TW201546067A - 嗎啉－吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種式I之化合物， □ 其中x、R、L、Ar、R1及n如本文中所定義，或其醫藥上合適之酸加成鹽、所有外消旋混合物、所有其等相應之鏡像異構物及/或光學異構物，其等可用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關障礙症、精神性失常、精神分裂症、神經性疾病、帕金森氏病、神經退行性疾病、阿茲海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝失調、飲食障礙症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、異常血脂症、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律性異常及心血管疾病。

Description

嗎啉-吡啶衍生物
本發明係關於式I之化合物，
其中X係CR或N；R係氫、鹵素或低碳數烷基；L係鍵結、-C(O)-或-C(O)NH-；Ar係苯基或含有一個或兩個N原子之五員或六員雜芳基；R1係鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或環烷基；n係0、1、2或3；或其醫藥上合適之酸加成鹽、所有外消旋混合物、所有其等相應之鏡像異構物及/或光學異構物。
已經發現式I之化合物對痕量胺相關受體(TAARs)，特別係對TAAR1具有良好的親和性。該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關障礙症、精神性失常(諸如精神分裂症)、神經性疾病(諸如帕金森氏病)、神經退行性疾病(諸如阿茲海默氏病)、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝失調 (諸如飲食障礙症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、異常血脂症)、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律性異常及心血管疾病。
在旨在治療如上所述之中樞神經系統疾病之藥劑之情況下，已報告之可結合至腎上腺髓質素受體之化合物(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717 037)之一些生理效應(即，心血管效應、低血壓、鎮靜誘導)可視為非所需之副作用。因此，希望獲得具有對TAAR1受體優於腎上腺髓質素受體之選擇性之藥劑。本發明之目標顯示對TAAR1受體優於腎上腺髓質素受體之選擇性，特定言之，優於對人類及大鼠α1及α2腎上腺髓質素受體之良好選擇性。
經典生物胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組織胺)作為神經遞質在中樞及周邊神經系統中起重要作用[1]。其等合成及儲存以及其等降解及釋放後之再吸收受到嚴密調控。已知生物胺濃度失衡可導致在許多病理條件下之腦功能變化[2-5]。第二類內生性胺化合物(所謂之蹤胺(TAs))與經典生物胺之結構、代謝及次細胞定位明顯重疊。TAs包含p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺及章魚胺，且其等通常以低於經典生物胺之濃度存在於哺乳類神經系統中[6]。
痕量胺失調與諸如精神分裂症及抑鬱症之各種精神性疾病[7]及諸如注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏病、藥物濫用及飲食障礙症之其他病症[8、9]相關。
長久以來，僅基於人類及其他哺乳類動物之CNS中之解剖學離散高親和性TA結合位點來假設TA特異性受體[10、11]。因此，據信TAs之藥理效應係透過熟知的經典生物胺機制，藉由觸發其等釋放、抑制其等再吸收或藉由與其等受體系統「交叉反應」來介導[9、12、13]。此觀點隨最近識別出新GPCRs家族之若干成員(痕量胺相關受體(TAARs))而發生改變[7、14]。人類有9個TAAR基因(包含3個偽基因) 及小鼠有16個基因(包含1個偽基因)。該等TAAR基因不含有內含子(有一個除外，TAAR2含有1個內含子)且彼此相鄰地定位在同一染色體片段上。與深度GPCR藥效團相似性比較及藥理學資料一致之該等受體基因之親緣關係顯示此等受體形成三個不同的亞族[7、14]。TAAR1係在人類與齧齒類之間高度保守之四種基因(TAAR1至4)之第一亞類中。TAs經由Gαs活化TAAR1。TAs之失調顯示導致諸如抑鬱症、精神病、注意力不足過動症、藥物濫用、帕金森氏病、偏頭痛、飲食障礙症、代謝失調之各種疾病之病原學及因此TAAR1配體具有治療此等疾病之巨大潛力。
因此，增長痕量胺相關受體之相關知識受到極大關注。
所用參考文獻：1 Deutch, A.Y.及Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (第2版) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L及Squire, L.R.編)，第193-234頁，Academic Press; 2 Wong, M.L.及Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A.等人(2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; 4 Tuite, P.及Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352; 5 Castellanos, F.X.及Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6 Usdin, Earl; Sandler, Merton編。Psychopharmacology Series，第1卷：Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); 7 Lindemann, L.及Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; 8 Branchek, T.A.及Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9 Premont, R.T.等人(2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10 Mousseau, D.D.及Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11 McCormack, J.K.等人(1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 13 Parker, E.M.及Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L.等人(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385。
本發明之目標係新穎式I化合物及其等醫藥上可接受之鹽、其等在製造用於治療關於痕量胺相關受體之生物功能之疾病的藥劑中之用途、其等製造及基於本發明之化合物之藥劑，該等藥劑可控制或預防諸如以下疾病：抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症、壓力相關障礙症、精神性失常(諸如精神分裂症)、神經性疾病(諸如帕金森氏病)、神經退行性疾病(諸如阿茲海默氏病)、癲癇、偏頭痛、藥物濫用及代謝失調(諸如飲食障礙症)、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、異常血脂症、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律性異常及心血管疾病。
使用本發明之化合物之較佳適應症係抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
如本文中所使用，術語「低碳數烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及類似物。較佳之烷基係具有1至4個碳原子之基團。
如本文中所使用，術語「低碳數烷氧基」表示其中烷基殘基如上文定義且其係經由氧原子附接的基團。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。較佳之鹵素基團係氟或氯。
如本文中所使用，術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示如術語「低碳數烷基」所定義之含有1至7個碳原子之飽和直鏈或支鏈基團，其中至少一個氫原子被鹵素原子置換。較佳之鹵素原子係氟。此類基團之實例係CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
如本文中所使用，術語「經鹵素取代之低碳數烷氧基」表示如 上文定義之烷氧基，且其中至少一個氫原子被鹵素置換。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳原子之飽和碳環，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「含有一個或兩個N原子之五或六員雜芳基」表示環狀芳族5或6員環，其中至少一個碳原子被氮原子置換，例如，基團吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」包括與諸如以下之無機酸及有機酸形成之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、蟻酸、延胡索酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似物。
本發明之一項實施例係式I之化合物，其中「L」係鍵結，例如下列化合物：(RS)-N-(4-氯苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(4-溴苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(4-乙氧苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(3-氯苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(4-氟苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-6-嗎啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
(RS)-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
6-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
N-(4-氯苯基)-6-[(2R)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2R)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
6-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2R)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(RS)-N-(4-氯苯基)-2-嗎啉-2-基-嘧啶-5-胺
(RS)-2-嗎啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-胺
(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-5-氯-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
(RS)-5-甲基-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺或 (RS)-5-氟-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺。
本發明之另一實施例係式I之化合物，其中「L」係-C(O)-，例如下列化合物：(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺
(RS)-3-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺
(RS)-4-乙氧基-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺
(RS)-4-氟-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
(RS)-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺
3-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
2-乙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲醯胺
3-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-環丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-甲基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲醯胺
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲醯胺
4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺
3-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
2-乙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲醯胺
3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-環丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-甲基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
(R)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
(S)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
(R)-6-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
(S)-6-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
(RS)-4-氯-N-(2-嗎啉-2-基嘧啶-5-基)苯甲醯胺
(RS)-4-氯-3-乙氧基-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-環丙基-4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-溴-3-環丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-環丙基-4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-溴-3-環丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-異丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氟-3-異丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
5-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲醯胺
2-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺
3-異丁基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氟-3-異丁基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
3-丁基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
5-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲醯胺
2-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
(RS)-N-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
(RS)-4-氯-N-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
(RS)-N-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
(RS)-4-氯-N-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氟-3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
(RS)-N-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
(RS)-4-氯-N-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
4-氯-3-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺或
4-氟-3-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺。
本發明之另一實施例係式I之化合物，其中「L」係-C(O)NH-，例如下列化合物： (RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
(RS)-1-(4-氟苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
(RS)-1-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]脲
1-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]脲
1-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(2-嗎啉-2-基嘧啶-5-基)脲
(RS)-1-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-(3-氯苯基)脲
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲或 (RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲。
可以順序性或收斂性合成途徑進行本發明之式I之化合物之製備。本發明之化合物之合成顯示於下列流程圖1、2 & 3及121個特定實例之說明中。熟習此項技術者已知進行該反應所需之技術及所得產物之純化。除非另作相反說明，否則下文中該等方法之說明中所用的取代基及指標具有前文給出之意義。
更詳細言之，可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法製造式I之化合物。熟習此項技術者已知用於個別反應步驟之合適的反應條件。然而，反應順序不限於流程圖1、2 & 3中展示之順序，視初始材料及其等各自反應性，可自由改變反應步驟之順序。初始材料既可購買獲得亦可藉由類似於下文所給方法之方法、藉由說明中所引用之參考文獻或實例中描述之方法或藉由此項技術中已知的方法製備。
可藉由此項技術中已知的方法製備本發明之式I之化合物及其等醫藥上可接受之鹽，例如，藉由下文描述之方法，該方法包括： a)使式14之化合物
與式15-a之化合物反應
以形成式16-a之化合物 ，接著使Boc基團脫除保護基，以形成式I之化合物
其中L係-C(O)-及其他取代基係如上所述，或b)使式14之化合物
與式15-b之化合物反應
以形成式16-b之化合物 ，接著使Boc基團脫除保護基，以形成式I之化合物
其中L係-NHC(O)-及其他取代基係如上所述，或c)使式8、9或10之化合物
與式11之化合物反應
以形成式12之化合物 ，接著使Boc基團脫除保護基，以形成式I之化合物
其中L係鍵結及其他取代基係如上所述，或若需要，可將獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
一般程序
取代基係如上所述。
步驟A：可以諸如氯、溴、N-氯代丁二醯亞胺(NCS)、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)或三氯化四乙基銨之鹵化劑，視需要以諸如HBr、HCl、HOAc、對甲苯磺酸之酸作為添加劑，在諸如CH2Cl2、CHCl3、二噁烷、THF、乙腈之溶劑中在室溫至高溫下處理來完成酮1至α-鹵化酮3之轉化。
較佳條件係在70℃下溴在HBr/HOAc溶液中3小時以形成α-溴酮3(鹵素=Br)。
步驟A’：或者，α-鹵化酮3可獲得自涉及醯基鹵中間物之步進式方法。可以諸如(COCl)2、SOCl2、PCl3、PBr3或Ph3P‧Br2之鹵化劑，視需要在諸如CH2Cl2、CHCl3、苯或甲苯之溶劑中，在0℃至高溫下處理使羧酸2轉化為相應之醯基鹵。在第二步驟中，可以(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷處理醯基鹵中間物及然後以濃縮HCl或HBr處理。可使用乙腈、THF及乙醚之混合物作為溶劑在0℃與室溫之間之溫度下進行該反應。
較佳條件係第一步驟中，(COCl)2在CH2Cl2中於0℃至室溫時並在0-5℃下混合反應物，接著容許在室溫下反應30分鐘以形成α-氯酮3(鹵素=Cl)。
步驟B：可透過與N-苄基胺基乙醇之親核取代完成C-N鍵之形成以提供α-胺基酮4。可以諸如三乙胺、二異丙基乙胺、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOtBu之鹼，在諸如DMF、乙腈、DMSO、THF、DME或二噁烷之非質子性溶劑中在室溫至高溫時進行該反應。
較佳條件係K2CO3作為鹼在無水DMF中在室溫下。
步驟C：可藉由諸如LiBH4、NaBH4、LiAlH4或DIBAL-H之還原劑，在諸如MeOH、EtOH、THF、乙醚或甲苯之溶劑中在-78℃至室溫下之處理完成酮4至二醇5之轉化。
較佳條件係NaBH4在乙醇中在室溫下1小時。
步驟D：可藉由酸介導之陽離子環化或涉及磺酸酯中間物之步進式方法完成二醇5之環化。
在酸介導之陽離子環化中，可藉由以諸如H2SO4或H3PO4之無機酸在高溫下處理來完成該轉化。
在步進式方法中，可藉由以一當量之磺醯化試劑(諸如1-(對甲苯磺醯基)咪唑、甲磺醯氯或甲苯磺醯氯)；或在無機鹼(諸如NaH及KOtBu)或有機鹼(諸如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)之存在下在醚性溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME)中；或使用有機鹼作為溶劑在0℃至50℃下處理二醇5來完成該轉化。可藉由以諸如氫化鈉、第三丁醇鉀或2-甲基-2-丁醇鉀之非親核性鹼，在諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚性溶劑中之處理使所得之磺酸酯轉化為嗎啉6。
較佳條件係使用NaH作為鹼及1-(對甲苯磺醯基)咪唑作為磺醯化試劑在THF中在室溫下16小時之步進式方法。
步驟E：可藉由以Pd觸媒催化之氫化反應或以諸如ClCOOCH2CH2Cl、ClCOOCH(Cl)Me、ClCOOCH2Ph及ClCOOCH2CCl3之氯甲酸酯及視需要以諸如三乙胺、二異丙基乙胺及氫氧化鈉之鹼在諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、THF、乙醚、二噁烷、TBME、甲醇及乙醇之溶劑中在室溫至高溫下之處理來完成苄基保護基團之移除。
較佳條件係使用ClCOOCH(Cl)Me在二氯甲烷中在室溫下4小時，接著在MeOH及甲苯中在回流溫度下1小時。
步驟F：可藉由以碳酸二第三丁酯，視需要在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫之有機或無機鹼之存在下，在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚性溶劑中之處理來完成嗎啉7之保護。
較佳條件係THF在碳酸鉀作為鹼之存在下在室溫下2小時。
步驟G：可使用掌性HPLC分離8之鏡像異構物。較佳條件係使用SFC(管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um)並以乙醇(0.05%DEA)於CO2中，從5%至40%作為流動相。
步驟A：可藉由以鈀或銅觸媒、配體及鹼在諸如二噁烷、DMF、THF、甲苯、DMF及DMSO之溶劑中在高溫下之處理來完成芳基溴8、9或10與芳胺11之偶合，例如，使用經鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)反應。
較佳條件係催化性叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)及Cs2CO3在二噁烷中在90℃下12小時。
步驟B：可以諸如HCl、H2SO4或H3PO4之礦酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中於0至80℃下實現Boc N-保護基團之移除。
較佳條件係CF3COOH作為酸在CH2Cl2中在室溫下1小時。
步驟A：可藉由以二苯甲酮亞胺在鈀或銅觸媒、配體及鹼之存在下在諸如二噁烷、DME、THF、甲苯及DMSO之溶劑中在高溫下處理溴化物8、9或10來完成C-N鍵的形成，例如，使用經鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希反應。
較佳條件係催化性叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)及Cs2CO3在二噁烷中在90℃下12小時。
步驟B：可藉由在正常壓力或高壓下以氫氣氫化或藉由使用甲酸 銨或環己二烯作為氫源及諸如PtO2、Pd-C或雷氏鎳之觸媒在諸如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或其混合物之溶劑中轉移氫化來完成二苯基亞甲基N-保護基團之移除。
亦可藉由以羥胺鹽酸鹽連同諸如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫之鹼在諸如MeOH、EtOH、二噁烷、THF、DMF或其混合物之溶劑中之處理來實現該轉移。
較佳條件係羥胺鹽酸鹽連同乙酸鈉在MeOH中於室溫下反應1小時。
步驟C：可藉由以羧酸15-a及諸如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU之偶合試劑在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉之有機鹼之存在下在諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMS之溶劑中或包含乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚性溶劑中之處理來完成醯胺之形成。
較佳條件係HATU及N,N-二異丙基乙胺在DMF中於室溫下反應16小時。
步驟D：可藉由以異氰酸酯15-b在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉之有機鹼之存在下在諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯之鹵化溶劑中之處理來完成脲之形成。
較佳條件係三乙胺作為鹼在二氯甲烷中在室溫下。
步驟E：以諸如HCl、H2SO4或H3PO4之礦酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑下於0至80℃下實現Boc N-保護基團之移除。
較佳條件係CF3COOH作為酸在CH2Cl2中於室溫下反應1小時。
化合物之單離及純化
若需要，可藉由諸如(例如)過濾、萃取、結晶、管柱層析法、薄層層析法、厚層層析法、低壓或高壓液體製備型層析法或此等程序之組合之任何合適之分離或純化程序實現本文描述之化合物及中間物之單離及純化。合適之分離及單離程序之特定說明可參照下文之製法及實例。然而，當然亦可使用其他等效之分離或單離程序。可使用掌性HPLC分離式I之掌性化合物之外消旋混合物。亦可使用掌性HPLC分離掌性合成中間物之外消旋混合物。
式I化合物之鹽
式I之化合物係鹼性且可轉化為相應之酸加成鹽。該轉化係藉由以至少化學計量之合適之酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物)及有機酸(諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似物)處理來完成。通常，將游離鹼溶解於諸如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及類似物之惰性有機溶劑中，並在類似溶劑中添加酸。溫度維持在0℃與50℃之間。所得之鹽自發地沉澱或可以少量極性溶劑使其自溶液中析出。
實例1
(RS)-N-(4-氯苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
a)2-溴-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮
在70℃下，將在HBr/HOAc溶液(35%~39%，80mL)中之2-乙醯基-5-溴吡啶(10.0g，CAS：214701-49-2)攪拌5min。滴加Br2(9.6 g)。該反應在70℃下持續3h，TLC分析顯示初始材料之完全消耗。使該混合物冷卻至室溫並濾過濾紙。於減壓下移除揮發物，並在高真空下進一步乾燥殘餘物，以獲得呈褐色油之粗2-溴-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮(16.8g，產率：93.3%)。該粗產物無需純化即可用於下一步驟中。 MS(ESI)：281.9([{81Br}M+H]+)、277.9([{79Br}M+H]+)。
b)2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮
在室溫下，向2-溴-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮(16.8g)在無水DMF(150mL)中之溶液中分批添加K2CO3(19.5g)。然後滴加N-苄基胺基乙醇(10.2g，CAS：104-63-2)。該反應在室溫下持續至藉由TLC分析顯示反應完成。將該混合物倒入水(1000mL)中並用EtOAc(2 x 1000mL)萃取。合併有機層並使用Na2SO4乾燥。於減壓下移除揮發物。藉由急驟層析法(矽膠，以體積計石油醚/EtOAc=10：1)純化殘餘物，以產生呈淺褐色油之2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮(9g，產率：55%)。
c)(RS)-2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙醇
在室溫下，向2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮(4.1g)在EtOH(40mL)中之溶液中分批添加NaBH4(540mg，14mmol)。藉由TLC分析顯示反應完成後，藉由添加飽和水性NH4Cl溶液(200mL)小心地中止該反應。於減壓下移除EtOH。用EtOAc(2x100mL)萃取殘餘物。藉由Na2SO4乾燥合併之有機萃取物並於減壓下濃縮。於高真空下進一步乾燥殘餘物，以提供粗(RS)-2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙醇(3g，73%)，其無需純化即可用於下一步驟中。 MS(ESI)：352.9([{81Br}M+H]+)、350.9([{79Br}M+H]+)。
d)(RS)-4-苄基-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉
在室溫下，向(RS)-2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙醇(12g)在THF(100mL)中之溶液中分批添加氫化鈉(60%，2.7g)。在 室溫下將反應混合物攪拌2h。使該混合物冷卻至0℃，並分批添加1-(對甲苯磺醯基)咪唑(7g，CAS：2232-08-8)。30分鐘後，將該混合物升溫至室溫。持續攪拌整夜。以飽和水性氯化銨中止該反應。以乙酸乙酯萃取該混合物，以鹽水清洗並以Na2SO4乾燥。藉由層析法(矽膠，以體積計石油醚：乙酸乙酯=3：1)之純化提供(RS)-4-苄基-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉(4g，產率：34.5%)。
MS(ESI)：335.0([{81Br}M+H]+)、333.0([{79Br}M+H]+)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.60(1 H)、8.05(1H)、7.42(1H)、7.30(5H)、4.51(1H)、3.97(1H)、3.82(1H)、3.59(1H)、3.47(1H)、3.07(1H)、2.75(1H)、2.19(1H)、1.91(m,1H)。
e)(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉
在室溫下，將(RS)-4-苄基-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉(4.35g)及氯甲酸1-氯乙酯(2.5g，CAS：50893-53-3)在CH2Cl2(50mL)中之溶液攪拌4h。TLC分析顯示初始材料完全消耗。於減壓下移除揮發物，並在高真空下進一步乾燥殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH(40mL)中。在回流溫度下將該溶液攪拌一小時。TLC分析證明該反應完成。於減壓下移除揮發物，並在高真空下進一步乾燥殘餘物，以提供(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉(4.35g，13mmol產率：100%)。粗產物直接用於下一步驟中。
MS(ESI)：244.9([{81Br}M+H]+)、242.9([{79Br}M+H]+)。
f)(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在室溫下，將K2CO3(5.38g)、二碳酸二第三丁酯(3.4g，CAS：424-99-5)及來自於以上反應(步驟e)之(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉(4.35g，13mmol)在THF(50mL)中之溶液中攪拌2小時。TLC分析顯示該反應完成。添加水(200mL)。用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取該混合物。用水(200mL)清洗合併之有機層。於減壓下濃縮有機層。急驟層析法 (矽膠，以體積計石油醚/EtOAc=3：1)產生(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(3.95g，產率：89%)。
MS(ESI)：344.8([{81Br}M+H]+)、342.8([{79Br}M+H]+)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.69(1 H)、8.09(1H)、7.46(1H)、4.45(2H)、4.00(1H)、3.82(1H)、3.63(1H)、2.89(2H)、1.43(9H)。
g)(RS)-2-[5-(4-氯苯胺基)-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在90℃下於N2氣氛下，將(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(60mg)、4-氯苯胺(25mg，CAS：106-47-8)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos，20mg，CAS：161265-03-8)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(16mg，CAS：51364-51-3)及Cs2CO3(170mg)在二噁烷(3mL)中之混合物攪拌12小時。LCMS顯示該反應完成。用水(100mL)稀釋混合物並用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。用水(100mL)清洗合併之有機層。於減壓下濃縮有機層，以提供呈褐色油之粗(RS)-2-[5-(4-氯苯胺基)-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯。該粗產物無需純化即可用於下一步驟中。
h)(RS)-N-(4-氯苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
在室溫下，將來自於以上反應(步驟g)之粗(RS)-2-[5-(4-氯苯胺基)-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯溶解於CH2Cl2(3mL)中。添加三氟乙酸(TFA，1mL，CAS：76-05-1)。該反應在室溫下持續一小時，於減壓下移除揮發物。藉由製備型HPLC(流動相A：H2O，B：含有0.1%TFA之CH3CN，C18管柱)之純化產生呈淺黃色蠟狀固體之(RS)-N-(4-氯苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺(25mg)。
MS(ESI)：292.1([{37Cl}M+H]+)、290.1([{35Cl}M+H]+)。
實例2
(RS)-N-(4-溴苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用4-溴苯胺(CAS：106-40-1)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。淺黃色蠟狀固體。MS(ESI)：336.0([{81Br}M+H]+)、334.1([{79Br}M+H]+)。
實例3
(RS)-N-(4-乙氧苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用4-乙氧基苯胺(CAS：156-43-4)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。淺黃色油。MS(ESI)：300.2([M+H]+)。
實例4
(RS)-N-(3-氯苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用3-氯苯胺(CAS：108-42-9)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。淺黃色油。MS(ESI)：292.0([{37Cl}M+H]+)、290.0([{35Cl}M+H]+)。
實例5
(RS)-N-(4-氟苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用4-氟苯胺(CAS：371-40-4)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。淺黃色油。MS(ESI)：274.1([M+H]+)。
實例6
(RS)-6-嗎啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。淺黃色蠟狀固體。MS(ESI)：324.1([M+H]+)。
實例7
(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺
a)(RS)-2-[5-(二苯亞甲基胺基)-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯
(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.0g)(實例1(f))、二苯甲酮亞胺(580mg，CAS：1013-88-3)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos，500mg，CAS：161265-03-8)、叁(二亞苄基 丙酮)二鈀(0)(265mg，CAS：51364-51-3)及Cs2CO3(2.8g)在二噁烷(40mL)中之混合物藉由將氬氣鼓泡進入該混合物中數分鐘脫氣。在90℃下於Ar氣氛下將該反應混合物攪拌12小時。TLC分析顯示該反應完成。使該粗反應混合物冷卻至室溫並過濾。於真空中濃縮濾液並用水(100mL)稀釋殘餘物。用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取該混合物。用水(100mL)清洗合併之有機層並濃縮至乾。藉由急驟層析法(矽膠，以體積計CH2Cl2：MeOH=30：1)純化殘餘物，以產生呈黃色固體之(RS)-2-[5-(二苯亞甲基胺基)-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.28g，產率：99.9%)。
b)(RS)-2-(5-胺基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在室溫下，將來自於以上反應(步驟a)之(RS)-2-[5-(二苯亞甲基胺基)-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.28g)、羥胺鹽酸鹽(320mg，CAS：5470-11-1)及NaOAc(2.38g，CAS：127-09-3)在甲醇(50mL)中之混合物攪拌3小時。TLC分析顯示該反應完成。過濾該混合物並濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，以體積計CH2Cl2：MeOH=100：1至50：1)之純化產生呈白色固體之(RS)-2-(5-胺基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(450mg，產率：55.4%)。
MS(ESI)：280.0([M+H]+)。
c)(RS)-2-[5-[(4-氯苯甲醯基)胺基]-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯
將(RS)-2-(5-胺基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(35mg)、4-氯苯甲酸(23mg，CAS：74-11-3)、HATU(57mg，CAS：148893-10-1)及N,N-二異丙基乙胺(DIPEA，49mg，CAS：7087-68-5)溶解於DMF(1.5mL)中。在室溫下，攪拌該溶液直至TLC分析顯示該反應完成。用水(30mL)稀釋該反應。用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取該混合物。用Na2SO4乾燥合併之有機層並於減壓下濃縮。於高真空下進一步乾燥提 供呈黃色固體之粗(RS)-2-[5-[(4-氯苯甲醯基)胺基]-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯，其無需純化即可用於下一步驟中。
d)(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺
將來自於以上反應(步驟c)之(RS)-2-[5-[(4-氯苯甲醯基)胺基]-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯溶解於CH2Cl2(2mL)及三氟乙酸(1mL)之混合物中。在室溫下，將該溶液攪拌一小時直至LCMS顯示該反應完成。於減壓下濃縮該溶液。藉由製備型HPLC(流動相A：H2O，B：含有0.1%TFA之CH3CN，C18管柱)之純化產生呈白色固體之(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺(32mg)。
MS(ESI)：320.1([{37Cl}M+H]+)、318.1([{35Cl}M+H]+)。
實例8
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
a)(RS)-2-[5-[(3-氯苯基)胺甲醯基胺基]-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯
將(RS)-2-(5-胺基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(80mg)(實例7(b))、異氰酸3-氯苯酯(44mg，CAS：2909-38-8)及三乙胺(90mg，CAS：121-44-8)溶解於CH2Cl2(1mL)中。在室溫下，攪拌該溶液直至TLC分析顯示該反應完成。添加水(20mL)。藉由乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物。用Na2SO4乾燥合併之有機層並於減壓下濃縮。於高真空下之進一步乾燥提供呈黃色油之粗(RS)-2-[5-[(3-氯苯基)胺甲醯基胺基]-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯，其無需純化即可用於下一步驟中。
b)(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
將來自於以上反應(步驟a)之(RS)-2-[5-[(3-氯苯基)胺甲醯基胺基]-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯溶解於三氟乙酸(0.5mL)及CH2Cl2(2mL)之混合物中。在室溫下，攪拌該溶液直至TLC分析顯示該反應完成。添加水(20mL)。用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取該混合物。用飽和水性NaHCO3溶液中和水層至中性pH，並用CH2Cl2/CH3OH(以體積計10：1，20mL)萃取。於減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC(流動相A：H2O，B：含有0.1%TFA之CH3CN，C18管柱)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲(40mg)。
MS(ESI)：335.1([{37Cl}M+H]+)、333.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4)：8.75(1H)、8.10(1H)、7.68(1H)、7.59(1H)、7.30(2H)、7.16(1H)、4.91(1H)、4.15(1H)、4.37(1H)、3.67(1H)、3.36(1H)、3.29(2H)。
實例9
(RS)-1-(4-氟苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
以類似實例8之方式在步驟(a)中使用異氰酸4-氟苯酯(CAS：1195-45-5)代替異氰酸3-氯苯酯獲得標題化合物。淺黃色油。MS(ESI)：317.1([M+H]+)。
實例10
(RS)-1-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
以類似實例8之方式在步驟(a)中使用異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS：1548-13-6)代替異氰酸3-氯苯酯獲得標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
實例11
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
以類似實例8之方式在步驟(a)中使用異氰酸4-氯苯酯(CAS：104-12-1)代替異氰酸3-氯苯酯獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ESI)：335.1([{37Cl}M+H]+)、333.1([{35Cl}M+H]+)。
實例12
(RS)-3-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(c)中使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：320.1([{37Cl}M+H]+)、318.1([{35Cl}M+H]+)。
實例13
(RS)-4-乙氧基-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(c)中使用4-乙氧基苯甲酸(CAS：619-86-3)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：328.2([M+H]+)。
實例14
(RS)-4-氟-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(c)中使用4-氟苯甲酸(CAS：456-22-4)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：302.1([M+H]+)。
實例15
(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(c)中使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1340578-20-2)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。 MS(ESI)：352.1([{37Cl}M+H]+)、350.1([{35Cl}M+H]+)。
實例16
(RS)-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(c)中使用2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸(CAS：131747-41-6)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。淺黃色固體。MS(ESI)：353.0([M+H]+)。
實例17
(RS)-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：326.2([M+H]+)。
實例18
N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
a)(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及(2S)-2-(5-溴-2- 吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
藉由SFC使用下列條件分離(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯：Chiralpak AD-3管柱(100×4.6mmI.D.：3um)；乙醇(0.05%DEA)於CO2中，從5%至40%作為流動相；3mL/min流速；波長：220nm。作為第一餾分獲得(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.6g，滯留時間：1.421min)。作為第二餾分獲得(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.6g，滯留時間：1.571min)。
b)N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯與4-氯苯胺(CAS：106-47-8)反應獲得N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺。蠟狀固體。MS(ESI)：292.1([{37Cl}M+H]+)、290.2([{35Cl}M+H]+)。
實例19
6-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
以類似實例18之方式在步驟(b)中使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：324.0([M+H]+)。
實例20
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
以類似實例18之方式在步驟(b)中使用2-胺基-5-氯吡啶(CAS：1072-98-6)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：293.0([{37Cl}M+H]+)、291.0([{35Cl}M+H]+)。
實例21
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
以類似實例18之方式在步驟(b)中使用2-胺基-5-溴吡啶(CAS：1072-97-5)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：337.0([{81Br}M+H]+)、335.0([{79Br}M+H]+)。
實例22
6-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
以類似實例18之方式在步驟(b)中使用5-胺基-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：106877-33-2)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：325.1([M+H]+)。
實例23
6-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
以類似實例18之方式在步驟(b)中使用2-胺基-4-(三氟甲基)吡啶(CAS：106447-97-6)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：325.1([M+H]+)。
實例24
N-(4-氯苯基)-6-[(2R)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯與4-氯苯胺(CAS：106-47-8)反應獲得標題化合物。蠟狀固體。MS(ESI)：292.1([{37Cl}M+H]+)、290.1([{35Cl}M+H]+)。
實例25
6-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
以類似實例24之方式使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：324.0([M+H]+)。
實例26
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2R)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
以類似實例24之方式使用2-胺基-5-氯吡啶(CAS：1072-98-6)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：293.1([{37Cl}M+H]+)、291.1([{35Cl}M+H]+)。
實例27
6-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
以類似實例24之方式使用5-胺基-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：106877-33-2)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：325.0([M+H]+)。
實例28
6-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
以類似實例24之方式使用2-胺基-4-(三氟甲基)吡啶(CAS：106447-97-6)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：325.0([M+H]+)。
實例29
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以類似實例18之方式在步驟(b)中使用2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：74784-70-6)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：325.1([M+H]+)。
實例30
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以類似實例18之方式在步驟(b)中使用2-胺基-6-(三氟甲基)吡啶(CAS：34486-24-3)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：325.0([M+H]+)。
實例31
4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：319.9([{37Cl}M+H]+)、317.9 ([{35Cl}M+H]+)。
實例32
3-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：319.9([{37Cl}M+H]+)、317.9([{35Cl}M+H]+)。
實例33
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS：455-24-3)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：352.0([M+H]+)。
實例34
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸(CAS：131747-41-6)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：352.9([M+H]+)。
實例35
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS：454-92-2)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：352.0([M+H]+)。
實例36
N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(CAS：175204-90-7)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：382.9([M+H]+)。
實例37
2-乙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用2-乙基嘧啶-5-羧酸(CAS：72790-16-0)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：314.0([M+H]+)。
實例38
3-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用3-異丙基吡唑-5-羧酸(CAS：92933-47-6)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：316.0([M+H]+)。
實例39
4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1340578-20-2)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：352.1([{37Cl}M+H]+)、350.1([{35Cl}M+H]+)。
實例40
4-氯-3-環丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-3-環丙基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：1291275-83-6)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：349.9([{37Cl}M+H]+)、347.9([{35Cl}M+H]+)。
實例41
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]脲
以類似實例8之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：335.0([{37Cl}M+H]+)、333.0([{35Cl}M+H]+)。
實例42
1-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
以類似實例8之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(a)中使用異氰酸3-(三氟甲基)苯酯(CAS：329-01-1)代替異氰酸3-氯苯酯獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：367.0([M+H]+)。
實例43
4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-羧酸(CAS：934758-95-9)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：377.9([{37Cl}M+H]+)、375.9([{35Cl}M+H]+)。
實例44
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：29400-84-8)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：324.1([{37Cl}M+H]+)、322.2([{35Cl}M+H]+)。
實例45
4-甲基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：82231-51-4)代替4-氯苯 甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：288.2([M+H]+)。
實例46
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-1-甲基-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1248078-41-2)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：366.0([{37Cl}M+H]+)、364.0([{35Cl}M+H]+)。
實例47
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2R)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並使用2-胺基-5-溴吡啶(CAS：1072-97-5)代替4-氯苯胺(CAS：106-47-8)獲得標題化合物。蠟狀固體。MS(ESI)：337.0([{81Br}M+H]+)、335.1([{79Br}M+H]+)。
實例48
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-1-甲基-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1248078-41-2)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：366.2([{37Cl}M+H]+)、364.2([{35Cl}M+H]+)。
實例49
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並使用2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：74784-70-6)代替4-氯苯胺(CAS：106-47-8)獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：325.2([M+H]+)。
實例50
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
以類似實例1之方式在步驟(g)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並使用2-胺基-6-(三氟甲基)吡啶(CAS：34486-24-3)代替4-氯苯胺(CAS：106-47-8)獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：325.2([M+H]+)。
實例51
4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：320.1([{37Cl}M+H]+)、318.1([{35Cl}M+H]+)。
實例52
3-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉- 4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：320.1([{37Cl}M+H]+)、318.1([{35Cl}M+H]+)。
實例53
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS：455-24-3)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：352.2([M+H]+)。
實例54
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸(CAS：131747-41-6)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：353.1([M+H]+)。
實例55
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS：454-92-2)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：352.1([M+H]+)。
實例56
N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(CAS：175204-90-7)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。蠟狀固體。MS(ESI)：383.2([M+H]+)。
實例57
2-乙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用2-乙基嘧啶-5-羧酸(CAS：72790-16-0)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。蠟狀固體。MS(ESI)：314.2([M+H]+)。
實例58
3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用3-異丙基吡唑-5-羧酸(CAS：92933-47-6)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。蠟狀固體。MS(ESI)：316.2([M+H]+)。
實例59
4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1340578-20-2)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：352.2([{37Cl}M+H]+)、350.2([{35Cl}M+H]+)。
實例60
4-氯-3-環丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-3-環丙基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：1291275-83-6)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：350.2([{37Cl}M+H]+)、348.2([{35Cl}M+H]+)。
實例61
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]脲
以類似實例8之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：335.1([{37Cl}M+H]+)、333.2([{35Cl}M+H]+)。
實例62
1-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
以類似實例8之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並使用異氰酸3-(三氟甲基)苯酯(CAS：329-01-1)代替異氰酸3-氯苯酯獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
實例63
4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-羧酸(CAS：934758-95-9)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：378.1([{37Cl}M+H]+)、376.1([{35Cl}M+H]+)。
實例64
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：29400-84-8)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：324.1([{37Cl}M+H]+)、322.1([{35Cl}M+H]+)。
實例65
4-甲基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：82231-51-4)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：288.2([M+H]+)。
實例66
(R)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：957129-38-3)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：316.2([M+H]+)。
實例67
(S)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：957129-38-3)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：316.2([M+H]+)。
實例68
(R)-6-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧酸(CAS：945717-59-9)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：368.1([M+H]+)。
實例69
(S)-6-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯並在步驟(c)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧酸(CAS：945717-59-9)代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：368.1([M+H]+)。
實例70
(RS)-N-(4-氯苯基)-2-嗎啉-2-基-嘧啶-5-胺
a)5-溴嘧啶-2-羰基氯
在室溫下，向5-溴嘧啶-2-羧酸(10.0g，CAS：37131-87-6)在CH2Cl2(100mL)中之溶液中添加草醯氯(6.4g)。添加DMF(0.5mL)。該反應在室溫下持續5小時。過濾該混合物。於減壓下濃縮濾液並在高真空下進一步乾燥，以產生呈灰色固體之粗5-溴嘧啶-2-羰基氯(10.9g，產率：100%)，其無需純化即可用於下一步驟中。
b)2-溴-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮
在0℃下於N2氣氛下，向來自於步驟(a)之5-溴嘧啶-2-羰基氯(10.9g，49.5mmol)在CH3CN(200mL)中之溶液中滴加在己烷中之 TMSCHN2(2M，74.3mL)。在室溫下將該溶液攪拌16小時。然後在0℃下添加HBr在AcOH(48%，20mL)中之溶液。在室溫下將該溶液攪拌3小時。添加EtOAc(500ml)及水(100ml)。用鹽水清洗有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，以體積計石油醚：EtOAc=30/1~10/1)純化粗產物，以產生呈黃色油之2-溴-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(13.8g，產率：100%)。
MS(ESI)：282.8({81Br+81Br}M+H)+、280.8({79Br+81Br}M+H)+、278.8({79Br+79Br}M+H)+。
c)2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮
向來自於步驟(b)之2-溴-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(13.8g，49.5mmol)在CH3CN(200mL)中之溶液中添加N-苄基乙醇胺(7.5g，CAS：104-63-2)及K2CO3(13.7g)。在室溫下將該混合物攪拌整夜。將該反應溶液倒入水中並用CH2Cl2(3 x 200mL)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層並於減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，以體積計CH2Cl2：MeOH=200/1~50/1)純化粗產物，以產生呈黃色油之2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(3.3g，18.7%總計以三個步驟產自步驟(a))。
MS(ESI)：349.9({79Br}M+H)+、351.9({81Br}M+H)+。
d)(RS)-2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇
在0℃下，向2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(3.3g)在MeOH(70mL)中之溶液中添加NaBH4(394mg)。在室溫下將該溶液攪拌一小時直至TLC分析顯示初始材料之消耗。將反應溶液倒入水中並用CH2Cl2(2 x 200ml)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層並於減壓下濃縮，以產生粗(RS)-2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇(3.5g，產率：100%)，其無需純化即可用於下一步驟中。
e)(RS)-4-苄基-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉
在0℃下，向(RS)-2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇(3.5g，9.93mmol，直接來自於步驟d)在THF(80mL)中之溶液中添加Et3N(1.5g)及甲磺醯氯(1.14g)。在室溫下將該混合物攪拌2小時及然後過濾。在0℃下向濾液中添加第三戊醇鉀(1.5g)在THF(20mL)中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌一小時。將該反應溶液倒入EtOAc(500mL)中，用鹽水(50mL)清洗並於減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，以體積計CH2Cl2/MeOH=200/1~50/1)純化粗產物，以產生(RS)-4-苄基-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉(0.5g，16%以兩個步驟產自步驟d)。
MS(ESI)：333.9({79Br}M+H)+,335.9({81Br}M+H)+。
f)(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉
向(RS)-4-苄基-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉(0.5g)在CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加氯甲酸2-氯乙酯(643mg，CAS：627-11-2)。然後在回流溫度下將該溶液攪拌4小時直至TLC顯示初始材料之消耗。於減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於甲醇(10mL)中並在回流溫度下攪拌一小時。於減壓下濃縮反應溶液。於高真空下之進一步乾燥產生粗(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉(365mg，產率：100%)，其無需純化即可用於下一步驟中。
g)(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在室溫下，向來自於步驟(f)之(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉(365mg，1.5mmol)及K2CO3(414mg)在THF(10mL)及水(5mL)之混合物中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(486mg，CAS：24424-99-5)。該反應持續整夜。用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取混合物。用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，以體積計CH2Cl2/MeOH=200/1~50/1)之純化產生呈黃色油之(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(300mg，產率：58%)。
MS(ESI)：366.0({79Br}M+Na)+、368.0({81Br}M+Na)+、287.8({79Br}M-C4H8+H)+、289.8({81Br}M-C4H8+H)+。
h)(RS)-N-(4-氯苯基)-2-嗎啉-2-基-嘧啶-5-胺
向(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(30mg)及4-氯苯胺(11mg，CAS：106-47-8)在二噁烷(1mL)中之溶液中添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos，15mg，CAS：161265-03-8)、Cs2CO3(85mg，CAS：534-17-8)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(8mg，CAS：51364-51-3)。該反應在90℃下於N2氣氛下進行整夜。用CH2Cl2(10mL)稀釋該溶液，用鹽水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1mL)及TFA(1mL)之混合物中。在室溫下將該溶液攪拌3小時。於減壓下移除揮發物。藉由製備型HPLC(流動相A：H2O，B：含有0.1%TFA之CH3CN，C18管柱)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(RS)-N-(4-氯苯基)-2-嗎啉-2-基-嘧啶-5-胺(10mg，以兩個步驟產出40%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.54(2H)、7.33(2H)、7.17(2H)、4.9(1H)、4.1(1H)、3.97(1H)、3.63(1H)、3.51(1H)、3.35~3.23(2H)。
MS(ESI)：290.9({35Cl}M+H)+、292.9({37Cl}M+H)+。
實例71
(RS)-2-嗎啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-胺
以類似實例70之方式在步驟(h)中使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)代替4-氯苯胺獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：325.0 ([M+H]+)。
實例72
(RS)-4-氯-N-(2-嗎啉-2-基嘧啶-5-基)苯甲醯胺
a)(RS)-2-[5-(二苯亞甲基胺基)嘧啶-2-基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯
向(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(230mg)及二苯甲酮亞胺(127mg，CAS：1013-88-3)在二噁烷(10mL)中之溶液中添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos，116mg，CAS：161265-03-8)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(61.3mg，CAS：51364-51-3)及Cs2CO3(653mg，CAS：534-17-8)。該反應在90℃下於N2氣氛下進行整夜。將該溶液倒入水(100mL)中並用CH2Cl2(2 x 150mL)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層並於減壓下濃縮，以產生粗(RS)-2-[5-(二苯亞甲基胺基)嘧啶-2-基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(297mg，產率：100%)，其無需純化即可用於下一步驟中。
b)(RS)-2-(5-胺基嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
向(RS)-2-[5-(二苯亞甲基胺基)嘧啶-2-基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(297mg，0.668mmol)在MeOH(10mL)中之溶液中添加乙酸鈉(274mg，CAS：127-09-3)及羥胺鹽酸鹽(69.6mg，CAS：5470-11-1)。在室溫下將該混合物攪拌2小時直至TLC分析顯示初始材料消耗完全。將該溶液倒入水(50mL)中，用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，於減壓下濃縮並藉由急驟層析法(矽膠，以體積計CH2Cl2/MeOH=100/1~50/1)純化，以產生呈黃色固體之(RS)-2-(5-胺 基嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(100mg，產率：55.6%)。
MS(ESI)：281.2(M+H)+。
c)(RS)-4-氯-N-(2-嗎啉-2-基嘧啶-5-基)苯甲醯胺
向4-氯苯甲酸(16.7mg，CAS：74-11-3)在DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(40.3mg，CAS：CAS：148893-10-1)及DIPEA(37.2mg，CAS：7087-68-5)。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。添加(RS)-2-(5-胺基嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(27mg)。該反應在室溫下持續整夜。然後用CH2Cl2(10mL)稀釋該溶液，用鹽水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1mL)及三氟乙酸(TFA，1mL，CAS：76-05-1)之混合物中。在室溫下將該溶液攪拌2小時。於減壓下移除揮發物。藉由製備型HPLC(流動相A：H2O，B：含有0.1%TFA之CH3CN，C18管柱)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(RS)-4-氯-N-(2-嗎啉-2-基嘧啶-5-基)苯甲醯胺(8mg，以兩個步驟產出26%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.24(2H)、7.98(2H)、7.57(2H)、4.97(1H)、4.21(1H)、4.02(1H)、3.73(1H)、3.54(1H)、3.73~3.30(2H)。
MS(ESI)：319.0({35Cl}M+H)+、321.0({37Cl}M+H)+。
實例73
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(2-嗎啉-2-基嘧啶-5-基)脲
向(RS)-2-(5-胺基嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(27mg)在CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加Et3N(19.4mg，CAS：121-44-8)及異氰 酸3-氯苯酯(14.7mg，CAS：2909-38-8)。該反應在室溫下進行整夜。用CH2Cl2(10mL)稀釋該溶液，用檸檬酸水性溶液(2 x 20mL)及鹽水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1mL)及三氟乙酸(TFA，1mL，CAS：76-05-1)之混合物中。在室溫下將該溶液攪拌2小時。於減壓下移除揮發物。藉由製備型HPLC(流動相A：H2O，B：含有0.1%TFA之CH3CN，C18管柱)純化殘餘物，以產生呈白色固體之標題化合物(7mg，以兩個步驟產出22%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.00(2H)、7.67(1H)、7.32~7.26(2H)、7.05(1H)、4.95(1H)、4.18(1H)、4.01(1H)、3.67(1H)、3.53(1H)、3.36~3.30(2H)。
MS(ESI)：334.1({35Cl}M+H)+、336.1({37Cl}M+H)+。
實例74
(RS)-4-氯-3-乙氧基-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
向一水合肼(3.85g，0.077mol，CAS：7803-57-8)在甲苯(30mL)中之溶液中添加乙酸(15mL)及丁炔二酸二甲酯(10g，0.07mol，CAS：762-42-5)。在室溫下將該溶液攪拌3小時。然後將該混合物倒入冰水中。藉由過濾收集沉澱物並用冷水清洗。在高真空下之進一步乾燥產生呈白色固體之5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7.5g，產率：75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1H)、10.04(br,1H)、5.96(br,1H)、3.77(s,3H)。
b)5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
向5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4g，28.17mmol)在DMF(25mL)中之溶液中添加K2CO3(5.83g，42.2mmol)及碘乙烷(4.8g，31mmol)。在室溫下將該溶液攪拌15h。然後將該混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯(100mL)萃取該混合物。用鹽水(30mL)清洗有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。自二氯甲烷(10ml)中再結晶產生呈白色固體之5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.2g，產率：46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.13(s,1H)、6.23(s,1H)、4.11(d,2H)、3.81(s,3H)、1.28(m,3H)。
c)4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
在0℃下，向5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.2g，12.94mmol)在DMF(40mL)中之溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(2.06g，15.53mmol，CAS：128-09-6)。然後將該混合物加熱至50℃。持續攪拌15小時。於減壓下濃縮該反應溶液以移除約50%量之DMF。然後將該溶液倒入冰水中。藉由過濾收集沉澱物並藉由冷水清洗。在高真空下之進一步乾燥產生呈白色固體之甲基4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸鹽(1.65g，產率：63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.44(br,1H)、4.24(d,2H)、3.85(s,3H)、1.32(t,3H)。
d)4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸
在0℃下，向4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.65g，8.06mmol)在THF(30mL)中之溶液中添加1M水性NaOH溶液(16.1mL，16.1mmol)。然後將該溶液回流3小時。使該反應混合物冷卻至室溫並倒入水中。用濃縮HCl將pH調整至~1。藉由過濾收集沉澱物並用冷 水清洗。在高真空下之進一步乾燥產生呈白色固體之4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸(1.4g，產率：91.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.25(s,1H)、4.23(d,2H)、1.32(t,3H)。
e)(RS)-4-氯-3-乙氧基-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(c)中使用4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.91(d,1H)、8.26(dd,1H)、7.62(d,1H)、4.90(s,1H)、4.33(m,2H)、4.25(m,1H)、4.04(m,1H)、3.70(d,1H)、3.36(d,1H)、3.29(m,2H)、1.43(t,3H)。
MS(ESI)：352.1({35Cl}M+H)+、354.1({37Cl}M+H)+。
實例75
(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
向5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(10g，70.4mmol)、Cs2CO3(25g，77.5mmol)在DMF(100ml)中之溶液中分批添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(16.3g，70.4mmol，CAS：6226-25-1)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。將該反應混合物小心地倒入500ml冰水中。藉由過濾收集沉澱物並用冷水清洗。在高真空下之進一步乾燥產生呈白色固體之5- (2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(12g，產率：76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.41(s,1H)、6.43(s,1H)、4.86(m,2H)、3.84(s,3H)。
MS(ESI)：225.1([M+H]+)。
b)4-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
在0℃下，向5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.9g，8.47mmol)在DMF(30mL)中之溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(1.35g，10.17mmol)。然後在50℃下將該溶液攪拌15小時。於真空下濃縮反應溶液以移除50%之DMF。然後將該溶液倒入水中。藉由過濾收集沉澱物，用水清洗並在高真空下乾燥，以產生呈白色固體之4-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.9g，產率：87%)。
c)4-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸
在0℃下，向4-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.9g，7.35mmol)在THF(15mL)及MeOH(15mL)之混合物中之溶液中添加1M水性NaOH(14.7mL,14.7mmol)。然後在回流溫度下將該溶液攪拌3小時。將該反應溶液倒入水中。用濃縮HCl溶液將pH調整至約1。藉由過濾收集沉澱物，用水清洗並在高真空下乾燥，以產生呈白色固體之4-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.5g，產率：83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.91(br,1H)、13.56(s,1H)、4.91(m,2H)。
MS(ESI)：245.0({35Cl}M+H)+、247.0({37Cl}M+H)+。
d)(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例7之方式在步驟(c)中使用4-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸代替4-氯苯甲酸獲得標題化合物。白色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.90(d,1H)、8.26(dd,1H)、7.63(d,1H)、4.91(s,1H)、4.81(m,2H)、4.25(d,1H)、4.03(m,1H)、3.70(d,1H)、3.36(d,1H)、3.29(m,2H)。
MS(ESI)：406.1({35Cl}M+H)+、408.1({37Cl}M+H)+。
實例76
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：158668-22-5)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：336.0({35Cl}M+H)+、338.0({37Cl}M+H)+。
實例77
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：681034-63-9)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：320.0(M+H)+。
實例78
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用4-溴-5-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1291177-22-4)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。 蠟狀固體。
MS(ESI)：381.9([{81Br}M+H]+)、379.9([{79Br}M+H]+)。
實例79
4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用4-氟-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：681034-64-0)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：334.0(M+H)+。
實例80
3-環丙基-4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：681034-74-2)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。蠟狀固體。
MS(ESI)：332.0(M+H)+。
實例81
4-溴-3-環丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用4-溴-5-環丙基-2H-吡唑-3-羧酸(CAS：1290764-98-5)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：394.0([{81Br}M+H]+)、392.0([{79Br}M+H]+)。
實例82
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：158668-22-5)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：336.1({35Cl}M+H)+、338.1({37Cl}M+H)+。
實例83
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：681034-63-9)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：320.2(M+H)+。
實例84
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用4-溴-5-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1291177-22-4)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：382.1([{81Br}M+H]+)、380.1([{79Br}M+H]+)。
實例85
4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用4-氟-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：681034-64-0)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：334.2(M+H)+。
實例86
3-環丙基-4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：681034-74-2)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。蠟狀固體。
MS(ESI)：332.2(M+H)+。
實例87
4-溴-3-環丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用4-溴-5-環丙基-2H-吡唑-3-羧酸(CAS：1290764-98-5)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：394.0([{81Br}M+H]+)、392.0([{79Br}M+H]+)。
實例88
3-異丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用3-異丁基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：92933-49-8)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：330.2(M+H)+。
實例89
4-氟-3-異丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)6-甲基-2,4-二側氧基-庚酸乙酯
在0℃下，向乙醇鈉(7g，0.1mol)在無水乙醇(150mL)中之溶液中添加草酸二乙酯(15g，0.1mol，CAS：95-92-1)。然後分批添加4-甲基-2-戊酮(10g，0.1mol，CAS：108-10-1)。在50℃下將該混合物攪拌20小時。將該溶液冷卻至室溫並直接用於下一步驟中。
b)5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
向來自於步驟(a)之6-甲基-2,4-二側氧基-庚酸乙酯(0.1mol)在乙醇(150mL)中之溶液中添加乙酸(9g，0.15mol)及一水合肼(8.1g，0.15mol，CAS：7803-57-8)。將該反應混合物攪拌12小時。然後於減壓下濃縮該反應溶液，用水稀釋並用乙酸乙酯(2 x 300mL)萃取兩次。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濾過薄二氧化矽墊並於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗產物，以產生呈白色固體之5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(13g，產率：68%)。
MS(ESI)：197.2(M+H)+。
c)4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在0℃下，向5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.0g，25.5mmol)在CH3CN(300mL)中之溶液中添加Selectfluor®(18.0g，51.0mmol，CAS：140681-55-6)。然後將該溶液加熱至70℃。持續攪拌15小時。使該反應溶液冷卻至室溫並於減壓下濃縮。用水性HCl(3N，200mL)稀釋殘餘物並用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。透過矽膠管柱層析法(以 體積計二氯甲烷/MeOH=200/1~100/1)之純化產生呈黃色油之4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.4g，產率：26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 4.42(q,2H)、2.55(d,2H)、2.00(m,1H)、1.40(t,3H)、0.96(d,6H)。
MS(ESI)：215.1(M+H)+。
d)4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸
在0℃下，向4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸(1.4g，6.54mmol)在THF/MeOH(V/V=1：1，20mL)中之溶液中添加1M aq NaOH(13.1mL，13.1mmol)。然後將該溶液回流3小時。將該反應溶液倒入水中。用濃縮HCl將pH調整至約1。用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取該混合物。用鹽水(20mL)清洗合併之有機層，於減壓下濃縮並再結晶自乙酸乙酯(30mL)中，以產生呈黃色固體之4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸(1.2g，產率：99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.44(d,2H)、1.90(m,1H)、0.87(d,6H)。
MS(ESI)：187.1(M+H)+。
e)4-氟-3-異丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。蠟狀固體。
MS(ESI)：348.2(M+H)+。
實例90
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用5-丁基-4-氟-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：681034-65-1)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。蠟狀固體。
MS(ESI)：348.2(M+H)+。
實例91
3-丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用5-丁基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：92933-48-7)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。蠟狀固體。
MS(ESI)：330.2(M+H)+。
實例92
5-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲醯胺
a)5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
向4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(4g，21.6mmol，CAS：7152-15-0)在乙醇(100mL)中之溶液中添加乙酸(1.9g，32.4mmol)及一水合肼(1.7g，0.032mol，CAS：7803-57-8)。將該反應混合物攪拌12小時直至LCMS分析顯示該反應完成。於減壓下濃縮該反應溶液並用水稀釋。用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取該混合物兩次。用鹽水(40mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濾過薄二氧化矽墊並於真空下濃縮，以產生呈黃色油之5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.1g，產率：54%)。
MS(ESI)：183.2(M+H)+。
b)5-異丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-羧酸乙酯
向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1g，5.5mmol)在DMF(10mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟碘乙烷(1.7g，8.3mmol，CAS：353-83-3)及Cs2CO3(2.1g，11mmol)。在50℃下將該反應混合物攪拌12小時。然後於減壓下濃縮該反應溶液並用水稀釋。用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取該混合物。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濾過薄二氧化矽墊並於真空下乾燥。藉由矽膠層析法純化粗產物，以產生呈白色固體之5-異丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-羧酸乙酯(500mg，產率：36%)。
MS(ESI)：265.2(M+H)+。
c)5-異丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-羧酸
向5-異丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-羧酸乙酯(2g，7.6mmol)在MeOH/H2O(V/V=3：1，12mL)中之溶液中添加NaOH(1.2g，30.3mmol)。在30℃下將該反應混合物攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應溶液並用水稀釋。用2N HCl(30mL)將該混合物酸化至約pH=2。用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取混合物。用鹽水(100mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濾過薄二氧化矽墊並於減壓下濃縮。在高真空下之進一步乾燥產生呈白色固體之5-異丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-羧酸(1.6g，產率：89%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 6.91(s,1H)、5.25(q,2H)、3.04(m,1H)、1.29(d,6H)。
MS(ESI)：237.2(M+H)+。
d)5-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲醯胺
以類似實例67之方式使用5-異丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：398.2(M+H)+。
實例93
2-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺
a)5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
向一水合肼(44.8g，0.894mol，CAS：7803-57-8)在甲苯(300mL)中之溶液中添加乙酸(180mL)及丁炔二酸二甲酯(100mL，0.813mol，CAS：762-42-5)。在室溫下將該溶液攪拌3小時。將該混合物倒入冰水中。藉由過濾收集沉澱物，用冷水清洗並在高真空下乾燥以產生呈白色固體之5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(67.5g，產率：59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(bra,1H)、10.03(br,1H)、5.91(s,1H)、3.78(s,3H)。
b)5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
向5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(10g，70.4mmol)、Cs2CO3(25g，77.5mmol)在DMF(100ml)中之溶液中分批添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(16.3g，70.4mmol)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。然後將該反應混合物倒入500ml冰水中。藉由過濾收集沉澱物，用冷水清洗並在高真空下乾燥，以產生呈白色固體之5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(12g，產率：76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.41(s,1H)、6.43(s,1H)、4.86(m,2H)、3.84(s,3H)。
MS(ESI)：225.1(M+H)+。
c)2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-羧酸甲酯
向5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(12.0g，53.4mmol)及Cs2CO3(52.0g，161mmol)在DMF(100.0ml)中之溶液中分批添加2-溴丙烷(7.2g，56.0mmol)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。然後於真空中濃縮該反應溶液以移除至少50%之DMF。將剩餘混合物倒入水中。藉由過濾收集沉澱物，用冷水清洗，在高真空下乾燥，以產生呈白色固體之2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-羧酸甲酯(10.3g， 產率：74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.45(s,1H)、5.35(m,1H)、4.82(q,2H)、3.83(s,3H)、1.371(d,6H)。
MS(ESI)：267.0(M+H)+。
d)2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-羧酸
在室溫下，將2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-羧酸甲酯(4.3g，16.2mmol)及NaOH(1.9g，48.5mmol)在MeOH/H2O(V/V=3：1，50.0ml)中之溶液攪拌整夜。藉由在0℃下添加濃縮HCl(約5ml)將該反應混合物酸化至pH=4~5。將該溶液倒入500ml冰水中。藉由過濾收集沉澱物，用冷水清洗並在高真空下乾燥，以產生呈白色固體之2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-羧酸(3.86g，產率：95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.37(s,1H)、5.38(m,1H)、4.79(q,2H)、1.34(d,6H)。
MS(ESI)：252.9(M+H)+。
e)2-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺
以類似實例67之方式使用2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：414.2(M+H)+。
實例94
3-異丁基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用3-異丁基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS：92933-49-8)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：330.2(M+H)+。
實例95
4-氟-3-異丁基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用4-氟-5-異丁基-1H-吡唑-3-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。蠟狀固體。
MS(ESI)：348.2(M+H)+。
實例96
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用5-丁基-4-氟-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：681034-65-1)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。蠟狀固體。
MS(ESI)：348.2(M+H)+。
實例97
3-丁基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用5-丁基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：92933-48-7)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：330.2(M+H)+。
實例98
5-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲醯胺
以類似實例66之方式使用5-異丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：398.1(M+H)+。
實例99
2-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺
以類似實例66之方式使用2-異丙基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：414.2(M+H)+。
實例100
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：352.1({35Cl}M+H)+、354.1({37Cl}M+H)+。
實例101
4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H- 吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用4-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：406.1({35Cl}M+H)+、408.0({37Cl}M+H)+。
實例102
(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
a)5-溴-3-氯-吡啶-2-羰基氯
在室溫下，向5-溴-3-氯吡啶-2-羧酸(5.0g，21.06mmol，CAS：1189513-51-6)在二氯甲烷(50mL)中之懸浮液中添加草醯氯(3.38g，31.6mmol，CAS：79-37-8)及DMF(0.1mL)。該反應持續5小時。於減壓下濃縮該溶液並在高真空下乾燥，以產生呈黃色固體之粗5-溴-3-氯-吡啶-2-羰基氯(5.4g，產率：100%)，其直接用於下一步驟中。
b)2-溴-1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)乙酮
在0~5℃下，向粗5-溴-3-氯-吡啶-2-羰基氯(5.4g，21.06mmol)在CH3CN(100mL)中之溶液中滴加(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷溶液(2M之己烷溶液，31.6mL，63.2mmol，CAS：18107-18-1)。在室溫下將 該混合物攪拌整夜。在0~5℃下添加HBr(48%在水中，10mL)。將該溶液攪拌一小時。將該反應溶液倒入水(200mL)中。用EtOAc(200mL)萃取該混合物。用鹽水(100mL)清洗有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。通過管柱層析法(以體積計石油醚/乙酸乙酯=100/1)純化殘餘物，以產生呈黃色固體之5-溴-3-氯-吡啶-2-羰基氯(5.17g，產率：78.3%)。
MS(ESI)：315.8([{81Br+81Br}M+H]+)、313.8([{81Br+79Br}M+H]+)、311.8([{79Br+79Br}M+H]+)。
c)5-溴-3-氯-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶
在0-5℃下，向5-溴-3-氯-吡啶-2-羰基氯(5.17g，16.5mmol)在乙醇(100mL)中之溶液中添加NaBH4(752.4mg，19.8mmol)。在室溫下將該溶液攪拌一小時。添加K2CO3(2.3g，16.5mmol)。該反應持續整夜。將該反應混合物倒入水(200mL)中並用乙酸乙酯(200mL)萃取。用鹽水(100mL)清洗有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。在高真空下之進一步乾燥產生呈黃色油之5-溴-3-氯-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(3.86g，產率：100%)，其直接用於下一步驟中。
MS(ESI)：235.9([{81Br}M+H]+)、233.9([{79Br}M+H]+)。
d)1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇
向5-溴-3-氯-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(3.86g，16.5mmol)在THF(20mL)中之溶液中添加乙醇胺(10mL，CAS：141-43-5)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。然後用乙酸乙酯(200mL)稀釋該溶液。用鹽水(100mL)清洗有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。在高真空下之進一步乾燥產生呈黃色油之粗1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇(3.0g，產率：61.6%)。其直接用於下一步驟中。
e)N-[2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]-N-(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯
向1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇(3.0g，16.5mmol)在THF(30mL)及水(20mL)之混合物中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(3.29g，15.22mmol，CAS：24424-99-5)及K2CO3(2.8g，20.3mmol)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。用水(50mL)稀釋該反應溶液。用乙酸乙酯(200mL)萃取該混合物。用鹽水(100mL)清洗有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。透過管柱層析法(以體積計CH2Cl2/MeOH=100/1~50/1)純化殘餘物，以產生呈黃色油之N-[2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]-N-(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(1.5g，產率：37.5%)。
MS(ESI)：295.0([{79Br}M-Boc+H]+)、296.9([{81Br}M-Boc+H]+)、338.9([{79Br}M-56+H]+)、340.9([{81Br}M-56+H]+)。
f)2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在室溫下，向N-[2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]-N-(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(1.5g，3.79mmol)在甲苯(20mL)中之溶液中添加PPh3(1.19g，4.55mmol)及Et3N(957mg，9.47mmol)。然後在0~5℃下添加偶氮羧酸二異丙酯(0.92g，4.55mmol，CAS：2446-83-5)在甲苯(10mL)中之溶液。在室溫下將該溶液攪拌整夜。然後用乙酸乙酯(200mL)稀釋該反應溶液。用水性NaHCO3(100mL×3)及鹽水(100mL×2)清洗該混合物，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。透過管柱層析法(以體積計石油醚/乙酸乙酯=20/1~5/1)純化殘餘物，以產生呈白色固體之2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.0g，產率：70%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.62(d,J=2Hz,1H)、7.89(d,J=2Hz,1H)、4.89(d,J=10Hz,1H)、4.30~3.8(m,3H)、3.76(m,1H)、3.13(br,2H)、1.49(s,9H)。
g)(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
在N2氣氛下，向2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(80mg，0.211mmol)及2-胺基-5-氯吡啶(27mg，0.211mmol，CAS：1072-98-6)在二噁烷(1mL)中之溶液中添加Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸，36.7mg，0.063mmol，CAS：161265-03-8)、Cs2CO3(206.2mg，0.633mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(19.3mg，0.021mmol，CAS：51364-51-3)。在80℃下將該混合物攪拌整夜。然後將該溶液倒入水(100mL)中。用CH2Cl2(150mL×2)萃取該混合物。經Na2SO4乾燥合併之有機層並於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1mL)中。然後添加三氟乙酸(1mL)。在室溫下將該溶液攪拌3小時。於減壓下濃縮該反應溶液。透過製備型HPLC(0.5%TFA之CH3CN溶液)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺(5omg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.62(dd,2H)、8.21(s,1H)、7.64(dd,1H)、6.87(d,1H)、5.23(dd,1H)、4.11(m,1H)、3.98(m,1H)、3.67(m,1H)、3.49(m,1H)、3.35~3.30(m,2H)。
MS(ESI)：325.1({35Cl}M+H)+、327.0({37Cl}M+H)+。
實例103
(RS)-5-氯-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
以類似實例102之方式在步驟(g)中使用2-胺基-5-三氟甲基吡啶(CAS：74784-70-6)代替2-胺基-5-氯吡啶獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：361.0([{37Cl}M+H]+)、359.1([{35Cl}M+H]+)。
實例104
(RS)-5-甲基-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
a)2-溴-1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)乙酮
在0℃下，攪拌5-溴-3-甲基吡啶-2-羰基氯(4g，17mmol，CAS：1114809-24-3)在CH3CN(60mL)中之溶液。添加(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(2M之己烷溶液，21mL，42mmol，CAS：18107-18-1)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，直至TLC分析顯示初始材料消耗完全。添加HBr(12mL，48%水性溶液)。所得溶液在室溫下攪拌整夜。以飽和水性NaHCO3處理該混合物以將pH調整至約7。分層。用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取水性層。用鹽水(200mL)清洗合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。殘餘物(4.5g)無需純化即可用於下一步驟中。
b)5-溴-3-甲基-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶
在0℃下，攪拌2-溴-1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)乙酮(4g，13.7mmol)在EtOH(80mL)中之溶液。添加NaBH4(623mg，16.4mmol)。在室溫下將該混合物攪拌4小時。添加K2CO3(945mg，6.9mmol)。所得溶液在室溫下攪拌整夜。用水(300ml)稀釋該混合物。分層。用EtOAc(300mL x 2)萃取水性層。用鹽水(300mL)清洗合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。該殘餘物無需純化即可用於下一步驟中。
c)1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇
向5-溴-3-甲基-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(3.5g，16.4mmol)在THF(15mL)中之攪拌溶液中添加2-胺基乙醇(15mL，CAS：41-43-5)。該混合物在室溫下攪拌整夜。然後將該反應混合物倒入THF/EtOAc (1：1，200mL)中並用鹽水(100mL)清洗。經Na2SO4乾燥有機層並濃縮，以產生呈油之粗1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇(2.6g，產率：58%)，其無需純化即可用於下一步驟中。
MS(ESI)：277.0([{81Br}M+H]+)、275.0([{79Br}M+H]+)。
d)N-[2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]-N-(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯
在室溫下，將1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇(2.6g，9.5mmol，粗)、K2CO3(3.0g，22mmol)及(Boc)2O(1.9g，7.3mmol，CAS：24424-99-5)在THF(30mL)中之混合物攪拌12小時。然後用水(200mL)稀釋該混合物並用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)清洗合併之有機層並於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法之純化產生呈淺黃色油之N-[2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]-N-(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(1.31g，產率：37%)。
e)2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在0℃下，將N-[2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]-N-(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(1.3g，3.5mmol)、PPh3(1.02g，4.2mmol)及Et3N(900mg，9mmol)之混合物攪拌10分鐘。滴加偶氮羧酸二異丙酯(848mg，4.2mmol，CAS：2446-83-5)。該反應持續整夜。於減壓下濃縮該混合物。藉由在矽膠上之急驟層析法之純化產生呈灰白色固體之2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(600mg，產率：48%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.46(d,1H)、7.87(d,1H)、4.65(m,1H)、4.11(m,1H)、3.98(m,2H)、3.72(t,1H)、3.32(m,2H)、2.43(s,3H)、1.52(s,9H)。
MS(ESI)：359.0([{81Br}M+H]+)、357.0([{79Br}M+H]+)。
f)(RS)-5-甲基-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
在90℃下於N2氣氛下，將2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(60mg，0.17mmol)、2-胺基-5-三氟甲基吡啶(26mg，CAS：74784-70-6)、Xantphos(20mg，0.034mmol，CAS：161265-03-8)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol，CAS：51364-51-3)及Cs2CO3(166mg，0.51mmol)在二噁烷(5mL)中之混合物攪拌12小時。然後用水(100mL)稀釋該混合物並用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。用水(100mL)清洗合併之有機層並於減壓下濃縮。在高真空下進一步乾燥殘餘物。
然後將殘餘物溶解於二氯甲烷(2mL)中。添加三乙胺(0.5ml)。所得混合物在室溫下攪拌一小時。於減壓下移除揮發物。矽膠層析法純化產生呈白色固體之(RS)-5-甲基-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺(15mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 9.05(d,1H)、8.54(s,1H)、8.24(d,1H)、7.89(dd,1H)、7.01(d,1H)、5.21(dd,1H)、4.17(m,1H)、4.04(m,1H)、3.60(m,2H)、3.41(m,1H)、3.34(m,1H)、2.50(s,3H)。
MS(ESI)：339.1(M+H)+。
實例105
4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用4-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3- 羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：406.1({35Cl}M+H)+、408.1({37Cl}M+H)+。
實例106
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：352.1({35Cl}M+H)+、354.1({37Cl}M+H)+。
實例107
(RS)-N-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
a)2-[5-(二苯亞甲基胺基)-3-氯-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在N2氣氛下，向2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(0.4g，1.057mmol)及二苯甲酮亞胺(191.3mg，1.057mmol，CAS：1013-88-3)在二噁烷(15mL)中之溶液中添加Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸，183.5mg，0.317mmol，CAS：161265-03-8)、Cs2CO3(1.03g，3.17mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(96.8mg， 0.1mmol，CAS：51364-51-3)。在85℃下將該混合物攪拌整夜。然後過濾該反應混合物。於真空中濃縮濾液，以產生呈黃色油之粗2-[5-(二苯亞甲基胺基)-3-氯-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(505mg，產率：100%)，其直接用於下一步驟中。
b)2-(5-胺基-3-氯-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
向2-[5-(二苯亞甲基胺基)-3-氯-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(505mg，1.057mmol)在甲醇(10mL)中之溶液中添加乙酸鈉(433.4mg，5.28mmol)及羥胺鹽酸鹽(110.2mg，1.58mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2小時。將該溶液倒入水(50mL)中並用CH2Cl2(100mL×2)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層，於真空中濃縮並透過管柱層析法(以體積計CH2Cl2/甲醇=100/1~50/1)純化，以產生呈黃色固體之2-(5-胺基-3-氯-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(270mg，產率：81%)。
MS(ESI)：258.0([{35Cl}M-56+H]+)、314.0([{35Cl}M+H]+)、316.0([{37Cl}M+H]+)、336.0([{35Cl}M+Na]+)。
c)(RS)-N-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
向2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸(40mg，0.21mmol，CAS：131747-41-6)在DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(79.7mg，0.21mmol，CAS：148893-10-1)、二異丙基乙基胺(73.7mg，0.57mmol)及2-(5-胺基-3-氯-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(60mg，0.19mmol)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。然後用CH2Cl2(50mL)稀釋該反應混合物。用鹽水(50mL×2)清洗該溶液，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1mL)及三氟乙酸(1mL)中。在室溫下將該溶液攪拌2小時。在真空下濃縮該反應溶液。透過製備型HPLC(0.5%三氟乙酸之CH3CN溶液)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(RS)-N-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(11mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.95(d,1H)、8.90(d,1H)、8.50(d,1H)、8.34(s,1H)、8.15(m,1H)、5.28(dd,1H)、4.07(m,1H)、4.01(m,1H)、3.72(m,1H)、3.56(m,1H)、3.36~3.30(m,2H)。
MS(ESI)：387.1([{35Cl}M+H]+)、389.1([{37Cl}M+H]+)。
實例108
(RS)-4-氯-N-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例107之方式在步驟(c)中使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1340578-20-2)代替2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：386.1([{37Cl}M+H]+)、384.1([{35Cl}M+H]+)。
實例109
(RS)-1-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-(3-氯苯基)脲
向2-(5-胺基-3-氯-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(60mg，0.19mmol)在CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加三乙胺(38.4mg，0.38mmol)及異氰酸3-氯苯酯(29.2mg，0.19mmol，CAS：2909-38-8)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。用CH2Cl2(50mL)稀釋該反應溶液，用鹽水(50 mL×2)清洗，經Na2SO4乾燥並在真空下乾燥。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1mL)及三氟乙酸(1mL)之混合物中。在室溫下將該溶液攪拌2小時。於減壓下移除揮發物。透過製備型HPLC(0.5%三氟乙酸之CH3CN溶液)純化殘餘物，以產生呈白色固體之標題化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.58(s,1H)、8.25(s,1H)、7.67(s,1H)、7.31~7.27(m,2H)、7.08~7.06(m,1H)、5.27~5.24(dd,J=12Hz,1H)、4.10~4.00(m,1H)、4.99~3.98(m,1H)、3.71~3.68(m,1H)、3.55~3.54(m,1H)、3.36~3.30(m,2H)。
用於化合物RW-04-035-05之LCMS：MS(ESI)：367.1({35Cl}M+H)+、369.0({37Cl}M+H)+。
實例110
(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
a)2-溴-1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮
在室溫下，向1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(5.5g，25.2mmol，CAS：1160936-52-6)在乙酸(30mL)中之溶液中添加氫溴酸溶液(33重量%之乙酸溶液，30mL)及吡咯啶酮氫三溴化物(8.4g，26.4mmol，CAS：22580-55-8)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。於減壓下濃縮該溶液。用乙酸乙酯(800mL)稀釋殘餘物。藉由過濾收集沉澱物並在高真空下乾燥，以產生呈HBr鹽之2-溴-1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮(7.52g，產率：79%)。
b)5-溴-3-氟-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶
在0~5℃下，向2-溴-1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮(7.52g，20 mmol，HBr鹽)在乙醇(140mL)中之溶液中添加NaBH4(910mg，24mmol)。然後在室溫下將該溶液攪拌一小時。添加乙醇鈉(660mg，10mmol)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。將該反應溶液倒入水(100mL)中並用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用鹽水(200mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生呈黃色油之5-溴-3-氟-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(4.4g，產率：100%)。其直接用於下一步驟中。
MS(ESI)：219.9([{81Br}M+H]+)、217.9([{79Br}M+H]+)。
c)1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇
向5-溴-3-氟-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(4.8g，22.12mmol)在THF(20mL)中之溶液中添加2-胺基乙醇(10mL，CAS：41-43-5)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋該反應溶液。用鹽水(100mL)清洗有機層，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生呈黃色固體之粗1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇(5.0g，產率：81%)，其直接用於下一步驟中。
d)N-[2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]-N-(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯
向1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇(5.0g，17.9mmol)在THF(50mL)及H2O(30mL)之混合物中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(5.8g，26.9mmol，CAS：24424-99-5)及K2CO3(4.9g，36mmol)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。用水(50mL)稀釋該反應溶液。用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取該混合物。用鹽水(100mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。透過矽膠管柱層析法(以體積計CH2Cl2/MeOH=100/1~50/1)純化殘餘物，以產生呈黃色油之N-[2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]-N-(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(5.2g，產率：77%)。
MS(ESI)：278.9([{79Br}M-Boc+H]+)、280.9([{81Br}M- Boc+H]+)。
e)2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在室溫下，向N-[2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]-N-(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(5.2g，13.7mmol)在甲苯(100mL)中之溶液中添加PPh3(4.3g，16.4mmol)及Et3N(3.46g，34.25mmol)。然後在0~5℃下添加DIAD(3.32g，16.4mmol)在甲苯(30mL)中之溶液。在室溫下將該溶液攪拌整夜。用水(100mL)稀釋該反應溶液並用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。用水性NaHCO3(100mL x 3)及鹽水(100mL x 2)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。透過矽膠管柱層析法(以體積計石油醚/乙酸乙酯=20/1~5/1)純化殘餘物，以產生呈白色固體之2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(3.2g，產率：65%)。
MS(ESI)：361.0([{79Br}M+H]+)、363.0([{81Br}M+H]+)。
f)(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺
在N2氣氛下，向2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(80mg，0.221mmol)及2-胺基-5-氯吡啶(28.4mg，0.221mmol，CAS：1072-98-6)在二噁烷(1mL)中之溶液中添加Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸，38.4mg，0.066mmol，CAS：161265-03-8)、Cs2CO3(216mg，0.663mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(20mg，0.022mmol，CAS：51364-51-3)。在80℃下將該混合物攪拌整夜。然後將該溶液倒入水(100mL)中。用CH2Cl2(150mL×2)萃取該混合物。經Na.2SO4乾燥合併之有機層並於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(1mL)中。然後添加三氟乙酸(1mL)。在室溫下將該溶液攪拌3小時。於減壓下濃縮該反應溶液。透過製備型HPLC(0.5%TFA之CH3CN溶液)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺(44mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.45(m,2H)、8.22(d,1H)、7.64(dd,1H)、6.88(d,1H)、5.12(m,1H)、4.12(m,1H)、3.98(m,1H)、3.67(m,1H)、3.48(m,1H)、3.33(m,1H)、3.31(m,1H)。
MS(ESI)：308.9([{35Cl}M+H]+)、310.9([{37Cl}M+H]+)。
實例111
(RS)-5-氟-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
以類似實例110之方式在步驟(f)中使用2-胺基-5-三氟甲基吡啶(CAS：74784-70-6)代替2-胺基-5-氯吡啶獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：343.0(M+H)+。
實例112
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
a)2-[5-(二苯亞甲基胺基)-3-氟-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在N2氣氛下，向2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(0.6g，1.66mmol)及二苯甲酮亞胺(300mg，1.66mmol，CAS：1013-88-3)在二噁烷(30mL)中之溶液中添加Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸，288mg，0.5mmol，CAS：161265-03-8)、Cs2CO3(1.62g，4.98mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(152mg，0.166mmol， CAS：51364-51-3)。在85℃下將該混合物攪拌整夜。然後過濾該反應混合物。於真空下濃縮濾液以產生呈黃色油之粗2-[5-(二苯亞甲基胺基)-3-氟-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(766mg，產率：100%)，其直接用於下一步驟中。
b)2-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
向2-[5-(二苯亞甲基胺基)-3-氟-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(766mg，1.66mmol)在甲醇(20mL)中之溶液中添加乙酸鈉(681mg，8.3mmol)及羥胺鹽酸鹽(173mg，2.5mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2小時。將該溶液倒入水(50mL)中並用CH2Cl2(100mL×2)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層，於真空下濃縮並透過管柱層析法(以體積計CH2Cl2/甲醇=100/1~50/1)純化以產生呈黃色固體之2-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(350mg，產率：71%)。
MS(ESI)：242.0(M-56+H)+、298.0(M+H)+。
c)(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
向2-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(70mg，0.235mmol)在二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加Et3N(48mg，0.47mmol)及異氰酸3-氯苯酯(36mg，0.24mmol，CAS：2909-38-8)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應溶液。然後用鹽水(50mL×2)清洗該溶液，經Na2SO4乾燥，於減壓下濃縮，並在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1mL)及三氟乙酸(1mL)中。在室溫下將該溶液攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應溶液。透過製備型HPLC(0.5%TFA之CH3CN溶液)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲(52mg)。
1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)：δ 8.41(s,1H)、8.06(dd,1H)、7.67(s,1H)、7.29(m,2H)、7.05(m,1H)、5.13(dd,1H)、4.12(m,1H)、3.98(m,1H)、3.69(m,1H)、3.51(dd,1H)、3.35~3.30(m, 2H)。
MS(ESI)：351.1([{35Cl}M+H]+)、353.1([{37Cl}M+H]+)。
實例113
(RS)-N-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
向2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸(57mg，0.30mmol，CAS：131747-41-6)在DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(112.2mg，0.295mmol，CAS：148893-10-1)、N,N-二異丙基乙胺(104mg，0.804mmol，CAS：7087-68-5)及2-(5-胺基-3-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(80mg，0.27mmol)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應混合物。然後用水(50mL)及鹽水(50mL)清洗該溶液，經Na2SO4乾燥，於減壓下濃縮並在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1mL)及三氟乙酸(1mL)中。在室溫下將該溶液攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應溶液。透過製備型HPLC(0.5%TFA之CH3CN溶液)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(RS)-N-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(10mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.94(d,1H)、8.77(d,1H)、8.34~8.30(m,2H)、8.15(d,1H)、5.19(dd,1H)、4.14(m,1H)、4.06(m,1H)、3.71(m,1H)、3.55(m,1H)、3.36~3.30(m,2H)。
MS(ESI)：393.0(M+Na)+、371.0(M+H)+。
實例114
(RS)-4-氯-N-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲 醯胺
以類似實例113之方式使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1340578-20-2)代替2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：370.0([{37Cl}M+H]+)、368.0([{35Cl}M+H]+)。
實例115
4-氯-3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用4-氯-5-丙烷-2-基-2H-吡唑-3-羧酸(CAS：1291271-55-0)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：350.0({35Cl}M+H)+、352.0({37Cl}M+H)+。
實例116
4-氟-3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)4-氟-3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
在0℃下，向3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.0g，0.027mmol，CAS：78208-72-7)在CH3CN(300mL)中之溶液中添加Selectfluor®(12.7g，35.7mmol，CAS：140681-55-6)。然後將該溶液加熱至70℃。持續攪拌15小時。使該反應溶液冷卻至室溫並於減壓下濃縮。用水性HCl(3N，200mL)稀釋殘餘物並用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。透過矽膠管柱層析法(以體積計二氯甲烷/MeOH=200/1~100/1)之純化產生呈黃色油之4-氟-3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(900mg，產率：17%)。
MS(ESI)：223.1(M+Na)+、201.1(M+H)+。
b)4-氟-3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸
在0℃下，向4-氟-3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(900mg，4.49mmol)在THF/MeOH(10/10mL)中之溶液中添加1M aq NaOH(9mL，9mmol)。然後將該溶液回流3小時。將該反應溶液倒入水中。用濃縮HCl將pH調整至1。用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取該混合物。用鹽水清洗合併之有機層並在真空下濃縮。自乙酸乙酯(10mL)中再結晶殘餘物以產生呈白色固體之4-氟-3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸(450mg，產率：58%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 3.08(m,1H)、1.32(d,6H)。
MS(ESI)：173.1(M+H)+。
c)4-氟-3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例66之方式使用4-氟-3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.93(d,1H)、8.27(dd,1H)、7.59(d,1H)、4.87(m,1H)、4.24(dd,1H)、4.01(t,1H)、3.67(d,1H)、3.34(m,1H)、3.30(m,2H)、3.11(m,1H)、1.35(d,6H)。
MS(ESI)：334.1(M+H)+。
實例117
(RS)-N-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
a)2-[5-(二苯亞甲基胺基)-3-甲基-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在N2氣氛下，向2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(0.28g，0.78mmol)及二苯甲酮亞胺(156mg，0.86mmol，CAS：1013-88-3)在二噁烷(20mL)中之溶液中添加Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸，90mg，0.156mmol，CAS：161265-03-8)、Cs2CO3(0.77g，2.34mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(72mg，0.078mmol，CAS：51364-51-3)。在90℃下將該混合物攪拌12小時。然後用水(50mL)稀釋該反應混合物並用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。用鹽水清洗合併之有機層，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。在高真空下之進一步乾燥產生呈黃色油之2-[5-(二苯亞甲基胺基)-3-甲基-2-吡 啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(360mg)，其直接用於下一步驟中。
b)2-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
向2-[5-(二苯亞甲基胺基)-3-甲基-2-吡啶基]嗎啉-4-羧酸第三丁酯(360mg，0.78mmol)在甲醇(10mL)中之溶液中添加乙酸鈉(250mg，2.34mmol)及羥胺鹽酸鹽(82mg，1.17mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時。將該溶液倒入水(50mL)中並用CH2Cl2(100mL×2)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層，於真空下濃縮並透過管柱層析法(以體積計CH2Cl2/甲醇=100/1~50/1)純化以產生呈灰白色固體之2-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(150mg，產率：65%)。
c)(RS)-N-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
向2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸(29mg，0.15mmol，CAS：131747-41-6)在DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(56mg，0.15mmol，CAS：148893-10-1)、N,N-二異丙基乙胺(52mg，0.40mmol，CAS：7087-68-5)及2-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(40mg，0.14mmol)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應溶液。然後用水(50mL)及鹽水(50mL)清洗該溶液，經Na2SO4乾燥，於減壓下濃縮並在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1mL)及三氟乙酸(1mL)中。在室溫下將該溶液攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應溶液。透過製備型HPLC(0.5%TFA之CH3CN溶液)純化殘餘物之以產生呈白色固體之(RS)-N-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(4mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.95(d,1H)、8.85(d,1H)、8.34(s,1H)、8.15(dd,1H)、5.13(dd,1H)、4.04(m,2H)、3.77(m,1H)、3.61(dd,1H)、3.38~3.30(m,2H)、2.49(s,3H)。
MS(ESI)：367.1(M+H)+。
實例118
(RS)-4-氯-N-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例117之方式使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS：1340578-20-2)代替2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ESI)：366.0([{37Cl}M+H]+)、364.0([{35Cl}M+H]+)。
實例119
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲
向2-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(30mg，0.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加Et3N(30mg，0.3mmol)及異氰酸3-氯苯酯(16mg，0.1mmol，CAS：2909-38-8)。在室溫下將該溶液攪拌整夜。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應溶液。然後用鹽水(50mL×2)清洗該溶液，經Na2SO4乾燥，於減壓下濃縮並在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1mL)及三氟乙酸(1mL)中。在室溫下將該溶液攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應溶液。透過製備型HPLC(0.5%TFA之CH3CN溶液)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲(32mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.36(d,2H)、9.04(m,1H)、 8.47(s,1H)、7.84(d,1H)、7.73(s,1H)、7.32(m,2H)、7.05(m,1H)、4.91(dd,1H)、4.00(m,1H)、3.89(m,1H)、3.58(m,2H)、3.27(d,1H)、3.15(m,1H)、2.35(s,3H)。
MS(ESI)：347.0([{35Cl}M+H]+)、349.0([{37Cl}M+H]+)。
實例120
4-氯-3-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用4-氯-5-丙烷-2-基-2H-吡唑-3-羧酸(CAS：1291271-55-0)代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：350.1({35Cl}M+H)+、352.1({37Cl}M+H)+。
實例121
4-氟-3-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺
以類似實例67之方式使用4-氟-3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸代替3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸獲得標題化合物。白色固體。
MS(ESI)：334.2(M+H)+。
式I之化合物及其等醫藥上可用之加成鹽具有有價值之藥理學性質。具體言之，已經發現本發明之化合物對痕量胺相關受體(TAARs)(特別係TAAR1)具有良好的親和性。
根據下文給出之測試研究該等化合物。
材料及方法
TAAR表現質體及穩定轉染之細胞系之建構
為建構表現質體，自基因體DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR 1之編碼序列，基本上如Lindemann等人[14]描述。使用擴增高保真PCR系統(High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)及1.5mM Mg2+並遵循該製造商之說明將純化PCR產物選殖至pCR2.1-TOPO選殖載體(Invitrogen)中。將PCR產物次選殖至pIRESneo2載體(BD Clontech，Palo Alto，California)中，及在引入細胞系中之前驗證表現載體之序列。
基本上如Lindemann等人(2005)所述培養HEK293細胞(ATCC # CRL-1573)。為產生穩定轉染之細胞系，根據該製造商之說明，用含有TAAR編碼序列(如上所述)之pIRESneo2表現質體及Lipofectamine 2000(Invitrogen)轉染HEK293細胞，及轉染後之24h，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，Switzerland)補充培養基。在培養約10天時間後，分離純系，擴增及遵循該製造商提供之非乙醯化EIA程序用cAMP Biotrak酵素免疫分析法(EIA)系統(阿麥斯罕)測試對痕量胺(所有化合物購買自Sigma)之反應性。在15個繼代培養時間內展示穩定EC50之單株細胞系用於所有隨後之研究。
對大鼠TAAR1之放射性配體結合分析
膜製備及放射性配體結合。
將穩定表現大鼠TAAR1之HEK-293細胞保持在37℃及5%CO2下之DMEM高葡萄糖培養基中，該培養基含有胎牛血清(10%，在56℃下熱 滅活30min)、青黴素/鏈黴素(1%)及375μg/ml遺傳黴素(Gibco)。使用胰蛋白酶/EDTA釋放培養瓶中之細胞，收集，以冰冷PBS(無Ca2+及Mg2+)清洗兩次，在4℃與1,000rpm下離心集結成粒5分鐘，冷凍並儲存在-80℃下。將冷凍集結粒懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中並用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14,000rpm均質化20s。在4℃下以48,000 x g將均質物離心30min。接著，移除上清液並廢棄，並使用Polytron(以14,000rpm進行20s)將集結粒再懸浮於20ml含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重複該程序並將最終之集結粒再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中並使用Polytron均質化。通常，2ml膜部分等分試樣儲存於-80℃下。經由飽和曲線判定每批新膜之離解常數(Kd)。在等於計算之Kd值之濃度(通常約2.3nM)下使用TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)，從而導致約0.2%之放射性配體結合及表示總結合之約85%之特異性結合。非特異性結合定義為在10μM未標記配體之存在下所結合之3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺的量。在大範圍濃度(10pM至10μM)下二重複測試所有化合物。將該等測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔盤(TreffLab)中，並添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)(結合緩衝液)之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)、300μl濃度為3.3 x Kd(以nM計)之放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500μl膜(以50μg蛋白質/ml再懸浮)。在4℃下將96深孔盤培養1h。藉由通過於聚次乙亞胺(0.3%)中預浸泡1h並用1ml冷結合緩衝液清洗3次之Unifilter-96盤(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)快速過濾來中止培養。添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96盤及1h後使用TopCount微孔盤閃爍計數器(Packard Instrument Company)計數放射活性。
對小鼠TAAR1之放射性配體結合分析
膜製備及放射性配體結合
將穩定表現小鼠TAAR1之HEK-293細胞保持在37℃及5%CO2下之DMEM高葡萄糖培養基中，該培養基含有胎牛血清(10%，在56℃下熱滅活30min)、青黴素/鏈黴素(1%)及375μg/ml遺傳黴素(Gibco)。使用胰蛋白酶/EDTA釋放培養瓶中之細胞，收集，以冰冷PBS(無Ca2+及Mg2+)清洗兩次，在4℃與1,000rpm下離心集結成粒5分鐘，冷凍並儲存在-80℃下。將冷凍集結粒懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中並用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14,000rpm均質化20s。在4℃下以48,000 x g將均質物離心30min。接著，移除上清液並廢棄，並使用Polytron(以14,000rpm進行20s)將集結粒再懸浮於20ml含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重複該程序並將最終之集結粒再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中並使用Polytron均質化。通常，將每份2ml膜等分試樣儲存於-80℃下。經由飽和曲線判定每批新膜之離解常數(Kd)。在等於計算之Kd值之濃度(通常約0.7nM)下使用TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)，從而導致約0.5%之放射性配體結合，及表示佔總結合之約70%之特異性結合。非特異性結合定義為在10μM未標記配體之存在下所結合之3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺的量。在大範圍濃度(10pM至10μM)下二重複測試所有化合物。將該等測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔盤(TreffLab)中，並添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)(結合緩衝液)之HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)、300μl濃度為3.3 x Kd(以nM計)之放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500μl 膜(再懸浮成60μg蛋白質/ml)。在4℃下培養96深孔盤1h。藉由通過於聚次乙亞胺(0.3%)中預浸泡1h並用1ml冷結合緩衝液清洗3次之Unifilter-96盤(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)快速過濾來中止培養。添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96盤及1h後使用TopCount微孔盤閃爍計數器(Packard Instrument Company)計數放射活性。
如下表所示，該等化合物顯示對小鼠或大鼠TAAR1(以μM計)之Ki值(μM)。
式I之化合物及式I化合物之醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如，呈醫藥製劑之形式。可口服投與該等醫藥製劑，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣錠劑、硬質或軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，該投與亦可經直腸(例如，呈栓劑之形式)或非經腸(例如，呈注射溶液之形式)實現。
式I之化合物可與醫藥上惰性、無機或有機載劑一起加工以製造醫藥製劑。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬酯酸或其鹽及類似物例如作為用於錠劑、包衣錠劑、糖衣錠劑及硬質明膠膠囊之此類載劑。適用於軟質明膠膠囊之載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似物。然而視活性物質之性質，在軟質明膠膠囊之情況下通常無需載劑。適用於製造溶液及糖漿之載劑係(例如)水、多元醇、甘油、植物油及類似物。適用於栓劑之載劑係(例如)天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及類似物。
此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝液、遮蔽劑或抗氧化劑。其等亦可含有其他治療上有價值之物質。
含有式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性載劑之藥劑亦係本發明之目標，正如一種其製造方法，其包括使一種或多種式I之化合物及/或醫藥上可接受之酸加成鹽，及若需要之一種或多種其他治療上有價值之物質連同一種或多種治療上惰性載劑形成蓋倫製劑投與形式(galenical administration form)。
本發明之最佳適應症係彼等包含中樞神經系統疾病者，例如，治療或預防抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
劑量可在廣泛範圍內變化，及當然將必須在每一特定情況下針對個別要求作出調整。在口服投與之情況下，用於成人之劑量可在每天約0.01mg至約1000mg通式I之化合物或相應量的其醫藥上可接受之鹽之範圍內變化。可作為單一劑量或分次劑量投與日劑量，及此外，當發現適用時，亦可超過上限。
錠劑調配物(濕法製粒)
製程
1.混合項目1、2、3及4並以純化水製粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使該等顆粒通過合適之研磨設備。
4.添加項目5並混合三分鐘；並在合適之壓錠機上壓製。
膠囊調配物
製程
1.在合適之混合器中將項目1、2及3混合30分鐘。
2.添加項目4及5並混合3分鐘。
3.填充至合適之膠囊中。

Claims (14)

  1. 一種式I之化合物， 其中X係CR或N；R係氫、鹵素或低碳數烷基；L係鍵結、-C(O)-或-C(O)NH-；Ar係苯基或含有一個或兩個N原子之五員或六員雜芳基；R1係鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或環烷基；n係0、1、2或3；或其醫藥上合適之酸加成鹽、所有外消旋混合物、所有其等相應之鏡像異構物及/或其光學異構物。
  2. 如請求項1之式I之化合物，其中「L」係鍵結且該等其他取代基係如請求項1中所述。
  3. 如請求項2之式I之化合物，其中該等化合物係(RS)-N-(4-氯苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺(RS)-N-(4-溴苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺(RS)-N-(4-乙氧苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺(RS)-N-(3-氯苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺(RS)-N-(4-氟苯基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺(RS)-6-嗎啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺 (RS)-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺6-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2S)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺6-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺6-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺N-(4-氯苯基)-6-[(2R)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺6-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2R)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺6-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺6-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2R)-嗎啉-2-基]吡啶-3-胺N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(RS)-N-(4-氯苯基)-2-嗎啉-2-基-嘧啶-5-胺(RS)-2-嗎啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-胺(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺(RS)-5-氯-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺(RS)-5-甲基-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-嗎啉-2-基-吡啶-3-胺或(RS)-5-氟-6-嗎啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺。
  4. 如請求項1之式I之化合物，其中「L」係-C(O)-且該等其他取代基係如請求項1中所述。
  5. 如請求項4之式I之化合物，其中該等化合物係(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺(RS)-3-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺(RS)-4-乙氧基-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺(RS)-4-氟-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)苯甲醯胺(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(RS)-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺3-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺2-乙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲醯胺3-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-環丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-甲基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-甲基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-1-甲基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3- 甲醯胺4-氯-1-甲基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲醯胺4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺3-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲醯胺N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲醯胺2-乙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲醯胺3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-環丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-甲基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-甲基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(R)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(S)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(R)-6-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲 醯胺(S)-6-甲基-N-(6-(嗎啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺(RS)-4-氯-N-(2-嗎啉-2-基嘧啶-5-基)苯甲醯胺(RS)-4-氯-3-乙氧基-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(RS)-4-氯-N-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-乙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺3-乙基-4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-溴-3-乙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺3-環丙基-4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-溴-3-環丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-乙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺3-乙基-4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-溴-3-乙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺 4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺3-環丙基-4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-溴-3-環丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺3-異丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氟-3-異丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺3-丁基-4-氟-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺3-丁基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺5-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲醯胺2-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺3-異丁基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氟-3-異丁基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺3-丁基-4-氟-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺3-丁基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺5-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲醯胺2-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲醯胺 4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(RS)-N-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(RS)-4-氯-N-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(RS)-N-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(RS)-4-氯-N-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氟-3-異丙基-N-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(RS)-N-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(RS)-4-氯-N-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺4-氯-3-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺或4-氟-3-異丙基-N-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲醯胺。
  6. 如請求項1之式I之化合物，其中「L」係-C(O)NH-。
  7. 如請求項6之式I之化合物，其中該等化合物係(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲(RS)-1-(4-氟苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲(RS)-1-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲(RS)-1-(4-氯苯基)-3-(6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]脲1-[6-[(2S)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]脲1-[6-[(2R)-嗎啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(2-嗎啉-2-基嘧啶-5-基)脲(RS)-1-(5-氯-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)-3-(3-氯苯基)脲(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲或(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-甲基-6-嗎啉-2-基-3-吡啶基)脲。
  8. 一種製造如請求項1至7中任一項所定義之式I之化合物之方法，該方法包括：a)使式14之化合物 與式15-a之化合物反應 以形成式16-a之化合物 ，接著使該Boc基團脫除保護基，以形成式I之化合物 其中L係-C(O)-且該等其他取代基係如請求項1中所述，或b)使式14之化合物 與式15-b之化合物反應 以形成式16-b之化合物 ，接著使該Boc基團脫除保護基，以形成式I之化合物 其中L係-NHC(O)-且該等其他取代基係如請求項1中所述，或c)使式8、9或10之化合物 與式11之化合物反應 以形成式12之化合物 ，接著使該Boc基團脫除保護基，以形成式I之化合物 其中L係鍵結且該等其他取代基係如請求項1中所述，或若需要，可將獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係藉由如請求項8之方法製造。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物及醫藥可接受之載劑及/或佐劑。
  11. 一種包含如請求項1至7中任一項之化合物及醫藥可接受之載劑及/或佐劑之藥物組合物，其用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關障礙症、精神性失 常、精神分裂症、神經性疾病、帕金森氏病、神經退行性疾病、阿茲海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝失調、飲食障礙症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、異常血脂症、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律性異常及心血管疾病。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係用作治療活性物質用以治療：抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關障礙症、精神性失常、精神分裂症、神經性疾病、帕金森氏病、神經退行性疾病、阿茲海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝失調、飲食障礙症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、異常血脂症、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律性異常及心血管疾病。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其用於製備藥劑用以治療性及/或預防性治療：抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關障礙症、精神性失常、精神分裂症、神經性疾病、帕金森氏病、神經退行性疾病、阿茲海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝失調、飲食障礙症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、異常血脂症、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律性異常及心血管疾病。
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