導いた後、アンモニア水、塩化アンモニウム等と適当な縮合剤を用いて縮合することにより、アミド（Ｉｅ）を製造できる。
アルコール（Ｉｂ）を、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の混合溶媒に溶解し、室温で（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン溶液を加え攪拌することにより、メトキシ体（Ｉｆ）を製造できる。反応温度は、０〜５０℃が好ましい。官能基の保護が必要な場合には、保護や脱保護の条件は有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
尚、上記の本発明の化合物（Ｉａ〜Ｉｆ）は、有機化学の通常の知識に基づいて更に修飾を加えることにより、本発明の別の誘導体に変換することができる。
本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物は、強力な抗血小板作用を有し、高シェアストレス誘発の血栓症モデルでも血栓形成を強く阻害した。従って、本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物は、ヒトを含む哺乳類において、心筋梗塞、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症等）、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞等）、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション（冠動脈バイパス術（ＣＡＧＢ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ステント留置等）後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および／または治療剤として有用である。また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓・塞栓の予防および／または治療剤として有用である。更に、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷感などの阻血性症状の改善にも有用である。
本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物を医薬として使用する場合、投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人１人当たりの１日量は、０．１ｍｇ〜１ｇが好ましく、特に０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましい。この場合、１日量を数回に分けて投与することも可能であり、必要な場合には上記の１日量を超えて投与することも可能である。
本発明の化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、必要に応じた投与法および剤形により使用可能であり、その製剤は通常用いられている各種製剤の調製法にて必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して、投与法に合致した剤形を選択すればよく、投与法および剤形は特に限定されるものではない。
経口用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤の他に、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液体製剤を挙げることができる。
注射剤としては、化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの溶媒和物を溶解して容器に充填してもよく、またそれを凍結乾燥等によって固形として用時調製の製剤としてもよい。
これらの製剤を調製する場合には、製剤学上許容される添加物、例えば、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、滑沢剤、充填剤、賦形剤等を必要に応じて選択して用いることができる。
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
［参考例１］３−ヒドラジノピリジン
Figure 2006004027
５℃以下で、３−アミノピリジン（１３．０ｇ）の濃塩酸（１０４ｍｌ）溶液に亜硝酸ナトリウム（１０．５ｇ）の水（３９ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴下後、１５分間攪拌した。この反応液を塩化スズ（II）二水和物（１０９ｇ）の濃塩酸（５９ｍｌ）溶液に、５℃以下で３０分間かけて滴下後１時間攪拌した。同温で反応液に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７９６ｍｌ）を滴下し、反応液にメタノール−クロロホルム（１：１０）混合溶媒を加え分液し、有機層溶媒を減圧下留去して標題化合物（１２．５ｇ，８３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０９（Ｍ＋）．
［参考例２］２−ヒドラジノピラジン
Figure 2006004027
２−クロロピラジン（１０．４４ｇ）のエタノール（６５ｍｌ）溶液に、室温でヒドラジン一水和物（２１．８０ｇ）を添加し１７時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にベンゼンを加えデカントにて不溶物と分離した。ベンゼン溶媒を減圧下留去し得られた固体にヘキサンを添加し濾取することで標題化合物（４．６７ｇ，４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９９−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３］２−ヒドラジノピリミジン
Figure 2006004027
２−クロロピリミジン（６．００ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）懸濁液に、室温でヒドラジン一水和物（２０ｍｌ）を加え８０分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水（３４ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物（２．３０ｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１２（２Ｈ，ｓ），６．５７−６．６０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１０（Ｍ＋）．
［参考例４］５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
４）５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
上記４−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（７．６１ｇ）と参考例１の３−ヒドラジノピリジン（３．０４ｇ）のエタノール（１５２ｍｌ）懸濁液に、室温で酢酸（６．６５ｍｌ）を加え６４時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル−クロロホルム)で精製し、５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７．３８ｇ，７９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ），７．３１−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋）．
２）１−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）エタノン
上記５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジン（４．１３ｇ）のピリジン（８３ｍｌ）溶液に、室温で二酸化セレン（９．２０ｇ）を加え６１時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２２ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．３７ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（６．３５ｍｌ）を加え６１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（３．７５ｇ，６６％）を油状物として得た。（ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．）
アルゴン雰囲気下０℃で、５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（３．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、メチルリチウム（１．１０Ｍのジエチルエーテル溶液，１３．７ｍｌ）を滴下し４０分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、１−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）エタノン（１．４７ｇ，４７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６７（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋）．
３）４−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド（０．８７４ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、シュウ酸ジエチル（１．７５ｍｌ）と上記１−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）エタノン（１．４６ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を加え室温で７時間攪拌後、６０℃で１時間攪拌した。空冷後、更に反応液にナトリウムエトキシド（０．８７４ｇ）とシュウ酸ジエチル（１．７５ｍｌ）を加え６０℃で１時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加えジエチルエーテルで洗浄後、水層に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、４−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１．３８ｇ，６６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．４２（３Ｈ，ｍ），４．３５−４．４２（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋）．
４）５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
上記４−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（７．６１ｇ）と参考例１の３−ヒドラジノピリジン（３．０４ｇ）のエタノール（１５２ｍｌ）懸濁液に、室温で酢酸（６．６５ｍｌ）を加え６４時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル−クロロホルム)で精製し、５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７．３８ｇ，７９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．４４（３Ｈ，ｍ），４．４３−４．４９（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．３５−７．４１（７Ｈ，ｍ），７．８２−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
５）標題化合物
上記５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．１６ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２．２ｍｌ）を加え１６０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にクロロホルムと水を加え溶解後、１Ｎ塩酸水溶液（３３ｍｌ）を加え中和した。反応液に水とメタノール−クロロホルム（１：５）混合溶媒を加え分液し、有機層溶媒を減圧下留去し、標題化合物（４．６１ｇ，９６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．１９（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０−８．６１（１Ｈ，ｍ），１３．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５］５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）２−ブロモ−５−クロロピリジン
０℃で、２−アミノ−５−クロロピリジン（５ｇ）の４７％臭化水素酸溶液（５０ｍｌ）に臭素（１２ｍｌ）を加え、更にこの反応液に亜硝酸ナトリウム（１５ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を滴下し１時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム（３２ｇ）の水（８０ｍｌ）溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、２−ブロモ−５−クロロピリジン（６．８ｇ，９１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
２）１−（５−クロロ−２−ピリジル）エタノン
２−ブロモ−５−クロロピリジン（６．８ｇ）のジエチルエーテル（４５ｍｌ）溶液を−７８℃冷却下、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍのヘキサン溶液，２７ｍｌ）を滴下後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（５ｍｌ）を滴下し３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１−（５−クロロ−２−ピリジル）エタノン（３．２６ｇ，５９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（３Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．３２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ）．
３）４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド（０．８８ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液にシュウ酸ジエチル（１．７５ｍｌ）を加え５分間攪拌後、更に１−（５−クロロ−２−ピリジル）エタノン（１．００ｇ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄後、水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性としクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（２．５９ｇ，定量的）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．４４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
上記４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（２．５９ｇ）と参考例１の３−ヒドラジノピリジン（１．２ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に酢酸（５ｍｌ）を加え１６．５時間加熱還流した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，４．８８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．４４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．４４，１．５９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８８，１．５９Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
５）標題化合物
上記５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（５７３ｍｇ）を加え、室温で１７．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（３４８ｍｇ、７６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ： ７．３０（１Ｈ，ｓ），
７．３３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｍ），８．５７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６］５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−メチルピラジン−２−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド
５−メチルピラジン−２−カルボン酸（１３．０ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．１ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．８ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２８．９ｍｌ）を加え６３時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、５−メチルピラジン−２−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（１２．３ｇ，７２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１−（５−メチル−２−ピラジニル）エタノン
アルゴン雰囲気下、上記５−メチルピラジン−２−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（１２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１８３ｍｌ）溶液に、−７８℃で冷却下メチルリチウム（１．０２Ｍのジエチルエーテル溶液，７２．６ｍｌ）溶液を２０分間で滴下後、更に１３０分間攪拌した。０℃で、反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、１−（５−メチル−２−ピラジニル）エタノン（７．９ｇ，８６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）４−（５−メチル−２−ピラジニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、１−（５−メチル−２−ピラジニル）エタノン（７．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（１１８ｍｌ）溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液，６３．７ｍｌ）を２０分間で滴下後、更に３０分間攪拌した。反応液にシュウ酸ジエチル（１１．８ｍｌ）を滴下後、１０分間攪拌した。０℃で３０分間、更に室温で１．５時間攪拌後、反応液に水とジエチルエーテルを加え分液し、水層に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、４−（５−メチル−２−ピラジニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（４．９２ｇ，３６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．４３（３Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），４．３８−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
上記４−（５−メチル−２−ピラジニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（４．９１ｇ）と参考例１の３−ヒドラジノピリジン（２．２７ｇ）のエタノール（９８ｍｌ）溶液を４０分間加熱還流した。反応液に酢酸（５．９５ｍｌ）を加え、更に１４時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をエタノール（９９ｍｌ）に溶解し、反応液に濃塩酸（３．３ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムロマトグラフィー（アセトン−トルエン）で精製し、５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．１６ｇ，４９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４６（３Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．５１（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
５）標題化合物
５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．６０ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（４．８５ｍｌ）を用いて、参考例４の５）と同様の方法で標題化合物（０．５２５ｇ，９６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６２−８．６４（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１３．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７］５−（５−カルバモイル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−（５−カルボキシ−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
参考例６の４）の５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．５５ｇ）のピリジン（５１ｍｌ）溶液に、室温で二酸化セレン（３．６６ｇ）を加え、６７時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、５−（５−カルボキシ−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．５１ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４−１．３７（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．４１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．６５−８．６８（２Ｈ，ｍ），８．９０−８．９１（１Ｈ，ｍ），９．２４−９．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）５−（５−カルバモイル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、上記５−（５−カルボキシ−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．７０ｇ）と塩化アンモニウム（２．６８ｇ）を用いて、参考例６の１）と同様の方法で５−（５−カルバモイル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５４０ｇ，３２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．９０−８．９１（１Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）標題化合物
５−（５−カルバモイル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５３０ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）懸濁液に、室温で水酸化リチウム一水和物（７２．３ｍｇ）の水（５．５ｍｌ）溶液を滴下し１０５分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（１．７２ｍｌ）を加え中和し、析出した固体を濾取することで標題化合物（０．４４５ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６３−８．６６（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１３．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８］５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
Ａ法）
１）５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジン）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
参考例４の４）の５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４．６３ｇ）のエタノール（４６ｍｌ）と酢酸エチル（４６ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（４．６３ｇ）を加え、水素存在下室温で６時間攪拌した。反応液より触媒を濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し、５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．４８ｇ，９７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５８−８．６０（１Ｈ，ｍ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１−（３−ピリジル）−５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．４７ｇ）のジクロロメタン（６９ｍｌ）とピリジン（２３ｍｌ）混合溶液に、室温で無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２６ｍｌ）を滴下後、８５分間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−クロロホルム）で精製し、１−（３−ピリジル）−５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４．９５ｇ，定量的）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４５（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）標題化合物
アルゴン雰囲気下、シアン化トリｎ−ブチルスズ（１４．１ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．４ｇ）のジクロロエタン（１３３ｍｌ）懸濁液を２時間加熱還流した。反応液に１−（３−ピリジル）−５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４．９４ｇ）のジクロロエタン（１０９ｍｌ）溶液を滴下後、１３時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えセライトを用いて濾過し、得られた濾液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−クロロホルム）で精製し５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。得られたエチルエステル体のテトラヒドロフラン（８７ｍｌ）懸濁液に、室温で水酸化リチウム一水和物（０．４７０ｇ）の水（４３ｍｌ）溶液を滴下後、４０分間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液した。水層に１Ｎ塩酸水溶液（１１．２ｍｌ）を加え中和後、メタノール−クロロホルム（１：１０）混合溶媒を加え分液し、有機層の溶媒を減圧下留去し、標題化合物（２．５２ｇ，７７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４１−８．４４（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．８０−８．８１（１Ｈ，ｍ），１３．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｂ法）
１）２−アセチル−５−シアノピリジン
３−シアノピリジン（３．１２ｇ）、ピルビン酸（６．２３ｍｌ）及び硝酸銀（１．２７ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）混合液に、室温下ペルオキソ二硫酸アンモニウム（１０．３ｇ）を徐々に加えた。反応液を氷冷下、硫酸（３．２ｍｌ）を徐々に添加し、４０℃で１．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、ジクロロメタンを加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し２−アセチル−５−シアノピリジン（９０３ｍｇ，２１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７５（３Ｈ，ｓ），８．１３−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
２）４−（５−シアノ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
２−アセチル−５−シアノピリジン（９００ｍｇ）とシュウ酸ジエチル（１．６７ｍｌ）とを用いて、参考例６の３）と同様の方法で４−（５−シアノ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１．１８８ｇ，７８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．
３）５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−（５−シアノ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１．７２ｇ）と参考例１の３−ヒドラジノピリジン（０．９２ｇ）とを用いて、参考例９のＡ法）の３）と同様の方法で５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０１ｇ，４５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６７−８．６８（２Ｈ，ｍ）．
４）標題化合物
５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．６９ｇ）と水酸化リチウム一水和物（８２３ｍｇ）とを用いて参考例７の３）と同様の方法で標題化合物（５．１９ｇ，定量的）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
［参考例９］５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
［Ａ法］
１）１−（５−メチル−２−ピリジル）エタノン
２−ブロモ−５−ピコリン（５．０ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃冷却下ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍのヘキサン溶液，２４ｍｌ）を５分間で滴下後、５分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（３．５ｍｌ）を滴下後２時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１−（５−メチル−２−ピリジル）エタノン（３．４３ｇ，８７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５９，７．９３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
２）４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド（３．５ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温でシュウ酸ジエチル（７ｍｌ）を滴下後、反応液に１−（５−メチル−２−ピリジル）エタノン（３．４３ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液を加え２時間攪拌した。反応溶液に水とジエチルエーテルを加えて分液した。水層に１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とし、更にクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（６．８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４７，８．０６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
上記４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（３．５０ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、参考例１の３−ヒドラジノピリジン（２．０ｇ）と濃塩酸（２ｍｌ）を加え１７．５時間加熱還流した。空冷後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．５１ｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８２，８．１２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．１２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４４，８．１２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３４，４．８２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）標題化合物
上記５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．５１ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（１．１１ｇ）を室温で加え１９．５時間攪拌した。反応溶液に水とジエチルエーテルを加え分液した。水層に１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とし、クロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（１．３３ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４７，２．４４，８．３０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４７，４．７６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［Ｂ法］
１）４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシド（４．７４ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、室温でシュウ酸ジメチル（１０．４ｇ）を加え５分間攪拌した。反応液に室温で、１−（５−メチル−２−ピリジル）エタノン（５．９３ｇ）を加え５時間攪拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え分液し、水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（７．３１ｇ，７５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．８３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ）．
２）５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
上記４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（４．０ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に、参考例１の３−ヒドラジノピリジン（３．０ｇ）と濃塩酸（４ｍｌ）を加え２．５時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．２４ｇ，６１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７６，０．７３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．２０，０．７３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．５６，１．４７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．４７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）標題化合物
５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を加え２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（２．０ｇ，６５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．５８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．５９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１０］５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリダジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−３−ヒドラジノピリダジン（３．４４ｇ）と参考例９のＡ法の２）の４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（５．５６ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸（１．２ｍｌ）を添加し１６時間加熱還流した。空冷後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、析出した固体を濾取し、１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４．４８ｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリダジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．５８ｇ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液に、室温で１０％パラジウム−炭素（１．２７ｇ）とギ酸アンモニウム（２．６１５ｇ）を添加し７５℃で１時間攪拌した。空冷後、不溶固体を濾別し、濾液溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に水とクロロホルムを加え分液し、水層を更にクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリダジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．１２６ｇ，４９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．５Ｈｚ），８．０７−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ），９．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）標題化合物
５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリダジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．１２６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（０．１７３ｇ）を添加し２．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性（ｐＨ５）とし、クロロホルム−メタノール（１５：１）を加え分液した。更に水層をクロロホルム−メタノール（１５：１）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（０．６８８ｇ，６９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），７．６７−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１１］４−メトキシピペリジントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006004027
１）４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％，０．４７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液に、室温で４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下し１５分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（０．７４２ｍｌ）を滴下し２時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ，６７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８１−１．８４（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．７７（２Ｈ，ｍ）．
２）標題化合物
上記４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ）のジクロロメタン（２８ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）を加え２．５時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物（２．６５ｇ，定量的）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９８−２．０２（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ）．
［参考例１２］４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）１−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン
アルゴン雰囲気下、１−ベンジル−４−ピペリドン（５．００ｇ）のベンゼン（２００ｍｌ）溶液に、０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（８．３８ｍｌ）を滴下し３０分間攪拌後、１８時間加熱還流した。０℃冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン（４．６７ｇ，８４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋）．
２）標題化合物
アルゴン雰囲気下、上記１−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン（４．６６ｇ）のジクロロメタン（９３ｍｌ）溶液に、０℃でクロロ蟻酸１−クロロエチル（２．６２ｍｌ）を滴下後、２時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣のメタノール（９３ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し、標題化合物（３．０３ｇ，８７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：２．３１−２．４１（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．４６（４Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１３］４−フルオロピペリジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、−７８℃冷却下［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（７．３３ｍｌ）を滴下し３０分間攪拌後、０℃で３０分間攪拌し、更に室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル）で精製し、４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７７ｇ，４４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．８６（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５４（４Ｈ，ｍ），４．７０−４．８７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋）．
２）標題化合物
上記４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１２ｍｌ）を加え４０分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、標題化合物（０．８７０ｇ，７３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９２−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．１２（４Ｈ，ｍ），４．８３−４．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１４］ヘキサヒドロピリダジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）３，６−ジヒドロピリダジン−１，２−ジカルボン酸＝ジベンジルエステル
１，２−アゾジカルボン酸＝ジベンジルエステル（１０．２８ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液に、−１０℃冷却下１，３−ブタジエン（１４．２ｇ）を吹き込んだ後、室温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、３，６−ジヒドロピリダジン−１，２−ジカルボン酸＝ジベンジルエステル（２．５７ｇ，２１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７０−３．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．３５−４．５２（２Ｈ，ｂｒ），５．０５−５．２５（４Ｈ，ｂｒ），５．７８（２Ｈ，ｂｒ），７．０３−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）ヘキサヒドロピリダジン
上記３，６−ジヒドロピリダジン−１，２−ジカルボン酸＝ジベンジルエステル（２．５７ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０．７５４ｇ）を加え、水素存在下１９時間攪拌した。反応液より触媒を濾去後、濾液溶媒を減圧下留去することによりヘキサヒドロピリダジン（０．６２９ｇ，定量的）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７−１．７５（２Ｈ，ｍ），
１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．１０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）ヘキサヒドロピリダジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ法）
ヘキサヒドロピリダジン（０．７２ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボナート（２．１０ｇ）を加え１５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン−クロロホルム）で精製し、ヘキサヒドロピリダジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７１ｇ，４３％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｂｒ）．
Ｂ法）
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリダジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，９５３，２６．９４ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ ｗｅｔ，５．２１ｇ）を加え、水素雰囲気下で４時間攪拌した。濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製しヘキサヒドロピリダジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．２４ｇ，８５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．
４）標題化合物
上記ヘキサヒドロピリダジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７１ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（４ｍｌ）を添加し１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルとペンタンを加え、上澄み液をデカンテーションにより除去した。残分を減圧下乾燥させることで標題化合物（０．２９２ｇ，６６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６（２Ｈ，ｂｒ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ），２．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．３５（４Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１５］１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩
Figure 2006004027
１）３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−２−オン（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）混合溶液に、トリエチルアミン（３．８３ｍｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボナート（６．３２ｍｌ）を室温で加え、４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、更に洗浄水層をあわせ再度酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで固化し、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６ｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），３．３７−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
２）４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，９６０ｍｇ）を加えた後、反応液にヨウ化メチル（２．３３ｍｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、洗浄水層をあわせ再度酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３２ｇ，７２％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ）．
３）標題化合物
上記４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し残渣にトルエンを加え、溶媒を減圧下共沸留去し得られた残渣を乾燥し、標題化合物（１．４４ｇ，９９％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１６］１−メチルピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩
参考例１５の２）の４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０８ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え１．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣を乾燥し、標題化合物（０．４８５ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ（１５：１））δ：２．９８（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ：１１４（Ｍ＋）．
［参考例１７］１−シクロプロピルピペラジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８７ｇ），［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（８．０５ｍｌ）、及び酢酸（５．７２ｍｌ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ）を加えて５日間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去して得た残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去した。濾液溶媒に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６２ｇ，７１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４１−０．４８（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．５４−２．５６（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋．
２）標題化合物
上記４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｇ）を用いて、参考例１５の３）と同様の方法により標題化合物（１．３０ｇ，９３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７９−０．８１（２Ｈ，ｍ），１．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５２（８Ｈ，ｂｒ ｓ），９．９４（２Ｈ，ｂｒ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１８］アゼチジン−３−イルジメチルアミン塩酸塩
Figure 2006004027
１）１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（４．７９ｇ）のトリエチルアミン（２７．９ｍｌ）溶液に、氷冷下ピリジンスルホン酸（１９．７ｇ）のジメチルスルホキシド（８４ｍｌ）溶液を滴下後、５０℃で４０分間撹拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２．８５ｇ，６０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．００（４Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．４９（１０Ｈ，ｍ）．
２）（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ジメチルアミン
上記１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（１．５０ｇ）、及び４０％ジメチルアミン水溶液（４ｍｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、５％パラジウム−炭素（１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、一晩接触還元を行った。反応液より触媒を濾去後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ジメチルアミン（１．５５ｇ，９２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（６Ｈ，ｓ），２．８０−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４１（１０Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）標題化合物
上記（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ジメチルアミン（５３３ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム−炭素（５３３ｍｇ）を加えて水素雰囲気下１８時間攪拌した。反応液より触媒を濾去後、濾液溶媒に１Ｎ塩酸−エタノール（４ｍｌ）を加えた。反応液溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取して標題化合物（３００ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７０（６Ｈ，ｍ），４．０５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４３（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１９］ピペリジン−２−カルボン酸アミド
Figure 2006004027
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６ｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に室温下、濃アンモニア水（３ｍｌ）とトリエチルアミン（２ｍｌ）を加えて、３日間攪拌した。反応液に水とジクロロメタンを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１ｇ，５０％ｗｅｔ）を加え、水素存在下２０時間攪拌した。反応液より触媒を濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し、標題化合物（９７０ｍｇ，定量的）を固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２８（Ｍ＋）．
［参考例２０］５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）２−アセチル−５−アミノピリジン
５−アミノ−２−シアノピリジン（１０．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で臭化メチルマグネシウム（０．９３Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２００ｍｌ）を２５分間で滴下後、室温で５時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、更に硫酸（２０ｍｌ）を滴下後、室温で８０分間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸化ナトリウム（２０ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、２−アセチル−５−アミノピリジン（７．６８ｇ，６６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），４．００−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）２−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン
２−アセチル−５−アミノピリジン（６．３０ｇ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．６５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボナート（１１．１０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾去後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、２−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン（８．０４ｇ，７３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド（４．６３ｇ）のエタノール（３４０ｍｌ）溶液に、シュウ酸ジエチル（９．２ｍｌ）を加えた。室温で、反応液に２−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン（８．０４ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液を加え４５分間攪拌後、３０分間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に５％クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１．７０ｇ，１４．８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（９Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１．５９ｇ）と参考例１の３−ヒドラジノピリジン（０．５２ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を１７時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．３８２ｇ，６８％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５３（９Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６，０．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７，１．５Ｈｚ），７．９８−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
５）５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２０５ｇ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３４４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１．９６ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（３２７μｌ）を加え４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られる残渣に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製後、更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５０６ｍｇ，４３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６，０．７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．５Ｈｚ），８．０２−８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
６）標題化合物
５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５０５ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）懸濁液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．７ｍｌ）を加えた後、１０分間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸エチルを加え分液し、水層を５％クエン酸水溶液で酸性とした。析出した固体を濾取し、標題化合物（３５７ｍｇ，７５．８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２１］５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
参考例２０の３）４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１．００９ｇ）と参考例２の２−ヒドラジノピラジン（３３０ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を８８時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製後、更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５９０ｍｇ，４７％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１−８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
上記５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル］−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５８９ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．３０ｍｌ）を加え２時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水を加え、更に５％クエン酸水溶液を加え酸性とし、析出した固体を濾取し、標題化合物（４４１ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２２］５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）３−アセチル−６−メトキシピリジン
６−メトキシニコチン酸メチルエステル（２０．０７ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ）を添加し１６時間攪拌した。反応液溶媒を減圧下留去し得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性（ｐＨ４）とし、析出した固体を濾取し、６−メトキシニコチン酸（１５．１２ｇ，８２％）を得た（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
得られた６−メトキシニコチン酸（１５．０ｇ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）溶液に、室温でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１．０ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．５ｇ）及びトリエチルアミン（５４ｍｌ）を加え１６時間攪拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え分液し、更に水層をジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン−クロロホルム）で精製し、６−メトキシニコチン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（１９．２ｇ，定量的）を油状物として得た（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
この６−メトキシニコチン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（１９．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、−７８℃冷却下メチルリチウム（０．９８Ｍのジエチルエーテル溶液，１３５ｍｌ）を３０分間で滴下後、更に３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、標題化合物（１０．８６ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル
［Ａ法］
３−アセチル−６−メトキシピリジン（０．３０９ｇ）とシュウ酸ジメチル（０．４８４ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（０．２２９ｇ）を添加し１．５時間攪拌し、更に、４５℃で２０時間攪拌した。空冷後、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、クロロホルムと水に溶解させ、１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし分液した。更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（０．２９４ｇ，６１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［Ｂ法］
３−アセチル−６−メトキシピリジン（０．３２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（５５％，０．１８５ｇ）を添加し２５分攪拌した。反応液に、０℃でシュウ酸ジメチル（０．４９８ｇ）を添加し室温で１時間攪拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え分液し、水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ４）とし、酢酸エチルで抽出した。更に水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（０．５０４ｇ，定量的）を固体として得た。
３）５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（６．８０ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液に、室温で参考例１の３−ヒドラジノピリジン（３．４５ｇ）を添加し３０分間加熱還流した。空冷後、酢酸（６．５ｍｌ）を添加し１４時間加熱還流した。空冷後、反応液溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水とクロロホルムを加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し分液した。更に、水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン−クロロホルム）で精製し、５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４．５３ｇ，５１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）標題化合物
５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（０．７３０ｇ）を添加し１．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ５〜６）とし、析出した固体を濾取し、標題化合物（３．２７８ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２３］５−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）３−アセチル−６−メチルピリダジン
６−メチル−３−ピリダジンカルボニトリル（６．００ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）とベンゼン（２０ｍｌ）混合溶液に、−１５℃冷却下ヨウ化メチルマグネシウム（２．０Ｍのジエチルエーテル溶液，３０ｍｌ）を滴下し１．５時間撹拌した。反応液に、１Ｎ塩酸水溶液（６０ｍｌ）を加え１５分間撹拌後分液し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性としジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、３−アセチル−６−メチルピリダジン（４．８４ｇ，７１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）４−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル
３−アセチル−６−メチルピリダジン（４．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液，３３ｍｌ）を添加し１時間攪拌した。反応液に−７８℃でシュウ酸ジメチル（７．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を添加後、０℃で２時間攪拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え分液し、水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ４）とし、クロロホルムで抽出した。更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、４−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（５．４２ｇ，８２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）５−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（５．４２ｇ）のメタノール（１４０ｍｌ）溶液に、室温で参考例１の３−ヒドラジノピリジン（３．００ｇ）を添加し３０分間加熱還流した。空冷後、酢酸（５．６ｍｌ）を添加し１４時間加熱還流した。更に、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え２４時間加熱還流した。空冷後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を注加し、液性をｐＨ４とし、減圧下反応液溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルムと水を加え分液し、更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、５−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．９８ｇ，４１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）標題化合物
５−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．９８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）混合懸濁溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加後４０℃で６時間攪拌した。空冷後、１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ４）とし、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジエチルエーテルを添加し、析出した固体を濾取し、標題化合物（２．８４ｇ，定量的）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ），７．５０−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２４］５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
参考例９のＡ法の２）の４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（３．３０ｇ）と２−ヒドラジノピリジン（２．０ｇ）とを用いて、参考例９のＡ法の３）と同様の方法で５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８４Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．８６ｇ）を用いて、参考例９のＡ法の４）と同様の方法で標題化合物（１．１７ｇ、２工程で３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０６，１．８３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８８，１．８３，０．８６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２５］５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピラジニル］−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピラジニル］−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
参考例７の１）の５−（５−カルボキシ−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．３４ｇ）の１，４−ジオキサン（１０７ｍｌ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（２．４１ｍｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．７３ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（３．３１ｍｌ）を加え１００℃で２０分間攪拌した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−クロロホルム）で精製し、５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピラジニル］−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４．６３ｇ，７２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ），４．４５−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．３７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピラジニル］−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．３３６ｇ）のメタノール（６．７ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６．７ｍｌ）混合懸濁液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム（２．０５ｍｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（２．０５ｍｌ）を加え中和し、水とメタノール−クロロホルム（１：１０）を加え分液し、有機層溶媒を減圧下留去し、標題化合物（０．２８６ｇ，９１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｍ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），１３．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋）．
［参考例２６］５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
参考例９のＡ法の２）の４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（２．１４ｇ）と参考例３の２−ヒドラジノピリミジン（１．００ｇ）のエタノール（４３ｍｌ）懸濁液に、室温で酢酸（２．６０ｍｌ）を加え１６時間加熱還流した。空冷後、濃塩酸（２．９ｍｌ）を加え、更に１１０分間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン−トルエン）で精製し、５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２２ｇ，４３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．２１−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋）．
２）標題化合物
５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（０．１８１ｇ）の水（１２ｍｌ）溶液を滴下し３時間攪拌した。反応液に、１Ｎ塩酸水溶液（４．３０ｍｌ）を加え中和し、水とメタノール−クロロホルム（１：１０）混合溶媒を加え分液し、有機層の溶媒を減圧下留去し得られた固体をジエチルエーテルで濾取することで標題化合物（１．０１ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．７２（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１３．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋）．
［参考例２７］４−メトキシピペリジン塩酸塩
参考例１１の１）の４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３４ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。更に、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた固体を酢酸エチルで濾取し、標題化合物（３．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ）．
［参考例２８］（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）（３Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、−７８℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．２２ｍｌ）を加え室温下で７０分間攪拌した。反応液を氷水にあけ分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（３Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７６ｍｇ，２６％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１７−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６８（５Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．７，３．４Ｈｚ）．
２）標題化合物
上記（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン（５ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出固体を濾取し、標題化合物（３４１ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．５６（４Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．９，３．８Ｈｚ），９．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
［参考例２９］４−フルオロメチルピペリジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）４−フルオロメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、氷冷下［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（１．２ｍｌ）と［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（５０％のテトラヒドロフラン溶液，３ｍｌ）を滴下後、室温で１７時間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、４−フルオロメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９７ｍｇ，５１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９４Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ）．
２）標題化合物
４−フルオロメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３５ｍｇ）を用いて、参考例２８と同様の方法で標題化合物（５２６ｍｇ，定量）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ）．
［参考例３０］（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン塩酸塩
Figure 2006004027
［Ａ法］
（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ）とジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．９５ｍｌ）を用いて、参考例２８の１）と同様の方法で（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４６ｍｇ）を油状物として得た。このエステル体をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン（７ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標題化合物（１６２ｍｇ，２工程で８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．２０（４Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４５．９Ｈｚ），９．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
［Ｂ法］
（２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（１９．８７ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２０．６ｍｌ）を加え、室温で９０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、（２Ｓ）−１−ベンジル−２−フルオロメチルピロリジンと（３Ｒ）−１−ベンジル−３−フルオロピペリジンの混合物（１４．５６ｇ，７３％）を油状物として得た。この混合物（７．２５ｇ）とクロロギ酸１−クロロエチルエステル（４．５０ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を１．５時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解後、４５分間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルより結晶化し、標題化合物（１．５８２ｇ，３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７２−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．３３（４Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．１Ｈｚ），９．３３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
［参考例３１］（２Ｓ）−２−フルオロメチルピロリジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ヒドロキシメチルピロリジン
（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン（３．００ｍｌ）と塩化ベンゾイル（６．９２ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）混合溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（７．５１ｇ）を加え１．５時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）に溶解し、反応液に水酸化リチウム一水和物（６．２５ｇ）を室温で加え終夜攪拌した。反応液を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（５．７９ｇ，９５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．２７（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５２（５Ｈ，ｍ）．
２）（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−フルオロメチルピロリジン
（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（１．５０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．９３ｍｌ）を加え、終夜攪拌した後、室温で６．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−フルオロメチルピロリジン（７７２ｍｇ，５１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−２．１４（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４４−４．９０（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．５４（５Ｈ，ｍ）．
［参考例３２］２−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３７２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２３ｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５８０ｇ），トリエチルアミン（０．７３９ｍｌ）及びピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４９ｇ、Ｙ．Ｅｎｄｏら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，９５３）を添加し４日間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（０．４５９ｇ，８０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（９Ｈ，ｂｒ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｂｒ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．６０（２Ｈ，ｂｒ），４．００−４．４０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ），７．２９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．０，１．５Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３３］４−メトキシ−４−メチルピペリジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｇ）のジエチルエーテル（１２０ｍｌ）懸濁液に、−７８℃でメチルリチウム（０．９８Ｍのジエチルエーテル溶液，６４．５ｍｌ）を１５分間で滴下し３０分間攪拌後、更に０℃で１５分間攪拌し、室温で３０分間攪拌した。反応液に水、飽和食塩水及びクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．２ｇ，９４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋）．
２）４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５５％，２．０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６ｍｌ）懸濁液に、０℃で上記４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．６１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６ｍｌ）溶液を１５分間で滴下後、１時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（２．９９ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下し１５分間攪拌後、室温で６時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７９ｇ，７４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｓ），１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．７３（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）標題化合物
アルゴン雰囲気下、４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７８ｇ）のジクロロメタン（１３６ｍｌ）溶液に、０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（４５ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液溶媒を減圧下留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、濾取し、標題化合物（４．０４ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３（３Ｈ，ｓ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２９（Ｍ＋）．
［参考例３４］３−メトキシピペリジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシピペリジン（５．００ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１５．２ｍｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボナート（１１．９ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を加え１５時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−クロロホルム）で精製し、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．８６ｇ，９９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋）．
２）３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．８６ｇ）とヨウ化メチル（３．６６ｍｌ）とを用いて、参考例３３の２）と同様の方法で、３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．２４ｇ，８８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋）．
３）標題化合物
３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．２４ｇ）を用いて、参考例３３の３）と同様の方法で、標題化合物（６．３６ｇ，９８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１５（Ｍ＋）．
［参考例３５］５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
参考例２の２−ヒドラジノピラジン（２．３６３ｇ）と参考例９のＡ法の２）の４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（５．０４ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。空冷後、反応液に濃塩酸（２．６５ｍｌ）を添加し１時間加熱還流した。空冷後、反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン−クロロホルム）で精製し５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．３３６ｇ，２２％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２８−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．４７０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）混合溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（０．２２２ｇ）を添加し２．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性（ｐＨ５−６）とし、クロロホルム−メタノール（１５：１）混合溶媒を加え分液し、更に水層をクロロホルム−メタノール（１５：１）混合溶媒で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（１．３１５ｇ，９８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２９（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３６］５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）３−メトキシピリダジン
水素雰囲気下、室温で３−クロロ−６−メトキシピリダジン（３０．０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（ｗｅｔ．３．１２ｇ）を加え１７時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、３−メトキシピリダジン（１６．３ｇ，７１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
２）３−メトキシピリダジン−１−オキシド
３−メトキシピリダジン（１６．２ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、室温で過酸化ｍ−クロロベンゾイル（４４．０ｇ）を加え１６時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム（９．２７ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を加えて１５分間攪拌した。更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下で留去し、３−メトキシピリダジン−１−オキシド（１５．８ｇ，８５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
３）６−シアノ−３−メトキシピリダジン
３−メトキシピリダジン−１−オキシド（９．８９ｇ）及びジメチル硫酸（９．４５ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。空冷後、反応液にジオキサン（１００ｍｌ）を加え、０℃でシアン化カリウム（８．７７ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、６−シアノ−３−メトキシピリダジン（８．７４ｇ，７２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２４（３Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
４）３−アセチル−６−メトキシピリダジン
６−シアノ−３−メトキシピリダジン（５．６１ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）とベンゼン（２０ｍｌ）混合溶液に、−１０℃冷却下ヨウ化メチルマグネシウム（０．８４Ｍのジエチルエーテル溶液，６０ｍｌ）を徐々に滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応液に０℃で１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性（ｐＨ４）とし分液した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性（ｐＨ９）とした後、ジクロロメタンで抽出した。更に水層をジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、３−アセチル−６−メトキシピリダジン（３．８２ｇ，６１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
５）４−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル
３−アセチル−６−メトキシピリダジン（３．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２７ｍｌ）を添加し１時間攪拌した。反応液に−７８℃でシュウ酸ジメチル（５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を添加後、０℃で２時間攪拌した。反応液に水とジエチルーテルを加え分液し、水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ４）としクロロホルムで抽出した。更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、４−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（５．３８ｇ，９０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２６（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
６）５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（５．３８ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、室温で参考例１の３−ヒドラジノピリジン（２．８２ｇ）を添加し４５分間加熱還流した。反応液に酢酸（５．２ｍｌ）を添加し１４時間加熱還流した。空冷後、反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、反応液溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムと水を加え分液し、更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３４８ｇ，５．０％）を固体として得た。また、同じ溶媒で溶出した第二画分溶媒を減圧下留去し、５−ヒドロキシ−５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．１１ｇ，４４％）をアモルファスとして得た。
５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−ヒドロキシ−５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル：
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
得られた５−ヒドロキシ−５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．８８ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（３．０４ｍｌ），塩化メタンスルホニル（１．３５ｍｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１１１ｇ）を添加し２．５時間攪拌した。反応液にメタノールを添加した後、クロロホルムと水を注加し、分液した。更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン−クロロホルム）で精製し、５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．５５８ｇ，５７％）を固体として得た。
７）標題化合物
５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３９９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（６２ｍｇ）を添加し、４０℃で１時間攪拌した。空冷後、反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液を注加し、酸性（ｐＨ４）とし、析出した固体を濾取し、標題化合物（０．３０３ｇ，８０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．８６−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３７］５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−エタノン（１．１９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液，１１．０ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。更に同温でシュウ酸ジエチル（２．０５ｍｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら２時間半攪拌した。反応液にエタノール（５０ｍｌ）、参考例１の３−ヒドラジノピリジン（１．０９ｇ）及び１Ｍ塩酸−エタノール溶液（１１．０ｍｌ）を加え１６時間３０分間加熱還流した。更に反応液に１Ｍ塩酸−エタノール溶液（１１．０ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０８ｇ，７０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．７Ｈｚ），６．７１−６．７２（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０８ｇ）のエタノール（２１ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１．０ｍｌ）を加え４時間攪拌した。反応液に、１Ｎ塩酸水溶液（２１．０ｍｌ）と酢酸エチルを加え分液した。更に、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジエチルエーテルとヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、標題化合物（１．６３ｇ，８６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．７Ｈｚ），６．９１−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３８］５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
−７８℃冷却下、３−アセチル−１−メチルピロール（１．２０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１１．１ｍｌ）を滴下した。３０分撹拌後、反応液にシュウ酸ジエチル（２．０６ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温し室温で１時間撹拌した。反応液に、参考例１の３−ヒドラジノピリジン（１．３０ｇ）、酢酸（６３５μｌ）、及びエタノール（５０ ｍｌ）を加え１６時間加熱還流した。さらに、反応液に３−ヒドラジノピリジン（６５０ｍｇ）を加え３時間加熱還流した。反応液に、濃塩酸（０．６０ｍｌ）を加え２４時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え分液した。さらに、水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル）で精製し５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７４７ｍｇ，２５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋）．
２）標題化合物
上記５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ）を加え２時間攪拌し、さらに、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え１９時間撹拌した。反応液に、水とジエチルエーテルを加え分液し、水層に塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去することで標題化合物を（３３２ｍｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５４（３Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），１２．８７（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋）．
［参考例３９］１−メチル−２，６−ジオキソピペラジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）４−ベンジルピペラジン−２，６−ジオン
Ｎ−ベンジルイミノジ酢酸（５．２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液に、室温でギ酸アンモニウム（４．５ｇ）を加え２２時間加熱還流した。空冷後、反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去することで４−ベンジルピペラジン−２，６−ジオン（４．５３ｇ，９４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３８（４Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ， ｓ），７．２５−７．３９（５Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）ピペラジン−２，６−ジオン塩酸塩
上記４−ベンジルピペラジン−２，６−ジオン（４．５３ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）溶液に、室温で１．０Ｍ塩酸−エタノール（２２ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（１．４５ｇ）を加え、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、さらに残渣にトルエンを加え溶媒を減圧下留去することでピペラジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．８５ｇ，５１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（４Ｈ，ｓ），１０．４６（２Ｈ，ｂｒ），１１．７７（１Ｈ，ｓ）．
３）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２，６−ジオン
上記ピペラジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁溶液に、室温でトリエチルアミン（３．２１ｍｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸エステル（２．５１ｇ）を加え１７時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、水と１Ｍ塩酸水溶液、及び酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去することで４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２，６−ジオン（１．７５ｇ，７８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ）．
４）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル―１−メチルピペラジン−２，６−ジオン
上記４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２，６−ジオン（０．４３８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．１００ｇ）とヨウ化メチル（０．１９０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン）で精製し４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル―１−メチルピペラジン−２，６−ジオン（０．１４４ｇ，３１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．３４（４Ｈ，ｓ）．
５）標題化合物
上記４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルピペラジン−２，６−ジオン（０．１４４ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、０℃で４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し標題化合物（５３．４ｍｇ，５１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０２（３Ｈ，ｓ），４．０５（４Ｈ，ｓ），１０．００（２Ｈ，ｂｒ）．
［参考例４０］１−エチル−２−オキソピペラジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−２−オン（５．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（７．７６ｍｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸エステル（１２．１７ｇ）を加え４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下に留去し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３６ｇ，９２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｂｒ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）４−エチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０５ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．３６１ｇ）を加え２５分攪拌した。反応液に、ヨウ化エチル（４．４８ｍｌ）を加え、４０℃で１５時間攪拌した。空冷後、水と酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン）で精製し４−エチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．６９ｇ，８１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋）．
３）標題化合物
上記ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸エステル（８．６９ｇ）と４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（６０ｍｌ）とを用いて、参考例３９の５）と同様の方法で標題化合物（５．８８ｇ，９４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２９−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ），１０．００（２Ｈ，ｂｒ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４１］３−メトキシアゼチジン塩酸塩
Figure 2006004027
１）１−ベンズヒドリル−３−メトキシアゼチジン
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（４．６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．８５２ｇ）とヨウ化メチル（１．４３ｍｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し１−ベンズヒドリル−３−メトキシアゼチジン（４．２７ｇ，８８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８７−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
上記１−ベンズヒドリル−３−メトキシアゼチジン（４．２７ｇ）のメタノール（９０ｍｌ）溶液に、室温で１Ｍ塩酸−エタノール溶液（２２ｍｌ）と水酸化パラジウム炭素（２０％ｗｅｔ，２．１１ｇ）を加え、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。触媒を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄後、有機層をデカントにて除き、得られた残渣を減圧下乾燥し標題化合物（１．８２ｇ，８８％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１９（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２７（１Ｈ，ｍ），９．３７（２Ｈ，ｂｒ）．
［参考例４２］５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006004027
１）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．２６ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８４ｇ）、トリエチルアミン（２．０９ｍｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にエタノールを加え、不溶物をろ別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−水の下層溶媒）で精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１．０８ｇ，６４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．
２）４−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
アルゴン雰囲気下、−７８℃冷却下、上記Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、メチルリチウム（０．９８Ｍジエチルエーテル溶液，６．８４ｍｌ）を滴下後、１５分間攪拌し、さらに、０℃で７５分間攪拌した。反応液に水とクロロホルム−メタノール（１０：１）を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−水の下層溶媒）で精製し４−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３０９ｍｇ，３９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ）
３）標題化合物
−７８℃冷却下、上記４−アセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１２．５ｍｌ）を加え３５分間攪拌した。反応液に、シュウ酸ジエチル（２．３１ｍｌ）を加え１５分間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応液に、ジエチルエーテルと水を加え分液した。水層に１Ｍ塩酸水溶液（１３ｍｌ）を加え、１０％メタノール−ジクロロメタン混合溶媒で５回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステルの粗精製物（２．１６ｇ、８５％）を得た。このエチルエステル体（２．１６ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、参考例１の３−ヒドラジノピリジン（１．０５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を加え１５時間加熱還流した。空冷後、反応液にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに、水層をジクロロメタンで３回、１０％メタノール−ジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）で精製し標題化合物（０．９４６ｇ、３３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．５Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４３］４−メチレンピペリジン塩酸塩
Figure 2006004027
４−メチレン−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３０ｇ）に、室温で４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え４時間半攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を得た。
［参考例４４］（２Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006004027
 １）（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸（３．７８ｇ）とメチルアミン塩酸塩（２．７０ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（１１．１ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．６６ｇ）を加え、１７．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。さらに、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３３ｇ，定量的）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０９−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：１０３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
上記（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）溶液に、室温でジメチルスルフィドボラン（５．６９ｍｌ）を加え２１．５時間攪拌した。反応液に、３Ｍ塩酸水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）、及び水酸化カリウム（８．００ｇ）を加え４．５日加熱還流した。空冷後、反応液の有機溶媒を減圧下留去し、得られた水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗精製物（３．００ｇ，７９％）を油状物として得た。０℃冷却下、このカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル体（３．００ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（４７．８ｍｌ）と塩化クロロアセチル（１．９０ｍｌ）を加え、室温で１．５日間攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を、減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し（１Ｓ）−２−［（２−クロロアセチル）（メチル）アミノ］−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗精製物（２．２９ｇ，５４％）を固体として得た。このメチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル体（２．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、０℃冷却下、炭酸セシウム（４．２３ｇ）を加え、室温で３．５日間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し標題化合物（１．６６ｇ，８４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．７Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４．４３−４．４９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
［参考例４５］１−（３−ピリジル）−５−｛５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006004027
参考例８のＡ法）の２）の１−（３−ピリジル）−５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．８５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（３．６ｍｌ）の混合溶液に、室温でトリメチルシリルアセチレン（０．６３０ｍｌ）を加え１５分間攪拌した。反応液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８．７ｍｇ）を加え、６０℃で１．５日攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し標題化合物（０．４７０ｇ，２８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．２５（９Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４６］５−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
参考例４の３）の４−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（３．１４ｇ）とフェニルヒドラジン（１．１６ｍｌ）とを用いて、参考例４の４）と同様の方法で５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．９５ｇ，７７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．４１（１３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
２）５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．８３ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１．５０ｇ）を加え水素雰囲気下終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液溶媒を減圧下留去し、５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．９８ｇ，９０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３０（６Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）１−フェニル−５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．９８ｇ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２９ｍｌ）とを用いて、参考例８のＡ法）の２）と同様の方法で１−フェニル−５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．６０ｇ，９２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２９−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
４）標題化合物
シアン化トリｎ−ブチルスズ（７．４２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．１７ｇ）、及び１−フェニル−５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．５９ｇ）を用いて、参考例８のＡ法の３）と同様の方法で５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．７０８ｇ）を固体として得た。このシアノ体（２．６８ｇ）と水酸化リチウム一水和物（３６９ｍｇ）を用いて、参考例８のＡ法の３）と同様の方法で標題化合物（９５１ｍｇ，５６％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４７］５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2006004027
１）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４．２ｍｌ）に、０℃でオキシ塩化リン（６５．３ｍｌ）を３０分間で滴下後、室温で１時間攪拌した。８０℃で１０分間攪拌後、反応液に１−メチルピラゾール（２５．０ｇ）を３０分間で滴下した。反応液を８５℃で１時間、１００℃で３時間、さらに、１１５℃で１時間攪拌した。空冷後、反応液を氷水（１ｌ）に注加し２０時間攪拌した。反応液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｌ）とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２２．１ｇ，６６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：１１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール
アルゴン雰囲気下、上記１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）溶液に、−７８℃冷却下臭化メチルマグネシウム（０．８４Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２５０ｍｌ）を５０分間で滴下後、同温で２０分間、さらに、０℃で５０分間攪拌した。反応液に、水とクロロホルムを加え攪拌後、反応液中の不溶物をセライトを用いて濾別した。得られた濾液に、さらに水とクロロホルムを加え分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（２０．２ｇ，８０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５１（３Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：１２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）１−（１−メチル−１Ｈ−ピラーゾル−４−イル）エタノン
アルゴン雰囲気下、上記１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（２０．２ｇ）のジクロロメタン（２０２ｍＬ）溶液に、０℃で活性酸化マンガン（ＩＶ）（＜５ｍｉｃｒｏｎ，２０９ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液中の固体を濾別後、得られたろ液の溶媒を減圧下留去し、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（１８．１ｇ，９１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：１２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド（８．７７ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、室温でシュウ酸ジエチル（１７．５ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に、上記１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（８．００ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液を加え、室温で９０分間攪拌した。反応液に、水とジエチルエーテルを加え分液した。水層に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１１．４ｇ，７９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．４２（３Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．４１（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋）．
５）５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
上記４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（２．８ｇ）と参考例１の３−ヒドラジノピリジン（２．８ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を３０分間加熱還流した。反応液に酢酸（３．６ｍｌ）を加え、さらに、１３時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．２ｇ，８６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．６９−８．７５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋）．
６）標題化合物
上記５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）溶液に、室温で水酸化リチウム・一水和物（５００ｍｇ）を加え１７時間攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え分液した。水層に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性とし、析出固体をろ取することで、標題化合物（２．２ｇ，７６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．６６−８．３３（１Ｈ，ｍ），１３．００（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋）．
［参考例４８］５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006004027
１）５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
参考例９の２）の４−（５−メチル−２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（１．１８ｇ）と２−ヒドラジノ−１，３−チアゾール（Ｆｏｒｔｕｎａ Ｈａｖｉｖら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１７１９−１７２８，０．５７６ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を２６．５時間加熱還流した。反応液に、１Ｍ塩酸エタノール溶液（２．５０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。空冷後、反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分離した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．７３４ｇ，４６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
上記５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．７３４ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．５０ｍｌ）を加え８５分間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水溶液（３．５０ｍｌ）を加え、生じた固体を濾取し標題化合物（０．４９３ｇ，７３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．３４−８．３６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４９］１−メチル−２−オキソ［１．４］ジアゼパン塩酸塩
Figure 2006004027
１）［Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）］アミノ酢酸ベンジルエステル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，３−ジアミノプロパン塩酸塩（４．６４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）懸濁溶液に、室温でトリエチルアミン（３．７２ｍｌ）とブロモ酢酸ベンジルエステル（４．５ｇ）を添加し、１８時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に水、１Ｍ塩酸水溶液及びジエチルエーテルを加え分液した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、［Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）］アミノ酢酸ベンジルエステル（４．７２ｇ，６７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４２（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）［Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ酢酸ベンジルエステル
上記［Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）］アミノ酢酸ベンジルエステル（４．７２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２．２３ｍｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジ炭酸エステル（３．１９ｇ）を添加し、２４時間攪拌した。反応液に水、クロロホルムを加え分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン）で精製し、［Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ酢酸ベンジルエステル（４．７７ｇ，７９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３０−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
３）［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ酢酸
上記［Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ酢酸ベンジルエステル（０．５３４ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、室温で１０％パラジウム−炭素（ｗｅｔ，８５．９ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応液より不溶物を濾別し、濾液溶媒を減圧下留去し［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ酢酸（ＷＯ２００４０３７１６９，０．２７０ｇ，９９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（９Ｈ×３／５，ｓ），１．４０（９Ｈ×２／５，ｓ），１．６９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）標題化合物
上記［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ酢酸（０．２７９ｇ）を用いて、ＷＯ２００４０３７１６９（ＢＩＦＴＵ，Ｔｅｓｆａｙｅら）に記載の方法で標題化合物を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８６（２Ｈ，ｍ），９．６５（２Ｈ，ｂｒ）．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：１２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５０］（１−ピペリジン−２−イルシクロプロピル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006004027
１）２−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン
アルゴン雰囲気下、２−シアノピリジン（３．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、チタニウムクロロトリイソプロポキシド（１０．３ｍｌ）を室温で加え７分間攪拌した。反応液に、エチルマグネシウムブロミド（０．９７Ｍのテトラヒドロフラン溶液，８６ｍｌ）を室温で５分間かけて滴下後、５５分間攪拌した。反応液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１０．９ｍｌ）を室温で加え５５分間攪拌した。反応液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、２−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン（２．５５４ｇ，５３％）を油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：１３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記２−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン（５１３ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジ炭酸エステル（１．２５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１．０６ｍｌ）を加え３日間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６３ｍｇ，６３％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）標題化合物
上記（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７７ｍｇ）、５％ロジウム−アルミナ（２００ｍｇ）、酢酸（１ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の縣濁液を水素雰囲気下（６気圧）、室温で２時間攪拌した。反応混合液をセライトでろ過後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒を加え分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（２９７ｍｇ，定量的）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１］１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2006004027
参考例８の５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３５０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に、室温でＮ−メチルピペラジン（０．２００ｍｌ）とトリエチルアミン（０．１８４ｍｌ）を加え２０時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層の溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（０．３７２ｇ，８１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．５４−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．６４−８．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ７Ｏ・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６２．８１；Ｈ，５．２７；Ｎ，２５．６４．
実測値：Ｃ，６２．６８；Ｈ，５．００；Ｎ，２５．５４．
［実施例２］１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−シクロプロピルピペラジン
Figure 2006004027
参考例８の５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３０ｇ）と参考例１７の１−シクロプロピルピペラジン塩酸塩（０．３０８ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．３１６ｇ，７４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４３−０．５２（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．０６（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．５５−８．５６（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．６８−８．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋）．
［実施例３］１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−フルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例８の５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３０ｇ）と参考例１３の４−フルオロピペリジン塩酸塩（０．２１６ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．２７７ｇ，７１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．０１（４Ｈ，ｍ），３．６９−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．８８−５．０２（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６６−８．６７（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋）．
［実施例４］１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
参考例８の５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．６０ｇ）と参考例１１の４−メトキシピペリジントリフルオロ酢酸塩（０．９４４ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．３００ｇ，３７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９６（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），８．５４−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．６７−８．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋）．
［実施例５］４−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］モルホリン
Figure 2006004027
参考例８の５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３５０ｇ）とモルホリン（０．１５７ｍｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．３５５ｇ，８２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７４−３．８３（６Ｈ，ｍ），４．１６−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６５−８．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋）．
［実施例６］１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン
Figure 2006004027
参考例８の５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３５０ｇ）とピペリジン（０．１７８ｍｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．３５３ｇ，８１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−１．７０（６Ｈ，ｍ），３．７５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．９４（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．６７−８．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，５．１４；Ｎ，２３．１６．
実測値：Ｃ，６６．２８；Ｈ，５．００；Ｎ，２３．２５．
［実施例７］１−［５−（５−カルバモイル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例７の５−（５−カルバモイル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２１５ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１６４ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．２３８ｇ，８２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０８（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋）．
［実施例８］１−［５−（５−カルバモイル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−フルオロピペリジン
Figure 2006004027
実施例３の１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−フルオロピペリジン（０．１９０ｇ）のメタノール（３．８ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３．８ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５１ｍｌ）を加え８０℃で１５分間攪拌した。空冷後、反応液に水とメタノール−クロロホルム（１：１０）混合溶媒を加え分液し、有機層の溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（０．１２９ｇ，６４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．８８−５．０１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２８−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，５．００；Ｎ，２０．８３；Ｆ，４．７１．
実測値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，４．８７；Ｎ，２０．７７；Ｆ，４．６８．
［実施例９］１−［５−（５−カルバモイル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
実施例４の１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン（０．１９０ｇ）を用いて、実施例８と同様の方法で、標題化合物（０．１２５ｇ，６３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４７−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２８−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．８２−８．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，５．５２；Ｎ，２０．４５．
実測値：Ｃ，６１．３６；Ｈ，５．４４；Ｎ，２０．４９．
［実施例１０］１−［５−（５−カルバモイル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン
Figure 2006004027
実施例６の１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピペリジン（０．２９４ｇ）を用いて、実施例８と同様の方法で、標題化合物（０．１９７ｇ，６４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６−１．６５（６Ｈ，ｍ），３．６１−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８３（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２７−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．５４−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．８１−８．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，５．４２；Ｎ，２２．０６．
実測値：Ｃ，６２．８１；Ｈ，５．２８；Ｎ，２１．８８．
［実施例１１］１−［５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
１）１−［５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
参考例４の５−（５―ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．９３ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．９８０ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、１−［５−（５―ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（２．３４ｇ，９５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０６−２．１２（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋）．
２）標題化合物
１−［５−（５―ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（２．３３ｇ）のメタノール（４７ｍｌ）と酢酸エチル（４７ｍｌ）混合溶液に、１０％パラジウム−炭素（２．３３ｇ）を加え水素気流下室温で１時間３０分間攪拌した。反応液より触媒を濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（１．６８ｇ，８９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０６（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋）．
［実施例１２］１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
１）１−［５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
実施例１１の１−［５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（１．２７ｇ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６６５ｍｌ）とを用いて、参考例８の２）と同様の方法で、１−［５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（１．６７ｇ，９８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７１（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｍ），８．５６−８．５７（１Ｈ，ｍ），８．６４−８．６５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋）．
２）標題化合物
アルゴン雰囲気下、シアノトリｎ−ブチルスズ（４．０６ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．５６ｇ）のジクロロエタン（４５ｍｌ）懸濁液を２時間加熱還流した。反応液に、１−［５−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（１．６６ｇ）のジクロロエタン（３７ｍｌ）溶液を滴下後、２２時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えセライトを用いて濾過し、濾液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．０３ｇ，８０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６６−８．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，４．２５；Ｎ，２０．８３；Ｆ，９．４２．
実測値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，４．１２；Ｎ，２０．６７；Ｆ，９．５７．
［実施例１３］１−［５−（５−カルバモイル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
実施例１２の１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（０．４０ｇ）を用いて、実施例８と同様の方法で、標題化合物（０．１０９ｇ，２７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０７（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８２−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２９−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．８２−８．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２として
理論値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，４．４０；Ｎ，２０．３８；Ｆ，９．２１．
実測値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，４．３６；Ｎ，２０．２６；Ｆ，９．３１．
［実施例１４］１−［５−（５−メトキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
アルゴン雰囲気下、実施例１１の１−［５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（０．４０ｇ）のメタノール（８ｍ）とテトラヒドロフラン（８ｍｌ）及びジクロロメタン（８ｍｌ）混合溶液に、室温で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍのヘキサン溶液，０．６２３ｍｌ）を滴下後、３時間攪拌した。更に反応液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍのヘキサン溶液，１．２４６ｍｌ）を加え２．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．１９４ｇ，４６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０６−２．１２（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋）．
［実施例１５］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６６５ｍｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（６８１ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（３６０ｍｇ，４０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．４４，１．５３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７０，１．５３Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏとして
理論値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，５．００；Ｎ，１８．２７；Ｆ，９．９１．
実測値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，４．８５；Ｎ，１８．２１；Ｆ，９．７１．
［実施例１６］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例５の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３２５ｍｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１９６ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（１１５ｍｇ，２６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．４７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．４４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．４７Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７］１−［５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
参考例６の５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５０ｇ）と参考例２７の４−メトキシピペリジン塩酸塩（０．１５０ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．３０４ｇ，８８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６２．００；Ｈ，５．９８；Ｎ，２１．６９．
実測値：Ｃ，６１．８９；Ｈ，５．７０；Ｎ，２１．５０．
［実施例１８］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
参考例３５の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５３ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３７４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３９ｇ）、参考例２７の４−メトキシピペリジン塩酸塩（０．２１６ｇ）及びトリエチルアミン（０．５６５ｍｌ）を加え２２時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（０．１４９ｇ，４４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），８．２０−８．３０（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例３５の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２３８ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．２００ｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（０．２０４ｇ，６３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．１６−４．２５（２Ｈ，ｂｒ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２０］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ヘキサヒドロピリダジン
Figure 2006004027
参考例５の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２８８ｇ）と参考例１４のヘキサヒドロピリダジン塩酸塩（０．１４ｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（０．２０４ｇ，５８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｂｒ），３．８４（２Ｈ×１／３，ｂｒ），４．２３（２Ｈ×２／３，ｂｒ），６．６４（１Ｈ×２／３，ｓ），７．１０−７．４５（２Ｈ＋１Ｈ×１／３，ｍ），７．６２−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．６１（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏとして
理論値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，４．６５；Ｎ，２２．７９；Ｃｌ，９．６１．
実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，４．６９；Ｎ，２２．７１；Ｃｌ，９．７０．
［実施例２１］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン
Figure 2006004027
実施例２０の１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ヘキサヒドロピリダジン（０．１５３ｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に、室温でイソシアン酸トリメチルシリル（１．２０ｍｌ）を添加し、封管中外温１１０℃で２４時間加熱攪拌した。空冷後、反応液にメタノールを加えた後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール−クロロホルム（１：２０）混合溶媒を添加し分液した。更に水層をメタノール−クロロホルム（１：２０）混合溶媒で抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（０．１０３ｇ，６１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），７．７４−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２２］１−［５−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
１）１−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
参考例の２０の５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７３ｍｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（９０ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、１−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（８７ｍｇ，９４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．１６（４Ｈ，ｍ），３．９０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２４（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
上記１−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジル）−１−（２−ピラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（８５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（７２ｍｇ，９７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．９７（４Ｈ，ｂｒ ｍ），４．１６−４．２３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２３］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2006004027
参考例５の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（１００ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（６２ｍｇ，１６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．３５（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．４０−８．４１（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０−８．６１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋）．
［実施例２４］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2006004027
参考例５の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ）と参考例１５の１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩（１５１ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（１０１ｍｇ，２５．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０７（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４９−８．６３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋）．
［実施例２５］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−カルバモイルピペリジン
Figure 2006004027
参考例５の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ）と参考例１９のピペリジン−２−カルボン酸アミド（１３０ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（３７ｍｇ，９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（１／２×１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１／２×１Ｈ，ｓ），８．５５（１／２×１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋）．
［実施例２６］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−ジメチルアミノアゼチジン
Figure 2006004027
参考例５の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ）と参考例１８のアゼチジン−３−イルジメチルアミン塩酸塩（１７４ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（７８ｍｇ，２０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（６Ｈ，ｓ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５７−８．６２（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２７］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−フルオロメチルピペリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３５０ｍｇ）と参考例２９の４−フルオロメチルピペリジン塩酸塩（３８４ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（８６ｍｇ，１８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．８１Ｈ），４．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４，２．３２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１８，１．５９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．５９Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏとして
理論値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，５．８４；Ｎ，１８．４６；Ｆ，５．０１．
実測値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，５．８１；Ｎ，１８．１６；Ｆ，４．８１．
［実施例２８］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
参考例５の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ）と参考例２７の４−メトキシピペリジン塩酸塩（３８０ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（５９０ｍｇ，８９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．４４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．４４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．４７Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２として
理論値：Ｃ，６０．３８；Ｈ，５．０７；Ｎ，１７．６０；Ｃｌ，８．９１．
実測値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，５．０４；Ｎ，１７．５１；Ｃｌ，８．９１．
［実施例２９］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−フルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例５の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ）と参考例１３の４−フルオロピペリジン塩酸塩（１７０ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（３０７ｍｇ，８０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（４Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ），４．００（１Ｈ，ｂｒ），４．０６（１Ｈ，ｂｒ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ），４．８８（０．５Ｈ，ｂｒ），４．９９（０．５Ｈ，ｂｒ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ），８．６１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３０］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４００ｍｇ）と参考例２７の４−メトキシピペリジン塩酸塩（３２８ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（２７０ｍｇ，５０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（２Ｈ，ｂｒ），１．９４（２Ｈ，ｂｒ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｂｒ），４．２６（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．３２，１．４７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．４７Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３１］４−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］モルホリン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４００ｍｇ）とモルホリン（１８７μｌ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（１１３ｍｇ，２２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８３（６Ｈ，ｂｒ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，８．１８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９４，２．２０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．４７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．４７Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３２］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例２４の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５５６ｍｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（３１３ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（２７０ｍｇ，３６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（４Ｈ，ｂｒ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９４，２．２０，０．７３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０６，０．９８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．９６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９５，０．８６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，０．８６Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏとして
理論値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，５．００；Ｎ，１８．２７；Ｆ，９．９１．
実測値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，５．０１；Ｎ，１８．２２；Ｆ，９．７５．
［実施例３３］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−フルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ）と参考例１３の４−フルオロピペリジン塩酸塩（３２４ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（２６４ｍｇ，４１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｂｒ），４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（１Ｈ，ｂｒ），４．８７（０．５Ｈ，ｂｒ），４．９９（０．５Ｈ，ｂｒ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９３，２．２０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．４４，１．４７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．４７Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏとして
理論値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，５．５２；Ｎ，１９．１７；Ｆ，５．２０．
実測値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，５．４４；Ｎ，１９．１５；Ｆ，５．１３．
［実施例３４］４−［５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］モルホリン
Figure 2006004027
参考例２２の５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２６２ｇ）とモルホリン（０．２３５ｍｌ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（０．１８９ｇ，５８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７２−３．９２（６Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１４−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５６−８．６５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３５］１−［５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ヘキサヒドロピリダジン
Figure 2006004027
参考例６の５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５６ｇ）と参考例１４のヘキサヒドロピリダジン塩酸塩（０．１８２ｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（０．１３２ｇ，４２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９０（１Ｈ×１／３，ｍ），４．１９−４．２９（２Ｈ×２／３，ｍ），４．６６−４．７３（１Ｈ×１／３，ｍ），６．６７（１Ｈ×１／３，ｓ ｌｉｋｅ），７．１５−７．４２（２Ｈ＋１Ｈ×２／３，ｍ），７．７０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ×２／３，ｓ），８．５０−８．６６（２Ｈ＋１Ｈ×１／３，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３６］（２Ｓ）−１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−フルオロメチルピロリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２８０ｍｇ）と参考例３１の（２Ｓ）−２−フルオロメチルピロリジン塩酸塩（１５４ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（２９ｍｇ，８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．６９−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３８−５．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４９−８．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３７］１−［５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例６の５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５０ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１６８ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．３０４ｇ，８９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．７３−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６２−８．６４（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋）．
［実施例３８］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例２６の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５０ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１６８ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．２７０ｇ，７８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋）．
［実施例３９］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシ−４−メチルピペリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５０ｇ）と参考例３３の４−メトキシ−４−メチルピペリジン塩酸塩（０．１９２ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．２１１ｇ，６０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋）．
［実施例４０］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５０ｇ）と参考例３４の３−メトキシピペリジン塩酸塩（０．１７６ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．１３３ｇ，３９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．３０（３／２Ｈ，ｓ），３．３０−３．６２（３Ｈ，ｍ），３．４４（３／２Ｈ，ｓ），４．１８−４．４４（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．５３（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２として
理論値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，６．１４；Ｎ，１８．５５．
実測値：Ｃ，６６．９０；Ｈ，６．０３；Ｎ，１８．５８．
［実施例４１］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリダジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例１０の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリダジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２２７ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１９４ｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（０．２８０ｇ，９２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．２０（４Ｈ，ｂｒ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．１２−４．２６（２Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９ Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７ Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ），９．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５ Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４２］１−［５−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例２３の５−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２２６ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．２２６ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．２１２ｇ，５８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．１６−４．２６（２Ｈ，ｂｒ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４３］（３Ｒ）−１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−フルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例５の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０１ｍｇ）と参考例３０の（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン塩酸塩（１５４ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（１３５ｍｇ，３５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（１Ｈ，ｓ），１．９１−１．９７（３Ｈ，ｍ），３．４９（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９０−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．４３（０．５Ｈ，ｍ），４．６７−４．７９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４４］（３Ｒ）−１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−フルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０２ｍｇ）と参考例３０の（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン塩酸塩（１５０．４ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（２１２ｍｇ，５４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９８−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．５０（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．３５（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．２，２０．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４５］１−［５−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
１）１−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
参考例２０の５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３８１ｍｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１７３ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、１−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（４６６ｍｇ，９６％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．０７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
１−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（４５８ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、室温下で４Ｎ塩酸−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（２５４ｍｇ，７０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，１．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏとして
理論値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，４．７２；Ｎ，２１．８６；Ｆ，９．８９．
実測値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，４．６８；Ｎ，２１．７１；Ｆ，９．７７．
［実施例４６］（３Ｓ）−１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−フルオロピロリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２８０ｍｇ）と参考例２８の（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１５３ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（１０７ｍｇ，３１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９８−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（１Ｈ ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７７−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．４２−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５５−８．５７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１９．６８．
実測値：Ｃ，６４．１９；Ｈ，５．２４；Ｎ，１９．６６．
［実施例４７］（２Ｓ）−１−［５−（５−メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−フルオロメチルピロリジン
Figure 2006004027
参考例６の５−（５―メチル−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２８１ｍｇ）と参考例３１の（２Ｓ）−２−フルオロメチルピロリジン塩酸塩（１３９ｍｇ）とを用いて、実施例１８と同様の方法で、標題化合物（１８８ｍｇ，５１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．７２−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３９−５．２０（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５３−８．７１（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏとして
理論値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，５．２３；Ｎ，２２．９４．
実測値：Ｃ，６２．００；Ｈ，５．１５；Ｎ，２２．７６．
［実施例４８］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピラゾリジン
Figure 2006004027
参考例３２の２−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５９ｇ）のジクロロメタン（１３．５ｍｌ）溶液に、０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（４．５ｍｌ）を添加し１．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムを加え分液した。更に水層をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（０．２８４ｇ，８０％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８６（２Ｈ×２／３，ｍ），４．１２−４．２２（２Ｈ×１／３，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ×２／３，ｍ），５．４２−５．５０（１Ｈ×１／３，ｍ），７．２０−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ），８．５１−８．６０（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４９］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−ホルミルピラゾリジン
Figure 2006004027
実施例４８の１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ピラゾリジン（０．２６４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、０℃で４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１８６ｇ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１９９ｍｌ）を添加し１時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、更に水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（０．１５６ｇ，５５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ），８．４７（１Ｈ，ｂｒ），８．５４−８．６２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５０］４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］モルホリン
Figure 2006004027
参考例３７の５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２０９ｇ）とモルホリン（０．１２３ｍｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．２１１ｇ，８０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８６（６Ｈ，ｍ），４．１８−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ），６．１５−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５１］１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
参考例３７の５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２０９ｇ）と参考例２７の４−メトキシピペリジン塩酸塩（０．２１８ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．２４７ｇ，８６％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０１（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ），６．１５−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５２］１−［５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例３６の５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３００ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．２３５ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．２５４ｇ，６６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ），７．８６−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．６０−８．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５３］４−［５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］モルホリン
Figure 2006004027
参考例３６の５−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５９ｇ）とモルホリン（０．１４５ｍｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物（０．１１８ｇ，３９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７２−３．８９（６Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．２４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５４］１−［５−（５−アミノ−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
１）１−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
参考例２５の５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ピラジニル］−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．４５０ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．２２３ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で１−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（０．４９４ｇ，８７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），２．０７−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋）．
２）標題化合物
１−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピラジニル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（０．４８６ｇ）のジクロロメタン（９．７ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（４．９ｍｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し、標題化合物（０．３４２ｇ，８８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋）．
［実施例５５］４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］モルホリン
Figure 2006004027
参考例３８の（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ）、モルホリン（７０μｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加えた。この反応液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７８ｍｇ）を加え、室温で２３．５時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物（１４６ｍｇ，７０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．８２（６Ｈ，ｂｒ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ），５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝８．１８，２．４４，１．５９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．５９Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５６］１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
参考例３８の（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ）、参考例２７の４−メトキシピペリジン塩酸塩（１２３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加えた。この反応液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７８ｍｇ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（２Ｈ，ｂｒ），１．９４（２Ｈ，ｂｒ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ），５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．７６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１８，１．９５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．０９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５７］１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ヘキサヒドロピリダジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３１６ｇ）のジクロロメタン（７．５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６７ｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４６２ｇ），トリエチルアミン（０．９４４ｍｌ）、及び参考例１４のヘキサヒドロピリダジン塩酸塩（０．２６９ｇ）を添加し、２１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（０．２２６ｇ，５８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ×１／３，ｂｒ），４．２５（２Ｈ×２／３，ｂｒ），７．１４−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ），８．５０−８．６１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５８］２−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ヘキサヒドロピリダジン−１−カルボン酸アミド
Figure 2006004027
実施例５７の１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］ヘキサヒドロピリダジン（０．２８９ｇ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）溶液に、室温でトリメチルシリルイソシアナート（１．３５ｍｌ）を添加し、２日間加熱還流した。空冷後、反応液にメタノールを加えた後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（０．１７８ｇ，５５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．４７（２Ｈ×３／５，ｍ），４．６３−４．７５（２Ｈ×２／５，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５３−８．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５９］１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチル−３，５−ジオキソピペラジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８３．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９．５ｍｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２７ｇ），トリエチルアミン（０．１６５ｍｌ）、及び参考例３９の１−メチル２，６−ジオキソピペラジン塩酸塩（５２．５ｍｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（８９．４ｍｇ，７８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｂｒ），５．２４（２Ｈ，ｂｒ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ），７．７７−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６０］１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−オキソピペラジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２３４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２５ｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３４２ｇ），トリエチルアミン（０．３５０ｍｌ）、及びピペラジン−２−オン（０．１２６ｇ）を加え、３日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチル−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（７３．１ｍｇ，２４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４５（２Ｈ＋１Ｈ×１／５，ｍ），３．８３（１Ｈ×４／５，ｂｒ），４．１０−４．２２（２Ｈ＋１Ｈ×１／５，ｍ），４．５７（１Ｈ×４／５，ｂｒ），７．２３（１Ｈ×４／５，ｓ），７．２６（１Ｈ×１／５，ｓ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ），８．４９−８．６２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６１］１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−メトキシアゼチジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１５２ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８７９ｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２７ｇ），トリエチルアミン（０．４５４ｍｌ）、及び参考例４１の３−メトキシアゼチジン塩酸塩（０．１４２ｇ）を加え、６日間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、さらに、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（７４．０ｍｇ，３９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．６７（３Ｈ，ｍ），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．８０（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒ），８．５１−８．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６２］１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2006004027
参考例３８の５−（１−メチルピロール−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３２ｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３７８ｇ），トリエチルアミン（０．６３０ｍｌ）、及び参考例１５の１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩（０．２００ｇ）を加え、３日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（０．２４３ｇ，７４％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｂｒ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ＋１Ｈ×１／３，ｍ），４．４２（１Ｈ＋１Ｈ×２／３，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ），６．４６−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ×２／３，ｂｒ），６．８６（１Ｈ×１／３，ｂｒ），７．３７−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．７８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６３］１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−エチル−３−オキソピペラジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２７ｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３５７ｇ），トリエチルアミン（０．５５９ｍｌ）、及び参考例４０の１−エチルピペラジン−２−オン塩酸塩（０．２３４ｇ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（０．１８４ｇ，５３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０８（１Ｈ＋１Ｈ×１／２，ｍ），４．３６−４．４７（１Ｈ＋１Ｈ×１／２，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８（１Ｈ×１／２，ｓ），７．２０（１Ｈ×１／２，ｓ），７．３６−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（１Ｈ×１／２，ｍ），７．８６−７．９３（１Ｈ×１／２，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒ），８．４７−８．６２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２として
理論値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，５．６８；Ｎ，２１．５２．
実測値：Ｃ，６４．５３；Ｈ，５．６４；Ｎ，２１．４０．
［実施例６４］１−［５−（５−アミノメチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
実施例１２の１−［５−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（５００ｍｇ）とニッケル・シリカ−アルミナ（〜６５％，２８０ｍｇ）の２Ｍアンモニア−エタノール（３０ｍｌ）縣濁液を水素（８気圧）雰囲気下、１２０℃で２時間攪拌した。空冷後、セライトろ過した後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−水の下層）で精製し標題化合物（２５９ｍｇ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（４Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６５］１−［５−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
実施例６４の１−［５−（５−アミノメチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（１０５ｍｇ）の水（３ｍｌ）と酢酸（１ｍｌ）溶液に、室温で亜硝酸ナトリウム（９１ｍｇ）を加え２時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（４６ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０５−２．１３（５Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６６］１−［５−（５−フルオロメチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
実施例６５の５−［（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（４４０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄 トリフルオリド（２２３μｌ）を加え２０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）とＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し標題化合物（１３０ｍｇ，２９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．０４−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６７］１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２８０ｍｇ），１−メチルピペラジン（１６５μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ）、トリエチルアミン（６９７μｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８８ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−水の下層）で精製し標題化合物（９０ｍｇ，２５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６８］１−［５−（５−アミノメチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
１）１−［５−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
参考例４６の５−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ）と参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．６６ｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物（１．１ｇ，８１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．９０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋）．
２）標題化合物
上記１−［５−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（１．０５ｇ）とニッケル・シリカ−アルミナ（〜６５％、７３０ｍｇ）の２Ｍアンモニア−エタノール（３０ｍｌ）縣濁液を水素（８気圧）雰囲気下、１２０℃で４０分間攪拌し後、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、濾液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（４０６ｍｇ，３８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０５−２．１２（４Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６９］１−［５−（５−メトキシメチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
 実施例６５の１−［５−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（６０ｍｇ）とヨウ化メチル（０．５ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％鉱物油縣濁，９．０ｍｇ）を加え１時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を３回水洗後、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し標題化合物（３３ｍｇ，５３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７０］１−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例４２の５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．２３２ｇ）のエタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３４ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（２．３４ｍｌ）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）懸濁液に、室温で参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１８４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４３ｇ）、トリエチルアミン（０．３３０ｍｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７９ｇ）を加え、室温で１７．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し標題化合物（０．２３４ｇ、８０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．５Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６ＯＦ２として
理論値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．８７；Ｎ，２２．５７；Ｆ，１０．２０．
実測値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，４．８２；Ｎ，２２．３８；Ｆ．９．９５．
［実施例７１］１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２１８ｇ）、参考例１５の１−メチル−２−ピペラジノン塩酸塩（１７６ｍｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．３３０ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７９ｍｇ）を加え、室温で１５．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し標題化合物（２３１ｍｇ、７８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２として
理論値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，５．３６；Ｎ，２２．３３．
実測値：Ｃ，６３．６５；Ｈ，５．２８；Ｎ，２２．２４．
［実施例７２］１−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−（ジフルオロメチレン）ピペリジン
Figure 2006004027
参考例４２の５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．２３２ｇ）のエタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３４ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（２．３４ｍｌ）を加えた後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣、４−（ジフルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），１２（７），１７１３−１７３０，０．１３０ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（０．３３０ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７９ｇ）を加え２．５日攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し標題化合物（０．２１０ｇ，６７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７−２．３３（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０１（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７３］１−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４−メチレンピペリジン
Figure 2006004027
参考例４２の５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．２３２ｇ）のメタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３４ｍｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸（２．３４ｍｌ）を加えた後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣、参考例４３の４−メチレンピペリジン塩酸塩（０．１５６ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（０．３３０ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７９ｇ）を加え１５．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し標題化合物（０．１７２ｇ，６２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８−２．３７（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．７９−４．８１（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７４］１−［５−（５−エチニルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
参考例４５の１−（３−ピリジル）−５−｛５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．１７５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３５ｍｌ）を加え２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（１．３５ｍｌ）を加えた後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣、参考例１２の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１２７ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１８７ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０３ｇ）を加え、室温で４．５日攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し標題化合物（０．１３２ｇ，７４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｓ），３．９１−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９，０．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７５］１−［５−（５−アセチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
実施例７４の１−［５−（５−エチニルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン（０．１６０ｇ）と硫酸第二水銀（０．１２０ｇ）の７５％含水アセトン（２ｍｌ）懸濁液に、硫酸（０．０４４０ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。空冷後、反応液に炭酸カリウム水溶液、メタノール、及びクロロホルムを加えた後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し標題化合物（５９．２ｍｇ，３４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０５−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２３（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９，０．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．０ Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７６］（−）−（６Ｓ）−１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，６−ジメチル−３−オキソピペラジン
Figure 2006004027
参考例４４の（２Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６７ｇ）に、室温で４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣と参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２１８ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（０．３３０ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７９ｍｇ）を加え１．５日攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに、水層を１０％メタノール−ジクロロメタン混合溶媒で２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）で精製し標題化合物（２５０ｍｇ、５４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９９（３／２×Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（１／２×Ｈ，ｍ），４．８２−４．９１（１／２×Ｈ，ｍ），５．１６−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．５３（１／２×Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２として
理論値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，５．６８；Ｎ，２１．５２．
実測値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．７０；Ｎ，２１．２１．
［実施例７７］１−［５−（５−カルバモイルメトキシピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2006004027
実施例１１の５−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２１５ｍｇ）とブロモアセトアミド（１２９ｍｇ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。空冷後、反応液に、水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を２回水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し標題化合物（２４０ｍｇ，７０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７８］１−［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−カルバモイルピペリジン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５０ｇ）、参考例１９のピペリジン−２−カルボン酸アミド（０．１２６ｇ）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８８ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３３ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（０．１３７ｍｌ）を加え１５時間攪拌した。反応液に、水とクロロホルムを加え分液した。有機層の溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）で精製し標題化合物（０．２２９ｇ，６６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．８４（５Ｈ，ｍ），２．３２−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．５４（２Ｈ，ｍ），６．３６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．５９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋）．
［実施例７９］４−｛［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−１−メチル−２−ピペラジノン
Figure 2006004027
参考例４８の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１６０ｇ）、１−メチル−２−ピペラジノン塩酸塩（０．１２６ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（０．２３５ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２９ｇ）を加え１６．５時間攪拌した。反応液溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１０％メタノール−ジクロロメタンを加え分液した。さらに、水層を１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）で精製し標題化合物（０．１８５ｇ，８５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０３（３／２Ｈ，ｓ），３．０５（３／２Ｈ，ｓ），３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８０］４−｛［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝モルホリン
Figure 2006004027
参考例４８の（５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１６０ｇ）とモルホリン（７３．０μｌ）を用いて、実施例７９と同様の方法で、標題化合物（０．１４６ｇ，７３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８５（６Ｈ，ｍ），４．０９−４．１３（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．４３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８１］１−｛［５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−４−メトキシピペリジン
Figure 2006004027
参考例４８の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１６０ｇ）と参考例１１の４−メトキシピペリジン塩酸塩（０．１２７ｇ）とを用いて実施例７９と同様の方法で、標題化合物（０．１６７ｇ，７８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２５（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ），８．４３−８．４４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８２］１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−３−オキソ−４−メチル［１．４］ジアゼパン
Figure 2006004027
参考例９の５−（５−メチル−２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）とジクロロメタン（７．５ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３５ｇ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３６７ｇ），トリエチルアミン（０．６２１ｍｌ）および参考例４９の１−メチル−２−オキソ［１．４］ジアゼパン塩酸塩（０．２１０ｇ）を加え１５時間攪拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物（０．１８５ｇ，５２％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ×１／２，ｓ），３．０１（３Ｈ×１／２，ｓ），３．４３−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ×１／２，ｓ），７．１５（１Ｈ×１／２，ｓ），７．３７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ×１／２，ｍ），８．１１−８．１６（１Ｈ×１／２，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ），８．４２−８．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８３］（２Ｓ）−１−［５−（１−メチル-１Ｈ-ピラゾール−４−イル）−１−(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボニル］-２-フルオロメチルピロリジン
Figure 2006004027
１）標題化合物
参考例４７の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２５０ｍｇ）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温で参考例３１の（２Ｓ）−２−フルオロメチルピロリジン塩酸塩（１６０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．６ｍｌ）を加え６３時間攪拌した。反応液に、水とジクロロメタン加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し、標題化合物（２９０ｍｇ，８８％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．２６（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．６７−５．２０（５Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．６６−８．７３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋）．
２）標題化合物の塩酸塩
標題化合物（２９０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｍ塩酸−エタノール（１ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し標題化合物の塩酸塩（２６０ｍｇ，６５％）を固体として得た。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋）．
［実施例８４］１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−（１−アミノシクロプロピル）ピペリジン
Figure 2006004027
１）１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピペリジン
参考例９の１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−カルボン酸（１４３ｍｇ）と参考例５０の（１−ピペリジン−２−イルシクロプロピル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２３ｍｇ）を用いて、実施例７８と同様の方法で１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピペリジン（２２５ｍｇ，８８％）をアモルフォス状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）標題化合物
上記１−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピペリジン（２２４ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を加え１０５分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒を加え分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（８０ｍｇ，４４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−０．９４（３Ｈ，ｍ），１．０２−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１．７７−１．８２（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［試験例１］血小板凝集抑制作用
血液凝固阻止剤として１／１０容の３．１３％クエン酸ナトリウムを用いてヒト血液を採取し、１８０ｇで１０分間遠心して多血小板血漿（ＰＲＰ）を分離した。上層のＰＲＰを分取後、下層を１６００ｇで１０分間遠心して上層の乏血小板血漿（ＰＰＰ）を分取した。ＰＲＰ２００μＬに実施例化合物の溶液１μＬを加えて３７℃で２分間静置後、コラーゲン２μＬを添加して血小板凝集を誘起した。血小板凝集率はＰＡＭ−１２Ｃ（ＳＳＲエンジニアリング）を用いて測定した。ＰＰＰの光透過率を１００％凝集値とし、実施例化合物の各濃度における凝集率を求め、ＩＣ５０値を算出した。結果を表１に示す。
［試験例２］シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害作用
実施例化合物のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害活性の測定には、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＣＯＸ阻害薬スクリーニングアッセイキット（カタログ番号５６０１０１，５６０１２１）を用いた。
測定前に反応緩衝液、ヘム、アラキドン酸、ＳｎＣｌ２、ＥＩＡ緩衝液、洗浄緩衝液、プロスタグランジン（ＰＧ）スクリーニングＥＩＡ標準液、ＰＧスクリーニングアセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）、トレーサー（発色酵素ＨＲＰコンジュゲート）、ＰＧスクリーニングＥＩＡ抗血清を用意した。
・ ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２によるＰＧＦ２αの産生
実施例化合物（５０μＭ）及びＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２を含む反応液を３７℃で１０分間静置後、アラキドン酸１０μＬを加えて３７℃で２分間静置した。反応後に１Ｎ−塩酸５０μＬを加えて反応を停止した後、ＳｎＣｌ２溶液１００μＬを加えて５分間室温で静置した。
（２）ＥＬＩＳＡによるＰＧＦ２αの定量
マウス抗ウサギＩｇＧでコーティングした９６ウェルプレートの各ウェルに抗血清（ウサギ抗ＰＧＦ２α抗体）５０μＬを加えた後、上記のＰＧＦ２α産生反応液を２０００倍に希釈した溶液５０μＬ、ＡｃｈＥトレーサー５０μＬを順次加えて室温で１８時間静置した。洗浄緩衝液で各ウェルを５回洗浄して過剰のＡｃｈＥトレーサーを除去後、エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）試薬２００μＬを添加した。６０分間暗室に静置した後、４０５ｎｍで吸光度を測定した。
（３）実施例化合物の阻害活性の算出
ＰＧスクリーニングＥＩＡ標準液を用いて標準曲線を作成し、上記の吸光度からＰＧＦ２αの産生量を求めた。実施例化合物５０μＭにおけるＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２の阻害率を算出した。結果を表１に示す。
尚、阻害率の算出においては、実施例化合物を含まない反応液を用いて得たＰＧＦ２αの産生量を１００％とした。
Figure 2006004027
表１から明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）、その塩又はそれらの溶媒和物は、強力な血小板凝集抑制作用を有し、かつＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害作用を示さないことが確認された。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2006004027
     ［式中、Ａｒ1は、１〜３個の置換基を有することもあるフェニル基、または無置換の５もしくは６員の芳香族複素環基を示し；Ａｒ2は、(i)無置換のフェニル基、(ii)置換されることもあるカルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基もしくは原子を有する低級アルキル基で置換されたフェニル基、または(iii)置換されることもある低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルカノイル基、置換されることもあるカルバモイル基、シアノ基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、置換されることもある低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基もしくは原子で置換された５もしくは６員の芳香族複素環基を示し；Ｘは、一般式（ＩＩ）
    Figure 2006004027
     （式中の環状構造は、上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を構成原子とすることもある、置換されることもある低級アルキル基、置換されることもあるアルキリデン基、置換されることもあるカルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜４個の基または原子で置換されていてもよい４〜７員の複素環基を示す。）で表される基を示す。］
    で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ａｒ１が無置換のフェニル基である請求項１記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ａｒ1が無置換の５または６員の芳香族複素環基である請求項１記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  4. ５または６員の芳香族複素環基が、ピロリル基、ビラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基である請求項３記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ａｒ2が置換されることもある低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルカノイル基、置換されることもあるカルバモイル基、シアノ基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、置換されることもある低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基もしくは原子で置換された５もしくは６員の芳香族複素環基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  6. ５もしくは６員の芳香族複素環基が、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基またはピラジニル基である請求項５に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 一般式（ＩＩ）で表される基が、一般式（ＩＩ）中に記載の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を構成原子とすることもある、置換されることもある低級アルキル基、置換されることもあるアルキリデン基、置換されることもあるカルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜４個の基または原子で置換されていてもよい、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピラゾリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジノ基、またはヘキサヒドロピリダジン−１−イル基である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｘが、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基、２−フルオロメチルピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基、ピラゾリジノ基、２−ホルミル−ピラゾリジノ基、ピペリジノ基、２−（１−アミノシクロプロピル）ピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−メトキシピペリジノ基、３−フルオロピペリジノ基、４−フルオロメチルピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、４−メチル−４−メトキシピペリジノ基、４−メチレンピペリジノ基、４−（ジフルオロメチレン）ピペリジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−エチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４，６−ジメチル−３−オキソピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、４−メチル−３−オキソホモピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基およびモルホリノ基から選ばれる基である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
  10. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする虚血性疾患の予防および／または治療剤。
  11. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
  12. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  13. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする虚血性疾患の予防および／または治療方法。
  14. 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、虚血性疾患の予防および／または治療剤の生産のための使用。
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