RU2425826C2 - СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ITPKb - Google Patents

СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ITPKb Download PDF

Info

Publication number
RU2425826C2
RU2425826C2 RU2009105829/04A RU2009105829A RU2425826C2 RU 2425826 C2 RU2425826 C2 RU 2425826C2 RU 2009105829/04 A RU2009105829/04 A RU 2009105829/04A RU 2009105829 A RU2009105829 A RU 2009105829A RU 2425826 C2 RU2425826 C2 RU 2425826C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazol
methyl
ylmethyl
pyridin
piperazin
Prior art date
Application number
RU2009105829/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009105829A (ru
Inventor
Шифэн ПАНЬ (US)
Шифэн Пань
И Лю (Us)
И Лю
Юньфэн СИ (US)
Юньфэн Си
Дай ЧЭН (US)
Дай Чэн
Юнцинь ВАНЬ (US)
Юнцинь Вань
Дун ХАНЬ (US)
Дун Хань
Ян ЯН (US)
Ян Ян
Вэньци ГАО (US)
Вэньци Гао
Цзицин ЦЗЯН (US)
Цзицин Цзян
Бадри БУРСАЛАЯ (US)
Бадри Бурсалая
Филип ЧАМБЕРЛЕЙН (US)
Филип ЧАМБЕРЛЕЙН
Доналд С. КАРАНЕВСКИ (US)
Доналд С. Караневски
Ся ВАН (US)
Ся Ван
Original Assignee
Айрм Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айрм Ллк filed Critical Айрм Ллк
Publication of RU2009105829A publication Critical patent/RU2009105829A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2425826C2 publication Critical patent/RU2425826C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным пиразола общей формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, где n выбирают из 1 и 2, m выбирают из 0, 1 и 2, А содержит в цикле группы, выбранные из -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= и -CR5=, причем 0 или 1 из этих групп заменена на N, R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, циано, циано(С1-С6)алкил, С4-С6гетероциклоалкил-С0-алкил, где указанный гетероциклоалкил включает 1-2 гетероатома, выбранные из атомов азота и кислорода, С5гетероарил-(С0-С4)алкил, где указанный гетероарил включает 1-4 гетероатома, выбранные из атомов азота, -XSO2R11, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)R11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, -XNR11XNR11C(O)R12, -XNR11XNR11R12, -XNR11C(O)R12, где каждый Х независимо выбирают из группы, включающей химическую связь и С1-С4алкилен, каждые R11 выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил, a R12 выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил и фенил, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому R11 и R12 присоединены, образуют С6гетероциклоалкил, причем указанный гетероарил или гетероциклоалкил в R1, R2, R3, R4 или R5 необязательно содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей гидрокси, циано, C1-С6алкил, гидрокси(С1-С6)алкил и карбокси, R6 и R7 независимо означают водород, R8 выбирают из группы, включающей C1-С6алкил, галоген(С1-С3)алкил, -CH2OR8a и -COOR8a, или две группы R8, присоединенные к разным атомам углерода, вместе образуют (С1-С2)алкильный мостик, или две группы R8, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу (С3-С8)циклоалкил, где R8a выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил, R9 выбирают из группы, включающей фенил и С6гетероарил, где указанный гетероарил включает 1-2 гетероатома, выбранные из атомов азота, и С9гетероарил, где указанный гетероарил включает 1-2 гетероатома, выбранные из атомов азота и кислорода, причем указанный фенил или гетероарил в R9 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, C1-С3алкил, галоген(С1-С3)алкил, гидрокси(С1-С3)алкил, -C(O)R13, -C(O)NR13R14, где каждый R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил, R10 означает водород, Y и Z независимо выбирают из группы, включающей CR20 и N, где R20 означает водород, при условии, что соединения формулы I не включают соединения формулы II, которые описаны в п.1 формулы изобретения, и при условии, что соединения формулы I не включают соединения, которые представляют собой: 1-(4-фторфенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(4-(трифторметил)-(пиридин-2-ил)пиперазин, 1-((3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-(трифторметил)-(пиридин-2-ил)пиперазин и 1-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фторпиридин-2-ил)пиперазин. Также настоящее изобретение относится к конкретным полученным соединениям. Технический результат: получены новые производные пиразола, которые могут быть полезны при лечении заболеваний или нарушений, обусловленных нарушенной активацией инозит-1,4,5-трифосфат-3-киназы В (ITPKb). 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Ссылка на родственные заявки
Данная заявка испрашивает более ранний приоритет, основанный на предварительной заявке США сер. номер 60/832681, зарегистрированной 21 июля 2008 г., и предварительной заявке США сер. номер 60/893874, зарегистрированной 08 марта 2007 г. Полные описания этих заявок включено в описание настоящей заявки в виде ссылок в полном объеме.
Предпосылки создания изобретения
Область изобретения
В изобретении предлагается новый класс соединений, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, ассоциированных с аномальной или нарушенной активностью В клеток, прежде всего заболеваний или нарушений, которые ассоциированы с аномальной активацией инозит-1,4,5-трифосфат-3-киназы В (ITPKb).
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции многих клеточных процессов и контроля клеточной функции. Неполный перечень таких киназ включает, без ограничения перечисленным, белок-неспецифичные киназы, такие как IPTKb, рецепторные тирозинкиназы, такие как рецепторная киназа фактора роста тромбоцитов (PDGF-R), рецептор фактора роста нервной ткани, trkB, Met и рецептор фактора роста фибробластов, FGFR3, нерецепторные тирозинкиназы, такие как Abl и гибридная киназа BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx и c-src, и серин/треонинкиназы, такие как b-RAF, c-RAF, sgk, киназы MAP (например, МКК4, МКК6 и т.п.) и SAPK2α, SAPK2β и SAPK3. Нарушенная киназная активность наблюдается при многих патологических состояниях, включающих доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, а также заболевания, связанные с нарушенной активацией иммунной и нервной систем.
Новые соединения по настоящему изобретению ингибируют активность IPTKb и, следовательно, могут использоваться для лечения IPTKb-ассоциированных заболеваний.
Краткое описание сущности изобретения
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I:
Figure 00000001
где
n выбирают из 0, 1, 2 и 3,
m выбирают из 0, 1, 2 и 3,
А содержит в цикле до трех групп, выбранных из группы, включающей -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= и -CR5=, замененных на N,
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, циано, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, циано(С1-С6)алкил, С3-С8гетероциклоалкил(С0-С4)алкил, С1-С10гетероарил(С0-С4)алкил, -XSO2R11, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)R11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, -XNR11XNR11R12, -XNR11XNR11C(O)R12, -XNR11C(O)R12, где каждый Х независимо выбирают из группы, включающей химическую связь и С1-С4алкилен, каждый R11 выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил, a R12 выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил и С6-С10арил, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому R11 и R12 присоединены, образуют С3-С8гетероциклоалкил, причем указанный гетероарил или гетероциклоалкил R1, R2, R3, R4 или R5 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, С1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, циано(С1-С6)алкил и карбокси,
R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород и C1-С3алкил, или R6 и R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С7циклоалкил,
R8 выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, галоген(С1-С3)алкил, С1-С6алкокси, -CH2OR8a-COOR8a и С2-С6алкенил, или две группы R8, присоединенные к разным атомам углерода, вместе образуют алкильный мостик, или две группы R8, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу С3-С8циклоалкил или карбонильную группу, где R8a выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил,
R9 выбирают из группы, включающей С6-С10арил и С1-С10гетероарил, где указанный арил или гетероарил R9 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, C1-С3алкил, галоген(С1-С3)алкил, циано(С1-С3)алкил, гидрокси(С1-С3)алкил, -C(O)R13, -C(O)NR13R14 где каждый R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил,
R10 выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, -NR15R16, -NR15C(O)R16 и -C(O)NR15R16, где каждый R15 и R16 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С6-С10арил, С1-С10гетероарил, С3-С12циклоалкил и С3-С8гетероциклоалкил, где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, С1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси,
Y и Z независимо выбирают из группы, включающей CR20 и N, где R20 выбирают из группы, включающей водород и С1-С4алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединения формулы I не включают соединения формулы II и N-оксиды, пролекарства, замещенные производные, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений.
Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его N-оксид, индивидуальные изомеры и смеси изомеров или фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более пригодными эксципиентами.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания у животного, при котором ингибирование киназной активности, прежде всего активности ITPKb, предотвращает, подавляет или смягчает патологические состояния и/или симптомы заболевания, причем указанный способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его N-оксида, индивидуальных изомеров и смеси изомеров или фармацевтически приемлемой соли.
Четвертым объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания у животного, при котором киназная активность, прежде всего активность ITPKb, вносит вклад в развитие патологического состояния и/или симптомов заболевания.
Пятым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I и их N-оксидов, пролекарств, замещенных производных, индивидуальных изомеров и смесей изомеров и фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения
Определения (терминов)
"Алкил" в качестве группы или структурного элемента других групп, например галогеналкил и алкокси, означает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью. С1-С4алкокси включает метокси, этокси и т.п. Галогеналкил включает трифторметил, пентафторэтил и т.п.
"Арил" означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в цикле от шести до десяти атомов углерода. Например, арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил. "Арилен" означает двухвалентный радикал, образованый арильной группой.
"Гетероарил" - насыщенную, ненасыщенную или частично насыщенную моноциклическую систему, содержащую в цикле 5-7 атомов, выбранных из С, О, N и S, включая, например, пиридил, индолил, имидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон и т.п.
Термин "мостиковая или конденсированная бициклическая система, содержащая 8-14 атомов, выбранных из атомов С, О, N и S (которая является насыщенной, ненасыщенной или частично насыщенной), включает, например, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1, 3]диоксол, бензимидазолил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил и т.п.
"Соединения формулы II" представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей 1-(2-этоксифенил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(2-метоксифенил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(4-фторфенил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(2-этоксифенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(2-метоксифенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(2-этоксифенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин, 1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин, 1-(2-этоксифенил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин, 1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин и 1-(4-фторфенил)-4-((3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин.
"Циклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую конденсированную бициклическую или связанную мостиковой связью полициклическую систему, содержащую в цикле указанное количество атомов. Например, С3-С10циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
"Гетероциклоалкил" означает циклоалкил, указанный в описании заявки, в котором до трех атомов углерода в цикле заменены группой, выбранной из С(O), NR30, О, S(O)0-2, где R30 выбирают из групп водород и С1-С6алкил. Гетероциклоалкил включает имидазолидин, пирролидин, пиперидин и т.п. Группа С3-С8 гетероциклоалкил(С0-С4)алкил, используемый в описании заявки для описания заместителей R1-R5, включает пирролидинилметил, где метил является местом присоединения, например, к циклу А.
"Галоген" предпочтительно означает хлор или фтор, а также бром или иод.
"Лечение" означает способ снижения или ослабления интенсивности заболевания и/или сопутствующих ему симптомов.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
В настоящем изобретении предлагаются соединения, композиции и способы лечения киназа-ассоциированного заболевания, прежде всего IPTKb-ассоциированных заболеваний. Например, такими являются аутоиммунные заболевания, прежде всего заболевания, ассоциированные с В клетками, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка (SLE), иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ITP) и гемолитическая анемия.
В одном варианте соединений формулы I n равно 1 или 2, m равно 0, 1 или 2, а А содержит в цикле до трех групп, выбранных из -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= и -CR5=, замененных на N.
В другом варианте R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, циано(С1-С6)алкил, С3-С8 гетероциклоалкил(С0-С4)алкил, С1-С10гетероарил(С0-С4)алкил, -XSO2R11, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)OR11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, -XNR11C(O)R12, где каждый Х независимо выбирают из группы, включающей химическую связь и C1-С4алкилен, каждый R11 выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил, a R12 выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил и С6-С10арил, причем указанный гетероарил или гетероциклоалкил R1, R2, R3, R4 или R5 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, С1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, циано(С1-С6)алкил и карбокси.
В другом варианте R1, R5, R6 и R7 означают водород, a R8 выбирают из группы, включающей С1-С2алкил, галоген(С1-С3)алкил, С1-С6 алкокси, -CH2OR8a, -COOR8a и С2-С6алкенил, или две группы R8, присоединенные к разным атомам углерода, вместе образуют алкильный мостик, или две группы R8, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу С3-С8циклоалкил или карбонильную группу, причем R8a выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил.
В другом варианте R9 выбирают из группы, включающей С6-С10арил и С1-С10гетероарил, где указанный арил или гетероарил R9 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, С1-С3алкил, галоген(С1-С3)алкил, циано(С1-С3)алкил, гидрокси(С1-С3)алкил, -C(O)R13, -C(O)NR13R14, где каждый R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил, а R10 означает водород.
В другом варианте Y означает атом азота, а А содержит в цикле до трех групп, выбранных из группы, включающей -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= и -CR5=, замененных на атом азота.
В другом варианте R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, циано, цианометил, фтор, хлор, бром, иод, аминокарбонил, аминокарбонилметил, тетразолил, амидино, метилкарбонил, 1-(гидроксиимино)этил, аминометил, диметиламинометил, N-этилформамид, метиламинокарбонил, диметиламино, карбоксиметил, метиламинокарбокси, этиламинокарбокси, имидазолил, пиразолил, 3-этилуреидо, изопропиламинокарбокси, фениламинокарбокси, гидроксикарбонилметиламино, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропиламино, аминокарбокси, гидроксиэтиламино, пирролидинил, замещенный группой карбокси, изоксазолил, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролил, необязательно замещенный группой циано, метиламиносульфонил, метилсульфонил, метилкарбониламиносульфонил, карбокси, тетразолил, тетразолилметил, дигидроксиэтиламино, оксазолил, имидазолил, необязательно замещенный группой метил, пиразолил и 1,2,4-триазолил.
В другом варианте R8 выбирают из группы, включающей метил, этил, метоксикарбонил, карбокси, трифторметил и фторметил, или две группы R8, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу циклоалкил, или две группы R8 вместе образуют алкильный мостик, например, метил, этил или пропил, в составе двухвалентного радикала, такого как (а), (b) или (с), соответственно
Figure 00000002
В другом варианте R9 выбирают из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил и фуро[3,2-с]пиридин-4-ил, где указанный фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или фуро[3,2-с]пиридин-4-ил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей трифторметил, циано, бром, хлор, гидроксиметил, метилкарбонил, метил, аминокарбонил, нитро, иод, фтор, метоксикарбонил, гидрокси, амино, карбокси и метокси.
В другом варианте соединения формулы I выбирают из группы, включающей 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты, 4-[3-(4-имидазол-1-илфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 4-[3-(6-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(4-трифторметилфенил)пиперазин, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил, 1-(5-бромпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, (6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-ил)метанол, 1-(6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-ил)этанон, 1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил, 1-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}-4-трифторметилпиримидин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиримидин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,4]диазепан, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2,6-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-пиридин-2-илпиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотинамид, 4-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}фуро[3,2-с]пиридин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 1-{3-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-илметил}-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, N-гидрокси-4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}бензамидин, 1-(4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)этанон, оксим 1-(4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)этанона, метиловый эфир 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензойной кислоты, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-иодпиридин-2-ил)пиперазин, 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(3-трифторметилфенил)пиперазин, 1-(4-бромфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}фенол, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-иламин, 1-(3, 4-диметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотиновая кислота, 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-(3-хлорпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}изоникотинонитрил, 2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1, 4]диазепан-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензиламин, (2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензил)диметиламин, N-(2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензил)формамид, 1-(4-хлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(4-метоксифенил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-пара-толилпиперазин, 1-(3-хлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,4-дифторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(3,4-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,3-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(3,5-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,3-диметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,4-диметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-{4-[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 2-{4-[3-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}изоникотинонитрил, 4-{4-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-(2,4-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 2-циано-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 2-циано-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)[1,4]диазепан-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 2-циано-N-метил-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[2-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[5-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[2-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3,5-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенол, 1-[3-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты, 1-[3-(4-имидазол-1-илфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 2-метил-4-{3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-илметил}-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 4-{4-[3,3-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[2,5-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты, 4-{4-[3-этил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}бензонитрил, 1-этил-3-(4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}фенил)мочевина, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты, (4-{4-[3-метил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)ацетонитрил, 2-(4-{4-[3-метил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}фенил)ацетамид, диметил(5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}пиридин-2-ил)амин, (4-{4-[3-метил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)уксусная кислота, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}фениловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир фенилкарбаминовой кислоты, 5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}пиридин-2-карбонитрил, 6-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}никотинонитрил, 2-(5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}-пиридин-2-ил)ацетамид, 5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}пиридин-2-иловый эфир карабаминовой кислоты, (S)-метил 4-((3-(4-цианофенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-карбоксилат, (S)-4-((3-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-карбоновая кислота, (S)-4-(4-((3-(метоксиметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-2-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фениламино)этанол, (R)-5-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)изоксазол, (R)-4-((3-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-метил-4-((3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-N-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фенилсульфонил)ацетамид, (R)-4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензойная кислота, (R)-4-((3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-4-((3-(4-((1Н-тетразол-5-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)этанол, (R)-2,2'-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-илазандиил)диэтанол, (S)-4-(4-((3-(трифторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-4-{4-[3-трифторметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, (S)-4-(4-((2-(трифторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-4-(4-((2-(трифторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-4-(4-((2-(фторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (S)-4-(4-((2-(фторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-5-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)оксазол, (R)-4-((3-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-4-((3-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фениламино)уксусная кислота, (R)-N-метил-4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид, (R)-1-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)-1H-пиррол-2-карбонитрил, 4-(4-((3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((8-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-2-метил-4-((3-(4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-метил-4-((3-(4-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-метил-4-((3-(4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-N-(2-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)этил)ацетамид, (R)-N1-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамин, (R)-4-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)морфолино, (R)-5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиридин-2-амин, (R)-4-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он, (R)-2-гидрокси-4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензойная кислота, 1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол, 4-(4-((7-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол, ((S)-1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанол, (R)-1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол, (S)-1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол, (R)-2-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-илокси)этанол и (R)-1-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ол.
Другие соединения по изобретению подробно описаны в примерах и в таблице.
Фармакология и промышленная применимость
Соединения по изобретению модулируют активность IPTKb и как таковые используются для лечения заболеваний или нарушений, при которых нарушенная активность IPTKb вносит вклад в развитие патологии и/или симптомов заболеваний.
Благодаря подавлению активации и развития В клеток ингибиторы ITPKb по настоящему изобретению находят различное терапевтическое применение. Ингибирование ITPKb фармакологическими средствами представляет собой способ подавления нарушенной функции В клеток при патологических состояниях. Например, В клетки играют патологическую роль при хроническом отторжении трансплантата и в развитии аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита, SLE, обыкновенной волчанки и т.п.), псориаза, аллергии (астмы, ринита, COPD, дерматита) и др., включая анафилаксию и многие заболевания, опосредовнные комплементом. Соединения по изобретению, ингибирующие ITPKb, могут представлять собой эффективные агенты для лечения указанных заболеваний, где ITPKb инициирует патогенез.
Другие заболевания и состояния, которые можно лечить указанными соединениями, включают заболевания, ассоциированные или опосредуемые аномальной пролиферацией, например, лимфому В клеток. Кроме того, такие заболевания включают другие нарушения, опосредованные антителами, например аллергии, системную красную волчанку (SLE), первичный билиарный цирроз (РВС) и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP). Кроме лечения указанных заболеваний или состояний ингибиторы ITPKb по настоящему изобретению можно также использовать для профилактики или модулирования развития таких заболеваний или нарушений у субъекта (включая человека и животных, таких как другие млекопитающие), подозреваемых в наличии заболеваний или предрасположенных к таким заболеваниям или нарушениям. Модуляторы В клеток, которые могут использоваться в способах лечения по изобретению, включают конкретные ингибиторы ITPKb, описанные ниже в примерах и приведенные в таблице.
В изобретении также предлагается способ модулирования развития и функции лимфоцитов В у субъекта (человека или других млекопитающих) для лечения аутоиммунных заболеваний, включающий введение субъекту соединения формулы I или его фармацевтической композиции в количестве, эффективном для модулирования киназной активности или клеточного уровня ITPKb (таким образом, как показано ниже в анализах in vitro), модулируя тем самым дифференциацию и функционирование В лимфоцитов в организме субъекта. Соединения могут понижать клеточный уровень ITPKb благодаря ингибированию киназной активности ITPKb.
В соответствии с вышеизложенным, в настоящем изобретении предлагается также способ предупреждения, лечения и/или уменьшения интенсивности симптомов любого описанного выше заболевания или нарушения у субъекта, который нуждается в таком лечении, причем указанный способ заключается в том, что указанному субъекту вводят терапевтически эффективное количество (см. ниже в разделе Способы введения и фармацевтические композиции) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I могут понижать клеточный уровень ITPKb благодаря ингибированию киназной активности ITPKb таким образом, как описано ниже в анализах in vitro. При любом вышеуказанном применении требуемые дозы могут изменяться в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и ожидаемого действия.
Способы введения и фармацевтические композиции
В общем случае, соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любыми обычными и приемлемыми известными способами, отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. В общем случае удовлетворительные результаты достигаются при системном введении суточных доз от приблизительно 0,03 до 2, 5 мг/кг массы тела. Для более крупного млекопитающего, например человека, назначаемая суточная доза составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг, которую можно вводить, например, раздельными дозами до четырех раз в сутки или в виде формы с замедленным высвобождением. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения по изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций любым приемлемым способом, прежде всего энтерально, например, пероральным способом, например, в форме таблеток или капсул, или парентеральным способом, например, в форме инъекционных растворов или суспензий, местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или интраназальным способом, или в форме суппозиториев. Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, получают обычным способом с использованием процессов смешивания, гранулирования или нанесения покрытия. Например, пероральные композиции могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент в смеси с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином, б) замасливателями, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее кальциевой или магниевой солью и/или полиэтиленгликолем, а таблетки могут также включать в) связующие агенты, например силикат магния/алюминия, крахмальную пасту, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, Na-соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и при необходимости г) дезинтегрирующие агенты, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси, и/или д) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Инъекционные композиции могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории получают из жировых эмульсий или суспензий. Композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению агенты, соли для регуляции осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные соединения. Пригодные составы для чрескожного применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в смеси с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения всасывания через кожу пациента. Например, системы для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую основу, резервуар, содержащий соединение необязательно в смеси с носителем, необязательно мембрану, регулирующую доставку соединения к поверхности кожи с заданной скоростью в течение продолжительного времени, и слой, обеспечивающий удерживание устройства на поверхности кожи. Можно также использовать матричные чрескожные составы. Пригодные составы для местного нанесения, например, на кожу и в глаза, предпочтительно представляют собой водные растворы, мази, кремы или гели, известные в данной области. Такие составы могут содержать солюбилизирующие, стабилизирующие, тонизирующие агенты, буферные вещества и консерванты.
Соединения по изобретению можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или более терапевтических агентов (фармацевтические комбинации). Например, синергическое действие достигается при использовании комбинации с другими иммуномодулирующими или противовоспалительными веществами, например, при использовании в комбинации с циклоспорином, рапамицином или аскомицином, или их иммунодепрессантными аналогами, например, циклоспорином A (CsA), циклоспорином G, FK-506, рапамицином, или аналогичными соединениями, кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, бреквинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, микофенолятом мофетила, 15-дезоксиспергуалином, иммунодепрессантными антителами, прежде всего моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD45, CD58, или к их лигандам, или другими иммуномодулирующими соединениями, такими как CTLA41g. Если соединения по изобретению вводят совместно с другими терапевтически активными агентами, дозы совместно вводимых соединений варьируют в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, от конкретного лекарственного средства, от состояния, подлежащего лечению и т.п.
Изобретение также относится к фармацевтическим комбинациям, например, набору, включающему а) первый агент, который представляет собой соединение по изобретению, указанное выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по меньшей мере один второй агент. Набор включает инструкции по введению лекарственных средств.
Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или аналогичные термины, используемые в описании, означают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту, а также курс лечения, согласно которому агенты необязательно вводятся одновременно и одним и тем же способом.
Термин "фармацевтическая комбинация", используемый в описании заявки, означает продукт, который образуется при смешивании или комбинирования более одного активного ингредиента и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и сопутствующий агент, вводятся пациенту одновременно в форме одного продукта или дозы. Термин "нефиксированные комбинации" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и сопутствующий агент, вводятся пациенту раздельно, одновременно, вместе или последовательно, без ограничений по времени, причем такое введение обеспечивает достижение терапевтически эффективного уровня двух соединений в организме пациента. Последнее относится также к комбинированному лечению растворами, например, к введению трех или более активных ингредиентов.
Способы получения соединений по изобретению
Настоящее изобретение включает также способы получения соединений по изобретению. В описанных реакциях необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, если они должны присутствовать в конечном продукте. Введение защитных групп позволяет исключить участие таких функциональных групп в проводимых реакциях. Соответствующие защитные группы используются в соответствии с принятой практикой, например, см. T.W.Greene и Р.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons (1991).
Соединения формулы I, в которых Y означает N, a R6 и R7 - оба означают водород, получают, как показано на схеме 1.
Figure 00000003
На схеме 1 n, m, A, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 и R10 имеют значения, указанные в разделе Краткое описание сущности изобретения.
Соединение формулы I получают при взаимодействии соединения формулы 3 с соединением формулы 4 в присутствии пригодного растворителя (например, ДХМ) и соответствующего восстановителя (например, NaCNBH3). Соединение формулы 3 получают по реакции соединения формулы 2 с комплексом POCl3/ДМФА с последующим добавлением соответствующего основания (например, NaOH).
Подробные примеры синтеза соединения формулы I приводятся ниже в разделе Примеры.
Дополнительные способы получения соединений по изобретению
Соединение по изобретению можно получить в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли по реакции свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В другом варианте фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль соединения по изобретению можно получить по реакции свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.
В другом варианте соли соединений по изобретению можно получить с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.
Свободные кислоты или свободные основания соединений по изобретению получают из соответствующих основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли соответственно. Например, соединение по изобретению в форме кислотно-аддитивной соли можно превратить в соответствующее свободное основание при обработке соответствующим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение по изобретению в форме основно-аддитивной соли можно превратить в соответствующую свободную кислоту при обработке соответствующей кислотой (например, соляной кислотой и т.п.).
Соединения по изобретению в неокисленной форме можно получить из N-оксидов соединений по изобретению при обработке восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора или т.п.) в пригодном инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0°С до 80°С.
Пролекарства соединений по изобретению получают известными методами (например, см. Saulnier и др., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4, 1985 (1994)). Например, соответствующие пролекарства можно получить при взаимодействии немодифицированного соединения по изобретению с пригодным карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонилхлоридом, пара-нитрофенилкарбонатом или т.п.).
Соединения по изобретению, содержащие защитные группы, можно получить известными методами. Подробное описание методик введения защитных групп и их удаления можно найти в монографии T.W.Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3 изд., John Wiley и Sons, Inc., (1999).
Соединения по изобретению можно получить, в том числе способом по изобретению, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению получают при перекристаллизации из смеси вода/органический растворитель, такой как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения по изобретению можно получить в виде индивидуальных стереоизомеров при взаимодействии рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделении диастереомеров и выделении оптически чистых энантиомеров. Хотя разделение энантиомеров проводят с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений по изобретению, предпочтительными являются диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры обладают разными физическими свойствами (например, температурой плавления, температурой кипения, растворимостью, реакционноспособностью и т.п.) и благодаря этому их можно разделить простыми методами. Диастереомеры разделяют хроматографией, или предпочтительно по методике, основанной на различии в растворимости. Затем оптически чистый энантиомер выделяют с использованием разделяющего агента любым способом, исключающим рацемизацию. Более подробное описание методик, используемых для разделения стереоизомеров соединений, присутствующих в виде рацемических смесей, можно найти в монографии Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc. (1981).
В итоге, соединения формулы I можно получить способом, который заключается в том, что:
(а) проводят реакцию, как показано на схеме 1, и
(б) необязательно превращают соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль,
(в) необязательно превращают соль соединения по изобретению в несолевую (свободную) форму,
(г) необязательно превращают неокисленную форму соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый N-оксид,
д) необязательно превращают N-оксид соединения по изобретению в его неокисленную форму,
(е) необязательно выделяют индивидуальный изомер соединения по изобретению из смеси изомеров,
(ж) необязательно превращают немодифицированное соединение по изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарство, и
(з) необязательно превращают пролекарство соединения в немодифицированную форму.
Получение исходных материалов подробно не описано, поскольку соединения известны или их можно получить известными методами, или как описано ниже в разделе Примеры.
Для специалиста в данной области представляется очевидным, что вышеуказанные синтезы и модификации приводятся для иллюстрации методов получения соединения по настоящему изобретению, и что их можно получить с использованием других известных методов.
Примеры
Настоящее изобретение иллюстрируется, без ограничения перечисленным, следующими примерами получения соединений формулы I по изобретению.
Пример 1
4-{4-[4-(5-Трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил
Figure 00000004
Стадия 1
В раствор ацетата натрия (51,5 г, 381 ммоль) и гидрохлорида семикарбазида (23 г, 207 ммоль) в воде (50 мл) добавляли раствор 4-ацетилбензонитрила (25 г, 173 ммоль) в этаноле (35 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, полученное кристаллическое вещество отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме, при этом получали 4-ацетилбензонитрилсемикарбазон в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, d-ДМСО): δ 9,60 (s, 1Н), 8,06 (d, 2H, J 8,8 Гц), 7,81 (d, 2H, J 8,8 Гц), 6,50 (s, ушир., 2H), 3,41 (s, ушир., 1Н), 2,20 (s, 3H).
Стадия 2
Комплекс фосфор/диметилформамид получали при медленном добавлении оксихлорида фосфора (10,25 мл, 110 ммоль) при температуре менее 5°С в диметилформамид (25 мл, 220 ммоль). В полученный комплекс фосфор/диметилформамида при перемешивании порциями добавляли 4-ацетилбензонитрил (10,1 г, 50 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 4 ч. Смесь выливали в лед, охлаждали и нейтрализовали при добавлении раствора гидроксида натрия (20 г в 80 мл воды). Затем смесь нагревали при 55°С в течение 10 мин, охлаждали, подкисляли конц. соляной кислотой и инкубировали в течение ночи. Твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме, при этом получали продукт в виде твердого вещества темно-желтого цвета (3,4 г). Фильтрат трижды экстрагировали EtOAc (50 мл), объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором и сушили над MgSO4. Остаток фракционировали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: EtOAc/гексан, 2:5), при этом получали 4-(4-формил-1Н-3-ил)бензонитрил в виде твердого вещества желтого цвета (2,0 г).
1H-ЯМР (400 МГц, d-ДМСО): δ 9,93 (s, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,12 (d, 2H, J 8 Гц), 7,92 (d, 2H, J 8 Гц).
Стадия 3
Раствор 4-(4-формил-1Н-3-ил)бензонитрила (60 мг, 0, 3 ммоль), 1-[5-(трифторметил)пирид-2-ил]пиперазина (34,7 мг, 0, 15 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (25 мкл) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В смесь добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (127 мг, 0,6 ммоль), полученную смесь нагревали при 40°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный остаток фракционировали методом препаративной ЖХВР. Полученный трифторацетат нейтрализовали конц. водным раствором бикарбоната натрия, при этом получали 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,32 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J 8,4 Гц), 7,65 (d, 2H, J 8,4 Гц), 7,56-7,54 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J 8,8 Гц), 3,59-3,56 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,52-2,50 (m, 4H).
Пример 2
Получение 4-(4-(((R)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фенилового эфира метилкарбаминовой кислоты
Figure 00000005
Стадия 1
Смесь 1-(4-гидроксифенил)этанона ((3), 544 мг, 4 ммоль) и метилизоционата (500 мг, 8,8 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке. Затем в смесь добавляли триэтиламин (404 мг, 4 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, при этом данные ЖХ/МС указывали на полное потребление исходного соединения (3). Реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали EtOAc (20 мл ×5). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией, при этом получали 4-ацетилфениловый эфир метилкарбаминовой кислоты (4) в виде твердого вещества белого цвета. 100% (ELSD), m/e: 194 (M+1).
Стадия 2
Смесь 4-ацетилфенилового эфира метилкарбаминовой кислоты ((4), 750 мг) гидрохлорида семикарбазида (669 мг, 6 ммоль) перемешивали в этаноле (10 мл). Затем в смесь добавляли каталитическое количество уксусной кислоты (0,1 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, полученное кристаллическое вещество отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме, при этом получали 4-(1-семикарбазидоэтил)фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты (5) в виде твердого вещества белого цвета. 100% (ELSD), m/e: 251 (M+1).
1H-ЯМР (400 МГц, d-метанол): δ 7,84-7,81 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 2,79 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н).
Стадия 3
Комплекс фосфор/диметилформамид получали при медленном добавлении оксихлорида фосфора (0,41 мл, 4,5 ммоль) при температуре менее 5°С в диметилформамид (0,71 мл, 9,0 ммоль). В полученный комплекс фосфор/диметилформамида при перемешивании порциями добавляли 4-(1-семикарбазидоэтил)фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты (5,330 мг, 1,32 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 4 ч. Смесь выливали в лед, охлаждали и нейтрализовали при добавлении раствора гидроксида натрия (20 г в 80 мл воды). Затем смесь нагревали при 55°С в течение 10 мин, охлаждали, подкисляли конц. соляной кислотой и трижды экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над MgSO4. Остаток фракционировали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: EtOAc/гексан, 2:5), при этом получали 4-(4-формил-1Н-пиразол-3-ил)фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 96% (ELSD). m/e: 246 (M+1).
Стадия 4
Раствор 4-(4-формил-1Н-пиразол-3-ил)фенилового эфира метилкарбаминовой кислоты ((6), 35 мг, 0,142 ммоль), (R)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-метилпиперазина ((7), 34 мг, 0,14 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (17 мкл) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в смесь добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (120 мг, 0,6 ммоль), полученную смесь нагревали при 40°С в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный остаток фракционировали методом препаративной ЖХВР (элюент: уксусная кислота), при этом получали 4-(4-(((R)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 100 (ELSD), m/e: 475 (M+l).
1Н-ЯМР (400 МГц, d-метанол): δ 8,25 (s, 1Н), 7,67 (d, 2H, J 8,0 Гц), 7,63 (m, 1H), 7,12 (d, 2H, J 8,4 Гц), 7,74 (d, 1H J 9,2 Гц), 4,62 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,10 (t, 2H, J 12 Гц), 2,97 (m, 1H), 2,70 (s, 3Н), 2,56 (s, 3H, примесь ацетата-элюента при проведении ЖХВР), 2,52 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,14 (d, 3H, J 6,8 Гц).
Пример 3
4-[3-(4-Имидазол-1-илфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин
Figure 00000006
Стадия 1
В раствор трет-бутилового эфира 3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты ((9), 200 мг, 0, 58 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли ТФУ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (3 мл). В раствор добавляли 3-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксальдегид (132 мг, 0,53 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (223 мг, 1,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали, реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора NH4Cl, экстрагировали AcOEt, экстракт сушили (NaSO4) и концентрировали. Продукт очищали методом ТСХ (элюент: Et3N/MeOH/CH2Cl2, 3:5:92), при этом получали 4-[3-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин.
Стадия 2
Высушенную в сушильном шкафу колбу Шленка, снабженную магнитной мешалкой, несколько раз вакуумировали и заполняли сухим и чистым аргоном. Затем в колбу помещали Cu2O (2,1 мг, 0,01 ммоль), гидразон салицилового альдегида (7,9 мг, 0,06 ммоль), имидазол (30 мг, 0,44 ммоль), Cs2CO3 (171 мг, 0,52 ммоль) и 4-[3-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин (140 мг, 0, 29 ммоль), колбу вакуумировали и заполняли аргоном. Затем в смесь добавляли безводный и дегазированный ацетонитрил (1 мл) в атмосфере аргона, колбу герметично закрывали под давлением аргона и смесь нагревали при 85°С в течение 2 сут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли AcOEt, суспезию фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Неочищенный остаток фракционировали методом препаративной ЖХВР. Полученную соль ТФУ нейтрализовали раствором NaHCO3, при этом получали (R)-4-[3-(4-имидазол-1-илфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин.
1Н-ЯМР (400 Гц, MeOH-d4): δ 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J 8,8 Гц), 7,62-7,56 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 6,72 (d, 2H, J 9,2 Гц), 4,52 (s, 1H), 4,07 (d, 1H, J 12,8), 3,41 (s, 2H), 3,08 (td, 1H, J 12,8, J 3,2), 2,96 (d, 1H, J 11,2), 2,83 (d, 1H, J 11,2), 2,21 (dd, 1H, J 11,2, J 4,0), 2,02 (td, 1H, J 11,2, J 3,2), 1,15 (d, 3H, J 6,4).
Пример 4
4-[3-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-(R)-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин
Figure 00000007
Стадия 1
В раствор 5-ацетил-2-бромпиридина (1 г, 5 ммоль) в безводном этаноле (20 мл) добавляли гидрохлорид семикарбазида (0,61 г, 5,5 ммоль) и уксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме, при этом получали 5-ацетил-2-бромпиридинсемикарбазон. МС: m/е 257 (М+1).
Стадия 2
ДМФА (0,54 мл, 7 ммоль) и POCl3 (0,65 мл, 7 ммоль) отдельно охлаждали при 0°С, а затем POCl3 добавляли по каплям в ДМФА. В полученную реакционную смесь медленно добавляли раствор 5-ацетил-2-бромпиридинсемикарбазона (600 мг, 2,33 ммоль) в ДМФА (5 мл). Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры, а затем при 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в лед и подщелачивали раствором Na2CO3. Затем смесь нагревали при 60°С в течение 10 мин, охлаждали и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток фракционировали экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 1:1), при этом получали 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид. МС: m/е 208 (М+1).
Стадия 3
Раствор 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (110 мг, 0,53 ммоль), 2-(R)-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (120 мг, 0,49 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (0,2 мл) в безводном 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Затем в смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (210 мг, 1 ммоль) и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли ледяную воду и раствор экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток фракционировали методом молекулярно-ситовой ЖХВР. Полученный трифторацетат нейтрализовали раствором карбоната натрия, при этом получали 4-[3-(6-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-(R)-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин. МС: m/е 437 (М+1). 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,0 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J 8,0 Гц), 8,33 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J 8,0 Гц), 7,53 (d, 1H, J 8,0 Гц), 6,81 (d, 1H, J 8 Гц), 4,62 (ушир., 1H), 4,20 (ушир., d, 1H), 3,6-2,8 (т, 5Н), 2,4-2,0 (m, 2Н), 1,16 (d, 3Н, J 7 Гц).
Соединения формулы I, приведенные в таблице, получали по методикам, описанным в вышеуказанных примерах, из соответствующих исходных материалов.
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Методы анализа
Соединения по настоящему изобретению анализировали по способности ингибировать ITPKb по следующей методике.
Очистка ITPKb
Последовательность ДНК, кодирующей фрагмент ITPKb мыши (аминокислоты 640-942), амплифицировали из полноразмерного конструкта в вектор экспрессии млекопитающих pKDNZ методом ПЦР. Последовательность 3'-праймера включала стоп-кодон и выступающий сайт, доступный рестриктазе PacI, Продукт гидролизовали ферментом PacI перед встраиванием в плазмиду МН4, которую получали гидролизом ферментами PmlI и PacI. При клонировании в плазмиду МН4 к N-концевому участку области трансляции присоединяли последовательность MGSDKIHHHHHH. Мутантные ферменты получали сайт-специфичным мутагенезом с использованием набора реагентов Stratagene Quikchange.
ITPKb экспрессировали в Escherichia coli (штамм НК100). Обычно партию клеток объемом 4 л культивировали в среде LB, содержащей ампициллин (0,1 мкг/мл), при 30°С до плотности 0,5 А600, а затем индуцировали L-арабинозой (0,02%) в течение 6 ч. Клетки собирали центрифугированием, осадок ресуспендировали в 50 мл буферного раствора следующего состава: 50 мМ трис, рН 8, 100 мМ NaCl, 1 мМ ТСЕР и 0,1 мг/мл лизоцим, содержащего одну таблетку полного набора ингибиторов протеаз (фирма Roche). Клетки разрушали при обработке ультразвуком и дебрис удаляли центрифугированием при 35000 g в течение 40 мин.
Первичную очистку проводили с использованием трех последовательно соединенных колонок, заполненных Ni-сефарозой (Hi-Trap HP, объем 1 мл, фирма Amersham). После нанесения супернатантов колонки промывали буферным раствором (20 мМ трис, рН 8,0, 20 мМ имидазол, 10 об.% глицерин и 1 мМ ТСЕР), а затем элюировали продукт в градиенте концентрации имидазола (до конечной концентрации 200 мМ).
Фракции, содержащие ITPKb, идентифицировали электрофорезом в ДСН/ПААГ, фракции а-е, содержащие очищенный продукт, концентрировали и с использованием колонок centriprep 20 (15 кДа) заменяли буферный раствор на раствор следующего состава: 20 мМ трис, рН 8, 200 мМ KCl, 5 мМ MgCl2, 0,5 мМ ДТТ, 10% глицерин, 1 мкМ IP3 и 20 мкМ АТФ, при этом конечная концентрация белка составляла 7 мг/мл.
Определение активности ITPKb биохимическими методами
Активность ITPKb оценивали по снижению уровня АТФ с использованием набора реагентов Kinase-Glo (фирма Promega). Реакцию проводили в буферном растворе следующего состава: 50 мМ трис, рН 8,0, 100 мМ NaCl, 1 мМ ДТТ, 10% гдицерин, 5 мМ MgCl2, 1 мкМ АТФ и 10 мкМ 1Рз (фирма Alexis Biochemicals). В реакционную смесь объемом 40 мкл добавляли 50 нл раствора ингибитора, а затем 10 мкл раствора очищенной киназы ITPKb (конечная концентрация 60 нМ). Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и реакцию останавливали при добавлении равного объема реагента Kinase-Glo (фирма Promega). Люминесценцию измеряли на люминометре (фирма Molecular Devices Acquest).
По результатам ингибирования фосфорилирования IP3 соединения формулы I предпочтительно характеризуются величинами IC50 менее 500 нМ, предпочтительно менее 250 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ.
Измерение внутриклеточного уровня IP3, IP4 и IP5 методом ЖХВР
Клетки Jurkat получали из коллекции АТСС (клон Е6-1) (www.ATCC.org Cat#TIB-152). Суспензию 10 клеток в 1 мл среды RP Ml-1640, не содержащей инозита, инкубировали в присустввии 3Н-миоинозита (15 мкКи) в инозите при 37°С в течение 6 ч. Затем суспензию клеток разбавляли 4 мл среды RPMI-1640, содержащей 10% ЭТС, и инкубировали в течение ночи при 37°С. Суспензию клеток концентрировали, клетки ресуспендировали в 1 мл среды RPMI-1640, содержащей 10% ЭТС, и добавляли 1 мкл раствора ингибитора в ДМСО. Затем добавляли 50 мкг ОКТ3 и 10 мкг анти-СВ28-человека (фирма BD Pharmingen, клон CD28.2) и инкубировали в течение 5 мин при 37°С. Суспензию клеток концентрировали и реакцию останавливали при ресуспендировании клеток в 100 мкл ФСБ в 350 мМ HCl. Затем экстракты центрифугировали для удаления белков и клеточного дебриса. Содержание в экстрактах меченых инозит-полифосфатов определяли методом ЖХВР (колонка Partisphere SAX, 15 см×4,6 мм, элюент: градиент от буферного раствора А (10 мМ (NH4)H2PO4+H3PO4, рН 3,35), до буферного раствора В (1,7 М (NH4)H2PO4, рН 3,35, +H3PO4), по следующей программе: 0-100% В (0-12.5 мин), 100% В (12-5-25 мин), 0-100% А (25-30 мин), 100% А (30-45 мин). Радиоактивность определяли на проточном детекторе β-Ram системы IN/US.
По результатам ингибирования превращения IP3 в IP4 соединения формулы I предпочтительно характеризуются величинами IC50 менее 1 мкМ, более предпочтительно менее 500 нМ.
Подразумевается, что примеры и варианты осуществления изобретения приводятся только для иллюстрации, а их различные модификации или изменения в пределах сущности и объема указанной заявки и прилагаемых пунктов формулы изобретения представляются очевидными для специалиста данной области. Все публикации, патенты и заявки, цитированные в описании, включены в описание в качестве ссылки в полном объеме.

Claims (8)

1. Соединение формулы I
Figure 00000032

где n выбирают из 1 и 2,
m выбирают из 0, 1 и 2,
А содержит в цикле группы, выбранные из -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= и -CR5=, причем 0 или 1 из этих групп заменена на N,
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, циано, циано(С1-С6)алкил, С4-С6гетероциклоалкил-С0-алкил, где указанный гетероциклоалкил включает 1-2 гетероатома, выбранные из атомов азота и кислорода, С5гетероарил-(С0-С4)алкил, где указанный гетероарил включает 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, -XSO2R11, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)R11, -XC(O)ORl1, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, -XNR11XNR11C(O)R12, -XNR11XNR11R12, -XNR11C(O)R12, где каждый Х независимо выбирают из группы, включающей химическую связь и С1-С4алкилен, каждые R11 выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил, a R12 выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил и фенил, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому R11 и R12 присоединены, образуют С6гетероциклоалкил, причем указанный гетероарил или гетероциклоалкил в R1, R2, R3, R4 или R5 необязательно содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей гидрокси, циано, С1-С6алкил, гидрокси(С1-С6)алкил и карбокси,
R6 и R7 независимо означают водород,
R8 выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, галоген(С1-С3)алкил, -CH2OR8a и -COOR8a, или две группы R8, присоединенные к разным атомам углерода, вместе образуют (С1-С2)алкильный мостик, или две группы R8, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу (С3-С8)циклоалкил, где R8a выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил,
R9 выбирают из группы, включающей фенил и С6гетероарил, где указанный гетероарил включает 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, и С9гетероарил, где указанный гетероарил включает 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода, причем указанный фенил или гетероарил в R9 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, С1-С3алкил, галоген(С1-С3)алкил, гидрокси(С1-С3)алкил, -C(O)R13, -C(O)NR13R14, где каждый R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил,
R10 означает водород,
Y и Z независимо выбирают из группы, включающей CR20 и N, где R20 означает водород,
и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединения формулы I не включают соединения формулы II, которые представляют собой
1-(2-этоксифенил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(2-метоксифенил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(4-фторфенил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(2-этоксифенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(2-метоксифенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(2-этоксифенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин,
1-(2-этоксифенил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин,
1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(4-(фторфенил)-4-((3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин,
1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин и
1-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин,
при условии, что соединения формулы I не включают соединения, которые представляют собой
1-(4-фторфенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин,
1-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(4-(трифторметил)-(пиридин-2-ил)пиперазин,
1-((3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-(трифторметил)-(пиридин-2-ил)пиперазин и
1-((3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фторпиридин-2-ил)пиперазин.
2. Соединение по п.1, в котором
R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, циано, циано(С1-С6)алкил, С4-С6гетероциклоалкил-С0-алкил, где указанный гетероциклоалкил включает 1-2 гетероатома, выбранные из атомов азота и кислорода, С5гетероарил-(С0-С4)алкил, где указанный гетероарил включает 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, -XSO2Rl1, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)R11, -XC(O)ORl1, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, -XNR11XNR11C(O)R12, -XNR11XNR11R12, -XNR11C(O)R12, где каждый Х независимо выбирают из группы, включающей химическую связь и С1-С4алкилен, каждый R11 выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил, a R12 выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил и фенил, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому R11 и R12 присоединены, образуют С6гетероциклоалкил, причем указанный гетероарил или гетероциклоалкил в R1, R2, R3, R4 или R5 необязательно содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей гидрокси, циано, С1-С6алкил, гидрокси(С1-С6)алкил и карбокси,
R1 и R5 означают водород,
R8 выбирают из группы, включающей С1-С2алкил, галоген(С1-С3)алкил, -CH2OR8a и -COOR8a; или две группы R8, присоединенные к разным атомам углерода, вместе образуют (С1-С2)алкильный мостик, или две группы R8, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу С3-циклоалкил, где R8a выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил.
3. Соединение по п.2, в котором Y означает N, а А содержит группу, выбранную из -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= и -CR5=, замененную на N.
4. Соединение по п.3, в котором R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, циано, цианометил, фтор, хлор, бром, иод, аминокарбонил, аминокарбонилметил, тетразолил, метилкарбонил, 1-(гидроксиимино)этил, аминометил, диметиламинометил, N-этилформамид, метиламинокарбонил, диметиламино, карбоксиметил, метиламинокарбокси, этиламинокарбокси, имидазолил, пиразолил, 3-этилуреидо, изопропиламинокарбокси, фениламинокарбокси, гидроксикарбонилметиламино, 2-гидроксипропиламино, аминокарбокси, гидроксиэтиламино, пирролидинил, замещенный группой карбокси, изоксазолил, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролил, необязательно замещенный группой циано, метиламиносульфонил, метилсульфонил, метилкарбониламиносульфонил, карбокси, тетразолил, тетразолилметил, дигидроксиэтиламино, оксазолил, имидазолил, необязательно замещенный группой метил, пиразолил и 1,2,4-триазолил.
5. Соединение по п.4, в котором R8 выбирают из группы, включающей метил, этил, метоксикарбонил, карбокси, трифторметил и фторметил, или две группы R8 вместе образуют метиловый или этиловый мостик, или две группы R8, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу циклопропил.
6. Соединение по п.5, в котором R9 выбирают из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил и фуро[3,2-с]пиридин-4-ил, где указанный фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или фуро[3,2-с]пиридин-4-ил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей трифторметил, циано, бром, хлор, гидроксиметил, метилкарбонил, метил, аминокарбонил, иод, фтор и гидрокси.
7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил} бензонитрил, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты, 4-[3-(4-имидазол-1-илфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 4-[3-(6-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(4-трифторметилфенил)пиперазин, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил, 1-(5-бромпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]пиперазин, (6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-ил)метанол, 1-(6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-ил)этанон, 1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиразинил, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил, 1-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}-4-трифторметилпиримидин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиримидин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,4]диазепан, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2,6-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-пиридин-2-илпиперазин, 1 -[3-(4-фтор-фенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотинамид, 4-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}фуро[3,2-с]пиридин, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 1-{3-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-илметил}-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, N-гидрокси-4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамидин, 1-(4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)этанон, оксим 1-(4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)этанона, метиловый эфир 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензойной кислоты, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-иодпиридин-2-ил)пиперазин, 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(3-трифторметилфенил)пиперазин, 1-(4-бромфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-{4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]пиперазин-1Н-ил}фенол, 1-(3,4-диметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-(3-хлорпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]пиперазин, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}изоникотинонитрил, 2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензиламин, (2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензил)диметиламин, N-(2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензил)формамид, 1-(4-хлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-пара-толилпиперазин, 1-(3-хлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,4-дифторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(3,4-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,3-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(3,5-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,3-диметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,4-диметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-{4-[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 2-{4-[3-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}изоникотинонитрил, 4-{4-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-(2,4-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]пиперазин, 2-циано-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 2-циано-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)[1,4]диазепан-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 2-циано-N-метил-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)[1,4]диазепан-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[2-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[5-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[2-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3,5-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенол, 1-[3-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты, 1-[3-(4-имидазол-1-илфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 2-метил-4-{3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-илметил}-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 4-{4-[3,3-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[2,5-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты, 4-{4-[3-этил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил} бензонитрил, 1-этил-3-(4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)мочевина, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты, (4-{4-[3-метил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)ацетонитрил, 2-(4-{4-[3-метил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)ацетамид, диметил(5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}пиридин-2-ил)амин, (4-{4-[3-метил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)уксусная кислота, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир фенилкарбаминовой кислоты, 5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}пиридин-2-карбонитрил, 6-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}никотинонитрил, 2-(5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}-пиридин-2-ил)ацетамид, 5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}пиридин-2-иловый эфир карабаминовой кислоты, (S)-метил 4-((3-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-карбоксилат, (S)-4-((3-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-карбоновая кислота, (S)-4-(4-((3-(метоксиметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-2-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фениламино)этанол, (R)-5-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)изоксазол, (R)-4-((3-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-метил-4-((3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-N-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фенилсульфонил)ацетамид, (R)-4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензойная кислота, (R)-4-((3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-4-((3-(4-((1Н-тетразол-5-ил)метил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)этанол, (R)-2,2′-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-илазандиил)диэтанол, (S)-4-(4-((3-(трифторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-4-{4-[3-трифторметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, (S)-4-(4-((2-(трифторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-4-(4-((2-(трифторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-4-(4-((2-(фторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, (S)-4-(4-((2-(фторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-5-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)оксазол, (R)-4-((3-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-4-((3-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фениламино)уксусная кислота, (R)-N-метил-4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид, (R)-1-(4-(4-((-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)-1H-пиррол-2-карбонитрил, 4-(4-((3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((8-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-2-метил-4-((3-(4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-метил-4-((3-(4-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-метил-4-((3-(4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-N-(2-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)этил)ацетамид, (R)-N1-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамин, (R)-4-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)морфолино, (R)-5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиридин-2-амин, (R)-4-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он, (R)-2-гидрокси-4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензойная кислота, 1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол, 4-(4-((7-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол, ((S)-1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанол, (R)-1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол, (S)-1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол и (R)-1-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ол.
8. Соединение, выбранное из группы, включающей 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-иламин; 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотиновая кислота, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(4-метоксифенил)пиперазин и (R)-2-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-илокси)этанол.
RU2009105829/04A 2006-07-21 2007-07-20 СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ITPKb RU2425826C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83268106P 2006-07-21 2006-07-21
US60/832,681 2006-07-21
US89387407P 2007-03-08 2007-03-08
US60/893,874 2007-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009105829A RU2009105829A (ru) 2010-08-27
RU2425826C2 true RU2425826C2 (ru) 2011-08-10

Family

ID=38727512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009105829/04A RU2425826C2 (ru) 2006-07-21 2007-07-20 СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ITPKb

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20090306039A1 (ru)
EP (1) EP2057124A2 (ru)
JP (1) JP2009544626A (ru)
KR (1) KR20090029274A (ru)
AR (1) AR062011A1 (ru)
AU (1) AU2007275049B2 (ru)
BR (1) BRPI0714440A2 (ru)
CA (1) CA2656715A1 (ru)
CL (1) CL2007002123A1 (ru)
MX (1) MX2009000771A (ru)
PE (1) PE20080405A1 (ru)
RU (1) RU2425826C2 (ru)
TW (1) TW200817375A (ru)
WO (1) WO2008011611A2 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008016557A (es) * 2006-07-04 2009-02-06 Astrazeneca Ab Analogos de piridina nuevos.
US8178526B2 (en) 2007-06-15 2012-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as ITPKb inhibitors
BRPI0910691A2 (pt) * 2008-04-04 2018-03-27 Irm Llc compostos e composições como inibidores de itpkb
US8853202B2 (en) 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
KR101701367B1 (ko) * 2008-11-04 2017-02-02 케모센트릭스, 인크. Ｃｘｃｒ７의 모듈레이터
BR102012024778A2 (pt) 2012-09-28 2014-08-19 Cristalia Prod Quimicos Farm Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
ES2681593T3 (es) 2012-11-29 2018-09-14 Chemocentryx, Inc. Antagonistas de CXCR7
US8987461B2 (en) 2012-12-06 2015-03-24 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
MA38287B1 (fr) 2013-01-23 2018-08-31 Astrazeneca Ab Nouveaux dérivés aminopyrazine pour le traitement ou la prévention du cancer
TN2016000203A1 (en) * 2013-12-20 2017-10-06 Esteve Labor Dr Piperazine derivatives having multimodal activity against pain.
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US20180194769A1 (en) 2015-07-06 2018-07-12 Rodin Therapeutics, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
AU2018207402B2 (en) 2017-01-11 2023-09-28 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
SG11202000970WA (en) 2017-08-07 2020-02-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
KR20210102338A (ko) 2018-12-12 2021-08-19 케모센트릭스, 인크. 암의 치료를 위한 cxcr7 억제제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69615376T2 (de) * 1995-07-13 2002-09-05 Knoll Gmbh Piperazin-derivate als heilmittel
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
WO2005019182A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Bayer Healthcare Ag Pyrazolylmethylbenzamide derivatives as p2xt-receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REGISTRY STN RN 697226-37-2 (введено 22.06.2004). REGISTRY STN RN 696586-26-2 (введено 21.06.2004). REGISTRY STN RN 696585-86-1 (введено 21.06.2004). REGISTRY STN RN 696586-25-1 (введено 21.06.2004). REGISTRY STN RN 696586-22-8 (введено 21.06.2004). REGISTRY STN RN 696585-94-1 (введено 21.06.2004). REGISTRY STN RN 696585-92-9 (введено 21.06.2004). REGISTRY STN RN 696585-88-3 (введено 21.06.2004). REGISTRY STN RN 696585-85-0 (введено 21.06.2004). *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007275049A1 (en) 2008-01-24
AR062011A1 (es) 2008-08-10
PE20080405A1 (es) 2008-06-18
CL2007002123A1 (es) 2008-06-13
BRPI0714440A2 (pt) 2013-04-24
WO2008011611A2 (en) 2008-01-24
WO2008011611A3 (en) 2008-05-02
KR20090029274A (ko) 2009-03-20
CA2656715A1 (en) 2008-01-24
MX2009000771A (es) 2009-01-30
AU2007275049B2 (en) 2011-03-03
TW200817375A (en) 2008-04-16
US20090306039A1 (en) 2009-12-10
EP2057124A2 (en) 2009-05-13
JP2009544626A (ja) 2009-12-17
RU2009105829A (ru) 2010-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2425826C2 (ru) СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ITPKb
AU2016352813B2 (en) Novel pyrazolo pyrimidine derivatives
KR102392684B1 (ko) Irak4 억제제로서의 바이시클릭 헤테로시클릴 유도체
KR101697982B1 (ko) 신규 피리미딘 및 피리딘 화합물 및 이들의 용도
US7622471B2 (en) Pyrazole derivatives having a pyridazine and pyridine functionality
AU2012354094B2 (en) Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
AU2018237123B2 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
KR20170055499A (ko) 신규한 화합물
AU2014248763B2 (en) Substituted piperidine compounds and their use as orexin receptor modulators
KR20120049940A (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
KR20150135794A (ko) 6-(5-히드록시-1h-피라졸-1-일)니코틴아미드 유도체 및 ｐｈｄ의 저해제로서의 그의 용도
EP1762568A1 (en) Pyrazole derivatives
US20130324516A1 (en) Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives
KR20120076352A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 피라지닐피리딘
KR20120092586A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 비피리딘
JP2023510874A (ja) 置換ピラゾロ－ピリミジンおよびその使用
AU2019383845A1 (en) Novel tricyclic compound as IRAK4 inhibitor
CA2583153A1 (en) 1,5-diheterocycle-1h-triazole derivative
EP2167498B1 (en) Compounds and compositions as itpkb inhibitors
US20230159523A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130721