KR20090029274A - Ｉｔｐｋｂ 억제제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

Ｉｔｐｋｂ 억제제로서의 화합물 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 B 세포 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트 3-키나제 B (ITPKb)의 비정상적 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트 3-키나제 B, ITPKb, ITPKb 억제제

Description

ＩＴＰＫＢ 억제제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS ITPKB INHIBITORS}
<관련 출원에 대한 상호-참조>
본 출원은 2006년 7월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/832,681호 및 2007년 3월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/893,874호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 개시내용은 거명에 의해 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.
본 발명은 신규 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 B 세포 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트 3-키나제 B (ITPKb)의 비정상적 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 다양한 세포 과정을 조절하고 세포 기능에 대한 제어를 유지함에 있어 중추적인 역할을 하는 큰 규모의 단백질 족(family)이다. 상기 키나제의 부분적이고 비제한적인 목록에는 비-단백질 기질 키나제, 예컨대 IPTKb; 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래 성장 인자 수용체 키나제 (PDGF-R), 신경 성장 인자 수용체, trkB, Met, 및 섬유아세포 성장 인자 수용체, FGFR3; 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Abl 및 융합 키나제 BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx 및 c-src; 및 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 b-RAF, c-RAF, sgk, MAP 키나제 (예를 들어, MKK4, MKK6 등), 및 SAPK2α, SAPK2β 및 SAPK3가 포함된다. 키나제의 이상 활성은 양성 및 악성 증식성 장애 뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인한 질환을 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되어 왔다.
본 발명의 신규 화합물은 ITPKb의 활성을 억제하며, 따라서 ITPKb-관련 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
<발명의 요약>
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112009003578916-PCT00001
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
A는 N으로 대체된 -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= 및 -CR5=로부터 선택된 3개 이하의 기를 보유할 수 있고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬, C3-8헤테로시클로알킬-C0-4알킬, C1-10헤테로아릴-C0-4알킬, -XSO2R11, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)R11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, -XNR11XNR11C(O)R12, -XNR11XNR11R12, -XNR11C(O)R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 X는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R12는 수소, C1-6알킬 및 C6-10아릴로부터 선택되거나; R11 및 R12는 R11 및 R12가 부착된 질소와 함께 C3-8헤테로시클로알킬을 형성하고; 여기서 R1, R2, R3, R4 또는 R5의 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고;
R6 및 R7은 수소 및 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 탄소와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
R8은 C1-6알킬, 할로-치환된-C1-3알킬, C1-6알콕시, -CH2OR8a, -COOR8a 및 C2-6알케닐로부터 선택되거나; 또는 상이한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8 기는 합쳐져 알킬 가교를 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R8 기는 C3-8시클로알킬기 또는 카르보닐기를 형성할 수 있고; 여기서 R8a는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R9는 C6-10아릴 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R9의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 할로-치환된-C1-3알킬, 시아노-치환된-C1-3알킬, 히드록시-치환된-C1-3알킬, -C(O)R13, -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; 여기서 각각의 R13 및 R14는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 수소, C1-6알킬, -NR15R16, -NR15C(O)R16 및 -C(O)NR15R16으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15 및 R16은 수소, C1-6알킬, C6-10아릴, C1-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환될 수 있고;
Y 및 Z는 CR20 및 N로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R20은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되되;
단, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 포함하지 않는다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 적합한 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 ITPKb 활성의 억제가 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 키나제 활성, 특히 ITPKb 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
기로서의 "알킬" 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된 알킬 및 알콕시)의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1-4-알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환된 알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 바이시클릭 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 C, O, N 및 S로부터 선택된 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 모노시클릭 고리를 의미하며, 여기에는 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론 등이 포함된다.
"C, O, N 및 S로부터 선택된 8 내지 14개의 고리원을 함유하는 가교된 또는 융합된 바이시클릭 고리계 (포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있음)"로는 예를 들어 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오-피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조-이미다졸릴, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함된다.
"화학식 II의 화합물"은 1-(2-에톡시페닐)-4-((3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-(2-메톡시페닐)-4-((3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-(4-플루오로-페닐)-4-((3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-(2-에톡시페닐)-4-((3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-(2-메톡시페닐)-4-((3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-(2-에톡시페닐)-4-((3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-((3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진, 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-((3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진, 1-(2-에톡시페닐)-4-((3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-((3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진, 1-((3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진, 및 1-(4-플루오로페닐)-4-((3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진으로부터 선택된다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭, 융합 바이시클릭 또는 가교 폴리시클릭 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3-10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬"은 3개 이하의 고리 탄소가 C(O), NR30, O, S(O)0-2 (여기서 R30은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택됨)로부터 선택된 기로 대체될 수 있는 것을 제외하고는 상기 시클로알킬과 동일한 것을 의미한다. 헤테로시클로알킬로는 이미다졸리딘, 피롤리딘, 피페리딘 등이 포함된다. 예를 들어, 치환기 R1 내지 R5를 기술하기 위해 본 출원에서 사용되는 C3-8헤테로시클로알킬-C0-4알킬로는 피롤리디닐-메틸이 포함되고, 여기서 메틸은 예컨대 고리 A로의 부착점이다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그에 수반되는 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태의 기술
본 발명은 키나제 관련 질환, 특히 IPTKb 관련 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 자가면역 질환, 특히 B 세포 관련 질환은 IPTKb와 관련되어 있다. 예를 들어, 이는 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 면역 혈소판감소성 자반증 (ITP) 및 용혈 빈혈이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, n은 1 및 2로부터 선택되고; m은 0, 1 및 2로부터 선택되고; A는 N으로 대체된 -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= 및 -CR5=로부터 선택된 3개 이하의 기를 보유할 수 있다.
다른 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬, C3-8헤테로시클로알킬-C0-4알킬, C1-10헤테로아릴-C0-4알킬, -XSO2R11, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)R11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, -XNR11C(O)R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 X는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R12는 수소, C1-6알킬 및 C6-10아릴로부터 선택되고; 여기서 R1, R2, R3, R4 또는 R5의 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환된다.
다른 실시양태에서, R1, R5, R6 및 R7은 수소이고; R8은 C1-2알킬, 할로-치환된-C1-3알킬, C1-6알콕시, -CH2OR8a, -COOR8a 및 C2-6알케닐로부터 선택되거나; 또는 상이한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8 기는 합쳐져 알킬 가교를 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R8 기는 C3-8시클로알킬기 또는 카르보닐기를 형성할 수 있고; 여기서 R8a는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R9는 C6-10아릴 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R9의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 할로-치환된-C1-3알킬, 시아노-치환된-C1-3알킬, 히드록시-치환된-C1-3알킬, -C(O)R13, -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; 여기서 각각의 R13 및 R14는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R10은 수소이다.
다른 실시양태에서, Y는 질소이고; A는 질소로 대체된 -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= 및 -CR5=로부터 선택된 기를 보유할 수 있다.
다른 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소, 히드록시, 시아노, 시아노-메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노-카르보닐, 아미노-카르보닐-메틸, 테트라졸릴, 아미디노, 메틸-카르보닐, 1-(히드록시-이미노)에틸, 아미노-메틸, 디메틸-아미노-메틸, N-에틸포름아미드, 메틸-아미노-카르보닐, 디메틸-아미노, 카르복시-메틸, 메틸-아미노-카르복시, 에틸-아미노-카르복시, 이미다졸릴, 피라졸릴, 3-에틸우레이도, 이소프로필-아미노-카르복시, 페닐-아미노-카르복시, 히드록시-카르보닐-메틸-아미노, 2-히드록시-에톡시, 2-히드록시프로필아미노, 아미노-카르복시, 히드록시-에틸-아미노, 카르복시로 치환된 피롤리디닐, 이속사졸릴, 2-히드록시-메틸-피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 피롤릴 로 임의 치환된시아노, 메틸-아미노-설포닐, 메틸-설포닐, 메틸-카르보닐-아미노-설포닐, 카르복시, 테트라졸릴, 테트라졸릴-메틸, 디히드록시에틸-아미노, 옥사졸릴, 메틸로 임의 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서, R8은 메틸, 에틸, 메톡시-카르보닐, 카르복시, 트리플루오로메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되거나; 동일한 탄소에 부착된 2개의 R8 기는 시클로프로필을 형성할 수 있거나; 또는 2개의 R8 기는 합쳐져 메틸, 에틸 또는 프로필 가교, 예를 들어 각각 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 2가 라디칼을 형성할 수 있다.
Figure 112009003578916-PCT00002
다른 실시양태에서, R9는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 푸로[3,2-c]피리딘-4-일로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 푸로[3,2-c]피리딘-4-일은 트리플루오로메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 히드록시-메틸, 메틸-카르보닐, 메틸, 아미노-카르보닐, 니트로, 요오도, 플루오로, 메톡시-카르보닐, 히드록시, 아미노, 카르복시 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 메틸-카르밤산 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 4-[3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진, 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴, 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, (6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올, 1-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-에타논, 1-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피라지닐, 2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴, 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-4-트리플루오로메틸-피리미딘, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-피리미딘, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-피리딘-2-일-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-니코틴아미드, 4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-푸로[3,2-c]피리딘, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진, 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 1-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-1H-피라졸-4-일메틸}-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, N-히드록시-4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미딘, 1-(4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-에타논, 1-(4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-에타논 옥심, 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조산 메틸 에스테르, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-요오도-피리딘-2-일)-피페라진, 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진, 1-(4-브로모-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-페놀, 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일아민, 1-(3,4-디메틸-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-니코틴산, 4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-이소니코티노니트릴, 2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤질아민, (2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤질)-디메틸-아민, N-(2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤질)-포름아미드, 1-(4-클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(4-메톡시-페닐)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-p-톨릴-피페라진, 1-(3-클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2,4-디플루오로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2,3-디클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(3,5-디클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2,3-디메틸-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2,4-디메틸-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 4-{4-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 2-{4-[3-(4-시아노-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-이소니코티노니트릴, 4-{4-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 2-시아노-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 2-시아노-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 2-시아노-N-메틸-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[2-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[2-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[3,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페놀, 1-[3-(4-브로모-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 에틸-카르밤산 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 1-[3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 2-메틸-4-{3-[4-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-1H-피라졸-4-일메틸}-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 4-{4-[3,3-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 에틸-카르밤산 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 4-{4-[3-에틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 1-에틸-3-(4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-우레아, 메틸-카르밤산 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, (4-{4-[3-메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-아세토니트릴, 2-(4-{4-[3-메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-아세트아미드, 디메틸-(5-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-피리딘-2-일)-아민, (4-{4-[3-메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-아세트산, 이소프로필-카르밤산 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 페닐-카르밤산 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 5-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-피리딘-2-카르보니트릴, 6-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-니코티노니트릴, 2-(5-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-피리딘-2-일)-아세트아미드, 카르밤산 5-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-피리딘-2-일 에스테르, (S)-메틸 4-((3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-2-카르복실레이트; (S)-4-((3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-2-카르복실산;
(S)-4-(4-((3-(메톡시메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-2-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐아미노)에탄올; (R)-5-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)이속사졸; (R)-4-((3-(4-(1H-피롤-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-2-메틸-4-((3-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-N-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐설포닐)아세트아미드; (R)-4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조산; (R)-4-((3-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-4-((3-(4-((1H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-2-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)에탄올; (R)-2,2'-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아잔디일)디에탄올; (S)-4-(4-((3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-4-{4-[3-트리플루오로메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴; (S)-4-(4-((2-(트리플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-4-(4-((2-(트리플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-4-(4-((2-(플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (S)-4-(4-((2-(플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 4-(4-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 4-(4-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-5-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)옥사졸; (R)-4-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-4-((3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-2-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐아미노)아세트산; (R)-N-메틸-4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤젠설폰아미드; (R)-1-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-1H-피롤-2-카르보니트릴; 4-(4-((3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 4-(4-((8-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-2-메틸-4-((3-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-2-메틸-4-((3-(4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-2-메틸-4-((3-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-N-(2-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)에틸)아세트아미드; (R)-N1-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민; (R)-4-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)모르폴리노; (R)-5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피리딘-2-아민; (R)-4-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온; (R)-2-히드록시-4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조산; 1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(4-((7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 4-(4-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)프로판-2-올; ((S)-1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올; (R)-1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)프로판-2-올; (S)-1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)프로판-2-올; (R)-2-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일옥시)에탄올; 및 (R)-1-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 화합물은 하기 실시예 및 표 1에 상술한다.
약리학 및 효용성
본 발명의 화합물은 IPTKb의 활성을 조절하며, 그로 인하여, IPTKb의 비정상적 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 ITPKb 억제제는 B 세포 활성화 및 발생을 억제함으로써 다양한 치료적 적용에 유용하다. ITPKb의 약리학적 억제는 병리학적 배경에서 B 세포 기능장애를 억제하는 수단을 제공한다. 예를 들어, B 세포는 만성 이식 거부, 및 자가면역 질환 (예컨대 류마티스 관절염, SLE, 루푸스 등), 건선, 알레르기 (천식, 비염, COPD, 피부염), 및 아나필락시스 및 다수의 보체 관련 질환을 비롯한 기타 질환의 발전에서 병리학적 역할을 한다. ITPKb를 억제하는 본 발명의 화합물은 ITPKb가 발병기전을 촉진하도록 작용하는 이들 질환을 치료하는 효과적인 작용제일 수 있다.
치료 대상일 수 있는 기타 질환 및 질병으로는 비정상적 B 세포 증식과 관련되거나 이로 매개되는 질환, 예컨대 B 세포 림프종이 포함된다. 여기에는 또한 여타 항체-매개 장애, 예컨대 알레르기, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 및 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP)도 포함된다. 상기 질환 또는 질병의 치료 이외에, 본 발명의 ITPKb 억제제는 상기 질환 또는 장애에 걸리기 쉽다고 의심되는 또는 그렇다고 공지된 대상체 (인간 및 기타 포유동물과 같은 동물을 포함함)에서 상기 질환 또는 장애의 발전을 예방 또는 조절하기에 또한 유용하다. 본 발명의 치료적 적용에 사용할 수 있는 B-세포 조절제로는 하기 실시예 및 표에 기재된 구체적인 ITPKb-억제제가 포함된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 ITPKb의 키나제 활성 또는 세포 수준을 조절하기에 유효한 양 (예컨대 하기 기재된 시험관내 분석으로 증명됨)으로 대상체 (인간 또는 기타 포유동물)에 투여하여, 대상체에서의 B 림프구 분화 및 기능을 조절하는 것을 포함하는, 대상체에서의 B 림프구 발생 및 기능을 조절하여 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 ITPKb의 키나제 활성을 억제함으로써 ITPKb 분자의 세포 수준을 하향조절할 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애의 증상을 예방, 치료 및/또는 완화하는 방법을 추가로 제공한다. 화학식 I의 화합물은 하기 기재된 시험관 내 분석에 의해 기재된 바와 같이 ITPKb의 키나제 활성을 억제함으로써 ITPKb 분자의 세포 수준을 하향조절할 수 있다. 상기 임의의 용도에 있어서, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 질병 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 여타 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 지정된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여 또는 지연형 투여로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구적으로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로), 또는 비경구적으로 (예를 들어, 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로), 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 거품성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는, 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사용 조성물은 등장성 수용액제 또는 수현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제와 같은 아쥬반트, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 치료적으로 가치있는 다른 성분을 함유할 수도 있다. 경피 도포용으로 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 후면 부재, 임의로는 담체와 함께 화합물을 함유한 저장소, 임의로 화합물이 숙주의 피부에 지연된 기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 전달되도록 하는 속도 제어 장벽(barrier), 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포용으로 적합한 제제는 당업계에 공지되어 있는 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이 바람직하다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 다른 면역조절성 또는 소염성 물질과 조합하는 경우, 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제성 유사체, 예컨대 시클로스포린 A (CsA), 시클로스포린 G, FK-506, 라파마이신, 또는 그에 필적하는 화합물, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제성 항체, 특히 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체, 또는 CTLA4Ig와 같은 여타 면역조절성 화합물과 조합하여 사용할 때 상승 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료하고자 하는 질병 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 a) 본원에 기재된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 1종 이상의 공동-작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 치료제들을 반드시 동일 경로 또는 동일 시간에 투여할 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것이다.
본원에 사용되는 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합하는 것으로부터 생성된 생성물을 의미하는 것으로, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제가 단일체 형태 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제가 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 개별체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 신체에 2개 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 비고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기)가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]를 참조한다.
Y가 질소이고, R6 및 R7이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에서와 같은 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009003578916-PCT00003
상기 식에서, n, m, A, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 및 R10은 "발명의 요약"에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예컨대, DCM)의 존재하에 적절한 환원제 (예컨대, NaCNBH3)를 이용하여 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 POCl3 및 DMF의 복합체와 반응시킨 후 적합한 염기 (예컨대, NaOH)를 첨가하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 발견할 수 있다.
본 발명 화합물의 추가적 제조 방법
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있 다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가 상세사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단으로 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나, 또는 본 발명의 과정 동안 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 이들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있기는 하지만, 해리가능한 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이 성질체를 분할하기 위해 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있다.
요컨대, 화학식 I의 화합물은
(a) 반응식 I의 단계; 및
(b) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 이의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로는 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 이의 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질의 제법이 구체적으로 기재되어 있지 않는다면, 그 화합물은 공지된 것이거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대한 대표적인 것일 뿐이고, 다른 공지된 방법도 유사하게 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제법을 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 한정되지는 않는다.
실시예 1
4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴
Figure 112009003578916-PCT00004
단계 1: 물 (50 ml) 중 아세트산나트륨 (51.5 g, 381 mmol) 및 세미카르바지드 히드로클로라이드 (23g, 207 mmol)의 용액에 에탄올 (35 ml) 중 4-아세틸 벤조니트릴 (25g, 173 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용액으로부터 결정질 물질이 형성되면, 이를 여과하고 진공중에 건조하여 4-아세틸-벤조니트릴 세미카르바존을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009003578916-PCT00005
단계 2: 4-아세틸-벤조니트릴 (10.1 g, 50 mmol)을 교반하면서 인-디메틸포름아미드의 혼합물에 적가하였다. 상기 인-디메틸포름아미드의 혼합물은 5℃ 미만에서 인 옥시클로라이드 (10.25 ml, 110 mmol)를 디메틸포름아미드 (25 ml, 220 mmol)에 서서히 첨가하여 제조하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 약 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시킨 후 얼음에 부었다. 이를 수산화나트륨 (80 ml 물 중 20 g)으로 중화시킨 후, 55℃에서 10분 동안 가열하고, 냉각하고, 수성 농축 염산으로 산성화하였다. 현탁액을 밤새 정치시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공중에 건조하여 생성물 3.4 g을 어두운 황색 고체로서 수득하였다. 용액을 EtOAc (50 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 2/5)로 정제하여 4-(4-포르밀-1H-3-일)-벤조니트릴 (2.0 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009003578916-PCT00006
단계 3: 메탄올 (5mL) 중 4-(4-포르밀-1H-3-일)-벤조니트릴 (60 mg, 0.3 mmol), 1-[5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일] 피페라진 (34.7 mg, 0.15 mmol) 및 빙초산 (25 ㎕)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로 히드라이드 (127mg, 0.6 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 조 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성된 트리플루오로아세테이트 염을 수성 농축 중탄산나트륨으로 중화시켜 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009003578916-PCT00007
실시예 2
4-(4-(((R)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐 메틸카르바메이트의 합성
Figure 112009003578916-PCT00008
단계 1: 1-(4-히드록시페닐) 에타논 (3) (544mg, 4mmol) 및 메틸 이소시아네이트 (500mg, 8.8mmol)를 밀봉된 튜브에서 톨루엔 (5ml) 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 (404mg, 4mmol)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. (3)이 없어질 때까지 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (20ml x 5)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조하였다. 농축한 후, 조 생성물을 플래쉬 크 로마토그래피로 정제하여 4-아세틸페닐 메틸카르바메이트 (4)를 백색 고체로서 수득하였다. 100％ (ELSD), m/e: 194 (M+1).
단계 2: 4-아세틸페닐 메틸 카르바메이트 (4) (750mg) 및 세미카르바지드 히드로클로라이드 (669mg, 6mmol)를 에탄올 (10ml) 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 촉매량의 아세트산 (0.1ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용액으로부터 결정질 물질이 형성되면, 이를 여과하고 진공중에 건조하여 4-(1-세미카르바지도에틸)페닐 메틸 카르바메이트 (5)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009003578916-PCT00009
단계 3: 4-(1-세미카르바지도에틸)페닐 메틸 카르바메이트 (5) (330mg, 1.32mmol)를 교반하면서 인-디메틸포름아미드의 혼합물에 적가하였다. 상기 인-디메틸포름아미드의 혼합물은 5℃ 미만에서 인 옥시클로라이드 (0.41ml, 4.5mmol)를 디메틸포름아미드 (0.71ml, 9.0 mmol)에 서서히 첨가하여 제조하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 약 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시킨 후 얼음에 부었다. 이를 수산화나트륨 수용액 (1N)으로 중화시킨 후, 55℃에서 10분 동안 가열하고, 냉각하고, 수성 농축 염산으로 산성화하였다. 용액을 EtOAc (50 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 2/5)로 정제하여 4-(4-포르밀-1H-피라졸-3-일)페닐 메틸 카르바메이트를 황색 고체로서 수득하였다. 96％ (ELSD). m/e: 246 (M+1).
단계 4: DCM (5mL) 중 4-(4-포르밀-1H-피라졸-3-일)페닐 메틸 카르바메이트 (6) (35 mg, 0.142mmol), (R)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진 (7) (34 mg, 0.14 mmol) 및 빙초산 (17 ㎕)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (120mg, 0.6 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 조 잔류물을 이동상으로 아세트산을 이용하는 분취용 HPLC로 정제하여 4-(4-(((R)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐 메틸 카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009003578916-PCT00010
실시예 3
4-[3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진
Figure 112009003578916-PCT00011
단계 1: 디클로로메탄 (3 ml) 중 3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9) (200mg, 0.58mmol)의 용액에 TFA (1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (3 ml) 중에 용해하였다. 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (132mg, 0.53mmol)를 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (223mg, 1.05mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 냉각한 후, 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, AcOEt로 추출한 후, 건조하고 (NaSO4) 농축하고, TLC (Et3N/MeOH/CH2Cl2=3/5/92)로 정제하여 4-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 수득하였다.
단계 2: 배출 및 건조된 순수 아르곤으로의 재충전이라는 표준 순환 후에, 자기 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 쉴렌크(Schlenk) 튜브에 Cu2O (2.1mg, 0.01mmol), 살리실알데히드 히드라존 (7.9mg, 0.06mmol), 이미다졸 (30mg, 0.44mmol), Cs2CO3 (171mg, 0.52mmol) 및 4-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (140mg, 0.29mmol)을 넣었다. 튜브를 비우고, 아르곤으로 재충전시켰다. 무수 및 탈기된 아세토니트릴 1 ml를 아르곤 스트림하에 첨가한 후, 튜브를 아르곤 양압하에 밀봉하고, 주말 내내 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt로 희석하고, 셀라이트(Celite) 플러그를 통해 여과하였다. 농축한 후, 조 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성된 TFA 염을 수성 NaHCO3으로 중화시켜 (R)-4-[3-(4-이미다졸-1-일페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페라진을 수득하였다.
Figure 112009003578916-PCT00012
실시예 4
4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-(R)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진
Figure 112009003578916-PCT00013
단계 1: 무수 에탄올 (20 ml) 중 5-아세틸-2-브로모피리딘 (1 g, 5 mmol)의 용액에 세미카르바지드 히드로클로라이드 (0.61 g, 5.5 mmol) 및 아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 진공중에 건조하여 5-아세틸-2-브로모피리딘 세미카르바존을 수득하였다. MS, m/e, 257 (M + 1).
단계 2: DMF (0.54 ml, 7mmol) 및 POCl3 (0.65 ml, 7 mmol)을 0℃에서 별도로 냉각시킨 후, POCl3을 DMF에 적가하였다. DMF (5 ml) 중 5-아세틸-2-브로모피리딘 세미카르바존 (600 mg, 2.33 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 실온으로 가온하고, 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음에 붓고, Na2CO3으로 염기성화하였다. 용액을 60℃에서 10분 동안 가열하고, 냉각하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드를 수득하였다. MS, m/e, 208 (M + 1).
단계 3: 무수 1,2-디클로로에탄 (3 ml) 중 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르발데히드 (110 mg, 0.53 mmol), 2-(R)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (120 mg, 0.49 mmol) 및 빙초산 (0.2 ml)의 용액을 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (210 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 다시 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 빙수를 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 질량-유인(mass-triggered) HPLC로 정제하였다. 생성된 트리플루오로아세테이트 염을 수성 탄산나트륨으로 중화시켜 4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-(R)-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 수득하였다.
Figure 112009003578916-PCT00014
적절한 출발 물질을 사용하여, 상기 실시예에 기술된 절차를 반복함으로써, 하기 표 1에서 확인되는 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
Figure 112009003578916-PCT00015
Figure 112009003578916-PCT00016
Figure 112009003578916-PCT00017
Figure 112009003578916-PCT00018
Figure 112009003578916-PCT00019
Figure 112009003578916-PCT00020
Figure 112009003578916-PCT00021
Figure 112009003578916-PCT00022
Figure 112009003578916-PCT00023
Figure 112009003578916-PCT00024
Figure 112009003578916-PCT00025
Figure 112009003578916-PCT00026
Figure 112009003578916-PCT00027
Figure 112009003578916-PCT00028
Figure 112009003578916-PCT00029
Figure 112009003578916-PCT00030
Figure 112009003578916-PCT00031
Figure 112009003578916-PCT00032
Figure 112009003578916-PCT00033
Figure 112009003578916-PCT00034
Figure 112009003578916-PCT00035
분석법
본 발명의 화합물을 하기 분석법에 따라 ITPKb를 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위하여 분석하였다.
ITPKb의 정제: 뮤린(murine) ITPKb 잔기 640-942를 코딩하는 DNA 서열을 포유동물 발현 벡터 pKDNZ에서의 전장 구조물로부터 PCR에 의해 증폭시켰다. 3'-프라이머는 정지 코돈 및 돌출(overhanging) PacI 부위를 포함하였다. 생성물을 PacI로 분해시킨 후, MH4 플라스미드 (PmlI 및 PacI로의 분해에 의해 제조하였음)로 라이게이션시켰다. MH4 플라스미드로의 클로닝에 의해 서열 MGSDKIHHHHHH를 번역 영역의 N-말단에 추가하였다. 스트라타진 퀵체인지(Stratagene Quikchange) 키트를 사용하여 부위-지정 돌연변이생성에 의해 돌연변이 효소를 제조하였다.
ITPKb를 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli)의 HK100 균주에서 발현시켰다. 전형적으로, 4 L 세포 뱃치를 30℃에서 0.1 ㎍/mL 암피실린을 함유한 LB에서 0.5의 A600으로 성장시킨 후, 6시간 동안 0.02％ L-아라비노스로 유도하였다. 세포를 원심분리로 수거하고, 펠렛을 1 컴플리트(Complete) 프로테아제 억제제 정제 (로슈)와 함께 50 mM Tris (pH 8), 100 mM NaCl, 1 mM TCEP, 및 0.1 mg/mL 리소자임의 50 mL 중에 재현탁시켰다. 세포를 초음파처리로 파괴시키고, 35000g에서 40분 동안 원심분리하여 파편(debris)을 제거하였다.
직렬로 연결된 3개의 니켈-세파로스(Sepharose) 하이-트랩(Hi-Trap) HP 1 mL 컬럼 (아머샴)을 사용하여 초기 정제를 수행하였다. 펠렛 상층액을 적용시킨 후, 결합된 물질을 20 mM Tris (pH 8.0), 20 mM 이미다졸, 10％ 글리세롤 (v/v), 및 1 mM TCEP로 세척한 후, 200 mM까지의 이미다졸 구배로 용출하였다.
ITPKb를 함유하는 분획을 SDS-PAGE로 확인하고, 순수 분획을 농축하고, 완충액을 센트리프렙(centriprep) 20 15 kDa 컬럼을 사용하여 7 mg/mL의 최종 단백질 농도로 20 mM Tris (pH 8), 200 mM KCl, 5 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 10％ 글리세롤, 1 μM IP3, 및 20 μM ATP로 교환하였다.
ITPKb 활성의 생화학적 측정: ITPKb 활성은 키나제-글로(Kinase-Glo) (프로메가) ATP 고갈 분석법을 사용하여 결정하였다. 분석 반응 완충액은 50 mM Tris (pH 8.0), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤, 5 mM MgCl2, 1 μM ATP, 및 10 μM IP3 (알렉시스 바이오케미칼즈(Alexis Biochemicals))으로 이루어졌다. 이어서, 억제제 50 nl를 각 40 ㎕ 반응물에 첨가한 후, 정제된 ITPKb (최종 농도 60 nM) 10 ㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 동일 부피의 키나제-글로 시약 (프로메가)을 첨가하여 중지시켰다. 몰레큘라 디바이시스 어퀘스트(Molecular Devices Acquest) 기구를 사용하여 발광을 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 IP3의 인산화를 억제함에 있어 바람직하게는 500nM 미만, 바람직하게는 250nM 미만, 더욱 바람직하게는 100nM 미만의 IC50을 갖는다.
HPLC에 의한 세포내 IP3, IP4, 및 IP5 수준 측정: 주르캣(Jurkat) 세포를 ATCC (클론 E6-1)로부터 입수하였다 (www.ATCC.org Cat#TIB-152). 이노시톨-비함유 RPMI-1640 (혈청 없음) 1 ml 중의 107 개의 세포를 37℃에서 6시간 동안 이노시톨 중의 3H 미오-이노시톨 15 μCi로 펄스식 표지하였다. 이어서, 세포를 10％ FBS를 함유한 RPMI-1640 4 ml에 희석하고, 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 농축하고, RPMI-1640 (10％ FBS 함유) 1 ml 중에 재현탁시켰다. DMSO 중의 억제제 1 ㎕를 첨가하였다. OKT3 50 ㎍ 및 항-인간 CD28 (BD 파밍겐(Pharmingen) 클론 CD28.2) 10 ㎍을 첨가한 후 5분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 농축하고, PBS (350 mM HCl 함유) 100 ㎕ 중에 세포 펠렛을 재현탁시켜 반응을 켄칭하였다. 이어서, 추출물을 회전시켜 단백질 및 세포 파편을 제거하였다. 이어서, 추출물 중 표지된 이노시톨 폴리포스페이트를 파티스피어(Partisphere) SAX 컬럼 (15 cm x 4.6 mm)상에서 HPLC로 분할하였다. 완충액 A (10 mM (NH4)H2PO4, pH 3.35, H3PO4 함유)를 완충액 B (1.7 M (NH4)H2PO4, pH 3.35, H3PO4 함유)와 혼합하여 형성된 구배에 따라 샘플을 용출시켰다. 0-12.5분 0-100％ 완충액 B; 12.5-25분 100％ 완충액 B; 25-30분 0-100％ 완충액 A; 30-45분 100％ 완충액 A. IN/US 시스템즈의 온라인 β-Ram 검출기로 방사능활성을 검출하였다.
화학식 I의 화합물은 IP3의 IP4로의 전환을 억제함에 있어 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 바람직하게는 500 nM 미만의 IC50을 갖는다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 설명 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 거명에 의해 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009003578916-PCT00036
    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    A는 N으로 대체된 -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= 및 -CR5=로부터 선택된 3개 이하의 기를 보유할 수 있고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬, C3-8헤테로시클로알킬-C0-4알킬, C1-10헤테로아릴-C0-4알킬, -XSO2R11, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)R11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, -XNR11XNR11C(O)R12, -XNR11XNR11R12, -XNR11C(O)R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 X는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R12는 수소, C1-6알킬 및 C6-10아릴로부터 선택되거나; R11 및 R12는 R11 및 R12가 부착된 질소와 함께 C3-8헤테로시클로알킬을 형성하고; 여기서 R1, R2, R3, R4 또는 R5의 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고;
    R6 및 R7은 수소 및 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 탄소와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
    R8은 C1-6알킬, 할로-치환된-C1-3알킬, C1-6알콕시, -CH2OR8a, -COOR8a 및 C2-6알케닐로부터 선택되거나; 또는 상이한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8 기는 합쳐져 알킬 가교를 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R8 기는 C3-8시클로알킬기 또는 카르보닐기를 형성할 수 있고; 여기서 R8a는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R9는 C6-10아릴 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R9의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 할로-치환된-C1-3알킬, 시아노-치환된-C1-3알킬, 히드록시-치환된-C1-3알킬, -C(O)R13, -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; 여기서 각각의 R13 및 R14는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 수소, C1-6알킬, -NR15R16, -NR15C(O)R16 및 -C(O)NR15R16으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15 및 R16은 수소, C1-6알킬, C6-10아릴, C1-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환될 수 있고;
    Y 및 Z는 CR20 및 N로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R20은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되되;
    단, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 포함하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1 및 2로부터 선택되고;
    m이 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    A가 N으로 대체된 -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= 및 -CR5=로부터 선택된 3개 이하의 기를 보유할 수 있고;
    R2, R3 및 R4가 수소, 히드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬, C3-8헤테로시클로알킬-C0-4알킬, C1-10헤테로아릴-C0-4알킬, -XSO2R11, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)R11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, -XNR11C(O)R12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 X가 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11이 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R12가 수소, C1-6알킬 및 C6-10아릴로부터 선택되고; 여기서 R1, R2, R3, R4 또는 R5의 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고;
    R1 및 R5가 수소이고;
    R6 및 R7이 수소이고;
    R8이 C1-2알킬, 할로-치환된-C1-3알킬, C1-6알콕시, -CH2OR8a, -COOR8a 및 C2-6알케닐로부터 선택되거나; 또는 상이한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8 기가 합쳐져 알킬 가교를 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R8 기가 C3-8시클로 알킬기 또는 카르보닐기를 형성할 수 있고; 여기서 R8a가 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R9가 C6-10아릴 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R9의 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 할로, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 할로-치환된-C1-3알킬, 시아노-치환된-C1-3알킬, 히드록시-치환된-C1-3알킬, -C(O)R13, -C(O)NR13R14로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; 여기서 각각의 R13 및 R14가 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R10이 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y가 N이고; A가 N으로 대체된 -CR1=, -CR2=, -CR3=, -CR4= 및 -CR5=로부터 선택된 기를 보유할 수 있는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2, R3 및 R4가 수소, 히드록시, 시아노, 시아노-메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노-카르보닐, 아미노-카르보닐-메틸, 테트라졸릴, 아미디노, 메틸-카르보닐, 1-(히드록시-이미노)에틸, 아미노-메틸, 디메틸-아미노-메틸, N-에틸포름아미드, 메틸-아미노-카르보닐, 디메틸-아미노, 카르복시-메틸, 메틸-아미노-카르복시, 에틸-아미노-카르복시, 이미다졸릴, 피라졸릴, 3-에틸 우레이도, 이소프로필-아미노-카르복시, 페닐-아미노-카르복시, 히드록시-카르보닐-메틸-아미노, 2-히드록시-에톡시, 2-히드록시프로필아미노, 아미노-카르복시, 히드록시-에틸-아미노, 카르복시로 치환된 피롤리디닐, 이속사졸릴, 2-히드록시-메틸-피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 시아노로 임의 치환된 피롤릴, 메틸-아미노-설포닐, 메틸-설포닐, 메틸-카르보닐-아미노-설포닐, 카르복시, 테트라졸릴, 테트라졸릴-메틸, 디히드록시에틸-아미노, 옥사졸릴, 메틸로 임의 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R8이 메틸, 에틸, 메톡시-카르보닐, 카르복시, 트리플루오로메틸 및 플루오로메틸로부터 선택되거나; 또는 2개의 R8 기가 합쳐져 에틸 또는 프로필 가교를 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소에 부착된 2개의 R8 기가 시클로프로필을 형성할 수 있는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R9가 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 푸로[3,2-c]피리딘-4-일로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 푸로[3,2-c]피리딘-4-일이 트리플루오로메틸, 시아노, 브로모, 클로로, 히드록시-메틸, 메틸-카르보닐, 메틸, 아미노-카르보닐, 니트로, 요오도, 플루오로, 메톡시-카르보닐, 히드록시, 아미노, 카르복시 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환된 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 메틸-카르밤산 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 4-[3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진, 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴, 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, (6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-메탄올, 1-(6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-에타논, 1-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피라지닐, 2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴, 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-4-트리플루오로메틸-피리미딘, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(6-메틸- 피리딘-2-일)-피페라진, 2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-피리미딘, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-피리딘-2-일-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-니코틴아미드, 4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-푸로[3,2-c]피리딘, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진, 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 1-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-1H-피라졸-4-일메틸}-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, N-히드록시-4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미딘, 1-(4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-에타논, 1-(4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-에타논 옥심, 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조산 메틸 에스테르, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-요오도-피리딘-2-일)-피페라진, 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진, 1-(4-브로모-페닐)-4-[3-(4-플루 오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-페놀, 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일아민, 1-(3,4-디메틸-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-니코틴산, 4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-2-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-이소니코티노니트릴, 2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤질아민, (2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤질)-디메틸-아민, N-(2-플루오로-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤질)-포름아미드, 1-(4-클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)- 1H-피라졸-4-일메틸]-4-(4-메톡시-페닐)-피페라진, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-p-톨릴-피페라진, 1-(3-클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2,4-디플루오로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2,3-디클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(3,5-디클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2,3-디메틸-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(2,4-디메틸-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 4-{4-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 2-{4-[3-(4-시아노-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진-1-일}-이소니코티노니트릴, 4-{4-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-피페라진, 2-시아노-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 2-시아노-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 2-시아노-N-메틸-5-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤즈아미드, 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메 틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[2-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[2-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[3,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페놀, 1-[3-(4-브로모-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 에틸-카르밤산 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 1-[3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 2-메틸-4-{3-[4-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-1H-피라졸-4-일메틸}-1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진, 4-{4-[3,3-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 4-{4-[2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 에틸-카르밤산 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 4-{4-[3-에틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴, 1-에 틸-3-(4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-우레아, 메틸-카르밤산 4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, (4-{4-[3-메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-아세토니트릴, 2-(4-{4-[3-메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-아세트아미드, 디메틸-(5-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-피리딘-2-일)-아민, (4-{4-[3-메틸-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐)-아세트산, 이소프로필-카르밤산 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 페닐-카르밤산 4-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-페닐 에스테르, 5-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-피리딘-2-카르보니트릴, 6-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-니코티노니트릴, 2-(5-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-피리딘-2-일)-아세트아미드, 카르밤산 5-{4-[3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-피리딘-2-일 에스테르, (S)-메틸 4-((3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)피페라진-2-카르복실레이트; (S)-4-((3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-2-카르복실산; (S)-4-(4-((3-(메톡 시메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-2-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐아미노)에탄올; (R)-5-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)이속사졸; (R)-4-((3-(4-(1H-피롤-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-2-메틸-4-((3-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-N-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐설포닐)아세트아미드; (R)-4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조산; (R)-4-((3-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-4-((3-(4-((1H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-2-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)에탄올; (R)-2,2'-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아잔디일)디에탄올; (S)-4-(4-((3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-4-{4-[3-트리플루오로메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1H-피라졸-3-일}-벤조니트릴; (S)-4-(4-((2-(트리플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니 트릴; (R)-4-(4-((2-(트리플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-4-(4-((2-(플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (S)-4-(4-((2-(플루오로메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 4-(4-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 4-(4-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-5-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)옥사졸; (R)-4-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-4-((3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-2-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐아미노)아세트산; (R)-N-메틸-4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤젠설폰아미드; (R)-1-(4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)-1H-피롤-2-카르보니트릴; 4-(4-((3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 4-(4-((8-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; (R)-2-메틸-4-((3-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페 라진; (R)-2-메틸-4-((3-(4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-2-메틸-4-((3-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진; (R)-N-(2-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)에틸)아세트아미드; (R)-N1-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민; (R)-4-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)모르폴리노; (R)-5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피리딘-2-아민; (R)-4-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온; (R)-2-히드록시-4-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조산; 1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(4-((7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 4-(4-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴; 1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)프로판-2-올; ((S)-1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)피 롤리딘-2-일)메탄올; (R)-1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)프로판-2-올; (S)-1-(5-(4-(((R)-3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일아미노)프로판-2-올; (R)-2-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일옥시)에탄올; 및 (R)-1-(5-(4-((3-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올로부터 선택된 화합물.
  8. 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트 3-키나제 B (ITPKb) 분자의 키나제 활성 또는 세포 수준을 조절하는 유효량의 작용제를 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체에서의 B 림프구 분화 및 기능을 조절하는 것을 포함하는, 대상체에서 B 림프구 발생 및 기능을 조절하여 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 작용제가 ITPKb 분자의 세포 수준을 하향조절하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 작용제가 제1항의 화합물인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 작용제가 ITPKb 분자의 키나제 활성을 억제하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 대상체가 인간이고, ITPKb 분자가 인간 ITPKb인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염 및 전신 홍반 루푸스로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 대상체가 B 세포 림프종을 앓고 있는 대상체인 방법.
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