CN101490010A

CN101490010A - 作为itpkb抑制剂的化合物和组合物

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Publication number: CN101490010A
Application number: CNA2007800276715A
Authority: CN
Inventors: 潘士峰; 刘异; 谢云峰; 成岱; 万咏勤; 韩东; 杨洋; 高文奇; 姜纪清; B·布尔苏拉亚; P·张伯伦; D·S·卡拉纽斯凯; 王霞
Original assignee: IRM LLC
Current assignee: IRM LLC
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2009-07-22

Abstract

本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与B细胞活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及肌醇1，4，5－三磷酸3－激酶B(ITPKb)异常激活的疾病或紊乱的方法。

Description

作为ITPKB抑制剂的化合物和组合物

相关申请的交叉参考

本申请要求于2006年7月21日提交的美国临时专利申请号60/832,681和于2007年3月8日提交的美国临时专利申请号60/893,874的优先权权益。这些申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。

发明背景

发明领域

本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与B细胞活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及肌醇1，4，5-三磷酸3-激酶B(ITPKb)异常激活的疾病或紊乱的方法。

背景

蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和维持对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶非限定性的部分名单包括：非蛋白底物激酶，例如IPTKb；受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。在许多疾病状态、包括良性和恶性增殖性紊乱以及免疫和神经系统不恰当的激活导致的疾病中已经观察到异常的激酶活性。

本发明的新化合物抑制ITPKb的活性，因此预期可用于治疗与ITPKb相关的疾病。

发明概述

在一个方面，本发明提供了式I化合物及其可药用盐(条件是式I化合物不包括式II化合物)及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物以及这类化合物的可药用盐和溶剂合物(例如水合物)：

其中：

n选自0、1、2和3；

m选自0、1、2和3；

A可以具有最多3个选自-CR₁＝、-CR₂＝、-CR₃＝、-CR₄＝和-CR₅＝的基团被N替换；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立地选自氢、羟基、卤代基、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基、C_1-10杂芳基-C_0-4烷基、-XSO₂R₁₁、-XSO₂NR₁₁R₁₂、-XSO₂NR₁₁C(O)R₁₂、-XC(NR₁₁)NR₁₁OR₁₂、-XCR₁₁＝NOR₁₂、-XC(O)R₁₁、-XC(O)OR₁₁、-XNR₁₁R₁₂、-XC(O)NR₁₁R₁₂、-XOC(O)NR₁₁R₁₂、-XNR₁₁C(O)NR₁₁R₁₂、-XNR₁₁XOR₁₂、-XN(XOR₁₂)₂、-XNR₁₁XC(O)OR₁₂、-XNR₁₁XNR₁₁R₁₂、-XNR₁₁XNR₁₁C(O)R₁₂、-XNR₁₁C(O)R₁₂；其中X各自独立地选自价键和C_1-4亚烷基；R₁₁各自选自氢和C_1-6烷基；且R₁₂选自氢、C_1-6烷基和C_6-10芳基；或者R₁₁和R₁₂与R₁₁和R₁₂所连接的氮一起形成C_3-8杂环烷基；其中所述的R₁、R₂、R₃、R₄或R₅的杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤代基、羟基、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基和羧基的基团所取代；

R₆和R₇独立地选自氢和C_1-3烷基；或者R₆和R₇与它们二者所连接的碳一起形成C_3-7环烷基；

R₈选自C_1-6烷基、卤素取代的C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、-CH₂OR_8a、-COOR_8a和C_2-6链烯基；或者与不同碳原子连接的两个R₈基团可以联合形成烷基桥；或者与同一碳连接的两个R₈基团可以形成C_3-8环烷基或羰基；其中R_8a选自氢和C_1-6烷基；

R₉选自C_6-10芳基和C_1-10杂芳基；其中所述的R₉的芳基或杂芳基任选被1至3个独立地选自卤代基、氰基、羟基、C_1-3烷基、卤素取代的C_1-3烷基、氰基取代的C_1-3烷基、羟基取代的C_1-3烷基、-C(O)R₁₃、-C(O)NR₁₃R₁₄的基团所取代；其中R₁₃和R₁₄各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

R₁₀选自氢、C_1-6烷基、-NR₁₅R₁₆、-NR₁₅C(O)R₁₆和-C(O)NR₁₅R₁₆；其中R₁₅和R₁₆各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_1-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被1至3个独立地选自卤代基、羟基、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素取代的C_1-6烷氧基的基团所取代；

Y和Z独立地选自CR₂₀和N；其中R₂₀选自氢和C_1-4烷基。

在第二方面，本发明提供了含有与一种或多种适宜赋形剂混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或者它们的可药用盐的药物组合物。

在第三方面，本发明提供了治疗动物的其中抑制激酶活性、特别是ITPKb活性可以预防、抑制或改善疾病的病状和/或症状的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或者它们的可药用盐。

在第四方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于在动物中治疗其中激酶活性、特别是ITPKb活性对该疾病的病状和/或症状起作用的疾病。

在第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及它们的可药用盐的方法。

发明详述

定义

“烷基”作为基团和作为其它基团(例如卤素取代的烷基和烷氧基)的结构元件，可以是直链的或支链的。C_1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等等。

“芳基”表示含有六至十个环碳原子的单环或稠合二环芳香环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二价基团。

“杂芳基”表示含有5至7个选自C、O、N和S的环成员的饱和、不饱和或部分饱和的单环，例如包括吡啶基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、吗啉代基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)等。

“含有8至14个选自C、O、N和S的成员的桥连或稠合二环系统(可以是饱和、不饱和或部分饱和的)”例如包括吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并-咪唑基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。

“式II化合物”是选自如下的化合物：

1-(2-乙氧基苯基)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-(2-甲氧基苯基)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-(4-氟-苯基)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-(2-乙氧基苯基)-4-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-(2-甲氧基苯基)-4-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-(2-乙氧基苯基)-4-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-((3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪，

1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪，

1-(2-乙氧基苯基)-4-((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，

1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪，

1-((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪，和

1-(4-氟苯基)-4-((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪。

“环烷基”表示含有指定数目环原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环系。例如，C_3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“杂环烷基”表示除了最多3个环碳可以被选自C(O)、NR₃₀、O、S(O)_0-2的基团所替换外与上文环烷基相同的基团；其中R₃₀选自氢和C_1-6烷基。杂环烷基包括咪唑烷、吡咯烷、哌啶等。例如，如在本申请中用于描述取代基R₁至R₅的C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基包括吡咯烷基-甲基，其中甲基是与环A的连接点。

“卤素”(或卤代基)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。

“治疗”指减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。

优选实施方案的描述

本发明提供了用于治疗与激酶相关的疾病、特别是与IPTKb相关的疾病的化合物、组合物和方法。例如，自身免疫性疾病、特别是与B细胞有关的疾病与IPTKb相关。例如，类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)和溶血性贫血。

在一项实施方案中，对式I化合物而言，n选自1和2；m选自0、1和2；和A可以具有最多3个选自-CR₁＝、-CR₂＝、-CR₃＝、-CR₄＝和-CR₅＝的基团被N替换。

在另一项实施方案中，R₂、R₃和R₄独立地选自氢、羟基、卤代基、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基、C_1-10杂芳基-C_0-4烷基、-XSO₂R₁₁、-XSO₂NR₁₁R₁₂、-XSO₂NR₁₁C(O)R₁₂、-XC(NR₁₁)NR₁₁OR₁₂、-XCR₁₁＝NOR₁₂、-XC(O)R₁₁、-XC(O)OR₁₁、-XNR₁₁R₁₂、-XC(O)NR₁₁R₁₂、-XOC(O)NR₁₁R₁₂、-XNR₁₁C(O)NR₁₁R₁₂、-XNR₁₁XOR₁₂、-XN(XOR₁₂)₂、-XNR₁₁XC(O)OR₁₂、-XNR₁₁C(O)R₁₂；其中X各自独立地选自价键和C_1-4亚烷基；R₁₁各自选自氢和C_1-6烷基；且R₁₂选自氢、C_1-6烷基和C_6-10芳基；其中所述的R₁、R₂、R₃、R₄或R₅的杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤代基、羟基、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基和羧基的基团所取代。

在另一项实施方案中，R₁、R₅、R₆和R₇是氢；和R₈选自C_1-2烷基、卤素取代的C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、-CH₂OR_8a、-COOR_8a和C_2-6链烯基；或者与不同碳原子连接的两个R₈基团可以联合形成烷基桥；或者与同一碳连接的两个R₈基团可以形成C_3-8环烷基或羰基；其中R_8a选自氢和C_1-6烷基。

在另一项实施方案中，R₉选自C_6-10芳基和C_1-10杂芳基；其中所述的R₉的芳基或杂芳基任选被1至3个独立地选自卤代基、氰基、羟基、C_1-3烷基、卤素取代的C_1-3烷基、氰基取代的C_1-3烷基、羟基取代的C_1-3烷基、-C(O)R₁₃、-C(O)NR₁₃R₁₄的基团所取代；其中R₁₃和R₁₄各自独立地选自氢和C_1-6烷基；和R₁₀是氢。

在另一项实施方案中，Y是氮；和A可以具有(一个)选自-CR₁＝、-CR₂＝、-CR₃＝、-CR₄＝和-CR₅＝的基团被氮替换。

在另一项实施方案中，R₂、R₃和R₄独立地选自氢、羟基、氰基、氰基-甲基、氟、氯、溴、碘、氨基-羰基、氨基-羰基-甲基、四唑基、脒基、甲基-羰基、1-(羟基-亚氨基)乙基、氨基-甲基、二甲基-氨基-甲基、N-乙基甲酰胺、甲基-氨基-羰基、二甲基-氨基、羧基-甲基、甲基-氨基-羧基、乙基-氨基-羧基、咪唑基、吡唑基、3-乙基脲基、异丙基-氨基-羧基、苯基-氨基-羧基、羟基-羰基-甲基-氨基、2-羟基-乙氧基、2-羟基丙基氨基、氨基-羧基、羟基-乙基-氨基、被羧基取代的吡咯烷基、异噁唑基、2-羟基-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、任选被氰基取代的吡咯基、甲基-氨基-磺酰基、甲基-磺酰基、甲基-羰基-氨基-磺酰基、羧基、四唑基、四唑基-甲基、二羟基乙基-氨基、噁唑基、任选被甲基取代的咪唑基、吡唑基和1，2，4-三唑基。

在另一项实施方案中，R₈选自甲基、乙基、甲氧基-羰基、羧基、三氟甲基和氟甲基；或者与同一碳连接的两个R₈基团可以形成环丙基；或者两个R₈基团可以联合形成甲基、乙基或丙基桥，分别例如式(a)、(b)或(c)的二价基团：

在另一项实施方案中，R₉选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基；其中所述的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基任选被1至3个独立地选自三氟甲基、氰基、溴、氯、羟基-甲基、甲基-羰基、甲基、氨基-羰基、硝基、碘、氟、甲氧基-羰基、羟基、氨基、羧基和甲氧基的基团所取代。

在另一项实施方案中，式I化合物选自：

4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，甲基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基酯，

4-[3-(4-咪唑-1-基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪，

6-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-烟腈，

1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-(5-氯-吡啶-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇，

1-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-乙酮，

1-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪，

2-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-烟腈，

1-(6-氯-吡啶-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

2-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-4-三氟甲基-嘧啶，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

2-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-吡啶-2-基-哌嗪，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

6-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-烟酰胺，

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-呋喃并[3，2-c]吡啶，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪，

4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯甲酰胺，

1-{3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

N-羟基-4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄脒，

1-(4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基)-乙酮，

1-(4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基)-乙酮肟，

4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯甲酸甲酯，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(5-碘-吡啶-2-基)-哌嗪，

1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪，

1-(4-溴-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

4-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-苯酚，

6-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基胺，

1-(3，4-二甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-(2-氟-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

6-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-烟酸，

4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

1-(3-氯-吡啶-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

2-{4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-异烟腈，

2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯甲酰胺，

4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄胺，

(2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄基)-二甲基-胺，

N-(2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄基)-甲酰胺，

1-(4-氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-对甲苯基-哌嗪，

1-(3-氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-(2，4-二氟-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-(3，4-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-(2，3-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-(3，5-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-(2，3-二甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-(2，4-二甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

4-{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

2-{4-[3-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-异烟腈，

4-{4-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

4-{4-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

1-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

1-(2，4-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

1-(4-氯-2-氟-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-哌嗪，

2-氰基-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯甲酰胺，

2-氰基-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯甲酰胺，

2-氰基-N-甲基-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯甲酰胺，

4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

4-{4-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

4-{4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

4-{4-[3，5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

4-{4-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯酚，

1-[3-(4-溴-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

乙基-氨基甲酸4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基酯，

1-[3-(4-咪唑-1-基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

2-甲基-4-{3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，

4-{4-[3，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

4-{4-[2，5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

乙基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基酯，

4-{4-[3-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

1-乙基-3-(4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基)-脲，

甲基-氨基甲酸4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基酯，

(4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基)-乙腈，

2-(4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基)-乙酰胺，

二甲基-(5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-吡啶-2-基)-胺，

(4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基)-乙酸，

异丙基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基酯，

苯基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基酯，

5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-吡啶-2-甲腈，

6-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-烟腈，

2-(5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺，

氨基甲酸5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-吡啶-2-基酯，

(S)-4-((3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯，

(S)-4-((3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-甲酸，

(S)-4-(4-((3-(甲氧基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

(R)-2-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基氨基)乙醇，

(R)-5-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)异噁唑，

(R)-4-((3-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪，

(R)-2-甲基-4-((3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪，

(R)-N-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基磺酰基)乙酰胺，

(R)-4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酸，

(R)-4-((3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪，

(R)-4-((3-(4-((1H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪，

(R)-2-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)乙醇，

(R)-2，2′-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基氮烷二基)二乙醇，

(S)-4-(4-((3-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

(R)-4-{4-[3-三氟甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

(S)-4-(4-((2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3--基)苄腈，

(R)-4-(4-((2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

(R)-4-(4-((2-(氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

(S)-4-(4-((2-(氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

4-(4-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

4-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

(R)-5-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)噁唑，

(R)-4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪，

(R)-4-((3-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪，

(R)-2-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基氨基)乙酸，

(R)-N-甲基-4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺，

(R)-1-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈，

4-(4-((3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

4-(4-((8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

(R)-2-甲基-4-((3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪，

(R)-2-甲基-4-((3-(4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪，

(R)-2-甲基-4-((3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪，

(R)-N-(2-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)乙基)乙酰胺，

(R)-N1-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二胺，

(R)-4-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)吗啉，

(R)-5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺，

(R)-4-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮，

(R)-2-羟基-4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酸，

1-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇，

4-(4-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

4-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苄腈，

1-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-2-醇，

((S)-1-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇，

(R)-1-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-2-醇，

(S)-1-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-2-醇，

(R)-2-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基氧基)乙醇，和

(R)-1-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇。

本发明另外的化合物在下文实施例和表I中有详述。

药理学和功效

本发明的化合物调节IPTKb的活性，照此可用于治疗其中IPTKb活性异常对疾病的病状和/或症状有作用的疾病或紊乱。

通过抑制B细胞的激活和发育，本发明的ITPKb抑制剂可用于多种治疗应用。对ITPKb的药理抑制提供了抑制病理环境中B细胞功能障碍的方法。例如，B细胞在慢性移植排斥以及在自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、SLE、狼疮等)、银屑病、变态反应(哮喘、鼻炎、COPD、皮炎)及其它疾病、包括过敏反应和多种补体介导的疾病的发展中发挥病理作用。本发明的抑制ITPKb的化合物可以是治疗其中ITPKb促进发病的这些疾病的有效物质。

可治疗的其它疾病和病症包括与异常B细胞增殖有关或由其介导的疾病，例如B细胞淋巴瘤。它们还包括其它抗体介导的紊乱，例如变态反应、全身性红斑性狼疮(SLE)、原发性胆汁性肝硬化(primary binary cirrhosis)(PBC)和特发性血小板减少性紫癜(ITP)。除治疗这些疾病或病症外，本发明的ITPKb抑制剂还可以用于在怀疑患有或已知易于患有这类疾病或紊乱的受治疗者(包括人和动物如其它哺乳动物)中阻止或调节这类疾病或紊乱的发展。可用于本发明的治疗应用的B细胞调节剂包括在下文实施例和表中描述的具体的ITPKb抑制剂。

因此，本发明提供了在受治疗者(人或其它哺乳动物)中调节B淋巴细胞的发育和功能以治疗自身免疫性疾病的方法，该方法包括给该受治疗者施用有效量的式I化合物或其药物组合物来调节ITPKb的激酶活性或细胞水平(例如通过下文描述的体外试验所证明的)，由此调节受治疗者的B淋巴细胞的分化和功能。该化合物可以通过抑制ITPKb的激酶活性来向下调节ITPKb分子的细胞水平。

根据前述，本发明还提供了在需要这类治疗的受治疗者中预防、治疗和/或改善上述任何疾病或紊乱的状况的方法，该方法包括给所述的受治疗者施用治疗有效量(参见下文“施用和药物组合物”)的式I化合物或其可药用盐。式I化合物可以通过抑制ITPKb的激酶活性来向下调节ITPKb分子的细胞水平，例如通过下文描述的体外试验所描述的那样。对于任何以上用途，所需的剂量将根据施用方式、所治疗的具体病症和预期效果而改变。

施用和药物组合物

一般而言，可以采用任何本领域众所周知的常用和可接受的给药方式单独或与一种或多种治疗药组合来施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量可根据疾病的严重性、受治疗者的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力和其它因素而有较大改变。一般而言，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身施用可获得满意的结果。较大型哺乳动物(例如人类)的指示日剂量范围为约0.5mg至约100mg，方便地以例如一天至多四次的分开剂量或以缓释的形式施用。适于口服施用的单位剂量形式包含约1mg至50mg活性成分。

本发明的化合物可以作为药物组合物通过任何常规的途径来施用，具体而言，经肠内施用，例如口服(如以片剂或胶囊形式)；或胃肠道外施用，例如以注射用溶液或混悬液的形式；局部施用，例如以洗液、凝胶、软膏或乳膏剂的形式，或以经鼻施用或栓剂的形式。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可用常规的方式通过混合、制粒或包衣的方法进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分与a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果期望的话，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物可以是水性等张溶液或混悬液，栓剂可以由含脂肪乳剂或混悬剂来制备。该组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。适于透皮应用的制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体可以包含可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置是包含背衬膜、储库和确保装置在皮肤上的手段的绷带剂形式，其中储库含有化合物，任选含有载体，任选有控速屏障以在延长时间内向宿主皮肤以控制和预定的速率传送化合物。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼的制剂优选是本领域众所周知的水性溶液、软膏、乳膏剂或凝胶。这些制剂可含有助溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合(药物组合物)施用。例如，与其它免疫调节或抗炎物质组合可产生协同作用，例如当与以下药物组合时：环孢霉素、雷帕霉素或子囊霉素，或其免疫抑制类似物，例如环孢素A(CsA)、环孢素G、FK-506、雷帕霉素或相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯、15-脱氧精胍菌素，免疫抑制抗体、尤其是白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g。当本发明的化合物与其它疗法组合施用时，共同施用的化合物的剂量自然要取决于所共用药物的类型、所用具体药物以及所治疗病症等而变化。

本发明还提供了药物组合，例如药盒，包含a)第一种药物，它是如本文所公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共用药物。该药盒可以包含其施用说明书。

如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括对单独患者施用所选择的治疗药物，并且意欲包括其中药物不一定以同一施用途径或在同一时间施用的治疗方案。

如本文所用的术语“药物组合”指将多于一种活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”指活性成分、例如式I化合物和共用药物以单一实体或剂量同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分、例如式I化合物和共用药物以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中这种施用为患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或3种以上的活性成分。

制备本发明的化合物的方法

本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，有必要保护在终产物中期望存在的反应活性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，从而避免它们不被期望地参与反应。常规的保护基可以按照标准惯例来使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基”(Protective Groups in Organic Chemistry，约翰.威利公司(John Wileyand Sons)，1991)。

其中Y是氮且R₆和R₇均是氢的式I化合物可以通过如以下反应流程I中那样进行来制备：

反应流程I

其中n、m、A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈、R₉和R₁₀如发明概述中所定义。

式I化合物可以通过在适宜的溶剂(例如DCM)的存在下使用适当的还原剂(例如NaCNBH₃)使式3化合物与式4化合物反应来制备。式3化合物可以通过使式2化合物与POCl₃和DMF的复合物反应、然后加入适宜的碱(例如NaOH)来制备。

合成式I化合物的详细实例可以在下文实施例中找到。

制备本发明的化合物的另外方法

本发明化合物的可药用酸加成盐可以通过使化合物的游离碱形式与可药用的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可以通过使化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机碱反应来制备。

或者，本发明化合物的盐形式可以使用起始原料或中间体的盐来制备。

本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐来制备。例如酸加成盐形式的本发明化合物可以通过用适宜的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可以通过用适宜的酸(如盐酸等)处理转化成相应的游离酸。

未氧化形式的本发明化合物可以由本发明化合物的N-氧化物通过在0℃至80℃下在适宜惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中用还原剂(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物如三溴化磷等等)处理来制备。

本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适当的前药可以通过使非衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化剂(如1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。

本发明化合物的被保护的衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。可用于建立保护基以及除去它们的技术的详细描述可参见T.W.Greene的《有机化学中的保护基》(“Protecting Groups in OrganicChemistry”，第三版，约翰·威利公司(John Wiley and Sons，Inc.)，1999)。

在本发明的方法中可以方便地制备或形成本发明化合物的溶剂合物(如水合物)。本发明化合物的水合物可通过采用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇在水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。

还可如下制备本发明化合物的单一立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分试剂反应，形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体。当对映异构体的拆分可采用本发明化合物的共价非对映异构衍生物进行时，优选可解离的复合物(如非对映异构的盐结晶)。非对映异构体具有不同的物理性质(如熔点、沸点、溶解性、反应活性等)，可以利用这些不同点来容易地进行分离。非对映异构体可以通过色谱法来分离，或优选通过基于溶解性差异的分离/拆分技术来分离。然后通过任何不会导致外消旋化的实用方法回收旋光纯的对映异构体和拆分试剂。可用于从化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的技术在Jean Jacques、Andre Collet和Samuel H.Wilen的《对映异构体、外消旋物和拆分》(“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，约翰·威利公司(John Wiley and Sons，Inc.)，1981)中有更详细的描述。

总的来说，式I化合物可以通过涉及以下步骤的方法来制备：

(a)反应流程I的步骤；及

(b)任选将本发明的化合物转化为可药用盐；

(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；

(d)任选将本发明化合物的非氧化形式转化为可药用的N-氧化物；

(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式；

(f)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；

(g)任选将非衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和

(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。

关于起始原料的生产没有具体描述，这些化合物是已知的，或者可类似于本领域公知的方法或在下文实施例中公开的方法来制备。

本领域技术人员可以理解：上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的代表性方法，也可类似地使用其它熟知的方法。

实施例

本发明还通过下列阐述本发明的式I化合物的制备的实施例进一步被示例，但不局限于此。

实施例1

4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈

步骤1：向乙酸钠(51.5g，381mmol)和盐酸氨基脲(23g，207mmol)在水(50ml)中的溶液中加入4-乙酰基苄腈(25g，173mmol)在乙醇(35ml)中的溶液。将反应混合物加热回流3小时。将该混合物冷却至室温，从溶液中形成结晶物质，将其过滤，真空干燥，得到白色固态的4-乙酰基-苄腈缩氨基脲。¹H NMR 400MHz(d-DMSO)δ 9.60(s，1H)，8.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.81(d，，2H，J＝8.8Hz)，6.50(s，br，2H)，3.41(s，br，1H)，2.20(s，3H).

步骤2：在搅拌下将4-乙酰基-苄腈(10.1g，50mmol)分批加入到磷-二甲基甲酰胺的混合物中。后者通过在5℃以下将磷酰氯(10.25ml，110mmol)缓慢加入到二甲基甲酰胺(25ml，220mmol)中制得。于65℃将反应混合物加热约4小时，然后在冷却后倒入冰中。将其用氢氧化钠(20克，在80ml水中)中和，然后于55℃加热10分钟，冷却，用浓盐酸水溶液酸化。将混悬液放置过夜。过滤出沉淀的固体，真空干燥，得到3.4g深黄色固态的产物。将溶液用EtOAc(50ml)萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，通过MgSO₄干燥。将残余物通过快速柱色谱法(EtOAc/己烷＝2/5)进行纯化，得到黄色固态的4-(4-甲酰基-1H-3-基)-苄腈(2.0g)。¹H NMR 400MHz(d-DMSO)δ 9.93(s，1H)，8.70(s，1H)，8.12(d，2H，J＝8Hz)，7.92(d，2H，J＝8Hz)。

步骤3：于室温将4-(4-甲酰基-1H-3-基)-苄腈(60mg，0.3mmol)、1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(34.7mg，0.15mmol)和冰醋酸(25μL)在甲醇(5mL)中的溶液搅拌30分钟，然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.6mmol)。于40℃将所得的混合物加热1小时，然后冷却至室温。将粗残余物通过制备型HPLC进行纯化。将所得的三氟乙酸盐用浓碳酸氢钠水溶液中和，得到白色固态的4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ 8.32(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56-7.54(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.8Hz)，3.59-3.56(m，4H)，3.44(s，2H)，2.52-2.50(m，4H)。

实施例2

甲基氨基甲酸4-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基酯的合成

步骤1：在密闭管中将1-(4-羟基苯基)乙酮(3)(544mg，4mmol)和异氰酸甲酯(500mg，8.8mmol)在甲苯(5ml)中混合。向该混合物中加入三乙胺(404mg，4mmol)，于100℃加热2小时。通过LC-MS监测反应物直至(3)消失。用碳酸氢钠饱和水溶液将反应物淬灭。将混合物用EtOAc(20ml×5)萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥。浓缩后，将粗产物通过快速色谱法进行纯化，得到白色固态的甲基氨基甲酸4-乙酰基苯基酯(4)。100％(ELSD)，m/e：194(M+1).

步骤2：将甲基氨基甲酸4-乙酰基苯基酯(4)(750mg)和盐酸氨基脲(669mg，6mmol)在乙醇(10ml)中混合。向该混合物中加入催化量的乙酸(0.1ml)。将反应混合物加热回流3小时。将该混合物冷却至室温，从溶液中形成结晶物质，将其过滤，真空干燥，得到白色固态的甲基氨基甲酸4-(1-脲氨基乙基)苯基酯(5)。¹H NMR 400MHz(d-甲醇)δ 7.84-7.81(m，2H，)，7.13-7.11(m，2H)，2.79(s，3H)，2.24(s，3H).100％(ELSD)，m/e：251(M+1)。

步骤3：在搅拌下将甲基氨基甲酸4-(1-脲氨基乙基)苯基酯(5)(330mg，1.32mmol)分批加入到磷-二甲基甲酰胺的混合物中。后者通过在5℃以下将磷酰氯(0.41ml，4.5mmol)缓慢加入到二甲基甲酰胺(0.71ml，9.0mmol)中制备。于65℃将反应混合物加热约4小时，然后在冷却后倒入冰中。将其用氢氧化钠水溶液(1N)中和，然后于55℃加热10分钟，冷却，用浓盐酸水溶液酸化。将溶液用EtOAc(50ml)萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，通过MgSO₄干燥。将残余物通过快速柱色谱法(EtOAc/己烷＝2/5)进行纯化，得到黄色固态的甲基氨基甲酸4-(4-甲酰基-1H-吡唑-3-基)苯基酯。96％(ELSD).m/e：246(M+1)。

步骤4：于室温将甲基氨基甲酸4-(4-甲酰基-1H-吡唑-3-基)苯基酯(6)(35mg，0.142mmol)、(R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪(7)(34mg，0.14mmol)和冰醋酸(17μL)在DCM(5mL)中的溶液搅拌30分钟，然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.6mmol)。于40℃将所得的混合物加热4小时，然后冷却至室温。将粗残余物通过制备型HPLC、使用乙酸作为流动相进行纯化，得到白色固态的甲基氨基甲酸4-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基酯。¹H NMR 400MHz(d-甲醇)δ 8.25(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.63(m，1H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，1H J＝9.2Hz)，4.62(m，1H)，4.19(m，1H)，3.78(s，2H)，3.10(t，2H，J＝12Hz)，2.97(m，1H)，2.70(s，3H)，2.56(s，3H，来自HPLC的乙酸根)，2.52(m，1H)，2.32(m，1H)，1.14(d，3H，J＝6.8Hz).100(ELSD)，m/e：475(M+1)。

实施例3

4-[3-(4-咪唑-1-基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-哌嗪

步骤1：向3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(200mg，0.58mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。于室温将该反应混合物搅拌1小时。在真空下除去溶剂。将残余物溶解在1，2-二氯乙烷(3ml)中。加入3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(132mg，0.53mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(223mg，1.05mmol)。于50℃将反应混合物加热过夜。冷却后，将反应物用饱和NH₄Cl淬灭，用AcOEt萃取，然后干燥(NaSO₄)，浓缩，通过TLC(Et₃N/MeOH/CH₂Cl₂＝3/5/92)进行纯化，得到4-[3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪。

步骤2：在用无水且纯的氩气进行排空和反填充的标准循环后，向烘干的装配有磁性搅拌棒的Schlenk管中加入Cu₂O(2.1mg，0.01mmol)、水杨醛腙(7.9mg，0.06mmol)、咪唑(30mg，0.44mmol)、Cs₂CO₃(171mg，0.52mmol)和4-[3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(140mg，0.29mmol)。将管用氩气排空、反填充。在氩气流下加入1ml无水且脱气的乙腈后，将管在氩气正压下密封，于85℃加热过周末。使反应混合物冷却至室温，用AcOEt稀释，通过Celite塞过滤。浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC进行纯化。将所得的TFA盐用NaHCO₃水溶液中和，得到(R)-4-[3-(4-咪唑-1-基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪。¹H NMR 400Hz(MeOH-d₄)δ 8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.8Hz)，7.62-7.56(m，5H)，7.13(s，1H)，6.72(d，2H，J＝9.2Hz)，4.52(s，1H)，4.07(d，1H，J＝12.8)，3.41(s，2H)，3.08(td，1H，J＝12.8，J’＝3.2)，2.96(d，1H，J＝11.2)，2.83(d，1H，J＝11.2)，2.21(dd，1H，J＝11.2，J’＝4.0)，2.02(td，1H，J＝11.2，J’＝3.2)1.15(d，3H，J＝6.4)。

实施例4

4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶 -2-基)-哌嗪

步骤1：向5-乙酰基-2-溴吡啶(1g，5mmol)在无水乙醇(20ml)中的溶液中加入盐酸氨基脲(0.61g，5.5mmol)和乙酸(1ml)。将该反应混合物加热回流3小时。将混合物冷却至室温，过滤出沉淀物，真空干燥，得到5-乙酰基-2-溴吡啶缩氨基脲。MS，m/e，257(M+1)。

步骤2：于0℃将DMF(0.54ml，7mmol)和POCl₃(0.65ml，7mmol)分别冷却，然后将POCl₃逐滴加入到DMF中。将5-乙酰基-2-溴吡啶缩氨基脲(600mg，2.33mmol)在DMF(5ml)中的溶液缓慢加入到该反应混合物中。然后将所得的混悬液温热至室温，于70^℃加热3小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰中，用Na₂CO₃碱化。于60^℃将溶液加热10分钟，冷却，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，通过Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。将残余物通过快速色谱法(1:1 EtOAc/己烷)进行纯化，得到3-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛。MS，m/e，208(M+1)。

步骤3：于50^℃将3-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛(110mg，0.53mmol)、2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(120mg，0.49mmol)和冰醋酸(0.2ml)在无水1，2-二氯乙烷(3ml)中的溶液搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg，1mmol)。于50^℃将所得的混合物另外加热3小时，然后冷却至室温。加入冰水，将溶液用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用水洗涤，通过Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。将残余物通过质量触发型HPLC(mass-triggered HPLC)进行纯化。将所得的三氟乙酸盐用碳酸钠水溶液中和，得到4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪。¹H NMR 400MHz(CD3OD)δ 9.0(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.0Hz)，8.33(s，1H)，7.74(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.0Hz)，7.53(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，4.62(宽峰，1H)，4.20(宽峰d，1H)，3.6-2.8(m，5H)，2.4-2.0(m，2H)，1.16(d，3H，J＝7Hz).MS，m/e，437(M+1)。

通过重复以上实施例中描述的方法，使用适当的原料，得到如表I中所确定的以下式I化合物。

表I

分析

按照以下分析法对本发明的化合物进行分析，以测定它们抑制ITPKb的能力：

ITPKb的纯化：由哺乳动物表达载体pKDNZ中的全长构建体、通过PCR将编码鼠ITPKb残基640-942的DNA序列进行扩增。3′-引物加入了终止密码子和悬垂的PacI部位。将产物用PacI消化，然后将其连接到已经通过用PmlI和PacI消化而制得的MH4质粒中。克隆入MH4质粒中给翻译区的N-末端加上了序列MGSDKIHHHHHH加入到翻译区的N-端。通过采用Stratagene Quikchange试剂盒进行定点诱变来制备突变酶。

将ITPKb在大肠埃希氏菌(Escherichia coli)的HK100株中进行表达。通常，于30℃将4L批量的细胞在含有0.1μg/mL氨苄西林的LB中培养至0.5A₆₀₀，然后用0.02％ L-阿拉伯糖诱导6小时。通过离心收集细胞，用1片完全蛋白酶抑制剂(罗氏(Roche)公司)将沉淀物重新混悬在50ml 50mMTris(pH8)、100mM NaCl、1mM TCEP和0.1mg/mL溶菌酶中。通过超声处理使细胞破裂，通过于35000g离心40分钟除去碎片。

使用串联连接的3根镍-琼脂糖Hi-Trap HP 1ml柱(安玛西亚(Amersham)公司)进行初始纯化。应用沉淀物上层液后，将结合的物质用20mM Tris(pH8.0)、20mM咪唑、10％甘油(v/v)和1mM TCEP洗涤，然后用直至200mM的咪唑梯度洗脱。

将含有ITPKb的级分通过SDS-PAGE进行鉴别，将纯级分浓缩，使用Centriprep 20 15kDa柱将缓冲液更换为20mM Tris(pH8)、200mM KCl、5mM MgCl₂、0.5mM DTT、10％甘油、1μM IP₃和20μM ATP，最终的蛋白质浓度为7mg/mL。

ITPKb活性的生物化学测定：采用Kinase-Glo(普洛麦格(Promega)公司)ATP耗竭分析测定ITPKb活性。分析反应缓冲液包括50mM Tris(pH8.0)、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油、5mM MgCl₂、1μM ATP和10μM IP₃(亚历克西斯生物化学公司(Alexis Biochemicals))。然后将50nl抑制剂加入到各40μL反应物中，然后加入10μL纯化的ITPKb(终浓度为60nM)。于室温将反应混合物孵育60分钟，加入等体积kinase-glo试剂(普洛麦格公司)使其终止。使用Molecular Devices Acquest仪器测定发光。

式I化合物对于抑制IP3磷酸化而言优选具有在500nM以下、优选在250nM以下、更优选在100nM以下的IC₅₀。

通过HPLC测定细胞内IP3、IP4和IP5水平：Jurkat细胞获自ATCC(克隆E6-1)(www.ATCC.org，目录#TIB-152)。于37℃用在肌醇中的15uCi³H肌醇将在1ml不含肌醇的RPMI-1640 w/o血清中的10⁷个细胞进行脉冲标记6小时。然后将细胞稀释至4ml含有10％FBS的RPMI-1640中，于37℃孵育过夜。然后将细胞浓缩，将其重新混悬在1ml RPMI-1640w/10％ FBS中。然后加入在DMSO中的1μl抑制剂。加入50μg OKT3和10μg抗人CD28(BDPharmingen clone CD28.2)，然后于37℃孵育5分钟。然后将细胞浓缩，通过将细胞沉淀物重新混悬在100μL PBS w/350mM HCl中将反应物淬灭。然后将提取物旋转以除去蛋白质和细胞碎片。然后通过HPLC在PartisphereSAX柱(15cm×4.6mm)上将提取物中标记的肌醇多磷酸分离出。将样品用通过将缓冲液A(10mM(NH₄)H₂PO₄，pH3.35，含H₃PO₄)和缓冲液B(1.7M(NH₄)H₂PO₄，pH3.35，含H₃PO₄)混合而产生的梯度如下进行了洗脱。0-12.5分钟，0-100％缓冲液B；12-5-25分钟，100％缓冲液B；25-30分钟，0-100％缓冲液A；30-45分钟，100％缓冲液A。使用来自IN/US系统的在线β-Ram检测器检测放射性。

式I化合物在抑制IP3转化为IP4方面优选具有在1μM以下、更优选在500nM以下的IC₅₀。

应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅用于解释说明的目的，它们的各种变通或变化方法被提示给本领域技术人员，并且被包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为所有目的的参考。

Claims

1.式I化合物及其可药用盐，

其中：

n选自0、1、2和3；

m选自0、1、2和3；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立地选自氢、羟基、卤代基、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基、C_1-10杂芳基-C_0-4烷基、-XSO₂R₁₁、-XSO₂NR₁₁R₁₂、-XSO₂NR₁₁C(O)R₁₂、-XC(NR₁₁)NR₁₁OR₁₂、-XCR₁₁＝NOR₁₂、-XC(O)R₁₁、-XC(O)OR₁₁、-XNR₁₁R₁₂、-XC(O)NR₁₁R₁₂、-XOC(O)NR₁₁R₁₂、-XNR₁₁C(O)NR₁₁R₁₂、-XNR₁₁XOR₁₂、-XN(XOR₁₂)₂、-XNR₁₁XC(O)OR₁₂、-XNR₁₁XNR₁₁C(O)R₁₂、-XNR₁₁XNR₁₁R₁₂、-XNR₁₁C(O)R₁₂；其中X各自独立地选自价键和C_1-4亚烷基；R₁₁各自选自氢和C_1-6烷基；且R₁₂选自氢、C_1-6烷基和C_6-10芳基；或者R₁₁和R₁₂与R₁₁和R₁₂所连接的氮一起形成C_3-8杂环烷基；其中所述的R₁、R₂、R₃、R₄或R₅的杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤代基、羟基、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基和羧基的基团所取代；

Y和Z独立地选自CR₂₀和N；其中R₂₀选自氢和C_1-4烷基；

条件是式I化合物不包括式II化合物。

2.权利要求1的化合物，其中：

n选自1和2；

m选自0、1和2；

R₂、R₃和R₄独立地选自氢、羟基、卤代基、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基、C_1-10杂芳基-C_0-4烷基、-XSO₂R₁₁、-XSO₂NR₁₁R₁₂、-XSO₂NR₁₁C(O)R₁₂、-XC(NR₁₁)NR₁₁OR₁₂、-XCR₁₁＝NOR₁₂、-XC(O)R₁₁、-XC(O)OR₁₁、-XNR₁₁R₁₂、-XC(O)NR₁₁R₁₂、-XOC(O)NR₁₁R₁₂、-XNR₁₁C(O)NR₁₁R₁₂、-XNR₁₁XOR₁₂、-XN(XOR₁₂)₂、-XNR₁₁XC(O)OR₁₂、-XNR₁₁C(O)R₁₂；其中X各自独立地选自价键和C_1-4亚烷基；R₁₁各自选自氢和C_1-6烷基；且R₁₂选自氢、C_1-6烷基和C_6-10芳基；其中所述的R₁、R₂、R₃、R₄或R₅的杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤代基、羟基、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基和羧基的基团所取代；

R₁和R₅是氢；

R₆和R₇是氢；

R₈选自C_1-2烷基、卤素取代的C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、-CH₂OR_8a、-COOR_8a和C_2-6链烯基；或者与不同碳原子连接的两个R₈基团可以联合形成烷基桥；或者与同一碳连接的两个R₈基团可以形成C_3-8环烷基或羰基；其中R_8a选自氢和C_1-6烷基；

R₉选自C_6-10芳基和C_1-10杂芳基；其中所述的R₉的芳基或杂芳基任选被1至3个独立地选自卤代基、氰基、羟基、C_1-3烷基、卤素取代的C_1-3烷基、氰基取代的C_1-3烷基、羟基取代的C_1-3烷基、-C(O)R₁₃、-C(O)NR₁₃R₁₄的基团所取代；其中R₁₃和R₁₄各自独立地选自氢和C_1-6烷基；且

R₁₀是氢。

3.权利要求2的化合物，其中Y是N，且A可以具有一个选自-CR₁＝、-CR₂＝、-CR₃＝、-CR₄＝和-CR₅＝的基团被N替换。

4.权利要求3的化合物，其中R₂、R₃和R₄独立地选自氢、羟基、氰基、氰基-甲基、氟、氯、溴、碘、氨基-羰基、氨基-羰基-甲基、四唑基、脒基、甲基-羰基、1-(羟基-亚氨基)乙基、氨基-甲基、二甲基-氨基-甲基、N-乙基甲酰胺、甲基-氨基-羰基、二甲基-氨基、羧基-甲基、甲基-氨基-羧基、乙基-氨基-羧基、咪唑基、吡唑基、3-乙基脲基、异丙基-氨基-羧基、苯基-氨基-羧基、羟基-羰基-甲基-氨基、2-羟基-乙氧基、2-羟基丙基氨基、氨基-羧基、羟基-乙基-氨基、被羧基取代的吡咯烷基、异噁唑基、2-羟基-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、任选被氰基取代的吡咯基、甲基-氨基-磺酰基、甲基-磺酰基、甲基-羰基-氨基-磺酰基、羧基、四唑基、四唑基-甲基、二羟基乙基-氨基、噁唑基、任选被甲基取代的咪唑基、吡唑基和1，2，4-三唑基。

5.权利要求4的化合物，其中R₈选自甲基、乙基、甲氧基-羰基、羧基、三氟甲基和氟甲基；或者两个R₈基团可以联合形成乙基或丙基桥；或者与同一碳连接的两个R₈基团可以形成环丙基。

6.权利要求5的化合物，其中R₉选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基；其中所述的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基任选被1至3个独立地选自三氟甲基、氰基、溴、氯、羟基-甲基、甲基-羰基、甲基、氨基-羰基、硝基、碘、氟、甲氧基-羰基、羟基、氨基、羧基和甲氧基的基团所取代。

7.权利要求1的化合物，选自：

4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苄腈，

甲基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯基酯，