JP2023139101A - 幹細胞遊走剤を使用した糖尿病治療 - Google Patents
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Abstract
【課題】本開示は、幹細胞の遊走と組み合わせた異常幹細胞を標的とする糖尿病治療を提供する。【解決手段】一つの実施形態では、本開示は、幹細胞の遊走と組み合わせた異常幹細胞を標的とする糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療を提供する。一つの実施形態では、本開示は、異常幹細胞の遊走および/または残留を指標とする糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状、あるいはそのリスクの診断を提供する。【選択図】なし
Description
本開示は、幹細胞の遊走と異常幹細胞の抑制とを組み合わせた糖尿病および/またはその関連疾患の治療、ならびに幹細胞の遊走および/または残留を指標とする糖尿病および/またはその関連疾患の診断に関する。より特定すると、本開示は、異常造血幹細胞を遊走させ抑制することによる糖尿病および/またはその関連疾患の治療、ならびに異常造血幹細胞の特定ニッチからの遊走および/または特定ニッチにおける残留を検出することによる糖尿病および/またはその関連疾患の診断に関する。
糖尿病は、一般的に1型と2型とに分類される(非特許文献1)。しかし、両者ともに発症の詳細が不明であることから、1型および2型の分類そのものが、病因に基づくものとしての妥当性を欠いているといわざるを得ない。また、現在、糖尿病治療のために種々の薬物が開発されているが、多くは血糖コントロールを目的としたものであり、糖尿病の進行防止には有効であり得るが、糖尿病の治癒には不十分であり得る。さらに、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害などの糖尿病合併症も1型および2型に分類される糖尿病に共通して発症するが、一旦発症すると治癒は困難であり得る。
糖尿病診療ガイドライン2016、日本糖尿病学会、南江堂
本発明者らは、異常幹細胞の抑制による糖尿病および/またはその関連疾患の治療戦略が、幹細胞の遊走と組み合わせた場合に、より効果的であることを見出した。この新たな知見に基づき、本開示は、糖尿病および/またはその関連疾患の治療および診断のための手段を提供する。
したがって、本開示は以下を提供する。
(項目1)
異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための組成物であって、該抑制剤は、幹細胞遊走剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
(項目2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの組成物。
(項目9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの組成物。
(項目10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目12)
異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と、幹細胞遊走剤との組み合わせを含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための医薬。
(項目13)
幹細胞遊走剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための組成物であって、該幹細胞遊走剤は、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
(項目14)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための組成物。
(項目15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目16)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目17)
被験体において糖尿病または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防する方法であって、該被験体に対して異常造血幹細胞(HSC)を低減または消失させる薬剤および幹細胞遊走剤を有効量投与する工程を含む、方法。
(項目18)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を、被験体において糖尿病または糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の指標とする方法であって、該被験体における異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する工程を含む、方法。
(項目19)
前記組成物は、薬学的組成物である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目20)
薬学的に許容可能は賦形剤をさらに含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目A1)
被験体における糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防する方法であって、有効量の異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤および幹細胞遊走剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目A2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの方法。
(項目A3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、項目A2に記載の方法。
(項目A4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの方法。
(項目A6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの方法。
(項目A9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの方法。
(項目A10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A12)
被験体における糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置を選択する方法であって、有効量の異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目A13)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの方法。
(項目A14)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A15)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を、被験体において糖尿病または糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を診断する方法であって、該被験体における異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する工程を含む、方法。
(項目B1)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための、幹細胞遊走剤と組み合わせて使用するための、異常造血幹細胞(HSC)の抑制のための組成物。
(項目B2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B4)
抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの抑制剤。
(項目B5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B6)
抗TNF-α抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B13)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と組み合わせて使用するための、幹細胞遊走のための組成物。
(項目B14)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための、異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出するための組成物。
(項目B15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B16)
CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B17)
前記組成物は、薬学的組成物である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B18)
薬学的に許容可能は賦形剤をさらに含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目C1)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための医薬の製造における、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤および幹細胞遊走剤の使用。
(項目C2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの使用。
(項目C3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの使用。
(項目C4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの使用。
(項目C6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの使用。
(項目C9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの使用。
(項目C10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C14)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための医薬の製造における、異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤の使用。
(項目C15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの使用。
(項目C16)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目D1)
異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための組成物であって、該抑制剤は、幹細胞遊走剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
(項目D2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体およびHDAC阻害剤(例えば、トリコスタチンA)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D12)
異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と、幹細胞遊走剤との組み合わせを含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための医薬。
(項目D13)
幹細胞遊走剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための組成物であって、該幹細胞遊走剤は、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
(項目D14)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための組成物。
(項目D15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D16)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D17)
被験体において糖尿病または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防する方法であって、該被験体に対して異常造血幹細胞(HSC)を低減または消失させる薬剤および幹細胞遊走剤を有効量投与する工程を含む、方法。
(項目D18)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を、被験体において糖尿病または糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の指標とする方法であって、該被験体における異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する工程を含む、方法。
(項目D19)
前記組成物は、薬学的組成物である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D20)
薬学的に許容可能は賦形剤をさらに含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目E1)
被験体における糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防する方法であって、有効量の異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤および幹細胞遊走剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目E2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの方法。
(項目E3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの方法。
(項目E4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの方法。
(項目E6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体およびHDAC阻害剤(例えば、トリコスタチンA)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの方法。
(項目E9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの方法。
(項目E10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E12)
被験体における糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置を選択する方法であって、有効量の異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目E13)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの方法。
(項目E14)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E15)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を、被験体において糖尿病または糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を診断する方法であって、該被験体における異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する工程を含む、方法。
(項目F1)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための、幹細胞遊走剤と異常造血幹細胞(HSC)抑制剤との組み合わせで使用するための、幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F4)
抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの抑制剤。
(項目F5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F6)
抗TNF-α抗体またはその機能的改変体およびHDAC阻害剤(例えば、トリコスタチンA)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F13)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と組み合わせて使用するための、幹細胞遊走のための幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F14)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための、異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤。
(項目F15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの薬剤。
(項目F16)
CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの薬剤。
(項目G1)
異常造血幹細胞(HSC)抑制剤および幹細胞遊走剤の組み合わせで糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための医薬の製造における、異常HSC抑制剤または幹細胞遊走剤のうちの少なくとも一方の使用。
(項目G2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの使用。
(項目G3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの使用。
(項目G4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの使用。
(項目G6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体およびHDAC阻害剤(例えば、トリコスタチンA)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの使用。
(項目G9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの使用。
(項目G10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G14)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための医薬の製造における、異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤の使用。
(項目G15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの使用。
(項目G16)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目1)
異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための組成物であって、該抑制剤は、幹細胞遊走剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
(項目2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの組成物。
(項目9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの組成物。
(項目10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目12)
異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と、幹細胞遊走剤との組み合わせを含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための医薬。
(項目13)
幹細胞遊走剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための組成物であって、該幹細胞遊走剤は、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
(項目14)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための組成物。
(項目15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目16)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目17)
被験体において糖尿病または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防する方法であって、該被験体に対して異常造血幹細胞(HSC)を低減または消失させる薬剤および幹細胞遊走剤を有効量投与する工程を含む、方法。
(項目18)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を、被験体において糖尿病または糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の指標とする方法であって、該被験体における異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する工程を含む、方法。
(項目19)
前記組成物は、薬学的組成物である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目20)
薬学的に許容可能は賦形剤をさらに含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目A1)
被験体における糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防する方法であって、有効量の異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤および幹細胞遊走剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目A2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの方法。
(項目A3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、項目A2に記載の方法。
(項目A4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの方法。
(項目A6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの方法。
(項目A9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの方法。
(項目A10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A12)
被験体における糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置を選択する方法であって、有効量の異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目A13)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの方法。
(項目A14)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目A15)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を、被験体において糖尿病または糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を診断する方法であって、該被験体における異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する工程を含む、方法。
(項目B1)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための、幹細胞遊走剤と組み合わせて使用するための、異常造血幹細胞(HSC)の抑制のための組成物。
(項目B2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B4)
抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの抑制剤。
(項目B5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B6)
抗TNF-α抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B13)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と組み合わせて使用するための、幹細胞遊走のための組成物。
(項目B14)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための、異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出するための組成物。
(項目B15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B16)
CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B17)
前記組成物は、薬学的組成物である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目B18)
薬学的に許容可能は賦形剤をさらに含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目C1)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための医薬の製造における、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤および幹細胞遊走剤の使用。
(項目C2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの使用。
(項目C3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの使用。
(項目C4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの使用。
(項目C6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの使用。
(項目C9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの使用。
(項目C10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目C14)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための医薬の製造における、異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤の使用。
(項目C15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの使用。
(項目C16)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目D1)
異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための組成物であって、該抑制剤は、幹細胞遊走剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
(項目D2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体およびHDAC阻害剤(例えば、トリコスタチンA)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D12)
異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と、幹細胞遊走剤との組み合わせを含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための医薬。
(項目D13)
幹細胞遊走剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための組成物であって、該幹細胞遊走剤は、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
(項目D14)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤を含む糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための組成物。
(項目D15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D16)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D17)
被験体において糖尿病または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防する方法であって、該被験体に対して異常造血幹細胞(HSC)を低減または消失させる薬剤および幹細胞遊走剤を有効量投与する工程を含む、方法。
(項目D18)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を、被験体において糖尿病または糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の指標とする方法であって、該被験体における異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する工程を含む、方法。
(項目D19)
前記組成物は、薬学的組成物である、上記項目のいずれかの組成物。
(項目D20)
薬学的に許容可能は賦形剤をさらに含む、上記項目のいずれかの組成物。
(項目E1)
被験体における糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防する方法であって、有効量の異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤および幹細胞遊走剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目E2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの方法。
(項目E3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの方法。
(項目E4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの方法。
(項目E6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体およびHDAC阻害剤(例えば、トリコスタチンA)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの方法。
(項目E9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの方法。
(項目E10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E12)
被験体における糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置を選択する方法であって、有効量の異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目E13)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの方法。
(項目E14)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの方法。
(項目E15)
異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を、被験体において糖尿病または糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を診断する方法であって、該被験体における異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する工程を含む、方法。
(項目F1)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための、幹細胞遊走剤と異常造血幹細胞(HSC)抑制剤との組み合わせで使用するための、幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F4)
抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの抑制剤。
(項目F5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F6)
抗TNF-α抗体またはその機能的改変体およびHDAC阻害剤(例えば、トリコスタチンA)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F13)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための、異常造血幹細胞(HSC)の抑制剤と組み合わせて使用するための、幹細胞遊走のための幹細胞遊走剤または異常HSC抑制剤。
(項目F14)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための、異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤。
(項目F15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの薬剤。
(項目F16)
CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの薬剤。
(項目G1)
異常造血幹細胞(HSC)抑制剤および幹細胞遊走剤の組み合わせで糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状を治療および/または予防するための医薬の製造における、異常HSC抑制剤または幹細胞遊走剤のうちの少なくとも一方の使用。
(項目G2)
前記異常HCSは、CD106、およびその機能的等価物からなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないものである、上記項目のいずれかの使用。
(項目G3)
前記通常のレベルではない発現は過剰発現である、上記項目のいずれかの使用。
(項目G4)
前記抑制剤は、抗CD106抗体またはその機能的改変体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G5)
前記異常HCSは、さらに、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)およびプロインスリンからなる群より選択される遺伝子またはタンパク質が通常のレベルで発現していないものである、上記項目のいずれかの使用。
(項目G6)
前記抑制剤は、抗TNF-α抗体またはその機能的改変体およびHDAC阻害剤(例えば、トリコスタチンA)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G7)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、糖尿病合併症を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G8)
前記疾患、障害および/もしくは症状は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害、および皮膚障害からなる群より選択される、上記項目のいずれかの使用。
(項目G9)
前記幹細胞遊走剤は、前記異常HSCをニッチから遊走させる能力を有する、上記項目のいずれかの使用。
(項目G10)
前記幹細胞遊走剤は、CXCR4拮抗剤、CXCR2刺激剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)剤、からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤を含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G11)
前記幹細胞遊走剤は、プレリキシサフォル、GROβ2(MIP2)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチム、からなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかの使用。
(項目G14)
糖尿病ならびに/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防のための処置の選択のための医薬の製造における、異常造血幹細胞(HSC)の遊走および/または残留を検出する薬剤の使用。
(項目G15)
前記遊走および/または残留が、骨髄のニッチからの遊走および/または骨髄のニッチにおける残留である、上記項目のいずれかの使用。
(項目G16)
前記遊走検出剤は、CD106または機能的等価物の検出剤を含む、上記項目のいずれかの使用。
本開示において、上記の1つまたは複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
本開示は、糖尿病および/またはその関連疾患の新たな治療および診断を提供する。従来、糖尿病患者においてインスリン分泌を回復させる方法である膵臓移植や膵島移植などで必要とされていたドナーを不要とし、レシピエントの数に対する供給能力の制限を克服し得る。また、レシピエントが受けていた手術などの患者負荷も回避し得る。このように、本開示の治療は、薬剤投与によって達成され得るため、はるかに簡便で低負荷であり得る。また、根本治療が可能であるため、予後も良いと期待される。
以下、本開示を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義および/または基本的技術内容を適宜説明する。
(定義)
本明細書において、「糖尿病」は当該分野において使用される通常の意味で用いられ、妊娠に伴うものや特異な遺伝子異常によるものを除き、通常は、膵臓のβ細胞の破壊によってインスリンが枯渇して生じる1型糖尿病、および肥満などを原因として、膵臓のランゲルハンス島(膵島)のβ細胞からのインスリン分泌量が減少し、筋肉、脂肪組織へのグルコースの取り込み能が低下して生じる2型糖尿病に分類される。なお、本研究の結果によると、1型糖尿病および2型糖尿病の両者はこれまで成因と考えられていたものとは全く異なる、免疫異常を介した共通の細胞成因によって起こると推察される。糖尿病は、例えば、2回以上の検査で、空腹時血糖≧126mg/dL、HbA1c≧6.5%、経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)で2時間値が200mg/dL以上などによって診断され得る。本明細書における「糖尿病」には若年発症成人型糖尿病、境界型糖尿病も含まれる。
本明細書において、「糖尿病」は当該分野において使用される通常の意味で用いられ、妊娠に伴うものや特異な遺伝子異常によるものを除き、通常は、膵臓のβ細胞の破壊によってインスリンが枯渇して生じる1型糖尿病、および肥満などを原因として、膵臓のランゲルハンス島(膵島)のβ細胞からのインスリン分泌量が減少し、筋肉、脂肪組織へのグルコースの取り込み能が低下して生じる2型糖尿病に分類される。なお、本研究の結果によると、1型糖尿病および2型糖尿病の両者はこれまで成因と考えられていたものとは全く異なる、免疫異常を介した共通の細胞成因によって起こると推察される。糖尿病は、例えば、2回以上の検査で、空腹時血糖≧126mg/dL、HbA1c≧6.5%、経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)で2時間値が200mg/dL以上などによって診断され得る。本明細書における「糖尿病」には若年発症成人型糖尿病、境界型糖尿病も含まれる。
本明細書において「糖尿病の関連疾患」または「糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状」は、糖尿病に関連する任意の疾患、障害および症状が包含され得、それらの例として、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、続発性糖尿病、糖尿病性昏睡、意識障害、腹痛、こむら返り、神経障害、高浸透圧高血糖症候群、アルブミン尿、浮腫、腎不全、失明、アルツハイマー型認知症、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症、脳梗塞、脂肪肝、皮膚症状(糖尿病性リポイド類壊死など)、創傷治癒能力の低下、易感染性(敗血症など)、がん(肝がん、腎臓がん、膵がん、結腸がん、胃がん、肝がん、卵巣がん、大腸がん、結腸がんなど)、糖尿病性ケトアシドーシス、心臓病、脳血管障害、ステロイド糖尿病、便秘、立ちくらみ(起立性低血圧)、勃起不全、心筋梗塞、胸痛、重症虫垂炎、腹膜刺激症状、低温やけど、妊娠糖尿病、口渇、多飲、多尿などが挙げられる。
特に断らない限り、本明細書において「非糖尿病被験体」とは、糖尿病もその関連疾患も有しない被験体を意味する。
本明細書において「治療」とは、ある疾患または障害について、そのような状態になった場合に、そのような疾患または障害の悪化を防止、好ましくは、現状維持、より好ましくは、軽減、さらに好ましくは消退させることをいい、患者の疾患、もしくは疾患に伴う1つ以上の症状の、症状改善効果あるいは予防効果を発揮しうることを含む。事前に診断を行って適切な治療を行うことは「コンパニオン治療」といい、そのための診断薬を「コンパニオン診断薬」ということがある。
本明細書において「予防」とは、ある疾患または障害について、そのような状態になる前に、そのような状態にならないようにすることをいう。本開示の薬剤を用いて、診断を行い、必要に応じて本開示の薬剤を用いて例えば、糖尿病等の予防をするか、あるいは予防のための対策を講じることができる。
本明細書において「診断」とは、被験体における状態(例えば、疾患、障害)などに関連する種々のパラメータを同定し、そのような状態の現状または未来を判定することをいう。本開示の方法、組成物、システムを用いることによって、体内の状態を調べることができ、そのような情報を用いて、被験体における状態、投与すべき処置または予防のための処方物または方法などの種々のパラメータを選定することができる。本明細書において、狭義には、「診断」は、現状を診断することをいうが、広義には「早期診断」、「予測診断」、「事前診断」等を含む。本開示の診断方法は、原則として、身体から出たものを利用することができ、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることから、産業上有用である。本明細書において、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることを明確にするために、特に「予測診断、事前診断もしくは診断」を「支援」すると称することがある。本開示の技術は、このような診断技術に応用可能である。
本明細書において標的細胞の「抑制」は、標的細胞の増殖速度の低下、標的細胞の傷害、標的細胞の減少および/または標的細胞の死滅をもたらすことを意味する。標的細胞の抑制は直接的作用および/または間接的作用によって達成され得る。例えば、標的細胞を抑制する直接的作用は、この細胞が有する任意の特徴(例えば、発現分子)を標的化して、標的細胞の傷害、標的細胞の減少および/または標的細胞の死滅をもたらすことによって達成され、例えば、放射線照射、アポトーシスの誘導、免疫細胞による攻撃の誘導などの機構が挙げられるが、これらに限定されない。標的細胞を抑制する間接的作用は、この標的細胞を認識して抑制するように免疫系に学習させる方法などが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書において標的細胞の「抑制剤」は、任意の手段で標的細胞を抑制する薬剤を意味する。本明細書に記載される抑制剤において、標的細胞を抑制する手段は任意であり得、例えば、標的細胞と標的化分子(例えば、抗体)との結合によって引き起こされる免疫細胞による攻撃、放射線発生分子の使用などが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書において細胞の「遊走」とは、細胞が末梢血液および/または循環血液中に移動することを意味する。典型的には、遊走は、細胞が、骨髄(またはその中の特定の部位)から末梢血液および/または循環血液中に移動することを意味する。このような骨髄中の特定の部位は、ニッチ(niche)または特定ニッチということがあり、特定ニッチとは、生体内で幹細胞がその性質を維持するために必要な微小環境をいう。したがって、本明細書では、特定の実施形態では、ニッチから幹細胞を遊走させることを言うがこれに限定されない。
本明細書において細胞の「遊走剤」は、任意の手段で標的細胞を遊走させる薬剤を意味する。
本明細書において「造血幹細胞」または「HSC」とは、血球系細胞に分化可能な幹細胞を指す。ヒト成体では主に骨髄に存在し、白血球(好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球、マクロファージ)、赤血球、血小板、肥満細胞、樹状細胞を生み出す。ヒト造血幹細胞は、例えば、CD34陽性Thy-1陽性によって特徴付けられ得、また、Lineage陰性CD34陽性CD38陰性CD90陽性CD45RA陰性(すなわち、Lin-CD34+CD38-CD90+CD45RA-)によっても特徴付けられ得る(例えば、Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Dec 13;108(50):20012-20017参照)。マウス造血幹細胞は、c-kit陽性Sca-1陽性系統マーカー陰性(KSL)細胞として特徴付けられ得る。また、造血幹細胞は、Hoechest 33342色素で染色した骨髄細胞を、紫外光(350nm)で励起し、Hoechst blueおよびHoechst redの2種類の光学フィルターで展開した場合に両方とも陰性であることによっても特徴付けられ得る。造血幹細胞は、長期造血幹細胞(LT-HSC)、短期造血幹細胞(ST-HSC)などに細分類され得る。例えば、造血幹細胞の特徴は、Cytometry Research 19(2):25-32,2009を参照することができる。
本明細書において「長期造血幹細胞(LT-HSC)」とは長期骨髄細胞再建能を持つ造血幹細胞をいう。LT-HSCは、通常、表面抗原マーカーにより特定され、(例えば、マウスにおいては)CD34陰性、CD150陽性、CD48陰性、Lin陰性、sca1陽性、c-kit陽性(あるいは、Lineage-c-Kit+Sca-1+CD34-/lowCD150+細胞)と表現され得る。また、LT-HSCは、(例えば、ヒトにおいては)CD34陰性、CD38陰性(あるいは、CD34-CD38-細胞)と表現され得る(例えば、Nat Immunol. 2010 Jul;11(7):585-93;Blood 108, 2446-2454, 2006)。
本明細書において「短期造血幹細胞(ST-HSC)」とは、短期骨髄再建能を持つ造血幹細胞をいう。ST-HSCは、通常、表面抗原マーカーにより特定され、(例えば、マウスにおいては)CD34陽性、CD150陽性、CD48陰性、Lin陰性、sca-1陽性、c-kit陽性と表現され得る。また、ST-HSCは、(例えば、ヒトにおいては)CD34陽性、CD38陰性(あるいは、CD34+CD38-細胞)と表現され得る(例えば、Nat Immunol. 2010 Jul;11(7):585-93;Blood 108, 2446-2454, 2006)。
本明細書において「異常造血幹細胞」または「異常HSC]とは、異常な機能を発現しているか、および/または正常な機能を少なくとも一部欠いている造血幹細胞をいう。代表的には、異常HSCは、CD106またはその機能的等価物の遺伝子またはタンパク質が通常レベルで発現していないかおよび/または機能していない細胞をいう。
本明細書において、遺伝子またはタンパク質が「通常のレベルで発現していない」とは、正常な機能を有する細胞において見られる発現量ではない量やレベルで当該遺伝子またはタンパク質が発現していることをいう。例えば、CD106についていうと、CD106が通常発現している(正常細胞で見られる通常の値)から外れる場合に異常であると判断し得、好ましくは、CD106が通常よりも多く発現している場合に異常と判定し得る。例えば、非糖尿病および糖尿病のマウスからKSL細胞をFACSで分取し、RNAを抽出した後、QT-PCRを用いて遺伝子発現量の比較解析を行うことで遺伝子の通常のレベルでない発現(例えば、過剰発現)を試験することができる。例えば、FACS解析を実施し、異常な造血幹細胞の表面抗原を検出し、糖尿病被験体と非糖尿病被験体とを比較することでタンパク質の通常のレベルでない発現を試験することができる。
本明細書において、遺伝子またはタンパク質が「通常のレベルで機能していない」とは、正常な機能を有する細胞において見られるレベルの機能が当該遺伝子またはタンパク質についてみられないことをいう。例えば、CD106についていうと、CD106が通常機能するレベル(正常細胞で見られる通常のレベルまたは値)から外れる場合に異常であると判断し得、好ましくは、CD106が通常よりも多いレベルで機能が観察される場合に異常と判定し得る。例えば、FACS解析を実施し、異常な造血幹細胞の表面抗原を検出し、糖尿病被験体と非糖尿病被験体とを比較してタンパク質の活性化を観察することで、タンパク質が通常のレベルで機能していないことを試験することができる。
本明細書において「CXCR4」とは、CD184またはFusinとしても知られる7回膜貫通型のGタンパク共役受容体(GPCR)である。CXCR4の生理的リガンドは、CXCケモカインの一つで、単球およびリンパ球の遊走を強く誘導するstromal cell-derived factor-1(SDF-1)である。CXCR4の阻害によって造血幹細胞の遊走が生じ得る(Future Oncol. 2007 Feb;3(1):19-27)。
本明細書において「CD106」とは、表面抗原の一種であり、接着分子VCAM-1(Vascular cell adhesion molecule-1)またはINCAM-100としても知られる、IgスーパーファミリーのメンバーのI型膜タンパク質であり、サイトカイン活性化内皮によって発現される細胞表面シアロ糖タンパク質であり、白血球-内皮細胞接着およびシグナル伝達を媒介することが知られる。ヒトでは、VCAM-1アイソフォームaプリカーサー(核酸配列:NM_001078.4、アミノ酸配列:NP_001069.1)、VCAM-1アイソフォームbプリカーサー(核酸配列:NM_080682.2、アミノ酸配列:NP_542413.1)、VCAM-1アイソフォームcプリカーサー(核酸配列:NM_001199834.1、アミノ酸配列:NP_001186763.1)が代表的である。
本明細書において「CD34」とは、幹細胞の骨髄細胞外マトリックスまたは間質細胞への付着に関与すると考えられている表面タンパク質であり、高度にグリコシル化され、プロテインキナーゼCによってリン酸化されることが知られる。ヒトでは、CD34転写バリアント1(核酸配列:NM_001025109.2、アミノ酸配列:NP_001020280.1)、CD34転写バリアント2(核酸配列:NM_001773.3、アミノ酸配列:NP_001764.1)、が代表的である。
本明細書において「腫瘍壊死因子アルファ」またはその省略形である「TNF-α」とは、TNF、DIF、TNFA、TNFSF2、TNLG1Fとしても知られる腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーに属する多機能炎症誘発性サイトカインであり、主にマクロファージによって分泌されるタンパク質を指す。TNF-αは、受容体TNFRSF1A/TNFR1およびTNFRSF1B/TNFBRを介して機能することができ、細胞増殖、分化、アポトーシス、脂質代謝、および凝血など広範な生物学的プロセスの調節に関与する。ヒトでは、核酸配列:NM_000594.4、アミノ酸配列:NP_000585.2が代表的である。
本明細書において「プロインスリン」とは、インスリンの前駆体タンパク質を指す。プロインスリンは、膵β細胞の小胞体においてプロセッシングされ、未成熟の分泌顆粒内でCペプチド領域が除去されることでA鎖およびB鎖から構成されるインスリンが生成される。ヒトでは、プロインスリン転写バリアント1(核酸配列:NM_000207.3、アミノ酸配列:NP_000198.1)、プロインスリン転写バリアント2(核酸配列:NM_001185097.2、アミノ酸配列:NP_001172026.1)、プロインスリン転写バリアント3(核酸配列:NM_001185098.1、アミノ酸配列:NP_001172027.1)、プロインスリン転写バリアント4(核酸配列:NM_001291897.2、アミノ酸配列:NP_001278826.1)が代表的である。
本明細書において「c-Kit」とは、PBT、SCFR、KIT、CD117またはMASTCとしても知られるMGF(肥満細胞増殖因子、幹細胞因子としても知られる)の3型膜貫通受容体を指す。ヒトでは、Kitアイソフォーム1プリカーサー(核酸配列:NM_000222.2、アミノ酸配列:NP_000213.1)、Kitアイソフォーム2プリカーサー(核酸配列:NM_001093772.1、アミノ酸配列:NP_001087241.1)が代表的である。
本明細書において「CD20」とは、MS4A1、B1、S7、Bp35、CD20、CVID5、MS4A2またはLEU-16としても知られる膜貫通型4A遺伝子ファミリーのメンバーであり、B細胞の形質細胞への発達および分化において役割を果たすBリンパ球表面分子を指す。ヒトでは、CD20転写バリアント1(核酸配列:NM_152866.2、アミノ酸配列:NP_690605.1)、CD20転写バリアント3(核酸配列:NM_021950.3、アミノ酸配列:NP_068769.2)が代表的である。
特に断らない限り、本明細書において、各タンパク質に関する言及は、特定のアクセッション番号に記載されるアミノ酸配列を有するタンパク質(あるいはそれをコードする核酸)のみならず、その機能的等価物もまた企図されることが理解される。
本明細書において、ある分子の「機能的等価物」には、その分子の変異体または改変体(例えば、アミノ酸配列改変体等)であって、本明細書に記載される特徴(例えば、マーカー)としての機能を有するもの、その分子の生物学的機能と同様の機能(同じ程度でなくてもよい)を発揮するもの、ならびに、作用する時点において、その分子自体に変化することができるものが包含されることが理解される。
本明細書において、ある分子の「機能的改変体」には、その分子の機能を維持した(程度は変更されてもよい)ままその分子を改変した物質が包含される。例えば、抗体などの結合分子の機能的改変体には、標的分子との結合機能を維持するように、他の部分(標識、他の機能性分子(タンパク質など)など)とコンジュゲート化したもの、フラグメント化したものなどが含まれる。このように、本明細書で使用される場合、機能的改変体は、改変前の基本となる機能を維持するものである。
本開示の機能的等価物としては、アミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸の挿入、置換もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加されたものを用いることができる。本明細書において、「アミノ酸配列において、1もしくは複数個のアミノ酸の挿入、置換もしくは欠失、またはその一方もしくは両末端への付加」とは、部位特異的突然変異誘発法等の周知の技術的方法により、あるいは天然の変異により、天然に生じ得る程度の複数個の数のアミノ酸の置換等により改変がなされていることを意味する。
本明細書において「生物学的機能」とは、ある遺伝子またはそれに関する核酸分子もしくはポリペプチドについて言及するとき、その遺伝子、核酸分子またはポリペプチドが生体内において有し得る特定の機能をいい、これには、例えば、特異的な抗体の生成、酵素活性、抵抗性の付与等を挙げることができるがそれらに限定されない。このような生物学的活性は、上述した表の中で言及されるアクセッション番号、Entrez番号等において引用される文献等を参照することができ、本明細書においてそのような文献等もまた参考として援用する。本明細書において、生物学的機能は、「生物学的活性」によって発揮され得る。本明細書において「生物学的活性」とは、ある因子(例えば、ポリヌクレオチド、タンパク質など)が、生体内において有し得る活性のことをいい、種々の機能(例えば、転写促進活性)を発揮する活性が包含され、例えば、ある分子との相互作用によって別の分子が活性化または不活化される活性も包含される。2つの因子が相互作用する場合、その生物学的活性は、その二分子との間の結合およびそれによって生じる生物学的変化、例えば、一つの分子を抗体を用いて沈降させたときに他の分子も共沈するとき、2分子は結合していると考えられる。従って、そのような共沈を見ることが一つの判断手法として挙げられる。例えば、ある因子が酵素である場合、その生物学的活性は、その酵素活性を包含する。別の例では、ある因子がリガンドである場合、そのリガンドが対応するレセプターへの結合を包含する。そのような生物学的活性は、当該分野において周知の技術によって測定することができる。
本明細書で使用されるタンパク質または核酸の「誘導体」または「類似体」または「変異体」は、限定を意図するものではないが、タンパク質または核酸に実質的に相同な領域を含む分子を含み、このような分子は、種々の実施形態において、同一サイズのアミノ酸配列または核酸配列にわたり、または当該分野で公知のコンピュータ相同性プログラムによってアラインメントを行ってアラインされる配列と比較した際、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%または99%同一であるか、あるいはこのような核酸の「誘導体」または「類似体」または「変異体」は、ストリンジェントな条件、中程度にストリンジェントな条件、またはストリンジェントでない条件下で、元の核酸にハイブリダイズ可能である。代表的には、タンパク質の「誘導体」または「類似体」または「変異体」は、天然存在タンパク質にアミノ酸置換、欠失および付加などの修飾が生じた産物であって、なお天然存在タンパク質の生物学的機能を、必ずしも同じ度合いでなくてもよいが示すタンパク質を意味する。例えば、本明細書において記載されあるいは当該分野で公知の適切で利用可能なin vitroアッセイによって、このようなタンパク質の生物学的機能を調べることも可能である。本開示では、ヒトについて主に論じられるが、他の種例えば霊長類内の他の種あるいはこのほかの属の動物の種のものにも当てはまることが理解され、これらの哺乳動物についても、本開示の範囲内に入ることが理解される。
本明細書で使用される用語「活性」は、最も広い意味での分子の機能を指す。活性は、限定を意図するものではないが、概して、分子の生物学的機能、生化学的機能、物理的機能または化学的機能を含む。活性は、例えば、酵素活性、他の分子と相互作用する能力、および他の分子の機能を活性化するか、促進するか、安定化するか、阻害するか、抑制するか、または不安定化する能力、安定性、特定の細胞内位置に局在する能力を含む。適用可能な場合、この用語はまた、最も広い意味でのタンパク質複合体の機能にも関する。
本明細書で使用される「機能的に活性な」タンパク質、ポリペプチド、フラグメントまたは誘導体は、生物学的活性などの、タンパク質の構造的機能、制御機能、または生化学的機能を有する。
本明細書において「遺伝子」とは、遺伝形質を規定する因子をいう。通常染色体上に一定の順序に配列している。タンパク質の一次構造を規定する遺伝子を構造遺伝子といい、その発現を左右する遺伝子を調節遺伝子という。本明細書では、「遺伝子」は、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」(ここでは、DNA、RNAなどを含む)を指すことがある。「遺伝子産物」とは、遺伝子に基づいて産生された物質でありタンパク質、mRNAなどを指す。したがって、mRNAは遺伝子の概念にも入り得、遺伝子産物にも該当し得る。また「遺伝子の発現」という場合は、mRNAなどの転写レベルを指すことが多い。
本明細書において「タンパク質」、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」および「ペプチド」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーをいう。このポリマーは、直鎖であっても分岐していてもよく、環状であってもよい。アミノ酸は、天然のものであっても非天然のものであってもよく、改変されたアミノ酸であってもよい。この用語はまた、複数のポリペプチド鎖の複合体へとアセンブルされたものを包含し得る。この用語はまた、天然または人工的に改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。そのような改変としては、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作もしくは改変(例えば、標識成分との結合体化)が包含される。この定義にはまた、例えば、アミノ酸の1または2以上のアナログを含むポリペプチド(例えば、非天然アミノ酸などを含む)、ペプチド様化合物(例えば、ペプトイド)および当該分野において公知の他の改変が包含される。
本明細書において「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」は、本明細書において同じ意味で使用され、任意の長さのヌクレオチドのポリマーをいう。この用語はまた、「オリゴヌクレオチド誘導体」または「ポリヌクレオチド誘導体」を含む。「オリゴヌクレオチド誘導体」または「ポリヌクレオチド誘導体」とは、ヌクレオチドの誘導体を含むか、またはヌクレオチド間の結合が通常とは異なるオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドをいい、互換的に使用される。そのようなオリゴヌクレオチドとして具体的には、例えば、2’-O-メチル-リボヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がホスホロチオエート結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がN3’-P5’ホスホロアミデート結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のリボースとリン酸ジエステル結合とがペプチド核酸結合に変換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のウラシルがC-5プロピニルウラシルで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のウラシルがC-5チアゾールウラシルで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のシトシンがC-5プロピニルシトシンで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド中のシトシンがフェノキサジン修飾シトシン(phenoxazine-modified cytosine)で置換されたオリゴヌクレオチド誘導体、DNA中のリボースが2’-O-プロピルリボースで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体およびオリゴヌクレオチド中のリボースが2’-メトキシエトキシリボースで置換されたオリゴヌクレオチド誘導体などが例示される。他にそうではないと示されなければ、特定の核酸配列はまた、明示的に示された配列と同様に、その保存的に改変された改変体(例えば、縮重コドン置換体)および相補配列を包含することが企図される。具体的には、縮重コドン置換体は、1またはそれ以上の選択された(または、すべての)コドンの3番目の位置が混合塩基および/またはデオキシイノシン残基で置換された配列を作成することにより達成され得る(Batzer et al., Nucleic Acid Res.19:5081(1991);Ohtsuka et al., J.Biol.Chem.260:2605-2608(1985); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98(1994))。本明細書において「核酸」はまた、遺伝子、cDNA、mRNA、オリゴヌクレオチド、およびポリヌクレオチドと互換可能に使用される。本明細書において「ヌクレオチド」は、天然のものでも非天然のものでもよい。
本明細書において遺伝子の「相同性」とは、2以上の遺伝子配列の、互いに対する同一性の程度をいい、一般に「相同性」を有するとは、同一性または類似性の程度が高いことをいう。従って、ある2つの遺伝子の相同性が高いほど、それらの配列の同一性または類似性は高い。2種類の遺伝子が相同性を有するか否かは、配列の直接の比較、または核酸の場合ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーション法によって調べられ得る。2つの遺伝子配列を直接比較する場合、その遺伝子配列間でDNA配列が、代表的には少なくとも50%同一である場合、好ましくは少なくとも70%同一である場合、より好ましくは少なくとも80%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一である場合、それらの遺伝子は相同性を有する。従って本明細書において「相同体」または「相同遺伝子産物」は、本明細書にさらに記載する複合体のタンパク質構成要素と同じ生物学的機能を発揮する、別の種、好ましくは哺乳動物におけるタンパク質を意味する。こうような相同体はまた、「オルソログ遺伝子産物」とも称されることもある。
アミノ酸は、その一般に公知の3文字記号か、またはIUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commissionにより推奨される1文字記号のいずれかにより、本明細書中で言及され得る。ヌクレオチドも同様に、一般に認知された1文字コードにより言及され得る。本明細書では、アミノ酸配列および塩基配列の類似性、同一性および相同性の比較は、配列分析用ツールであるBLASTを用いてデフォルトパラメータを用いて算出される。同一性の検索は例えば、NCBIのBLAST 2.2.9(2004.5.12発行)を用いて行うことができる。本明細書における同一性の値は通常は上記BLASTを用い、デフォルトの条件でアラインした際の値をいう。ただし、パラメータの変更により、より高い値が出る場合は、最も高い値を同一性の値とする。複数の領域で同一性が評価される場合はそのうちの最も高い値を同一性の値とする。類似性は、同一性に加え、類似のアミノ酸についても計算に入れた数値である。
本明細書において「ストリンジェント(な)条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド」とは、当該分野で慣用される周知の条件をいう。本開示のポリヌクレオチド中から選択されたポリヌクレオチドをプローブとして、コロニー・ハイブリダイゼーション法、プラーク・ハイブリダイゼーション法あるいはサザンブロットハイブリダイゼーション法などを用いることにより、そのようなポリヌクレオチドを得ることができる。具体的には、コロニーあるいはプラーク由来のDNAを固定化したフィルターを用いて、0.7~1.0MのNaCl存在下、65℃でハイブリダイゼーションを行った後、0.1~2倍濃度のSSC(saline-sodium citrate)溶液(1倍濃度のSSC溶液の組成は、150mM 塩化ナトリウム、15mM クエン酸ナトリウムである)を用い、65℃条件下でフィルターを洗浄することにより同定できるポリヌクレオチドを意味する。ハイブリダイゼーションは、Molecular Cloning 2nd ed.,Current Protocols in Molecular Biology,Supplement 1~38、DNA Cloning 1:Core Techniques, A Prac1tical Approach, Second Edition, Oxford University Press(1995)などの実験書に記載されている方法に準じて行うことができる。低ストリンジェンシー条件は、35%ホルムアミド、5xSSC、50mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM EDTA、0.02% ポリビニルピロリドン(PVP)、0.02%BSA、100μg/ml変性サケ精子DNA、および10%(重量/体積)デキストラン硫酸を含む緩衝液中、40℃で18~20時間ハイブリダイゼーションし、2xSSC、25mM Tris-HCl(pH7.4)、5mM EDTA、および0.1%SDSからなる緩衝液中、55℃で1~5時間洗浄し、そして2xSSC、25mM Tris-HCl(pH7.4)、5mM EDTA、および0.1%SDSからなる緩衝液中、60℃で1.5時間洗浄することを含む。
本明細書において「精製された」物質または生物学的因子(例えば、核酸またはタンパク質など)とは、その生物学的因子に天然に随伴する因子の少なくとも一部が除去されたものをいう。従って、通常、精製された生物学的因子におけるその生物学的因子の純度は、その生物学的因子が通常存在する状態よりも高い(すなわち濃縮されている)。本明細書中で使用される用語「精製された」は、好ましくは少なくとも75重量%、より好ましくは少なくとも85重量%、よりさらに好ましくは少なくとも95重量%、そして最も好ましくは少なくとも98重量%の、同型の生物学的因子が存在することを意味する。本開示で用いられる物質は、好ましくは「精製された」物質である。
本明細書において「対応する」アミノ酸または核酸とは、あるポリペプチド分子またはポリヌクレオチド分子において、比較の基準となるポリペプチドまたはポリヌクレオチドにおける所定のアミノ酸またはヌクレオチドと同様の作用を有するか、または有することが予測されるアミノ酸またはヌクレオチドをいい、特に酵素分子にあっては、活性部位中の同様の位置に存在し触媒活性に同様の寄与をするアミノ酸をいう。例えば、アンチセンス分子であれば、そのアンチセンス分子の特定の部分に対応するオルソログにおける同様の部分であり得る。対応するアミノ酸は、例えば、システイン化、グルタチオン化、S-S結合形成、酸化(例えば、メチオニン側鎖の酸化)、ホルミル化、アセチル化、リン酸化、糖鎖付加、ミリスチル化などがされる特定のアミノ酸であり得る。あるいは、対応するアミノ酸は、二量体化を担うアミノ酸であり得る。このような「対応する」アミノ酸または核酸は、一定範囲にわたる領域またはドメインであってもよい。従って、そのような場合、本明細書において「対応する」領域またはドメインと称される。
本明細書において「対応する」遺伝子(例えば、ポリヌクレオチド配列または分子)とは、ある種において、比較の基準となる種における所定の遺伝子と同様の作用を有するか、または有することが予測される遺伝子(例えば、ポリヌクレオチド配列または分子)をいい、そのような作用を有する遺伝子が複数存在する場合、進化学的に同じ起源を有するものをいう。従って、ある遺伝子に対応する遺伝子は、その遺伝子のオルソログであり得る。そのような対応する遺伝子は、当該分野において周知の技術を用いて同定することができる。従って、例えば、ある動物(例えば、マウス、ラット)における対応する遺伝子は、対応する遺伝子(例えば、ヒトのもの)の基準となる遺伝子の配列をクエリ配列として用いてその動物の配列データベースを検索することによって見出すことができる。
本明細書において「フラグメント(断片)」とは、全長のポリペプチドまたはポリヌクレオチド(長さがn)に対して、1~n-1までの配列長さを有するポリペプチドまたはポリヌクレオチドをいう。フラグメントの長さは、その目的に応じて、適宜変更することができ、例えば、その長さの下限としては、ポリペプチドの場合、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50およびそれ以上のアミノ酸が挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ(例えば、11など)もまた、下限として適切であり得る。また、ポリヌクレオチドの場合、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100およびそれ以上のヌクレオチドが挙げられ、ここの具体的に列挙していない整数で表される長さ(例えば、11など)もまた、下限として適切であり得る。本明細書において、このようなフラグメントは、例えば、全長のものがマーカーとして機能する場合、そのフラグメント自体もまたマーカーとしての機能を有する限り、本開示の範囲内に入ることが理解される。本開示において、分子のフラグメントとは、この分子の任意の領域を含む物質(代表的にはポリペプチド)であり、本開示の目的(例えば、治療、検出、診断等)に用いることができる限り、天然の分子の生物学的機能を有していなくてもよい。
本明細書において遺伝子、ポリヌクレオチド、ポリペプチドなどの「発現」とは、その遺伝子などがインビボで一定の作用を受けて、別の形態になることをいう。好ましくは、遺伝子、ポリヌクレオチドなどが、転写および翻訳されて、ポリペプチドの形態になることをいうが、転写されてmRNAが作製されることもまた発現の一態様であり得る。より好ましくは、そのようなポリペプチドの形態は、翻訳後プロセシングを受けたもの(本明細書にいう誘導体)であり得る。例えば、分子の発現レベルは、任意の方法によって決定することができる。具体的には、この分子のmRNAの量、タンパク質の量、またはタンパク質の生物学的な活性を評価することによって発現レベルを知ることができる。
本明細書において「発現量」とは、目的の細胞、組織などにおいて、ポリペプチドまたはmRNA等が発現される量をいう。そのような発現量としては、本開示の抗体を用いてELISA法、RIA法、蛍光抗体法、ウェスタンブロット法、免疫組織染色法などの免疫学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本開示ポリペプチドのタンパク質レベルでの発現量、またはノーザンブロット法、ドットブロット法、PCR法などの分子生物学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本開示において使用されるポリペプチドのmRNAレベルでの発現量が挙げられる。「発現量の変化」とは、上記免疫学的測定方法または分子生物学的測定方法を含む任意の適切な方法により評価される本開示において使用されるポリペプチドのタンパク質レベルまたはmRNAレベルでの発現量が増加あるいは減少することを意味する。あるマーカーの発現量を測定することによって、マーカーに基づく種々の検出または診断を行うことができる。
本明細書において「マーカー(物質、タンパク質または遺伝子(核酸))」とは、ある状態(例えば、細胞の種類、正常細胞状態、疾患状態、障害状態、あるいは増殖能、分化状態のレベル等)にあるかまたはその危険性があるかどうかを追跡する示標となる物質をいう。このようなマーカーとしては、遺伝子(核酸=DNAレベル)、遺伝子産物(mRNA、タンパク質など)、代謝物質、酵素などを挙げることができる。本開示において、ある状態(糖尿病など)についての検出、診断、予備的検出、予測または事前診断は、その状態に関連するマーカーに特異的な薬剤、剤、因子または手段、あるいはそれらを含む組成物、キットまたはシステム等を用いて実現することができる。
本明細書において「抗体」は、広義にはポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、および抗イディオタイプ抗体、ならびにそれらのフラグメント、例えばFvフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2およびFabフラグメント、ならびにその他の組換えにより生産された結合体または機能的等価物(例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能抗体、二重特異性またはオリゴ特異性(oligospecific)抗体、単鎖抗体、scFV、ダイアボディー、sc(Fv)2(single chain (Fv)2)、scFv-Fc)を含む。さらにこのような抗体を、酵素、例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、αガラクトシダーゼなど、に共有結合させまたは組換えにより融合させてよい。本開示で用いられる抗体は、その由来、種類、形状などは問われない。具体的には、非ヒト動物の抗体(例えば、マウス抗体、ラット抗体、ラクダ抗体)、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などの公知の抗体が使用できる。本開示においては、モノクローナル、あるいはポリクローナルを抗体として利用することができるが好ましくはモノクローナル抗体である。抗体の標的タンパク質への結合は特異的な結合であることが好ましい。
本明細書において「手段」とは、ある目的(例えば、検出、診断、治療、予防、遊走)を達成する任意の道具となり得るものをいい、特に、本明細書では、「選択的に認識(検出)する手段」とは、ある対象を他のものとは異なって認識(検出)することができる手段をいう。
本明細書においてポリヌクレオチドまたはポリペプチド発現の「検出」または「定量」は、例えば、マーカー検出剤への結合または相互作用を含む、mRNAの測定および免疫学的測定方法を含む適切な方法を用いて達成され得る。分子生物学的測定方法としては、例えば、ノーザンブロット法、ドットブロット法またはPCR法などが例示される。免疫学的測定方法としては、例えば、方法としては、マイクロタイタープレートを用いるELISA法、RIA法、蛍光抗体法、発光イムノアッセイ(LIA)、免疫沈降法(IP)、免疫拡散法(SRID)、免疫比濁法(TIA)、ウェスタンブロット法、免疫組織染色法などが例示される。また、定量方法としては、ELISA法またはRIA法などが例示される。アレイ(例えば、DNAアレイ、プロテインアレイ)を用いた遺伝子解析方法によっても行われ得る。DNAアレイについては、(秀潤社編、細胞工学別冊「DNAマイクロアレイと最新PCR法」)に広く概説されている。プロテインアレイについては、Nat Genet.2002 Dec;32 Suppl:526-32に詳述されている。遺伝子発現の分析法としては、上述に加えて、RT-PCR、RACE法、SSCP法、免疫沈降法、two-hybridシステム、in vitro翻訳などが挙げられるがそれらに限定されない。そのようなさらなる分析方法は、例えば、ゲノム解析実験法・中村祐輔ラボ・マニュアル、編集・中村祐輔羊土社(2002)などに記載されており、本明細書においてそれらの記載はすべて参考として援用される。
本開示の検出剤または検出手段は、検出可能とする部分(例えば、抗体等)に他の物質(例えば、標識等)を結合させた複合体または複合分子であってもよい。本明細書において使用される場合、「複合体」または「複合分子」とは、2以上の部分を含む任意の構成体を意味する。例えば、一方の部分がポリペプチドである場合は、他方の部分は、ポリペプチドであってもよく、それ以外の物質(例えば、基材、糖、脂質、核酸、他の炭化水素等)であってもよい。本明細書において複合体を構成する2以上の部分は、共有結合で結合されていてもよくそれ以外の結合(例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、ファンデルワールス力等)で結合されていてもよい。2以上の部分がポリペプチドの場合は、キメラポリペプチドとも称しうる。従って、本明細書において「複合体」は、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、脂質、糖、低分子などの分子が複数種連結してできた分子を含む。
本開示の検出剤またはその他医薬は、プローブおよびプライマーの形態を採ることができる。本開示のプローブおよびプライマーは、標的の核酸分子と特異的にハイブリダイズすることができる。本開示のプローブおよびプライマーは、標的核酸分子の発現を検出することができればよく、複数のデオキシリボ核酸(DNA)またはリボ核酸(RNA)等の塩基または塩基対からなる重合体であり得る。二本鎖cDNAも組織in situハイブリダイゼーションにおいて利用可能であることが知られており、本開示のプローブおよびプライマーにはそのような二本鎖cDNAも含まれる。組織中のRNAの検出において特に好ましいプローブおよびプライマーとしては、RNAプローブ(リボプローブ)を挙げることができる。
本開示によるプライマーおよびプライマーセットは、PCR法、RT-PCR法、リアルタイムPCR法、in situ PCR法、LAMP法等の核酸増幅法を利用して目的遺伝子を検出する公知の方法において、常法に従ってプライマーおよびプライマーセットとして利用することができる。
本明細書において「プローブ」とは、インビトロおよび/またはインビボなどのスクリーニングなどの生物学的実験において用いられる、検索の手段となる物質をいい、例えば、特定の塩基配列を含む核酸分子または特定のアミノ酸配列を含むペプチド、特異的抗体またはそのフラグメントなどが挙げられるがそれに限定されない。本明細書においてプローブは、マーカー検出手段としてもちいられる。
通常プローブとして用いられる核酸分子としては、目的とする遺伝子の核酸配列と相同なまたは相補的な、少なくとも8の連続するヌクレオチド長の核酸配列を有するものが挙げられる。そのような核酸配列は、好ましくは、少なくとも9の連続するヌクレオチド長の、より好ましくは少なくとも10の連続するヌクレオチド長の、さらに好ましくは少なくとも11の連続するヌクレオチド長の、少なくとも12の連続するヌクレオチド長の、少なくとも13の連続するヌクレオチド長の、少なくとも14の連続するヌクレオチド長の、少なくとも15の連続するヌクレオチド長の、少なくとも20の連続するヌクレオチド長の、少なくとも25の連続するヌクレオチド長の、少なくとも30の連続するヌクレオチド長の、少なくとも40の連続するヌクレオチド長の、少なくとも50の連続するヌクレオチド長の、少なくとも核酸配列であり得る。プローブとして使用される核酸配列には、上述の配列に対して、少なくとも約70%相同な、より好ましくは、少なくとも約80%相同な、さらに好ましくは、少なくとも約90%相同な、少なくとも約95%相同な核酸配列が含まれる。
1つの実施形態において、本開示の検出剤は、標識されたものでありうる。あるいは、本開示の検出剤は、タグを結合させたものであってもよい。
本明細書において「標識」とは、目的となる分子または物質を他から識別するための存在(例えば、物質、エネルギー、電磁波など)をいう。そのような標識方法としては、RI(ラジオアイソトープ)法、蛍光法、ビオチン法、化学発光法等を挙げることができる。本開示のマーカーまたはそれを捕捉する因子または手段を複数、蛍光法によって標識する場合には、蛍光発光極大波長が互いに異なる蛍光物質によって標識を行う。蛍光発光極大波長の差は、10nm以上であることが好ましい。リガンドを標識する場合、機能に影響を与えないものならば何れも用いることができるが、蛍光物質としては、AlexaTMFluorが望ましい。AlexaTMFluorは、クマリン、ローダミン、フルオレセイン、シアニンなどを修飾して得られた水溶性の蛍光色素であり、広範囲の蛍光波長に対応したシリーズであり、他の該当波長の蛍光色素に比べ、非常に安定で、明るく、またpH感受性が低い。蛍光極大波長が10nm以上ある蛍光色素の組み合わせとしては、AlexaTM555とAlexaTM633の組み合わせ、AlexaTM488とAlexaTM555との組み合わせ等を挙げることができる。核酸を標識する場合は、その塩基部分と結合できるものであれば何れも用いることができるが、シアニン色素(例えば、CyDyeTMシリーズのCy3、Cy5等)、ローダミン6G試薬、N-アセトキシ-N2-アセチルアミノフルオレン(AAF)、AAIF(AAFのヨウ素誘導体)等を使用することが好ましい。蛍光発光極大波長の差が10nm以上である蛍光物質としては、例えば、Cy5とローダミン6G試薬との組み合わせ、Cy3とフルオレセインとの組み合わせ、ローダミン6G試薬とフルオレセインとの組み合わせ等を挙げることができる。本開示では、このような標識を利用して、使用される検出手段に検出され得るように目的とする対象を改変することができる。そのような改変は、当該分野において公知であり、当業者は標識におよび目的とする対象に応じて適宜そのような方法を実施することができる。
本明細書において使用される場合、「タグ」とは、受容体-リガンドのような特異的認識機構により分子を選別するための物質、より具体的には、特定の物質を結合するための結合パートナーの役割を果たす物質(例えば、ビオチン-アビジン、ビオチン-ストレプトアビジンのような関係を有する)をいい、「標識」の範疇に含まれうる。よって、例えば、タグが結合した特定の物質は、タグ配列の結合パートナーを結合させた基材を接触させることで、この特定の物質を選別することができる。このようなタグまたは標識は、当該分野で周知である。代表的なタグ配列としては、mycタグ、Hisタグ、HA、Aviタグなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のマーカーまたはマーカー検出剤にはこのようなタグを結合させてもよい。
本明細書において「薬剤」、「剤」または「因子」(いずれも英語ではagentに相当す
る)は、広義には、交換可能に使用され、意図する目的を達成することができる限りどのような物質または他の要素(例えば、光、放射能、熱、電気などのエネルギー)でもあってもよい。そのような物質としては、例えば、細胞(例えば、T細胞)、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸(例えば、cDNA、ゲノムDNAのようなDNA、mRNAのようなRNAを含む)、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、有機低分子(例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子、コンビナトリアルケミストリで合成された分子、医薬品として利用され得る低分子(例えば、低分子リガンドなど)など)、これらの複合分子が挙げられるがそれらに限定されない。
る)は、広義には、交換可能に使用され、意図する目的を達成することができる限りどのような物質または他の要素(例えば、光、放射能、熱、電気などのエネルギー)でもあってもよい。そのような物質としては、例えば、細胞(例えば、T細胞)、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸(例えば、cDNA、ゲノムDNAのようなDNA、mRNAのようなRNAを含む)、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、有機低分子(例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子、コンビナトリアルケミストリで合成された分子、医薬品として利用され得る低分子(例えば、低分子リガンドなど)など)、これらの複合分子が挙げられるがそれらに限定されない。
本明細書において「キット」とは、通常2つ以上の区画に分けて、提供されるべき部分(例えば、検査薬、診断薬、治療薬、抗体、標識、説明書など)が提供されるユニットをいう。安定性等のため、混合されて提供されるべきでなく、使用直前に混合して使用することが好ましいような組成物の提供を目的とするときに、このキットの形態は好ましい。そのようなキットは、好ましくは、提供される部分(例えば、検査薬、診断薬、治療薬をどのように使用するか、あるいは、試薬をどのように処理すべきかを記載する指示書または説明書を備えていることが有利である。本明細書においてキットが試薬キットとして使用される場合、キットには、通常、検査薬、診断薬、治療薬、抗体等の使い方などを記載した指示書などが含まれる。
本明細書において「指示書」は、本開示を使用する方法を医師または他の使用者に対する説明を記載したものである。この指示書は、本開示の検出方法、診断薬の使い方、または医薬などを投与することを指示する文言が記載されている。また、指示書には、投与部位として、経口、食道への投与(例えば、注射などによる)することを指示する文言が記載されていてもよい。この指示書は、本開示が実施される国の監督官庁(例えば、日本であれば厚生労働省、米国であれば食品医薬品局(FDA)など)が規定した様式に従って作成され、その監督官庁により承認を受けた旨が明記される。指示書は、いわゆる添付文書(package insert)であり、通常は紙媒体で提供されるが、それに限定されず、例えば、電子媒体(例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール)のような形態でも提供され得る。
本明細書で使用されるとき、試料中の分析物等の「量」は、一般には、試料の体積中で検出し得る分析物の質量を反映する絶対値を指す。しかし、量は、別の分析物量と比較した相対量も企図する。例えば、試料中の分析物の量は、試料中に通常存在する分析物の対照の値または正常の値より大きい量であってもよい。
本明細書で使用されるとき、試料中の分析物等の「レベル」は、一般には、分析物が酵素などの機能を発揮する対象である場合に、その分析物の活性等の値を反映する絶対値を指す。しかし、レベルは、別の分析物レベルと比較した相対レベルも企図する。例えば、試料中の分析物のレベルは、試料中に通常存在する分析物の対照の値または正常の値より大きいレベルであってもよい。
用語「約」は、本明細書で使用されるとき、示された値プラスまたはマイナス10%を指す。なお、「約」と明示的に示されない場合でも「約」があると同義で解釈されうる。
(本開示の概要)
本発明者らは、CD106などの異常発現によって特徴付けられる異常幹細胞を標的とする糖尿病治療の効果が、幹細胞の遊走と組み合わせることで改善され得るという新たな局面を見出した。本開示は、この新たな糖尿病治療戦略に基づき糖尿病および/またはその関連疾患について新たな治療戦略および診断を提供するものである。
本発明者らは、CD106などの異常発現によって特徴付けられる異常幹細胞を標的とする糖尿病治療の効果が、幹細胞の遊走と組み合わせることで改善され得るという新たな局面を見出した。本開示は、この新たな糖尿病治療戦略に基づき糖尿病および/またはその関連疾患について新たな治療戦略および診断を提供するものである。
(好ましい実施形態)
以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
(糖尿病および/またはその関連疾患に係る異常幹細胞の特徴)
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、造血幹細胞であり得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、CD106、CD34、TNF-α、プロインスリン、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)のうちの少なくとも1つを通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないことによって特徴付けられ、必要に応じて、本明細書に記載の異常幹細胞の他の特徴(例えば、c-Kit陽性、Sca-1陽性、造血幹細胞の系統マーカー陰性、上記短期造血幹細胞の特徴(CD38陰性など))を有することによってさらに特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、CD106を通常のレベルで発現していないことによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、(a)CD106を通常のレベルで発現しておらず、(b)CD34異常発現、TNF-α異常発現、プロインスリン異常発現、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)異常発現のうちの少なくとも1つを通常のレベルで発現していないことによって特徴付けられ、必要に応じて、本明細書に記載の異常幹細胞の他の特徴(例えば、c-Kit陽性、Sca-1陽性、造血幹細胞の系統マーカー陰性、上記短期造血幹細胞の特徴(CD38陰性など))を有することによってさらに特徴付けられ得る。
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、造血幹細胞であり得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、CD106、CD34、TNF-α、プロインスリン、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)のうちの少なくとも1つを通常のレベルで発現していないかおよび/または機能していないことによって特徴付けられ、必要に応じて、本明細書に記載の異常幹細胞の他の特徴(例えば、c-Kit陽性、Sca-1陽性、造血幹細胞の系統マーカー陰性、上記短期造血幹細胞の特徴(CD38陰性など))を有することによってさらに特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、CD106を通常のレベルで発現していないことによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、(a)CD106を通常のレベルで発現しておらず、(b)CD34異常発現、TNF-α異常発現、プロインスリン異常発現、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)異常発現のうちの少なくとも1つを通常のレベルで発現していないことによって特徴付けられ、必要に応じて、本明細書に記載の異常幹細胞の他の特徴(例えば、c-Kit陽性、Sca-1陽性、造血幹細胞の系統マーカー陰性、上記短期造血幹細胞の特徴(CD38陰性など))を有することによってさらに特徴付けられ得る。
一つの代表的な実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞(例えば、造血幹細胞)は、CD106の異常発現によって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、非糖尿病被験体集団の全骨髄細胞または造血幹細胞(例えば、CD34陽性Thy-1陽性細胞)におけるCD106発現量より高いCD106発現量により特徴づけられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、細胞1個あたり1×102以上、2×102以上、5×102以上、1×103以上、2×103以上、5×103以上、1×104以上、2×104以上、5×104以上、1×105以上、2×105以上、5×105以上、1×106以上、2×106以上、5×106以上、または1×107以上のCD106分子を細胞表面に発現することによって特徴付けられ得る。具体的な実施形態において、本開示の異常幹細胞は、細胞1個あたり約1×104以上のCD106分子を細胞表面に発現することによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、正常な被験体(例えば、ヒト)の全骨髄細胞または造血幹細胞(例えば、CD34陽性Thy-1陽性細胞)をCD106に対する蛍光色素コンジュゲート化抗体で標識してFACSで分析した場合に、全骨髄細胞または造血幹細胞について観察されるこの蛍光色素由来の蛍光強度の中央値の1倍以上、2倍以上、5倍以上、10倍以上、20倍以上、50倍以上、100倍以上、200倍以上、500倍以上、または1000倍以上の蛍光強度を呈する発現量によって示され得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、非糖尿病被験体集団由来の造血幹細胞(例えば、CD34陽性細胞)よりも10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、100%以上、150%以上または200%以上高いCD106のmRNA発現量によって特徴付けられ得る。
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、TNF-αの発現によって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、TNF-αの発現について陽性であることによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、TNF-αの発現について陽性であることは、正常な被験体(例えば、ヒト)の全骨髄細胞または造血幹細胞(例えば、CD34陽性Thy-1陽性細胞)をTNF-αに対する蛍光色素コンジュゲート化抗体で標識してFACSで分析した場合に、全骨髄細胞または造血幹細胞について観察されるこの蛍光色素由来の蛍光強度の中央値の1倍以上、2倍以上、5倍以上、10倍以上、20倍以上、50倍以上、100倍以上、200倍以上、500倍以上、または1000倍以上の蛍光強度を呈する発現量によって示され得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、非糖尿病被験体集団由来の造血幹細胞(例えば、CD34陽性細胞)よりも10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、100%以上、150%以上または200%以上高いTNF-αのmRNA発現量によって特徴付けられ得る。
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、プロインスリンの異常な発現によって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、プロインスリンの発現について陽性であることによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、プロインスリンの発現について陽性であることは、非糖尿病被験体(例えば、ヒト)の全骨髄細胞または造血幹細胞(例えば、CD34陽性Thy-1陽性細胞)をプロインスリンに対する蛍光色素コンジュゲート化抗体で標識してFACSで分析した場合に、全骨髄細胞または造血幹細胞について観察されるこの蛍光色素由来の蛍光強度の中央値の1倍以上、2倍以上、5倍以上、10倍以上、20倍以上、50倍以上、100倍以上、200倍以上、500倍以上、または1000倍以上の蛍光強度を呈する発現量によって示され得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、非糖尿病被験体集団由来の造血幹細胞(例えば、CD34陽性細胞)よりも10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、100%以上、150%以上、200%以上、300%以上、400%以上、500%以上、700%以上または1000%以上高いインスリン(またはプロインスリン)のmRNA発現量によって特徴付けられ得る。
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、c-Kitの発現によって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、c-Kitの発現について陽性であることによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、c-Kitの発現について陽性であることは、非糖尿病被験体(例えば、ヒト)の全骨髄細胞または造血幹細胞(例えば、CD34陽性Thy-1陽性細胞)をc-Kitに対する蛍光色素コンジュゲート化抗体で標識してFACSで分析した場合に、全骨髄細胞または造血幹細胞について観察されるこの蛍光色素由来の蛍光強度の中央値の0.1倍以上、0.2倍以上、0.5倍以上、1倍以上、2倍以上、5倍以上、10倍以上、20倍以上、50倍以上、100倍以上、200倍以上、500倍以上、または1000倍以上の蛍光強度を呈する、かつ/またはこの蛍光色素由来の蛍光強度の大きい順に細胞を並べた場合に上位70%以内、60%以内、50%以内、40%以内、30%以内、20%以内または10%以内に属する蛍光強度を呈する発現量によって示され得る。
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、Sca-1の発現によって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、Sca-1の発現について陽性であることによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、Sca-1の発現について陽性であることは、非糖尿病被験体(例えば、ヒト)の全骨髄細胞をSca-1に対する蛍光色素コンジュゲート化抗体で標識してFACSで分析した場合に、全骨髄細胞について観察されるこの蛍光色素由来の蛍光強度の中央値の0.1倍以上、0.2倍以上、0.5倍以上、1倍以上、2倍以上、5倍以上、10倍以上、20倍以上、50倍以上、100倍以上、200倍以上、500倍以上、または1000倍以上の蛍光強度を呈する、かつ/またはこの蛍光色素由来の蛍光強度の大きい順に全骨髄細胞を並べた場合に上位70%以内、60%以内、50%以内、40%以内、30%以内、20%以内または10%以内に属する蛍光強度を呈する発現量によって示され得る。
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、造血幹細胞の系統マーカーの発現によって特徴付けられ得る。造血幹細胞の系統マーカーとしては、CD3(T細胞)、CD19(B細胞)、NK1.1(NK細胞)、CD11c(樹状細胞)、CD11b(単球)、FcεRI(マスト細胞)、Gr-1(顆粒球)などが挙げられる。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、CD3、CD19、NK1.1、CD11c、CD11b、FcεRI、およびGr-1のうちの1つまたは複数(例えば、全て)の発現について陰性であることによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、CD3、CD19、NK1.1、CD11c、CD11b、FcεRI、およびGr-1のそれぞれの発現について陰性であることは、非糖尿病被験体(例えば、ヒト)の全骨髄細胞をCD3、CD19、NK1.1、CD11c、CD11b、FcεRIまたはGr-1に対する蛍光色素コンジュゲート化抗体で標識してFACSで分析した場合に、全骨髄細胞について観察されるこの蛍光色素由来の蛍光強度の中央値の1000%以下、500%以下、200%以下、100%以下、50%以下、20%以下、10%以下、5%以下、2%以下、または1%以下の蛍光強度を呈する、かつ/またはこの蛍光色素由来の蛍光強度の大きい順に全骨髄細胞を並べた場合に下位50%以内、20%以内、10%以内、5%以内、2%以内、または1%以内に属する蛍光強度を呈する発現量によって示され得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、非糖尿病被験体集団由来の造血幹細胞よりも10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、100%以上、150%以上または200%以上高いCD34のmRNA発現量によって特徴付けられ得る。
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、造血幹細胞であることによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、ヒト造血幹細胞であることは、CD34陽性Thy-1陽性であるか、またはLineage陰性CD34陽性CD38陰性CD90陽性CD45RA陰性であることによっても特徴付けられ得る。一つの実施形態において、マウス造血幹細胞は、c-kit陽性Sca-1陽性系統マーカー陰性(KSL)であることによって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、造血幹細胞であることは、Hoechest 33342色素で染色した骨髄細胞を、紫外光(350nm)で励起し、Hoechst blueおよびHoechst redの2種類の光学フィルターで展開した場合に両方とも陰性であることによっても特徴付けられ得る。
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、造血幹細胞の細胞段階によって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、短期造血幹細胞であり得る。
一つの実施形態において、本開示が対象とする異常幹細胞は、ヒストン脱アセチル化酵素遺伝子群(HDACs)の発現によって特徴付けられ得る。一つの実施形態において、本開示の異常幹細胞は、非糖尿病被験体集団由来の造血幹細胞(例えば、c-Kit陽性系統マーカー陰性細胞)よりも10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、100%以上、150%以上、200%以上、300%以上、400%以上または500%以上高いヒストン脱アセチル化酵素遺伝子群(HDACs)(例えば、Hdac3、Hdac4、Hdac8、Hdac9)の1つまたは複数の発現量によって特徴付けられ得る。
一つの実施形態において、プロインスリンおよび/またはTNF-αは、本開示が対象とする異常幹細胞が骨髄に局在することを示すマーカーとなり得る。
(幹細胞の遊走と組み合わせた異常幹細胞を標的とした糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防)
一つの局面において、本開示は、本明細書に記載の特徴を有する異常幹細胞を遊走させ、抑制することによる糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防を提供する。この治療および/または予防は、方法の実施、この目的のための組成物、組合せ物、キット、またはシステムの提供など、任意の手段によって達成され得る。例えば、抗体などの抑制剤を使用する場合、骨髄中に存在する細胞に対する抑制効果は限定的であり得る(例えば、実施例を参照のこと)そのため、本開示のように、異常幹細胞を抑制する前に、異常幹細胞を遊走させることで、異常幹細胞の抑制効果が向上し得る。
一つの局面において、本開示は、本明細書に記載の特徴を有する異常幹細胞を遊走させ、抑制することによる糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防を提供する。この治療および/または予防は、方法の実施、この目的のための組成物、組合せ物、キット、またはシステムの提供など、任意の手段によって達成され得る。例えば、抗体などの抑制剤を使用する場合、骨髄中に存在する細胞に対する抑制効果は限定的であり得る(例えば、実施例を参照のこと)そのため、本開示のように、異常幹細胞を抑制する前に、異常幹細胞を遊走させることで、異常幹細胞の抑制効果が向上し得る。
一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防は、本明細書に記載の異常幹細胞の少なくとも1つの特徴を有する全細胞を遊走させ、抑制することで実施され得る。すなわち、この実施形態において、遊走し、抑制される細胞は、本明細書に記載の異常幹細胞に限定されない。本明細書に記載の異常幹細胞のみを遊走・抑制することは技術的に困難であり得、異常幹細胞の遊走・抑制により得られる利益と、その他の細胞の遊走・抑制による影響とを考慮に入れて治療および/または予防が選択され得る。他方、本明細書に記載の異常幹細胞のうちの一部の細胞の遊走・抑制では、糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防が不十分となり得るため、本明細書に記載の異常幹細胞は全て遊走・抑制することが好ましくあり得る。本開示の治療および/または予防において、遊走のために利用する異常幹細胞の特徴と、抑制のために利用する異常幹細胞の特徴とは、同じであってもよいし、異なってもよい。例えば、一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防は、異常幹細胞が造血幹細胞であるという特徴を遊走のために利用し(例えば、CXCR4拮抗薬および/またはCXCR2刺激薬を使用して)、異常幹細胞が特定の細胞表面タンパク質(CD106など)を異常に発現するという特徴を抑制のために利用して(例えば、抗CD106抗体を使用して)もよい。
一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防における遊走は、本明細書に記載の任意の特徴を有する異常幹細胞を遊走させることで実施することができる。一つの実施形態において、本明細書に記載の異常幹細胞の遊走は、造血幹細胞を遊走させる処置により実施することができる。一つの実施形態において、造血幹細胞を遊走させる処置には、CXCR4の阻害(Future Oncol. 2007 Feb;3(1):19-27)、上皮成長因子受容体(EGFR)の阻害(Nature Medicine volume 16, pages 1141-1146 (2010))、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)刺激の惹起(Blood. 1995 Dec 15;86(12):4437-45)、およびCXCR2刺激の惹起(Cell. 2018 Jan 11;172(1-2):191-204.e10)などが挙げられるが、これらに限定されない。
一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防における遊走は、本明細書に記載の任意の特徴を有する異常幹細胞の遊走剤を使用して実施され得る。当業者は、本開示の治療および/または予防における遊走において使用することができる遊走剤を適宜選択することができ、例えば、遊走剤の投与前後で、実際に骨髄内および/または血液中における幹細胞(例えば、本明細書に記載の特徴を有する異常幹細胞)の比率を測定し、遊走効果を調べることによって、本開示の治療および/または予防に利用可能な遊走剤を選択することができる。一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防における遊走は、造血幹細胞の遊走剤を使用して実施され得る。一つの実施形態において、造血幹細胞の遊走剤は、CXCR4の阻害(例えば、プレリキサフォル(AMD3100))、上皮成長因子受容体(EGFR)の阻害(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブなど)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)刺激の惹起(例えば、フィルグラスチム、ナルトグラスチム、レノグラスチム、ペグフィルグラスチムなど)、およびCXCR2刺激の惹起(例えば、GROβ(MIP2))などの機能を有するものであり得るが、これらに限定されない。一つの実施形態において、造血幹細胞の遊走剤は、任意の組み合わせで使用することができ、例えば、CXCR4の阻害剤(例えば、プレリキサフォル(AMD3100))およびCXCR2刺激惹起剤(例えば、GROβ(MIP2))の組み合わせであり得る。
一つの実施形態において、本明細書に記載の異常幹細胞の抑制は、本明細書に記載の異常幹細胞の任意の特徴を標的とし、標的となった細胞を遊走させて、抑制することで実施することができる。例えば、本明細書に記載の異常幹細胞が細胞表面に発現する分子(CD106、CD34、TNF-α、プロインスリン、c-Kit、Sca-1など)を標的とする場合、細胞表面発現分子に特異的に結合する分子(抗体、T細胞受容体、低分子化合物など)を使用することができる。また、複数種類の分子を同時発現する細胞を標的とする場合、例えば、多特異的抗体など複数種類の分子に結合する分子を使用して目的の細胞を標的化することができる。
一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防における抑制は、CD106異常発現、CD34異常発現、TNF-α異常発現、プロインスリン異常発現、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)異常発現のうちの少なくとも1つを特徴とする異常幹細胞を遊走させて、抑制することで実施され得る。一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防における抑制は、CD106異常発現を特徴とする異常幹細胞を遊走させて、抑制することで実施され得る。一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防における抑制は、(a)CD106異常発現と、(b)CD34異常発現、TNF-α異常発現、プロインスリン異常発現、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)異常発現のうちの少なくとも1つとを特徴とする異常幹細胞を遊走させて、抑制することで実施され得る。
一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防における抑制は、CD106、CD34、TNF-α、プロインスリン、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)の少なくとも1つを標的とする1つまたは複数の抑制剤を使用して実施され得る。一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防における抑制は、CD106を標的とする抑制剤を使用して実施され得る。一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防における抑制は、(a)CD106と、(b)CD34、TNF-α、プロインスリン、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)のうちの少なくとも1つとを標的とする1つまたは複数の抑制剤を使用して実施され得る。抑制剤は本明細書に記載の任意の抑制剤を使用することができ、例えば、上記分子と結合する抗体である。一つの実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)を標的とする抑制剤は、HDAC阻害剤であり得、例えば、TSA(トリコスタチンA)、VPA(バルプロ酸)、酪酸ナトリウム(NaBu)、SAHA(スベロイルアニリドヒドロキサム酸またはボリノスタット)、ナトリウムフェニルブチレート、デプシペプチド(FR901228、FK228)、トラポキシン(TPX)、環式ヒドロキサム酸含有ペプチド1(CHAP1)、MS-275、LBH589、およびPXD101などが挙げられるが、これらに限定されない。
一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防は、糖尿病の治療および/または予防であり得る。一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害または皮膚障害の治療および/または予防であり得る。
本開示の治療および/または予防は、任意の公知の治療および/または予防処置または手段(例えば、糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療および/または予防処置または手段)と組み合わされてもよい。
(異常幹細胞の遊走および/または残留に基づく糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状、あるいはそのリスクの診断)
一つの局面において、本開示は、本明細書に記載の異常幹細胞の遊走および/または残留に基づく糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状、あるいはそのリスクの診断を提供する。この診断は、方法の実施、この目的のための組成物、組合せ物、キット、またはシステムの提供など、任意の手段によって達成され得る。
一つの局面において、本開示は、本明細書に記載の異常幹細胞の遊走および/または残留に基づく糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状、あるいはそのリスクの診断を提供する。この診断は、方法の実施、この目的のための組成物、組合せ物、キット、またはシステムの提供など、任意の手段によって達成され得る。
一つの実施形態において、本開示の診断は、本明細書に記載の異常幹細胞の少なくとも1つの特徴を有する少なくとも一部の細胞の特定の部位における存在および/または存在量を検出することで実施され得る。本明細書において、特に断らない限り、細胞の「存在量」とは、細胞の数(または細胞の数を示す任意の指標)だけでなく、細胞集団中の特定の細胞の割合(または特定の細胞の割合を示す任意の指標)も意味する。一つの実施形態において、本開示の診断は、本明細書に記載の異常幹細胞の骨髄および/または骨髄のニッチにおける存在および/または存在量を検出することで実施され得る。一つの実施形態において、本開示の診断は、本明細書に記載の異常幹細胞の循環血における存在および/または存在量を検出することで実施され得る。一つの実施形態において、本開示の診断は、本明細書に記載の遊走剤を投与した被験体における異常幹細胞の特定の部位における存在および/または存在量を検出することで実施することができ、例えば、遊走剤の投与の前後における異常幹細胞の特定の部位(例えば、骨髄)における存在および/または存在量の変化に基づいて実施され得る。この実施形態において、例えば、遊走剤の投与後に被験体の骨髄において異常幹細胞の存在量が低下した場合、被験体が、糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状、あるいはそのリスクを有すると診断してもよく、一つの実施形態において、この被験体は、この遊走剤を用いた本開示の治療および/または予防処置に供され得る。
一つの実施形態において、本開示の診断は、本明細書に記載の異常幹細胞の少なくとも1つの特徴の定量的指標(例えば、細胞表面タンパク質発現量、mRNA発現量)に基づいて実施され得る。一つの実施形態において、被験体由来の試料(例えば、血液試料、骨髄試料)またはそこに含まれる造血幹細胞(例えば、CD34陽性細胞)が、非糖尿病被験体集団の対応する試料またはそこに含まれる造血幹細胞(例えば、CD34陽性細胞)よりも10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、100%以上、150%以上または200%以上高いCD106のmRNA発現量を示す場合に、被験体は、糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状、あるいはそのリスクを有する、あるいは本開示の異常細胞遊走処置に適すると判断され得る。
一つの実施形態において、本開示の診断は、本明細書に記載の異常幹細胞の少なくとも1つの特徴(定量的指標を含む)を示す細胞の割合に基づいて実施され得る。一つの実施形態において、本開示の診断は、被験体の造血幹細胞のうちの正常でないレベルのCD106発現を示す細胞の割合に基づいて実施することができ、必要に応じて非糖尿病被験体集団または糖尿病被験体集団の造血幹細胞のうちの正常でないレベルのCD106発現を示す細胞の割合と比較することで実施され得る。一つの実施形態において、特定の部位(例えば、骨髄)において、被験体の造血幹細胞のうちの正常でないレベルのCD106発現を示す細胞の割合が、非糖尿病被験体集団の造血幹細胞のうちの正常でないレベルのCD106発現を示す細胞の割合の1.1倍以上、1.2倍以上、1.3倍以上、1.4倍以上、1.5倍以上、1.6倍以上、1.7倍以上、1.8倍以上、1.9倍以上、2倍以上、2.1倍以上、2.2倍以上、2.3倍以上、2.4倍以上、2.5倍以上、2.6倍以上、2.7倍以上、2.8倍以上、2.9倍以上、3倍以上、3.5倍以上、4倍以上、4.5倍以上、または5倍以上である場合に、被験体は、糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状、あるいはそのリスクを有する、あるいは本開示の異常細胞遊走処置に適すると判断され得る。
一つの実施形態において、本開示の診断は、本明細書に記載の異常幹細胞の任意の特徴を検出することで実施することができる。一つの実施形態において、本開示の診断は、CD106異常発現、CD34異常発現、TNF-α異常発現、プロインスリン異常発現、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)異常発現のうちの少なくとも1つの特徴を有し、必要に応じて、本明細書に記載の異常幹細胞の他の特徴(例えば、c-Kit陽性、Sca-1陽性、造血幹細胞の系統マーカー陰性、上記短期造血幹細胞の特徴(CD38陰性など))をさらに有する細胞を検出することで実施され得る。一つの実施形態において、本開示の診断は、CD106異常発現を特徴とする細胞を検出することで実施され得る。一つの実施形態において、本開示の診断は、(a)CD106異常発現と、(b)CD34異常発現、TNF-α異常発現、プロインスリン異常発現、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)異常発現のうちの少なくとも1つとを特徴とし、必要に応じて、本明細書に記載の異常幹細胞の他の特徴(例えば、c-Kit陽性、Sca-1陽性、造血幹細胞の系統マーカー陰性、上記短期造血幹細胞の特徴(CD38陰性など))をさらに有する細胞を検出することで実施され得る。
一つの実施形態において、本開示の診断は、CD106、CD34、TNF-α、プロインスリン、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)の少なくとも1つを標的とする1つまたは複数の検出剤を使用して実施され得る。一つの実施形態において、本開示の診断は、CD106を標的とする検出剤を使用して実施され得る。一つの実施形態において、本開示の診断は、(a)CD106と、(b)CD34、TNF-α、プロインスリン、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)のうちの少なくとも1つとを標的とする1つまたは複数の検出剤を使用して実施され得る。検出剤は本明細書に記載の任意の検出剤を使用することができ、例えば、上記分子と結合する抗体を含む。
一つの実施形態において、本開示の診断は、被験体に対する検出剤の投与によって実施してもよいし、被験体由来の試料を試験することで実施してもよい。例えば、本開示の診断は、被験体に本開示の検出剤を投与して、骨髄(またはその特定のニッチ)における本開示の異常幹細胞の存在および/または存在量を検出することで実施され得る。例えば、本開示の診断は、被験体の細胞を含む試料(例えば、血液試料、骨髄試料)を取得して、本開示の異常幹細胞の少なくとも1つの特徴および/または骨髄(またはその特定のニッチ)における存在を示すマーカーを有する細胞が存在するかどうかを確認することで実施され得る。
一つの実施形態において、本開示の診断は、糖尿病の診断であり得る。一つの実施形態において、本開示の診断は、神経障害、腎症、肝障害、網膜症、脂肪肝、胃腸障害、骨折治癒遅延、摂食障害または皮膚障害、あるいはそのリスクの診断であり得る。
本開示の診断は、任意の公知の診断(例えば、糖尿病および/または糖尿病に関連する
疾患、障害および/もしくは症状の診断)と組み合わされてもよい。
疾患、障害および/もしくは症状の診断)と組み合わされてもよい。
一つの実施形態において、本開示の治療および/または予防は、本開示の診断に基づいて(例えば、本開示の診断の結果、異常幹細胞が骨髄に存在することが予測された被験体に対して)実施され得る。
本開示の治療、予防および/または診断は、任意の被験体において実施することができる。一つの実施形態において、被験体は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、モルモット、ハムスター、ラット、ネズミ、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、マーモセット、サル、またはチンパンジー等である。具体的な実施形態において、被験体は、ヒトである。
(医薬品、剤型等)
本明細書に記載される異常幹細胞の抑制剤、遊走剤および異常幹細胞の検出剤は、種々の形態の組成物または医薬として提供され得る。
本明細書に記載される異常幹細胞の抑制剤、遊走剤および異常幹細胞の検出剤は、種々の形態の組成物または医薬として提供され得る。
本明細書に記載される異常幹細胞の抑制剤、遊走剤および異常幹細胞の検出剤の投与経路は、糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療、予防または検出に際して効果的なものを使用するのが好ましく、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与等であってもよい。投与形態としては、例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等であってもよい。注射用の水溶液は、例えば、バイアル、またはステンレス容器で保存してもよい。また注射用の水溶液は、例えば生理食塩水、糖(例えばトレハロース)、NaCl、またはNaOH等を配合してもよい。また治療薬は、例えば、緩衝剤(例えばリン酸塩緩衝液)、安定剤等を配合してもよい。
一般的に、本開示の組成物、医薬、抑制剤、遊走剤、検出剤等は、治療有効量の有効成分または検出可能量の検出手段、および薬学的に許容しうるキャリアもしくは賦形剤を含む。本明細書において「薬学的に許容しうる」は、動物、そしてより詳細にはヒトにおける使用のため、政府の監督官庁に認可されたか、あるいは薬局方または他の一般的に認められる薬局方に列挙されていることを意味する。本明細書において使用される「キャリア」は、治療剤または検出剤を一緒に投与する、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このようなキャリアは、無菌液体、例えば水および油であることも可能であり、石油、動物、植物または合成起源のものが含まれ、限定されるわけではないが、ピーナツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油等が含まれる。医薬を経口投与する場合は、水が好ましいキャリアである。医薬組成物を静脈内投与する場合は、生理食塩水および水性デキストロースが好ましいキャリアである。好ましくは、生理食塩水溶液、並びに水性デキストロースおよびグリセロール溶液が、注射可能溶液の液体キャリアとして使用される。適切な賦形剤には、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等が含まれる。組成物は、望ましい場合、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤もまた含有することも可能である。これらの組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、持続放出配合物等の形を取ることも可能である。伝統的な結合剤およびキャリア、例えばトリグリセリドを用いて、組成物を座薬として配合することも可能である。経口配合物は、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的キャリアを含むことも可能である。適切なキャリアの例は、E.W.Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mark Publishing Company, Easton, U.S.A)に記載される。このような組成物は、患者に適切に投与する形を提供するように、適切な量のキャリアと一緒に、治療有効量の療法剤、好ましくは精製型のものを含有する。配合物は、投与様式に適していなければならない。これらのほか、例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等を含んでいてもよい。
本開示の一実施形態において「塩」は、例えば、任意の酸性(例えばカルボキシル)基で形成されるアニオン塩、または任意の塩基性(例えばアミノ)基で形成されるカチオン塩を含む。塩類には無機塩または有機塩を含み、例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されている塩が含まれる。また例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。本開示の一実施形態において「溶媒和物」は、溶質および溶媒によって形成される化合物である。溶媒和物については例えば、J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist’s Dictionary P650(1953)を参照できる。溶媒が水であれば形成される溶媒和物は水和物である。この溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものが好ましい。そのような好ましい溶媒の例として、特に限定するものではないが、水、または各種バッファーが挙げられる。
本開示において、医薬を投与する場合、種々の送達(デリバリー)系をともに使用することができ、そしてこのような系を用いて、本開示の抑制剤および/または遊走剤を適切な部位に投与することも可能である。このような系には、例えばリポソーム、微小粒子、および微小カプセル中の被包:受容体が仲介するエンドサイトーシスの使用;レトロウイルスベクターまたは他のベクターの一部としての療法核酸の構築などがある。導入法には、限定されるわけではないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路が含まれる。好適な経路いずれによって、例えば注入によって、ボーラス(bolus)注射によって、上皮または皮膚粘膜裏打ち(例えば口腔、直腸および腸粘膜など)を通じた吸収によって、医薬を投与することも可能であるし、必要に応じてエアロゾル化剤を用いて吸入器または噴霧器を使用しうるし、そして他の生物学的活性剤と一緒に投与することも可能である。投与は全身性または局所であることも可能である。
好ましい実施形態において、公知の方法に従って、ヒトへの投与に適応させた医薬組成物として、組成物を配合することができる。このような組成物は注射により投与することができる。代表的には、注射投与のための組成物は、無菌等張水性緩衝剤中の溶液である。必要な場合、組成物はまた、可溶化剤および注射部位での疼痛を和らげるリドカインなどの局所麻酔剤も含むことも可能である。一般的に、成分を別個に供給するか、または単位投薬型中で一緒に混合して供給し、例えば活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封容器中、凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として供給することができる。組成物を注入によって投与しようとする場合、無菌薬剤等級の水または生理食塩水を含有する注入ビンを用いて、分配することも可能である。組成物を注射によって投与しようとする場合、投与前に、成分を混合可能であるように、注射用の無菌水または生理食塩水のアンプルを提供することも可能である。
本開示の組成物、医薬、遊走剤、抑制剤を中性型または塩型あるいは他のプロドラッグ(例えば、エステル等)で配合することも可能である。薬学的に許容しうる塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来する遊離型のカルボキシル基とともに形成されるもの、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなどの遊離型のアミン基とともに形成されるもの、並びにナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、および水酸化第二鉄などに由来するものが含まれる。
本開示の抑制剤および/または遊走剤の量は、障害または状態の性質によって変動しうるが、当業者は本明細書の記載に基づき標準的臨床技術によって決定可能である。さらに、場合によって、in vitroアッセイを使用して、最適投薬量範囲を同定するのを補助することも可能である。配合物に使用しようとする正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重大性によっても変動しうるため、担当医の判断および各患者の状況に従って、決定すべきである。しかし、投与量は特に限定されないが、例えば、1回あたり0.001、1、5、10、15、100、または1000mg/kg体重であってもよく、それらいずれか2つの値の範囲内であってもよい。投与間隔は特に限定されないが、例えば、1、7、14、21、または28日あたりに1または2回投与してもよく、それらいずれか2つの値の範囲あたりに1または2回投与してもよい。投与量、投与間隔、投与方法は、患者の年齢や体重、症状、対象臓器等により、適宜選択してもよい。また治療薬は、治療有効量、または所望の作用を発揮する有効量の有効成分を含むことが好ましい。有効用量は、in vitroまたは動物モデル試験系から得られる用量-反応曲線から推定可能である。
本開示の医薬組成物または治療剤もしくは予防剤はキットとして提供することができる。
特定の実施形態では、本開示は、本開示の組成物または医薬の1以上の成分が充填された、1以上の容器を含む、薬剤パックまたはキットを提供する。場合によって、このような容器に付随して、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形で、政府機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の認可を示す情報を示すことも可能である。
本開示の治療薬、予防薬等の医薬等としての製剤化手順は、当該分野において公知であり、例えば、日本薬局方、米国薬局方、他の国の薬局方などに記載されている。従って、当業者は、本明細書の記載があれば、過度な実験を行うことなく、使用すべき量等の実施形態を決定することができる。
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも1つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「2つの値」の「範囲内」と明記した場合、その範囲には2つの値自体も含む。
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
必要な場合、以下の実施例で用いる動物の取り扱いは、滋賀医科大学の動物実験ガイドラインに従って実施した。試薬類は具体的には実施例中に記載した製品を使用したが、他メーカー(Sigma-Aldrich、和光純薬、ナカライ、R&D Systems、USCN Life Science INC等)の同等品でも代用可能である。
以下の実施例において、それぞれの略語は以下の意味を示す。
DM 糖尿病
STZ-DM ストレプトゾトシン誘導性糖尿病
KSL細胞 c-Kit陽性Sca-1陽性Lineage(系統マーカー)陰性細胞
SNCV 知覚神経伝達速度
DM 糖尿病
STZ-DM ストレプトゾトシン誘導性糖尿病
KSL細胞 c-Kit陽性Sca-1陽性Lineage(系統マーカー)陰性細胞
SNCV 知覚神経伝達速度
(実施例1:糖尿病に関与する異常幹細胞の特定)
糖尿病に関与する異常細胞を特定するために、糖尿病モデルマウスから取得した幹細胞を分析した。
糖尿病に関与する異常細胞を特定するために、糖尿病モデルマウスから取得した幹細胞を分析した。
方法
マウスおよび骨髄細胞の取得
試験には、C57BL/6Jマウス(野生型、日本クレア、大阪)を使用した。ストレプトゾトシン(STZ)(150mg/kg)(ナカライテスク、京都)の静脈内注射によって糖尿病を誘導して、2型糖尿病モデル(STZマウス)を作成した。8週齢のマウスから骨髄細胞を単離した。
マウスおよび骨髄細胞の取得
試験には、C57BL/6Jマウス(野生型、日本クレア、大阪)を使用した。ストレプトゾトシン(STZ)(150mg/kg)(ナカライテスク、京都)の静脈内注射によって糖尿病を誘導して、2型糖尿病モデル(STZマウス)を作成した。8週齢のマウスから骨髄細胞を単離した。
FACS
Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare Bio-Sciences AB、Uppsala
、Sweden)を用いて全骨髄から単核細胞を単離した。
Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare Bio-Sciences AB、Uppsala
、Sweden)を用いて全骨髄から単核細胞を単離した。
TNF-αおよびCD106の発現を評価するために、単核細胞を、PE-Cy7コンジュゲート化ストレプトアビジン抗体(BD Biosciences、San Jose、CA)、ビオチンマウス系統パネル染色(BD Biosciences)、APCコンジュゲート化抗c-kit抗体(BD Biosciences)、APC-Cy7コンジュゲート化抗Ly6A/E抗体(Sca-1)(BD Biosciences)、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)コンジュゲート化抗CD106抗体(BD Biosciences)およびフィコエリトリン(PE)コンジュゲート化抗TNF-α抗体(eBiosciences)と免疫反応させた。
プロインスリン発現を評価するために、単核細胞を、PE-Cy7コンジュゲート化ストレプトアビジン抗体、APCコンジュゲート化抗c-kit抗体、APC-Cy7コンジュゲート化抗Ly6A/E抗体(Sca-1)、およびビオチンマウス系統パネルと反応させた後、BD Cytofix/CytoPerm(BD Biosciences)で固定した。次に、ウサギ抗インスリンモノクローナル抗体(Cell signaling technology)およびPEコンジュゲート化抗ウサギIgG抗体(Cell signaling technology)を単核細胞に適用した。この染色の前に、死細胞を枯渇させるために、LIVE/DEAD固定可能死細胞ブルー染色キット(ThermoFisher Scientific Inc.、米国マサチューセッツ州ウォルサム)を使用した。
染色の4時間後、FACS DIVAソフトウェア(BD Biosciences)でFACS Canto IIを使用して細胞を分析した。
結果
プロインスリン陽性細胞はSTZ-DMマウス由来の単核細胞のKSL画分において見出されたが、非DMマウスのKSL画分では観察されなかった(図1)。同様に、TNF-α陽性細胞も、STZ-DMマウス由来の単核細胞のKSL画分において見出されたが、非DMマウスのKSL画分では観察されなかった(図2)。CD106陽性細胞はSTZ-DMマウスおよび非DMマウス両方の単核細胞のKSL画分において見出されたが、STZ-DMマウスにおいてより多く発現していた(図3)。
プロインスリン陽性細胞はSTZ-DMマウス由来の単核細胞のKSL画分において見出されたが、非DMマウスのKSL画分では観察されなかった(図1)。同様に、TNF-α陽性細胞も、STZ-DMマウス由来の単核細胞のKSL画分において見出されたが、非DMマウスのKSL画分では観察されなかった(図2)。CD106陽性細胞はSTZ-DMマウスおよび非DMマウス両方の単核細胞のKSL画分において見出されたが、STZ-DMマウスにおいてより多く発現していた(図3)。
糖尿病マウスでは、KSL細胞において、TNF-α陽性細胞、およびプロインスリン陽性細胞が存在し、CD106発現細胞が増大しており、これらの特徴を有する造血幹細胞が、糖尿病の慢性疾患としての特徴を出現させる原因となっていると考えられる。
(実施例2:1型糖尿病に関与する異常幹細胞の特定)
実施例1と同様に、1型糖尿病モデルマウスから取得した幹細胞についても糖尿病に関与する異常細胞を特徴付けた。
実施例1と同様に、1型糖尿病モデルマウスから取得した幹細胞についても糖尿病に関与する異常細胞を特徴付けた。
方法
マウスおよび骨髄細胞の取得
試験には、ICRマウス(日本クレア、大阪)およびNODマウス(日本クレア、大阪)を使用した。実施例1と同様に単核細胞を単離した。
マウスおよび骨髄細胞の取得
試験には、ICRマウス(日本クレア、大阪)およびNODマウス(日本クレア、大阪)を使用した。実施例1と同様に単核細胞を単離した。
実施例1と同様に、単核細胞を、TNF-α、CD106、c-kit、Sca-1、およびマウス系統(Lineage)について染色して、FACS分析を行った。
結果
ICRマウスと比較して、NODマウスでは、KSL細胞の割合が約25%に減少していた(図4)。KSL細胞集団に含まれるTNF-α陽性細胞、およびCD106発現細胞の割合は、ICRマウスと比較してNODマウスにおいて顕著に増大していた(図5)。
ICRマウスと比較して、NODマウスでは、KSL細胞の割合が約25%に減少していた(図4)。KSL細胞集団に含まれるTNF-α陽性細胞、およびCD106発現細胞の割合は、ICRマウスと比較してNODマウスにおいて顕著に増大していた(図5)。
1型糖尿病マウスのKSL細胞においても、TNF-α陽性細胞、およびCD106発現細胞が増大しており、これらの特徴を有する造血幹細胞が、糖尿病の慢性疾患としての特徴を出現させる原因となっていると考えられる。
(実施例3:糖尿病に関与する異常幹細胞の細胞段階)
異常幹細胞が、造血幹細胞のどの段階の細胞であるかを試験した。
異常幹細胞が、造血幹細胞のどの段階の細胞であるかを試験した。
方法
KSL細胞のサイドポピュレーション(SP)を、Goodellによって報告された方法に従ってFACSによって分析した(J Exp Med. 1996 Apr 1;183(4):1797-806;Nat Med. 1997 Dec;3(12):1337-45を参照のこと)。Hoechest 33342色素は細胞透過性がありDNAと結合するが、造血幹細胞ではこの色素が効率的に細胞外に排出され得る。この性質を用いて、この色素で染色した骨髄細胞を、紫外光(350nm)で励起し、Hoechst blueおよびHoechst redの2種類の光学フィルターで展開した場合、造血幹細胞分画が、染色されていない細胞集団(SP細胞)に含まれることが報告されている。全骨髄細胞を、色素としてHoechest 33342(Sigma-Aldrich Japan K.K.、東京、日本)を用いて37℃で正確に90分間染色した。ゲート設定のためにHoechest 33342陽性細胞を塩酸ベラパミル(Tocris bioscience、Bristol、UK)と共にインキュベートし、単核細胞をFicoll-Paque Plusによって分離した。次に、ビオチンマウス系統パネル染色した後、これらの細胞を、PE-Cy7コンジュゲート化ストレプトアビジン、APCコンジュゲート化抗c-kit、APC-Cy7コンジュゲート化抗Ly6A/E(Sca-1)、およびPEコンジュゲート化抗TNF-αまたはFITCコンジュゲート化抗CD106とインキュベートした。死細胞枯渇のために、ヨウ化プロピジウム(Sigma-Aldrich)を試料に添加して死細胞を除去し、FACS DIVAソフトウェア(BD Biosciences)を用いたFACS Aria Fusionを用いた分析を行った。Hoechest 33342で染色した細胞を350nmの紫外光で励起し、450BP20(450/20nmバンドパスフィルター)(Hoechst blue)および675EFLP(675nmロングパスエッジフィルター)(Hoechst red)の2種類の光学フィルターを使用した。
KSL細胞のサイドポピュレーション(SP)を、Goodellによって報告された方法に従ってFACSによって分析した(J Exp Med. 1996 Apr 1;183(4):1797-806;Nat Med. 1997 Dec;3(12):1337-45を参照のこと)。Hoechest 33342色素は細胞透過性がありDNAと結合するが、造血幹細胞ではこの色素が効率的に細胞外に排出され得る。この性質を用いて、この色素で染色した骨髄細胞を、紫外光(350nm)で励起し、Hoechst blueおよびHoechst redの2種類の光学フィルターで展開した場合、造血幹細胞分画が、染色されていない細胞集団(SP細胞)に含まれることが報告されている。全骨髄細胞を、色素としてHoechest 33342(Sigma-Aldrich Japan K.K.、東京、日本)を用いて37℃で正確に90分間染色した。ゲート設定のためにHoechest 33342陽性細胞を塩酸ベラパミル(Tocris bioscience、Bristol、UK)と共にインキュベートし、単核細胞をFicoll-Paque Plusによって分離した。次に、ビオチンマウス系統パネル染色した後、これらの細胞を、PE-Cy7コンジュゲート化ストレプトアビジン、APCコンジュゲート化抗c-kit、APC-Cy7コンジュゲート化抗Ly6A/E(Sca-1)、およびPEコンジュゲート化抗TNF-αまたはFITCコンジュゲート化抗CD106とインキュベートした。死細胞枯渇のために、ヨウ化プロピジウム(Sigma-Aldrich)を試料に添加して死細胞を除去し、FACS DIVAソフトウェア(BD Biosciences)を用いたFACS Aria Fusionを用いた分析を行った。Hoechest 33342で染色した細胞を350nmの紫外光で励起し、450BP20(450/20nmバンドパスフィルター)(Hoechst blue)および675EFLP(675nmロングパスエッジフィルター)(Hoechst red)の2種類の光学フィルターを使用した。
結果
非DMマウスと比較してSTZ-DMマウスにおいてKSL細胞中のSP細胞の割合が増大し、非SP細胞の割合が減少していた(図6)。非DMおよびSTZ-DMのいずれのマウスのSP細胞においてもCD106陽性細胞もTNF-α陽性細胞も検出されなかった(図7b、d)。他方、非SP細胞においては、非DM由来のTNF-α陽性細胞は検出されなかったが、STZ-DM由来のTNF-α陽性細胞が検出され、非DMマウスと比較してSTZ-DMマウスにおいてより多くのCD106陽性細胞が観察された(図7a、c)。そのため、CD106陽性細胞およびTNF-α陽性細胞は、STZ-DM中のKSL細胞の非SP画分に存在する。
非DMマウスと比較してSTZ-DMマウスにおいてKSL細胞中のSP細胞の割合が増大し、非SP細胞の割合が減少していた(図6)。非DMおよびSTZ-DMのいずれのマウスのSP細胞においてもCD106陽性細胞もTNF-α陽性細胞も検出されなかった(図7b、d)。他方、非SP細胞においては、非DM由来のTNF-α陽性細胞は検出されなかったが、STZ-DM由来のTNF-α陽性細胞が検出され、非DMマウスと比較してSTZ-DMマウスにおいてより多くのCD106陽性細胞が観察された(図7a、c)。そのため、CD106陽性細胞およびTNF-α陽性細胞は、STZ-DM中のKSL細胞の非SP画分に存在する。
造血幹細胞の異常を特徴付けるCD106陽性細胞およびTNF-α陽性細胞は、KSL細胞中の非SP細胞(短期造血幹細胞:ST-HSC)に含まれていたが、より早期の分化段階にあるKSL細胞中のSP細胞(長期造血幹細胞:LT-HSC)には含まれていなかった。このことは、糖尿病におけるHSCの異常は幹細胞の中でも前駆細胞の段階でとどまって、いわゆる「幹細胞中の幹細胞」には異常が生じておらず、前駆細胞を除去することで、糖尿病およびその関連疾患の治療が可能であることを示唆し得る。「幹細胞中の幹細胞」が治療対象となると、骨髄移植が必要であり得るが、前駆細胞の除去で治療が可能となると、薬物治療が可能であると考えられる。
このように、糖尿病において見出される異常幹細胞はST-HSCに存在し得ることが明らかとなった。
このように、糖尿病において見出される異常幹細胞はST-HSCに存在し得ることが明らかとなった。
(実施例3:異常幹細胞のさらなる特徴付け)
糖尿病に関与する異常幹細胞のさらなる特徴付けを行った。
糖尿病に関与する異常幹細胞のさらなる特徴付けを行った。
方法
実施例1と同様の非DMおよびSTZ-DMマウスのFACS sortによって得られたKSL細胞からRNAを抽出し、QT-PCR法を用いてヒストン脱アセチル化酵素遺伝子群(Hdacs)の遺伝子発現を解析した。
実施例1と同様の非DMおよびSTZ-DMマウスのFACS sortによって得られたKSL細胞からRNAを抽出し、QT-PCR法を用いてヒストン脱アセチル化酵素遺伝子群(Hdacs)の遺伝子発現を解析した。
結果
結果を図8に示す。非DMマウスと比較して、STZ-DMマウスでは、Hdac3、Hdac4、Hdac8、およびHdac9のmRNA発現が有意に増加していることが明らかとなった。
結果を図8に示す。非DMマウスと比較して、STZ-DMマウスでは、Hdac3、Hdac4、Hdac8、およびHdac9のmRNA発現が有意に増加していることが明らかとなった。
糖尿病のKSL細胞では、ヒストン修飾などにより遺伝子発現を調節するのに重要なエピゲノム関連遺伝子(Hdacs)の発現が増加していたことから、高血糖は幹細胞に対して遺伝子レベルで異常な性質を授けていることが考えられた。一過性の高血糖に暴露された細胞は正常血糖値の環境下に戻しても、高血糖で生じた細胞の異常が維持されることが報告されているが(El-Osta et.al. J Exp Med. 2008 Sep 29;205(10):2409-17)、このことからも、KSL細胞で生じたヒストン脱アセチル化酵素遺伝子の発現増加が、CD106やTNF-α、プロインスリン陽性細胞の出現に関与し得ると考えられる。これを明らかにするために、Hdac阻害剤(例えば、トリコスタチンA)により治療が可能かどうかを検討することが考えられる。
(実施例5:異常幹細胞による糖尿病発症)
上記で見出された異常幹細胞が、糖尿病を引き起こす原因となるかを試験した。
上記で見出された異常幹細胞が、糖尿病を引き起こす原因となるかを試験した。
方法
非DMまたはSTZ-DM KSL細胞を正常血糖マウスに移植する試験の概略を図9に示す。GFP-Tgマウス(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)に対して、実施例1と同様にSTZ処置(STZ-DM GFP)、または静脈内クエン酸緩衝液注射の対照処置(非DM GFP)を施した。3ヵ月後、非DMマウスまたはSTZ-DMマウスのそれぞれから得られたKSL細胞を、9Gyの致死量の放射線を照射した正常血糖野生型C57BL/6Jマウス(クレア、大阪)に移植した(それぞれ、非DM由来KSL-TまたはSTZ-DM由来KSL-T)(図10、左)。移植から3ヶ月後の血糖値を観察した(非DM由来KSL-T(n=9)、STZ-DM由来KSL-T(n=10))。移植から3ヶ月後に坐骨神経におけるSNCVを測定した((非DM由来KSL-T(n=5)、STZ-DM由来KSL-T(n=6))(図10、右)。移植から3ヶ月後にそれぞれのマウスから後根神経節(DRG)を取得し、核、GFP、MAP2、プロインスリン、およびTNF-α(PEコンジュゲート化)について免疫蛍光染色を行った(図11、図12、図13)。
非DMまたはSTZ-DM KSL細胞を正常血糖マウスに移植する試験の概略を図9に示す。GFP-Tgマウス(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)に対して、実施例1と同様にSTZ処置(STZ-DM GFP)、または静脈内クエン酸緩衝液注射の対照処置(非DM GFP)を施した。3ヵ月後、非DMマウスまたはSTZ-DMマウスのそれぞれから得られたKSL細胞を、9Gyの致死量の放射線を照射した正常血糖野生型C57BL/6Jマウス(クレア、大阪)に移植した(それぞれ、非DM由来KSL-TまたはSTZ-DM由来KSL-T)(図10、左)。移植から3ヶ月後の血糖値を観察した(非DM由来KSL-T(n=9)、STZ-DM由来KSL-T(n=10))。移植から3ヶ月後に坐骨神経におけるSNCVを測定した((非DM由来KSL-T(n=5)、STZ-DM由来KSL-T(n=6))(図10、右)。移植から3ヶ月後にそれぞれのマウスから後根神経節(DRG)を取得し、核、GFP、MAP2、プロインスリン、およびTNF-α(PEコンジュゲート化)について免疫蛍光染色を行った(図11、図12、図13)。
上記のSNCV測定は以下の手順で行った。30℃~32℃において麻酔下(ペントバルビタールナトリウム、5mg/kg i.p.)でMedelec Sapphire EMG(Medelec、Woking、UK)を使用して、マウスの感覚神経伝導試験を行った。大腿部の左背面表面から皮膚を切り取り、坐骨神経を露出させた。感覚神経活動電位(SNAP)を記録し、感覚神経伝導速度(SNCV)を、刺激部位から記録部位までの距離をSNAPの初期潜時で割ることで算出した。
結果
STZ-DM由来KSL-TマウスのKSL細胞画分中にはTNF-αやプロインスリンなど異常幹細胞の特徴が見出されたが、非DM由来KSL-TマウスのKSL細胞画分は異常幹細胞の特徴は見出されなかった。
STZ-DM由来KSL-TマウスのKSL細胞画分中にはTNF-αやプロインスリンなど異常幹細胞の特徴が見出されたが、非DM由来KSL-TマウスのKSL細胞画分は異常幹細胞の特徴は見出されなかった。
糖尿病マウスにおいて見出された異常なKSL細胞を正常マウスに移植した結果、血糖値が正常にもかかわらず糖尿病性神経障害類似症状を呈した。このことから糖尿病マウスの血糖値は正常化された場合であっても、異常幹細胞は消失するわけではないことが明らかとなった。このことは異常細胞が異常なまま骨髄内に定着した、すなわち病的幹細胞として定着したことを示す。また、その異常幹細胞から派生した細胞が神経組織に遊走し、神経障害を発症させたと理解されることから、この幹細胞が残っている限り、糖尿病は血糖コントロールを行っても治らないことが明らかになった。さらに、この糖尿病マウスの異常幹細胞を含む骨髄を正常マウスに移植したところ、耐糖能障害が観察され、骨髄移植により糖尿病の本体である糖代謝異常も再現された。
このことは、高血糖を改善しても糖尿病および糖尿病合併症が治らないという臨床症状と合致するものであり、糖尿病の究極の治療標的は異常な造血幹細胞であることを示唆する。このように、糖尿病の造血幹細胞を正常マウスに移植することによって、糖代謝異常並びに糖尿病神経障害を正常マウスに再現することができた。
(実施例6:ヒト糖尿病患者における異常幹細胞の特徴)
滋賀医科大学附属病院 集中治療室に入室した患者を調査した。試料を取得した被験者は、糖尿病であると診断された患者(3名)(男性3/女性0、平均年齢72.0±14.2)、および健常な被験者(4名)(男性3/女性1、平均年齢76.5±8.5)であった。
滋賀医科大学附属病院 集中治療室に入室した患者を調査した。試料を取得した被験者は、糖尿病であると診断された患者(3名)(男性3/女性0、平均年齢72.0±14.2)、および健常な被験者(4名)(男性3/女性1、平均年齢76.5±8.5)であった。
これらの被験者から血液試料を取得し、血液試料からRNAを抽出した。具体的には、血液を1.5ml採取し、DNAse(Qiagen, Hilden,ドイツ)にてDNAを分解した後、QIAamp RNA blood mini kit(Qiagen, Hilden,ドイツ)を用いてRNAを抽出した。得られたRNAからSuperScript(登録商標)III First-Strand Synthesis System(Invitrogen/ThermoFisher scientific,MA,アメリカ)を用いてcDNAを作製した。Power SYBR Green PCR Master Mix in a real-time PCR system(Applied Biosystems/ThermoFisher scientific,MA,アメリカ)を用いて定量的PCRを行い、発現しているmRNAを定量化した。2群間の比較はt検定にて行った。結果を図14に示す。
マウスの結果と同様に、ヒトにおいても、糖尿病患者においてインスリン、TNF-α、およびCD106の発現の上昇傾向が確認された。また、糖尿病患者においてCD34の発現の上昇傾向が確認されたが、ヒトにおいてCD34は幹細胞の特徴を表すため、マウスの結果と同様に、ヒトにおいても、糖尿病患者において異常幹細胞が存在することが示唆された。
(実施例7:異常幹細胞を標的とする1型糖尿病治療)
血糖値の上昇を確認したNODマウスに対して、インスリンペレットを背部皮下に埋め込み、血糖値を正常化させた後、250μg/マウスの用量の抗CD106抗体を一週間ごとに尾静脈投与した場合に、インスリンペレットに依存せず正常血糖値が持続されるかどうかを検討する。
血糖値の上昇を確認したNODマウスに対して、インスリンペレットを背部皮下に埋め込み、血糖値を正常化させた後、250μg/マウスの用量の抗CD106抗体を一週間ごとに尾静脈投与した場合に、インスリンペレットに依存せず正常血糖値が持続されるかどうかを検討する。
インスリンペレットを埋め込んで血糖値をほぼ正常にした糖尿病マウスに対して放射線を照射し、骨髄幹細胞(LT-HSCならびにST-HSCの両者)を死滅させ、代わりに正常マウスから採取したLT-HSCだけを骨髄移植する。この操作により、移植されたマウスの骨髄内で、LT-HSCからST-HSCが新たに作られることになる。ここで、糖尿病マウスに元々存在した異常ST-HSC、そこから分化したT細胞系前駆細胞(STZマウスおよび糖尿病発症NODマウスで異常が観察される)およびB細胞系前駆細胞(糖尿病発症前のNODマウスで異常が観察される)は死滅しているので、これらの細胞により臓器が傷害されることはないと考えられる。また、同様の糖尿病マウスを用意し、インスリンペレットを埋めずに、血糖値を高く維持したまま、同様のLT-HSC骨髄移植を行う。このマウスでは、高血糖が存在したままであるため、LT-HSCから異常なST-HSCが生じ、これが様々な臓器を傷害すると予測されるので、糖尿病およびその合併症が治癒しないと予測される。
インスリンペレット+LT-HSCの処置による異常ST-HSCが除去され、損なわれた膵島が正常化し合併症が消失し得る。
(実施例8:ストレプトゾトシン誘導性糖尿病マウスにおける幹細胞の抑制剤および遊走剤の組み合わせ処置)
ストレプトゾトシン誘導性糖尿病マウスにおいて、異常幹細胞の抑制剤と遊走剤とを組み合わせることのよる治療効果を試験した。
ストレプトゾトシン誘導性糖尿病マウスにおいて、異常幹細胞の抑制剤と遊走剤とを組み合わせることのよる治療効果を試験した。
方法
上記と同様に作製したストレプトゾトシン誘導糖尿病マウス(糖尿病発症後3ヶ月)に対して、AMD3100(5mg/kg:abcam)+GROβ(0.1mg/kg:Peprotech)を生理食塩水とともに皮下注射し、15分経過後、抗CD106抗体(250μg/マウス)を尾静脈注射した(GA-CD106群)。この処置を1週間ごとに行った。同様に、AMD3100およびGROβを投与せず抗CD106抗体を投与した群(CD106群)、AMD3100、GROβおよび抗CD106抗体のいずれも投与しなかった群(非処置群)についても試験した。毎日血糖値と体重を測定し(図15)、治療開始20日経過後にマウスの灌流固定を実施した。
上記と同様に作製したストレプトゾトシン誘導糖尿病マウス(糖尿病発症後3ヶ月)に対して、AMD3100(5mg/kg:abcam)+GROβ(0.1mg/kg:Peprotech)を生理食塩水とともに皮下注射し、15分経過後、抗CD106抗体(250μg/マウス)を尾静脈注射した(GA-CD106群)。この処置を1週間ごとに行った。同様に、AMD3100およびGROβを投与せず抗CD106抗体を投与した群(CD106群)、AMD3100、GROβおよび抗CD106抗体のいずれも投与しなかった群(非処置群)についても試験した。毎日血糖値と体重を測定し(図15)、治療開始20日経過後にマウスの灌流固定を実施した。
固定24時間後に固定したマウスを15%スクロース、0.1M PB液へ移し替え、その後、マウスから膵臓を採取し、膵臓の凍結ブロック作製後、8μmの凍結切片をクリオスタットにて作製した。
その後、作製した凍結切片に対して以下の手順を行って免疫染色した(図16)。
・3回PBS(-)で10分間洗浄する。
・0.3%H202のPBS(-)液に室温で30分間浸し、内因性ペルオキシダーゼを不活化する。
・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・遮断バッファー(PBS中5%正常ヤギ血清+0.3%トリトン-X100)とともに室温で1時間インキュベートする。
・一次抗体(抗インスリン抗体:CST社)を添加し、4℃で一晩インキュベートする。・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・ImmPRESS Reagent(抗ウサギ:VECTOR Laboratories)を添加し、室温で30分間インキュベートする。
・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・ImmPACT DAB基質(VECTOR Laboratories)を添加し、室温で30秒間反応させる。
・dH20を添加し、DAB反応を停止させる。
・30秒間ヘマトキシリンで対比染色する。
・水道水で洗浄する。
・脱水し、浸透させる。
・3回PBS(-)で10分間洗浄する。
・0.3%H202のPBS(-)液に室温で30分間浸し、内因性ペルオキシダーゼを不活化する。
・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・遮断バッファー(PBS中5%正常ヤギ血清+0.3%トリトン-X100)とともに室温で1時間インキュベートする。
・一次抗体(抗インスリン抗体:CST社)を添加し、4℃で一晩インキュベートする。・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・ImmPRESS Reagent(抗ウサギ:VECTOR Laboratories)を添加し、室温で30分間インキュベートする。
・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・ImmPACT DAB基質(VECTOR Laboratories)を添加し、室温で30秒間反応させる。
・dH20を添加し、DAB反応を停止させる。
・30秒間ヘマトキシリンで対比染色する。
・水道水で洗浄する。
・脱水し、浸透させる。
作製した切片試料を顕微鏡下で観察し、膵島をランダムに8~10個程度選び、膵島の大きさに対するインスリン陽性の割合をImage Jソフトウェアで算出した(図17)。
結果
幹細胞を遊走させ、抗CD106抗体で治療した群では、血糖値の減少を認め(図15)、免疫染色では、非治療群と比較して、インスリン陽性エリアが増加していた(図17)。
幹細胞を遊走させ、抗CD106抗体で治療した群では、血糖値の減少を認め(図15)、免疫染色では、非治療群と比較して、インスリン陽性エリアが増加していた(図17)。
幹細胞遊走後、異常幹細胞抑制処置を実施することによって、STZ投与により1割程度しか残っていなかった膵臓の膵島のインスリン陽性エリアが、3~4割程度まで回復した。このことは、幹細胞遊走剤の投与により骨髄のニッチから末梢に放出された異常幹細胞が抗CD106抗体によって傷害され、他方、正常に機能する幹細胞が膵島を再生する可能性を示す。
(実施例9:NODマウスにおける幹細胞の抑制剤および遊走剤の組み合わせ処置)
自然発症1型糖尿病モデルマウス(NODマウス)において、異常幹細胞の抑制剤と遊走剤とを組み合わせることのよる治療効果を試験した。
自然発症1型糖尿病モデルマウス(NODマウス)において、異常幹細胞の抑制剤と遊走剤とを組み合わせることのよる治療効果を試験した。
方法
自然発症1型糖尿病モデルであるNODマウスを日本クレア(大阪府)から購入し、2週間毎に血糖値と体重を測定した。血糖値の上昇が認められた動物に対して、AMD3100(5mg/kg:abcam)+GROβ(0.1mg/kg:Peprotech)を生理食塩水で調製したのち皮下注射し、15分経過後、抗CD106抗体(250μg/マウス)を尾静脈経由で投与(投与間隔は1週間ごと)した。治療開始後、毎日血糖値および体重を測定した(図18)。
自然発症1型糖尿病モデルであるNODマウスを日本クレア(大阪府)から購入し、2週間毎に血糖値と体重を測定した。血糖値の上昇が認められた動物に対して、AMD3100(5mg/kg:abcam)+GROβ(0.1mg/kg:Peprotech)を生理食塩水で調製したのち皮下注射し、15分経過後、抗CD106抗体(250μg/マウス)を尾静脈経由で投与(投与間隔は1週間ごと)した。治療開始後、毎日血糖値および体重を測定した(図18)。
また、治療開始前に、ICRマウスと、NODであるが糖尿病未発症のマウスと、糖尿病が発症したNODマウス(いずれのマウスも同一週齢を用いた)との膵島の状態を確認するため、灌流固定を実施し、下記の要領で免疫染色を実施した(図19)。
・3回PBS(-)で10分間洗浄する。
・0.3%H202のPBS(-)液に室温で30分間浸し、内因性ペルオキシダーゼを不活化する。
・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・遮断バッファー(PBS中5%正常ヤギ血清+0.3%トリトン-X100)とともに室温で1時間インキュベートする。
・一次抗体(抗インスリン抗体:CST社)を添加し、4℃で一晩インキュベートする。・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・ImmPRESS Reagent(抗ウサギ:VECTOR Laboratories)を添加し、室温で30分間インキュベートする。
・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・ImmPACT DAB基質(VECTOR Laboratories)を添加し、室温で30秒間反応させる。
・dH20を添加し、DAB反応を停止させる。
・30秒間ヘマトキシリンで対比染色する。
・水道水で洗浄する。
・脱水し、浸透させる。
作製した各スライドから画像を取得した。
・3回PBS(-)で10分間洗浄する。
・0.3%H202のPBS(-)液に室温で30分間浸し、内因性ペルオキシダーゼを不活化する。
・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・遮断バッファー(PBS中5%正常ヤギ血清+0.3%トリトン-X100)とともに室温で1時間インキュベートする。
・一次抗体(抗インスリン抗体:CST社)を添加し、4℃で一晩インキュベートする。・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・ImmPRESS Reagent(抗ウサギ:VECTOR Laboratories)を添加し、室温で30分間インキュベートする。
・3回PBS(-)で5分間洗浄する。
・ImmPACT DAB基質(VECTOR Laboratories)を添加し、室温で30秒間反応させる。
・dH20を添加し、DAB反応を停止させる。
・30秒間ヘマトキシリンで対比染色する。
・水道水で洗浄する。
・脱水し、浸透させる。
作製した各スライドから画像を取得した。
結果
NODマウスにおいて、膵島の炎症反応は糖尿病発症前から非常に強く、インスリンの染色が非常に低度であった(図19)。また、上記処置による糖尿病マウスの血糖値の低下が確認された(図18)。
遊走剤と抗体との併用療法は、明らかな血糖低下作用を示した。この効果は抗体による膵島機能の回復による効果と考えられる。
1型糖尿病においても、異常な造血幹細胞の除去が有用な治療法であると示唆された。
NODマウスにおいて、膵島の炎症反応は糖尿病発症前から非常に強く、インスリンの染色が非常に低度であった(図19)。また、上記処置による糖尿病マウスの血糖値の低下が確認された(図18)。
遊走剤と抗体との併用療法は、明らかな血糖低下作用を示した。この効果は抗体による膵島機能の回復による効果と考えられる。
1型糖尿病においても、異常な造血幹細胞の除去が有用な治療法であると示唆された。
(実施例10:ヒト糖尿病患者骨髄における異常細胞)
ヒト糖尿病患者においても骨髄に異常細胞が存在することを確認した。
ヒト糖尿病患者においても骨髄に異常細胞が存在することを確認した。
滋賀医科大学に入院した2型糖尿病(DM)患者において、2000年1月1日~2010年12月31日の間に病理解剖した例について、骨髄におけるプロインスリン陽性細胞の出現の有無を検討した。組織は、滋賀医科大学解剖学センターでパラフィンに包埋した。パラフィン包埋試料の5μm厚の切片をアビジン-ビオチンペルオキシダーゼ複合体(ABC)法およびジアミノベンジジン(DAB)-ニッケル反応を用いて免疫組織化学のために処理した。キシレンおよびアルコール中で脱パラフィン化した後、切片をマイクロ波(10mmol/Lクエン酸緩衝液中、pH6.0、0.5kWで10分間)で処理した後、プロインスリンに対する抗体(マウスモノクローナル、Abcam、UK)を0.3%Triton X-100(PBST)を含む0.1%PBS中で1:1,000希釈したもので一晩インキュベートした後、4℃で免疫組織化学のための処理を行った。DAB-ニッケル反応後、切片を核ファストレッド溶液でカウンター染色した。
結果を図20に示す。DMなしの患者由来の骨髄細胞ではプロインスリン発現は観察されなかったが、DMありの患者由来の骨髄細胞ではプロインスリン発現が観察された。マウスにおいて観察された異常幹細胞の知見はヒトにおいても適用可能だと考えられる。
(実施例11:ヒトへの適用)
ヒト糖尿病患者において骨髄由来異常造血幹細胞を同定し、それを標的として糖尿病を治療する。
ヒト糖尿病患者において骨髄由来異常造血幹細胞を同定し、それを標的として糖尿病を治療する。
研究計画1.糖尿病患者における骨髄由来異常造血幹細胞の同定
(対象)
非糖尿病群については、滋賀医科大学および附属病院職員において、耐糖能障害の既往がなく、現在も糖尿病治療を受けていないボランティアを募り、随時血糖値およびHbA1cを測定し、随時血糖値<140mg/dlかつHbA1c<6.0%を満たした者を非糖尿病と定義し、コントロール群として20名登録する。糖尿病群については、HbA1cが6.5%以上もしくは糖尿病治療中と定義し、滋賀医科大学附属病院糖尿病内分泌内科外来通院患者の中から電子カルテより非糖尿病群と性・年齢をマッチさせたリストを作成し、無作為に80名(1型糖尿病40名、2型糖尿病40名)を登録する。
(対象)
非糖尿病群については、滋賀医科大学および附属病院職員において、耐糖能障害の既往がなく、現在も糖尿病治療を受けていないボランティアを募り、随時血糖値およびHbA1cを測定し、随時血糖値<140mg/dlかつHbA1c<6.0%を満たした者を非糖尿病と定義し、コントロール群として20名登録する。糖尿病群については、HbA1cが6.5%以上もしくは糖尿病治療中と定義し、滋賀医科大学附属病院糖尿病内分泌内科外来通院患者の中から電子カルテより非糖尿病群と性・年齢をマッチさせたリストを作成し、無作為に80名(1型糖尿病40名、2型糖尿病40名)を登録する。
(研究方法)
被験者の問診を行い、身長、体重を測定し、血液検査、尿検査を行い、糖尿病の有無を判定する。採取した血液から単核細胞を抽出し、CD34標識骨髄前駆細胞を採取して固定し、免疫染色により形態や発現タンパク質を同定する。また、mRNAを抽出した後、cDNAを調製し、定量的PCRによりmRNAの発現量を定量する。具体的には、末梢血中のCD34陽性かつCD106陽性(CD34/CD106)骨髄前駆細胞において、TNF-α mRNAおよびインスリンmRNAの発現量などを測定する。これらの細胞におけるタンパク質の発現の有無も測定する。また、糖尿病患者における糖尿病合併症の有無と血糖コントロールとの関連性を分析する。代表的な合併症である糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症の有無ならびに大血管障害を知るために、神経伝導速度検査、心電図R-R間隔検査、眼底網膜検査、尿中アルブミン排出率、腹部CTを用いた腹腔内脂肪量の定量、血液脂質検査、心電図、頸動脈エコー検査、下肢動脈エコー検査を行う。
被験者の問診を行い、身長、体重を測定し、血液検査、尿検査を行い、糖尿病の有無を判定する。採取した血液から単核細胞を抽出し、CD34標識骨髄前駆細胞を採取して固定し、免疫染色により形態や発現タンパク質を同定する。また、mRNAを抽出した後、cDNAを調製し、定量的PCRによりmRNAの発現量を定量する。具体的には、末梢血中のCD34陽性かつCD106陽性(CD34/CD106)骨髄前駆細胞において、TNF-α mRNAおよびインスリンmRNAの発現量などを測定する。これらの細胞におけるタンパク質の発現の有無も測定する。また、糖尿病患者における糖尿病合併症の有無と血糖コントロールとの関連性を分析する。代表的な合併症である糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症の有無ならびに大血管障害を知るために、神経伝導速度検査、心電図R-R間隔検査、眼底網膜検査、尿中アルブミン排出率、腹部CTを用いた腹腔内脂肪量の定量、血液脂質検査、心電図、頸動脈エコー検査、下肢動脈エコー検査を行う。
(結果の予測)
(1)非糖尿病群ならびに2型糖尿病群では末梢血中のCD34/CD106骨髄前駆細胞において、TNF-α mRNAおよびインスリンmRNAの発現が見られるが、2型糖尿病群での発現量が増加する。一方、1型糖尿病群ではCD34/CD106骨髄前駆細胞において、TNF-α mRNAの発現は非糖尿病に比較して増加するが、インスリンmRNAは全く発現しない。
(2)非糖尿病群では末梢血中のCD34/CD106骨髄前駆細胞において、TNF-αおよびプロインスリンのタンパク質を発現している細胞はほとんどない。これに比し、2型糖尿病ではどちらも発現している細胞が増加する。一方、1型糖尿病ではTNF-αタンパク質を発現する細胞は増加するが、プロインスリンを発現している細胞は皆無である。
(3)1型糖尿病患者において、代表的な合併症である糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症の発症は末梢血中のCD34/CD106骨髄前駆細胞におけるTNF-αタンパク質陽性細胞の増加に関連する。一方、2型糖尿病患者においては糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症の発症は末梢血中のCD3/CD106骨髄前駆細胞におけるTNF-αタンパク質陽性細胞の増加ならびにプロインスリン陽性細胞の増加に関連する。
(1)非糖尿病群ならびに2型糖尿病群では末梢血中のCD34/CD106骨髄前駆細胞において、TNF-α mRNAおよびインスリンmRNAの発現が見られるが、2型糖尿病群での発現量が増加する。一方、1型糖尿病群ではCD34/CD106骨髄前駆細胞において、TNF-α mRNAの発現は非糖尿病に比較して増加するが、インスリンmRNAは全く発現しない。
(2)非糖尿病群では末梢血中のCD34/CD106骨髄前駆細胞において、TNF-αおよびプロインスリンのタンパク質を発現している細胞はほとんどない。これに比し、2型糖尿病ではどちらも発現している細胞が増加する。一方、1型糖尿病ではTNF-αタンパク質を発現する細胞は増加するが、プロインスリンを発現している細胞は皆無である。
(3)1型糖尿病患者において、代表的な合併症である糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症の発症は末梢血中のCD34/CD106骨髄前駆細胞におけるTNF-αタンパク質陽性細胞の増加に関連する。一方、2型糖尿病患者においては糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症の発症は末梢血中のCD3/CD106骨髄前駆細胞におけるTNF-αタンパク質陽性細胞の増加ならびにプロインスリン陽性細胞の増加に関連する。
(考察と結論の予想)
1)非糖尿病ではわずかではあるが血中にインスリンmRNAおよびTNF-α mRNAを発現するCD34/CD106骨髄前駆細胞が存在する。この細胞は膵島にホーミングした際に自己抗原を提示する内皮細胞として機能しているのではないかと想定される。
2)2型糖尿病では高血糖によりこの細胞(インスリンmRNAおよびTNF-αmRNAを発現するCD34/CD106骨髄前駆細胞)が骨髄内および血中にいる状態で、すでにプロインスリンならびにTNF-αタンパク質を発現すると同時に、異常な機能を持った血管内皮として分化したり、異常な細胞融合能を持つことによりインスリン抵抗性や様々な合併症の原因となるのではないかと想定される。
1)非糖尿病ではわずかではあるが血中にインスリンmRNAおよびTNF-α mRNAを発現するCD34/CD106骨髄前駆細胞が存在する。この細胞は膵島にホーミングした際に自己抗原を提示する内皮細胞として機能しているのではないかと想定される。
2)2型糖尿病では高血糖によりこの細胞(インスリンmRNAおよびTNF-αmRNAを発現するCD34/CD106骨髄前駆細胞)が骨髄内および血中にいる状態で、すでにプロインスリンならびにTNF-αタンパク質を発現すると同時に、異常な機能を持った血管内皮として分化したり、異常な細胞融合能を持つことによりインスリン抵抗性や様々な合併症の原因となるのではないかと想定される。
研究計画2.骨髄由来異常造血幹細胞を標的とした糖尿病の治療
(対象)
研究計画1に従い、滋賀医科大学ならびに共同研究施設において、糖尿病患者280名(1型糖尿病140名、2型糖尿病140名)を登録する。1型、2型いずれにおいても糖尿病は一旦発症すると治癒することはないとされている。しかし、1型糖尿病においてはインスリンを使用した厳重な血糖管理により一時的な寛解を示すハネムーン期が出現することが知られている。その期間は報告により様々ではあるが、一般的には1ヶ月から13年(Wallensteen M, Dahlquist G, Persson B, Landin-OlssonM, Lernmark A, Sundkvist G, Thalme B (1988) Factors influencing the magnitude, duration, and rate off all of β-cell function in type 1 (insulin-dependent) diabetic children followed for two years from their clinical diagnosis. Diabetologia 31: 664-669)との報告がある。従って、本治療計画を施行したことで、ハネムーン期が発来したのか、疾患自体が治癒したのかの区別が困難となることが考えられる。また、2型糖尿病においても、厳格なコントロールによってインスリン抵抗性は軽度になることが報告されているH.E. Lebovitz (2001) Insulin resistance: definition and consequences. Clin Endocrinol Diabetes 109 Suppl 2: S135-S148)。これにより、インスリンや経口剤などの治療薬量、ならびに内因性のインスリン分泌能の改善が見られる可能性がある。従って、1型および2型のどちらにおいても、今回の治療研究では、インスリン単独により治療する群と新規治療法をする群を作製し、比較検討する必要がある。
(対象)
研究計画1に従い、滋賀医科大学ならびに共同研究施設において、糖尿病患者280名(1型糖尿病140名、2型糖尿病140名)を登録する。1型、2型いずれにおいても糖尿病は一旦発症すると治癒することはないとされている。しかし、1型糖尿病においてはインスリンを使用した厳重な血糖管理により一時的な寛解を示すハネムーン期が出現することが知られている。その期間は報告により様々ではあるが、一般的には1ヶ月から13年(Wallensteen M, Dahlquist G, Persson B, Landin-OlssonM, Lernmark A, Sundkvist G, Thalme B (1988) Factors influencing the magnitude, duration, and rate off all of β-cell function in type 1 (insulin-dependent) diabetic children followed for two years from their clinical diagnosis. Diabetologia 31: 664-669)との報告がある。従って、本治療計画を施行したことで、ハネムーン期が発来したのか、疾患自体が治癒したのかの区別が困難となることが考えられる。また、2型糖尿病においても、厳格なコントロールによってインスリン抵抗性は軽度になることが報告されているH.E. Lebovitz (2001) Insulin resistance: definition and consequences. Clin Endocrinol Diabetes 109 Suppl 2: S135-S148)。これにより、インスリンや経口剤などの治療薬量、ならびに内因性のインスリン分泌能の改善が見られる可能性がある。従って、1型および2型のどちらにおいても、今回の治療研究では、インスリン単独により治療する群と新規治療法をする群を作製し、比較検討する必要がある。
(研究方法)
被験者の問診を行い、身長、体重を測定し、血液検査、尿検査を行い、糖尿病の有無を判定する。採取した血液から単核細胞を抽出し、CD34標識骨髄前駆細胞を採取して固定し、免疫染色により形態や発現タンパク質を同定する。また、mRNAを抽出した後、cDNAを調製し、定量的PCRによりmRNAの発現量を定量する。具体的には、末梢血中のCD34陽性かつCD106陽性骨髄前駆細胞において、TNF-α mRNAおよびインスリンmRNAの発現量などを測定する。これらの細胞におけるタンパク質の発現の有無も測定する。また、糖尿病患者における糖尿病合併症の有無と血糖コントロールとの関連性を分析する。代表的な合併症である糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症の有無ならびに大血管障害を知るために、神経伝導速度検査、心電図R-R間隔検査、眼底網膜検査、尿中アルブミン排出率、腹部CTを用いた腹腔内脂肪量の定量、血液脂質検査、頸動脈エコー検査、下肢動脈エコー検査を行う。
被験者の問診を行い、身長、体重を測定し、血液検査、尿検査を行い、糖尿病の有無を判定する。採取した血液から単核細胞を抽出し、CD34標識骨髄前駆細胞を採取して固定し、免疫染色により形態や発現タンパク質を同定する。また、mRNAを抽出した後、cDNAを調製し、定量的PCRによりmRNAの発現量を定量する。具体的には、末梢血中のCD34陽性かつCD106陽性骨髄前駆細胞において、TNF-α mRNAおよびインスリンmRNAの発現量などを測定する。これらの細胞におけるタンパク質の発現の有無も測定する。また、糖尿病患者における糖尿病合併症の有無と血糖コントロールとの関連性を分析する。代表的な合併症である糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症の有無ならびに大血管障害を知るために、神経伝導速度検査、心電図R-R間隔検査、眼底網膜検査、尿中アルブミン排出率、腹部CTを用いた腹腔内脂肪量の定量、血液脂質検査、頸動脈エコー検査、下肢動脈エコー検査を行う。
1型例を無作為に20例ずつの7群、2型例を20例ずつの7群に、それぞれ分類する。1型および2型において、それぞれ20例はインスリン治療のみで3ヶ月間コントロールし(コントール群)、残りの120例のうち60例はインスリン治療を開始すると同時に以下の3種類の治療をそれぞれ20例について開始する(遊走剤なしの治療群)。1)抗TNF-α抗体(アダリムマブ40mgあるいはインフリキシマブ3mg/kg)、2)抗CD106抗体(0.8mg/kg)、3)トリコスタチン(0.5mg/kg)を、1週間に1回静脈内投与し、これらを12週間継続する。残りの60例はインスリン治療を開始すると同時に以下の3種類の治療をそれぞれ20例について開始する(遊走剤ありの治療群)。細胞遊走剤であるGroβ(100μg/kg)+プレリキサフォル(0.24mg/kg)とともに、1)抗TNF-α抗体(アダリムマブ40mgあるいはインフリキシマブ3mg/kg)、2)抗CD106抗体(0.8mg/kg)、3)トリコスタチン(0.5mg/kg)を、1週間に1回静脈内投与し、これらを12週間継続する。
(治療効果の判定方法)
患者は1日6回の自己血糖測定を行う。血糖コントロールの目標はインスリン治療により食前血糖値140mg/dl以下、食後2時間血糖値200mg/dl以下とする。コントロール基準を満たすように積極的にインスリン量の増減を図り、最終的に12週目における血糖コントロールのためのインスリン必要量をもって、治療研究期間を終了する。
治療効果の判定は、治療前、治療終了時、治療終了後3、6、9、12ヶ月目において、下記の判定項目を治療効果として追跡判定する。
患者は1日6回の自己血糖測定を行う。血糖コントロールの目標はインスリン治療により食前血糖値140mg/dl以下、食後2時間血糖値200mg/dl以下とする。コントロール基準を満たすように積極的にインスリン量の増減を図り、最終的に12週目における血糖コントロールのためのインスリン必要量をもって、治療研究期間を終了する。
治療効果の判定は、治療前、治療終了時、治療終了後3、6、9、12ヶ月目において、下記の判定項目を治療効果として追跡判定する。
(判定項目)
(A)異常造血幹細胞を消失させる効果
末梢血液中にあるCD34/CD10骨髄前駆細胞中における発現タンパク質(CD34、プロインスリン、TNF-α、CD106等)および発現遺伝子(CD34 mRNA、インスリンmRNA、TNF-α mRNA、CD106 mRNA等)を定量する。
(B)糖尿病を治癒させる効果
血糖値、HbA1c、尿中CPR、脂質、グルカゴン負荷試験を用いたインスリン分泌能を治療前後で行う。膵島関連抗体の測定ならびにその消失の有無を明らかにする。
(C)合併症に対する治療効果
代表的な合併症として糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症、大血管障害の有無ならびに変化を治療前後で比較検討する。
(A)異常造血幹細胞を消失させる効果
末梢血液中にあるCD34/CD10骨髄前駆細胞中における発現タンパク質(CD34、プロインスリン、TNF-α、CD106等)および発現遺伝子(CD34 mRNA、インスリンmRNA、TNF-α mRNA、CD106 mRNA等)を定量する。
(B)糖尿病を治癒させる効果
血糖値、HbA1c、尿中CPR、脂質、グルカゴン負荷試験を用いたインスリン分泌能を治療前後で行う。膵島関連抗体の測定ならびにその消失の有無を明らかにする。
(C)合併症に対する治療効果
代表的な合併症として糖尿病性神経障害、網膜症、腎症、脂肪肝、脂質異常症、大血管障害の有無ならびに変化を治療前後で比較検討する。
(結果の予測)
1)インスリン単独での治療により以下のことが明らかとなる。
(A)1型糖尿病、2型糖尿病ともに、異常造血幹細胞は消失しない。
(B)糖尿病を治癒させる効果は見られない。
(C)合併症に対する治療効果は多少見られるが、治癒することはない。
1)インスリン単独での治療により以下のことが明らかとなる。
(A)1型糖尿病、2型糖尿病ともに、異常造血幹細胞は消失しない。
(B)糖尿病を治癒させる効果は見られない。
(C)合併症に対する治療効果は多少見られるが、治癒することはない。
2)細胞遊走剤の有無にかかわらず新規治療により以下のことが明らかとなる。
(A)1型糖尿病、2型糖尿病ともに異常造血幹細胞が消失する。
(B)1型糖尿病、2型糖尿病ともに一旦治癒する。
(C)1型糖尿病、2型糖尿病ともに合併症の進行が停止し、明らかな治療効果が見られる。
(A)1型糖尿病、2型糖尿病ともに異常造血幹細胞が消失する。
(B)1型糖尿病、2型糖尿病ともに一旦治癒する。
(C)1型糖尿病、2型糖尿病ともに合併症の進行が停止し、明らかな治療効果が見られる。
3)細胞遊走剤を加えた新規治療により以下のことが明らかとなる。
(A)遊走剤なしに比較して遊走剤を加えた新規治療により、1型糖尿病、2型糖尿病ともに異常造血幹細胞がより早期に消失する。
(B)遊走剤なしに比較して遊走剤を加えた新規治療により、1型糖尿病、2型糖尿病ともに治癒率の向上が見られる。
(C)遊走剤なしに比較して遊走剤を加えた新規治療により、1型糖尿病、2型糖尿病ともに合併症の治癒率の向上が見られる。
(A)遊走剤なしに比較して遊走剤を加えた新規治療により、1型糖尿病、2型糖尿病ともに異常造血幹細胞がより早期に消失する。
(B)遊走剤なしに比較して遊走剤を加えた新規治療により、1型糖尿病、2型糖尿病ともに治癒率の向上が見られる。
(C)遊走剤なしに比較して遊走剤を加えた新規治療により、1型糖尿病、2型糖尿病ともに合併症の治癒率の向上が見られる。
(考察と結論の予想)
1)1型ではインスリン単独治療であっても、血糖コントロール効果によりハネムーン期が発来する可能性がある。しかし、この場合、いずれは再度寛解が終了し、インスリン分泌能は再度欠乏してくる。
2)2型糖尿病ではインスリン単独治療により、血糖コントロールがよくなり、インスリン治療が必要なくなる可能性があるが、異常造血幹細胞が消失することはないので、糖尿病が治癒することはない。
3)細胞遊走剤を加えた新規治療により、1型糖尿病が治癒しても、自己抗体を産生する原因となった自己免疫が再燃すると、可能性は残っている。しかし、再度細胞遊走剤を加えた新規治療を行えばよい。
4)2型糖尿病で細胞遊走剤を加えた新規治療により完全に治癒しても、エネルギーの過剰摂取や運動不足により再び高血糖が起こってくると異常造血幹細胞が出現してくる可能性がある。この場合も細胞遊走剤を加えた新規治療を再度行えば治療可能である。
1)1型ではインスリン単独治療であっても、血糖コントロール効果によりハネムーン期が発来する可能性がある。しかし、この場合、いずれは再度寛解が終了し、インスリン分泌能は再度欠乏してくる。
2)2型糖尿病ではインスリン単独治療により、血糖コントロールがよくなり、インスリン治療が必要なくなる可能性があるが、異常造血幹細胞が消失することはないので、糖尿病が治癒することはない。
3)細胞遊走剤を加えた新規治療により、1型糖尿病が治癒しても、自己抗体を産生する原因となった自己免疫が再燃すると、可能性は残っている。しかし、再度細胞遊走剤を加えた新規治療を行えばよい。
4)2型糖尿病で細胞遊走剤を加えた新規治療により完全に治癒しても、エネルギーの過剰摂取や運動不足により再び高血糖が起こってくると異常造血幹細胞が出現してくる可能性がある。この場合も細胞遊走剤を加えた新規治療を再度行えば治療可能である。
(注記)
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
本出願は、2019年10月18日に日本国特許庁に出願された特願2019-191369号に対する優先権の利益を主張し、その内容全体が本明細書に援用される。
本開示は、幹細胞を標的とする糖尿病治療の改善を提供し、この知見に基づき、糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状の治療や予防、ならびに糖尿病および/または糖尿病に関連する疾患、障害および/もしくは症状、あるいはそのリスクの診断を行うための新たな手法が提供される。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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