CN113194956A - 用于癌症治疗的cxcr7抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了治疗有需要的个体的癌症的方法,所述方法包括向所述个体施用CXCR7抑制剂。在一些实施方案中,使用额外的治疗剂。本发明还提供了预防表达FRS2β的癌前细胞发展为癌症的方法,所述方法包括向具有表达FRS2β的癌前细胞的个体施用CXCR7抑制剂。在一些实施方案中,使用额外的治疗剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是根据35 U.S.C.§119(e)要求2018年12月12日提交的编号为62/778,605的美国临时专利申请的优先权,出于所有目的,其内容以引入方式整体并入本文。
关于在联邦资助的研究和开发下进行的发明的权利的声明
不适用
参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用
发明背景
肿瘤组织由多种异质性细胞类型组成;不仅有肿瘤细胞,而且还有包括肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)在内的其他细胞类型,它们是肿瘤基质的一个主要组成部分。近年来,肿瘤微环境作为一个新的治疗靶点受到了广泛关注,因为这些细胞似乎都支持肿瘤细胞的生存和生长。不断有证据表明肿瘤细胞本身具有异质性,包括少量具有干性性状的癌细胞--癌类干细胞(CSCs),以及大量快速生长的分化的肿瘤细胞。CSCs被认为控制着CSC细胞龛,即CSCs周围的微环境,以维持自身的生存和生长。富含炎性细胞因子的环境被认为参与了CSC和肿瘤的微环境。一些报道表明核因子-κB(NFκB)转录因子在细胞因子的产生中起关键作用,包括胰岛素样生长因子(IGF)家族细胞因子和CXC趋化因子配体(CXCL)12。IGF家族细胞因子维持CSCs的未分化状态,已知CXCL12参与CAFs的趋化作用,CXCL12本身激活NF KB。已知NFκB是一种炎症主转录因子,并且是一种在非活性状态下与IκB结合的异二聚体复合物(RelA和p50或RelB和p52)。配体刺激致使IKKα/β和IκB的磷酸化。然后,磷酸化的IκB发生泛素化/降解,释放出来的NF-κB异二聚体被转运到细胞核进行转录激活。然而,在肿瘤发展的初期这些是如何发生的目前尚不清楚,毕竟表面正常的肿瘤组织中只有少数肿瘤细胞。
乳腺癌是女性最常见的癌症。近年来,为了减少癌症患者的数量,癌症的预防受到了广泛的关注。不断有证据表明炎症与乳腺癌的发生有关,但其潜在的分子机制尚不清楚。尽管治疗策略不断进步,但由于频繁复发,与疾病相关的死亡率仍然很高。越来越多的证据表明CSC是导致预后不良的主要原因。它们对各种压力条件有抵抗力,被认为是肿瘤的发生、复发和治疗抵抗的原因。在许多情况中,乳腺癌组织中含有大量的基质,说明含有CAF的肿瘤微环境在乳腺癌中起重要作用。因此,靶向肿瘤微环境或CSC细胞龛以清除CSCs有希望成为有效治疗乳腺癌的策略。尽管有这个目标,但仍然需要可靠有效的治疗方法。
部分乳腺癌属于人表皮生长因子受体2(HER2)/ErbB2阳性亚型,其中,肿瘤细胞中可以观察到HER2基因扩增和/或HER2蛋白的过度表达。赫赛汀(Herceptin)是抗HER2的人源化抗体,对HER2阳性病例有效;然而,赫赛汀耐药或复发仍引起严重问题。小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)-ErbB2转基因小鼠的乳腺组织中的ErbB2过度表达,导致肿瘤发生。乳腺组织由许多分支小管组成,小管终端为肺泡,在妊娠时两者都扩张。上皮细胞由两个主要细胞层组成:包围内腔管的腔细胞和另一侧高度伸长的肌上皮细胞。管腔祖细胞被认为存在于管腔细胞层中。有证据表明在本模型和人类乳腺癌中,腔内祖细胞是乳腺肿瘤发生的源头。然而,预防或治疗这些细胞的肿瘤发生的有效疗法仍然是热点研究领域。
ErbB2均二聚体或异二聚体以及其他ErbB家族的成员激活细胞外信号调节激酶(ERK)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号通路,导致肿瘤生物学的许多方面。根据细胞环境,ErbB-ERK信号增强细胞增殖和分化。ErbB-PI3K信号激活NFκB。
一个接头蛋白FRS2β,也称为SNT-2或FRS3,在大脑中大量表达,但在其他组织中仅在少数区域表达,而另一个FRS2家族的成员FRS2α在大多数组织中大量表达。关于FRS2β表达的更多信息在Gotoh等人,FEBS Lett.2004.564(1-2):14-8中讨论。FRS2β,而不是FRS2α,结构性地与包括ErbB2在内的ErbB家族的成员结合,激活ERK,以便产生反馈抑制,并微调ErbB-ERK信号。FRS2β还能诱导ErbB1/2的泛素化和降解。然而,特别是在肿瘤发展的过程中,FRS2β在体内的作用目前尚不清楚。
总的来说,在本领域中仍然需要鉴定导致CSC龛环境发展的方法和能够靶向适当的药物以调节、减少或预防肿瘤发展的药物。本发明解决了这种需要并且还提供了相关的优点。
发明内容
在本发明的一个方面,提供了治疗有需要的个体的癌症的方法,所述方法包括向所述个体施用CXCR7抑制剂,其中,所述个体的FRS2β表达异常。
在本发明的另一方面,提供了预防表达FRS2β的癌前细胞发展成肿瘤的方法,所述方法包括向具有表达FRS2β的癌前细胞的个体施用CXCR7抑制剂。
在一些实施方式中,CXCR7抑制剂具有式I和/或II的结构:
各变量组的定义将在下面进一步详细说明。
在一些实施方式中,CXCR7抑制剂具有化合物1的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,CXCR7抑制剂具有化合物2的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物3的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物4的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物5的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物6的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物7的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物8的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物9的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,本发明提供的方法使用一种或多种治疗剂。在一些实施方案中,所述一种或多种治疗剂是IGF1抑制剂和/或CXCR4抑制剂。在一些实施方案中,IGF1抑制剂是一种抗IGF1抗体。
通过以下详细描述和附图,本发明的其它目的、特征和优点对本领域技术人员将是显而易见的。
附图简要说明
图1A-H:腔细胞内FRS2β表达的缺失可显著延缓乳腺肿瘤的发生(A)具有Frs2β突变等位基因的杂合子成熟雌性乳腺的β-半乳糖苷酶染色的代表性图像。红色箭头指示FRS2β阳性细胞。(B)乳腺示意图。许多分支管被一个内层的腔上皮细胞和一个外层的肌上皮细胞所包围。(C)分别用抗FRS2β抗体和磷酸组蛋白H3抗体(上图)或DAPI(下图)对雌性乳腺进行免疫组织化学染色。(D)分别用抗FRS2β抗体和细胞角蛋白18(上图)或细胞角蛋白14(下图)对雌性乳腺进行免疫组织学染色。(E)在观察开始14周后,显示小鼠正面的乳腺肿瘤的代表性NMR成像。左侧为头部,右侧为腹部。(F)MMTV-neu(+)/Frs2β(+/+)小鼠和MMTV-neu(+)/Frs2β(-/-)小鼠体内肿瘤的生长。每周测量一次肿瘤的尺寸,共测量14周(平均值±SEM,n=15)。通过qRT-PCR分析比较处女小鼠、妊娠期小鼠和哺乳期小鼠体内FRS2β的表达水平(平均值±SEM,n=4,**P<0.005,*P<0.01)。(G)乳腺肿瘤的苏木精和伊红染色切片的代表性图片。(H)用抗αSMA的抗体对Frs2β(+/+)乳腺肿瘤和Frs2β(-/-)乳腺肿瘤进行免疫组织化学染色。比例尺:100μm。
图2A-F:腔祖细胞表达的FRS2β支持异种移植的肿瘤细胞的肿瘤发生(A)如代表性图片所示,将Frs2β(+/+)肿瘤球细胞培养14天,分别接种到8周龄Frs2β(+/+)或Frs2β(-/-)处女雌鼠乳腺脂肪垫中。(B)在移植30天后,拍摄代表性肿瘤,和(C)测量切除的肿瘤的体积。(D)从Frs2β(+/+)小鼠中观察到由Frs2β(+/+)肿瘤球细胞导致的肿瘤发生,但Frs2β(-/-)小鼠中未观察到FRS2β(+/+)肿瘤球细胞导致的肿瘤发生(n=4)。数值表示肿瘤数目与接种部位数目的比率。(E)用抗FRS2β抗体和抗ErbB2抗体对MMTV-neu(-)或MMTV-neu(+)雌鼠乳腺进行免疫组化染色。箭头表示FRS2β阳性腔细胞。(F)使用标记物对乳腺上皮细胞进行分类。进一步用CD61分选P1(CD49f低/CD24高)腔细胞亚群。进一步用FRS2β分选P2(CD49f低/CD24高/CD61+)腔祖细胞亚群,以获得P3(CD49f低/CD24高/CD61+/FRS2β+)亚群。
图3A-F:缺乏FRS2β的腔祖细胞产生少量细胞因子(A)来自球培养基(SCM)中培养的Frs2β(+/+)和Frs2β(-/-)乳腺上皮细胞的乳癌球的代表性图片。(B)乳腺球细胞成球效率的量化。N.T.指未被SCM中细胞因子组合处理过。结果均为平均值±SEM,n=4。**P<0.01,*P<0.05。(C)用基因集富集分析(GSEA)比较Frs2β(+/+)乳腺球细胞和Frs2β(-/-)乳腺球细胞的基因表达谱。显示Frs2β(+/+)乳腺球细胞中表达高度上调的两组基因集。(D)用基因集富集分析(GSEA)比较Frs2β(+/+)和Frs2β(-/-)乳腺癌前上皮细胞的基因表达谱。显示了Frs2β(+/+)细胞或Frs2β(-/-)细胞中基因集表达的高度上调。ES,富集值;NES,归一化富集值;FDR,错误发现率。(E)用实时定量PCR(qPCR)比较Frs2β(+/+)乳腺球细胞和Frs2β(-/-)乳腺球细胞的指示基因转录本的表达水平。结果均显示为平均值±SEM,n=4。**P<0.01。(F)用抗αSMA、CXCL12和IGF1的抗体对FRS2β(+/+)乳腺肿瘤和Frs2β(-/-)乳腺肿瘤进行免疫组织化学染色。
图4A-I:癌前Frs2β(+/+)乳腺细胞产生的CXCL12诱导肿瘤球和CAFs的迁移。(A)培养在下层的形成球的Frs2β(+/+)肿瘤细胞与培养在上层的Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞的共培养示意图。(B)分别用作为对照的IgG(400nM)和IGF1中和抗体(Nab)处理Frs2β(+/+)乳腺上皮细胞,在此条件下肿瘤球形成的代表性图片。N.T.,未处理(未与乳腺上皮细胞共培养)。比例尺:100∝μ。(C)肿瘤球形成效率的量化。结果显示为均值±SEM。n=4。***P<0.001,**P<0.01。(D)培养在下层的Frs2β(+/+)或Frs2β(-/-)乳腺细胞与培养在上层的Frs2β(+/+)或Frs2β(-/-)CAFs的共培养示意图。(E)用qPCR比较培养在上层的Frs2β(+/+)乳腺细胞和Frs2β(-/-)乳腺细胞的Cxcl12的表达水平。结果均显示为平均值±SEM,n=6。***P<0.001。(F)与上层的Frs2β(+/+)乳腺细胞和Frs2β(-/-)乳腺细胞共培养24h的迁移Frs2β(+/+)CAFs的代表性图片。(G)迁移Frs2β(+/+)CAFs的量化。结果均显示为平均值±SEM,n=4。**P<0.01。(H)与Frs2β(+/+)癌细胞共培养24h的迁移CAFs的代表性图像。用指定浓度的化合物1和/或+0.1mg/ml AMD3100)或对照处理细胞。(I)与Frs2β(+/+)癌细胞共培养24h的迁移CAFs的量化。结果均显示为平均值±SEM,n=4。***P<0.001和**P<0.01。
图5A-K:FRS2β依赖性AKT-NFκB激活的增加提高了IGF1和CXCL12的分泌,促进了肿瘤的发生。(A)用DHMEQ处理的体外培养的Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞的示意图。(B)用qPCR比较用指示浓度DHMEQ处理的Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞中的Igf1、Cxcl12和IκBα的表达水平。结果显示为均值±SEM。n=4。**P<0.01。(C)对Frs2β(+/+)或Frs2β(-/-)乳腺癌前组织的裂解物中的指示蛋白进行免疫印迹分析。用肌动蛋白作上样对照。(D)对Frs2β(+/+)或Frs2β(-/-)乳腺组织的裂解物中的指示蛋白(作为核蛋白的对照)的细胞质和细胞核表达水平进行免疫印迹分析。用PARP1作为细胞核中的代表性蛋白。用肌动蛋白作上样对照。(E)对Frs2β(+/+)或Frs2β(-/-)乳腺组织的裂解物中的指示蛋白进行免疫印迹分析。用肌动蛋白作上样对照。(F)DHMEQ处理的Frs2β(+/+)小鼠体内的示意图。对小鼠腹腔注射10μg/gDHMEQ,每天一次,连续3周。(G)分别对用和不用10μg/gDHMEQ进行为期三周治疗的Frs2β(+/+)乳腺组织或用抗RelA的抗体的Frs2β(-/-)乳腺组织进行免疫组织化学染色。比例尺:50∝μ。(H)在用和不用10μg/gDHMEQ治疗三周后,Frs2β(+/+)乳腺组织的Igf1和Cxcl12的表达水平。N.T.,未接受治疗。结果显示为均值±SEM。n=4。***P<0.001和**P<0.01。(I)用CXCR7抑制剂和/或IGF1抗体治疗小鼠,以减小肿瘤体积。将Frs2β(+/+)肿瘤球细胞接种到8周龄的雌性处女MMTV-neu(+)/Frs2β(+/+)小鼠的乳腺脂肪垫中。7天后,每周一次对小鼠腹腔注射0.1μg/g IGF1抗体(R&D Biosystems和/或每天一次对小鼠腹腔注射1μg/g AMD3100(Sigma)和每天一次对小鼠腹腔注射1.5μg/g化合物1。在移植CXCL12 Inh,AMD3100和CCX771的组合后第35天拍摄代表性的肿瘤。对按(I)进行治疗的小鼠的肿瘤体积(J)和重量(K)进行测量。结果平均±SEM,n K=4,*P<0.05。
图6个A-G表达FRS2β的肿瘤细胞产生IGF1和CXCL12,并与大量的基质和不良预后有关。(A)用抗FRS2b抗体和抗ErbB2抗体对Frs2β(+/+)乳腺肿瘤进行免疫组织化学染色。比例尺,25∝μ。(B)用qPCR比较Frs2β(+/+)肿瘤细胞和Frs2β(-/-)肿瘤细胞的Cxcl12和Igf1的表达水平。结果显示为均值±SEM。n=4。***P<0.001。(C)用抗IGF1和抗CXCL12抗体进行免疫组织化学染色。比例尺:200∝μ。(D)用抗FRS2b抗体对组织阵列进行免疫组织化学染色或用马森三色染色法检测基质中的胶原。箭头指示基质区。比例尺:50∝μ。(E)将肿瘤标本按肿瘤基质面积与肿瘤总面积的比例分为三组。(+:0-10%,++;10-20%,+++;>20%)。用FRS2b染色水平的中位数作为界值。n=30。(F)用Uppsala cohort(GSE3494)生成Kaplan-Meier生存曲线。中间值作为界值。用log-rank检验法获得P值。(G)FRS2b可触发腔细胞亚群中细胞因子的产生,导致富含细胞因子的癌前微环境的产生(左上图)。一旦癌前微环境中出现CSCs,它们能够在IGF1的存在下自我更新,并在CXCL12-动员的基质细胞的帮助下产生肿瘤细胞,其随后变成CAFs。CSCs和肿瘤细胞可能自行产生IGF1和CXCL12,导致快速生长和肿瘤发生(左下图)。在没有FRS2β的情况下,细胞因子保持在低水平,并且不会产生合适的癌前微环境(右上图);即使出现CSCs,它们也无法有效生长(右下图)。
具体实施方式
I.通用
本发明表明FRS2β的异常表达为肿瘤的生长维持了合适的微环境条件,并在创造富含细胞因子的CSC龛中起着关键作用。令人惊讶的是,这种表达的有害作用可以通过施用CXCR7抑制剂或CXCR7抑制剂与其他治疗剂的组合,实现有效的调节。
II.定义
除非另有说明,术语”烷基”,本身或作为另一个取代基的一部分,是指具有指定碳原子数(即C1-8是指1至8个碳)的直链或支链烃基。烷基的例子包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烃基。类似地,术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烃基。这种不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高的同系物和异构体。术语”环烷基”是指具有指定数量的环原子(例如,C3-6环烷基)并且完全饱和或环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”也可意指双环和多环烃,例如,双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。术语“环烯基”指在环顶点之间具有至少一个双键的环烷基。环烯基的实例是环戊烯基和环己烯基。术语“螺环烷基”指的是环烷基,其中一个单环顶点与分子的另外两个非氢部分相连。螺环烷基取代基是一个亚烷基链的两个碳原子(通常是亚烷基链的末端)连接到分子剩余部分的同一碳原子上的取代基。术语“杂环烷基”是指包含一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基,其中,氮和硫原子任选地被氧化,和氮原子任选被季铵化。所述杂环烷基可以是单环、双环或多环系统。杂环烷基的非限制性示例包括:吡咯烷、咪唑烷,吡唑烷,丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃,四氢噻吩、奎宁环,以及类似基团。杂环烷基可通过环碳或杂原子与分子的其他部分连接。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团,例如-CH2CH2CH2CH2-。通常,烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子,在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有四个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。类似地,“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。
术语”烷氧基”、”烷氨基”和”烷硫基”(或硫代烷氧基)采用它们的传统意义,是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子其他部分连接的那些烷基。另外,对于二烷氨基,烷基部分可以相同或不同,且可通过与各自连接的氮原子与3-7元环连接。因此,用NRaRb表示的基团包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂啶(azetidinyl)以及类似的基团。
除非另外说明,术语”卤代”或”卤素”它们本身或作为另一取代基的一部分,是指氟、氯、溴或碘原子。另外,诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如,术语“C1-4卤代烷基”是指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明,术语”芳基”是指多不饱和通常为芳香性的烃基,其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。术语“杂芳基”是指包含一至五个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环),其中,氮和硫原子任选地被氧化,和氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子与分子的其他部分连接。芳基的非限制性例子包括:苯基、萘基和联苯基;且杂芳基的非限制性例子包括:吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑啉、苯并噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基,糠基、噻吩基等。用于上述记载的每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自后文所述的可接受的取代基。
术语“芳烷基”意指芳基连接到烷基的那些基团(例如,苄基、苯乙基等)。类似地,术语“杂芳基烷基”意指杂芳基连接到烷基的那些基团(例如,吡啶基甲基、噻唑基乙基等)。
在一些实施方式中,上述术语(例如,烷基、芳基和杂芳基)将包括所示基团的取代和未取代形式。下面提供了每种基团的优选取代基。
烷基(包括通常被称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)取代基可以是数目为零至(2m’+1)的选自下组的各种基团:-卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-C(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN和-NO2,其中,m’是在该基团中碳原子的总数。R'、R”和R”’各自独立地指氢、未取代的C1-8烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基或未取代芳基-C1-4烷基基团。当R’和R”与相同的氮原子连接时,它们可与氮原子结合形成3、4、5、6或7元环。例如,-NR’R”意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
类似地,芳基和杂芳基取代基是可变的且通常选自:-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基,其数量范围从零到芳环系统上开放化合价的总数;且R’、R”和R”’独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基,未取代芳基和杂芳基、(未取代芳基)-C1-4烷基,和未取代芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基连接到环原子的上述各芳基取代基。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的二个可以任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-取代基所替换,其中,T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键,并且q是0至2的整数。或者,芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代,其中,A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’或单键,且r为1至3的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键取代。或者,芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的二个可以任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-取代基所替换,其中,s和t独立地为0至3的整数,和X为-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。在NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的C1-6烷基。
如本申请所用,术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所用,术语“祖细胞”和“干细胞”可互换使用。“祖细胞”和“干细胞”是指对某些刺激作出反应,能够形成分化细胞系的细胞,包括但不限于造血细胞、间充质细胞、上皮细胞、神经元细胞、肾细胞或髓系细胞。祖细胞/干细胞的存在可以通过样品中的细胞形成各种类型的集落形成单位的能力来评估,所述集落形成单位包括例如CFU-GM(集落形成单位,粒细胞-巨噬细胞);CFU-GEMM(集落形成单位,多潜能);BFU-E(爆发集落形成单位,骨髓红系);HPP-CFC(高增殖潜能集落形成细胞);或其它类型的分化菌落,这些菌落可以使用已知的方法在培养中获得。造血祖细胞/干细胞常呈CD34阳性。然而,有些干细胞不含这种标记物。这些CD34+细胞可以使用荧光活化细胞分选(FACS)进行测定,因此可以使用该技术在样品中评估它们的存在。或者,这种细胞可以通过FACS测定是否存在c-kit受体(CD117),是否缺乏谱系特异性标记物(例如,小鼠中的CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、NK1.1、B220、TER-119和Gr-1以及人体内的CD3、CD14、CD16、CD19、CD20和CD56)。
术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐,这取决于本文所述化合物上存在的特定取代基。当本发明化合物含有相对较酸性的官能团时,碱加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需碱无溶剂或在合适的惰性溶剂中接触而获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐,包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等,例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇以及类似基团。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时,可以通过使这些化合物的中性形式与足够量的所需酸接触而获得酸加成盐,所述酸可以是无溶剂的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些、以及衍生自如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。还包括氨基酸,例如精氨酸等的盐,以及有机酸,例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见,例如,Berge,S.M.等,“药用盐(Pharmaceutical Salts)”,药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science),1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团,使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于其各种盐形式,例如在极性溶剂中的溶解性,但是出于本发明目的在其他方面盐等同于化合物的母体形式。
除了盐形式外,本发明提供了以前药形式存在的化合物。本申请所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外,前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如,当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时,前药会缓慢地转化成本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在,包括水合形式。通常,溶剂化形式相当于非溶剂化形式,并且意图包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。通常,所有物理形式对于本发明预期的用途是等同的,并且意在落入本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键;外消旋体,非对映异构体,几何异构体,区域异构体和单个异构体(例如单独的对映异构体)均旨在包括在本发明的范围内。在一些实施方案中,本发明所述的化合物以对映体的富集形式存在,其中特定对映体的对映体过量量通过已知方法计算。对映体的富集形式的制备在本领域中式众所周知的,并且可以使用例如色谱的手性拆分或通过手性盐的形成来完成。此外,本发明设想了不同的构象以及不同的转子异构体。构象是构象异构体,它们可以通过σ键的一个或多个旋转而辨别。转子异构体是一种构象,它通过只有一个σ键辨别。此外,本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。因此,在一些实施方案中,本发明所述化合物以同位素富集的形式存在。同位素的非自然比例可以定义为从自然界中发现的量到100%由所讨论的原子构成的量。例如,所述化合物可以掺入放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))或非放射性同位素(如氘(2H)或碳-13(13C))。这种同位素变化可以为本申请中其它地方描述的那些提供额外的效用。例如,本发明化合物的同位素变体可以发现其他用途,包括但不限于作为诊断和/或成像试剂,或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂。另外,本发明化合物的同位素变体可以具有改变的药代动力学和药效学特征,其可以有助于提高治疗期间的安全性、耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变体,无论是否是放射性的,均旨在被包括在本发明的范围内。
“CXCR7”也称为“RDC1”或“CCXCKR2”是指七个跨膜结构域推测的G-蛋白偶联受体(GPCR)。CXCR7狗直系同源物最初是在1991年鉴定出来的。参见Libert等人,科学(science).244:569-572(1989)。描述狗序列的有,例如,Libert等人,核酸研究(Nuc.AcidsRes).18(7):1917(1990)。描述小鼠的序列的有,例如,Heesen等人,免疫遗传学(Immunogenetics),47:364-370(1998年)。描述人序列的有,例如Sreedharan等人,美国科学学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.).88:4986-4990(1991),其中错误地将该蛋白描述为血管活性肠肽的受体。
术语“治疗有效剂量”指研究人员、兽医、医生或其他治疗提供者寻求的能引起细胞、组织、系统或动物(如人类)的生物或医学反应的受试者化合物的剂量。
如本文所用,术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品,以及直接或间接地由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体,稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
III.具体实施方式
A:方法
在本发明的一个方面,提供了治疗有需要的个体的癌症的方法,所述方法包括向所述个体施用CXCR7抑制剂,其中,所述个体的FRS2β表达异常。
在本发明的另一方面,提供了预防表达FRS2β的癌前细胞发展成癌症的方法,所述方法包括向具有表达FRS2β的癌前细胞的个体施用CXCR7抑制剂。
如背景部分所述,FRS2β在大脑中大量表达,但在其他组织中仅在少数区域表达。因此,许多组织不天然表达FRS2β。如本文所示,在不该表达该蛋白的细胞中FRS2β的异常表达,能够提供CSC龛,导致肿瘤的发生。
应当理解,异常表达是指在患者的细胞、组织、器官或体液中表达在健康个体中正常不产生的蛋白蛋白质(不适当表达),或者在受试者的细胞、组织、器官或体液中表达的蛋白质水平高于在健康个体的相同类型的细胞、组织、器官或体液中检测到的水平(差异表达)。在一些实施方案中,FRS2β的异常表达比健康个体中的FRS2β表达至少约3%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%或更高。本领域技术人员将理解,可以使用本领域已知的方法来确定FRS2β的表达。在一些实施方案中,可用本发明所述的方法检测FRS2β的表达。在一些实施方案中,可用免疫组织化学法检测FRS2β的表达。在各种实施方案中,在ELISA分析中检测到异常表达。
本领域中已知有许多CXCR7抑制剂,在本发明中有关可能的有用的CXCR7抑制剂的进一步细节在下面的部分中进一步讨论。
一种治疗癌症的优选方法,包括向癌症患者施用具有治疗有效量的一种或多种上述化合物(或其盐)一段时间,以治疗癌症。
除了灵长类动物,例如人类,多种其他哺乳动物可以用本发明所述的方法进行治疗。例如,可以治疗哺乳动物,包括但不限于牛、羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛、羊、马、狗、猫、啮齿动物或鼠类。然而,所述方法也可以用于其他物种,例如鸟类物种(例如,鸡)。
在一些实施方案中,施用CXCR7抑制剂用于治疗癌症,例如癌症、胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病(包括急性淋巴细胞白血病)、腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、前列腺癌和伯基特淋巴瘤、结肠癌,结直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸癌、宫颈癌、阴道癌、子宫癌、卵巢癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类癌、骨癌、皮肤癌、视网膜母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(其他癌症详见癌症:原理和实践(DeVita,V.T.等人,1997年编辑))。
在一些实施方案中,本文治疗的所述癌症是乳腺癌。
在一些实施方案中,在施用CXCR7抑制剂或额外的治疗剂之前,个体已被诊断出FRS2β表达异常。
B:CXCR7抑制剂
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有式I所示结构
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、同位素富集物或其对映体富集的物,其中
n是0至2的整数;
当R1存在时,每个R1独立地选自下组:C1-4烷基、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb和XCONRaRb;
R2和R3各自独立地选自下组:H、-Ra、-XRa、-XNRaRb、-XNHCONRaRb、-XNHCORa、-X-O-CONRaRb、-XNHSO2Ra、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb、-X-CONRaRb,或合起来是oxo;
C1选自下组:单环或稠合-双环芳基和杂芳基,其中杂芳基具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员;并且其中所述芳基和杂芳基基团任选地被1-3个R4取代基取代;
C2是四元、五元、六元或七元的选自下组的单环:苯、杂环芳烃、环烷烃和杂环烷烃,其中所述杂环芳烃和杂环烷烃具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员;其中,每个所述的单环C2环任选地被1-3个R5取代基取代;
C3选自下组:氢、C1-8烷基,C3-8环烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基和4-6元杂环烷基,其中,所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员,且每个C3任选地被1-3个R6取代基取代;
每个R4各自独立地选自下组:卤素、-CN、-NO2、-Rc、-CO2Ra、-NRaRb、-ORa、-X-CO2Ra、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
其中,在每个R1、R2和R3和R4中,每个Ra和Rb各自独立地选自下组:氢、C1-8烷基,C3-7环烷基、C1-8卤代烷基和4-6元杂环烷基,或当与相同氮原子连接时,可与氮原子结合以形成具有0-2个选自N、O或S的附加杂原子作为环成员的四元、五元或六元环;其中,R4和Rc各自独立地选自下组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基,且其中,Ra、Rb和Rc的脂肪族和环状部分任选地进一步被1-3个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基和4-6元杂环烷基取代;且其中R2、R3和R4的杂环烷基部分任选地被氧代取代;以及任选地,当两个R4取代基位于相邻原子上时,结合形成具有碳原子和氧原子为环成员的稠合的五元或六元环;
每个R5各自独立地选自下组:卤素、-CN、-NO2、-Rf、-CO2Rd、-CORd、-NRdRe、-ORd、-X-CO2Rd、-CONRdRe和-X-CONRdRe;其中,每个Rd和Re各自独立地选自下组:氢、C1-8烷基,C1-8卤代烷、C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基和四-六元杂环烷基或当与相同氮原子连接时,可与氮原子结合以形成具有0-2个选自N、O或S的附加杂原子作为环成员;每个Rf各自独立地选自下组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基,且其中Rd、Re和Rf中的脂肪族和环状部分任选地进一步被1-3个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基、4-6元杂环烷基取代;
每个R6各自独立地选自下组:卤素、-CN、-NO2、-Ri、-CO2Rg、-CORg、-NRgRh、ORg、-X-CO2Rg、-X-CORg、-CONRgRh和-X-CONRgRh,其中,每个Rg和Rh各自独立地选自下组:氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基;每个Ri独立地选自下组:C1-8烷基和C1-8卤代烷基;并且
每个X是具有下式的连接基团-(CH2)mO(CH2)P,其中,下标m和p是0-5的整数,并且m+p在0-6之间,其中,亚甲基任选地被1-2个甲基取代。
在一些实施方式中,CXCR7抑制剂具有化合物1的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,CXCR7抑制剂具有化合物2的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,CXCR7抑制剂具有化合物3的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,CXCR7抑制剂具有化合物4的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,CXCR7抑制剂具有化合物5的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,CXCR7抑制剂具有化合物6的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂选自PCT公开文本WO2010/054006中公开的化合物或药物组合物,该PCT公开文本WO2010/054006源自ChemoCentryx于2009年11月4日提交的PCT申请US2009/063298,出于所有目的将其通过引用并入本文。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有式II所示的结构
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、同位素富集物或其对映体富集物或其旋转异构体,其中
每个环顶点Xa、Xb和Xc各自独立地选自下组:N、NH、N(R2)、O、CH和C(R2);
下标n选自下组:0、1和2;
Z选自以下组:
(i)单环或稠合-双环芳基和杂芳基,其中杂芳基具有1-4个选自N、O或S的杂原子作为环成员;并且其中所述芳基和杂芳基基团任选地被1-5个R5取代基取代;
(ii)四元、五元、六元或七元的选自下组的单环:环烷烃和杂环烷烃,其中,所述杂环烷烃具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员;其中,每个所述的单环Z环任选地被1-3个R5取代基取代;
R1选自下组:H和C1-8烷基,其中,所述烷基部分任选地被卤素、-NRaRb、-ORa、-CO2Ra或-CONRaRb取代;
每个R2各自独立地选自下组:H、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
R3选自下组:H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
当R4存在时,每个R4各自独立地选自下组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
每个R5各自独立地选自下组:卤素、CN、-X-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基,C3-8环烯基、C3-5螺环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-X-CONRaRb、芳基、5元或6元杂芳基和3元、4元、5元或6元杂环,其中,杂芳基和杂环上作为环顶点而存在的杂原子选自N、O或S,并且其中R5的芳基、杂芳基和杂环部分任选地进一步被1-3个Ra取代;
每个Ra和Rb各自独立地选自下组:氢、羟基、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基,C3-6环烷基,C3-6环烷基烷基、氨基、C1-8烷基氨基、双C1-8烷基氨基、甲酰胺、羧基C1-4烷基酯、羧酸和-SO2-C1-8烷基;
每个X是具有下式的连接基团-(CH2)mO(CH2)P-,其中,下标m和p是0-5的整数,并且m+p在0-6之间,其中,X中任意亚甲基任选地被1-2个甲基取代。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物7的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物8的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂具有化合物9的结构
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,CXCR7抑制剂选自PCT公开文本WO2014/085490中公开的化合物或药物组合物,该PCT公开文本WO2014/085490源自ChemoCentryx于2013年11月26日提交的PCT申请US2013/072067,出于所有目的将其通过引用并入本文。
C.联合治疗
本发明公开的治疗癌症的方法进一步包括一种或多种额外治疗剂。
本发明所用的额外治疗剂包括具有抗肿瘤活性的化合物或组合物。在一些实施方案中,本发明的CXCR7调节剂可与化疗剂或放射线联合施用。
可与本发明所述的化合物或组合物联合使用,包括单独施用和以同样的药物组合物的方式施用的治疗剂的进一步例子包括但不限于:IGF1抑制剂(例如,抗体或小分子)、CXCR4抑制剂(例如AMD3100)、免疫调节剂、顺铂、紫杉醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、卡铂、长春新碱、长春花碱、噻替派、洛莫司汀、赛莫司汀、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷。在一些实施方案中,所述一种或多种额外治疗剂是抗IGF1抗体和/或CXCR4抑制剂。在一些实施方案中,所述一种或多种额外治疗剂是CXCR4抑制剂。在一些实施方案中,所述一种或多种额外治疗剂是抗IGF1抗体。
本领域已知的CXCR4抑制剂有很多,包括小分子、肽和抗体。每个CXCR4抑制剂均可用于本发明中。一些示例性的CXCR4抑制剂包括AMD3100,以及WO2007115232、WO2007115231、US20070275965、US20130289020、US20140286936和US20170226106中提供的CXCR4抑制剂,出于所有目的将上述专利通过引用并入本文。
与CXCR4一样,已知许多小分子抑制剂和抗体靶向IGF1。示例性的抑制剂包括AG538、AG1024、NVP-AEW541和菲妥珠单抗(figitumumab)以及US20090068110、US20140045832、US20050281812、US20050244408、US20120005767、US20140044720、US20080161278中提供的抑制剂,出于所有目的将上述专利通过引用并入本文。
本发明化合物与第二活性成分的重量比变化范围大,并取决于每种成分的有效剂量。通常,应用每种成分的有效剂量。因此,例如,当本发明化合物与第二抗癌剂组合时,本发明化合物与第二抗癌剂的重量比通常为约1000:1-约1:1000,优选约200:1-约1:200。本发明化合物和其它活性成分的组合通常也在上述范围内,但在每种情况下,应使用每种活性成分的有效剂量。
应当理解,相比于在没有CXCR7调节剂的情况下施用第二治疗剂,这种给药可以在第二治疗剂施用之前、之后或与第二治疗剂同时施用,第二治疗剂的治疗效果更强。根据常规药物原理,本领域的普通技术人员可选择联合治疗所用适合的试剂。治疗剂的组合可以起到协同作用,使用这种方法,可以以较低剂量的每种药物达到治疗效果,从而降低不良副作用发生的可能性。
D.给药方法
通常,本文提供的治疗方法包括向患者施用有效量的一种或多种本文提供的化合物CXCR7。在一个优选的实施方案中,本发明的化合物优选口服给药于患者(例如,人)。治疗方案可能因所用化合物和待治疗的特殊情况而异;对于大多数疾病的治疗,优选每天给药4次或更少。通常,每天2次的剂量方案是更优选的,每天一次的剂量是特别优选的。然而,应该理解,对于任何特定患者的特定剂量水平和治疗方案将取决于各种因素,包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药途径、排泄速率、药物组合(即给予患者的其它药物)和正在进行治疗的特定疾病的严重程度,以及处方医师的判断。通常,优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以使用适合于正在治疗或预防的病症的医学或兽医标准来监测患者的治疗有效性。
根据待治疗的癌症和患者的状况,本发明的化合物和组合物可以通过口服、肠胃外(例如,肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠舌下给予,或者局部给药途径,可以单独或一起以合适的剂量单位配制含有常规无毒的药学上可接受的载体,佐剂和赋形剂适合于每次给药的制剂。本发明还考虑以储存制剂施用本发明的化合物和组合物。
可按大约0.1mg至大约140mg每天每千克体重的剂量水平使用(每人每天约0.5mg至约7g)。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量可根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。单位剂型通常含有约1mg至约500mg之间的活性成分。应给予足够量的化合物,使血清浓度达到50ng/ml-200ng/ml。
本发明的化合物和组合物可与具有预防和治疗癌症等相关效用的其它化合物和组合物组合。这样的其他药物可以通过本发明的化合物或组合物同时或相继地以其通常使用的途径和量施用。当CXCR7抑制剂与一种或多种其他药物同时使用时,优选除CXCR7抑制剂之外的含有其他药物的药物组合物。因此,除了CXCR7抑制剂之外,本发明的药物组合物还包括含有一种或多种其它活性成分或治疗剂。
在联合治疗中使用的附加治疗剂--无论是化合物还是抗体--可以通过口服、肠外(例如,肌肉内、腹膜内、静脉注射、ICV、脑内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部等途径。此外,化合物和/或抗体可以单独或一起以合适的剂量单位制剂配制,所述剂量单位制剂包含适合于每次给药的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和载体。本发明还考虑以储存制剂施用本发明的化合物和抗体物。
然应当理解,针对任何特定患者的剂量的具体剂量水平和频率可能会有所不同,并取决于多种因素包括所用具体化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用时间、年龄、体重、遗传特征、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定疾病状态的严重程度,以及接受治疗的宿主。
联合治疗包括CXCR7抑制剂和一种或多种附加的治疗剂共同给药,CXCR7抑制剂和一种或多种另外的治疗剂序贯给药,或单独的组合物(其中一个组合物中含有CXCR7抑制剂)和一种或多种含有一个或多个附加治疗剂的同时给药。
联合给药包括在施用一种或多种附加治疗剂后0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24h之内施用本发明所述的CXCR7抑制剂。此外,CXCR7抑制剂和一种或多种另外的治疗剂可以分别每天给药一次,或每天给药两次、三次或更多次,以提供每天优选的剂量水平。
IV.实施例
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1:腔祖细胞表达FRS2β创造有利于乳腺肿瘤发生的微环境
为了研究FRS2β在体内的作用,我们通过基因靶向的技术突变了小鼠的Frs2β基因。突变小鼠生长正常,有生育能力,无明显异常。Frs2β的启动子活性通过β-半乳糖苷酶染色成熟雌性乳腺组织进行检测,对于Frs2β突变等位基因,其为杂合的(图1A)。Frs2β转录本的数量在孕期和哺乳期显著增加,然后在断奶后(出生后3周),在消退期降低(数据未显示)。通过免疫组织化学,我们证实FRS2β在乳腺小叶中的少数细胞中表达(图1C)。大多数FRS2β阳性细胞对磷酸组蛋白H3(一种用于分裂细胞的细胞核标记物)呈阴性,表明它们的增殖速度比其他细胞慢,与FRS2β在细胞增殖中的负作用一致(图1C)。FRS2β在少数细胞中表达,这些细胞对细胞角蛋白18(腔细胞标记物)呈阳性,但对细胞角蛋白14(肌上皮细胞标记物)不呈阳性(图1D)。这些数据表明,乳腺中有少量的腔细胞表达FRS2β。另一方面,突变小鼠乳腺全胚胎染色未见明显结构异常。这使得我们研究FRS2β在肿瘤发生中的病理作用。
我们将Frs2β突变小鼠与MMTV-neu(+)小鼠杂交产生MMTV-neu(+)/Frs2β(+/+)小鼠和MMTV-neu(+)/Frs2β(-/-)小鼠,以下分别简称为Frs2β(+/+)小鼠和Frs2β(-/-)小鼠。我们观察到妊娠8周的MMTV-neu(+)小鼠的肿瘤发生时间(23.4+1.9周,83%,n=8)早于未妊娠的MMTV-neu(+)小鼠(32.6+2.6周,23.4%,n=8)。因此,在小鼠孕期和哺乳期结束后,我们立即检查了小鼠体内肿瘤发生的情况。我们使用核磁共振(NMR)成像检测肿瘤,这种方法灵敏度高,甚至可以检测到直径为1mm的肿瘤20(图1E)。我们在测量开始后5~8周观察小肿瘤,发现Frs2β(-/-)小鼠的肿瘤生长速度明显慢于Frs2β(+/+)小鼠(图1E,1F),而两者的肿瘤发生率相似,Frs2β(+/+)小鼠的肿瘤发生率为83.2%(n=18),Frs2β(-/-)小鼠的肿瘤发生率为88.2%(n=17)。结果表明,FRS2β在乳腺肿瘤发生中起重要作用。为了探讨其中的分子机制,我们首先比较了肿瘤的组织学。Frs2β(+/+)肿瘤中有大量基质,使人联想到人乳腺癌组织(图1G)。然而,Frs2β(-/-)肿瘤中基质很少。考虑到肿瘤基质是肿瘤微环境的主要组成部分,我们假设FRS2β在创造乳腺组织中有利于肿瘤发生的微环境起了一定的作用。
组织学研究显示Frs2β(+/+)肿瘤中含有大量的基质,使人联想到人乳腺癌组织(图1G中的箭头)。相反,在Frs2β(-/-)肿瘤中观察到的基质很少。Frs2β(+/+)肿瘤的基质中出现了高浓度的平滑肌肌动蛋白(SMA)-阳性CAFs,但是在Frs2β(-/-)肿瘤(图1H中的箭头)未发现。这些结果表明形成肿瘤基质需要FRS2β。
为了验证在肿瘤发生前,FRS2β在乳腺组织中创造肿瘤发生所需的微环境所起到的作用,我们进行了异种移植实验,其中将Frs2β(+/+)肿瘤细胞接种于幼年处女Frs2β(+/+)小鼠的乳腺癌前组织和幼年处女Frs2β(-/-)小鼠的乳腺癌前组织中。我们将Frs2β(+/+)肿瘤细胞培养在无血清悬浮液条件下,作为肿瘤球富集CSCs15,21。经过一定的稀释后,将肿瘤球接种到8周龄的Frs2β(+/+)小鼠的乳腺组织中或8周龄的Frs2β(-/-)小鼠的乳腺组织中(图2A)。有趣地是,肿瘤仅在Frs2β(+/+)小鼠的乳腺组织内形成,并在1个月内迅速生长;却未在Frs2β(-/-)小鼠的乳腺组织中形成(图2B,2C,2D)。这一结果表明,Frs2β(-/-)的乳腺组织的微环境中CSCs消失。正如预期那般,当Frs2β(+/+)肿瘤细胞被接种到Frs2β(+/+)雄性小鼠的乳腺垫中(数据未显示)时,肿瘤未形成,证实乳腺组织在肿瘤发生中起重要作用。因此,表达FRS2β的乳腺癌前细胞似乎创造了支持CSCs生长和允许肿瘤发生的微环境。
通过免疫组织化学,我们发现在MMTV-neu(-)小鼠和MMTV-neu(+)小鼠中有类似数量的腔细胞表达FRS2β(图2E)。在MMTV-neu(-)小鼠中,内源性的ErbB2表达在FRS2β-阳性细胞中略有减少(黄色箭头),这与FRS2β参与ErbB219的泛素化和降解这一事实保持一致19;而在MMTV-neu(+)小鼠中,ErbB2在FRS2β-阳性细胞中过表达(白箭头)。为了进一步研究FRS2β在哪种腔细胞中表达,我们通过使用表面标记物对乳腺细胞进行分选。众所周知,腔细胞富含CD49f低/CD24高细胞群22,并且腔祖细胞可以通过进一步用CD61分馏得到CD49f低/CD24高/CD61+细胞群23。CD49f低/CD24+高/CD61+腔祖细胞群中显著表达FRS2β的细胞占23.6%(图2F)。我们证实了源自Frs2β(-/-)乳腺细胞的CD49f低/CD24高/CD61+腔祖细胞群缺乏FRS2β。这些数据表明一个乳腺腔祖细胞的亚群表达FRS2β。
实施例2:癌前乳腺细胞表达依赖于FRS2β表达的细胞因子
接下来,我们研究了腔祖细胞表达的FRS2β为肿瘤发生创造有利微环境的分子机制。我们在无血清悬浮条件下培养Frs2β(+/+)或Frs2β(-/-)癌前乳腺细胞,将未分化细胞或祖细胞富集成球,并测量它们的乳腺球形成能力(图3A和3B)。我们将这些初始乳腺球解离成单细胞悬液,并培养它们产生次级乳腺球。人们认为次级乳腺球准确地反映成球、未分化细胞或祖细胞的发生率。我们发现FRS2β的缺乏致使成球能力显著降低(图3A,3B)。乳腺球的直径无显著性差异,表明Frs2β(+/+)癌前乳腺细胞和Frs2β(-/-)癌前乳腺细胞的增殖率相近。为了确定哪些腔祖细胞的功能因FRS2β的缺失而遭到破坏,我们用DNA微阵列比较了Frs2β(+/+)乳腺球和Frs2β(-/-)乳腺球的转录组谱。基因集富集分析(GSEA)表明相比于Frs2β(-/-)细胞,干细胞功能相关基因集和干扰素信号相关基因集在Frs2β(+/+)乳腺球细胞中大量存在(图3C)。癌前乳腺上皮细胞的GSEA结果也表明相比于Frs2β(-/-)细胞,与NFκB靶点、干细胞功能和基质相关的基因集在Frs2β(+/+)细胞中大量存在(图3D)。相比于Frs2β(+/+)细胞,ERK通路相关基因集在Frs2β(-/-)细胞表达上调,这是意料之中的,因为FRS2β抑制ERK信号。Frs2β(+/+)细胞中许多编码细胞因子的基因的表达均上调;其中有18个基因在Frs2β(-/-)细胞中的表达量比在Frs2β(-/-)细胞中的表达量增加了>1.5倍(数据未显示)。
然后,我们重点研究了Frs2β(+/+)细胞中最大差异表达基因中的高表达的两个基因——包括在干细胞功能相关基因集中的IGF1和包括在干扰素信号相关基因集和基质相关基因集中的CXCL12。定量PCT(qPCT)证实相比于Frs2β(-/-)细胞,杂合子Frs2β(+/-)乳腺细胞中Igf1和Cxcl12转录本强烈表达,而Frs2β(-/-)细胞中分化细胞的标志物(角蛋白8、角蛋白18和角蛋白14)的表达上调(图3E)。通过免疫组织化学,我们证实了IGF1、CXCL12和CAF标志物αSMA的蛋白水平在Frs2β(+/+)乳腺组织中更高(图3F)。αSMA的强染色结果证实了野生型乳腺组织中CAFs的调动。
实施例3:乳腺癌前细胞中CXCL12产量的增加与FRS2β相关,用CXCR7抑制剂或CXCR7抑制剂与其他治疗剂联用治疗肿瘤发生,调节肿瘤生长
肿瘤球的形成反映了CSCs的特性,CSCs的生长依赖于培养中的细胞因子。为了确定乳腺癌前上皮细胞来源的IGF1是否在肿瘤球形成过程中起了作用,我们分别在Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞存在和不存在的条件下,将Frs2β(+/+)细胞培养在不含细胞因子组合的无血清悬浮液条件下(图4A)。在Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞存在的条件下,我们观察到Frs2β(+/+)肿瘤细胞形成肿瘤球,但在Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞不存在的条件下,未发现Frs2β(+/+)肿瘤细胞形成肿瘤球(图4B和4C,比较对照组IgG和未处理组[N.T.])。用IGF1中和抗体(IGF1NAb)治疗极大地减少了与Frs2β(+/+)乳腺癌前细胞共培养的Frs2β(+/+)肿瘤细胞的肿瘤球的形成(图4B和4C)。这些发现表明IGF1来源于附近的Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞,并在肿瘤球形成过程中起着重要作用。因此,Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞来源的IGF1可能支持CSC的生长。
为了确定乳腺癌前上皮细胞来源的CXCL12是否在癌相关成纤维细胞(CAFs)中发挥作用,我们将Frs2β(+/+)CAFs与Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞或Frs2β(-/-)乳腺癌前上皮细胞共同培养(图4D)。我们证实了在这种培养条件下,Frs2β(+/+)乳腺癌前细胞的Cxcl12表达水平比Frs2β(-/-)乳腺癌前细胞的高(图4E)。我们观察到,相比于与Frs2β(-/-)细胞,当与Frs2β(+/+)乳腺癌前细胞共培养时,迁移的CAFs明显增多(图4F和4G)。CXCL12与CXC受体(CXCR)4和CXCR7结合。通过用报道的CXCR4抑制剂AMD3100的最佳浓度(100μg/mL)或单独用化合物1(100μg/mL),我们没有观察到CAFs动员的显著效果(数据未显示);然而,在联合使用这两种抑制剂治疗时,CAFs的动员以剂量依赖的方式显著降低(图4H,4I)。这些发现表明CXCL12来源于附近的Frs2β(+/+)乳腺癌前细胞,在CAFs的动员中起重要作用。因此,似乎FRS2β依赖增加细胞因子的产生,包括IGF1和CXCL12,维持了CSCs和动员CAFs。
诱导乳腺癌前组织中IGF1和CXCL2表达的分子机制是什么?因为Igf1和Cxcl12属于NFκB靶基因集(图3D),并且AKT–NFκB轴被包括ErbB2和CXCL12在内的许多信号通路激活,我们研究了NFκB的激活是否参与这些细胞因子的产生过程中。为此,我们培养了Frs2β(+/+)乳腺癌前上皮细胞,并用NFκB的一种特异性抑制剂DHMEQ对其进行处理(图5A)。DHMEQ以剂量依赖性的方式抑制Igf1、Cxcl12和IkBα的表达,其是一种众所周知的NFκB诱导基因(图5B),表明NFκB激活对乳腺癌前上皮细胞中IGF1和CXCL12的表达中起重要作用。
接下来,我们检测了体内乳腺癌前组织中AKT–NFκB轴的激活。乳腺癌前组织裂解物的免疫印迹法显示相比于Frs2β(-/-)组织,Frs2β(+/+)组织中磷酸化AKT的水平更高,细胞核中NFκB的组分RelA和RelB含量更高,磷酸化IKKb的水平更高,以及IkBa水平更低(图5C-5E)。正如预期的,Frs2β(+/+)组织中磷酸化ERK1/2的水平比Frs2β(-/-)组织中更低(图5C)。此外,免疫组织化学结果显示Frs2β(+/+)癌前腔细胞的细胞核中RelA的占比比Frs2β(-/-)癌前腔细胞中RelA的占比更大(图5G,左侧和中间的红色箭头)。体内DHMEQ治疗显著减少了细胞核中含有RelA的Frs2β(+/+)癌前腔细胞的数量(图5F和G,右图)和抑制癌前乳腺组织中Igf1和Cxcl12转录本的表达(图5H)。这些结果表明癌前腔细胞中NFκB的激活对体内乳腺癌前上皮细胞中IGF1和CXCL12的表达中起重要作用。似乎是FRS2β诱发癌前腔细胞中AKT-NFκB轴,从而诱导包括IGF1和CXCL12在内的细胞因子的产生,进而通过自分泌或旁分泌激活NFκB,将NFκB激活效应扩散到周围的乳腺上皮细胞。
为了确定在乳腺癌前微环境中表达的IGF1和CXCL12是否会导致肿瘤的发生,我们接种Frs2β(+/+)肿瘤细胞后,用IGF1中和抗体和/或CXCR4抑制剂和CXCR7抑制剂(化合物1)(两者一起,CXCL12抑制剂)治疗Frs2β(+/+)小鼠。无论是用IGF1中和抗体,还是用CXC12抑制剂治疗,都能显著降低肿瘤发生,并且IGF1中和抗体和CXCL12抑制剂两者的联合治疗对肿瘤体积和重量展现出极大的抑制作用(图5I-5K)。体重没有显著变化(数据未显示),表明没有毒性影响。这些结果表明,乳腺癌前组织中FRS2β依赖性增加的IGF1和CXCL12的产生,为肿瘤的发生创造了必要的微环境。
接下来,我们检测了乳腺肿瘤中FRS2β的表达。免疫组织化学结果表明乳腺肿瘤中存在表达FRS2β的细胞(图6A)。Igf1和Cxcl12在Frs2β(+/+)肿瘤中的表达水平比在Frs2β(-/-)肿瘤中高(图6B)。免疫组织化学结果表明IGF1和CXCL12在Frs2β(+/+)肿瘤中的表达水平比在Frs2β(-/-)肿瘤中高(图6C)。因此,合理推测FRS2β诱发AKT-NFκB轴诱导肿瘤组织产生IGF1和CXCL12是合理的。
最后,我们用免疫组织化学法检测了FRS2β在人乳腺癌组织中的表达。不同癌症细胞中FRS2β的表达水平有差异(图6D)。相比于FFRS2β表达水平中等(++)或FFRS2β表达水平较低(+)的乳腺癌组织,FFRS2β表达水平较高(+++)的乳腺癌组织的癌基质水平明显更高(p=0.0499,巴纳德试验)(图6E)。此外,对已公开的基因表达谱的分析表明,乳腺癌组织中FRS2β表达水平较高的患者的预后较差(图6F)。
在本研究中,我们证明FRS2β蛋白在腔细胞亚群中表达,并诱发包括IGF1和CXCL12在内的细胞因子的产生。FRS2β可刺激AKT-NFκB轴来促进细胞因子的产生,同时抑制ERK信号转导。似乎这些细胞因子反过来通过自分泌或旁分泌激活周围乳腺腔细胞中的NFκB,导致在肿瘤发生前产生包含一定量的基质的富含细胞因子的癌前微环境(图6G,左上图)。一旦癌前微环境中出现CSCs,它们能够在IGF1的存在下自我更新,并在CXCL12-动员的基质细胞的帮助下产生肿瘤细胞,随后成为CAFs。CSCs和肿瘤细胞可能自行产生IGF1和CXCL12,导致快速生长和肿瘤发生(图6G,左下图)。没有FRS2β,细胞因子保持在低水平,就不会产生合适的癌前微环境(图6G,右上图);即使出现CSCs,它们也无法有效生长(图6G,右下图)。基于这些发现,我们认为FRS2β是一个预防乳腺癌的很有前景的靶点。此外,我们表明靶向IGF1和CXCL12的联合疗法在早期有效地预防肿瘤发生。
肿瘤微环境由多种类型细胞组成:CAFs,间充质干细胞,骨髓来源的树突状细胞、免疫细胞和新生血管(3)。另一方面,目前尚不清楚癌前微环境中哪种类型的细胞有助于肿瘤的发生。我们发现,腔细胞和腔祖细胞是癌前微环境中的一种重要的细胞类型,腔细胞和腔祖细胞表达的FRS2β在细胞因子的产生中起关键作用,从而导致肿瘤发生所必需的富含细胞因子的癌前微环境的形成。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明,但是本领域技术人员将理解,可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。另外,本文提供的每篇参考文献通过引用整体并入,其程度如同每篇参考文献通过引用单独并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下,以本申请为准。
Claims (45)
1.一种治疗有需要的个体的癌症的方法,其特征在于,所述方法包括给所述个体施用CXCR7抑制剂,其中,所述个体的FRS2β表达异常。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述CXCR7抑制剂具有式I所示的结构
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、同位素富集物或其对映体富集物,其中,
n是0至2的整数;
当R1存在时,每个R1各自独立地选自C1-4烷基、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
R2和R3各自独立地选自下组:H、-Ra、-XRa、-XNRaRb、-XNHCONRaRb、-XNHCORa、-X-O-CONRaRb、-XNHSO2Ra、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb、-X-CONRaRb,或合起来就是oxo;
C1选自下组:单环或稠合-双环芳基和杂芳基,其中杂芳基具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员;并且其中所述芳基和杂芳基基团任选地被1-3个R4取代基取代;
C2是四元、五元、六元或七元的选自下组的单环:苯、杂环芳烃、环烷烃和杂环烷烃,其中所述杂环芳烃和杂环烷烃具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员;其中,每个所述的单环C2环任选地被1-3个R5取代基取代;
C3选自下组:氢、C1-8烷基,C3-8环烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基和4-6元杂环烷基,其中,所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员,且每个C3任选地被1-3个R6取代基取代;
每个R4各自独立地选自下组:卤素、-CN、-NO2、-Rc、-CO2Ra、-NRaRb、-ORa、-X-CO2Ra、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
其中,在每一个R1、R2、R3和R4内,每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基,C3-7环烷基,C1-8卤代烷基和4-6元杂环烷基,或当连接到相同氮原子时,可与氮原子结合以形成具有0至2个额外杂原子作为选自N、O或S的环成员的四元、五元或六元环;在R4内每个Rc独立地选自C1-8烷基,C1-8卤代烷基,C3-6环烷基、芳基和杂芳基,且其中Ra、Rb和Rc的脂肪族和环状部分任选地进一步被1-3个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基和4-6元杂环烷基取代;且其中R2、R3和R4的杂环烷基部分任选地被氧代取代;当两个R4取代基位于相邻原子上,结合形成以碳和氧原子为环成员的稠合的五元或六元环;
每个R5各自独立地选自下组:卤素、-CN、-NO2、-Rf、-CO2Rd、-CORd、-NRdRe、-ORd、-X-CO2Rd、-CONRdRe和-X-CONRdRe;其中,每个Rd和Re各自独立地选自下组:氢、C1-8烷基,C1-8卤代烷、C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基和4-6元杂环烷基或当与相同氮原子连接时,可与氮原子结合以形成具有0-2个选自N、O或S的附加杂原子作为环成员;每个Rf各自独立地选自下组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基,且其中Rd、Re和Rf中的脂肪族和环状部分任选地进一步被1-3个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基、4-6元杂环烷基取代;
每个R6各自独立地选自下组:卤素、-CN、-NO2、-Ri、-CO2Rg、-CORg、-NRgRh、ORg、-X-CO2Rg、-X-CORg、-CONRgRh和-X-CONRgRh,其中,每个Rg和Rh各自独立地选自下组:氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基;每个Ri独立地选自下组:C1-8烷基和C1-8卤代烷基;并且
每个X是具有下式的连接基团-(CH2)mO(CH2)P,其中,下标m和p是0-5的整数,并且m+p在0-6之间,其中,亚甲基任选地被1-2个甲基取代。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述CXCR7抑制剂具有式II的结构
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、同位素富集物或对映体富集物或其转子异构体,其中
每个环顶点Xa、Xb和Xc各自独立地选自下组:N、NH、N(R2)、O、CH和C(R2);
下标n选自下组:0、1和2;
Z选自以下组:
(i)单环或稠合-双环芳基和杂芳基,其中杂芳基具有1-4个选自N、O或S的杂原子作为环成员;并且其中所述芳基和杂芳基基团任选地被1-5个R5取代基取代;
(ii)四元、五元、六元或七元的选自下组的单环:环烷烃和杂环烷烃,其中,所述杂环烷烃具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员;其中,每个所述的单环Z环任选地被1-3个R5取代基取代;
R1选自下组:H和C1-8烷基,其中,所述烷基部分任选地被卤素、-NRaRb、-ORa、-CO2Ra或-CONRaRb取代;
每个R2各自独立地选自下组:H、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
R3选自下组:H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
当R4存在时,每个R4各自独立地选自下组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
每个R5各自独立地选自下组:卤素、CN、-X-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基,C3-8环烯基、C3-5螺环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-X-CONRaRb、芳基、5元或6元杂芳基和3元、4元、5元或6元杂环,其中,杂芳基和杂环上作为环顶点而存在的杂原子选自N、O或S,并且其中R5的芳基、杂芳基和杂环部分任选地进一步被1-3个Ra取代;
每个Ra和Rb各自独立地选自下组:氢、羟基、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基,C3-6环烷基,C3-6环烷基烷基、氨基、C1-8烷基氨基、双C1-8烷基氨基、甲酰胺、羧基C1-4烷基酯、羧酸和-SO2-C1-8烷基;
每个X是具有下式的连接基团-(CH2)mO(CH2)P-,其中,下标m和p是0-5的整数,并且m+p在0-6之间,其中,X中任意亚甲基任选地被1-2个甲基取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法,其特征在于,所述癌症选自下组:乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、肾脏癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌和肾上腺癌。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法,其特征在于,所述癌症是乳腺癌。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法,其特征在于,所述个体在一个或多个腔组细胞中表达FRS2β。
16.如权利要求1-11中任一项或权利要求14所述的方法,其特征在于,所述个体在一个或多个乳腺腔祖细胞中表达FRS2β。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括施用额外的治疗剂。
18.如权利要求1-16中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括施用治疗有效量的抗IGF1抗体和CXCR4抑制剂。
19.如权利要求1-16中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括施用治疗有效量的抗IGF1抗体。
20.如权利要求1-16中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括施用治疗有效量的CXCR4抑制剂。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法,其特征在于,在施用CXCR7抑制剂或额外的治疗剂之前,所述个体被诊断出FRS2β表达异常。
22.一种预防异常表达FRS2β的癌前细胞发展成肿瘤的方法,其特征在于,所述方法包括向具有异常表达FRS2β的癌前细胞的个体施用CXCR7抑制剂。
23.如权利要求22所述的方法,其特征在于,所述CXCR7抑制剂具有式I所示的结构
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、同位素富集物或对映体富集物,其中,
n是0至2的整数;
当R1存在时,每个R1各自独立地选自C1-4烷基、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
R2和R3各自独立地选自下组:H、-Ra、-XRa、-XNRaRb、-XNHCONRaRb、-XNHCORa、-X-O-CONRaRb、-XNHSO2Ra、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb、-X-CONRaRb,或合起来就是oxo;
C1选自下组:单环或稠合-双环芳基和杂芳基,其中杂芳基具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员;并且其中所述芳基和杂芳基基团任选地被1-3个R4取代基取代;
C2是四元、五元、六元或七元的选自下组的单环:苯、杂环芳烃、环烷烃和杂环烷烃,其中所述杂环芳烃和杂环烷烃具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员;其中,每个所述的单环C2环任选地被1-3个R5取代基取代;
C3选自下组:氢、C1-8烷基,C3-8环烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基和4-6元杂环烷基,其中,所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员,且每个C3任选地被1-3个R6取代基取代;
每个R4各自独立地选自下组:卤素、-CN、-NO2、-Rc、-CO2Ra、-NRaRb、-ORa、-X-CO2Ra、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
其中在每一个R1、R2、R3和R4中,每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基,C3-7环烷基,C1-8卤代烷基和4-6元杂环烷基,或当连接到相同氮原子时,可与氮原子结合以形成具有0-2个额外杂原子作为选自N、O或S的环成员的四元、五元或六元环;在R4内,每个Rc独立地选自C1-8烷基,C1-8卤代烷基,C3-6环烷基、芳基和杂芳基,且其中Ra、Rb和Rc的脂族和环状部分任选地进一步被1-3个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基和4-6元杂环烷基取代;且其中R2、R3和R4的杂环烷基部分任选地被氧代取代;当两个R4取代基位于相邻原子上,结合形成以碳和氧原子为环成员的稠合的五元或六元环;
每个R5各自独立地选自下组:卤素、-CN、-NO2、-Rf、-CO2Rd、-CORd、-NRdRe、-ORd、-X-CO2Rd、-CONRdRe和-X-CONRdRe;其中,每个Rd和Re各自独立地选自下组:氢、C1-8烷基,C1-8卤代烷、C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基和4-6元杂环烷基或当与相同氮原子连接时,可与氮原子结合以形成具有0-2个选自N、O或S的附加杂原子作为环成员;每个Rf各自独立地选自下组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基,且其中Rd、Re和Rf中的脂肪族和环状部分任选地进一步被1-3个卤素、羟基、甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺、羧基烷基酯、羧酸、杂芳基、4-6元杂环烷基取代;
每个R6各自独立地选自下组:卤素、-CN、-NO2、-Ri、-CO2Rg、-CORg、-NRgRh、ORg、-X-CO2Rg、-X-CORg、-CONRgRh和-X-CONRgRh,其中,每个Rg和Rh各自独立地选自下组:氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基;每个Ri独立地选自下组:C1-8烷基和C1-8卤代烷基;并且
每个X是具有下式的连接基团-(CH2)mO(CH2)P,其中,下标m和p是0-5的整数,并且m+p在0-6之间,其中,亚甲基任选地被1-2个甲基取代。
30.如权利要求22所述的方法,其特征在于,所述CXCR7抑制剂具有式II的结构
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、同位素富集物或对映体富集物或其转子异构体,其中
每个环顶点Xa、Xb和Xc各自独立地选自下组:N、NH、N(R2)、O、CH和C(R2);
下标n选自下组:0、1和2;
Z选自以下组:
(i)单环或稠合-双环芳基和杂芳基,其中杂芳基具有1-4个选自N、O或S的杂原子作为环成员;并且其中所述芳基和杂芳基基团任选地被1-5个R5取代基取代;
(ii)四元、五元、六元或七元的选自下组的单环:环烷烃和杂环烷烃,其中,所述杂环烷烃具有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员;其中,每个所述的单环Z环任选地被1-3个R5取代基取代;
R1选自下组:H和C1-8烷基,其中,所述烷基部分任选地被卤素、-NRaRb、-ORa、-CO2Ra或-CONRaRb取代;
每个R2各自独立地选自下组:H、卤素、CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
R3选自下组:H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
当R4存在时,每个R4各自独立地选自下组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb和-X-CONRaRb;
每个R5各自独立地选自下组:卤素、CN、-X-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基,C3-8环烯基、C3-5螺环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-CO2Ra、-X-CO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-X-CONRaRb、芳基、5元或6元杂芳基和3元、4元、5元或6元杂环,其中,杂芳基和杂环上作为环顶点而存在的杂原子选自N、O或S,并且其中R5的芳基、杂芳基和杂环部分任选地进一步被1-3个Ra取代;
每个Ra和Rb各自独立地选自下组:氢、羟基、卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基,C3-6环烷基,C3-6环烷基烷基、氨基、C1-8烷基氨基、双C1-8烷基氨基、甲酰胺、羧基C1-4烷基酯、羧酸和-SO2-C1-8烷基;
每个X是具有下式的连接基团-(CH2)mO(CH2)P-,其中,下标m和p是0-5的整数,并且m+p在0-6之间,其中,X中任意亚甲基任选地被1-2个甲基取代。
34.如权利要求22-33中任一项所述的方法,其特征在于,所述癌症选自下组:乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、肾脏癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌和肾上腺癌。
35.如权利要求22-33中任一项所述的方法,其特征在于,所述癌症是乳腺癌。
36.如权利要求22-35中任一项所述的方法,其特征在于,所述异常表达FRS2β的癌前细胞为表达FRS2β的癌前腔祖细胞。
37.如权利要求22-33中任一项或权利要求35所述的方法,其特征在于,所述异常表达FRS2β的癌前细胞为表达FRS2β的乳腺腔祖细胞。
38.如权利要求22-37中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括施用额外的治疗剂。
39.权利要求22-37中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括施用治疗有效量的抗IGF1抗体和CXCR4抑制剂。
40.如权利要求22-37中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括施用治疗有效量的抗IGF1抗体。
41.如权利要求22-37中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括施用治疗有效量的CXCR4抑制剂。
42.如权利要求22-41中任一项所述的方法,其特征在于,在施用CXCR7抑制剂或额外的治疗剂之前,所述个体被诊断出FRS2β表达异常。
44.如权利要求43所述的方法,其特征在于,在给药之前,所述个体已被诊断出FRS2β表达异常。
45.如权利要求43或44所述的方法,其特征在于,所述方法还包括施用额外的治疗剂。
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