JP6905075B2 - 腫瘍の治療または予防のための併用療法 - Google Patents
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Description
本発明は、エポキシチグリアン(epoxytigliane)化合物および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む、腫瘍に対する併用療法に関する。エポキシチグリアン化合物および免疫チェックポイント阻害剤を含有する医薬組成物およびキットもまた記載する。
エポキシチグリエノン化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。腫瘍内に投与されると、エポキシチグリエノンは、腫瘍血管系を直接乱すことによって、腫瘍塊の急激な出血性壊死を引き起こす(Boyle et al. 2014)。これまで、エポキシチグリエノン化合物の局限された投与が、バイスタンダーまたはより遠くの腫瘍に対する全身作用を有している証拠が存在しなかったので、腫瘍内送達されたエポキシチグリエノン化合物は、主として治療部位で作用すると考えられている。結果として、各腫瘍は、個別に治療されなければならない。
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書中に記載されたものと同様または同等のいかなる方法および材料も本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的のために、以下の用語を下記に定義する。
本発明は、バイスタンダー腫瘍を含めた腫瘍を治療する方法に関し、該方法は、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)と組み合わせた、エポキシチグリアン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。本発明はまた、ICIと組み合わせたエポキシチグリアン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む、バイスタンダー腫瘍を予防する方法にも関する。
いくつかの実施形態において、エポキシチグリアン化合物は、6,7−エポキシチグリアン化合物である。いくつかの実施形態において、エポキシチグリアン化合物は、エポキシチグリ−1,2−エン−3−オン化合物である。いくつかの実施形態において、エポキシチグリアン化合物は、6,7−エポキシチグリ−1,2−エン−3−オン化合物である。
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
R2は−OHまたは−OR9であり;
R3は−OHまたは−OR9であり;
R4およびR5は独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R6は水素または−R10であり;
R7はヒドロキシまたは−OR10であり;
R8は水素またはC1-6アルキルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基はそれぞれ、任意に置換されている}。
R1は−C1-3アルキル、特に−CH3である;
R6は、水素、−C(O)C1-6アルキル、−C(O)C2-6アルケニル、−C(O)C2-6アルキニルまたは−C(O)アリールであり;特に、水素、−C(O)C1-3アルキル、−C(O)C2-3アルケニルまたは−C(O)C2-3アルキニルであり、より特に、水素または−C(O)CH3である;
R8は、−C1-3アルキル、特に−CH3である。
12−チグロイル−13−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン(化合物1);
12,13−ジ−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン(化合物2);
12−ヘキサノイル−13−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン(化合物3);
12,13−ジヘキサノイル−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン(化合物4);
12−チグロイル−13−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5、9、12,13−ペンタヒドロキシ−20−アセチルオキシ−1−チグリエン−3−オン(化合物6);
12−ミリストイル−13−アセチルオキシ−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン(化合物7);
12−プロパノイル−13−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン(化合物8);
12,13−ジチグロイル−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン(化合物9);および
12−(2−メチルブタノイル)−13−チグロイル−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン(化合物10)。
ICIは、特に、免疫細胞がT細胞またはナチュラルキラー細胞(NK細胞)である場合、免疫細胞における免疫応答を妨げる、免疫細胞または癌細胞タンパク質を阻害するいずれかの分子であってもよい。免疫細胞および腫瘍細胞タンパク質の例としては、腫瘍細胞のPD−L1に結合して、その腫瘍細胞に対するT細胞の免疫応答を妨げる、T細胞上のプログラム細胞死1(PD−1)および癌細胞上のB7−1/B7−2タンパク質に結合して、その腫瘍細胞に対するT細胞の免疫応答を妨げる、T細胞上の細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)のタンパク質が挙げられる。そのため、ICIとしては、PD−1とPD−L1/PDL2またはCTLA−4とB7−1/B7−2に結合するか、またはそれらの相互作用を妨げる分子が挙げられる。免疫細胞の免疫応答を妨げる、それらの作用を妨げ得る他の免疫細胞タンパク質としては、アデノシンA2A受容体、B7−H3、B7−H4、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、リンパ球活性化遺伝子−3(LAG3)、IGおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−3(TIM−3)、CD96およびT細胞活性化のVドメイン免疫グロブリン抑制因子(VISTA)が挙げられる。
エポキシチグリアン化合物またはその薬学的に許容される塩およびICIを未希釈で投与してもよいが、それぞれ、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤と合わせた1もしくは複数の医薬組成物の形態でエポキシチグリアン化合物およびICIを投与することが、より好都合であり得る。
いくつかの実施形態において、エポキシチグリアン化合物は、ICIと同じ組成物で送達される。しかしながら、特定の実施形態において、ICIは、エポキシチグリアン化合物とは別個の組成物で投与される。
エポキシチグリアン化合物とICIの組成物は、別々に製剤化され、そして、キットまたはパッケージの状態で一緒に販売されてもよい。各キットは、腫瘍の治療を達成し、かつ、1もしくは複数のバイスタンダー腫瘍を治療または予防するためのそれぞれの化合物の投薬量を含み得る。
プロテインキナーゼCは、セリン/トレオニン残基にて基質が特異的にリン酸化されるシグナル伝達経路にかかわる主要酵素のファミリーである。PKCによるリン酸化は、例えば、増殖および遺伝子発現調節などのさまざまな細胞事象の調整において重要である。PKCアイソフォーム(−θ、−η、−α、−β、−δ、−ε)は、免疫細胞応答において直接関係し、そして、主要な免疫遺伝子の発現もまた促進され得る。しかしながら、これらのPKCアイソフォームのそれぞれの発現様式およびレベルは、細胞型および状況に特異的である(Lim et al. 2015; Anel et al. 2012; Pfeifhofer et al. 2006)。
抗腫瘍免疫におけるTh1/M−1様応答
Th1/M1様免疫応答は、直接的な殺腫瘍活性を含めたさまざまな機構を通じた抗腫瘍細胞性免疫能の誘導、抗腫瘍性サイトカイン反応の修飾、および長期免疫メモリの相乗効果に関連した。例えば、いくつかの系列の証拠は、CD4+Tヘルパータイプ1(Th1)細胞(Th1免疫の駆動因子)が、インターフェロン−γ(IFN−γ)インターロイキン−2(IL−2)および腫瘍壊死因子−α(TNF−α)を含めた様々なサイトカインの分泌を介して腫瘍細胞のクリアランスのサポートを補助し得ることを示した(Knutson et al. 2005; DeNardo et al. 2010; Burkholder et al. 2014)。これらのサイトカインは、抗原提示細胞(APC)、細胞毒性T細胞、NK細胞および様々な先天性の免疫細胞サブタイプを含めたいくつかの細胞型の活性を促進する(例えば、Cohen et al. 2000; Bos & Sherman 2010)。IFN−γおよびTNFもまた、腫瘍細胞生存に直接作用があることが知られている(Sugarman et al. 1985; Bayaert et al. 1994)。(M1マクロファージによって産生される)IL−1およびIL−6は腫瘍発生に関連しているが、より最近の証拠は、それらが実際には、急性抗腫瘍免疫応答の重要成分であることが示唆している(Haabeth et al. 2011; Gabrilovich et al. 2012; Haabeth et al. 2016)。それらが、B細胞増殖および抗体産生を高め、抗原提示細胞(APC)の活性を増強し、抗原特異的細胞傷害性細胞型の増殖を刺激し、およびTh1細胞分化を促進することを示した(Haabeth et al. 2011; Burkholder et al. 2014)。Th1とM1サイトカインの組み合わせもまた、腫瘍の免疫的監視で重要であることが示された。例えば、IL−1およびIFN−γの両方が、マクロファージの殺腫瘍活性を活性化するのにシナジーを与えた(Hori et al. 1989; Haabeth et al. 2016)。重要なことには、腫瘍におけるM1マクロファージおよびTh1リンパ球の出現は、多くの癌において改善された予後および生存期間に明確に関連している(Pages et al. 2010; Fridman et al. 2012; Senovilla et al. 2012)。実際には、誘導Th1/M1−タイプ炎症が、抗癌免疫療法ベースのアプローチを有意に改善することを提案した(Haabeth et al. 2012)。以下に、異種移植マウスモデルの間質中のTh1/M1様抗腫瘍免疫応答を促進する化合物1の効果を記載した。
SK−MEL−28ヒト黒色腫細胞株を各BALB/c Foxn1nuマウスの側腹部の2部位へ皮下(s.c)注射し(200万個の細胞/部位)、約7mm直径へ成長させた。次いで、各腫瘍に、化合物1を30μg含有する20%プロピレングリコール50μL、または20%プロピレングリコール50μLを注射した。注射後の異なる時点で、マウスを安楽死させ、腫瘍を採取し、皮膚カバーを除去し、インタクトな腫瘍を−80℃で保存した。
製造業者の説明書に従って、QiagenRNeasyPlus Mini Kitを使用して30mgの凍結腫瘍からRNAを抽出し、次いで、NanoDrop機器で定量化し、1kbのDNAマーカーを有する変性アガロースゲルにおいて完全性を確認し、臭化エチジウムで染色した。
約500ngのトータル未標識RNAをヌクレアーゼフリー水で最終体積11μLへ調節した。RNAを、9μLの逆転写酵素マスターミックス(1μLのT7 Oligo(dT)Primer、2μLの10X第1ストランドバッファー、4μLのdNTPミックス、1μLのRNaseインヒビターおよび1μLのArrayScript)と共に42℃で2時間インキュベートした。これに続いて、第2ストランドcDNA合成ステップを行い、これは、80μLの第2ストランドマスターミックス(63μLのヌクレアーゼフリー水、10μLの10X第2ストランドバッファー、4μLのdNTPミックス、2μLのDNAポリメラーゼおよび1μLのRNase H)と共に16℃で2時間さらにインキュベーションすることを含んだ。250μLのcDNA結合バッファーを含むcDNA Filter Cartridgeで濾過し、キット中に提供された500μLの洗浄バッファーで洗浄することによって、cDNAを精製した。精製されたcDNAを、20μLの55℃ヌクレアーゼフリー水で溶出した。各cDNAサンプルを、7.5μLのIVTマスターミックス(2.5μLのT7 10×反応バッファー、2.5μLのT7酵素ミックスおよび2.5μLのビオチン−NTPミックス)と共に37℃で16時間インキュベートした。各cRNAサンプルへ75μLのヌクレアーゼフリー水を添加することによって、反応を停止した。フィルター上へのローディング前に一緒に混合された350μLのcRNA結合バッファーおよび250μLの100%エタノールを含むcRNA Filter CartridgeでcRNAサンプルを濾過することによって、ビオチン化増幅RNAを精製した。結合されたRNAを含むcRNAフィルターカートリッジを、次いで、650μLの洗浄バッファーで洗浄し、その後、精製されたcRNAを200μLの55℃ヌクレアーゼフリー水で溶出した。
cRNAサンプルを65℃で5分間加熱し、パルス遠心分離によって集めた。65度で5分間加熱した後、約750ngのcRNAサンプルを別個のチューブへ等分し、ここで、約5μLのRNaseフリー水および10μLのHyb Mixを添加した。約15μLの調製cRNAミックスをIllumina Expression BeadChip上へローディングした。ハイブリダイゼーションおよび洗浄の後続の工程を、Illuminaによって供給されるWhole-Genome Gene Expression Direct Hybridization Assay Guideに従って行った。
腫瘍症は、浸透バランスを維持するATP駆動イオンポンプ活性の一部損失による細胞内小器官の膨張と断裂とそれに続く、原形質膜の透過化を特徴とした壊死細胞死滅の形態である。腫瘍症は、天然には免疫原性であることが示され、そして、いくつかの腫瘍溶解性ウイルスおよび抗癌剤として開発された小分子の有効性に関係している(例えば、Dyer et al. 2016)。
A431(ヒト類表皮癌A431細胞)、MM649(ヒト黒色腫)、B16−OVA(ニワトリオボアルブミンで安定的にトランスフェクトしたB16−F10マウス黒色腫細胞株)、MM415(ヒト黒色腫)およびFaDu(ヒト下咽頭癌)細胞を、加湿インキュベータ内で37℃、5%のCO2にてRPMI−1640、10%のFCS(完全培地)中で培養した。この試験に使用したすべての細胞株を、MycoAlert(Lonza)を使用してマイコプラズマ陰性であると確認した。STRプロファイリングもまた、使用したヒト細胞株の同一性を確認するために実施した。
4つの癌細胞株(A431、MM649(ヒト黒色腫)、FaDu(HNSCC)およびMM415(ヒト黒色腫))を、エポキシチグリアン処理へのそれらの応答について評価した。細胞を、透明な底面の黒色96ウェルプレート(Corning, #3603)内で1ウェル(100μlの完全培地)あたり10,000細胞の密度で平板培養した。24時間のインキュベーション後に、各ウェル内の培地を、吸引し、そして、1μg/mlのヨウ化プロピジウム(PI)を含む50μlの新しい培地で置換した。4つのエポキシチグリアン(化合物1、2、3および4)のストック溶液(エタノール中に20mg/ml)を、同一培地中に2×最終アッセイ濃度(1mM)に希釈し、そして、移動に備えてU底面96ウェルプレート内に導入した。50μlの希釈物を必要なウェルに加え、そして、得られたプレートを、画像化に備えてEssen Biosciences IncuCyteに導入した。画像を、合計24時間にわたり、様々な時点(30分、1時間および1時間間隔)で取得した。
LDHの放出の計測は、原形質膜の透過化を評価し、そして、壊死による細胞死を検出するためのよく認識されたアッセイである(Chan et al. 2013)。3つの細胞株(A431、MM649およびB16−OVA)をこれらのアッセイで使用した。細胞を、透明な96ウェルプレート(Corning, #3595;100μlの完全培地)内で1ウェルあたり10,000細胞の密度で平板培養し、そして、得られたプレートを先に詳述したとおり一晩インキュベートした。翌日、培地を各ウェルから吸引し、そして、50μlの新しい培地を導入した。化合物1のストック溶液を、2×最終アッセイ濃度(1mMと600μM)に希釈し、そして、50μlのこれらの希釈物を必要なウェルに加えた。エタノールのみの対照溶液もまた、コンパイルし、そして、投与した。示した時点にて、50μlの培地を取り出し、そして、Pierce LDH細胞毒性試験キット(ThermoFisher Scientific)を使用してLDH放出についてアッセイした。OD490nmおよびOD690nm測定値を、Hybrid Synergy H4プレートリーダを使用して、各サンプルについて記録した。薬物処理サンプルからの吸光度測定値を、界面活性剤処理対照に対して正規化して、ウェル毎の%LDH放出を決定した。
細胞内に存在するATP量を定量する発光ベースのアッセイであるCellTiter-Glo(登録商標)2.0アッセイキット(Promega Corporation)を、2種類の濃度(300μMと500μM)の化合物1に晒したA431およびMM649の培養物における細胞内ATP量を測定するのに使用した。また一方で、細胞を、透明な底面の黒色96ウェルプレート(100μlの完全培地)内で1ウェルあたり10,000細胞の密度で平板培養し、37℃、5%のCO2にて一晩インキュベートした。アッセイ時点で、培地を各ウェルから吸引し、50μlの新しい培地を導入した。化合物1のストック溶液を、2×最終アッセイ濃度(1mMと600μM)に希釈し、そして、50μlのこれらの希釈物を必要なウェルに加えた。エタノールのみの対照溶液もまた、コンパイルし、そして、投与した。示した時点にて、確実に細胞を乱さないように穏やかに培地を取り出し、そして、100μlのCellTiter-Glo(登録商標)2.0試薬を加えた。得られたプレートを、オービタル振盪機により2分間混合して、細胞分解を引き起こした後に、それを暗所内で10分間インキュベートした。これに続いて、各ウェルの発光シグナルを測定した。化合物処理ウェルからの発光シグナルを、ビヒクル処理ウェルに対して正規化し、そして、時間に対する%細胞内ATPとして表した。
免疫原性細胞死(ICD)は、損傷関連分子パターン(DAMP)と呼ばれる伝達物質の放出または細胞外化をもたらす特定のタイプの制御された細胞死であり、そしてそれは、樹状細胞/マクロファージによって発現される受容体と相互作用して、それらの動員を促進し、かつ、腫瘍抗原の取り込み/T細胞に対する提示を刺激する。ICDは、癌に対する免疫系の活性化のための代表的な経路である。ICDの生化学的に顕著な特徴としては、死滅細胞表面におけるカルレチクリン(CALR)および他の小胞体/ミトコンドリアタンパク質の曝露、および細胞外環境へのATPおよび高移動度グループボックス1(HMGB1)の大量放出が挙げられる(Kroemer et al. 2013)。これらのパラメーターは、ICDを引き起こすための化学療法薬(ドキソルビシン、ミトキサントロン、オキサリプラチンおよびボルテゾミブを含む)の能力について精密予測するのに使用した(Kroemer et al. 2013; Galluzzi et al. 2017)。これらの特徴を誘導するエポキシチグリアンの能力を以下で詳述する。
A431(ヒト類表皮癌A431細胞)、MM649(ヒト黒色腫)およびB16−OVA(ニワトリオボアルブミンで安定的にトランスフェクトしたB16−F10マウス黒色腫細胞株)を、加湿インキュベータ内で37℃、5%のCO2にてRPMI−1640、10%のFCS(完全培地)中で培養した。BMDCをR10培地(RPMI、10%のFCS、2mMのグルタミン、50μMのβ−メルカプトエタノール、Pen/Strep)中で培養した。この試験に使用したすべての細胞株を、MycoAlert(Lonza)を使用してマイコプラズマ陰性であると確認した。STRプロファイリングもまた、使用したヒト細胞株の同一性を確認するために実施した。
細胞株を、透明な96ウェルプレート(Corning, #3595;100μlの完全培地)内で1ウェルあたり10,000細胞の密度で平板培養し、そして、得られたプレートを先に詳述したとおり一晩インキュベートした。翌日、培地を各ウェルから吸引し、そして、50μlの新しい培地を導入した。化合物1、2、3および4のストック溶液を、2×最終アッセイ濃度(1mMと600μM)に希釈し、そして、50μlのこれらの希釈物を必要なウェルに加えた。エタノールのみの対照溶液もまた、コンパイルし、そして、投与した。示した時点にて、80μlの培地を取り出し、1,200rpmにて4分間遠心分離して、細胞破片をペレット化し、そして、生物発光ベースのATPアッセイキット(FLAA, Sigma-Aldrich)を使用して、ATPについて、50μlをアッセイした。相対発光単位を、Hybrid Synergy H4プレートリーダ(BioTek)を使用して、各サンプルについて記録した。
細胞株(A431、MM649およびB16−OVA)を、T75cm2フラスコ(Nunc)内、10mlの完全培地中で平板培養し、そして、それらが90%集密に達するまで、37℃、5%のCO2にて培養した。化合物1、2、3および4を、5mlの同一培地中で500および300μMの終濃度まで希釈し、次に、細胞に投与した。薬物処理に反応したHMGB1放出の速度論的カーブが確立され得るように、数個のフラスコを調製した。エタノールのみの対照もまた作製した。必要な時点にて、培地を、フラスコから5分間氷上に置いた10mlのポリプロピレンチューブ内に取り出した。細胞培養上清を、1,200rpmにて4分間遠心分離して、細胞残屑を取り除き、その後、4.5mlの上清を、濃縮器スピンカラム(Amicon(登録商標)Ultra50kDa排除膜、Merck)に導入して、FCSを取り除いた。次に、このカラムからの流出物を、別の濃縮カラム(Amicon(登録商標)Ultra10kDa排除膜、Merck)に導入し、そして、3,500rpmにて遠心分離して、ELISA(SEA399Hu/SEA399Mu, Cloud-Clone Corp)によるアッセイ前に、HMGB1を濃縮した。OD450nm値を、Hybrid Synergy H4プレートリーダ(BioTek)を使用して測定した。薬物処理サンプルからの吸光度値を、ビヒクル処理サンプルに対して正規化して、エポキシチグリアン処理に反応したHMGB1放出の倍率増加を決定した。
カルレチクリン細胞外化を、先に詳述したとおり決定した(Gomez-Cadena et al. 2016)。簡単に言えば、完全培地中で37℃、5%のCO2にて培養した細胞(A431、MM649、B16−OVA)を、トリプシン処理によって剥離し、1,200rpmにて遠心分離し、そして、新しい培地で2回洗浄した。さらに1ラウンドの遠心分離後に、得られた細胞ペレットを、1×106細胞/mlの濃度にて再懸濁し、そしてその後、エポキシチグリアンを、500または300μMの終濃度まで加えた。エタノールのみの対照もまた実施した。細胞懸濁液を、37℃、5%のCO2にてインキュベートし、そして、示した時点にて、200μlのサンプルを、LIVE/DEAD定着性遠赤染色剤と共に氷上にて5分間インキュベートした。これに続いて、細胞を、1,200rpmにて4分間ペレット化し、PBSで1回洗浄した。次に、500μlのPBS、0.25%のホルムアルデヒドを各ペレットに加えて、原形質膜の完全性を損なうことなく光固定を実施した。これに続いて、細胞をPBSで1回洗浄し、そして、抗カルレチクリン(ab2907, Abcam、1:50希釈)を含有した100μlのPBS、1%のBSA、2mMのEDTA(FACバッファー)を加えた。室温にて1時間のインキュベーション後に、細胞を、1,200rpmにて4分間遠心分離し、そして、1:750の抗ウサギAlexa488を含有した100μlのFACバッファーとの室温にて1時間のインキュベーション前に、FACバッファーで1回洗浄した。細胞を、再びペレット化し、次に、フローサイトメトリーに備えて500μlのFACバッファー中に再懸濁した。
CD11cは、DC/マクロファージの十分に説明されたマーカーである(Merad et al. 2013)。免疫原性応答の発生を促進する抗癌剤の能力(およびそれらが引き起こす関連死滅プロセス)を調査するための一つの方法は、それらがCD11c+樹状細胞/マクロファージによる細胞成分の取り込み、ならびに本物の抗原提示細胞(APC)へのそれらのその後の成熟につながるかどうか決定するためのものである(Guermonprez et al. 2002)。ここで、我々は、化合物1および関連エポキシチグリアンによって誘導された腫瘍症が、斯かる細胞による死滅癌細胞成分の取り込みにつながることを実証する。
最初に、4匹の7〜8週齢のC57Bl/6マウスからの脛骨および腓骨を、無菌条件下で外科的に取り出した。髄を、(50mlのポリプロピレンチューブ内の27G針/シリンジを使用して)10mlの氷冷R10培地で骨小腔からフラッシュした。細胞を、1,500rpmにて5分間ペレット化し、そして、氷冷R10培地で2回洗浄した。10mlの氷冷R10培地中へのペレットの再懸濁後に、細胞を、改善した血球計算器を使用してカウントし、そして、20ng/mlのマウスGM−CSFを補充した10mlのR10中で、プレート(ペトリディッシュ)あたり2×106細胞の密度で平板培養した。すべてのプレートを、37℃、5%のCO2にてインキュベートし、そして、3日目に、20ng/mlのGM−CSFを含む追加の10mlのR10を加えた。細胞を、6日目に再び培養し、そして、7日目に下流のアッセイに使用した。
BMDCとの同時インキュベーション前に、B16−OVA細胞を、トリプシン処理し、1,200rpmにて4分間遠心分離して、細胞をペレット化し、そして、完全培地で2回洗浄した。次に、細胞を、完全培地中の2μMのCell Tracker Greenで45分間染色し、そしてその後、それらを、ペレット化し、そして、上述のとおり2回洗浄した。標識したB16−OVA細胞を、それに続いて、1×106細胞/mlの密度にて、培地中で2つの濃度(500または300μM)の化合物1、2、3および4で30および60分間処理し、そしてその後、細胞を遠心分離によってペレット化し、上清を吸引によって取り除き、そして、細胞ペレットを、完全培地で1回洗浄した。洗浄後に、処理した細胞を、R10培地中に再懸濁し、6ウェルプレート(Corning, #3471 超低接着表面)のウェルに導入し、そして、BMDCを加えた。共培養物を、4時間インキュベートし、そしてその後、細胞懸濁液を、マイクロチューブに移し、1,500rpmにて5分間遠心分離した。ペレットを、抗CD11c−APCを含有する100μlのFACバッファー中に再懸濁し、4℃で10分間インキュベートした。細胞を、再びペレット化し、FACバッファーで1回洗浄し、次に、PBS、1%のホルムアルデヒドを使用して10分間、固定した。遠心分離および上清の除去後に、細胞を、フローサイトメトリーに備えて、500μlのFACバッファー中に再懸濁した。
免疫チェックポイント阻害剤療法、特にT細胞免疫抑制(例えば、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)またはプログラム死1(PD−1)およびそのリガンドPD−L1)にかかわるそれらの受容体を標的化する治療法は、黒色腫、腎細胞癌、膀胱癌および頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)を含めた数タイプの後期癌において、大いに改善された患者転帰を有する(Msaouel & Massarelli 2016; Sharma & Allison 2015)。しかしながら、これらのICI薬物に対する初代およびデノボ抵抗性は、大きな医療問題である。さらに、大規模な臨床経過観察は、一部の黒色腫患者が、治療に対する抵抗性を発症し、かつ、疾患再発を経験していることを示した(O’Donnell et al., 2017)。ICIと(特に、腫瘍実質部(tumour paracheyma)への免疫細胞浸潤および抗原の取り込み/提示の増強をもたらす)免疫原性細胞死を促進することよってアジュバントとして作用し得る化合物とを組み合わせる治療法は、ICIのいくつかの限界を克服し、かつ、総合的な臨床成果を改善することが期待できる(Workenhe et al. 2014; Ribas et al. 2017)。ここで、および実施例7では、データでは、ICIと化合物1の病巣内注入の組み合わせを検討する。
実験的アプローチの図解を図7Aに示す。簡単に言えば、6〜7週齢のC57BL/6マウスに、B16−F10−OVAマウス黒色腫細胞(100μl中に1部位あたり2×105細胞)を両側腹部にs.c.注射した。腫瘍を、約5〜50mm3まで増殖させ、そしてその後、200μgの抗PD−1(RMP1-14, BioXCell)、抗CTLA−4(9H10, BioXCell)またはアイソタイプ対照抗体(2A3, BioXCell)を、マウス毎にi.p.注射した(−2日目)。0日目に、2つの腫瘍のうちの最大のもの(約50〜75mm3)を、化合物1(50μL中に15μg)またはビヒクル(Vehc.)のみのいずれかをI.T.注射した。残った腫瘍を未処置のままにし、そして、各マウスには、−2日目(再び200μg)に投与したのと同じ抗体の追加のi.p.注射を投与した。抗体を、2日毎にi.p.注射によってさらに3回投与した。処理および未処理の腫瘍の体積を、以前に詳述したように実験期間中に計測した。
骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)は、複数の経路を介して腫瘍に対する宿主免疫反応を抑制し得る未成熟骨髄細胞である(Qu et al. 2016)。我々は、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)ノックアウトC57BL/6マウスを使用して、MDSC動員および機能に関係するタンパク質(例えば、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO))を阻害または遮断する分子と化合物1が関与する、可能性のある併用療法についてさらなる可能性を評価するためのモデルを提供する。好中球の産生および輸送の必須調節因子であるGCSFはまた、MDSCの遊走および増殖における重要役割も担う(Li et al. 2016)。我々のGCSFRノックアウトモデルを使用して、MC38結腸直腸腺癌(colorectal adenocarincomas)に対する化合物1の(準最適用量での)単独療法の有効性を制限する際の顆粒球由来MSDCの可能性のある役割を調査した。
本明細書において、先行技術の文献が参照される場合、斯かる参照は、その刊行物が、オーストラリア又は他のいずれの国においても当該技術分野における一般常識の一部を形成することを承認する役割を担わない。
Claims (26)
- 腫瘍を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、エポキシチグリアン(epoxytigliane)化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し、かつ免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用するためのものであり、
ここで、前記エポキシチグリアン化合物は、式(I):
R 1 は水素またはC 1-6 アルキルであり;
R 2 は−OHまたは−OR 9 であり;
R 3 は−OHまたは−OR 9 であり;
R 4 およびR 5 は独立して、水素およびC 1-6 アルキルから選択され;
R 6 は水素または−R 10 であり;
R 7 はヒドロキシまたは−OR 10 であり;
R 8 は水素またはC 1-6 アルキルであり;
R 9 は−C 1-20 アルキル、−C 2-20 アルケニル、−C 2-20 アルキニル、−C(O)C 1-20 アルキル、−C(O)C 2-20 アルケニル、−C(O)C 2-20 アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)C 1-10 アルキルシクロアルキル;−C(O)C 2-10 アルケニルシクロアルキル、−C(O)C 2-10 アルキニルシクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)C 1-10 アルキルアリール、−C(O)C 2-10 アルケニルアリール、−C(O)C 2-10 アルキニルアリール、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)R 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)R 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)R 11 、−C(O)C 1-10 アルキルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 2-10 アルケニルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 2-10 アルキニルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 1-10 アルキルSR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルSR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルSR 11 、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)OR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)OR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)OR 11 、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)SR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)SR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)SR 11 、
R 10 は、−C 1-6 アルキル、−C 2-6 アルケニル、−C 2-6 アルキニル、−C(O)C 1-6 アルキル、−C(O)C 2-6 アルケニル、−C(O)C 2-6 アルキニル、−C(O)アリール、−C(O)C 1-6 アルキルアリール、−C(O)C 2-6 アルケニルアリール、または−C(O)C 2-6 アルキニルアリールであり;および
R 11 は、水素、−C 1-10 アルキル、−C 2-10 アルケニル、−C 2-10 アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基は、任意に置換されている}
の化合物、あるいは、その幾何異性体もしくは立体異性体、または薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗プログラム細胞死(PD−1)抗体または抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)抗体である、
医薬組成物。 - 対象の1もしくは複数のバイスタンダー腫瘍(bystander tumours)を治療または予防するための医薬組成物であって、エポキシチグリアン化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用するための医薬組成物であり、ここで、該エポキシチグリアン化合物が、該1もしくは複数のバイスタンダー腫瘍以外の腫瘍に対して局所的に投与され、
ここで、前記エポキシチグリアン化合物は、式(I):
R 1 は水素またはC 1-6 アルキルであり;
R 2 は−OHまたは−OR 9 であり;
R 3 は−OHまたは−OR 9 であり;
R 4 およびR 5 は独立して、水素およびC 1-6 アルキルから選択され;
R 6 は水素または−R 10 であり;
R 7 はヒドロキシまたは−OR 10 であり;
R 8 は水素またはC 1-6 アルキルであり;
R 9 は−C 1-20 アルキル、−C 2-20 アルケニル、−C 2-20 アルキニル、−C(O)C 1-20 アルキル、−C(O)C 2-20 アルケニル、−C(O)C 2-20 アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)C 1-10 アルキルシクロアルキル;−C(O)C 2-10 アルケニルシクロアルキル、−C(O)C 2-10 アルキニルシクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)C 1-10 アルキルアリール、−C(O)C 2-10 アルケニルアリール、−C(O)C 2-10 アルキニルアリール、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)R 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)R 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)R 11 、−C(O)C 1-10 アルキルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 2-10 アルケニルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 2-10 アルキニルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 1-10 アルキルSR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルSR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルSR 11 、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)OR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)OR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)OR 11 、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)SR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)SR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)SR 11 、
R 10 は、−C 1-6 アルキル、−C 2-6 アルケニル、−C 2-6 アルキニル、−C(O)C 1-6 アルキル、−C(O)C 2-6 アルケニル、−C(O)C 2-6 アルキニル、−C(O)アリール、−C(O)C 1-6 アルキルアリール、−C(O)C 2-6 アルケニルアリール、または−C(O)C 2-6 アルキニルアリールであり;および
R 11 は、水素、−C 1-10 アルキル、−C 2-10 アルケニル、−C 2-10 アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基は、任意に置換されている}
の化合物、あるいは、その幾何異性体もしくは立体異性体、または薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗プログラム細胞死(PD−1)抗体または抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)抗体である、
医薬組成物。 - 前記エポキシチグリアン化合物が、腫瘍に対して局所的に投与される、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記エポキシチグリアン化合物が、腫瘍内注射によって投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、全身的に投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、非経口注射によって投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記R1が、−CH3である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記R2およびR3が、−OC(O)C1-20アルキル、−OC(O)C2-20アルケニル、−OC(O)C2-20アルキニル、−OC(O)シクロアルキル、−OC(O)C1-10アルキルシクロアルキル;−OC(O)C2-10アルケニルシクロアルキル、−OC(O)C2-10アルキニルシクロアルキル、−OC(O)アリール、−OC(O)C1-10アルキルアリール、−OC(O)C2-10アルケニルアリール、−OC(O)C2-10アルキニルアリール、−OC(O)C1-10アルキルC(O)R11、−OC(O)C2-10アルケニルC(O)R11、−OC(O)C2-10アルキニルC(O)R11、−OC(O)C1-10アルキルCH(OR11)(OR11)、−OC(O)C2-10アルケニルCH(OR11)(OR11)、−OC(O)C2-10アルキニルCH(OR11)(OR11)、−OC(O)C1-10アルキルSR11、−OC(O)C2-10アルケニルSR11、−OC(O)C2-10アルキニルSR11、−OC(O)C1-10アルキルC(O)OR11、−OC(O)C2-10アルケニルC(O)OR11、−OC(O)C2-10アルキニルC(O)OR11、−OC(O)C1-10アルキルC(O)SR11、−OC(O)C2-10アルケニルC(O)SR11およびOC(O)C2-10アルキニルC(O)SR11から独立して選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記R2およびR3が、−OC(O)C1-20アルキル、−OC(O)C2-20アルケニル、−OC(O)C2-20アルキニル、−OC(O)シクロアルキル、−OC(O)C1-10アルキルシクロアルキル;−OC(O)C2-10アルケニルシクロアルキル、−OC(O)C2-10アルキニルシクロアルキルおよび−OC(O)アリールから独立して選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記R2およびR3が、−OC(O)C1-20アルキル、−OC(O)C2-20アルケニルおよびOC(O)C2-20アルキニルから独立して選択される、請求項8または請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記R4およびR5が、Hおよび−CH3からそれぞれ独立して選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記R6が、水素、−C(O)C1-6アルキル、−C(O)C2-6アルケニル、−C(O)C2-6アルキニルまたは−C(O)アリールである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記R7が、ヒドロキシル、−OC(O)C1-6アルキル、−OC(O)C2-6アルケニルまたは−OC(O)C2-6アルキニルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記R8が、Hまたは−CH3である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記式(II)のエポキシチグリアン化合物が、以下の化合物:
12−チグロイル−13−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン;
12,13−ジ−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン;
12−ヘキサノイル−13−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン;
12,13−ジヘキサノイル−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン;
12−ミリストイル−13−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン;
12−チグロイル−13−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5、9、12,13−ペンタヒドロキシ−20−アセチルオキシ−1−チグリエン−3−オン;
12−ミリストイル−13−アセチルオキシ−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン;
12−プロパノイル−13−(2−メチルブタノイル)−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン;
12,13−ジチグロイル−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン;および
12−(2−メチルブタノイル)−13−チグロイル−6,7−エポキシ−4,5,9,12,13,20−ヘキサヒドロキシ−1−チグリエン−3−オン、
または、その薬学的に許容される塩から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記免疫チェックポイント阻害剤が、複数回投与で投与される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記複数回投与が、エポキシチグリアン化合物の投与の前に、それと同時に、および/またはそれに続いて投与される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤の初回投与が、エポキシチグリアン化合物の投与前に投与される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤の用量が、エポキシチグリアン化合物と同時に投与される、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤の1もしくは複数の用量が、エポキシチグリアン化合物の投与に続いて投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、エポキシチグリアン化合物またはその薬学的に許容される塩、および免疫チェックポイント阻害剤、ならびに任意により医薬的に許容し得る担体を含有し、
ここで、前記エポキシチグリアン化合物は、式(I):
R 1 は水素またはC 1-6 アルキルであり;
R 2 は−OHまたは−OR 9 であり;
R 3 は−OHまたは−OR 9 であり;
R 4 およびR 5 は独立して、水素およびC 1-6 アルキルから選択され;
R 6 は水素または−R 10 であり;
R 7 はヒドロキシまたは−OR 10 であり;
R 8 は水素またはC 1-6 アルキルであり;
R 9 は−C 1-20 アルキル、−C 2-20 アルケニル、−C 2-20 アルキニル、−C(O)C 1-20 アルキル、−C(O)C 2-20 アルケニル、−C(O)C 2-20 アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)C 1-10 アルキルシクロアルキル;−C(O)C 2-10 アルケニルシクロアルキル、−C(O)C 2-10 アルキニルシクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)C 1-10 アルキルアリール、−C(O)C 2-10 アルケニルアリール、−C(O)C 2-10 アルキニルアリール、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)R 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)R 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)R 11 、−C(O)C 1-10 アルキルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 2-10 アルケニルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 2-10 アルキニルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 1-10 アルキルSR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルSR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルSR 11 、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)OR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)OR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)OR 11 、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)SR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)SR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)SR 11 、
R 10 は、−C 1-6 アルキル、−C 2-6 アルケニル、−C 2-6 アルキニル、−C(O)C 1-6 アルキル、−C(O)C 2-6 アルケニル、−C(O)C 2-6 アルキニル、−C(O)アリール、−C(O)C 1-6 アルキルアリール、−C(O)C 2-6 アルケニルアリール、または−C(O)C 2-6 アルキニルアリールであり;および
R 11 は、水素、−C 1-10 アルキル、−C 2-10 アルケニル、−C 2-10 アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基は、任意に置換されている}
の化合物、あるいは、その幾何異性体もしくは立体異性体、または薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗プログラム細胞死(PD−1)抗体または抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)抗体である、
医薬組成物。 - 腫瘍を治療するためのキットであって、前記キットは、エポキシチグリアン化合物を含有する組成物と、免疫チェックポイント阻害剤を含有する組成物とを含み、
ここで、前記エポキシチグリアン化合物は、式(I):
R 1 は水素またはC 1-6 アルキルであり;
R 2 は−OHまたは−OR 9 であり;
R 3 は−OHまたは−OR 9 であり;
R 4 およびR 5 は独立して、水素およびC 1-6 アルキルから選択され;
R 6 は水素または−R 10 であり;
R 7 はヒドロキシまたは−OR 10 であり;
R 8 は水素またはC 1-6 アルキルであり;
R 9 は−C 1-20 アルキル、−C 2-20 アルケニル、−C 2-20 アルキニル、−C(O)C 1-20 アルキル、−C(O)C 2-20 アルケニル、−C(O)C 2-20 アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)C 1-10 アルキルシクロアルキル;−C(O)C 2-10 アルケニルシクロアルキル、−C(O)C 2-10 アルキニルシクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)C 1-10 アルキルアリール、−C(O)C 2-10 アルケニルアリール、−C(O)C 2-10 アルキニルアリール、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)R 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)R 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)R 11 、−C(O)C 1-10 アルキルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 2-10 アルケニルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 2-10 アルキニルCH(OR 11 )(OR 11 )、−C(O)C 1-10 アルキルSR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルSR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルSR 11 、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)OR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)OR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)OR 11 、−C(O)C 1-10 アルキルC(O)SR 11 、−C(O)C 2-10 アルケニルC(O)SR 11 、−C(O)C 2-10 アルキニルC(O)SR 11 、
R 10 は、−C 1-6 アルキル、−C 2-6 アルケニル、−C 2-6 アルキニル、−C(O)C 1-6 アルキル、−C(O)C 2-6 アルケニル、−C(O)C 2-6 アルキニル、−C(O)アリール、−C(O)C 1-6 アルキルアリール、−C(O)C 2-6 アルケニルアリール、または−C(O)C 2-6 アルキニルアリールであり;および
R 11 は、水素、−C 1-10 アルキル、−C 2-10 アルケニル、−C 2-10 アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基は、任意に置換されている}
の化合物、あるいは、その幾何異性体もしくは立体異性体、または薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗プログラム細胞死(PD−1)抗体または抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)抗体である、
キット。 - エポキシチグリアン化合物の1もしくは複数の用量と、免疫チェックポイント阻害剤の1もしくは複数の用量とを含む、請求項23に記載のキット。
- 局所投与向けに製剤化された、エポキシチグリアン化合物の1もしくは複数の用量と、注射による投与向けに製剤化された、免疫チェックポイント阻害剤の1もしくは複数の用量とを含む、請求項23または24に記載のキット。
- 腫瘍内注射向けに製剤化された、エポキシチグリアン化合物の1つの用量と、注射による投与向けに製剤化された、免疫チェックポイント阻害剤の1もしくは複数の用量とを含む、請求項23または24に記載のキット。
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