KR20140008282A - 혈액암의 치료 - Google Patents

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데미안 핸디사이즈
찰스 하트
스튜어트 크롤
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쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

TH-281, TH-302, 및 TH-308과 같은 저산소증 활성 프로드러그는 급성 백혈병, 만성 백혈병, MDS, MF, 및 다발성 골수종과 같은 각종 혈액암의 치료에 유용하다.

Description

혈액암의 치료{TREATMENT OF BLOOD CANCER}
본 출원은 미국 법령 35 U.S.C. 119(e)에 의거하여 2010 년 6 월 28 일 출원한 미국 가출원 제 61/359,313호와 2011 년 4 월 1 일에 출원한 미국 가출원 제 61/470,773호에 대한 우선권을 가지며, 이들은 각각 본 특허 출원에 참고 문헌으로 병합된다.
본 발명은 저산소증 활성 프로드러그를 투여함으로써 혈액암을 치료하는 것에 관한 것으로, 세포 생물학, 의료 화학, 약학, 분자 생물학, 및 약제학 분야에 관련된다.
혈액암은 혈액, 골수, 및/또는 림프계를 공격하는 암의 종류를 말한다. 이와 같은 종류의 암에는 백혈병과 다발성 골수종이 포함되며, 이들 질환은 모두 생명을 위협하는 질병이 될 수 있으므로 보다 효과적이고 새로운 치료법이 요구된다.
암세포와 종양의 미세 환경간의 관계는 암세포의 성장과 생존에 영향을 미친다(본 특허 출원에 참고 문헌으로 삽입된 Hiruma et al., Blood. 2009; 113(20): 4894-4902; 및 Podar et al., Leukemia. 2009; 23(1): 1024 참조). 하이팍시아(Hypoxia) 또는 저산소증은 많은 고형 종양이 생존할 수 있는 미세 환경의 특성을 가지며, 많은 고형 종양을 특색으로 하는 부실한 혈관화(poor vascularization)에 기인한다. 높은 전이 위험성과 좋지 않은 예후는 고형 종양의 저산소증과 상관 관계가 크다.
고형 종양에서 저산소 부위의 치료에 다년간의 임상 연구가 있었으나 특별히 주목할만한 결과는 없었다. 그러나, 최근에는 새로운 종류의 저산소증 활성 프로드러그가 등장하였고(본 특허 출원에 참고 문헌으로 삽입된 미국 특허 제 7,550,496 호 참고), TH-302라고 불리는, 이 등급에서 가장 강력한 효과가 기대되는 화합물(본 특허 출원에 참고 문헌으로 삽입된 PCT 공보 제 2007/002931호, 2008/083103호, 및 2010/048330호 참고)이 고급 임상 시험 중이다.
그러나, 조직에 산소를 공급하는데 있어서 순환계에는 중요한 법칙이 있고 초기 저산소증 치료가 임상적으로 성공하기 어려운 문제가 있기 때문에, 새로운 혈액암 치료에 만족스러운 저산소증을 겨냥한 치료법이 없었다. 따라서, 본 발명은 이와 같은 요구를 해결하고자 한다.
본 발명은 특별히 제한적이지는 않으나 하기 화학식 (I)으로 표시되는 화합물을 포함하는 유효량의 저산소증 활성 프로드러그를 투여하는 것을 특징으로 하는, 급성 백혈병(AML 및 ALL), 만성 백혈병(CML 및 CLL), 원발성 골수 섬유증(MF, 혹은 원인불명 골수화생증 또는 AMM이라고도 알려짐), 림프종, 골수이형성 증후군(MDS), 및 골수증과 같은 다양한 혈액암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
Figure pct00001
(I)
상기 화학식 (I)에서,
Y2는 O, S, NR6, NCR6, 또는 NSO2R6이며, 상기R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로 아릴이고;
R3와 R4는 각각 독립적으로 2-할로알킬, 2-알킬술포닐옥시알킬, 2-헤테로알킬술포닐옥시알킬, 2-아릴술포닐옥시알킬, 및 2-헤테로알킬술포닐옥시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 LZ3의 화학식으로 표시되며, 상기에서 L은 C(Z1)2이고; Z1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클릭, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 아로일, 또는 헤테로아로일이고; 또는
L
Figure pct00002
이고;
Z3는
Figure pct00003
및 으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식을 가진 생체 환원성 작용기이며, 상기에서 X1은 각각 독립적으로 N 또는 CR8이고; X1는 NR7, S, 또는 O이고; R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, CHF2, CF3, CO2H, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, CON(R7)2, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 아로일, 또는 헤테로아로일이고; 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염이다. 본 발명의 여러 가지 구현예에 있어서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물, 즉 TH-281, TH-302, 또는 TH-308(구조는 하기에 표시됨)이다.
일 구현예에 있어서, TH-302 또는 화학식 I으로 표시되는 화합물은 재발성 또는 난치성 암의 형태를 포함하여, AML, ALL, CML, CLL, MDS, 및 MF로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액암을 치료하기 위하여 단일 약제(여기서, "약제"는 "약물"과 호환적으로 사용된다)로서 투약된다. 일 구현예에 있어서, TH-302 또는 화학식 I으로 표시되는 화합물은 21일 주기의 연속 5일간 투여되며, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 다른 구현예에서, 상기 5일 사용량을 8 일에 거쳐 나누어 투여할 수도 있다. 일 구현예에서는, 피모니다졸(pimonidazole)을 저산소증의 표지 물질로 사용하며, 골수 조직 검사를 하기 약 16(±6) 시간 전에 0.9% 식염수에 0.5 g/m2의 사용량으로 녹여서 20 분에 거쳐 주입한다. 피모니다졸의 최대 사용량은 체표면적(BSA)이 2.0 m2를 초과는 환자의 경우, 1.0 그램까지 가능하다.
이와 같은 본 발명에 따른 방법들은 임상 시험에서 효능을 보인 것으로 증명되었다. 120 mg/m2/day 용량으로 TH-302를 투여한 두 명의 AML 환자는 안정상태(SD)로 호전되었다. 170 mg/m2/day 사용량으로 TH-302로 처치한 한 명의 ALL 환자는 1차 주기 이후에 골수 조직 검사에서 부분 반응만 나타났다. 그리고, 240 mg/m2/day의 용량으로 TH-302를 투여한 두 명의 환자(한 명은 AML 환자이고 다른 한 명은 ALL 환자)와 330 mg/m2/day의 용량으로 TH-302를 투여한 한 명의 환자도 1차 주기 이후에 안정상태(SD)로 호전되었다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 특별히 제한적이지 않으나, 보르테조밉(bortezomib) 및/또는 레날리도마이드(lenalidomide)(또는 탈리도마이드(thalidomide)) 요법에서 실패한 환자들을 비롯하여 재발성 또는 난치성 형태를 포함한 다발성 골수종 환자를 치료하는데 단독 약물 요법으로 투여된다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 21일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 및 11 일에 투여하고, 그 용량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 특별히 제한적이지 않으나, 보르테조밉(bortezomib) 및/또는 레날리도마이드(lenalidomide)(또는 탈리도마이드(thalidomide)) 요법에서 실패한 환자들을 비롯하여 재발성 또는 난치성 형태를 포함한 다발성 골수종 환자를 치료하는데 보르테조밉과 함께 병용 요법으로 투여한다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 21일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 및 11 일에 투여하고, 그 용량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 상기 보르테조밉(bortezomib)은 시판 구입할 수 있으며, 동일한 주기에 승인 용량인 1.3 mg/m2/day 또는 1.0 mg/m2/day으로 투여한다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 보르테조밉을 사용하기 적어도 2 시간 전에 투여한다. 본 발명에 참조 문헌으로 삽입된 PCT 공보 제 2010/048330호를 참고한다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 특별히 제한적이지 않으나, 보르테조밉(bortezomib) 및/또는 레날리도마이드(lenalidomide)(또는 탈리도마이드(thalidomide)) 요법에 실패한 환자들을 비롯하여 재발성 또는 난치성 형태를 포함한 다발성 골수종 환자를 치료하는데 레날리도마이드 및 덱사메타손(dexamethasone)과 함께 병용 요법으로 투여된다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 21일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 및 11 일에 투여하며, 그 용량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 상기 레날리도마이드는 시판 구입할 수 있으며, 제 1 일 내지 14 일에 승인 용량인 25 mg을 투여한다. 그리고, 덱사메타손도 시판 구입할 수 있으며, 동일한 주기의 제 14 일 및 9-12 일에 용량인 40 mg을 투여하도록 되어 있다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 28일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 11 일, 15 일, 및 18 일에 투여하며, 그 용량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 레날리도마이드는 시판 구입하며, 제 1 일 내지 21 일에 25 mg을 투여하도록 되어 있다. 그리고, 덱사메타손도 시판 구입할 수 있고, 28 일 주기의 제 1-4 일, 9-12 일, 및 17-20 일에 40 mg을 투여하도록 되어 있다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 100 mg 유리병에 동결 건조하고 D5W(5% 덱스트로즈 수용액)에 용해시킨 상태로 제공되고, 주입 펌프를 통해 대략 30 분 내지 60 분에 거쳐 정맥 주사로 투여한다. 주입 부피량은 주입하는 동안의 총 사용량(mg)에 따라 달라진다. 만약, 1000 mg 미만으로 주입되면, D5W는 500 cc 사용된다. 총 사용량이 1000 mg 초과하면, D5W는 1000 cc 사용된다.
본 발명의 여러 구현예에서는, 치료할 환자들을 선택하고, 그리고/또는 치료에 반응하는 환자들을 확인하기 위하여 저산소증의 생체 표지(biomarker)를 이용한다.
본 발명의 이들 또는 기타 다른 양태와 구현예들은 하기에 보다 상세히 설명하기로 한다.
용어 정의
본 명세서와 하기의 청구항에서, 다음과 같은 의미로 정의되는 수많은 용어들이 언급된다. 수치 범위와 함께, pH, 온도, 시간, 농도, 및 중량과 같이 표기된 수치상의 표기는 근사치로 주어지며, 적당한 경우에 통상적으로 0.1, 1.0, 또는 10.0만큼 가감할 수 있다. 모든 수치상의 표기는 "약" 또는 "대략"이라는 용어와 함께 사용되는 것으로 이해할 수 있다. 본 명세서에 기술된 시약은 일례로 주어진 것이며, 당해 분야에 공지된 시약의 등가물이다.
"하나의", "한", 및 "상기"와 같이 지칭되는 단수 형태는 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 복수를 포함한다.
본 명세서에서 "포함한다(comprising)"라고 함은, 인용된 구성 요소를 반드시 포함하고, 기타 다른 구성 요소들도 선택적으로 포함하는 것을 의미한다. 또한, "본질적으로 ..으로 이루어진다(consisting essentially of)"라고 함은, 인용된 구성 요소를 반드시 포함하고, 열거된 요소들의 신규의 기본적인 특징에 실질적으로 영향을 주는 요소들은 제외하며, 기타 다른 구성 요소들은 포함하는 것을 의미한다. 또한, "..으로 이루어진다(consisting of)"라고 함은, 열거된 구성 요소들을 제외한 모든 요소들이 제외되는 것을 의미한다. 그러나, 이들 용어로 정의되는 구현예들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I과 관련된 특정 용어들은 다음과 같이 정의할 수 있다.
"아실"이라 함은 -CO-알킬기를 나타내며, 여기서 "알킬"은 본 명세서에 정의한 바와 같다.
"아로일"이라 함은 -CO-아릴기를 나타내며, 여기서 "아릴기"는 본 명세서에 정의한 바와 같다.
"알콕시"라 함은 -O-알킬기를 나타내며, 여기서 "알킬기"는 본 명세서에 정의한 바와 같다.
"알케닐"이라 함은 앞자리 부호에 표시된 개수의 탄소 원자를 가지고 적어도 한 개의 이중 결합, 그러나 세 개 이하의 이중 결합을 함유하는 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형의 1가 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 예를 들면, C2-C6 알케닐기에는 에테닐기, 프로페닐기, 1,3-부탄디에닐기 등이 포함된다. 알케닐기는 중수소("D"), 히드록실기, 아미노기, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노기, 할로기, C2-C6 알케닐 에테르기, 시아노기, 니트로기, 에티닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, -COOH, -CONH2, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬카르복사미도기, -SO2NH2, -OSO2-(C1-C6)알킬기, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬술폰아미도기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬술포닐옥시기, 및 아릴기 또는 헤테로아릴술포닐옥시기를 포함하는 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬"이라 함은 앞자리 부호에 표시된 개수의 탄소 원자를 가지는 선형의 1가 포화 탄화수소 라디칼 또는 분지형의 1가 포화 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 여기서, 앞자리 부호인 (C1-Cqq), C1 - qq, 또는 C1-Cqq (여기서, qq는 2 내지 20인 정수)는 같은 의미를 갖는다. 예를 들면, (C1-C6)알킬기, C1 -6 알킬기, 또는 C1-C6 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 2-프로필기, n-부틸기, 2-부틸기, ter-부틸기, 펜틸기 등을 포함한다. 각각의 용어 정의에서(예: 알킬기, 알케닐기, 알콕시기 등), 알킬 부분에 주쇄의 탄소 원자 개수를 나타내는 앞자리 부호가 포함되지 않는 경우, 상기 라디칼 또는 그 라디칼 부분은 6 개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖는 것이다. (C1-C6)알킬기는 중수소("D"), 히드록실기, 아미노기, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노기, 할로기, C2-C6 알케닐 에테르기, 시아노기, 니트로기, 에티닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, -COOH, -CONH2, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬카르복사미도기, -SO2NH2, -OSO2-(C1-C6)알킬기, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬술폰아미도기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬술포닐옥시기, 헤테로알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 또는 헤테로아릴술포닐옥시기를 포함하는 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬아미노" 또는 "모노알킬아미노"라 함은 -NH-알킬기를 일컫는다. 여기서, 상기 알킬기는 본 명세서에 정의한 바와 같다.
"알키닐"이라 함은 앞자리 부호에 표시된 개수의 탄소 원자를 가지고 적어도 한 개의 삼중 결합, 그러나 두 개 이하의 삼중 결합을 함유하는 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형의 1가 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 예를 들면, (C2-C6)알키닐기에는 에티닐기, 프로피닐기 등이 포함된다. 알키닐기는 중수소("D"), 히드록실기, 아미노기, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬 아미노기, 할로기, C2-C6 알케닐 에테르기, 시아노기, 니트로기, 에티닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, -COOH, -CONH2, 모노 또는 디(C1-C6)알킬카르복사미도기, -SO2NH2, -OSO2-(C1-C6)알킬기, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬술폰아미도기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬술포닐옥시기, 및 아릴기 또는 헤테로아릴술포닐옥시기를 포함하는 치환기로 치환될 수 있다.
"아릴"이라 함은 각각 독립적으로 1 개 내지 8 개의 치환기, 바람직하게는 중수소("D"), 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 할로기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 알콕시기, 아미노기, 아실아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 헤테로알킬기, -COR(여기서, R은 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기), -(CR´R˝)nCOOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고; R´와 R˝는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기이고; 그리고 R은 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기, 또는 페닐알킬기이다), 또는 -(CR´R˝)nCONRxRy(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고; R´와 R˝는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기이고; 그리고 Rx와 Ry는 함께 시클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기이다) 중에서 선택된 5 개의 치환기 중에서 1 개, 2 개, 3 개, 또는 4 개의 치환기로 치환되는 6 개 내지 10 개의 고리 원자를 가진 1차 단일고리 또는 이중고리 방향족 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 일 구현예에서, Rx와 Ry는 함께 시클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기이다. 보다 구체적으로는, 아릴은 특별히 제한적이지는 않지만, 페닐기, 비페닐기, 1나프틸기, 및 2나프틸기, 그리고 이들의 치환된 형태를 포함한다.
"시클로알킬"이라 함은 3 개 내지 7 개의 고리 탄소를 갖는 1가 고리형 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 시클로알킬기는 1 개 이상의 이중 결합을 가질 수 있고, 선택적으로는 각각 독립적으로 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 또는 -C(O)Rz(여기서, Rz는 수소, 알킬기, 할로알킬기, 모노-알킬아미노기, 디-알킬아미노기, 히드록실기, 알콕시기, 또는 선택적으로 치환된 페닐기)로부터 선택된 1 개, 2 개, 3 개, 또는 4 개의 치환기로 치환될 수도 있다. 보다 구체적으로, 상기 시클로알킬기는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 페닐시클로헥실기, 4-카르복시시클로헥실기, 2-카르복사미도시클로헥세닐기, 2-디메틸아미노카르보닐시클로헥실기 등을 포함한다.
"디알킬아미노" 또는 "알킬아미노"고 함은 -(알킬)2를 일컫는 것이고, 상기 알킬은 본 명세서에 정의한 바와 같다.
"테로알킬"라 함은 시아노기, -ORw, -NRxRy, 및 -S(O)pRz(여기서, p는 0 내지 2인 정수이다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기를 갖는, 본 명세서에 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 일컫는다. 이 때, 헤테로알킬 라디칼의 결합은 상기 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통하여 이루어진다. 또한, Rw는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르복사마이도기, 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일기이다. Rx는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 아릴기, 또는 아랄킬기이다. Ry는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르복사마이도기, 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 또는 알킬술포닐기이다. Rz는 수소(단, n이 0인 경우), 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 아미노기, 모노-알킬아미노기, 디-알킬아미노기, 또는 히드록시알킬기이다. 그 대표적인 예로는, 2-히드록시에틸기, 2,3디-히드록시프로필기, 2-메톡시에틸기, 벤질옥시메틸기, 2-시아노에틸기, 및 2-메틸술포닐에틸기가 있다. 상기 Rw, Rx, Ry, 및 Rz의 각각은 아미노기, 할로기, 플로오로기, 알킬아미노기, 디-알킬아미노기, -OH, 또는 알콕시기로 더 치환될 수 있다. 더불어, 탄소 원자의 개수를 나타내는 앞자리 부호(예: C1-C10)는 시아노기, -ORw, -NRxRy, 또는 -S(O)pRz 부분을 제외한 헤테로알킬기 부분에 포함된 탄소 원자의 총 개수를 의미한다. 일 구현예에서, Rx와 Ry는 함께 시클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기이다.
"헤테로아릴"이라 함은 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소(C)인 적어도 1 개의 방향족 고리를 갖는 5 개 내지 12 개의 고리 원자를 가지는 1가의 단일 고리, 이중 고리, 또는 삼중 고리의 라디칼을 일컫는다. 이 때, 헤테로아릴 라디칼의 결합은 방향족 고리 상에 이루어진다. 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 1 개 내지 8 개의 치환기, 바람직하게는 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 할로기, 니트로기, 시아노기, 알콕시기, 아미노기, 아실아미노기, 모노-알킬아미노기, 디-알킬아미노기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 헤테로알킬기, -COR(여기서, R은 수소, 알킬기, 페닐기, 또는 페닐알킬기이다), -(CR´R˝)nCOOR(여기서, n은 0 내지 5인 정수이고; R´와 R˝는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기이고; 그리고 R은 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기, 또는 페닐알킬기이다), 또는 -(CR´R˝)nCONRxRy(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고; R´와 R˝는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기이고; 그리고 Rx와 Ry는 각각 서로에 대하여 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기, 또는 페닐알킬기이다) 중에서 선택되는 1 개, 2 개, 3 개, 또는 4 개의 치환기로 각각 독립적으로 치환된다. 일 구현예에서, Rx와 Ry는 함께 시클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기이다. 보다 구체적으로는, 상기 헤테로아릴은 특별히 제한적이지 않지만, 피리딜기, 퓨라닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아졸릴기, 이미다졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 벤조퓨라닐기, 테트라하이드로벤조퓨라닐기, 이소벤조퓨라닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 벤조옥사졸릴기, 퀴놀릴기, 테트라하이드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤지소옥사졸릴기, 또는 벤조티에닐기, 인다졸릴기, 피롤로피리미디닐기, 인돌리지닐기, 피라졸로피리디닐기, 트리아졸로피리디닐기, 피라졸로피리미디닐기, 트리아졸로피리미디닐기, 피롤로트리아지닐기, 피라졸로트리아지닐기, 트리아졸로트리아지닐기, 피라졸로테트라지닐기, 헥사아자인데닐기, 및 헵타아자인데닐기, 및 이들의 유도체로 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 고리 내에서 헤테로 원자의 배열은 구성하는 고리 원자들의 결합 특성에 따라 허용되는 배열일 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "시클로헤테로알킬"이라 함은, 1 개 내지 4 개의 고리 원자가 O, NR(여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 페닐알킬), P(=O)ORw, 또는 S(O)p(여기서, p는 0 내지 2인 정수) 중에서 선택된 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자들은 탄소(C)(여기서, 1 개 또는 2 개의 탄소 원자는 선택적으로 카보닐기로 교체할 수 있다)인 것을 특징으로 하는 3 개 내지 8 개의 고리 원자들을 갖는 포화 또는 불포화 방향족 고리 라디칼을 일컫는다. 상기 헤테로사이클릴 고리는 선택적으로는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록실, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 페닐알킬이다.), -(CR´R˝)nCOOR(여기서, n은 0 내지 5인 정수이고; R´와 R˝는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기이고; 그리고 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 페닐알킬이다.), 또는 -(CR´R˝)nCONRxRy(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고; R´와 R˝는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 그리고 Rx와 Ry는 각각 서로에 대하여 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 페닐알킬이다.) 중에서 선택되는 1 개, 2 개, 3 개, 또는 4 개의 치환기로 각각 독립적으로 치환된다. 보다 구체적으로, 상기 헤테로시클릴은 이에 특별히 제한적이지는 않으나, 피리딜, 테트라하이드로피라닐, N-메틸피페리딘-3-일, N-메틸피롤리딘-3-일, 2-피롤리돈-1-일, 퓨릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1,1-디옥소-헥사하이드로-1Δ6-티오피란-4-일, 테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 및 피페리딘-2-온리, 및 이들의 유도체들을 포함한다. 탄소 원자의 개수를 나타내는 앞자리 부호(예: C3-C10)는 해당 개수의 헤테로 원자를 제외하고 시클로헤테로알킬기 또는 헤테로사이클릴기의 부분에 존재하는 탄소 원자의 총 개수를 의미한다.
"헤테로아실"이라 함은, -CO-헤테로알킬을 일컫는다. 여기서, 상기 헤테로알킬은 본 명세서에 정의한 바와 같다.
"헤테로아로일"이라 함은, -CO-헤테로아로일을 일컫는다. 여기서, 상기 헤테로아로일은 본 명세서에 정의한 바와 같다.
"Rsul 술포닐옥시"라 함은, RsulS(=O)2O-를 일컬으며, 알킬술포닐옥시, 헤테로알킬술포닐옥시, 시클로알킬술포닐옥시, 헤테로사이클릴술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 및 헤테로아릴술포닐옥시를 포함한다. 여기서, Rsul은 각각 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 상기 알킬술포닐옥시의 구체적인 예에는 MeS(=O)2O-, Et-S(=O)2O-, CF3S(=O)2O- 등을 포함한다. 또한, 상기 아릴술포닐옥시의 구체적인 예에는 하기의 화합물이 포함된다:
Figure pct00005
상기 화학식에서, Rar은 수소, 메틸기, 또는 브로모기이다.
"치환기"라고 함은, 상기 작용기들의 정의에서 특별히 설명된 치환기들과 함께, 0 개 내지 라디칼에서 오픈된 원자가의 총 개수만큼 중수소, 할로겐, -OR´, -NR´R˝, -SR´, -SiR´R˝R´˝, -OC(O)R´, -C(O)R´, -CO2R´, -CONR´R˝, -OC(O)NR´R˝, -NR˝C(O)R´, -NR´C(O)NR˝R´˝, -NR˝C(O)2R´, -NHC(NH2)=NH, -NR´C(NH)=NH, -NHC(NH2)=NR´, -S(O)R´, -S(O)2R´, -S(O)2NR´R˝, -NR´S(O)2R˝, -CN, NO2, R´, -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시기, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬기 중에서 선택된 치환기를 말한다. 여기에서, R´, R˝, 및 R´˝는 각각 독립적으로 수소, C1 -8 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C2-8 알케닐기, C2 -8 알키닐기, 비치환 아릴기 및 헤테로아릴기, (비치환 아릴)C1 -4 알킬기, 및 비치환 아릴옥시-C1 -4-알킬기, 13 개의 할로겐으로 치환된 아릴기, 비치환 C1 -8 알킬기, C1 -8 알콕시기, 또는 C1 -8 티오알콕시기기, 또는 비치환 아릴C1 -4 알킬기 중에서 선택된다. R´과 R˝이 동일한 질소 원자에 결합한 경우, 상기 질소 원자와 결합하여 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, NR´R˝은 1-피롤리디닐기 및 4-모르폴리닐기를 포함하는 것을 의미한다. 다른 적당한 치환체로는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌 에테르에 의해 고리 원자에 결합하는 상기 아릴 치환기들이 포함된다. 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들에 결합된 치환기들 중에 2 개는 선택적으로 화학식 -T2-C(O)-(CH2)q-U3-(여기서, T2와 U3는 각각 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2-, 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2인 정수)으로 표시되는 치환기로 치환될 수 있다. 또는, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들에 결합된 치환기들 중에 2 개는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-(여기서, A와 B는 각각 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR´-, 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3인 정수)으로 표시되는 치환기로 치환될 수 있다. 또는, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들에 결합된 치환기들 중 2 개는 선택적으로 화학식 -(CH2)sX5(CH2)t-(여기서, s와 t는 각각 독립적으로 0 내지 3인 정수이고, X5는 -O-, -NR´-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR´-)으로 표시되는 치환기로 치환될 수 있다. -NR´-과 -S(O)2NR´-에서 치환기 R´는 수소 또는 비치환 C1 -6 알킬기 중에서 선택된다.
본 발명에서 사용되는 어떤 화합물들은 비대칭 탄소 원소(광학 중심) 또는 이중 결합을 함유하며; 라세미산, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 레지오 이성질체, 및 개별 이성질체들(예: 개별적인 거울상 이성질체)은 모두 본 발명의 범위에 해당된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 이를 구성하는 한 개 이상의 원자들에 비자연스런 비율의 원자 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은 특별히 이에 제한적이지는 않으나 트리튬(3H), 요오드125(125I), 또는 카본14(14C)와 같은 방사성 동위 원소를 사용하여 식별할 수 있다. 방사성이거나 방사성이 아니거나 상관없이, 본 발명에 따른 화합물의 모든 동위 원소 변이 형태들은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 관련된 기타 다른 용어들은 하기에 정의된 바와 같다.
혈액암이 "급성"이라고 함은, 해당 암이 지극히 악화되어 환자가 사망에 이를 수 있는 비교적 단기간의 경과(예를 들면, 치료하지 않은 상태로 두면 몇 주 내에 치명적일 수 있음)를 말하며, 다년간 지극히 상태가 쇄약하지 않고 환자가 사망에 이르지도 않는 "만성" 혈액암과 차별된다. "급성 백혈병"은 ALL, AML 등을 일컫는다. "만성 백혈병"은 CLL, CML, 골수증 등을 칭한다.
"급성 림프구성 백혈병(ALL, Acute Lymphoblastic Leukemia)"이라 함은 혈액암, 특히 백혈구 세포에 영향을 주는 암을 말하며, 림프구의 과잉 증식을 특징으로 한다. ALL에서, 미숙한 백혈구 세포가 연속으로 증식하여 골수에서 과다 생성된다. 골수에서 정상 세포에 비해 ALL 세포가 과잉으로 존재하게 되고 다른 기관으로 전이될 수 있다. 또한, ALL은 급성 림프성 백혈병 및 급성 소아 백혈병으로도 알려져 있다.
"급성 골수성 백혈병(AML, Acute Myeloid (Myelogenous) Leukemia)"이라 함은 "골수 세포"로 알려져 있는 백혈구 세포가 악성이 되는 혈액암을 말한다. AML에서, 골수는 "골수아세포(myeloblasts)"라고 불리우는 비정상적인 혈액 세포를 생산하여, 결국에는 정상 혈액 세포를 비정상적인 세포로 대체하고 골수의 정상적인 기능을 해치게 된다. "아(blast)"세포가 비정상적으로 생산되면서, 정상적인 혈액 골수 세포의 생성이 저해되어 적혈구 세포, 정상적인 백혈구 세포, 및 혈소판이 결핍하게 되어 타박상이나 출혈에 취약하게 되는 빈혈증과 같은 나쁜 결과를 초래하여 감염의 위험이 증가한다.
환자에게 약물을 "투여"한다고 함은, 의학적인 전문가가 환자에게 또는 환자가 스스로 투여하는 직접 투여와 약물을 처방하는 것과 같은 간접 투여 모두를 말한다. 예를 들면, 의사가 환자에게 약물을 투여한다는 것은 환자에게 약물을 자가 투여하도록 지시하고, 그리고/또는 환자에게 약물의 처방전을 제공하는 것을 의미한다.
"혈액암"이라 함은, 비정상적인 과잉 증식이나 악성 종양의 성장 및/또는 혈액 세포의 전이에 관련하는 혈액학상의 악성 종양을 말한다. 혈액암에는 특별한 제한은 없으나, 급성 백혈병(AML 및 ALL), 만성 백혈병(CML 및 CLL), 원발성 골수 섬유증(MF, 원인불명 골수 화생증(agnogenic myeloid metaplasis, AMM)이라고도 불림), 림프종, 골수이형성 증후군(MDS) 및 다발성 골수종이 포함된다.
"골수 줄기 세포 이식"이라 함은, 환자의 골수를 새로운 골수로 대체하는 것을 말한다. 이러한 이식에 있어서, 화학 치료제를 사용하여 골수에 있는 줄기 세포(병든 림프구를 생산하는 줄기 세포들을 포함)를 죽이고 난 후에, 기증자가 기증하거나(동종 이식) 환자가 본래 가지고 있는(자가 이식) 건강한 성인 혈액 줄기 세포를 혈액에 주입하면, 이들이 골수로 이동하여 건강한 혈액 세포를 생성하기 시작한다.
"만성 림프구(또는 림프성) 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL)"이라 함은, B세포 림프구에 영향을 미치는 혈액암을 말한다. B세포는 골수에 근원하여 림프절에서 발달한다. CLL에 있어서, B세포는 제멋대로 성장하여 골수와 혈액에 축적되고, 건강한 혈액 세포보다 많아지게 된다. 질병이 진행되면서, CLL로 림프절, 비장, 및 간의 부종을 초래한다.
"만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML)"이라 함은, 골수가 일부는 백혈구 세포로 성숙하지 않는 과립성 백혈구를 생산하는 혈액암을 말한다. 이와 같은 "미성숙" 백혈구 세포를 "아세포(blast)"라고 불린다. 시간이 경과함에 따라, 과립성 백혈구와 아세포가 제멋대로 자라서 골수에 혈소판과 적혈구 세포가 결핍하게 된다. CML 환자들은 "필라델피아 염색체"라 불리는 유전자 변이를 가질 수 있다. 이 염색체는 골수로 하여금 티로신 키나아제를 생산하게 하여 과립성 백혈구나 아세포의 발달을 저해한다. 일부 CML 환자들은 티로신 키나아제 저해제를 이용한 치료에 내성이 있는 형태의 질병을 갖는다. 특별한 제한은 없으나, CML은 만성 골수성 백혈병(chronic myelogeneous leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic myelocytic leukemia) 및 만성 과립성 백혈병(chronic granulocytic leukemia, CGL)을 포함한다.
"병용 요법"이라고 함은, 치료에 두 가지 이상의 약물을 사용하는 것을 말한다. 즉, 혈액암에 사용되는 종래의 약물과 함께 본 발명에 따른 저산소증 활성 프로드러그를 함께 사용하는 것이 병용 요법이다. "병용" 투여는 두 가지 약물의 약리학적 효과가 환자에게 동시에 나타나도록 하는 방식으로 두 가지 약물(예: 저산소증 활성 프로드러그와 혈액암 치료에 알려진 약제)을 투여하는 것을 말한다. 따라서, 병용 투여에 있어서 두 가지 약제에 대하여 한 가지 제약 조성이나, 동일한 제형, 또는 같은 투여 경로가 필요하지 않고, 두 가지 약제를 완전히 같은 시간에 함께 투여할 필요는 없다. 예를 들면, 특별한 제한은 없으나, 하기의 약제들 중에서 한 가지 이상을 본 발명에 따른 저산소증 활성 프로드러그와 함께 투여할 수 있는 것으로 사료된다: 알렘투주맵(alemtuzumab (Campath®, Genzyme)), 암사크라인(amsacrine), 아스파라기나아제(크리산타스파아제(crisantaspase)라고도 함), 벤다무스타인(bendamustine), 보르테조밉(bortezomib), 부술팬(busulfan), 카르무스타인(carmustine), 콜램부실(chlorambucil), 시클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이타라바인(cytarabine)(ara-C), 다우노루비신(daunorubicin), 덱사메타손(dexamethasone), 독소루신(doxorubicin)(Adriamycin®, Bedford Laboratories), 에스토포사이드(estoposide), 플루다라빈(fludarabine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 하이포메틸화제(hypomethylating agents)(특별히 제한적이지 않으나, 아자사이티다인(azacytidine) 및 데시타바인(decitabine) 포함), 아이다루비신(idarubicin), 면역 조정제(immunomodulating agents)(특별히 제한적이지 않으나, 안티티모사이트 글루불린(anti-thymocyte globulin, ATG) 및 시클로스포린(cyclosporine) 포함), 인터페론-알파 2b(interferon-α 2b), 메르캅토퓨린(mercaptopurine)(6-MP), 멜팔란(melphalan), 메토트렉세이트(methotrexate), 오파투무맵(ofatumumab)(Arzerra®, GlaxoSmithKline & Genmab), 프레드니손(prednisone), 리툭시맵(rituximab)(Rituxan®, Genentech), 테니포사이드(teniposide), 탈리도마이드(thalidomide), 티오구아닌(thioguanine), 토포테칸(topotecan), 티로신 키나아제 저해제(tyrosine kinase inhibitors)(특별히 제한적이지 않으나, 이마티닙(imatinib), 다사티닙(dasatinib), 및 닐로티닙(nilotinib) 포함), 및 빈크리스틴(vincristine).
"저산소증 활성 프로드러그"라 함은, 하이팍시아(저산소증)나 에녹시아(무산소증)일 때 보다 산소 정상 상태일 때 덜 활성이거나 비활성인 약물을 말한다. 저산소증 활성 프로드러그는 각종 환원제와, 이에 특별히 제한적이지는 않으나, 단일의 전자 전달 효소(예: 시토크롬 P450 환원 효소)와 두 가지 전자 전달(또는 수소화물 전달) 효소들을 포함하는 환원 효소에 의해 활성화되는 약물들을 포함한다(본 특허 출원에 삽입된 참고 문헌으로, 미국 특허 출원 공보 제 2005/0256191호, 2007/0032455호, 및 2009/0136521호, 그리고 PCT 공보 제 WO 2000/064864호, WO 2004/087075호, 및 WO 2007/002931호 참고). 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 저산소증 활성 프로드러그는, 제한적이지 않으나, 화학식에서 Z3가 2-니트로이미다졸 부분인 화합물을 포함하여, 화학식 I로 표시되는 화합물들이다. 본 발명의 방법에 유용한 저산소증 활성 프로드러그의 구체적인 예에는 이에 제한적이지는 않으나, TH-281, TH-302, 및 TH-308이 포함된다. TH-302와 화학식 I로 표시되는 나머지 화합물들을 합성하고 배합하는 방법은 본 특허 출원에 삽입된 참고 문헌인 PCT 공보 제 WO 2007/002931호 및 WO 2008/083101호에 기재되어 있다.
"다발성 골수종(multiple myeloma, MM)"이라 함은 골수에 종양성 형질 세포가 축적하는 것이 특징인 클론 B 세포 악성 종양을 갖는 혈액암을 말한다. 다발성 골수종에는 무증상 다발성 골수증(smoldering multiple myeloma, SMM), 형질세포 백혈병(plasma cell leukemia), 비분비성 골수종(nonsecretory myeloma), 골경화성 골수종(osteosclerotic myeloma)(POEMS 증후군), 고립성 형질세포종(solitary plasmacytoma)(뼈의 고립성 골수종이라고도 함), 및 골수외성 형질세포종(extramedullary plasmacytoma)을 비롯하여 여러 가지 형태가 있다.
"골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)"이라 함은, 골수가 건강한 혈액 세포를 더 이상 만들지 않고 기능이 부실한 미성숙 혈액 세포를 생산할 때 발생하는 혈액암을 말한다. 그 결과, 결함 있는 혈액 세포가 너무 많이 생성되고 건강한 혈액 세포는 부족하게 된다. MDS 환자들의 경우, 골수의 줄기 세포에 결함이 발생할 때 이 질환이 시작된다. 거꾸로, 이 줄기 세포는 같은 결함을 갖는 혈액 세포들을 만들어낸다. 이들 결함이 있는 세포들은 건강한 혈액 세포보다 많아지고 보다 오랫동안 생존한다. 이와 같은 결함성 세포들은 다른 줄기 세포들을 너무 일찍 죽여버려서 혈액수가 감소하게 된다. 비정상 세포들은 또한 건강한 세포들보다 많아진다. MDS는 시간이 지남에 따라 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있다.
"골수섬유증(myelofibrosis)"이라 함은, 신체의 정상적인 혈액 세포 생성을 해치는 만성 백혈병의 일종이다. 골수섬유증은 자체로 발생하거나(일차 골수섬유증), 다른 골수 질환의 결과로 발생하기도 한다(이차 골수섬유증). 골수섬유증이 진전되면 점진적으로 악화되어 결국에서 보다 심각한 백혈병의 형태로 발전한다.
"환자" 또는 "피험자"라고 함은, 혈액암에 걸린 포유 동물, 특히 인간, 그리고 또한 유인원, 소, 말, 개, 고양이, 및 설치류와 같은 동물을 말한다.
"재발성 또는 난치성"이라 함은, 약물 요법에 내성이 있거나, 약물 요법에 반응하면서도 해당 약물에 대한 내성을 갖거나 갖지 않고 재발하는 혈액암의 종류를 말한다.
"단독 약물 요법" 또는 "단독 요법"이라 함은, 한 가지 약물을 이용하여 질병을 치료하는 것을 말한다. 즉, 혈액암을 치료하는 데에 단 한가지의 화학 약제로서 TH-302와 같은 저산소증 활성 프로드러그를 사용하는 것이다. 해당 질병을 직접 치료하기 위한 것을 제외한 다른 목적으로 투여되는 고통 완화제 및/또는 비타민 및/또는 기타 다른 약제들을 단독 약물 요법 중에 투여할 수 있다. 단독 약물 요법에 임하는 환자들은 방사선 치료 및/또는 수술도 가능하다.
"표준 화학 요법'이라 함은, FDA 레이블링 지침 및/또는 임상 시험 실시 기준에 따라 약물을 이용하는 치료법을 말한다. 표준 화학 요법은 의학 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 것이다.
"TH-281"은 하기 화학식으로 표시된 화합물을 말한다:
Figure pct00006
"TH-302"는 하기 화학식으로 표시된 화합물을 말한다:
Figure pct00007
"TH-308"은 하기 화학식으로 표시된 화합물을 말한다:
Figure pct00008
약물 또는 약제의 "약리학적 유효량"은 혈액암 환자에게 투여하였을 때, 혈액암의 한 가지 이상의 증상이 경감, 개선, 일시적 완화, 또는 완전 제거되는 것과 같은 소정의 치료 효과를 나타내는 약물 또는 약제의 양을 말한다. 치료 효과는 반드시 1 회 용량의 투여에 의한 것일 필요는 없으며, 여러 번의 약리학적 유효 용량을 투여한 이후에만 나타날 수도 있다. 따라서, 약리학적 유효량은 1 회 이상의 투여로 투약될 수 있다.
질환 또는 환자의 "치료"라 함은, 임상적 결과를 비롯하여 호전적인 또는 원하는 결과를 얻기 위한 절차를 밟는 것을 말한다. 이를 위한 목적으로, 호전적인 또는 원하는 결과는 이제 제한적이지 않으나, 혈액암의 한 가지 이상의 증상이 경감하거나 개선되는 경우; 해당 질병의 심각성이 줄어드는 경우; 해당 질병의 진행이 지연되거나 둔화되는 경우; 해당 질병 상태가 경감, 일시적 완화, 또는 안정화되는 경우; 또는 기타 호전된 결과를 의미한다.
치료 방법
저산소증은 정상적인 골수의 조혈 작용, 즉 조혈 줄기 세포로부터 혈액 세포를 형성하는 것과 관련된다(본 특허 출원에 삽입된 참고 문허: Lennon 및 그 외 다수, J. Cell Physiol ., 2001;187(3):345-355; Morrison 및 그 외 다수, J. Neurosci ., 2000;20(19):7370-7376; 및 Parmar 및 그 외 다수, Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2007;104(13):5431-5436). 저산소증이 비정상적인 조혈의 원인 및 발병에 관련되어 있고, 화학식 I로 표시되는 저산소증 활성 프로드러그를 투여하면 비정상적인 조혈에 선택적으로 작용하므로 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종과 같은 혈액암에 대한 새로운 치료법을 제공한다는 사실을 발견하고 본 발명을 고안하였다.
일 양태에서, 본 발명은 약리학적 유효량의 화학식 I로 표시되는 저산소증 활성 프로드러그를 투여하는 것을 특징으로 하는 혈액암의 치료 방법을 제공한다. 여러 가지 구현예에서, 상기 저산소증 활성 프로드러그는 TH-281, TH-302, 및 TH-308로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에 있어서, 상기 프로드러그는 TH-302이다. 저산소증 활성 프로드러그는 혈액암 환자에게 약리학적 유효량만큼 투여하여 혈액암을 치료한다. 이와 같은 방법으로 치료할 수 있는 혈액암으로는 다발성 골수종, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 진행기의 만성 골수성 백혈병(CML), 골수이형성 증후군, 고위험 MDS, MF, 진행성 골수 섬유증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 이들의 재발성 또는 난치성 형태 중에서 선택된 것을 포함한다.
일 구현예에서, 투여되는 저산소증 활성 프로드러그는 TH-302이다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 매 21 일마다 5일간 매일 30 분의 정맥 주입하여 투여한다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 먼저 5 일 동안 매일 투여하고 난 후에 2 일 동안은 TH-302를 투여하지 않는 방식으로 1 주일 주기로 투여한다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 이러한 주기를 3 회 이상 반복하여 투여한다. 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 이러한 주기를 약 25 회 이하 또는 약 50 회 이하로 반복하여 투여한다. 일 구현예에서, 약리학적 유효량은 매일 약 120 mg/m2 내지 약 460 mg/m2으로 투여한다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 매주 1 회 투여한다. 일 구현예에서, 약리학적 유효량은 매주 1 회 약 575 mg/m2 내지 약 670 mg/m2으로 투여한다. 일 구현예에서, 약리학적 유효량은 3 주의 주기로 매주 1 회 약 240 mg/m2으로 투여한다. 여러 구현예에서, 약리학적 유효량은 3 주의 주기로 제 1 일 및 8 일에 매일 약 240 mg/m2 내지 약 480 mg/m2으로 투여하여, 3 주간의 주기는 1 회, 2 회, 3 회 이상 반복할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 혈액암을 치료하는 방법에 따라, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 다른 항암제와 함께 병용하여 투여한다. 일 구현예에서, 다른 항암제는 보르테조밉(Velcade, Millennium Pharmaceuticals) 또는 레날리도마이드(Bevlimid, Cellgene)이다. 일 구현예에서, 다른 항암제와 함께 병용 투여한 경우, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 상기 다른 함암제를 투여하기 전에 투여한다. 예를 들면, 다른 항암제를 투여하기 전날에 TH-302를 투여할 수 있다. 또는, 상기 두 가지 약물을 같은 날에 투여하면, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 항암제보다 적어도 30 분에서 4 시간 또는 8 시간 이전에 투여할 수 있다. 본 명세서에 참고로 삽입된 PCT 공보 제 WO 2008/083101호를 참고한다. 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 2차 항암제를 투여하여 병용 요법을 시작하기 전에 1 주기 또는 2 주기 동안 단독 요법으로 투여한다. 단독 요법 또는 병용 요법의 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 5 일 동안 매일 투여하다가 다음 2 일 동안은 TH-302를 투여하지 않는 것을 포함하여 1 주일의 주기로 투여한다.
여러 구현예에서, 본 발명의 방법은 치료의 1차, 2차, 3차.. 등으로 적용된다. 여기에서, "1차", "2차", 또는 "3차"라 함은 환자가 받는 다른 약물이나 다른 요법과 상대적인 치료의 순서를 말한다. 1차 요법은 가장 먼저 하게 되는 치료이고, 2차 또는 3차 요법은 각각 1차 요법 이후 또는 2차 요법 이후에 실시한다. 그러므로, 1차 요법은 "질병 또는 질환의 첫 번째 치료"이다. 암 환자의 경우, "1 차 요법" 또는 "1차 치료"라고도 불리는 1차 요법은 수술, 화합 요법, 방사선 요법, 또는 이들 요법의 병용 형태일 수 있다. 일반적으로, 환자가 1차 또는 2차 요법에 대하여 호전되지 않았거나 무증상 반응만 보인 경우, 또는 호전되었으나 이후에 재발하여 질병이 이전의 요법에 내성을 갖게 되는 경우에는 후속의 화학 요법(2차 또는 3차 요법)을 받게 된다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 재발성 또는 난치성 형태의 혈액암을 포함한 혈액암을 치료하는데 단독 약제로서 투여한다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 21일 주기의 연속 5 일 동안 투여되며, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 여러 구현예에서, 상기 매일 5 일간의 사용량을 8 일에 거쳐 나누어 투여할 수도 있다. 일 구현예에서, 피모니다졸 또는 저산소증의 다른 적당한 표지 물질을 저산소증의 표지 물질로서 사용하며, 골수 조직 검사 하기 약 16(±6) 시간 전에 0.9% 식염수에 사용량 0.5 g/m2을 녹여서 20 분에 거쳐 주입한다. 피모니다졸의 최대 사용량은 체표면적(BSA)이 2.0 m2를 초과는 환자의 경우, 1.0 그램까지 가능하다.
이와 같은 본 발명의 방법들은 ALL과 AML에 대하여 효능을 보인 것으로 입증되었다. 120 mg/m2/day 용량으로 TH-302를 투여한 두 명의 AML 환자는 안정 상태(SD)로 호전되었다. 170 mg/m2/day 사용량으로 TH-302를 투여한 한 명의 ALL 환자는 1 차 주기 이후에 골수 조직 검사에서 측정된 아세포 개수의 정규화를 기반으로 부분적인 반응을 나타냈다. 그리고, 240 mg/m2/day 사용량으로 TH-302를 투여한 한 명의 AML 환자와 한 명의 ALL 환자는 1차 주기 이후에 안정 상태(SD)로 호전되었다. 또한, 330 mg/m2/day 사용량으로 TH-302를 투여한 한 명의 ALL환자도 1차 주기 이후에 안정상태(SD)로 호전되었다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 치료받은 환자들은 필라델피아 염색체를 갖는 환자들을 기준으로 저산소증 활성 프로드러그를 단독 또는 다른 약제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는 치료를 받도록 선택된다. 다른 구현예에서는, 이와 같은 환자가 CML과 같은 만성 백혈병이나ALL이나 AML과 같은 급성 백혈병을 앓는 것으로 진단되었다. 필라델피아 염색체를 검출하는 적당한 방법들은 관련 기술에 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 것이다. 본 특허 출원에 참고 문서로 삽입된 Sawyers, The New England Journal of Medicine , 1999, 340(17): 1330-40을 참고로 한다. 다른 구현예에서, 상기 선택된 환자는 약리학적 유효량의 저산소증 활성 프로드러그를 투여 받아 암을 치료하였다. 본 명세서에 명시된 혈액암 치료 방법은 이와 같은 치료 방식으로 유용하다. 일 구현예에서, 투여되는 저산소증 활성 프로드러그는 TH-302이다.
저산소증 활성 프로드러그의 제조 방법과 제약학적 조성물, 그리고 화학식 I로 표시되는 각종 저산소증 활성 프로드러그를 투여하여 암을 치료하는 다른 방법들은 본 특허 출원에 참고 인용된 Duan 및 그 외 다수, J. Med . Chem . 2008, 51, 2412; 그리고 PCT 공보 제 2007/002931호, 2008/083101호, 및 2010/048330호에 설명되어 있다. 본 발명에 따른 방법들과 함께 사용할 수 있는 다른 혈액암 치료 방법들은 관련 기술에 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 것이다. 예를 들면, Physician’s Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ; Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics.; Eds. Hardman 및 그 외 다수, McGrawHill. New York. (US) 2011, 12판; 및 미국 식품의약국(FDA)과 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) Guidelines의 공보에도 기재되었다. 이들 방법은 본 발명에 따른 치료 방법을 구현하기 위하여 관련 분야의 기술을 이용하여 적당히 변경할 수 있다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 100 mg 유리병에 동결 건조하고 D5W에 용해시킨 상태로 제공되고, 주입 펌프를 통해 대략 30 내지 60 분에 거쳐 정맥 주사(IV)로 투여한다. 주입되는 부피량은 주입하는 동안의 총 사용량(mg)에 따라 달라진다. 만약, 1000 mg 미만으로 주입하는 경우에는 500 cc의 D5W가 주사에 사용되고, 총 주사량이 1000 mg를 초과하면 1000 cc의 D5W가 주사에 사용된다.
이제부터, 본 발명에 따른 치료 방법을 특정 혈액암의 종류에 따라 설명하기로 한다.
급성 백혈병: ALL 및 AML
일 구현예에서, 본 발명에 따라 치료되는 혈액암은 급성 백혈병이다. 일 구현예에서, 급성 백혈병은 재발성 또는 난치성 급성 백혈병이다. ALL, AML 기타 다른 급성 백혈병, 및 기타 다른 혈액암을 치료하기 위하여, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 본 발명에 명시된 횟수와 용량으로 투여한다. 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 단독 약제로 투여한다. 즉, 혈액암을 치료하기 위한 다른 약제를 동시에 투여하지 않는다. 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 다른 항암제(들)과 함께 병용 투여한다. 본 발명에 따른 병용 요법에서, 일부 구현예에 따라, 상기 다른 항암제(들)은 기존에 사용하였던 것들과는 완전히 동일하지 않지만 본질적으로 유사한 횟수와 용량, 및 경로를 통하여 투여한다.
일 구현예에서, 상기 급성 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다. 일 구현예에서, 상기 ALL은 재발성 또는 난치성 ALL이다. 일 구현예에서, 환자는 표준 화학 요법으로 치료받기 적당하지 않거나 표준 화학 요법을 원하지 않는 경우이다. 일 구현예에서, 환자는 필라델피아 염색체(Ph) 양성이다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 기존에 ALL 치료에 사용하였던 약물 및/또는 약물을 사용하지 않는 요법과 병용하여 투여한다. 이러한 약물의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 알렘투주맵(alemtuzumab (Campath®, Genzyme)), 암사크라인(amsacrine), 아스파라기나아제(크리산타스파아제(crisantaspase)라고도 함), 시클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이타라바인(cytarabine)(ara-C), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin)(Adriamycin®, Bedford Laboratories), 에스토포사이드(estoposide), 메르캅토퓨린(mercaptopurine)(6-MP), 메토트렉세이트(methotrexate), 오파투무맵(ofatumumab)(Arzerra®, GlaxoSmithKline & Genmab), 리툭시맵(rituximab)(Rituxan®, Genentech), 테니포사이드(teniposide), 티오구아닌(thioguanine), 및 빈크리스틴(vincristine)이 포함된다. 상기 약물을 사용하지 않는 적당한 요법의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 방사선 및/또는 골수 줄기 세포 이식이 포함된다.
일 구현예에서, ALL 환자에는 TH-302를 21일 주기의 연속 5일간 투여하고, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 일부 구현예에서, 상기 5일 사용량을 8일에 거쳐 나누어 투여할 수도 있다.
일 구현예에서, 상기 급성 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 일 구현예에서, 상기 AML은 재발성 또는 난치성 AML이다. 다른 구현예에서, 상기 AML은 급성 전골수세포 백혈병이다. 일 구현예에서, 환자는 표준 화학 요법으로 치료받기 적당하지 않거나 표준 화학 요법을 원하지 않는 경우이다. 일 구현예에서, 환자는 필라델피아 염색체(Ph) 양성이다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 기존에 AML 치료에 사용하였던 약물 및/또는 약물을 사용하지 않는 요법과 병용하여 투여한다. 이러한 약물의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 사이타라바인(cytarabine), 다우노루비신(daunorubicin), 에스토포사이드(estoposide), 아이다루비신(idarubicin), 티오구아닌(thioguanine), 및 빈크리스틴(vincristine)이 포함된다. 상기 약물을 사용하지 않는 적당한 요법의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 방사선 및/또는 골수 줄기 세포 이식이 포함된다.
일 구현예에서, 특별히 제한적이지 않으나 전골수세포 백혈병을 포함하는 AML 환자에는 TH-302를 21일 주기의 연속 5일간 투여하고, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 일부 구현예에서, 상기 5일 사용량을 8일에 거쳐 나누어 투여할 수도 있다.
만성 백혈병: CML , CLL , 및 골수섬유증
일 구현예에서, 본 발명에 따라 치료되는 혈액암은 만성 백혈병이다. 일 구현예에서, 상기 만성 백혈병은 재발성 또는 난치성 만성 백혈병이다. CLL, CML, 기타 다른 만성 백혈병, 및 기타 다른 혈액암을 치료하기 위하여, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 본 발명에 명시된 횟수와 용량으로 투여한다. 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 단독 약제로 투여한다. 즉, 혈액암을 치료하기 위한 다른 약제를 동시에 투여하지 않는다. 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 다른 항암제(들)과 함께 병용 투여한다. 본 발명에 따른 병용 요법에서, 일부 구현예에 따라, 상기 다른 항암제(들)은 기존에 사용하였던 것들과는 완전히 동일하지 않지만 본질적으로 유사한 횟수와 용량, 및 경로를 통하여 투여한다.
일 구현예에서, 상기 만성 백혈병은 만성 림프성 백혈병(CML)이다. 일 구현예에서, 상기 CML은 재발성 또는 난치성 CML이다. 일 구현예에서, 상기 CML은 가속기 또는 급성기이고, 그리고/또는 표준 화학 요법으로 치료받기 적당하지 않거나 표준 화학 요법을 원하지 않는 경우이다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 기존에 CML 치료에 사용하였던 약물 및/또는 약물을 사용하지 않는 요법과 병용하여 투여한다. 이러한 약물의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 이마티닙(imatinib), 다사티닙(dasatinib), 및 닐로티닙(nilotinib)을 포함하는 티로신 키나아제 저해제(tyrosine kinase inhibitors), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 인터페론-알파 2b(interferon-α 2b), 그리고 부술팬(busulfan)이 포함된다. 상기 약물을 사용하지 않는 적당한 요법의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 방사선 및/또는 골수 줄기 세포 이식이 포함된다.
일 구현예에서, 상기 CML 환자에는 TH-302를 21일 주기의 연속 5일간 투여하고, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 일부 구현예에서, 상기 5일 사용량을 8일에 거쳐 나누어 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 만성 백혈병은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 일 구현예에서, 상기 CLL은 재발성 또는 난치성 CLL이다. 일 구현예에서, 환자는 표준 화학 요법으로 치료받기 적당하지 않거나 표준 화학 요법을 원하지 않는 경우이다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 기존에 CLL 치료에 사용하였던 약물 및/또는 약물을 사용하지 않는 요법과 병용하여 투여한다. 이러한 약물의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 알렘투주맵(alemtuzumab), 벤다무스타인(bendamustine), 클로램부실(chlorambucil), 시클로포스파마이드(cyclophosphamide), 플루다라빈(fludarabine), 및 리툭시맵(rituximab)이 포함된다. 상기 약물을 사용하지 않는 적당한 요법의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 방사선 및/또는 골수 줄기 세포 이식이 포함된다.
일 구현예에서, 상기 CLL 환자에는 TH-302를 21일 주기의 연속 5일간 투여하고, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 일부 구현예에서, 상기 5일 사용량을 8일에 거쳐 나누어 투여할 수도 있다.
일 구현예에서, 상기 만성 백혈병은 골수섬유증(MF)이다. 일 구현예에서, 상기 골수 섬유증은 진행성 골수 섬유증이다. 일 구현예에서, 상기 MF는 재발성 또는 난치성 MF이다. 일 구현에에서, 상기 골수 섬유증(진단되지 않든지, 그리고/또는 치료되기 전이든지 상관없이)의 환자는 (1) 헤모글로빈 농도가 10 g/dL 미만이고, (2) 혈소판의 수가 100×109/L 미만, 및/또는 백혈구 세포의 수가 4×109/L 미만 또는 3×109/L 초과이고, (3) 외측 전연 아래에 비장 비대증이 10 cm 이상인 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 상기 환자는 표준 화학 요법으로 치료받기 적당하지 않거나 표준 화학 요법을 원하지 않는 경우이다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 기존에 MF 치료에 사용하였던 약물 및/또는 약물을 사용하지 않는 요법과 병용하여 투여한다. 이러한 약물의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 하이드록시우레아(hydroxyurea)가 포함된다. 상기 약물을 사용하지 않는 적당한 요법의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 방사선 및/또는 골수 줄기 세포 이식이 포함된다.
골수이형성 증후군
일 구현예에서, 본 발명에 따라 치료되는 혈액암은 골수이형성 증후군(MDS)이다. 일 구현예에서, MDS는 고위험 MDS이다. 고위험 MDS는 환자가 고위험이 아닌 MDS에 비하여 AML으로 진행될 가능성이 높은 것을 의미한다. 일 구현예에서, 상기 고위험 MDS는 골수 아세포가 5% 초과하는 것을 특징으로 하는 재발성 또는 난치성 만성 골수단구 백혈구(chronic myelomonocytic leukemia, CMML)이다. 일 구현예에서, 상기 MDS는 세계 건강 기구(WHO) 분류에 따라 아세포 RAEB-1 또는 RAEB-2가 과도하게 많은 것을 특징으로 하는 재발성 빈혈증이다. MDS와 기타 다른 혈액암을 치료하기 위하여, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 본 발명에 명시된 횟수와 용량으로 투여한다. 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 단독 약제로 투여한다. 즉, 혈액암을 치료하기 위한 다른 약제를 동시에 투여하지 않는다. 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 다른 항암제(들)과 함께 병용 투여한다. 본 발명에 따른 병용 요법에서, 일부 구현예에 따라, 상기 다른 항암제(들)은 기존에 사용하였던 것들과는 완전히 동일하지 않지만 본질적으로 유사한 횟수와 용량, 및 경로를 통하여 투여한다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 기존에 MDS 치료에 사용하였던 약물 및/또는 약물을 사용하지 않는 요법과 병용하여 투여한다. 이러한 약물의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 사이타라바인(cytarabine), 아이다루비신(idarubicin), 플루다라바인(fludarabine), 토포테칸(topotecan), 하이포메틸화제(hypomethylating agents)(예: 아자사이티다인(azacytidine) 및 데시타바인(decitabine)), 면역조정제(immunomodulating agents)(예: 안티티모사이트 글루불린(antithymocyte globulin, ATG)), 및 시클로스포린(cyclosporine)이 포함된다. 상기 약물을 사용하지 않는 적당한 요법의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 방사선 및/또는 골수 줄기 세포 이식이 포함된다.
일 구현예에서, MDS 환자에는 TH-302를 21일 주기의 연속 5일간 투여하고, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 일부 구현예에서, 상기 5일 사용량을 8일에 거쳐 나누어 투여할 수도 있다.
다발성 골수종
일 구현예에서, 본 발명에 따라 치료되는 혈액암은 다발성 골수종(MM)이다. 일 구현예에서, 상기 MM은 특별히 제한적이지 않으나, 레날리도마이드나 탈리도마이드 난치성 MM과 보르테조밉 난치성 MM을 포함하는 난치성 또는 재발성 MM이다. MM 및 기타 다른 혈액암을 치료하기 위하여, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 본 발명에 명시된 횟수와 용량으로 투여한다. 여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 단독 약제로 투여한다. 즉, 혈액암을 치료하기 위한 다른 약제를 동시에 투여하지 않는다.
MM과 기타 다른 혈액암을 치료하기 위한 본 발명에 따른 방법의 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그를 21일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 및 11 일로 투여하고, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다.
여러 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 다른 항암제(들)과 함께 병용 투여한다. 본 발명에 따른 병용 요법에서, 일부 구현예에 따라, 상기 다른 항암제(들)은 기존에 사용하였던 것들과는 완전히 동일하지 않지만 본질적으로 유사한 횟수와 용량, 및 경로를 통하여 투여한다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 저산소증 활성 프로드러그는 기존에 MM 치료에 사용하였던 약물 및/또는 약물을 사용하지 않는 요법과 병용하여 투여한다. 이러한 약물의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 보르테조밉(bortezomib), 카르무스타인(carmustine), 시클로포스파마이드(cyclophosphamide), 덱사메타손(dexamethasone), 독소루비신(doxorubicin), 아이다루비신(idarubicin), 레날리도마이드(lenalidomide), 멜팔란(melphalan), 프레드니손(prednisone), 탈리도마이드(thalidomide), 및 빈크리스틴(vincristine)이 포함된다. 상기 약물을 사용하지 않는 적당한 요법의 예로는, 특별히 제한적이지 않으나, 방사선 및/또는 골수 줄기 세포 이식이 포함된다.
일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 이에 특별히 제한적이지는 않으나, 이전에 보르테조밉(bortezomib) 및/또는 레날리도마이드(lenalidomide)(또는 탈리도마이드(thalidomide)) 요법에서 실패한 환자들을 비롯하여 재발성 또는 난치성 형태를 포함한 MM환자를 치료하는데 보르테조밉과 함께 병용 요법제로 투약된다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은21일 주기의 1 일, 4 일, 8 일, 및 11 일에 투여하고, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 상기 보르테조밉(bortezomib)은 시판 구입하여 투여할 수 있으며, 동일한 주기에 FDA 승인 용량인 1.0 mg/m2/day 또는 1.3 mg/m2/day으로 투여한다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은 보르테조밉을 사용하기 적어도 30 분 내지 4 시간 이전에 투여한다. 예를 들면, 보르테조밉보다 적어도 2 시간 전에 투여한다. 본 특허 출원에 참고 문헌으로 삽입된 PCT 공보 제 2010/048330호를 참고한다.
일 구현예에서, TH-302는 이에 특별히 제한적이지 않으나, 보르테조밉(bortezomib) 및/또는 레날리도마이드(lenalidomide)(또는 탈리도마이드(thalidomide)) 요법에 실패한 환자들을 비롯하여 재발성 또는 난치성 형태를 포함한 다발성 골수종 환자를 치료하는데 레날리도마이드 및 덱사메타손(dexamethasone)과 함께 병용 요법제로 투약된다. 일 구현예에서, TH-302 또는 화학식 I로 표시되는 다른 화합물은21일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 및 11 일에 투여하고, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 일 구현예에서, 상기 레날리도마이드는 시판 구입할 수 있으며, 제 1 일 내지 14 일에 FDA 승인 용량인 25 mg을 투여한다. 그리고, 덱사메타손도 시판 구입할 수 있으며, 동일한 주기의 제 14 일 및 912 일에 FDA 승인 용량인 40 mg을 투여한다. 또 다른 구현예에서, TH-302는 28일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 11 일, 15 일, 및 18 일에 투여하고, 그 투여량은 120 내지 575 mg/m2/day이고, 구체적으로는 180, 240, 340, 및 480 mg/m2/day이다. 여기서, 레날리도마이드는 시판 구입하며, 제 1 일 내지 21 일에 FDA 승인 용량인 25 mg을 투여한다. 그리고, 덱사메타손도 시판 구입할 수 있고, 동일한 주기의 제 14 일, 912 일, 및 1720 일에 FDA 승인 용량인 40 mg을 투여한다.
저산소 표지 물질
여러 구현예에서, 하이팍시아(저산소증)의 표지 물질은 치료할 환자들을 선택하고, 그리고/또는 치료에 반응하고 있는(또는 반응하지 않고 있는) 환자들을 확인하는데 사용된다. 저산소증 표지 물질은 저산소증이 고형 종양 표현형을 촉진시키고 종양의 침윤 및 환자의 낮은 생존 가능성 이외에도 방사선 및 많은 화학 요법에 대한 내성과 결부되는 것을 보여주기 위한 연구 도중에 개발된 것이다. 특히, pO2 ＜ 10 mmHg일 때, 세포들은 방사선 요법의 이온화 효과와 화학 요법의 세포 독성 효과에 대하여 내성을 갖는다. 유사 원주 배열형 암세포를 가진 저산소 괴사소는 교아종(glioblastoma, GBM)을 정의하는 특징 중의 하나이다. 따라서, 이종 이식에서 저산소증의 정도와 환자의 종양을 평가하기 위하여 다양한 방법들이 고안되었고, 본 발명에 따라서 이들 방법들은 본 명세서에 설명된 바와 같이 적당하게 개량하고 수행하여 환자들을 선택하고 치료에 대한 반응을 평가하는 데에 본 발명에 따른 방법의 일부 구현예에 적용하였다. 일반적으로, 본 발명은 저산소증의 표지 물질을 이용하여 환자의 암이 저산소성인지를 판별하고 나서 저산소증 활성 프로드러그로 환자를 치료하는, 저산소증 활성 프로드러그를 이용한 치료법에 적합한 환자들을 판별하는 방법을 제공한다. 즉, 저산소증의 정도가 높을수록, 환자는 저산소증 활성 프로드러그를 이용한 치료법에 더 많이 반응한다. 본 명세서에 의하면, 당해 분야에 정통한 지식을 습득한 이라면 이들 방법이 혈액암에만 효과적인 것이 아니라, 모든 암에도 유용하다는 것을 이해할 것이다.
종래에는, 저산소증을 측정하는 표준 방법으로서 폴라로그래프 산소 민감성 프로브를 이용하여 조직 산소 분압을 직접 측정하였다. 그러나, 이와 같은 방법은 생존가능 소와 괴사소를 구별할 수 없고, 골수의 혈액암과 결부된 것들을 비롯한 많은 암조직에 접근할 수 없으며, 대규모로 기술을 적용시킬 실용적인 수단이 없다는 한계가 있다. 모두 2니트로이미다졸 화합물인 피모니다졸과 EF5는 피모니다졸이나 EF5 단백질 부가물을 면역조직화학적으로 확인하여 방사성 생물학적으로 관련된 저산소증을 신뢰성 있게 추정할 수 있는 저산소증 표지 물질들이다. 분자 산소는 산소 농도가 약 14 마이크로몰 이상일 때 피모니다졸(및 EF5) 결합이 저해되도록 당량이 감소하는 것과 경쟁한다. 이 방법으로 생존가능한 저산소 세포를 특이하게 판별해낼 수 있다(괴사 세포는 피모니다졸이나 EF5를 대사시키지 못한다).
본 발명의 방법에 따라 사용하기에 적합한 임상전 연구에서 판별된 기타 다른 저산소 표지 물질로는 GLUT-1, HIF-1a, CA-IX, LDH-A, 오스테오폰틴, 마이크로RNA 표지들(특별히 제한되지 않으나, miR-210을 포함), 및 VEGF가 포함된다. 이들 단백질 또는 RNA 각각은 저산소증에 의해 상향 조절되고 암 조직 검사에서 검출될 수 있다. 그러나, 보다 편리하게도, 이들 표지 물질들의 일부, 즉 CA-IX, LDH-A, 오스테오폰틴, 마이크로RNA 표지(특별히 제한되지 않으면, miR-210 포함), 및 VEGF는 환자의 혈액, 혈청, 또는 혈장에서 검출 가능하기 때문에, 암 조직 검사 대신에 간단한 혈액 검사로 저산소증 활성 프로드러그 요법에 적합한 환자들을 선별할 수 있다.
더불어, 면역 조직 화학과 [18F]-FDG 및 [18F]-FMISO 자동 방사선 그래프 및 PET 영상법을 통하여 평가한 암과 저산소증의 공간적 상관 관계를 연구한 결과, 이들 화합물과 유사 PET 추적 물질들(예: [18F]-EF5, [18F]-FAZA, 및[18F]-HX4)를 본 발명의 방법에 따라 이용할 수 있다. 자동 방사선 그래프와 PET 영상법 이외에도, 저산소증의 MRI 영상, 특히 동적 명조 강화 MRI(DCE-MRI)를 이용하여 저산소성 암을 식별하여 저산소증 활성 프로드러그 요법에 이상적인 환자를 구별할 수 있다.
Hypoxyprobe®-1(Hypoxyprobe사에서 공급한 피모니다졸 염화수소)는 IV 투여나 경구 투여시, 뇌를 비롯한 신체의 모든 조직으로 분포되어 산소 농도가 14 마이크로몰 미만(37 °C에서 10 mmHg의 pO2와 동급)인 세포에서 단백질과 반응하여 부가물을 생성한다. Hypoxyprobe®-1Mab1은 저산소 세포에서 Hypoxyprobe®-1의 단백질 부가물을 검출하는 쥐의 IgG1 단일클론 항체이다. 이 시약은 통상적으로 각각의 조직 시료에 첨가된다. 그런 다음, 본 발명에 따라 발색 또는 형광성 2차 항체 시약을 사용하여Hypoxyprobe®-1 부가물이 저산소 조직 내에 형성된 장소를 밝혀낸다.
이들 저산소증 표지 물질들 이외에도, 다른 표지 물질들을 이용하여 저산소증 활성 프로드러그 요법에 적합한 환자들을 선별할 수 있다. 본 발명의 저산소증 활성 프로드러그는 환원 효소에 의해 활성화 되므로, 조직 검사나 혈액 검사에서 POR(P450 옥시도-환원 효소), 메티오닌 합성 효소 환원 효소(methionine synthase reductase, MTRR), 및/또는 산소화 아질소 합성 효소(nitric oxide synthase, NOS)와 같은 활성화 환원 효소의 농도가 높게 나오는 환자일수록 저산소증 활성 프로드러그 요법에 더 반응을 할 가능성이 있는 것으로 증명된다. 더구나, 이들 저산소증 활성 프로드러그에 의해 유도된 DNA 손상은 HDR(HR이라고도 알려짐) 시스템에 의해 복구된다. 환자의 혈액 검사나 조직 검사에서, 특별히 제한적이지 않으나, BRCA, FANC, XPF(ERCC4로도 알려짐), XRCC2 및/또는 XRCC3와 같은 이 시스템 내 단백질 수치가 낮게 나올수록 환자는 저산소증 활성 프로드러그 요법에 더 많이 반응할 것이다.
따라서, 본 발명의 방법은 환자가 본 발명의 치료 방법에 적합한지 또는 반응하고 있는지 여부를 결정하는 방법을 포함한다.
앞서 요약 및 상세히 설명한 본 발명은 이해를 돕기 위한 예시로 주어진 것이며, 다음과 같은 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1. 골수 내부의 저산소증 수치의 체내 결정 실험
이 실시예에서, 나이브 마우스와 5T33MM 마우스의 골수에 외생성 저산소증 표지인 피모니다졸과 내생성 저산소증 표지인 저산소증 유도 인자 1α(HIF1α)를 묻혀서 다발성 골수종의 저산소증 특성을 증명하였다. 그 결과, 다발성 골수종 세포가 보다 저산소성인 골수 환경에 존재하는 것이 밝혀졌다. 본 특허 출원에 참고로 삽입된 Hu et al., Blood 116(9): 1524-1527, 2010을 참고한다. 또한, 다발성 골수종에서 관련된 시그널링 경로뿐만 아니라, 세포 자멸과 세포 주기를 집중 연구하여 체내 다발성 골수종 세포 라인에 TH-302이 미치는 영향이 밝혀졌다. 더 나아가, 5T33vv 마우스의 다발성 골수종을 치료하는 데에 있어서 TH-302의 치료 효과도 증명되었다.
골수에서 조혈과 다발성 골수종 진행에서 저산소증의 잠재적인 역할을 고려하여, 외생성 및 내생성 저산소증 표지 물질인 피모니다졸과 HIF1α를 조사하여 인간의 질병과 유사한 행태를 보이는(본 특허 출원에 참고 문헌으로 삽입된 Vanderkerken et al., Immunol Rev . 2003; 194:196-206 참고) 나이브 마우스와 5T33MM 마우스의 골수 내 산소 수치를 측정하였다. 나이브 마우스에서 저산소증 표지 물질이 산발적이고 약하게 양성으로 나타난 반면, 5T33MM 마우스의 골수에서 외생성 표지인 피모니다졸과 내생성 표지인 HIF1α가 모두 증가하였다. 이로써,대다수의 다발성 골수종 세포가 집중적인 저산소 부위에서 국부적으로 존재하는 것이 증명된 것이다. 그 결과, 정상적인 골수와 다발성 골수종을 가진 골수의 저산소 특성이 밝혀졌다. 또한, 본 특허 출원에 참고로 삽입된, Guiliani 및 그 외 다수의 "악성 및 비활성 단클론 감마글루블린 장애 환자의 골수(BM) 내 산소 분압: CD138+ 세포의 유전자 발현 조절과 혈관 형성 촉진 작용에서 저산소증 유도 인자 HIF1α의 역할", Blood. 2009; 114(22):175-176을 참고한다. 림프종이나 백혈병과 같은 다른 혈액암에도 저산소 골수가 차지하는 역할이 있음이 보고되었다(본 특허 출원에 참고 인용된, Ria 및 그 외 다수의 "다발성 골수종 진행에서 저산소증 유도 인자1", Blood. 2009;114(22): 720; 그리고 Azab 및 그 외 다수의 "다발성 골수종의 진행과 전이에서 저산소증의 역할", Blood. 2009;114(22): 175)을 참고 한다.
TH-302는 Go/G1 세포 주기가 저산소증 선택적 방식으로 5T33vt 세포에서 휴지하도록 유도하였다. TH-302는 사이클린 D1/2/3, CDK4/6, p21, p27, 및 pRb 발현을 하향 조정함으로써 Go/G1 세포 주기를 휴지하도록 유도하였다. TH-302는 저산소증 상태에 놓인 LP1 세포에서 사용량에 따라 특정한 세포 괴사를 유발하였다. TH-302(5 )는 LP1 세포에서 괴사를 유도하였다. TH-302(5 )는 저산소증 RPMI-8226 세포에서 HIF1α의 축적을 감소시켰다. 5T33vt 세포에서 TH-302에 의해 VEGFa 분비가 감소하였다. 20% O2(n=3)와 비교하여, *p ＜ 0.05, **p ＜ 0.01, ***p ＜ 0.001이었다.
실시예 2. TH -302의 체내 실험
이 실시예에서는 다발성 골수종의 저산소 부분이 치료의 대상이 된다는 것을 증명한다. 데이터에 의하면, 저산소증 활성 프로드러그인 TH-302가 저산소증에 선택적으로 다발성 골수종 세포에서 잠재적이고 용량에 의존한 체내 세포독성을 나타내는 것을 증명한다. TH-302의 다발성 골수종 세포에 대한 성장 저해 효과를 밝히기 위하여, 약물 요법 후에 세포 주기 단계 분포와 괴사를 분석하였다. 세포 주기 분석에 의하면, TH-302는 Karpas707, LP1, MMS1, 및 RPMI8226 세포에서 저산소 조건에서 Go/G1 세포 주기를 휴지시켰다. 또한, 웨스턴 블랏팅을 통하여, 사이클린 D1/2/3, CDK4/6, p21, p27, 및 pRb 발현을 하향 조정함으로써 TH-302에 세포 주기 조직이 영향을 미치게 된다는 것이 밝혀졌다. 반면에, RPMI-8226, LP1, MMS1 및 Karpas707 다발성 골수종 세포에서 관찰된 바와 같이, CDK2 발현은 변함이 없었다. 더 나아가, 유세포 분석법(flow cytometry analysis)에 의하면, TH-302는 저산소 상태에 놓인 인간 및 쥐의 다발성 골수종 세포에서 사용량에 의존한 세포 괴사를 유도하는 것이 증명되었다. 이와 유사한 결과가 RPMI-8226, 5T33VT, MMS1 및 Karpas707 세포에서도 발견되었다. 또한, 웨스턴 블랏팅 결과, 항괴사 단백질인 BCL2와 BCLxL을 하향 조정하고, 절단된 괴사 촉진 단백질인 캐스파아제3, 8, 9과 폴리 ADP리보오스 중합 효소(PARP)의 발현을 상향 조정함으로써 TH-302 활성 괴사가 이루어진다는 사실이 증명되었다. 저산소증 특이적 독성과는 대조적으로, TH-302는 고농도에서도 정상 산소 조건에서 매우 낮은 독성을 나타내었고, 이와 유사한 결과가 RPMI-8226, 5T33vt, MMS1, Karpas707 세포에서도 나타났다. 또한, 저산소증 반응의 조절자인 HIF1α(본 명세서에 참고 인용된 문서로서, Hose 및 그 외 다수의 “정상 및 악성 혈장 세포에 의한 혈관 형성의 유도”, Blood. 2009; 114(1): 128143 참고)의 생산이 TH-302 치료와 함께 감소하였다. 저산소 조건에서 HIF1α의 발현은 TH-302에 노출되면서 감소하였다(이와 유사한 결과가 5T33vt, LP1, Karpas707 세포에도 나타났다). 따라서, HIF1α의 다운스트림 타겟 유전자인 VEGFa의 분비도 역시 크게 감소하였다. 다발성 골수종 세포의 약물 치료에 일단의 기체 혼합물(0 %, 1 %, 1.25 %, 1.5 %, 2 %, 3 %, 20 % O2)을 사용함으로써, RPMI-8226, LP1, MMS1, 및 5T33vt 다발성 골수종 세포에서 산소 농도에 의존한 TH-302의 활성화를 시험하였다. 그 결과, 이와 같은 시험 조건에서 활성화 TH-302의 한계치는 1.5 % O2 미만이었다. O2 농도가 0%로 감소하면서, 괴사 세포의 비율이 약 7075 %로 증가하였다.
실시예 3. 다발성 골수종 치료를 위한 TH -302의 체내 투여
5T33MMvv 마우스에 TH-302를 시험한 결과, TH-302의 체내 투여로 다수의 질병 변수를 개선하였다. 5T33MMvv 마우스는 3 주간 TH-302로 예방 처리하였다. 1 일부터 다음과 같은 현상이 관찰되었다. 용제를 처리한 5T33MMvv 마우스에 비하여, TH-302로 처리한 5T33MMvv 마우스의 골수에서 TH-302는 다발성 골수종 세포의 괴사를 크게 유도하였고(TH-302를 12.5 mg/kg으로 투여하였을 때 2.5 배; 25 mg/kg으로 투여하였을 때 2.1 배; 50 mg/kg으로 투여하였을 때 3.1 배), 파라 단백질 분비가 감소하였고(12.5 mg/kg으로 투여하였을 때 32 % 감소; 25 mg/kg으로 투여하였을 때 77 % 감소; 50 mg/kg으로 투여하였을 때 54 % 감소), 미세혈관 밀도(microvessel density, MVD)가 크게 낮아졌다(12.5 mg/kg으로 투여하였을 때 19 % 감소; 25 mg/kg으로 투여하였을 때 20 % 감소; 50 mg/kg으로 투여하였을 때 26 % 감소). 따라서, TH-302의 암 세포독성 효과는 골수에서 다발성 골수종 세포의 저산소 특성과 관련되어 있었다. 또한, TH-302로 처리한 나이브 마우스의 데이터를 보면, 용제 처리한 나이브 마우스에 비하여, 혈액 중량, 헤모글로빈(HGB), 적혈구수(RBC), 백혈구수(WBC), 헤마토크리트(HCT) 및 미세혈관 밀도(MVD)의 견지에서 실질적인 독성이 검출되지 않았다. 이는, TH-302가 특이적 저산소증 활성 효과를 갖고, 정상적인 골수에서는 저산소 특성이 제한되어 있음을 나타내는 것이다.
실시예 3. 보르테조밉과 병용한 TH -302의 체내 실험
본 실시예는 TH-302와 보르테조밉을 함께 사용하였을 때 폴리(ADP리보오스) 중합 효소와 캐스파아제3/8/9의 유도 분열이 입증하는 바와 같이 상승 작용에 의해 세포 괴사를 유도한다. 이와 같은 병용에 의한 괴사 유도의 매커니즘을 밝히기 위하여, 면역 블랏팅을 이용하여 TH-302, 보르테조밉, 및 이들의 병용이 항괴사성 및 괴사 촉진 Bcl2계 단백질을 시험하였다. 그 결과, 항괴사성 BH3 맴버 Noxa와 BID의 분열이 보르테조밉과 TH-302 양쪽에 의해 유도되었음이 밝혀졌다. 더구나, 항괴사성 Bcl2와 BclxL의 발현이 TH-302와 보르테조밉 양쪽에 의해 감소하였으나, 항괴사성 Mcl1은 보르테조밉 처리로 축적되었고 TH-302에 의해 감소함으로써 TH-302는 Mcl1을 대상으로 하여 보르테조밉에 대한 내성을 극복할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 4. 다발성 골수종의 치료를 위한 TH -302의 보르테조밉과의 병용한 체내 투여
5T33MMvv 마우스에게 TH-302와 보르테조밉을 병용하여 시험한 결과, TH-302난 보르테조밉으로만 처리한 5T33MMvv 마우스(p ＜ 0.01)와 비교하여, 체내 병용 요법을 적용하였을 때 다발성 질환 변수에 주목할만한 개선을 나타냈고, 암과 파라 단백질 분비 및 미세혈관 밀도(MVD)를 크게 경감시켰음이 드러났다.
두 가지를 모두 사용함으로써, 다발성 골수종 세포가 극히 저산소의 골수 미세환경에서 발견되는 것으로 밝혀졌다. 단독 요법으로서 TH-302를 이용한 저산소증 활성 요법은 시험과 내와 체내 모두에서 다발성 골수종의 치료에 효능을 보인다. 이 시험에서 알아낸 사실은, 저산소증 골수 부분을 대상으로 함으로써 다발성 골수종과 기타 다른 혈액암을 치료하기 위한 유용하고 새로운 치료 전략을 제공한다는 것이다. 여기서, 골수의 저산소 영역이 암의 줄기 세포와 각종 혈액암의 형성을 초래한다.
실시예 5. 진행성 백혈병의 치료를 위한 TH -302의 임상 투여
급성 백혈병, 진행기의 만성 골수성 백혈병(CML), 고위험 골수이형성 증후군, 진행성 골수섬유증, 또는 재발성/난치성의 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 앓고 있는 환자들에 대한 TH-302의 안전성, 내약성, 임상적으로 관련 있는 질병 반응을 알아보기 위하여 임상 조사를 실시하였다. TH-302는 5일 동안 매일 30 분 내지 60 분간 정맥 투여하고 그 다음에 2 주 동안 치료를 쉬는 방식으로 투약하였다. 필요한 경우, 5 일 동안 투여하는 것을 8 일에 거쳐 나누어 투여할 수 있다. 심각한 치료 관련 독성이나 질병의 진행의 증거가 보이지 않은 채 3 주간의 치료 주기를 마친 환자는 치료를 계속하여 6 주기까지 치료를 받았다.
21 명의 환자들에게 TH-302를 매일 120 내지 460 mg/m2의 용량으로 투여하였다. 모든 피검자들은 AML이나 ALL 환자였고, 연구에 참여하기 전에 일반적으로 해당 질병에 대한 사전 치료를 받아온 환자들이다. TH-302를 매일 120 mg/m2의 용량으로 투여한 두 명의 AML 환자들은 안정 상태로 호전되었다. 여기서, 한 명의 환자는 각각의 TH-302 투여 주기 후에 말초 아세포의 수가 감소하였을 때 2 차 주기 이후에 사용량을 170 mg/m2/day로 늘였더니, 혈소판의 수가 점진적으로 증가하였다.
TH-302를 매일 170 mg/m2의 용량으로 투여한 한 명의 ALL 환자는 1차 주기 이후에 실시한 골수 조직 검사에서 측정한 골수 아세포 개수가 정상화되어 부분 반응을 나타냈다. 그리고, TH-302를 매일 240 mg/m2의 용량으로 투여한 한 명의 AML 환자와 한 명의 ALL 환자는 1차 주기 이후에 안정 상태로 호전되었다. 또한, TH-302를 매일 330 mg/m2의 용량으로 투여한 한 명의 ALL 환자도 1 차 주기 이후에 안정 상태로 호전되었다.
이와 같은 결과는 본 발명에 따른 방법이 혈액암을 치료하는데 효과적임을 보여준다.
본 발명의 구현예들을 앞서 기재한 실시예에서 설명하였으나, 하기 청구항에 정의된 포괄적인 면에서의 본 발명의 기술로부터 벗어나지 않고 당해 기술의 지식에 따라 상기 언급한 방법들을 변환하고 개량하여 본 발명의 기술을 실행할 수 있음을 이해할 것이다.
이제까지 본 발명에 대하여 포괄적이고 일반적으로 서술하였다. 통상적으로 알려진 사실에 속하는 각각의 협의의 종과 아속의 분류도 또한 본 발명의 일부이다. 생략된 물질이 본 명세서에 특별히 인용되느냐에 상관없이, 이는 속에서 일정한 주제를 생략하는 조건에서 본 발명에 대한 통상적인 설명을 포함한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 양상을 마쿠쉬 그룹의 형식으로 기재하고 있는 경우, 당해 기술을 숙지한 자라면 본 발명도 마쿠쉬 그룹의 개별 기재 또는 개재들의 하위 그룹으로 기술되고 있음을 인지할 것이다.

Claims (11)

  1. 혈액암 치료를 요하는 환자에게 TH-281, TH-302, 및 TH-308으로 이루어진 군에서 선택된 약리학적 유효량의 저산소증 활성 프로드러그를 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하는 혈액암을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 혈액암은 다발성 골수종, 급성 백혈병, 진행기의 만성 골수성 백혈병(CML), 고위험 골수 형성 이상 중후군(MDS), 진행성 골수 섬유증(MF), 또는 재발성 또는 난치성의 만성 림프구성 백혈병(CLL)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 혈액암을 치료하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 혈액암은 재발성 또는 난치성의 급성 백혈병인 급성 백혈병인 혈액암을 치료하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 혈액암은 재발성 또는 난치성의 급성 림프구성 백혈병(ALL)이거나 재발성 또는 난치성의 급성 골수성 백혈병(AML)인 급성 백혈병인 것을 특징으로 하는 혈액암을 치료하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중에 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 표준 화학 요법에 적합하지 않는 것을 특징으로 하는 혈액암을 치료하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중에 어느 한 항에 있어서, 상기 저산소증 활성 프로드러그는 TH-302인 것을 특징으로 하는 혈액암을 치료하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 TH-302는 21 일 주기의 연속 5 일간, 또는 연속 8 일 중에 5 일간 단독 약물 요법으로 투여하고, 상기 약리학적 유효량은 120 mg/m2/day 내지 575 mg/m2/day인 것을 특징으로 하는 혈액암을 치료하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 TH-302는 21 일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 및 11 일에 다발성 골수종을 치료하기 위하여 단독 약물 요법으로 투여하고, 상기 약리학적 유효량은 120 mg/m2/day 내지 575 mg/m2/day인 것을 특징으로 하는 혈액암을 치료하는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 TH-302는 21 일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 및 11 일에 다발성 골수종을 치료하기 위하여 보르테조밉을 더 포함하는 병용 요법으로 투여하고, 상기 약리학적 유효량은 120 mg/m2/day 내지 575 mg/m2/day인 것을 특징으로 하는 혈액암을 치료하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 TH-302는 21 일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 및 11 일에 다발성 골수종을 치료하기 위하여 레날리도마이드와 덱사메타손을 더 포함하는 병용 요법으로 투여하고, 상기 약리학적 유효량은 120 mg/m2/day 내지 575 mg/m2/day인 것을 특징으로 하는 혈액암을 치료하는 방법.
  11. 제 6 항에 있어서, 상기 TH-302는 28 일 주기의 제 1 일, 4 일, 8 일, 11 일, 15 일 및 18 일에 다발성 골수종을 치료하기 위하여 레날리도마이드와 덱사메타손을 더 포함하는 병용 요법으로 투여하고, 상기 약리학적 유효량은 120 mg/m2/day 내지 575 mg/m2/day인 것을 특징으로 하는 혈액암을 치료하는 방법.
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