KR20160147033A - 모폴린-피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 정신 분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경 퇴행성 장애, 알츠하이머 병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 식이 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 장애, 수면 및 주기성 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
(I)
상기 식에서,
X는 CR 또는 N이고;
R은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
L은 결합, -C(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
Ar은 페닐, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 사이클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
상기 식에서,
X는 CR 또는 N이고;
R은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
L은 결합, -C(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
Ar은 페닐, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 사이클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 CR 또는 N이고;
R은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
L은 결합, -C(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
Ar은 페닐, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 사이클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 분열증과 같은 정신 장애, 파킨슨 병과 같은 신경계 질환, 알츠하이머 병과 같은 신경 퇴행성 장애, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애 예를 들어 식이 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 장애, 수면 및 주기성 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
아드레날린성 수용체(WO 02/076950, WO 97/12874 또는 EP 0717 037)에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고된 생리학적 효과(즉, 심혈관 효과, 저혈압, 진정 작용의 유도)는 전술한 바와 같은 중추 신경계의 질환을 치료하기 위한 약제의 경우에 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 따라서 TAAR1 수용체 대 아드레날린성 수용체에 대한 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 수용체보다 TAAR1 수용체에 대한 선택성, 특히 인간 및 래트 알파 1 및 알파 2 아드레날린 수용체에 대한 우수한 선택성을 나타낸다.
전형적인 생물기원(biogenic) 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달제로서 중요한 역할을 한다(참조 문헌 1). 이들의 합성 및 저장뿐만 아니라 이들의 분해 및 재흡수는 이들의 방출 후 엄격하게 조절된다. 생물기원 아민의 수준의 불균형은 많은 병리학적 상태 하의 변경된 뇌 기능 때문인 것으로 알려져 있다(참조 문헌 2 내지 5). 제 2 부류의 내인성 아민 화합물, 즉 소위 미량 아민(TA)은 구조, 대사작용 및 세포내 분포(subcellular localization)와 관련하여 전형적인 생물 기원의 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 이것들은 종래의 생물 기원의 아민보다 일반적으로 더욱 낮은 수준으로 포유류 신경계에 존재한다(참조 문헌 6).
이들의 조절이상은 정신분열증 및 울증과 같은 여러 정신 질병(참조 문헌 7) 및 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 식이 장애와 같은 다른 증상(참조 문헌 8, 9)과 관련되어 있다.
오랫동안, TA-특이성 수용체는, 인간 및 다른 포유류의 CNS 내에서 해부학적으로 분리된 고친화성 TA 결합 부위에 근거하여 가설이 주장되어 왔다(참조 문헌 10, 11). 따라서, TA의 약리학적 효과는 전형적인 생물기원 아민의 주지된 수단을 통해 이들의 방출을 조정하거나, 이들의 재흡수를 억제하거나, 또는 이들의 수용체 시스템과 "교차반응"함으로써 조정된다고 생각되어 왔다(참조 문헌 9, 12, 13). 이러한 견해는 신규한 GPCR 과(family)의 다수의 일원들, 즉 미량 아민 관련 수용체(TAAR)를 최근 확인함으로써 크게 바뀌었다(참조 문헌 7, 14). 인간에게는 9개의 TAAR 유전자(3개의 위유전자(pseudogene) 포함)가 있으며, 마우스에게는 16개의 유전자(1개의 위유전자 포함)가 있다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않으며(하나의 예외가 있는데, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편 상에서 서로의 다음에 위치한다. 상세한 GPCR 약물작용발생단(pharmacophore) 유사성 비교 및 약리학적 데이터에 따른 상기 수용체 유전자의 계통발생론적 관계는, 이러한 수용체가 3개의 뚜렷한 아과(subfamily)를 형성한다는 것을 제시한다(참조 문헌 7, 14). TAAR1은 인간과 설치류 사이에서 잘 보존된 4개의 유전자(TAAR1-4) 중 제 1 아강(subclass)이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절이상은 울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 식이 장애 및 대사 장애와 같은 여러 질병의 병인에 관여하는 것으로 보이고, 따라서 TAAR1 리간드는 이러한 질병의 치료에 큰 잠재성을 갖는다.
그러므로, 미량 아민 관련 수용체에 대해 더 많이 알기 위해 광범위한 관심이 이루어지고 있다.
참조문헌:
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci . 2, 343-351;
3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol. 41, 237-260;
4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin . Investig . Drugs 12, 1335-1352,
5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci . 3, 617-628;
6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14 th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol . Sci . 26, 274-281;
8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr . Opin . Pharmacol . 3, 90-97;
9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl . Acad . Sci . U. S. A. 98, 9474-9475;
10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog . Brain Res. 106, 285-291;
11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci . 6, 94-101;
12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci . 44, 1149-1156;
13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol . Exp . Ther . 245, 199-210;
14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 미량 아민 관련 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이의 제조 및 다음과 같은 질환의 제어 또는 예방에 있어서의 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제에 관한 것이다: 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 분열증과 같은 정신 장애, 파킨슨 병과 같은 신경계 질환, 알츠하이머 병과 같은 신경 퇴행성 장애, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애 예를 들어 식이 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 장애, 수면 및 주기성 리듬 장애 및 심혈관 장애.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD) 및 당뇨병이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 결합된 기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 불소 또는 염소이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 용어 "저급 알킬"에 대해 정의된 바와 같이 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체된다. 바람직한 할로겐 원자는 플루오로이다. 이러한 기의 예는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 CH2CHF2이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타내며 하나 이상의 수소 원자는 할로겐으로 치환된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
용어 "1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 기"는 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 대체된 고리형 방향족 5 또는 6원 고리 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기산과의 염을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태는 "L"이 결합인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물들을 포함한다:
(RS)-N-(4-클로로페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-N-(4-브로모페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-N-(4-에톡시페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-N-(3-클로로페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-N-(4-플루오로페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-6-모폴린-2-일-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-아민,
(RS)-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민,
N-(4-클로로페닐)-6-[(2S)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
6-[(2S)-모폴린-2-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-아민,
N-(5-클로로-2-피리딜)-6-[(2S)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
N-(5-브로모-2-피리딜)-6-[(2S)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
6-[(2S)-모폴린-2-일]-N-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리딘-3-아민,
6-[(2S)-모폴린-2-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민,
N-(4-클로로페닐)-6-[(2R)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
6-[(2R)-모폴린-2-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-아민,
N-(5-클로로-2-피리딜)-6-[(2R)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
6-[(2R)-모폴린-2-일]-N-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리딘-3-아민,
6-[(2R)-모폴린-2-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
N-(5-브로모-2-피리딜)-6-[(2R)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
(RS)-N-(4-클로로페닐)-2-모폴린-2-일-피리미딘-5-아민,
(RS)-2-모폴린-2-일-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-아민,
(RS)-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-5-클로로-6-모폴린-2-일-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민,
(RS)-5-메틸-6-모폴린-2-일-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민,
(RS)-N-(5-클로로-2-피리딜)-5-플루오로-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민, 또는
(RS)-5-플루오로-6-모폴린-2-일-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 "L"이 -C(O)-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물들을 포함한다:
(RS)-4-클로로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)벤즈아미드,
(RS)-3-클로로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)벤즈아미드,
(RS)-4-에톡시-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)벤즈아미드,
(RS)-4-플루오로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)벤즈아미드,
(RS)-4-클로로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]벤즈아미드,
3-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]벤즈아미드,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복사미드,
2-에틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]피리미딘-5-카복사미드,
3-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-메틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-메틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-1-메틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-프로필-피라졸-3-카복사미드,
4-클로로-1-메틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-프로필-피라졸-3-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]벤즈아미드,
3-클로로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]벤즈아미드,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복사미드,
2-에틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]피리미딘-5-카복사미드,
3-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-메틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-메틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
(R)-3-에틸-4-메틸-N-(6-(모폴린-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사미드,
(S)-3-에틸-4-메틸-N-(6-(모폴린-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사미드,
(R)-6-메틸-N-(6-(모폴린-2-일)피리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드,
(S)-6-메틸-N-(6-(모폴린-2-일)피리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(2-모폴린-2-일피리미딘-5-일)벤즈아미드,
(RS)-4-클로로-3-에톡시-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-에틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-에틸-4-플루오로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-브로모-3-에틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-사이클로프로필-4-플루오로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-브로모-3-사이클로프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-에틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-에틸-4-플루오로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-브로모-3-에틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-사이클로프로필-4-플루오로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-브로모-3-사이클로프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-이소부틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-3-이소부틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-부틸-4-플루오로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-부틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
5-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸-3-카복사미드,
2-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복사미드,
3-이소부틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-3-이소부틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-부틸-4-플루오로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-부틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
5-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸-3-카복사미드,
2-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복사미드,
4-클로로-3-에톡시-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-에톡시-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-N-(5-클로로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(5-클로로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-N-(5-플루오로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(5-플루오로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-3-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-N-(5-메틸-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(5-메틸-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드, 또는
4-플루오로-3-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 "L"이 -C(O)NH-인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들어 하기 화합물들을 포함한다:
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아,
(RS)-1-(4-플루오로페닐)-3-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아,
(RS)-1-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아,
(RS)-1-(4-클로로페닐)-3-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아,
1-(3-클로로페닐)-3-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]우레아,
1-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아,
1-(3-클로로페닐)-3-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]우레아,
1-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아,
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(2-모폴린-2-일피리미딘-5-일)우레아,
(RS)-1-(5-클로로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-(3-클로로페닐)우레아,
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(5-플루오로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아, 또는
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(5-메틸-6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1, 2 및 3 및 121개의 구체적인 실시예의 설명에 기재되어 있다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는 데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시되지 않는 한 상기한 의미를 갖는다.
보다 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1, 2 및 3에 표시된 것에 한정되지는 않지만, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법에 의해, 발명의 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 하기 화학식 14의 화합물을
하기 화학식 15-a의 화합물과 반응시켜
하기 화학식 16-a의 화합물을 형성하고
Boc-기를 탈-보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[상기 식에서, L은 -C(O)-이고, 다른 치환기는 상기 기재된 바와 같다]; 또는
b) 하기 화학식 14의 화합물을
하기 화학식 15-b의 화합물과 반응시켜
하기 화학식 16-b의 화합물을 형성하고
Boc-기를 탈-보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[상기 식에서, L은 -NHC(O)-이고, 다른 치환기는 상기 기재된 바와 같다]; 또는
c) 하기 화학식 8, 9 또는 10의 화합물을
하기 화학식 11의 화합물과 반응시켜
하기 화학식 12의 화합물을 형성하고
Boc-기를 탈-보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[상기 식에서, L은 결합이고 다른 치환기는 상기 기재된 바와 같다]; 또는
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계.
일반 절차
반응식 1
치환기는 상기 기재된 바와 같다.
단계 A: 케톤 1의 알파-할로겐화 케톤 3으로의 전환은, 실온 내지 고온에서 CH2Cl2, CHCl3, 다이옥산, THF, 아세토니트릴과 같은 용매 중의, 임의로는 첨가제로서 HBr, HCl, HOAc, p-톨루엔설폰산과 같은 산과 함께, 염소, 브롬, N-클로로숙신이미드(NCS), N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 테트라에틸암모늄 트라이클로라이드와 같은 할로겐화 시약으로 처리하여 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 70℃에서 3시간 동안 HBr/HOAc 용액 중의 브롬으로서, 알파-브로모케톤 3(hal = Br)을 형성하는 것이다.
단계 A': 대안으로, 알파-할로겐화 케톤 3은 아실 할라이드 중간체를 포함하는 단계적 방법에 의해 수득될 수 있다. 카복실산 2는 0℃ 내지 승온에서 임의로는 용매 예를 들어 CH2Cl2, CHCl3, 벤젠 또는 톨루엔 중의 할로겐화 시약 예를 들어 (COCl)2, SOCl2, PCl3, PBr3 또는 Ph3P·Br2로 처리함으로써 상응하는 아실 할라이드로 전환될 수 있다. 두 번째 단계에서, 아실 할라이드 중간체는 (트라이메틸실릴)다이아조메탄으로 처리한 후 농축된 HCl 또는 HBr로 처리할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 용매로서 아세토니트릴, THF 및 다이에틸에터의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 첫 번째 단계의 경우 0℃ 내지 실온에서 CH2Cl2 중의 (COCl)2이고 0℃ 내지 5℃에서 반응물을 혼합한 후 실온에서 30분 동안 반응시켜 알파-클로로케톤 3(hal = Cl)을 형성하는 것이다.
단계 B: C-N 결합 형성은 N-벤질아미노에탄올로 친핵성 치환을 통해 수행되어 α-아미노케톤 4를 수득할 수 있다. 이 반응은 실온 내지 고온에서 비양자성 용매 예를 들어 DMF, 아세토니트릴, DMSO, THF, DME 또는 다이옥산 중에서 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, KOtBu와 같은 염기로 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 무수 DMF 중의 염기로서 K2CO3이다.
단계 C: -78℃ 내지 실온에서 MeOH, EtOH, THF, 다이에틸에터 또는 톨루엔 같은 용매 중에서 LiBH4, NaBH4, LiAlH4 또는 DIBAL-H와 같은 환원제로 처리하여 케톤 4를 다이올 5로 전환시킬 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 에탄올 중의 NaBH4이다.
단계 D: 다이올 5의 고리화는 산-매개 양이온 고리화 또는 설포네이트 에스터 중간체를 포함하는 단계적 방법에 의해 달성될 수 있다.
산-매개 양이온 고리화 반응에서, 상기 전환은 승온에서 H2SO4 또는 H3PO4와 같은 무기산으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
단계적 방법에서, 상기 전환은 다이올 5를 0℃ 내지 50℃에서 에터계 용매 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중에서 또는 용매로서의 유기 염기를 사용하여 1-(p-톨루엔설포닐)이미다졸, 메탄설포닐클로라이드 또는 톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 1 당량의 설포닐화 시약으로 또는 무기 염기 예컨대 NaH 및 KOtBu 또는 유기 염기 예컨대 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 처리하여 달성될 수 있다. 생성된 설포네이트 에스터는 다이에틸에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 등의 에터계 용매 중에서 수소화 나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드와 같은 비-친핵성 염기로 처리하여 모폴린 6으로 전환시킬 수 있다.
바람직한 조건은 염기로서 NaH를 사용하고 설포닐화 시약으로서 1-(p-톨루엔설포닐)이미다졸을 사용하여 THF 중에서 실온에서 16시간 동안 사용하는 단계별 공정이다.
단계 E: 벤질 보호기의 제거는 실온 내지 승온에서 Pd 촉매에 의해 촉매된 수소화 반응에 의하거나 또는 ClCOOCH2CH2Cl, ClCOOCH(Cl)Me, ClCOOCH2Ph 및 ClCOOCH2CCl3와 같은 클로로포메이트로 처리하고, 임의로는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 및 수산화 나트륨의 존재 하에, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 톨루엔, THF, 다이에틸에터, 다이옥산, TBME, 메탄올 및 에탄올과 같은 용매 중에서 수행한다.
바람직한 조건은 실온에서 4시간 동안 다이클로로메탄 중의 ClCOOCH(Cl)Me를 사용하고, 이어서 환류 온도에서 1시간 동안 MeOH 및 톨루엔에서 사용하는 것이다.
단계 F: 모폴린 7의 보호는, 임의로 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄과 같은 할로겐화 용매 또는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 다이-3급-부틸 카보네이트로 처리하여 수행할 수 있다
바람직한 조건은 실온에서 2시간 동안 염기로서의 탄산 칼륨의 존재 하에서의 THF를 사용하는 것이다.
단계 G: 키랄 HPLC를 사용하여 8의 거울상 이성질체를 분리할 수 있다. 바람직한 조건은 이동상으로서 5% 내지 40%의 CO2 중 에탄올(0.05% DEA)을 함유하는 SFC(컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-3 100×4.6mm I.D., 3㎛)를 사용하는 것이다.
반응식 2
단계 A: 아릴 브로마이드 8, 9 또는 10와 아릴 아민 11의 커플링은 예를 들어 팔라듐 촉매화 부흐발트-하트비히(Buchwald-Hartwig) 반응을 사용하여 승온에서 다이옥산, DMF, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO와 같은 용매 중에서 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 90℃에서 12시간 동안 다이옥산 중에서 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스(Xantphos)) 및 Cs2CO3이다.
단계 B: Boc N-보호기의 제거는 0 내지 80℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매 중에서 HCl, H2SO4 또는 H3PO4와 같은 무기산 또는 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 CH2Cl2 중의 산으로서 CF3COOH이다.
반응식 3
단계 A: C-N 결합 형성은 예를 들어 팔라듐-촉매화 부흐발트-하트비히 반응을 사용하여 승온에서 다이옥산, DME, THF, 톨루엔 및 DMSO와 같은 용매 중에서 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재 하에서 브로마이드 8, 9 또는 10을 벤조페논이민으로 처리하여 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 90℃에서 12시간 동안 다이옥산 중에서 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스) 및 Cs2CO3이다.
단계 B: 다이페닐메틸렌 N-보호기의 제거는 공칭 또는 상승된 압력하에 수소를 사용하여 수소화하거나 또는 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, EtOAc, 다이클로로메탄, 클로로포름, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 수소 공급원으로서 사용하여 수소화 전이반응을 수행함으로써 달성할 수 있다.
변환은 또한 MeOH, EtOH, 다이옥산, THF, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트와 같은 염기와 함께 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 1시간 동안 실온에서 MeOH 중에서 나트륨 아세테이트와 함께 하이드록실아민 하이드로클로라이드이다.
단계 C: 아미드 형성은 용매 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO 또는 에터계 용매 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 DCC, EDC, TBTU, HBTU 또는 HATU와 같은 커플링제 및 카복실산 15-a로 처리하여 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 16시간 동안 실온에서 DMF 중에서의 N,N-다이이소프로필에틸아민과 HATU이다.
단계 D: 우레아 형성은 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 용매 중에서 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 이소시아네이트 15-b로 처리하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 다이클로로메탄 중의 염기로서 트라이에틸아민이다.
단계 E: Boc N-보호기의 제거는 0 내지 80℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매 중에서 HCl, H2SO4 또는 H3PO4와 같은 무기산 또는 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 CH2Cl2 중의 산으로서 CF3COOH이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합과 같은 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 예는 하기의 제조 및 실시예를 참고로 할 수 있다. 그러나 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 물론 사용될 수도 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 키랄 합성 중간체의 라세미 혼합물이 또한 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 전환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 및 유기산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신 남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 디이에틸에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 또는 덜 극성인 용매에 의해 용액으로부터 제거될 수 있다.
실시예
1
(
RS
)-N-(4-
클로로페닐
)-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
a) 2-
브로모
-1-(5-
브로모
-2-
피리딜
)
에타논
HBr/HOAc 용액(35% 내지 39%, 80 mL) 중의 2-아세틸-5-브로모피리딘(10.0 g, CAS: 214701-49-2)을 70℃에서 5분 동안 교반하였다. Br2(9.6g)를 적가하였다. 반응을 70℃에서 3시간 동안 계속하고, TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과지를 통해 여과하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 고 진공 하에서 추가로 건조시켜 조 2-브로모-1-(5-브로모-2-피리딜)에타논(16.8 g, 수율 93.3%)을 갈색 오일로서 수득했다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): 281.9 ([{81Br}M+H]+), 277.9 ([{79Br}M+H]+).
b) 2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-
브로모
-2-
피리딜
)
에타논
무수 DMF(150 mL) 중 2-브로모-1-(5-브로모-2-피리딜)에타논(16.8 g)의 용액에 실온에서 K2CO3(19.5 g)을 분할하여 첨가하였다. 이후 N-벤질아미노에탄올(10.2 g, CAS: 104-63-2)을 적가하였다. 반응의 종료가 TLC 분석에 의해 지시될 때까지 반응을 실온에서 계속하였다. 혼합물을 물(1000 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 1000 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 10:1 부피비)로 정제하여 2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-브로모-2-피리딜)에타논을 밝은 갈색 오일로서 수득 하였다(9g, 수율 55%).
c) (
RS
)-2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-
브로모
-2-
피리딜
)에탄올
실온에서, EtOH(40 mL) 중의 2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-브로모-2-피리딜)에타논(4.1 g)의 용액에 NaBH4(540 mg, 14 mmol)을 나누어 첨가하였다. TLC 분석에 의해 반응이 종결된 후, NH4Cl 포화 수용액(200 mL)을 첨가하여 조심스럽게 반응을 켄칭시켰다. EtOH를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 고 진공하에 추가로 건조시켜 조 (RS)-2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-브로모-2-피리딜)에탄올(3g, 73%)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): 352.9 ([{81Br}M+H]+), 350.9 ([{79Br}M+H]+).
d) (
RS
)-4-벤질-2-(5-
브로모
-2-
피리딜
)
모폴린
THF(100 mL) 중의 (RS)-2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-브로모-2-피리딜)에탄올(12 g)의 용액에 수소화 나트륨(60 %, 2.7 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1-(p-톨루엔설포닐) 이미다졸(7 g, CAS: 2232-08-8)을 나누어 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 밤새 교반을 계속하였다. 반응을 포화 수성 염화 암모늄으로 켄칭시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:아세트산 에틸 = 3:1 부피비)로 정제하여 (RS)-4-벤질-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린(4 g, 수율 34.5%)을 얻었다.
MS (ESI): 335.0 ([{81Br}M+H]+), 333.0 ([{79Br}M+H]+).
1H NMR (DMSO-d6): 8.60 (1 H), 8.05 (1H), 7.42 (1H), 7.30 (5H), 4.51(1H), 3.97 (1H), 3.82 (1H), 3.59 (1H), 3.47 (1H), 3.07 (1H), 2.75 (1H), 2.19 (1H), 1.91 (m, 1H).
e) (
RS
)-2-(4-
브로모페닐
)
모폴린
(RS)-4-벤질-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린(4.35 g) 및 1-클로로에틸 클로로포메이트(2.5 g, CAS: 50893-53-3)의 CH2Cl2(50 mL)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 고 진공 하에서 추가로 건조시켰다. 잔사를 MeOH(40 mL)에 용해시켰다. 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 보여주었다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 고 진공 하에서 추가로 건조시켜 (RS)-2-(4-브로모페닐)모폴린(4.35g, 13 mmol 수율: 100%)을 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI): 244.9 ([{81Br}M+H]+), 242.9 ([{79Br}M+H]+).
f) (
RS
)-
tert
-부틸 2-(5-
브로모
-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
상기 반응(단계 e)으로부터의 THF(50 mL) 중의 K2CO3(5.38g), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(3.4g, CAS: 424-99-5) 및 (RS)-2-(4-브로모페닐) 모폴린(4.35g, 13 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 물(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산 에틸(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 3:1 부피비)에 의해 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(3.95 g, 89% 수율)를 얻었다.
S (ESI): 344.8 ([{81Br}M+H]+), 342.8 ([{79Br}M+H]+).
1H NMR (DMSO-d6): 8.69 (1 H), 8.09 (1H), 7.46 (1H), 4.45(2H), 4.00 (1H), 3.82 (1H), 3.63 (1H), 2.89 (2H), 1.43(9H).
g) (
RS
)-
tert
-부틸 2-[5-(4-
클로로아닐리노
)-2-
피리딜
]
모폴린
-4-
카복실레이트
(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(60 mg), 4-클로로아닐린(25 mg, CAS: 106-47-8), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스(Xantphos), 20 mg, CAS: 161265-03-8), 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0)(16 mg, CAS: 51364- 51-3) 및 Cs2CO3(170 mg)의 혼합물을 N2 대기하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타냈다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 아세트산 에틸(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 조 (RS)-tert-부틸 2-[5-(4-클로로아닐리노)-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
h) (
RS
)-N-(4-
클로로페닐
)-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
상기 반응(단계 g)으로부터의 조질 (RS)-tert-부틸 2-[5-(4-클로로아닐리노)-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트를 실온에서 CH2Cl2(3 mL)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(TFA, 1 mL, CAS: 76-05-1)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. Prep-HPLC(이동상 A: H2O, B: 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN, C18 컬럼)로 정제하여 (RS)-N-(4-클로로페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민(25mg)을 담황색 왁스성 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
2
(
RS
)-N-(4-
브로모페닐
)-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
표제 화합물을 단계 (g)에서 4-클로로아닐린 대신 4-브로모아닐린(CAS: 106-40-1)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 담황색 왁스성 고체. MS (ESI): 336.0 ([{81Br}M+H]+), 334.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
3
(
RS
)-N-(4-
에톡시페닐
)-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
표제 화합물을 단계 (g)에서 4-클로로아닐린 대신 4-에톡시아닐린(CAS: 156-43-4)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 담황색 오일. MS (ESI): 300.2 ([M+H]+).
실시예
4
(
RS
)-N-(3-
클로로페닐
)-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
표제 화합물을 단계 (g)에서 4-클로로아닐린 대신 3-클로로아닐린(CAS: 108-42-9)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 담황색 오일. MS (ESI): 292.0 ([{37Cl}M+H]+), 290.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
5
(
RS
)-N-(4-
플루오로페닐
)-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
표제 화합물을 단계 (g)에서 4-클로로아닐린 대신 4-플루오로아닐린(CAS: 371-40-4)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 담황색 오일. MS (ESI): 274.1 ([M+H]+).
실시예
6
(
RS
)-6-
모폴린
-2-일-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]피리딘-3-아민
표제 화합물을 단계 (g)에서 4-클로로아닐린 대신 4-(트라이플루오로메틸)아닐린(CAS: 455-14-1)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 담황색 왁스성 고체. MS (ESI): 324.1 ([M+H]+).
실시예
7
(
RS
)-4-
클로로
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
벤즈아미드
a) (
RS
)-
tert
-부틸 2-[5-(
벤즈하이드릴리덴아미노
)-2-
피리딜
]
모폴린
-4-
카복실레이트
다이옥산(40 mL) 중의 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(1.0 g), 실시예 1(f), 벤조페논 이민(580 mg, CAS: 1013-88-3), 4,5-비스(다이페닐 포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스, 500 mg, CAS: 161265-03-8), 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0)(265 mg, CAS: 51364-51-3) 및 Cs2CO3(2.8 g)의 혼합물을 수 분 동안 아르곤을 혼합물에 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 반응 혼합물을 Ar 대기 하에서 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 보여주었다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔사를 물(100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(100 mL)로 세척하고 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2:MeOH = 30:1 부피비)로 정제하여 (RS)-tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트(1.28 g, 수율 99.9%)를 황색 고체로서 얻었다.
b) (
RS
)-
tert
-부틸 2-(5-아미노-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
상기 반응(단계 a)으로부터의 (RS)-tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트(1.28 g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(320 mg, CAS: 5470-11-1) 및 NaOAc(2.38 g, CAS: 127-09-3)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2:MeOH = 100:1 내지 50:1 부피비)에 의해 정제하여 (RS)-tert-부틸 2-(5-아미노-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(450 mg, 수율 55.4%)를 백색 고체로 얻었다.
MS (ESI): 280.0 ([M+H]+).
c) (
RS
)-
tert
-부틸 2-[5-[(4-
클로로벤조일
)아미노]-2-
피리딜
]
모폴린
-4-
카복실레이트
(RS)-tert-부틸 2-(5-아미노-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(35 mg), 4-클로로벤조산(23 mg, CAS: 74-11-3), HATU(57 mg, CAS: 148893-10-1) 및 N, N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 49 mg, CAS: 7087-68-5)을 DMF(1.5 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 TLC 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 고 진공 하에서 추가로 건조시켜 조 (RS)-tert-부틸 2-[5-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
d) (
RS
)-4-
클로로
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
벤즈아미드
상기 반응(단계 c)으로부터의 (RS)-tert-부틸 2-[5-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트를 CH2Cl2(2 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 용액을 LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. Prep-HPLC(이동상 A: H2O, B: 0.1% TFA 함유 CH3CN, C18 컬럼)로 정제하여 (RS)-4-클로로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)벤즈아미드(32 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
8
(
RS
)-1-(3-
클로로페닐
)-3-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
우레아
a) (
RS
)-
tert
-부틸 2-[5-[(3-
클로로페닐
)
카바모일아미노
]-2-
피리딜
]
모폴린
-4-
카복실레이트
(RS)-tert-부틸 2-(5-아미노-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(80mg), 실시예 7(b), 3-클로로페닐 이소시아네이트(44mg, CAS: 2909 -38-8) 및 트라이에틸아민(90 mg, CAS: 121-44-8)을 CH2Cl2(1 mL)에 용해시켰다. 용액을 TLC 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산 에틸(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 고 진공하에 추가 건조시켜 조 오일 (RS)-tert-부틸 2-[5-[(3-클로로페닐)카바모일아미노]-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하고, 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
b) (
RS
)-1-(3-
클로로페닐
)-3-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
우레아
상기 반응(단계 (a))에서 얻은 (RS)-tert-부틸 2-[5-[(3-클로로페닐)카바모일아미노]-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트를 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)과 CH2Cl2(2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 TLC 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산 에틸(2 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 중성 pH가 될 때까지 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, CH2Cl2/CH3OH(10:1 부피비 20mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC(이동상 A: H2O, B: 0.1% TFA 함유 CH3CN, C18 컬럼)로 정제하여 (RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아를 백색 고체(40 mg)로서 수득하였다.
MS (ESI): 335.1 ([{37Cl}M+H]+), 333.1 ([{35Cl}M+H]+).
1H NMR (메탄올-d4): 8.75 (1H), 8.10 (1H), 7.68 (1H), 7.59 (1H), 7.30 (2H), 7.16 (1H), 4. 91 (1H), 4.15 (1H), 4.37 (1H), 3.67 (1H), 3.36 (1H), 3.29 (2H).
실시예
9
(
RS
)-1-(4-
플루오로페닐
)-3-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
우레아
표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 단계 (a)에서 3-클로로페닐 이소시아네이트 대신 4-플루오로페닐 이소시아네이트(CAS: 1195-45-5)를 사용하여 수득하였다. 담황색 오일. MS (ESI): 317.1 ([M+H]+).
실시예
10
(
RS
)-1-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-3-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
우레아
표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 단계 (a)에서 3-클로로페닐 이소시아네이트 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(CAS: 1548-13-6)를 사용하여 수득하였다. 담황색 고체. MS (ESI): 367.1 ([M+H]+).
실시예
11
(
RS
)-1-(4-
클로로페닐
)-3-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
우레아
표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 단계 (a)에서 3-클로로페닐 이소시아네이트 대신 4-클로로페닐 이소시아네이트(CAS: 104-12-1)를 사용하여 수득하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 335.1 ([{37Cl}M+H]+), 333.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
12
(
RS
)-3-
클로로
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신 3-클로로벤조산(CAS: 535-80-8)을 사용하여 수득하였다. 담황색 고체. MS (ESI): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
13
(
RS
)-4-
에톡시
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신 4-에톡시벤조산(CAS: 619-86-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 328.2 ([M+H]+).
실시예
14
(
RS
)-4-
플루오로
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신 4-플루오로벤조산(CAS: 456-22-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 302.1 ([M+H]+).
실시예
15
(
RS
)-4-
클로로
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-3-프로필-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신 4-클로로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 352.1 ([{37Cl}M+H]+), 350.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
16
(
RS
)-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복실산(CAS: 131747-41-6)을 사용하여 수득하였다. 담황색 고체. MS (ESI): 353.0 ([M+H]+).
실시예
17
(
RS
)-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-4-아민
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 단계 (g)에서 4-클로로아닐린 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(CAS: 672-42-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 326.2 ([M+H]+).
실시예
18
N-(4-
클로로페닐
)-6-[(2S)-
모폴린
-2-일]피리딘-3-아민
a)
tert
-부틸 (2R)-2-(5-
브로모
-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
및
tert
-부틸 (2S)-2-(5-
브로모
-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트는 SFC에 의해 다음 조건에서 분리하였다: 키랄팩(Chiralpak) AD-3 칼럼(100 > 4.6mm ID: 3 ㎛); 5% 내지 40%의 CO2 중의 에탄올(0.05% DEA) 이동상; 3 mL/min 유속; 파장: 220 nm. 제 1 분획으로서 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(1.6 g, 체류 시간: 1.421 분)를 얻었다. 제 2 분획으로서 tert-부틸(2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(1.6 g, 체류 시간 1.571 분)를 얻었다.
b) N-(4-
클로로페닐
)-6-[(2S)-
모폴린
-2-일]피리딘-3-아민
실시예 1과 유사하게 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜) 모폴린-4-카복실레이트 대신에
tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 단계 (g)에서 4-클로로아닐린(CAS: 106-47-8)과 반응시켜 N-(4-클로로페닐)-6-[(2S)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민을 얻었다. 왁스성 고체. MS (ESI): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
19
6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 18과 유사하게 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-(트라이플루오로메틸)아닐린(CAS: 455-14-1)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 324.0 ([M+H]+).
실시예
20
N-(5-
클로로
-2-
피리딜
)-6-[(2S)-
모폴린
-2-일]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 18과 유사하게 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-클로로피리딘(CAS: 1072-98-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 293.0 ([{37Cl}M+H]+), 291.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
21
N-(5-
브로모
-2-
피리딜
)-6-[(2S)-
모폴린
-2-일]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 18과 유사하게 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-브로모피리딘(CAS: 1072-97-5)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 337.0 ([{81Br}M+H]+), 335.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예
22
6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-N-[6-(
트라이플루오로메틸
)-3-
피리딜
]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 18과 유사하게 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 106877-33-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.1 ([M+H]+).
실시예
23
6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)-2-
피리딜
]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 106447-97-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.1 ([M+H]+).
실시예
24
N-(4-
클로로페닐
)-6-[(2R)-
모폴린
-2-일]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신 사용하여 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 단계 (g)에서 4-클로로아닐린(CAS: 106-47-8)과 반응시켜 수득하였다. 왁스성 고체. MS (ESI): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
25
6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 4-클로로아닐린 대신에 4-(트라이플루오로메틸)아닐린(CAS: 455-14-1)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 324.0 ([M+H]+).
실시예
26
N-(5-
클로로
-2-
피리딜
)-6-[(2R)-
모폴린
-2-일]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 4-클로로아닐린 대신에 2-아미노-5-클로로피리딘(CAS: 1072-98-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
27
6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-N-[6-(
트라이플루오로메틸
)-3-
피리딜
]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 4-클로로아닐린 대신에 5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 106877-33-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.0 ([M+H]+).
실시예
28
6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)-2-
피리딜
]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 4-클로로아닐린 대신에 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 106447-97-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.0 ([M+H]+).
실시예
29
N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-5-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
표제 화합물을 실시예 18과 유사하게 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 74784-70-6) 을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.1 ([M+H]+).
실시예
30
N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-6-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
표제 화합물을 실시예 18과 유사하게 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 2-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 34486-24-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.0 ([M+H]+).
실시예
31
4-
클로로
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 319.9 ([{37Cl}M+H]+), 317.9 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
32
3-
클로로
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-클로로벤조산(CAS: 535-80-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 319.9 ([{37Cl}M+H]+), 317.9 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
33
N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-4-(
트라이플루오로메틸
)
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS: 455-24-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 352.0 ([M+H]+).
실시예
34
N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복실산(CAS: 131747-41-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 352.9 ([M+H]+).
실시예
35
N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-(
트라이플루오로메틸
)
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS: 454-92-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 352.0 ([M+H]+).
실시예
36
N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)피리딘-3-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS: 175204-90-7)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 382.9 ([M+H]+).
실시예
37
2-에틸-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]피리미딘-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 2-에틸피리미딘-5-카복실산(CAS: 72790-16-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 314.0 ([M+H]+).
실시예
38
3-이소프로필-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-이소프로필피라졸-5-카복실산(CAS: 92933-47-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 316.0 ([M+H]+).
실시예
39
4-
클로로
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-프로필-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 352.1 ([{37Cl}M+H]+), 350.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
40
4-
클로로
-3-
사이클로프로필
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 1291275-83-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 349.9 ([{37Cl}M+H]+), 347.9 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
41
1-(3-
클로로페닐
)-3-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]
우레아
표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 335.0 ([{37Cl}M+H]+), 333.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
42
1-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-[3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
우레아
표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 3-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 3-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(CAS: 329-01-1)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 367.0 ([M+H]+).
실시예
43
4-
클로로
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-(
트라이플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-2H-피라졸-3-카복실산(CAS: 934758-95-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 377.9 ([{37Cl}M+H]+), 375.9 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
44
4-
클로로
-3-
메틸
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 29400-84-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 324.1 ([{37Cl}M+H]+), 322.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
45
4-
메틸
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 82231-51-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 288.2 ([M+H]+).
실시예
46
4-
클로로
-1-
메틸
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-5-프로필-
피라졸
-3-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-1-메틸-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1248078-41-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 366.0 ([{37Cl}M+H]+), 364.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
47
N-(5-
브로모
-2-
피리딜
)-6-[(2R)-
모폴린
-2-일]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 단계 (g)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 4-클로로아닐린(CAS: 106-47-8) 대신에 2-아미노-5-브로모피리딘(CAS: 1072-97-5)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체. MS (ESI): 337.0 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
48
4-
클로로
-1-
메틸
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-5-프로필-
피라졸
-3-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-1-메틸-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1248078-41-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 366.2 ([{37Cl}M+H]+), 364.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
49
N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-5-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 단계 (g)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 4-클로로아닐린(CAS: 106-47-8) 대신에 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 74784-70-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.2 ([M+H]+).
실시예
50
N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-6-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 단계 (g)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 4-클로로아닐린(CAS: 106-47-8) 대신에 2-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 34486-24-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.2 ([M+H]+).
실시예
51
4-
클로로
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
52
3-
클로로
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-클로로벤조산(CAS: 535-80-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
53
N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-4-(
트라이플루오로메틸
)
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS: 455-24-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 352.2 ([M+H]+).
실시예
54
N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복실산(CAS: 131747-41-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 353.1 ([M+H]+).
실시예
55
N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-(
트라이플루오로메틸
)
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS: 454-92-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 352.1 ([M+H]+).
실시예
56
N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-6-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)피리딘-3-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS: 175204-90-7)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체. MS (ESI): 383.2 ([M+H]+).
실시예
57
2-에틸-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]피리미딘-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 2-에틸피리미딘-5-카복실산(CAS: 72790-16-0)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체. MS (ESI): 314.2 ([M+H]+).
실시예
58
3-이소프로필-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-이소프로필피라졸-5-카복실산(CAS: 92933-47-6)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체. MS (ESI): 316.2 ([M+H]+).
실시예
59
4-
클로로
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-프로필-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 352.2 ([{37Cl}M+H]+), 350.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
60
4-
클로로
-3-
사이클로프로필
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 1291275-83-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 350.2 ([{37Cl}M+H]+), 348.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
61
1-(3-
클로로페닐
)-3-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]
우레아
표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 수득하였다. MS (ESI): 335.1 ([{37Cl}M+H]+), 333.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
62
1-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-[3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
우레아
표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 3-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 3-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(CAS: 329-01-1)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 367.1 ([M+H]+).
실시예
63
4-
클로로
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-(
트라이플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-2H-피라졸-3-카복실산(CAS: 934758-95-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 378.1 ([{37Cl}M+H]+), 376.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
64
4-
클로로
-3-
메틸
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 29400-84-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 324.1 ([{37Cl}M+H]+), 322.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
65
4-
메틸
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서(RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 82231-51-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 288.2 ([M+H]+).
실시예
66
(R)-3-에틸-4-
메틸
-N-(6-(
모폴린
-2-일)피리딘-3-일)-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 957129-38-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 316.2 ([M+H]+).
실시예
67
(S)-3-에틸-4-
메틸
-N-(6-(
모폴린
-2-일)피리딘-3-일)-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 957129-38-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 316.2 ([M+H]+).
실시예
68
(R)-6-
메틸
-N-(6-(
모폴린
-2-일)피리딘-3-일)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-4-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산(CAS: 945717-59-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 368.1 ([M+H]+).
실시예
69
(S)-6-
메틸
-N-(6-(
모폴린
-2-일)피리딘-3-일)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-4-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (a)에서 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(5-브로모-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신에 6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산(CAS: 945717-59-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 368.1 ([M+H]+).
실시예
70
(
RS
)-N-(4-
클로로페닐
)-2-
모폴린
-2-일-피리미딘-5-아민
a) 5-
브로모피리미딘
-2-
카보닐
클로라이드
CH2Cl2(100 mL) 중의 5-브로모피리미딘-2-카복실산(10.0 g, CAS: 37131-87-6)의 용액에 옥 살릴 클로라이드(6.4 g)를 실온에서 첨가하였다. DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 고 진공 하에서 추가로 건조시켜 회색 고체로서 조질의 5-브로모피리미딘-2-카보닐 클로라이드(10.9g, 수율: 100 %)를 얻었으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다
b) 2-
브로모
-1-(5-
브로모피리미딘
-2-일)
에타논
CH3CN(200 mL) 중의 단계 (a)의 5-브로모피리미딘-2-카보닐 클로라이드(10.9 g, 49.5 mmol)의 용액에 0℃에서 헥산(2 M, 74.3 mL) 중의 TMSCHN2를 N2 대기 하에서 적가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 AcOH(48%, 20 mL) 중의 HBr 용액을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc(500 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:EtOAc = 30/1 내지 10/1 부피비)로 정제하여 2-브로모-1-(5-브로모피리미딘-2-일)에타논(13.8 g, 수율 100%)을 황색 오일로서 얻었다.
MS (ESI): 282.8 ({81Br+81Br}M+H)+, 280.8 ({79Br+ 81Br}M+H)+, 278.8 ({79Br+79Br}M+H)+.
c) 2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-
브로모피리미딘
-2-일)
에타논
CH3CN(200 mL) 중의 단계 (b)로부터의 2-브로모-1-(5-브로모피리미딘-2-일)에타논(13.8 g, 49.5 mmol)의 용액에 N-벤질아미노에탄올(7.5g, CAS: 104-63-2) 및 K2CO3(13.7 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고 CH2Cl2(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2:MeOH = 200/1 내지 50/1 부피비)로 정제하여 2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-브로모피리미딘-2-일)에타논(3.3g, 수율: 3 단계 중 단계 (a)로부터 총 18.7%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 349.9 ({79Br}M+H)+, 351.9 ({81Br}M+H)+.
d) (
RS
)-2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-
브로모피리미딘
-2-일)에탄올
MeOH(70 mL) 중의 2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-브로모피리미딘-2-일)에타논(3.3 g)의 용액에 NaBH4(394 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 TLC 분석이 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고 CH2Cl2(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조질의 (RS)-2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-브로모피리미딘-2-일)에탄올(3.5 g, 수율: 100%)을 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
e) (
RS
)-4-벤질-2-(5-
브로모피리미딘
-2-일)
모폴린
THF(80 mL) 중의 (RS)-2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1-(5-브로모피리미딘-2-일)에탄올(단계 d)로부터 직접, 3.5 g, 9.93 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(1.5 g) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.14 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액에 0℃에서 THF(20 mL) 중의 칼륨 tert-펜톡사이드(1.5 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(500 mL)에 붓고, 염수(50 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 200/1 내지 50/1 부피비)로 정제하여 (RS)-4-벤질-2-(5-브로모피리미딘-2-일)모폴린(0.5 g, 2 단계 중 단계 d)로부터 16% 수율)을 얻었다.
MS (ESI): 333.9 ({79Br}M+H)+, 335.9 ({81Br}M+H)+.
f) (
RS
)-2-(5-
브로모피리미딘
-2-일)
모폴린
CH2Cl2(10 mL) 중의 (RS)-4-벤질-2-(5-브로모피리미딘-2-일)모폴린(0.5 g)의 용액에 2-클로로에틸 클로로포메이트(643 mg, CAS: 627-11-2)를 가했다. 이어서, TLC가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 용액을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 메탄올(10 mL)에 용해시키고 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 고 진공하에 추가 건조시켜 조질 (RS)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)모폴린(365 mg, 수율: 100%)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
g) (
RS
)-
tert
-부틸 2-(5-
브로모피리미딘
-2-일)
모폴린
-4-
카복실레이트
THF(10 mL)와 물(5 mL)의 혼합물 중의 단계 (f)로부터의 (RS)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)모폴린(365 mg, 1.5 mmol) 및 K2CO3(414 mg)의 용액에 실온에서 다이-tert-부틸 다이카보네이트(486 mg, CAS: 24424-99-5)를 첨가하였다. 반응은 밤새 계속되었다. 혼합물을 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 200/1 내지 50/1 부피비)에 의해 정제하여 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)모폴린-4-카복실레이트(300 mg, 58% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 366.0 ({79Br}M+Na)+, 368.0 ({81Br}M+Na)+, 287.8 ({79Br}M-C4H8+H)+, 289.8 ({81Br}M-C4H8+H)+.
h) (
RS
)-N-(4-
클로로페닐
)-2-
모폴린
-2-일-피리미딘-5-아민
다이옥산(1 mL) 중의 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)모폴린-4-카복실레이트(30 mg) 및 4-클로로아닐린(11 mg, CAS: 106-47-8)의 용액에 4,5-bis(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스, 15mg, CAS: 161265-03-8), Cs2CO3(85mg, CAS: 534-17-8) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(8 mg, CAS: 51364-51-3)을 첨가하였다. 반응은 N2 대기하에 밤새 90℃에서 진행되었다. 용액을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(1 mL) 및 TFA(1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 Prep-HPLC(이동상 A: H2O, B: 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN, C18 컬럼)로 정제하여 (RS)-N-(4-클로로페닐)-2-모폴린-2-일-피리미딘-5-아민(10 mg, 2 단계에서 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.54 (2H), 7.33 (2H), 7.17 (2H), 4.9 (1H), 4.1 (1H), 3.97 (1H), 3.63 (1H), 3.51 (1H), 3.35~3.23 (2H).
MS (ESI): 290.9 ({35Cl}M+H)+, 292.9 ({37Cl}M+H)+.
실시예
71
(
RS
)-2-
모폴린
-2-일-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]피리미딘-5-아민
표제 화합물을 실시예 70과 유사하게 단계 (h)에서 4-클로로아닐린 대신에 4-(트라이플루오로메틸)아닐린(CAS: 455-14-1)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.0 ([M+H]+).
실시예
72
(
RS
)-4-
클로로
-N-(2-
모폴린
-2-
일피리미딘
-5-일)
벤즈아미드
a) (
RS
)-
tert
-부틸 2-[5-(
벤즈하이드릴리덴아미노
)피리미딘-2-일]
모폴린
-4-
카복실레이트
다이옥산(10 mL) 중의 (RS)-tert-부틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)모폴린-4-카복실레이트(230 mg) 및 벤조페논 이민(127 mg, CAS: 1013-88-3)의 용액에 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스, 116mg, CAS: 161265-03-8), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(61.3mg, CAS: 51364-51- 3) 및 Cs2CO3(653 mg, CAS: 534-17-8)을 첨가했다. 반응은 N2 대기하에 밤새 90℃에서 진행되었다. 상기 용액을 물(100 mL)에 붓고 CH2Cl2(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조질 (RS)-tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)피리미딘-2-일]모폴린-4-카복실레이트(297 mg, 수율: 100% )를 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
b) (
RS
)-
tert
-부틸 2-(5-
아미노피리미딘
-2-일)
모폴린
-4-
카복실레이트
MeOH(10 mL) 중의 (RS)-tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)피리미딘-2-일]모폴린-4-카복실레이트(297 mg, 0.668 mmol)의 용액에 아세트산 나트륨(274 mg , CAS: 127-09-3) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(69.6mg, CAS: 5470-11-1)를 첨가했다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물(50 mL)에 붓고, CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 100/150/1/1 부피비)로 정제하여 (RS)-tert-부틸 2-(5-아미노피리미딘-2-일)모폴린-4-카복실레이트(100 mg, 수율: 55.6%)를 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI): 281.2 (M+H)+.
c) (
RS
)-4-
클로로
-N-(2-
모폴린
-2-
일피리미딘
-5-일)
벤즈아미드
DMF(1 mL) 중의 4-클로로벤조산(16.7 mg, CAS: 74-11-3)의 용액에 HATU(40.3 mg, CAS: 148893-10-1) 및 DIPEA(37.2 mg, CAS: 7087-68-5)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (RS)-tert-부틸 2-(5-아미노피리미딘-2-일)모폴린-4-카복실레이트(27 mg)를 첨가하였다. 반응은 실온에서 밤새 계속되었다. 이어서, 용액을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(1 mL)와 트라이플루오로 아세트산(TFA, 1 mL, CAS: 76-05-1)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 Prep-HPLC(이동상 A: H2O, B: 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN, C18 컬럼)로 정제하여 (RS)-4-클로로-N-(2-모폴린-2-일피리미딘-5-일)벤즈아미드(8 mg, 2 단계에서 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.24 (2H), 7.98 (2H), 7.57 (2H), 4.97 (1H), 4.21 (1H), 4.02 (1H), 3.73 (1H), 3.54 (1H), 3.73~3.30 (2H).
MS (ESI): 319.0 ({35Cl}M+H)+, 321.0 ({37Cl}M+H)+.
실시예
73
(
RS
)-1-(3-
클로로페닐
)-3-(2-
모폴린
-2-
일피리미딘
-5-일)
우레아
CH2Cl2(1 mL) 중의 (RS)-tert-부틸 2-(5-아미노피리미딘-2-일)모폴린-4-카복실레이트(27 mg)의 용액에 Et3N(19.4 mg, CAS: 121-44- 8) 및 3-클로로페닐 이소시아네이트(14.7 mg, CAS: 2909-38-8)를 첨가했다. 반응은 실온에서 밤새 진행되었다. 상기 용액을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 시트르산 수용액(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(1 mL)와 트라이플루오로아세트산(TFA, 1 mL, CAS: 76-05-1)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 Prep-HPLC(이동상 A: H2O, B: 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN, C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(7 mg, 2 단계에서 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.00 (2H), 7.67 (1H), 7.32~7.26 (2H), 7.05 (1H), 4.95 (1H), 4.18 (1H), 4.01 (1H), 3.67 (1H), 3.53 (1H), 3.36~3.30 (2H).
MS (ESI): 334.1 ({35Cl}M+H)+, 336.1 ({37Cl}M+H)+.
실시예
74
(
RS
)-4-
클로로
-3-
에톡시
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
a)
메틸
5-
하이드록시
-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
톨루엔(30 mL) 중의 하이드라진 일수화물(3.85 g, 0.077 몰, CAS: 7803-57-8)의 용액에 아세트산(15 mL) 및 다이메틸 아세틸렌다이카복실레이트(10 g, 0.07 mol, CAS: 762-42-5)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고 냉수로 세척하였다. 고 진공하에 추가 건조하여 백색 고체로서 메틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(7.5 g, 75% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 10.04 (br, 1H), 5.96 (br, 1H), 3.77 (s, 3H).
b)
메틸
5-
에톡시
-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(25 mL) 중의 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(4 g, 28.17 mmol)의 용액에 K2CO3(5.83 g, 42.2 mmol) 및 요오도에탄(4.8 g, 31 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 다이클로로메탄(10 mL)으로부터 재결정화하여 메틸 5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.2 g, 46% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.28 (m, 3H).
c)
메틸
4-
클로로
-5-
에톡시
-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(40 mL) 중의 메틸 5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.2 g, 12.94 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(2.06 g, 15.53 mmol, CAS: 128-09-6)를 0℃에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 15시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 DMF 약 50%를 제거하였다. 그런 다음 용액을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 냉수로 세척하였다. 고 진공하에 추가 건조시켜 메틸 4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.65 g, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.44 (br, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
d) 4-
클로로
-5-
에톡시
-1H-
피라졸
-3-
카복실산
THF(30 mL) 중의 메틸 4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.65 g, 8.06 mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH 용액(16.1 mL, 16.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 다음, 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 진한 HCl로 pH를 약 1로 조정하였다. 침전물을 여과로 수집하고 냉각수로 세척하였다. 고 진공 하에서 추가로 건조시켜 4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실산(1.4 g, 91.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 1.32 (t, 3H).
e) (
RS
)-4-
클로로
-3-
에톡시
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신 4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.91 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.29 (m, 2H), 1.43 (t, 3H).
MS (ESI): 352.1 ({35Cl}M+H)+, 354.1 ({37Cl}M+H)+.
실시예
75
(
RS
)-4-
클로로
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-3-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-1H-
피라졸
-5-카복사미드
a)
메틸
5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(100 ml) 중의 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(10 g, 70.4 mmol), Cs2CO3(25 g, 77.5 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로 메탄술포네이트(16.3 g, 70.4 mmol, CAS: 6226-25-1)를 나누어 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 500 mL의 얼음물에 조심스럽게 부었다. 침전물을 여과로 수집하고 냉각수로 세척하였다. 고 진공하에 추가 건조시켜 백색 고체의 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실레이트(12 g, 76% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)
MS (ESI): 225.1 ([M+H]+).
b)
메틸
4-
클로로
-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(30 mL) 중의 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.9 g, 8.47 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(1.35 g, 10.17 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 그 후, 용액을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 농축시켜 DMF 50%를 제거하였다. 그런 다음 용액을 물에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 메틸 4-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.9 g, 87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
c) 4-
클로로
-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-1H-
피라졸
-3-
카복실산
THF(15 mL)와 MeOH(15 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.9 g, 7.35 mmol)의 용액에 1M 수성 NaOH(14.7 mL, 14.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 다음, 용액을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 부었다. 진한 HCl 용액으로 pH를 약 1로 조정하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 4-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실산(1.5 g, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.91 (br, 1H), 13.56 (s, 1H), 4.91 (m, 2H).
MS (ESI): 245.0 ({35Cl}M+H)+, 247.0 ({37Cl}M+H)+.
d) (
RS
)-4-
클로로
-N-(6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-3-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-1H-
피라졸
-5-카
복사미
드
표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 단계 (c)에서 4-클로로벤조산 대신 4-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.90 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.29 (m, 2H).
MS (ESI): 406.1 ({35Cl}M+H)+, 408.1 ({37Cl}M+H)+.
실시예
76
4-
클로로
-3-에틸-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-클로로-3-에틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 158668-22-5)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 336.0 ({35Cl}M+H)+, 338.0 ({37Cl}M+H)+.
실시예
77
3-에틸-4-
플루오로
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-63-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 320.0 (M+H)+.
실시예
78
4-
브로모
-3-에틸-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-브로모-5-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1291177-22-4)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체.
MS (ESI): 381.9 ([{81Br}M+H]+), 379.9 ([{79Br}M+H]+).
실시예
79
4-
플루오로
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-프로필-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-플루오로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-64-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 334.0 (M+H)+.
실시예
80
3-
사이클로프로필
-4-
플루오로
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-사이클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-74-2)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체.
MS (ESI): 332.0 (M+H)+.
실시예
81
4-
브로모
-3-
사이클로프로필
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-브로모-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1290764-98-5)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 394.0 ([{81Br}M+H]+), 392.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예
82
4-
클로로
-3-에틸-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-클로로-3-에틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 158668-22-5)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 336.1 ({35Cl}M+H)+, 338.1 ({37Cl}M+H)+.
실시예
83
3-에틸-4-
플루오로
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-63-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 320.2 (M+H)+.
실시예
84
4-
브로모
-3-에틸-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-브로모-5-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1291177-22-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 382.1 ([{81Br}M+H]+), 380.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
85
4-
플루오로
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-프로필-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-플루오로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-64-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 334.2 (M+H)+.
실시예
86
3-
사이클로프로필
-4-
플루오로
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-사이클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-74-2)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체.
MS (ESI): 332.2 (M+H)+.
실시예
87
4-
브로모
-3-
사이클로프로필
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-브로모-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1290764-98-5)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 394.0 ([{81Br}M+H]+), 392.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예
88
3-이소부틸-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 3-이소부틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 92933-49-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 330.2 (M+H)+.
실시예
89
4-
플루오로
-3-이소부틸-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
a) 에틸 6-
메틸
-2,4-
다이옥소
-
헵타노에이트
무수 에탄올(150 mL) 중의 나트륨 에톡사이드(7 g, 0.1 mol)의 용액에 0℃에서 다이에틸 옥살레이트(15 g, 0.1 mol, CAS: 95-92-1)를 첨가하였다. 4-메틸-2-펜타논(10 g, 0.1 mol, CAS: 108-10-1)을 이후에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 에틸 5-이소부틸-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
단계 (a)로부터의 에탄올(150 mL) 중의 에틸 6-메틸-2,4-다이옥소-헵타노에이트(0.1 mol)의 용액에 아세트산(9 g, 0.15 mol) 및 하이드라진 일수화물(8.1 g, 0.15 몰, CAS: 7803-57-8)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 얇은 실리카 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체(13 g, 68% 수율)로서 수득하였다.
MS (ESI): 197.2 (M+H)+.
c) 에틸 4-
플루오로
-5-이소부틸-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
CH3CN(300 mL) 중의 에틸 5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(5.0 g, 25.5 mmol)의 용액에 0℃에서 셀렉트플루오르(Selectfluor(등록상표))(18.0 g, 51.0 mmol, CAS: 140681-55-6)를 첨가했다. 그런 다음 용액을 70℃로 가열하였다. 15시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 수성 HCl(3N, 200 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(100 mL > 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH = 200/1 내지 100/1)로 정제하여 4-플루오로-5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.4 g, 수율 26%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.42 (q, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 0.96 (d, 6H).
MS (ESI): 215.1 (M+H)+.
d) 4-
플루오로
-5-이소부틸-1H-
피라졸
-3-
카복실산
THF/MeOH(V/V = 1:1, 20 mL) 중의 4-플루오로-5-이소부틸-1H- 피라졸-3-카복실산(1.4 g, 6.54 mmol)의 용액에 1M NaOH 수용액(13.1 mL, 13.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 다음, 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 물에 부었다. 진한 HCl로 pH를 약 1로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL > 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로부터 재결정화시켜 4-플루오로-5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실산(1.2 g, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.44 (d, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.87 (d, 6H).
MS (ESI): 187.1 (M+H)+.
e) 4-
플루오로
-3-이소부틸-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에4-플루오로-5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체.
MS (ESI): 348.2 (M+H)+.
실시예
90
3-부틸-4-
플루오로
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-부틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-65-1)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체.
MS (ESI): 348.2 (M+H)+.
실시예
91
3-부틸-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-부틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 92933-48-7)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체.
MS (ESI): 330.2 (M+H)+.
실시예
92
5-이소프로필-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-2-(2,2,2-
트라이플루오로에틸
)
피라졸
-3-
카복사미드
a) 에틸 5-이소프로필-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
에탄올(100 mL) 중의 에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(4 g, 21.6 mmol, CAS: 7152-15-0)의 용액에 아세트산(1.9 g, 32.4 mmol) 및 하이드라진 일수화물(1.7 g, 0.032 mmol, CAS: 7803-57-8)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 LCMS 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 얇은 실리카 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 에틸 5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.1 g, 54% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 183.2 (M+H)+.
b) 에틸 5-이소프로필-2-(2,2,2-
트라이플루오로에틸
)
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(10 mL) 중의 에틸 5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트(1 g, 5.5 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸요오다이드(1.7 g, 8.3 mmol, CAS: 353 -83-3) 및 Cs2CO3(2.1g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 얇은 실리카 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-이소프로필-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸-3-카복실레이트(500 mg, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 265.2 (M+H)+.
c) 5-이소프로필-2-(2,2,2-
트라이플루오로에틸
)
피라졸
-3-
카복실산
MeOH/H2O(V/V = 3:1, 12 mL) 중의 에틸 5-이소프로필-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸-3-카복실레이트(2 g, 7.6 mmol)의 용액에 NaOH(1.2 g, 30.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 2N HCl(30 mL)로 약 pH = 2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 얇은 실리카 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 고 진공하에 추가 건조시켜 5-이소프로필-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸-3-카복실산(1.6 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.91 (s, 1H), 5.25 (q, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
MS (ESI): 237.2 (M+H)+.
d) 5-이소프로필-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-2-(2,2,2-
트라이플루오로에틸
)
피라졸
-3-카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-이소프로필-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 398.2 (M+H)+.
실시예
93
2-이소프로필-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)
피라졸
-3-카복사미드
a)
메틸
5-
하이드록시
-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
톨루엔(300 mL) 중의 하이드라진 일수화물(44.8 g, 0.894 몰, CAS: 7803-57-8)의 용액에 아세트산(180 mL) 및 아세틸렌다이카복실산 다이메틸 에스터(100 mL, 0.813 mol, CAS: 762-42-5)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 메틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(67.5 g, 59% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (bra, 1H), 10.03 (br, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.78 (s, 3H).
b)
메틸
5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(100 mL) 중의 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(10 g, 70.4 mmol), Cs2CO3(25 g, 77.5 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(16.3 g, 70.4 mmol)을 나누어 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 500 mL의 빙수에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 냉각수로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실레이트(12 g, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)
MS (ESI): 225.1 (M+H)+.
c)
메틸
2-이소프로필-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(100.0 mL) 중의 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시) -1H-피라졸-3-카복실레이트(12.0 g, 53.4 mmol) 및 Cs2CO3(52.0 g, 161 mmol)의 용액에 2-브로모프로판(7.2 g, 56.0 mmol)을 나누어 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 진공 농축시켜 50% 이상의 DMF를 제거하였다. 나머지 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 냉수로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켜 메틸 2-이소프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복실레이트(10.3 g, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.45 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.82 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.371 (d, 6H).
MS (ESI): 267.0 (M+H)+.
d) 2-이소프로필-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)
피라졸
-3-
카복실산
MeOH/H2O(V/V = 3:1, 50.0 mL) 중의 메틸 2-이소프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복실레이트(4.3 g, 16.2 mmol) 및 NaOH(1.9 g, 48.5 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진한 HCl(약 5 mL)을 첨가하여 pH = 4 내지 5로 산성화시켰다. 용액을 500 mL의 빙수에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 냉각수로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 2-이소프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복실산(3.86 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.37 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.79 (q, 2H), 1.34 (d, 6H).
MS (ESI): 252.9 (M+H)+.
e) 2-이소프로필-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)
피라졸
-3-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에2-이소프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 414.2 (M+H)+.
실시예
94
3-이소부틸-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 3-이소부틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 92933-49-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 330.2 (M+H)+.
실시예
95
4-
플루오로
-3-이소부틸-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에4-플루오로-5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체.
MS (ESI): 348.2 (M+H)+.
실시예
96
3-부틸-4-
플루오로
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-부틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-65-1)을 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체.
MS (ESI): 348.2 (M+H)+.
실시예
97
3-부틸-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-부틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 92933-48-7)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 330.2 (M+H)+.
실시예
98
5-이소프로필-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-2-(2,2,2-
트라이플루오로에틸
)
피라졸
-3-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-이소프로필-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 398.1 (M+H)+.
실시예
99
2-이소프로필-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)
피라졸
-3-카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 2-이소프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 414.2 (M+H)+.
실시예
100
4-
클로로
-3-
에톡시
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 352.1 ({35Cl}M+H)+, 354.1 ({37Cl}M+H)+.
실시예
101
4-
클로로
-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-1H-
피라졸
-5-카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 406.1 ({35Cl}M+H)+, 408.0 ({37Cl}M+H)+.
실시예
102
(
RS
)-5-
클로로
-N-(5-
클로로
-2-
피리딜
)-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
a) 5-
브로모
-3-
클로로
-피리딘-2-
카보닐
클로라이드
다이클로로메탄(50 mL) 중의 5-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실산(5.0 g, 21.06 mmol, CAS: 1189513-51-6)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(3.38 g, 31.6 mmol, CAS: 79-37-8) 및 DMF(0.1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응은 5시간 동안 계속되었다. 용액을 감압하에 농축시키고 고 진공하에 건조시켜 조질 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카보닐 클로라이드(5.4 g, 수율 100%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
b) 2-
브로모
-1-(5-
브로모
-3-
클로로
-2-
피리딜
)
에타논
CH3CN(100 mL) 중의 조질 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카보닐 클로라이드(5.4 g, 21.06 mmol)의 용액에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 용액(헥산 중 2 M, 31.6 mL, 63.2 mmol, CAS: 18107-18-1)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0 내지 5℃에서 HBr(물 중의 48%, 10 mL)을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(200 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na-2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 100/1 부피비)로 정제하여 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카보닐 클로라이드(5.17g, 78.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 315.8 ([{81Br+81Br}M+H]+), 313.8 ([{81Br+79Br }M+H]+), 311.8 ([{79Br+79Br }M+H]+).
c) 5-
브로모
-3-
클로로
-2-(
옥시란
-2-일)피리딘
에탄올(100 mL) 중의 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카보닐 클로라이드(5.17 g, 16.5 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 NaBH4(752.4 mg, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. K2CO3(2.3 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 반응은 밤새 계속되었다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 고 진공하에 추가 건조시켜 5-브로모-3-클로로-2-(옥시란-2-일)피리딘(3.86 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI): 235.9 ([{81Br}M+H]+), 233.9 ([{79Br }M+H]+).
d) 1-(5-
브로모
-3-
클로로
-2-
피리딜
)-2-(2-
하이드록시에틸아미노
)에탄올
THF(20 mL) 중의 5-브로모-3-클로로-2-(옥시란-2-일)피리딘(3.86 g, 16.5 mmol)의 용액에 에탄올아민(10 mL, CAS: 141-43-5)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 고 진공하에 추가 건조시켜 조질의 1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(3.0 g, 61.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접사용하였다.
e)
tert
-부틸 N-[2-(5-
브로모
-3-
클로로
-2-
피리딜
)-2-
하이드록시
-에틸]-N-(2-하이드록시에틸)
카바메이트
THF(30 mL)와 물(20 mL)의 혼합물 중의 1-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(3.0 g, 16.5 mmol)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(3.29g, 15.22 mmol, CAS: 24424-99-5) 및 K2CO3(2.8g, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1 내지 50/1 부피비)로 정제하여 tert- 부틸 N-[2-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-2-하이드록시-에틸]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(1.5 g, 37.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 295.0 ([{79Br}M-Boc+H]+), 296.9 ([{81Br }M-Boc+H]+), 338.9 ([{79Br}M-56+H]+), 340.9 ([{81Br }M-56+H]+).
f)
tert
-부틸 2-(5-
브로모
-3-
클로로
-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
톨루엔(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-2-하이드록시-에틸]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(1.5 g, 3.79 mmol)(20 mL)의 용액에 실온에서 PPh3(1.19 g, 4.55 mmol) 및 Et3N(957 mg, 9.47 mmol)을 첨가하였다. 이어서 톨루엔(10 mL) 중의 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(0.92 g, 4.55 mmol, CAS: 2446-83-5)의 용액을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3(100 mL > 3) 및 염수(100 mL > 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1 부피비)로 정제하여 tert-부틸 2-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(1.0 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.62 (d, J=2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2 Hz, 1H), 4.89 (d, J=10 Hz,1H), 4.30~3.8 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.13 (br, 2H), 1.49 (s, 9H).
g) (
RS
)-5-
클로로
-N-(5-
클로로
-2-
피리딜
)-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
다이옥산(1 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(80 mg, 0.211 mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(27 mg, 0.211 mmol, CAS: 1072-98-6)의 용액에 잔포스(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 36.7 mg, 0.063 mmol, CAS: 161265-03-8), Cs2CO3(206.2 mg, 0.633 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(19.3 mg, 0.021 mmol, CAS: 51364-51-3)을 N2 대기 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 용액을 물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(150 mL > 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시켰다. 이어서, 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 Prep-HPLC(CH3CN 중 0.5% TFA)로 정제하여 (RS)-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민(50 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.62 (dd, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.23 (dd, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.35~3.30 (m, 2H).
MS (ESI): 325.1 ({35Cl}M+H)+, 327.0 ({37Cl}M+H)+.
실시예
103
(
RS
)-5-
클로로
-6-
모폴린
-2-일-N-[5-(
트라이플루오로메틸
)-2-
피리딜
]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 102와 유사하게 단계 (g)에서 2-아미노-5-클로로피리딘 대신에2-아미노-5-트라이플루오로메틸피리딘(CAS: 74784-70-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 361.0 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
104
(
RS
)-5-
메틸
-6-
모폴린
-2-일-N-[5-(
트라이플루오로메틸
)-2-
피리딜
]피리딘-3-아민
a) 2-
브로모
-1-(5-
브로모
-3-
메틸
-2-
피리딜
)
에타논
CH3CN(60 mL) 중의 5-브로모-3-메틸피리딘-2-카보닐 클로라이드(4 g, 17 mmol, CAS: 1114809-24-3)의 용액을 0℃에서 교반하였다. (트라이메틸실릴)다이아조메탄(헥산 중 2M, 21 mL, 42 mmol, CAS: 18107-18-1)을 첨가하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBr(12 mL, 48% 수용액)을 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 처리하여 pH를 약 7로 조정하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사(4.5 g)를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
b) 5-
브로모
-3-
메틸
-2-(
옥시란
-2-일)피리딘
EtOH(80 mL) 중의 2-브로모-1-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)에타논(4 g, 13.7 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. NaBH4(623 mg, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. K2CO3(945 mg, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(300 ml)로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
c) 1-(5-
브로모
-3-
메틸
-2-
피리딜
)-2-(2-
하이드록시에틸아미노
)에탄올
THF(15 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-2-(옥시란-2-일)피리딘(3.5 g, 16.4 mmol)의 교반된 용액에 2-아미노에탄올(15 mL, CAS: 41-43 -5)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 THF/EtOAc(1:1, 200 mL)에 붓고, 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 오일로서 조질 1-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(2.6g, 58% 수율)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ESI): 277.0 ([{81Br}M+H]+), 275.0 ([{79Br}M+H]+).
d)
tert
-부틸 N-[2-(5-
브로모
-3-
메틸
-2-
피리딜
)-2-
하이드록시
-에틸]-N-(2-하이드록시에틸)
카바메이트
1-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(2.6 g, 9.5 mmol, 조질), K2CO3(3.0 g, 22 mmol) 및 (Boc)2O(1.9g, 7.3mmol, CAS: 24424-99-5)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[2-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-2-하이드록시- 에틸]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(1.31 g, 37% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
e)
tert
-부틸 2-(5-
브로모
-3-
메틸
-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
tert-부틸 N-[2-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-2-하이드록시-에틸]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(1.3g, 3.5mmol), PPh3(1.02 g, 4.2 mmol) 및 Et3N(900 mg, 9 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(848mg, 4.2mmol, CAS: 2446-83-5)를 적가하였다. 반응을 밤새 계속하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 실리카 길상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(600 mg, 48% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.46 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
MS (ESI): 359.0 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+).
f) (
RS
)-5-
메틸
-6-
모폴린
-2-일-N-[5-(
트라이플루오로메틸
)-2-
피리딜
]피리딘-3-아민
다이옥산(5 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(60 mg, 0.17 mmol), 2-아미노-5-트라이플루오로메틸 피리딘(26 mg, CAS: 74784-70-6), 잔포스(20mg, 0.034mmol, CAS: 161265-03-8), Pd2(dba)3(16mg, 0.017mmol, CAS: 51364-51-3) 및 Cs2CO3(166mg, 0.51mmol) 의 혼합물을 N2 대기하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 mL > 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(100 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 고 진공하에 추가로 건조시켰다.
이어서, 잔사를 다이클로로메탄(2 mL) 중에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.5ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (RS)-5-메틸-6-모폴린-2-일-N-[5-(트리 플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민(15 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.05 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.21 (dd, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
MS (ESI): 339.1 (M+H)+.
실시예
105
4-
클로로
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-3-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-1H-
피라졸
-5-카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에4-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 406.1 ({35Cl}M+H)+, 408.1 ({37Cl}M+H)+.
실시예
106
4-
클로로
-3-
에톡시
-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 352.1 ({35Cl}M+H)+, 354.1 ({37Cl}M+H)+.
실시예
107
(
RS
)-N-(5-
클로로
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-
카복사미드
a)
tert
-부틸 2-[5-(
벤즈하이드릴리덴아미노
)-3-
클로로
-2-
피리딜
]
모폴린
-4-
카복실레이트
다이옥산(15 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(0.4 g, 1.057 mmol) 및 벤조페논 이민(191.3 mg, 1.057 mmol, CAS: 1013-88-3)의 용액에 잔포스(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸 잔텐, 183.5 mg, 0.317 mmol, CAS: 161265-03-8), Cs2CO3(1.03 g, 3.17 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(96.8 mg, 0.1 mmol, CAS: 51364-51-3)을 N2 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 농축시켜 조질 tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)-3-클로로-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트(505 mg, 수율 100%)를 황색 오일로서 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
b)
tert
-부틸 2-(5-아미노-3-
클로로
-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)-3-클로로-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트(505 mg, 1.057 mmol)의 용액에 아세트산 나트륨(433.4 mg, 5.28 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(110.2 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물(50 mL)에 붓고 CH2Cl2(100 mL > 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 = 100/1 내지 50/1 부피비)로 정제하여 tert-부틸 2-(5-아미노-3-클로로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(270 mg, 81% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 258.0 ([{35Cl}M-56+H]+), 314.0 ([{35Cl}M+H]+), 316.0 ([{37Cl}M+H]+), 336.0 ([{35Cl}M+Na]+).
c) (
RS
)-N-(5-
클로로
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-
카복사미드
DMF(1 mL) 중의 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복실산(40 mg, 0.21 mmol, CAS: 131747-41-6)의 용액에 HATU(79.7 mg, 0.21 mmol, CAS: 148893-10-1), 다이이소프로필에틸 아민(73.7 mg, 0.57 mmol) 및 tert-부틸 2-(5-아미노-3-클로로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(60 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석시켰다. 용액을 염수(50 mL > 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(1 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC(CH3CN 중의 0.5% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여 (RS)-N-(5-클로로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드(11mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.95 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.36~3.30 (m, 2H).
MS (ESI): 387.1 ([{35Cl}M+H]+), 389.1 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
108
(
RS
)-4-
클로로
-N-(5-
클로로
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-3-프로필-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 107과 유사하게 단계 (c)에서 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복실산 대신에4-클로로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 386.1 ([{37Cl}M+H]+), 384.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
109
(
RS
)-1-(5-
클로로
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-3-(3-
클로로페닐
)
우레아
CH2Cl2(1 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-아미노-3-클로로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(38.4 mg, 0.38 mmol ) 및 3-클로로페닐 이소시아나(29.2 mg, 0.19 mmol, CAS: 2909-38-8)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, 염수(50 mL > 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(1 mL)와 트라이플루오로아세트산(1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC(CH3CN 중 0.5% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물(20mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31~7.27 (m, 2H), 7.08~7.06 (m, 1H), 5.27~5.24 (dd, J=12 Hz, 1H), 4.10~4.00 (m, 1H), 4.99~3.98 (m, 1H), 3.71~3.68 (m, 1H), 3.55~3.54 (m, 1H), 3.36~3.30 (m, 2H).
화합물 RW-04-035-05에 대한 LCMS: MS (ESI): 367.1 ({35Cl}M+H)+, 369.0 ({37Cl}M+H)+.
실시예
110
(
RS
)-N-(5-
클로로
-2-
피리딜
)-5-
플루오로
-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
a) 2-
브로모
-1-(5-
브로모
-3-
플루오로
-2-
피리딜
)
에타논
아세트산(30 mL) 중의 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)에타논(5.5 g, 25.2 mmol, CAS: 1160936-52-6)의 용액에 브롬화수소산 용액(아세트산 중 33 중량%, 30 mL) 및 피롤리돈 하이드로트라이브로마이드(8.4 g, 26.4 mmol, CAS: 22580-55-8)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(800 mL)로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 고 진공 하에서 건조시켜 HBr 염으로서 2-브로모-1-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)에타논(7.52g, 79% 수율)을 수득하였다.
b) 5-
브로모
-3-
플루오로
-2-(
옥시란
-2-일)피리딘
에탄올(140 mL) 중의 2-브로모-1-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)에타논(7.52 g, 20 mmol, HBr 염)의 용액에 NaBH4(910 mg, 24 mmol)을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 그 다음, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 에톡사이드(660 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL > 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 5-브로모-3-플루오로-2-(옥시란-2-일)피리딘(4.4 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI): 219.9 ([{81Br}M+H]+), 217.9 ([{79Br}M+H]+).
c) 1-(5-
브로모
-3-
플루오로
-2-
피리딜
)-2-(2-
하이드록시에틸아미노
)에탄올
THF(20 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-(옥시란-2-일)피리딘(4.8 g, 22.12 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올(10 mL, CAS: 41-43-5)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 1-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(5.0 g, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
d)
tert
-부틸 N-[2-(5-
브로모
-3-
플루오로
-2-
피리딜
)-2-
하이드록시
-에틸]-N-(2-하이드록시에틸)
카바메이트
THF(50 mL) 및 H2O(30 mL)의 혼합물 중의 1-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(5.0 g, 17.9 mmol)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(5.8 g, 26.9 mmol, CAS: 24424-99-5) 및 K2CO3(4.9 g, 36 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL > 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1 내지 50/1 부피비)로 정제하여 tert-부틸 N-[2-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)에틸]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(5.2 g, 77% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 278.9 ([{79Br}M-Boc+H]+), 280.9 ([{81Br}M-Boc+H]+).
e)
tert
-부틸 2-(5-
브로모
-3-
플루오로
-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
톨루엔 중의 tert-부틸 N-[2-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시-에틸]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(5.2 g, 13.7 mmol)(100 mL)의 용액에 실온에서 PPh3(4.3 g, 16.4 mmol) 및 Et3N(3.46 g, 34.25 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 톨루엔(30 mL) 중 DIAD(3.32 g, 16.4 mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 mL > 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 수성 NaHCO3(100 mL x 3) 및 염수(100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1 부피비)로 정제하여 tert-부틸 2-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)(3.2 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 361.0 ([{79Br}M+H]+), 363.0 ([{81Br}M+H]+).
f) (
RS
)-N-(5-
클로로
-2-
피리딜
)-5-
플루오로
-6-
모폴린
-2-일-피리딘-3-아민
다이옥산(1 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(80 mg, 0.221 mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(28.4 mg, 0.221 mmol, CAS: 1072-98-6)의 용액에 잔포스(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸 잔텐, 38.4 mg, 0.066 mmol, CAS: 161265-03-8), Cs2CO3(216 mg, 0.663 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(20 mg, 0.022 mmol, CAS: 51364-51-3)을 N2 대기 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 용액을 물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(150 mL > 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시켰다. 이어서, 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 Prep-HPLC(CH3CN 중 0.5% TFA)로 정제하여 (RS)-N-(5-클로로-2-피리딜)-5-플루오로-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민(44mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.45 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.31 (m, 1H).
MS (ESI): 308.9 ([{35Cl}M+H]+), 310.9 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
111
(
RS
)-5-
플루오로
-6-
모폴린
-2-일-N-[5-(
트라이플루오로메틸
)-2-
피리딜
]피리딘-3-아민
표제 화합물을 실시예 110과 유사하게 단계 (f)에서 2-아미노-5-클로로피리딘 대신에 2-아미노-5-트라이플루오로메틸피리딘(CAS: 74784-70-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 343.0 (M+H)+.
실시예
112
(
RS
)-1-(3-
클로로페닐
)-3-(5-
플루오로
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
우레아
a)
tert
-부틸 2-[5-(
벤즈하이드릴리덴아미노
)-3-
플루오로
-2-
피리딜
]
모폴린
-4-
카복실레이트
다이옥산(30 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(0.6 g, 1.66 mmol) 및 벤조페논이민(300 mg, 1.66 mmol, CAS: 1013-88- 3)의 용액에 잔포스(4,5- 비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸 잔텐(288 mg, 0.5 mmol, CAS: 161265-03-8), Cs2CO3(1.62 g, 4.98 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(152 mg, 0.166 mmol, CAS: 51364-51-3)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조질의 tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)-3-플루오로-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트(766 mg, 100% 수율)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
b)
tert
-부틸 2-(5-아미노-3-
플루오로
-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
메탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)-3-플루오로-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트(766 mg, 1.66 mmol)의 용액에 아세트산 나트륨(681 mg, 8.3 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(173 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물(50 mL)에 붓고 CH2Cl2(100 mL > 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 = 100/1 내지 50/1 부피비)로 정제하여 tert-부틸 2-(5-아미노-3-플루오로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(350 mg, 71% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 242.0 (M-56+H)+, 298.0 (M+H)+.
c) (
RS
)-1-(3-
클로로페닐
)-3-(5-
플루오로
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
우레아
다이클로로메탄(1 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-아미노-3-플루오로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(70 mg, 0.235 mmol)의 용액에 Et3N(48 mg, 0.47 mmol) 및 3-클로로페닐 이소시아나(36 mg, 0.24 mmol, CAS: 2909-38-8)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 이어서, 용액을 염수(50 mL > 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(1 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC(CH3CN 중 0.5% TFA)로 정제하여 (RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(5-플루오로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아(52 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.35~3.30 (m, 2H).
MS (ESI): 351.1 ([{35Cl}M+H]+), 353.1 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
113
(
RS
)-N-(5-
플루오로
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-
카복사미드
DMF(1 mL) 중의 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복실산(57 mg, 0.30 mmol, CAS: 131747-41-6)의 용액에 HATU(112.2 mg, 0.295 mmol, CAS: 148893-10-1), N,N-다이이소프로필에틸아민(104 mg, 0.804 mmol, CAS: 7087-68-5) 및 tert-부틸 2-(5-아미노-3-플루오로-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(80 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 이어서, 용액을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(1 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC(CH3CN 중 0.5% TFA)로 정제하여 (RS)-N-(5-플루오로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드(10 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.94 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.34~8.30 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 5.19 (dd, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.36~3.30 (m, 2H).
MS (ESI): 393.0 (M+Na)+, 371.0 (M+H)+.
실시예
114
(
RS
)-4-
클로로
-N-(5-
플루오로
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-3-프로필-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 113과 유사하게 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복실산 대신에 4-클로로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 370.0 ([{37Cl}M+H]+), 368.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
115
4-
클로로
-3-이소프로필-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-클로로-5-프로판-2-일-2H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1291271-55-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 350.0 ({35Cl}M+H)+, 352.0 ({37Cl}M+H)+.
실시예
116
4-
플루오로
-3-이소프로필-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
a) 에틸 4-
플루오로
-3-이소프로필-1H-
피라졸
-5-
카복실레이트
CH3CN(300 mL) 중의 에틸 3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(5.0 g, 0.027 mmol, CAS: 78208-72-7)의 용액에 셀렉트플루오르(12.7 g, 35.7 mmol, CAS: 140681-55-6)를 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 70℃로 가열하였다. 15시간 동안 교반을 계속 하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 수성 HCl(3N, 200 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(100 mL > 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH = 200/1 내지 100/1 부피비)로 정제하여 에틸 4-플루오로-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(900 mg, 17% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 223.1 (M+Na)+, 201.1 (M+H)+.
b) 4-
플루오로
-3-이소프로필-1H-
피라졸
-5-
카복실산
THF/MeOH(10/10 mL) 중의 에틸 4-플루오로-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(900 mg, 4.49 mmol)의 용액에 1M NaOH 수용액(9 mL, 9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 다음, 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 물에 부었다. 진한 HCl로 pH를 1로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL > 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(10 mL)로부터 재결정화시켜 4-플루오로-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산(450 mg, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 3.08 (m, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS (ESI): 173.1 (M+H)+.
c) 4-
플루오로
-3-이소프로필-N-[6-[(2R)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-카
복사미
드
표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-플루오로-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.93 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.11 (m, 1H). 1.35 (d, 6H).
MS (ESI): 334.1 (M+H)+.
실시예
117
(
RS
)-N-(5-
메틸
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-
카복사미드
a)
tert
-부틸 2-[5-(
벤즈하이드릴리덴아미노
)-3-
메틸
-2-
피리딜
]
모폴린
-4-
카복실레이트
다이옥산(20 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(0.28 g, 0.78 mmol) 및 벤조페논이민(156 mg, 0.86 mmol, CAS: 1013-88-3)의 용액에 잔포스(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸 잔텐(90 mg, 0.156 mmol, CAS: 161265-03-8), Cs2CO3(0.77 g, 2.34 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(72 mg, 0.078 mmol, CAS: 51364-51-3)을 N2 대기 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 고 진공하에 추가 건조시켜 황색 오일의 tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)-3-메틸-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트(360 mg)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
b)
tert
-부틸 2-(5-아미노-3-
메틸
-2-
피리딜
)
모폴린
-4-
카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 2-[5-(벤즈하이드릴리덴아미노)-3-메틸-2-피리딜]모폴린-4-카복실레이트(360 mg, 0.78 mmol)의 용액에 아세트산 나트륨(250 mg, 2.34 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(82 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물(50 mL)에 붓고 CH2Cl2(100 mL > 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 = 100/1 내지 50/1 부피비)로 정제하여 tert-부틸 2-(5-아미노-3-메틸-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(150 mg, 65% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
c) (
RS
)-N-(5-
메틸
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-카
복사미
드
DMF(1 mL) 중의 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복실산(29 mg, 0.15 mmol, CAS: 131747-41-6)의 용액에 HATU(56 mg, 0.15 mmol, CAS: 148893-10-1). N,N-다이이소프로필에틸아민(52 mg, 0.40 mmol, CAS: 7087-68-5) 및 tert-부틸 2-(5-아미노-3-메틸-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(40 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 이어서, 용액을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(1 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC(CH3CN 중 0.5% TFA)로 정제하여 (RS)-N-(5-메틸-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드(4 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.95 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.38~3.30 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
MS (ESI): 367.1 (M+H)+.
실시예
118
(
RS
)-4-
클로로
-N-(5-
메틸
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)-3-프로필-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 117과 유사하게 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복실산 대신에 4-클로로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 366.0 ([{37Cl}M+H]+), 364.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
119
(
RS
)-1-(3-
클로로페닐
)-3-(5-
메틸
-6-
모폴린
-2-일-3-
피리딜
)
우레아
다이클로로메탄(1 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-아미노-3-메틸-2-피리딜)모폴린-4-카복실레이트(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Et3N(30 mg, 0.3 mmol) 및 3-클로로페닐 이소시아네이트(16 mg, 0.1 mmol, CAS: 2909-38-8)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 이어서, 용액을 염수(50 mL > 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(1 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC(CH3CN 중 0.5% TFA)로 정제하여 (RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(5-메틸-6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아(32 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (d, 2H), 9.04 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.27 (d,1H), 3.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
MS (ESI): 347.0 ([{35Cl}M+H]+), 349.0 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
120
4-
클로로
-3-이소프로필-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-클로로-5-프로판-2-일-2H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1291271-55-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 350.1 ({35Cl}M+H)+, 352.1 ({37Cl}M+H)+.
실시예
121
4-
플루오로
-3-이소프로필-N-[6-[(2S)-
모폴린
-2-일]-3-
피리딜
]-1H-
피라졸
-5-
카복사미드
표제 화합물을 실시예 67과 유사하게 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-플루오로-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 334.2 (M+H)+.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가 염은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물은 하기 주어진 시험에 따라 조사되었다.
물질 및 방법
TAAR
발현 플라스미드 및 안정적으로 형질감염된 세포주의 제조
발현 플라스미드를 제조하기 위해, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등[14]에 기재된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭시켰다. 확장 고 신뢰도(Expand High Fidelity) PCR 시스템(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 사용하고 정제된 PCR 산물을 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen))에 제조자의 지시에 따라 클로닝하였다. PCR 산물을 pIRESneo2 벡터(비디 클론테크(BD Clontech), 캘리포니아주 팔로 알토)에 서브 클로닝하고, 발현 벡터를 세포주에 도입하기 전에 서열 검증하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)는 본질적으로 린데만 등(2005)에 기재된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위해 HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)으로 TAAR 코딩 서열(상기 기술됨)을 함유한 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 24시간 형질감염 후, 배양 배지를 1 mg/ml G418(스위스 북스의 시그마(Sigma))로 보충하였다. 약 10일간 배양한 후, 클론을 단리하고 확장시킨 후 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 면역 분석법(EIA) 시스템(애머샴(Amersham))을 사용하여 제조사가 제공한 비-아세틸화 EIA 절차에 따라 미량 아민(모든 화합물은 시그마로부터 구입함)에 대한 반응성을 시험하였다. 15 계대 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
래트
TAAR1
에 대한 방사성
리간드
결합 분석
막 제조 및 방사성
리간드
결합
태아 송아지 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열 비활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%) 및 375 μg/ml 제네티신(깁코(Gibco))을 함유하는 DMEM 고 글루코오스 배지에서 래트 TAAR1을 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 분리하고, 수확하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 비함유)으로 2회 세척하고, 4℃에서 5분 동안 1000 rpm으로 펠렛화시키고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 10 mM EDTA를 함유하는 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))로 20초 동안 14,000 rpm으로 균질화시켰다. 균질액을 4℃에서 30분 동안 48,000 x g에서 원심분리하였다. 이어서, 상등액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 0.1 mM EDTA를 함유하는 20 ml HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 이 과정을 반복하고 최종 펠렛을 0.1 mM EDTA가 함유된 HEPES-NaOH에 재현탁하고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 ml 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 새로운 막 배치마다 해리 상수(Kd)가 포화 곡선을 통해 결정되었다. TAAR1 방사성 리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO 2008/098857에 기재됨)은 계산된 Kd 값과 동일한 농도에서 사용되었으며, 이는 통상 약 2.3 nM이었고, 방사성 리간드의 약 0.2%의 결합 및 총 결합의 약 85%를 나타내는 특이적 결합을 초래하였다. 비특이적 결합은 10 μM의 비-표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로 정의하였다. 모든 화합물을 광범위한 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 ㎕/웰)을 96개의 깊은 웰 플레이트(트레플랩(TreffLab))에 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4) 180 ㎕, 방사성 리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)- 메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 3.3 x Kd의 nM 농도 300 ㎕ 및 막 500 ㎕(1 ml 당 50 μg 단백질로 재현탁됨)을 첨가하였다. 96개의 깊은 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양했다. 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 폴리에틸렌이민(0.3%)에서 1시간 동안 예비 침지된 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 통한 급속 여과에 의해 항온 처리를 종결시키고, 냉 결합 완충액 1 ml로 3회 세척하였다. 45 μl의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하여 방사능을 계수하였다.
마우스
TAAR1
에 대한 방사성
리간드
결합 분석
막 제조 및 방사성
리간드
결합
태아 송아지 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열 비활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%) 및 375 μg/ml 제네티신(깁코)을 함유하는 DMEM 고 글루코오스 배지에서 마우스 TAAR1을 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 분리하고, 수확하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 비함유)으로 2회 세척하고, 4℃에서 5분 동안 1000 rpm으로 펠렛화시키고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 10 mM EDTA를 함유하는 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)으로 20초 동안 14,000 rpm으로 균질화시켰다. 균질액을 4℃에서 30분 동안 48,000 x g에서 원심분리하였다. 이어서, 상등액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 0.1 mM EDTA를 함유하는 20 ml HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 이 과정을 반복하고 최종 펠렛을 0.1 mM EDTA가 함유된 HEPES-NaOH에 재현탁하고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 ml 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 새로운 막 배치마다 해리 상수(Kd)가 포화 곡선을 통해 결정되었다. TAAR1 방사성 리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO 2008/098857에 기재됨)는 계산된 Kd 값과 동일한 농도에서 사용되었으며, 이는 통상 약 0.7 nM이었고, 방사성 리간드의 약 0.5%의 결합 및 총 결합의 약 70%를 나타내는 특이적 결합을 초래하였다. 비특이적 결합은 10 μM의 비-표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로 정의하였다. 모든 화합물을 광범위한 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 ㎕/웰)을 96개의 깊은 웰 플레이트(트레플랩)에 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4) 180 ㎕, 방사성 리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 3.3 x Kd의 nM 농도 300 ㎕ 및 막 500 ㎕(1 ml 당 60 μg 단백질로 재현탁됨)을 첨가하였다. 96개의 깊은 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양했다. 유니필터-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 캄파니) 및 폴리에틸렌이민(0.3%)에서 1시간 동안 예비 침지된 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머)를 통한 급속 여과에 의해 항온 처리를 종결시키고, 냉 결합 완충액 1 ml로 3회 세척하였다. 45 μl의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(패커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하여 방사능을 계수하였다.
화합물들은 아래 표와 같이 TAAR1(μM)의 마우스 또는 래트에서 Ki 값(μM)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 약학적 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구적으로 투여할 수 있다. 그러나, 또한, 예를 들어 좌약의 형태로 직장내 투여하거나, 또는 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적 제제 제조용의 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서는 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 밀납, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 액제 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예를 들어 천연 오일 및 경화유, 밀납, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 치료학적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료학적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이것의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추 신경계 장애, 예를 들어 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안증, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 또는 예방을 포함하는 증상이다.
투여량(dosage)은 광범위한 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 있어서 개개의 요구량으로 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 해당량의 이것의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한 상한치는 지시에 따라 초과될 수 있다.
정제 제형(습식
그래뉼화
)
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 그래뉼화한다.
2. 상기 그래뉼을 50℃에서 건조한다.
3. 상기 그래뉼을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스 상에서 압축한다.
캡슐 제형
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐 내에 충전한다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
(I)
상기 식에서,
X는 CR 또는 N이고;
R은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
L은 결합, -C(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
Ar은 페닐, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 사이클로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다. - 제 1 항에 있어서,
"L"은 결합이고 다른 치환기들은 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
상기 화합물이,
(RS)-N-(4-클로로페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-N-(4-브로모페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-N-(4-에톡시페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-N-(3-클로로페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-N-(4-플루오로페닐)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-6-모폴린-2-일-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-아민,
(RS)-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민,
N-(4-클로로페닐)-6-[(2S)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
6-[(2S)-모폴린-2-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-아민,
N-(5-클로로-2-피리딜)-6-[(2S)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
N-(5-브로모-2-피리딜)-6-[(2S)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
6-[(2S)-모폴린-2-일]-N-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리딘-3-아민,
6-[(2S)-모폴린-2-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민,
N-(4-클로로페닐)-6-[(2R)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
6-[(2R)-모폴린-2-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-아민,
N-(5-클로로-2-피리딜)-6-[(2R)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
6-[(2R)-모폴린-2-일]-N-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]피리딘-3-아민,
6-[(2R)-모폴린-2-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
N-(5-브로모-2-피리딜)-6-[(2R)-모폴린-2-일]피리딘-3-아민,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
(RS)-N-(4-클로로페닐)-2-모폴린-2-일-피리미딘-5-아민,
(RS)-2-모폴린-2-일-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-아민,
(RS)-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민,
(RS)-5-클로로-6-모폴린-2-일-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민,
(RS)-5-메틸-6-모폴린-2-일-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민,
(RS)-N-(5-클로로-2-피리딜)-5-플루오로-6-모폴린-2-일-피리딘-3-아민, 또는
(RS)-5-플루오로-6-모폴린-2-일-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-아민인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
"L"은 -C(O)-이고 다른 치환기들은 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물. - 제 4 항에 있어서,
상기 화합물이,
(RS)-4-클로로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)벤즈아미드,
(RS)-3-클로로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)벤즈아미드,
(RS)-4-에톡시-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)벤즈아미드,
(RS)-4-플루오로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)벤즈아미드,
(RS)-4-클로로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]벤즈아미드,
3-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]벤즈아미드,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복사미드,
2-에틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]피리미딘-5-카복사미드,
3-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-메틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-메틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-1-메틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-프로필-피라졸-3-카복사미드,
4-클로로-1-메틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-프로필-피라졸-3-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]벤즈아미드,
3-클로로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]벤즈아미드,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복사미드,
2-에틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]피리미딘-5-카복사미드,
3-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-메틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-메틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
(R)-3-에틸-4-메틸-N-(6-(모폴린-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사미드,
(S)-3-에틸-4-메틸-N-(6-(모폴린-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사미드,
(R)-6-메틸-N-(6-(모폴린-2-일)피리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드,
(S)-6-메틸-N-(6-(모폴린-2-일)피리딘-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(2-모폴린-2-일피리미딘-5-일)벤즈아미드,
(RS)-4-클로로-3-에톡시-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-에틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-에틸-4-플루오로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-브로모-3-에틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-사이클로프로필-4-플루오로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-브로모-3-사이클로프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-에틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-에틸-4-플루오로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-브로모-3-에틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-사이클로프로필-4-플루오로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-브로모-3-사이클로프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-이소부틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-3-이소부틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-부틸-4-플루오로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-부틸-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
5-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸-3-카복사미드,
2-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복사미드,
3-이소부틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-3-이소부틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-부틸-4-플루오로-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
3-부틸-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
5-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라졸-3-카복사미드,
2-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복사미드,
4-클로로-3-에톡시-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-에톡시-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-N-(5-클로로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(5-클로로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-N-(5-플루오로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(5-플루오로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-플루오로-3-이소프로필-N-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드,
(RS)-N-(5-메틸-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복사미드,
(RS)-4-클로로-N-(5-메틸-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드,
4-클로로-3-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드, 또는
4-플루오로-3-이소프로필-N-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-1H-피라졸-5-카복사미드인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
"L"은 -C(O)NH-인, 화학식 I의 화합물. - 제 6 항에 있어서,
상기 화합물이,
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아,
(RS)-1-(4-플루오로페닐)-3-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아,
(RS)-1-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아,
(RS)-1-(4-클로로페닐)-3-(6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아,
1-(3-클로로페닐)-3-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]우레아,
1-[6-[(2S)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아,
1-(3-클로로페닐)-3-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]우레아,
1-[6-[(2R)-모폴린-2-일]-3-피리딜]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아,
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(2-모폴린-2-일피리미딘-5-일)우레아,
(RS)-1-(5-클로로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)-3-(3-클로로페닐)우레아,
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(5-플루오로-6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아, 또는
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(5-메틸-6-모폴린-2-일-3-피리딜)우레아인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
a) 하기 화학식 14의 화합물을
(14)
하기 화학식 15-a의 화합물과 반응시켜
(15-a)
하기 화학식 16-a의 화합물을 형성하고
(16-a), 이어서
Boc-기를 탈-보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
(I)
[상기 식에서, L은 -C(O)-이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같다]; 또는
b) 하기 화학식 14의 화합물을
(14)
하기 화학식 15-b의 화합물과 반응시켜
(15-b)
하기 화학식 16-b의 화합물을 형성하고
(16-b), 이어서
Boc-기를 탈-보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
(I)
[상기 식에서, L은 -NHC(O)-이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같다]; 또는
c) 하기 화학식 8, 9 또는 10의 화합물을
(8, 9, 10)
하기 화학식 11의 화합물과 반응시켜
(11)
하기 화학식 12의 화합물을 형성하고
(12), 이어서
Boc-기를 탈-보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
(I)
[상기 식에서, L은 결합이고 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같다]; 또는
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 8 항에 따른 방법으로 제조된 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 정신 분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경 퇴행성 장애, 알츠하이머 병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 식이 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 장애, 수면 및 주기성 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 정신 분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경 퇴행성 장애, 알츠하이머 병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 식이 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 장애, 수면 및 주기성 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료에 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 정신 분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경 퇴행성 장애, 알츠하이머 병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 식이 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 장애, 수면 및 주기성 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 본원에 전술된 발명.
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