JP2017513912A - モルホリン−ピリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置に使用され得る、式：［式中、Ｘは、ＣＲ又はＮであり；Ｒは、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ａｒは、フェニル、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシであるか又はシクロアルキルであり；ｎは、０、１、２又は３である］で示される化合物、又はその薬学的に好適な酸付加塩、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。

Description

本発明は、式：
Figure 2017513912
［式中、
Ｘは、ＣＲ又はＮであり；
Ｒは、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ａｒは、フェニル、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシであるか又はシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３である］
で示される化合物、又はその薬学的に好適な酸付加塩、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。
今般、式Ｉで示される化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、とりわけＴＡＡＲ１に対して、良好な親和性を有することが見出された。
本化合物は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、例えば統合失調症、神経系疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、ならびに代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置に使用され得る。
アドレナリン受容体に結合し得る化合物（ＷＯ０２／０７６９５０、ＷＯ９７／１２８７４又はＥＰ ０７１７ ０３７）に関して報告されているいくつかの生理学的作用（すなわち、心血管系作用、低血圧、鎮静の誘導）は、上述したような中枢神経系の疾患を処置することを目的とする医薬の場合、望ましくない副作用であると見なされ得る。それゆえ、アドレナリン受容体と対比してＴＡＡＲ１受容体に選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の対象は、アドレナリン受容体を上回るＴＡＡＲ１受容体への選択性、特に、ヒト及びラットのα１及びα２アドレナリン受容体と対比して良好な選択性を示す。
古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質として重要な役割を果たしている［１］。それらの合成及び貯蔵、ならびにそれらの放出後の分解及び再取り込みは、緊密に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病的状態下で、脳機能の変化の原因となることが知られている［２〜５］。第二のクラスの内因性アミン化合物である、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して古典的な生体アミンと著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そして、これらは、一般に古典的な生体アミンよりも低いレベルで、哺乳動物の神経系内に存在する［６］。
それらの調節障害は、統合失調症及び鬱病のような種々の精神疾患［７］、ならびに注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の病態［８，９］に関連付けられている。
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳ中の解剖学的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説を立てられていたにすぎない［１０，１１］。したがって、ＴＡの薬理学的作用は、古典的な生体アミンの周知の機構を介して、それらの放出を誘発すること、それらの再取り込みを阻害すること又はそれらの受容体系と「交差反応する」ことのいずれかによって媒介されると考えられていた［９，１２，１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規ファミリーの数種類のメンバーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定により大きく変化した［７，１４］。ヒトにおいて９種のＴＡＡＲ遺伝子（３種の偽遺伝子を含む）及びマウスにおいて１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含有せず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含有する）、同じ染色体セグメント上に互いに隣接して位置する。受容体遺伝子の系統発生学的関係（これは、ＧＰＣＲの詳細なファーマコフォア類似性比較に一致している）及び薬理学的データは、これらの受容体が３種の異なるサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯動物との間で高度に保存された４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一サブクラスに属する。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節障害は、鬱病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因となると示され、それゆえ、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に対して高い潜在性を有する。
それゆえ、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに対して幅広い関心がある。
使用した参考文献：
Figure 2017513912
本発明の目的は、式Ｉで示される新規化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置のための医薬の製造のためのそれらの使用、それらの製造、ならびに、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神病性障害、例えば統合失調症、神経系疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、薬物乱用、ならびに代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害などの病気の制御又は予防における本発明に係る化合物に基づく医薬である。
本発明の化合物を使用した好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病である。
本明細書において使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書において使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義したとおりでありかつそれが酸素原子を介して連結している基を示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。好ましいハロゲン基は、フッ素又は塩素である。
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子に置き換わっている、用語「低級アルキル」について定義したとおりの１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖基を示す。好ましいハロゲン原子は、フルオロである。そのような基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨＦ２である。
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンに置き換わっている、上に定義したとおりのアルコキシ基を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。
用語「１若しくは２個のＮ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロアリール基」は、少なくとも１個の炭素原子が窒素原子に置き換わっている、環状の芳香族５員又は６員環、例えば、基ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリルを示す。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ（式中、「Ｌ」は、結合である）で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
（ＲＳ）−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−アミン
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−３−アミン
６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−アミン
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−３−アミン
６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−２−イル−ピリミジン−５−アミン
（ＲＳ）−２−モルホリン−２−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−アミン
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
（ＲＳ）−５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
（ＲＳ）−５−メチル−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン、又は
（ＲＳ）−５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン。
本発明の１つの更なる実施態様は、式Ｉ（式中、「Ｌ」は、−Ｃ（Ｏ）−である）で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキサミド
３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキサミド
３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（Ｒ）−３−エチル−４−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（Ｓ）−３−エチル−４−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−２−イルピリミジン−５−イル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−エチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−ブロモ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−エチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−ブロモ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−ブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
２−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−ブチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
２−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−Ｎ−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、又は
４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド。
本発明の１つの更なる実施態様は、式Ｉ（式中、「Ｌ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である）で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
（ＲＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
（ＲＳ）−１−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
１−（３−クロロフェニル）−３−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ウレア
１−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
１−（３−クロロフェニル）−３−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ウレア
１−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（２−モルホリン−２−イルピリミジン−５−イル）ウレア
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−（３−クロロフェニル）ウレア
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア、又は
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア。
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１、２＆３及び１２１の具体的な実施例の記載に示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に反対の記載のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。
より詳細に述べると、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキーム１、２＆３に表示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示す方法と同様の方法によって、本記載若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、後述のプロセスによって調製され得、該プロセスは、以下を含む：
ａ）式１４：
Figure 2017513912
で示される化合物を、式１５−ａ：
Figure 2017513912
で示される化合物と反応させて、式１６−ａ：
Figure 2017513912
で示される化合物にし、続いて、Ｂｏｃ基を脱保護して、式Ｉ：
Figure 2017513912
［式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、他の置換基は、上述したとおりである］
で示される化合物にする工程、又は
ｂ）式１４：
Figure 2017513912
で示される化合物を、式１５−ｂ：
Figure 2017513912
で示される化合物と反応させて、式１６−ｂ：
Figure 2017513912
で示される化合物にし、続いて、Ｂｏｃ基を脱保護して、式Ｉ：
Figure 2017513912
［式中、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、そして、他の置換基は、上述したとおりである］
で示される化合物にする工程、又は
ｃ）式８、９又は１０：
Figure 2017513912
で示される化合物を、式１１：
Figure 2017513912
で示される化合物と反応させて、式１２：
Figure 2017513912
で示される化合物にし、続いて、Ｂｏｃ基を脱保護して、式Ｉ：
Figure 2017513912
［式中、Ｌは、結合であり、そして、他の置換基は、上述したとおりである］
で示される化合物にする工程、又は
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程。
一般手順
スキーム１
Figure 2017513912
置換基は、上述したとおりである。
工程Ａ：ケトン１のα−ハロゲン化ケトン３への変換は、溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリルなど）中、室温〜高温での、場合により添加剤としての酸（ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、ｐ−トルエンスルホン酸など）を用いた、ハロゲン化試薬（塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又は三塩化テトラエチルアンモニウムなど）での処理によって達成され得る。
好ましい条件は、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液中の臭素、７０℃で３時間であり、α−ブロモケトン３（ｈａｌ＝Ｂｒ）を形成する。
工程Ａ’：代替的に、α−ハロゲン化ケトン３は、ハロゲン化アシル中間体が関与する段階プロセスによって得られ得る。カルボン酸２は、０℃〜高温での、場合により溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ベンゼン又はトルエンなど）中の、ハロゲン化試薬（（ＣＯＣｌ）２、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３又はＰｈ３Ｐ・Ｂｒ２など）での処理によって対応するハロゲン化アシルへと変換され得る。第二の工程では、ハロゲン化アシル中間体を、（トリメチルシリル）ジアゾメタンで、次に、濃ＨＣｌ又はＨＢｒで処理することができる。反応は、溶媒としてアセトニトリルとＴＨＦとジエチルエーテルの混合物を使用して、０℃〜室温の間の温度で実施され得る。
好ましい条件は、第一の工程について、ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＯＣｌ）２、０℃〜室温であり、そして、０〜５℃で反応体を混合し、続いて、室温で３０分間反応させて、α−クロロケトン３（ｈａｌ＝Ｃｌ）を形成する。
工程Ｂ：Ｃ−Ｎ結合形成は、Ｎ−ベンジルアミノエタノールを用いた求核置換を通して達成され、α−アミノケトン４を与えることができる。反応は、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕなど）を用いて、非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はジオキサンなど）中、室温〜高温で実施され得る。
好ましい条件は、塩基としてＫ２ＣＯ３、無水ＤＭＦ中、室温である。
工程Ｃ：ケトン４のジオール５への変換は、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はトルエンなど）中、−７８℃〜室温での、還元剤（ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４又はＤＩＢＡＬ−Ｈなど）による処理によって達成され得る。
好ましい条件は、エタノール中のＮａＢＨ４、室温で１時間である。
工程Ｄ：ジオール５の環化は、酸介在カチオン環化又はスルホン酸エステル中間体が関与する段階プロセスによって達成され得る。
酸介在カチオン環化では、変換は、高温での、無機酸（Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）での処理によって達成され得る。
段階プロセスでは、変換は、１当量のスルホニル化試薬（例えば、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール、メタンスルホニルクロリド又はトルエンスルホニルクロリドなど）を用いて、又は無機塩基（ＮａＨ及びＫＯｔＢｕなど）若しくは有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下で、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、又は溶媒として有機塩基を使用し、０℃〜５０℃で、ジオール５を処理することによって達成され得る。得られたスルホン酸エステルは、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、非求核塩基（水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム２−メチル−２−ブトキシドなど）での処理によってモルホリン６へと変換され得る。
好ましい条件は、ＴＨＦ中、室温で１６時間の、塩基としてＮａＨ及びスルホニル化試薬として１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾールを使用した段階プロセスである。
工程Ｅ：ベンジル保護基の除去は、溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＢＭＥ、メタノール及びエタノールなど）中、室温〜高温での、Ｐｄ触媒によって触媒される水素化反応、又は、場合により塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び水酸化ナトリウムなど）を用いた、クロロホルマート（ＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣｌＣＯＯＣＨ（Ｃｌ）Ｍｅ、ＣｌＣＯＯＣＨ２Ｐｈ及びＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３など）での処理のいずれかによって達成され得る。
好ましい条件は、ジクロロメタン中ＣｌＣＯＯＣＨ（Ｃｌ）Ｍｅを使用し、室温で４時間、続いて、ＭｅＯＨ及びトルエン中、還流温度で１時間である。
工程Ｆ：モルホリン７の保護は、場合により有機又は無機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、炭酸ジ−tert−ブチルでの処理によって達成され得る。
好ましい条件は、ＴＨＦ、塩基として炭酸カリウムの存在下、室温で２時間である。
工程Ｇ：８のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。好ましい条件は、ＣＯ２中、５％〜４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）を移動相とする、ＳＦＣ（カラム：Chiralpak AD-3 １００×４．６mm（内径）、３um）を使用することである。
スキーム２
Figure 2017513912
工程Ａ：臭化アリール８、９又は１０とアリールアミン１１とのカップリングは、溶媒（ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、高温で、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基での処理によって、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応を使用して達成され得る。
好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）及びＣｓ２ＣＯ３、ジオキサン中、９０℃で１２時間である。
工程Ｂ：Ｂｏｃ Ｎ−保護基の除去は、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて、溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、０〜８０℃で実行され得る。
好ましい条件は、酸としてＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で１時間である。
スキーム３
Figure 2017513912
工程Ａ：Ｃ−Ｎ結合形成は、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、溶媒（ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン及びＤＭＳＯなど）中、高温での、ベンゾフェノンイミンでの臭化物８、９又は１０の処理によって、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用して達成され得る。
好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）及びＣｓ２ＣＯ３、ジオキサン中、９０℃で１２時間である。
工程Ｂ：ジフェニルメチレンＮ−保護基の除去は、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、触媒（ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルなど）を用いた、常圧若しくは高圧下での水素による水素化によって、又は、水素源としてギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを使用した転移水素化によって、達成され得る。
変換はまた、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、塩基（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）と合わせたヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によって実行され得る。
好ましい条件は、酢酸ナトリウムと合わせたヒドロキシルアミン塩酸塩、ＭｅＯＨ中、室温で１時間である。
工程Ｃ：アミド形成は、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥを含む）中、カルボン酸１５−ａ及びカップリング剤（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵなど）での処理によって達成され得る。
好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを伴う、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ中、室温で１６時間である。
工程Ｄ：ウレア形成は、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はクロロベンゼンなど）中、イソシアナート１５−ｂでの処理によって達成され得る。
好ましい条件は、塩基としてトリエチルアミン、ジクロロメタン中、室温である。
工程Ｅ：Ｂｏｃ Ｎ−保護基の除去は、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて、溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、０〜８０℃で実行され得る。
好ましい条件は、酸としてＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で１時間である。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせなどの任意の好適な分離又は精製手順によって実行され得る。好適な分離及び単離手順の具体的例示は、本明細書以下の調製及び実施例を参照することによって得られ得る。しかし、当然ながら、他の等価な分離又は単離手順を使用することもできる。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。キラルな合成中間体のラセミ混合物もまた、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。
式Ｉで示される化合物の塩
式Ｉで示される化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、類似の溶媒中の酸を加える。温度は、０℃〜５０℃で維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒によって溶液から析出し得る。
実施例１
（ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
ａ） ２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）エタノン
ＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液（３５％〜３９％、８０mL）中の２−アセチル−５−ブロモピリジン（１０．０ｇ、ＣＡＳ：２１４７０１−４９−２）を、７０℃で５分間撹拌した。Ｂｒ２（９．６ｇ）を滴下した。反応を７０℃で３時間続けて、ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示した。混合物を室温に冷やし、ろ紙で濾過した。揮発物を減圧下で除去し、更に残留物を高真空下で乾燥させて、粗２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）エタノン（１６．８ｇ、収率：９３．３％）を褐色の油状物として与えた。粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７７．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） ２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）エタノン
無水ＤＭＦ（１５０mL）中の２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）エタノン（１６．８ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９．５ｇ）を室温で少量ずつ加えた。その後、Ｎ−ベンジルアミノエタノール（１０．２ｇ、ＣＡＳ：１０４−６３−２）を滴下した。反応の完了がＴＬＣ分析により示されるまで、反応を室温で続けた。混合物を水（１０００mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０００mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた。揮発物を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１（容量））により精製して、２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）エタノンを明褐色の油状物（９ｇ、収率：５５％）として与えた。
ｃ） （ＲＳ）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）エタノール
室温で、ＥｔＯＨ（４０mL）中の２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）エタノン（４．１ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５４０mg、１４mmol）を少量ずつ加えた。反応の完了（ＴＬＣ分析により示された）後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）の添加により注意深くクエンチした。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。更に、残留物を高真空下で乾燥させて、粗（ＲＳ）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）エタノール（３ｇ、７３％）を与えて、これを精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５０．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ） （ＲＳ）−４−ベンジル−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン
水素化ナトリウム（６０％、２．７ｇ）を、ＴＨＦ（１００mL）中の（ＲＳ）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）エタノール（１２ｇ）の溶液に、室温で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール（７ｇ、ＣＡＳ：２２３２−０８−８）を少量ずつ加えた。３０分後、混合物を室温に温めた。撹拌を一晩続けた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（容量））による精製が、（ＲＳ）−４−ベンジル−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン（４ｇ、収率：３４．５％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３３．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (DMSO-d6): 8.60 (1 H), 8.05 (1H), 7.42 (1H), 7.30 (5H), 4.51(1H), 3.97 (1H), 3.82 (1H), 3.59 (1H), 3.47 (1H), 3.07 (1H), 2.75 (1H), 2.19 (1H), 1.91 (m, 1H).
ｅ） （ＲＳ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中の（ＲＳ）−４−ベンジル−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン（４．３５ｇ）及び１−クロロエチルクロロホルマート（２．５ｇ、ＣＡＳ：５０８９３−５３−３）の溶液を、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示した。揮発物を減圧下で除去し、更に残留物を高真空下で乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ（４０mL）に溶解した。溶液を還流温度で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。揮発物を減圧下で除去し、更に残留物を高真空下で乾燥させて、（ＲＳ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン（４．３５ｇ、１３mmol、収率：１００％）を与えた。粗生成物をそのまま次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４２．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｆ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（５０mL）中のＫ２ＣＯ３（５．３８ｇ）、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（３．４ｇ、ＣＡＳ：４２４−９９−５）、及び上記反応（工程ｅ）からの（ＲＳ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン（４．３５ｇ、１３mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。水（２００mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１（容量））が、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（３．９５ｇ、収率８９％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．８（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４２．８（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (DMSO-d6): 8.69 (1 H), 8.09 (1H), 7.46 (1H), 4.45(2H), 4.00 (1H), 3.82 (1H), 3.63 (1H), 2.89 (2H), 1.43(9H).
ｇ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−（４−クロロアニリノ）−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート
ジオキサン（３mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（６０mg）、４−クロロアニリン（２５mg、ＣＡＳ：１０６−４７−８）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、２０mg、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６mg、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７０mg）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した。混合物を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−（４−クロロアニリノ）−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。
ｈ） （ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
上記反応（工程ｇ）からの粗（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−（４−クロロアニリノ）−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラートを、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に室温で溶解した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１mL、ＣＡＳ：７６−０５−１）を加えた。反応を室温で１時間続けた。揮発物を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）による精製が、（ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン（２５mg）を明黄色のロウ状の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、工程（ｇ）の４−クロロアニリンの代わりに、４−ブロモアニリン（ＣＡＳ：１０６−４０−１）を用いて得た。明黄色のロウ状の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３４．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、工程（ｇ）中の４−クロロアニリンの代わりに、４−エトキシアニリン（ＣＡＳ：１５６−４３−４）を用いて得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３００．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４
（ＲＳ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、工程（ｇ）中の４−クロロアニリンの代わりに、３−クロロアニリン（ＣＡＳ：１０８−４２−９）を用いて得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９０．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５
（ＲＳ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、工程（ｇ）中の４−クロロアニリンの代わりに、４−フルオロアニリン（ＣＡＳ：３７１−４０−４）を用いて得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６
（ＲＳ）−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、工程（ｇ）中の４−クロロアニリンの代わりに、４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ：４５５−１４−１）を用いて得た。明黄色のロウ状の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
Figure 2017513912
ａ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート
ジオキサン（４０mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．０ｇ）、実施例１（ｆ）、ベンゾフェノンイミン（５８０mg、ＣＡＳ：１０１３−８８−３）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、５００mg、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６５mg、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）及びＣｓ２ＣＯ３（２．８ｇ）の混合物を、その混合物にアルゴンンを数分間バブリングすることにより脱気した。反応混合物をＡｒ雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。粗反応混合物を室温に冷やし、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を水（１００mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１（容量））により精製して、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート（１．２８ｇ、収率：９９．９％）を黄色の固体として与えた。
ｂ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−アミノ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（５０mL）中の上記反応（工程ａ）からの（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート（１．２８ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２０mg、ＣＡＳ：５４７０−１１−１）及びＮａＯＡｃ（２．３８ｇ、ＣＡＳ：１２７−０９−３）の混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１（容量））による精製が、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−アミノ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（４５０mg、収率：５５．４％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−アミノ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（３５mg）、４−クロロ安息香酸（２３mg、ＣＡＳ：７４−１１−３）、ＨＡＴＵ（５７mg、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４９mg、ＣＡＳ：７０８７−６８−５）を、ＤＭＦ（１．５mL）に溶解した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、溶液を室温で撹拌した。反応物を水（３０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下での更なる乾燥が、粗（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラートを黄色の固体として与えて、これを精製することなく次の工程に用いた。
ｄ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
上記反応（工程ｃ）からの（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラートを、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）とトリフルオロ酢酸（１mL）の混合物に溶解した。ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）による精製が、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド（３２mg）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
Figure 2017513912
ａ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイルアミノ］−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−アミノ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（８０mg）、実施例７（ｂ）、３−クロロフェニルイソシアナート（４４mg、ＣＡＳ：２９０９−３８−８）及びトリエチルアミン（９０mg、ＣＡＳ：１２１−４４−８）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）に溶解した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、溶液を室温で撹拌した。水（２０mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下での更なる乾燥が、粗（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイルアミノ］−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラートを黄色の油状物として与えて、これを精製することなく次の工程に用いた。
ｂ） （ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
上記反応（工程ａ）からの（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−［（３−クロロフェニル）カルバモイルアミノ］−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラートを、トリフルオロ酢酸（０．５mL）とＣＨ２Ｃｌ２（２mL）との混合物に溶解した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、溶液を室温で撹拌した。水（２０mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。中性のｐＨになるまで、水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１（容量）、２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレアを白色の固体（４０mg）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (メタノール-d4): 8.75 (1H), 8.10 (1H), 7.68 (1H), 7.59 (1H), 7.30 (2H), 7.16 (1H), 4. 91 (1H), 4.15 (1H), 4.37 (1H), 3.67 (1H), 3.36 (1H), 3.29 (2H)．
実施例９
（ＲＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例８と同様に、工程（ａ）中の３−クロロフェニルイソシアナートの代わりに、４−フルオロフェニルイソシアナート（ＣＡＳ：１１９５−４５−５）を用いて得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０
（ＲＳ）−１−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例８と同様に、工程（ａ）中の３−クロロフェニルイソシアナートの代わりに、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ：１５４８−１３−６）を用いて得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１
（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例８と同様に、工程（ａ）中の３−クロロフェニルイソシアナートの代わりに、４−クロロフェニルイソシアナート（ＣＡＳ：１０４−１２−１）を用いて得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ：５３５−８０−８）を用いて得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−エトキシ安息香酸（ＣＡＳ：６１９−８６−３）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４
（ＲＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ：４５６−２２−４）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１３４０５７８−２０−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６
（ＲＳ）−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ：１３１７４７−４１−６）を用いて得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７
（ＲＳ）−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、工程（ｇ）中の４−クロロアニリンの代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＣＡＳ：６７２−４２−４）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
ａ） tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート及びtert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートを、以下の条件：Chiralpak AD-3カラム（１００×４．６mm Ｉ．Ｄ．：３um）； 移動相としてＣＯ２中５％〜４０％エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）； 流速３mL／分； 波長：２２０nmを用いて、ＳＦＣにより分離した。tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．６ｇ、保持時間：１．４２１分）を、第１の画分として得た。tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．６ｇ、保持時間：１．５７１分）を、第２の画分として得た。
ｂ） Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミンを、実施例１と同様に、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、工程（ｇ）の４−クロロアニリン（ＣＡＳ：１０６−４７−８）と反応させて得た。ロウ状の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９０．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１９
６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１８と同様に、工程（ｂ）中の４−クロロアニリンの代わりに、４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ：４５５−１４−１）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２０
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１８と同様に、工程（ｂ）中の４−クロロアニリンの代わりに、２−アミノ−５−クロロピリジン（ＣＡＳ：１０７２−９８−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９１．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２１
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１８と同様に、工程（ｂ）中の４−クロロアニリンの代わりに、２−アミノ−５−ブロモピリジン（ＣＡＳ：１０７２−９７−５）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３５．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２２
６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１８と同様に、工程（ｂ）中の４−クロロアニリンの代わりに、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：１０６８７７−３３−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２３
６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１８と同様に、工程（ｂ）中の４−クロロアニリンの代わりに、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：１０６４４７−９７−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２４
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートを用い、工程（ｇ）中の４−クロロアニリン（ＣＡＳ：１０６−４７−８）と反応させて得た。ロウ状の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２５
６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例２４と同様に、４−クロロアニリンの代わりに、４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ：４５５−１４−１）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２６
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例２４と同様に、４−クロロアニリンの代わりに、２−アミノ−５−クロロピリジン（ＣＡＳ：１０７２−９８−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２７
６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例２４と同様に、４−クロロアニリンの代わりに、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：１０６８７７−３３−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２８
６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例２４と同様に、４−クロロアニリンの代わりに、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：１０６４４７−９７−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２９
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１８と同様に、工程（ｂ）中の４−クロロアニリンの代わりに、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：７４７８４−７０−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３０
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１８と同様に、工程（ｂ）中の４−クロロアニリンの代わりに、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：３４４８６−２４−３）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３１
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１７．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３２
３−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ：５３５−８０−８）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１７．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３３
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ：４５５−２４−３）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３４
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ：１３１７４７−４１−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３５
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ：４５４−９２−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３６
Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ：１７５２０４−９０−７）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３７
２−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、２−エチルピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ：７２７９０−１６−０）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３８
３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−イソプロピルピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：９２９３３−４７−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３９
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１３４０５７８−２０−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４０
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９１２７５−８３−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４７．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４１
１−（３−クロロフェニル）−３−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ウレア
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例８と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３３．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４２
１−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例８と同様に、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ａ）中の３−クロロフェニルイソシアナートの代わりに、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ：３２９−０１−１）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４３
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：９３４７５８−９５−９）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７５．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４４
４−クロロ−３−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：２９４００−８４−８）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３２２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４５
４−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：８２２３１−５１−４）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４６
４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−１−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１２４８０７８−４１−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６４．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｇ）中の４−クロロアニリン（ＣＡＳ：１０６−４７−８）の代わりに、２−アミノ−５−ブロモピリジン（ＣＡＳ：１０７２−９７−５）を用いて得た。ロウ状の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３５．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４８
４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−１−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１２４８０７８−４１−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４９
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｇ）中の４−クロロアニリン（ＣＡＳ：１０６−４７−８）の代わりに、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：７４７８４−７０−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５０
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１と同様に、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｇ）中の４−クロロアニリン（ＣＡＳ：１０６−４７−８）の代わりに、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：３４４８６−２４−３）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５１
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５２
３−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ：５３５−８０−８）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５３
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ：４５５−２４−３）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５４
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ：１３１７４７−４１−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５５
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ：４５４−９２−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５６
Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ：１７５２０４−９０−７）を用いて得た。ロウ状の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５７
２−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、２−エチルピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ：７２７９０−１６−０）を用いて得た。ロウ状の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５８
３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−イソプロピルピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：９２９３３−４７−６）を用いて得た。ロウ状の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５９
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１３４０５７８−２０−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５０．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６０
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９１２７５−８３−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６１
１−（３−クロロフェニル）−３−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ウレア
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例８と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートを用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３３．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６２
１−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例８と同様に、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ａ）中の３−クロロフェニルイソシアナートの代わりに、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ：３２９−０１−１）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６３
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：９３４７５８−９５−９）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６４
４−クロロ−３−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：２９４００−８４−８）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３２２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６５
４−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：８２２３１−５１−４）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６６
（Ｒ）−３−エチル−４−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：９５７１２９−３８−３）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６７
（Ｓ）−３−エチル−４−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：９５７１２９−３８−３）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６８
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ：９４５７１７−５９−９）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６９
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ａ）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート、及び工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ：９４５７１７−５９−９）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７０
（ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−２−イル−ピリミジン−５−アミン
Figure 2017513912
ａ） ５−ブロモピリミジン−２−カルボニルクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、ＣＡＳ：３７１３１−８７−６）の溶液に、塩化オキサリル（６．４ｇ）を室温で加えた。ＤＭＦ（０．５mL）を加えた。反応を室温で５時間続けた。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、更に高真空下で乾燥させ、粗５−ブロモピリミジン−２−カルボニルクロリド（１０．９ｇ、収率：１００％）を灰色の固体として与えて、これを精製することなく次の工程に用いた。
ｂ） ２−ブロモ−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン
ＣＨ３ＣＮ（２００mL）中の工程（ａ）（１０．９ｇ、４９．５mmol）からの５−ブロモピリミジン−２−カルボニルクロリドの溶液に、ヘキサン（２M、７４．３mL）中のＴＭＳＣＨＮ２を、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（４８％、２０mL）中のＨＢｒ溶液を０℃で加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００mL）及び水（１００mL）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０／１〜１０／１（容量））により精製して、２−ブロモ−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（１３．８ｇ、収率：１００％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８２．８（｛８１Ｂｒ＋８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）＋、２８０．８（｛７９Ｂｒ＋８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）＋、２７８．８（｛７９Ｂｒ＋７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン
ＣＨ３ＣＮ（２００mL）中の工程（ｂ）からの２−ブロモ−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（１３．８ｇ、４９．５mmol）の溶液に、Ｎ−ベンジルアミノエタノール（７．５ｇ、ＣＡＳ：１０４−６３−２）及びＫ２ＣＯ３（１３．７ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２００／１〜５０／１（容量））により精製して、２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（３．３ｇ、収率：工程（ａ）から３工程で合計１８．７％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．９（｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３５１．９（｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） （ＲＳ）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノール
ＭｅＯＨ（７０mL）中の２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（３．３ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３９４mg）を０℃で加えた。ＴＬＣ分析が出発物質の消費を示すまで、溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（ＲＳ）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノール（３．５ｇ、収率：１００％）を与えて、これを精製することなく次の工程に用いた。
ｅ） （ＲＳ）−４−ベンジル−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン
ＴＨＦ（８０mL）中の（ＲＳ）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノール（３．５ｇ、９．９３mmol、工程ｄから直接に）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ）及びメタンスルホニルクロリド（１．１４ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に濾過した。濾液に、ＴＨＦ（２０mL）中のカリウムtert−ペントキシド（１．５ｇ）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５００mL）に注ぎ、ブライン（５０mL）で洗浄して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００／１〜５０／１（容量））により精製して、（ＲＳ）−４−ベンジル−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン（０．５ｇ、工程ｄから２工程で収率１６％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．９（｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３３５．９（｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ） （ＲＳ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（ＲＳ）−４−ベンジル−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン（０．５ｇ）の溶液に、２−クロロエチルクロロホルマート（６４３mg、ＣＡＳ：６２７−１１−２）を加えた。次に、ＴＬＣが出発物質の消費を示すまで、溶液を還流温度で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をメタノール（１０mL）に溶解し、還流温度で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。高真空下での更なる乾燥が、粗（ＲＳ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン（３６５mg、収率：１００％）を与えて、これを精製することなく次の工程に用いた。
ｇ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０mL）と水（５mL）の混合物中の工程（ｆ）からの（ＲＳ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン（３６５mg、１．５mmol）及びＫ２ＣＯ３（４１４mg）の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（４８６mg、ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）を室温で加えた。反応を一晩続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００／１〜５０／１（容量））による精製が、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（３００mg、収率５８％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．０（｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｎａ）＋、３６８．０（｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｎａ）＋、２８７．８（｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋、２８９．８（｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋。
ｈ） （ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−２−イル−ピリミジン−５−アミン
ジオキサン（１mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（３０mg）及び４−クロロアニリン（１１mg、ＣＡＳ：１０６−４７−８）の溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１５mg、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５mg、ＣＡＳ：５３４−１７−８）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８mg、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）を加えた。反応を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で一晩進行させた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）とＴＦＡ（１mL）の混合物に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−２−イル−ピリミジン−５−アミン（１０mg、２工程で収率４０％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.54 (2H), 7.33 (2H), 7.17 (2H), 4.9 (1H), 4.1 (1H), 3.97 (1H), 3.63 (1H), 3.51 (1H), 3.35-3.23 (2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．９（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、２９２．９（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１
（ＲＳ）−２−モルホリン−２−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例７０と同様に、工程（ｈ）中の４−クロロアニリンの代わりに、４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ：４５５−１４−１）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７２
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−２−イルピリミジン−５−イル）ベンズアミド
Figure 2017513912
ａ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）ピリミジン−２−イル］モルホリン−４−カルボキシラート
ジオキサン（１０mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（２３０mg）及びベンゾフェノンイミン（１２７mg、ＣＡＳ：１０１３−８８−３）の溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１１６mg、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．３mg、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）、及びＣｓ２ＣＯ３（６５３mg、ＣＡＳ：５３４−１７−８）を加えた。反応を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で一晩進行させた。溶液を水（１００mL）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）ピリミジン−２−イル］モルホリン−４−カルボキシラート（２９７mg、収率：１００％）を与えて、これを精製することなく次の工程に用いた。
ｂ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−アミノピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）ピリミジン−２−イル］モルホリン−４−カルボキシラート（２９７mg、０．６６８mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（２７４mg、ＣＡＳ：１２７−０９−３）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（６９．６mg、ＣＡＳ：５４７０−１１−１）を加えた。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水（５０mL）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１（容量））により精製して、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−アミノピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg、収率：５５．６％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−２−イルピリミジン−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１mL）中の４−クロロ安息香酸（１６．７mg、ＣＡＳ：７４−１１−３）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０．３mg、ＣＡＳ：ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）及びＤＩＰＥＡ（３７．２mg、ＣＡＳ：７０８７−６８−５）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した。（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−アミノピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（２７mg）を加えた。反応を室温で一晩続けた。次に、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）とリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１mL、ＣＡＳ：７６−０５−１）の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−２−イルピリミジン−５−イル）ベンズアミド（８mg、２工程で収率２６％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.24 (2H), 7.98 (2H), 7.57 (2H), 4.97 (1H), 4.21 (1H), 4.02 (1H), 3.73 (1H), 3.54 (1H), 3.73-3.30 (2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．０（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３２１．０（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（２−モルホリン−２−イルピリミジン−５−イル）ウレア
Figure 2017513912
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（５−アミノピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（２７mg）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９．４mg、ＣＡＳ：１２１−４４−８）及び３−クロロフェニルイソシアナート（１４．７mg、ＣＡＳ：２９０９−３８−８）を加えた。反応を室温で一晩進行させた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、クエン酸水溶液（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１mL、ＣＡＳ：７６−０５−１）の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．１％ ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、標記化合物（７mg、２工程で収率２２％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.00 (2H), 7.67 (1H), 7.32-7.26 (2H), 7.05 (1H), 4.95 (1H), 4.18 (1H), 4.01 (1H), 3.67 (1H), 3.53 (1H), 3.36-3.30 (2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３３６．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４
（ＲＳ）−４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
ａ） メチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
トルエン（３０mL）中のヒドラジン一水和物（３．８５ｇ、０．０７７mol、ＣＡＳ：７８０３−５７−８）の溶液に、酢酸（１５mL）を加え、そしてジメチル アセチレンジカルボキシラート（１０ｇ、０．０７mol、ＣＡＳ：７６２−４２−５）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄した。高真空下での更なる乾燥が、メチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（７．５ｇ、収率７５％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 10.04 (br, 1H), 5.96 (br, 1H), 3.77 (s, 3H).
ｂ） メチル ５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（２５mL）中のメチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４ｇ、２８．１７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８３ｇ、４２．２mmol）及びヨードエタン（４．８ｇ、３１mmol）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注いだ。混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１０mL）から再結晶化し、メチル ５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．２ｇ、収率４６％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.28 (m, 3H).
ｃ） メチル ４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（４０mL）中のメチル ５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．２ｇ、１２．９４mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０６ｇ、１５．５３mmol、ＣＡＳ：１２８−０９−６）を０℃で加えた。次に、混合物を５０℃に温めた。撹拌を１５時間続けた。反応液を減圧下で濃縮して、約５０％の量のＤＭＦを除去した。次に、溶液を氷水に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、冷水により洗浄した。高真空下での更なる乾燥でが、メチル ４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．６５ｇ、収率６３％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.44 (br, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
ｄ） ４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３０mL）中のメチル ４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．６５ｇ、８．０６mmol）の溶液に、１M ＮａＯＨ水溶液（１６．１mL、１６．１mmol）を０℃で加えた。次に、溶液を３時間還流させた。反応混合物を室温に冷やし、水に注いだ。ｐＨを、濃ＨＣｌで約１に調整した。沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄した。高真空下での更なる乾燥が、４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．４ｇ、収率９１．５％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 1.32 (t, 3H).
ｅ） （ＲＳ）−４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.91 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.29 (m, 2H), 1.43 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３５４．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
ａ） メチル ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（１００mL）中のメチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１０ｇ、７０．４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｇ、７７．５mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（１６．３ｇ、７０．４mmol、ＣＡＳ：６２２６−２５−１）を少量ずつ加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷水５００mLに注意深く注いだ。沈殿物を濾過により回収し、冷却した水で洗浄した。高真空下での更なる乾燥が、メチル ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１２ｇ、収率７６％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） メチル ４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０mL）中のメチル ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．９ｇ、８．４７mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３５ｇ、１０．１７mmol）を０℃で加えた。次に、溶液を５０℃で１５時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮して、５０％のＤＭＦを除去した。次に、溶液を水に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル ４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．９ｇ、収率８７％）を白色の固体として与えた。
ｃ） ４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１５mL）とＭｅＯＨ（１５mL）の混合物中のメチル ４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．９ｇ、７．３５mmol）の溶液に、１M ＮａＯＨ水溶液（１４．７mL、１４．７mmol）を０℃で加えた。次に、溶液を還流温度で３時間撹拌した。反応液を水に注いだ。ｐＨを、濃ＨＣｌ溶液で約１に調整した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５ｇ、収率８３％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.91 (br, 1H), 13.56 (s, 1H), 4.91 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．０（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、２４７．０（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例７と同様に、工程（ｃ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.90 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.29 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、４０８．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：１５８６６８−２２−５）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．０（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３３８．０（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７
３−エチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：６８１０３４−６３−９）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８
４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−ブロモ−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９１１７７−２２−４）を用いて得た。ロウ状の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７９．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７９
４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：６８１０３４−６４−０）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０
３−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：６８１０３４−７４−２）を用いて得た。ロウ状の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１
４−ブロモ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−ブロモ−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９０７６４−９８−５）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９２．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８２
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：１５８６６８−２２−５）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３３８．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３
３−エチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：６８１０３４−６３−９）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４
４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−ブロモ−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９１１７７−２２−４）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８０．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８５
４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：６８１０３４−６４−０）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６
３−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：６８１０３４−７４−２）を用いて得た。ロウ状の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７
４−ブロモ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−ブロモ−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９０７６４−９８−５）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９２．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８８
３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：９２９３３−４９−８）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９
４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
ａ） エチル ６−メチル−２，４−ジオキソ−ヘプタノアート
無水エタノール（１５０mL）中のナトリウムエトキシド（７ｇ、０．１mol）の溶液に、シュウ酸ジエチル（１５ｇ、０．１mol、ＣＡＳ：９５−９２−１）を０℃で加えた。その後、４−メチル−２−ペンタノン（１０ｇ、０．１mol、ＣＡＳ：１０８−１０−１）を少量ずつ加えた。混合物を５０℃で２０時間撹拌した。溶液を室温に冷やし、次の工程でそのまま使用した。
ｂ） エチル ５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
工程（ａ）からの、エタノール（１５０mL）中のエチル ６−メチル−２，４−ジオキソ−ヘプタノアート（０．１mol）の溶液に、酢酸（９ｇ、０．１５mol）及びヒドラジン一水和物（８．１ｇ、０．１５mol、ＣＡＳ：７８０３−５７−８）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮し、水で希釈して、酢酸エチル（２×３００mL）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、薄いシリカパッドで濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル ５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを白色の固体として与えた（１３ｇ、収率６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） エチル ４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（３００mL）中のエチル ５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、２５．５mmol）の溶液に、Selectfluor（登録商標）（１８．０ｇ、５１．０mmol、ＣＡＳ：１４０６８１−５５−６）を０℃で加えた。次に、溶液を７０℃に加熱した。撹拌を１５時間続けた。反応液を室温に冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液（３N、２００mL）で希釈し、ジクロロメタン（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２００／１〜１００／１（容量））による精製が、エチル ４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．４ｇ、収率２６％）を黄色の油状物として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.42 (q, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 0.96 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） ４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１：１、２０mL）中の４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．４ｇ、６．５４mmol）の溶液に、１M ＮａＯＨ水溶液（１３．１mL、１３．１mmol）を０℃で加えた。次に、溶液を３時間還流した。反応液を水に注いだ。ｐＨを、濃ＨＣｌで約１に調整した。混合物を酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０mL）から再結晶化して、４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．２ｇ、収率９９％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.44 (d, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.87 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ） ４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。ロウ状の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０
３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：６８１０３４−６５−１）を用いて得た。ロウ状の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１
３−ブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：９２９３３−４８−７）を用いて得た。ロウ状の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２
５−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2017513912
ａ） エチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
エタノール（１００mL）中のエチル ４−メチル−３−オキソペンタノアート（４ｇ、２１．６mmol、ＣＡＳ：７１５２−１５−０）の溶液に、酢酸（１．９ｇ、３２．４mmol）及びヒドラジン一水和物（１．７ｇ、０．０３２mol、ＣＡＳ：７８０３−５７−８）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水で希釈した。混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（４０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、薄いシリカパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．１ｇ、収率５４％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） エチル ５−イソプロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０mL）中のエチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１ｇ、５．５mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルヨージド（１．７ｇ、８．３mmol、ＣＡＳ：３５３−８３−３）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、１１mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次に、反応液を減圧下で濃縮し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、薄いシリカパッドで濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル ５−イソプロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキシラート（５００mg、収率３６％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ５−イソプロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝３：１、１２mL）中のエチル ５−イソプロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキシラート（２ｇ、７．６mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（１．２ｇ、３０．３mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水で希釈した。混合物を、２N ＨＣｌ（３０mL）で約ｐＨ＝２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、薄いシリカパッドで濾過して、減圧下で濃縮した。高真空下での更なる乾燥が、５−イソプロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボン酸（１．６ｇ、収率８９％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.91 (s, 1H), 5.25 (q, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） ５−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−イソプロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３
２−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2017513912
ａ） メチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
トルエン（３００mL）中のヒドラジン一水和物（４４．８ｇ、０．８９４mol、ＣＡＳ：７８０３−５７−８）の溶液に、酢酸（１８０mL）及びアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル（１００mL、０．８１３mol、ＣＡＳ：７６２−４２−５）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６７．５ｇ、収率５９％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (bra, 1H), 10.03 (br, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.78 (s, 3H).
ｂ） メチル ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（１００mL）中のメチル ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１０ｇ、７０．４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｇ、７７．５mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（１６．３ｇ、７０．４mmol）を少量ずつ加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を氷水５００mLに注いだ。沈殿物を濾過により回収し、冷却した水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１２ｇ、収率７６％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） メチル ２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（１００．０mL）中のメチル ５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１２．０ｇ、５３．４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５２．０ｇ、１６１mmol）の溶液に、２−ブロモプロパン（７．２ｇ、５６．０mmol）を少量ずつ加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応液を真空下で濃縮して、少なくとも５０％のＤＭＦを除去した。残留した混合物を水に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル ２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキシラート（１０．３ｇ、収率７４％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.45 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.82 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.371 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） ２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝３：１、５０．０mL）中のメチル ２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキシラート（４．３ｇ、１６．２mmol）及びＮａＯＨ（１．９ｇ、４８．５mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。濃ＨＣｌ（約５mL）を０℃で加えることにより、反応混合物をｐＨ＝４〜５に酸性化した。溶液を氷水５００mLに注いだ。沈殿物を濾過により回収し、冷却した水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸（３．８６ｇ、収率９５％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.37 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.79 (q, 2H),1.34 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ） ２−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４
３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：９２９３３−４９−８）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５
４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。ロウ状の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６
３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：６８１０３４−６５−１）を用いて得た。ロウ状の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７
３−ブチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：９２９３３−４８−７）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８
５−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、５−イソプロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９
２−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３５４．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、４０８．０（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
ａ） ５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニルクロリド
ジクロロメタン（５０mL）中の５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、２１．０６mmol、ＣＡＳ：１１８９５１３−５１−６）の懸濁液に、塩化オキサリル（３．３８ｇ、３１．６mmol、ＣＡＳ：７９−３７−８）及びＤＭＦ（０．１mL）を室温で加えた。反応を５時間続けた。溶液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニルクロリド（５．４ｇ、収率１００％）を黄色の固体として与えて、これを次の工程でそのまま使用した。
ｂ） ２−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）エタノン
ＣＨ３ＣＮ（１００mL）中の粗５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニルクロリド（５．４ｇ、２１．０６mmol）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２M、３１．６mL、６３．２mmol、ＣＡＳ：１８１０７−１８−１）を０〜５℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＢｒ（水中４８％、１０mL）を０〜５℃で加えた。溶液を１時間撹拌した。反応液を水（２００mL）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２００mL）で抽出した。有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ＝１００／１（容量））により精製して、５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニルクロリド（５．１７ｇ、収率７８．３％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．８（［｛８１Ｂｒ＋８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１３．８（［｛８１Ｂｒ＋７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１１．８（［｛７９Ｂｒ＋７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） ５−ブロモ−３−クロロ−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン
エタノール（１００mL）中の５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニルクロリド（５．１７ｇ、１６．５mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（７５２．４mg、１９．８mmol）を０〜５℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．５mmol）を加えた。反応を一晩続けた。反応混合物を水（２００mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。高真空下での更なる乾燥が、５−ブロモ−３−クロロ−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン（３．８６ｇ、収率１００％）を黄色の油状物として与えて、これを次の工程でそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３３．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ） １−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール
ＴＨＦ（２０mL）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン（３．８６ｇ、１６．５mmol）の溶液に、エタノールアミン（１０mL、ＣＡＳ：１４１−４３−５）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。高真空下での更なる乾燥が、粗１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（３．０ｇ、収率６１．６％）を黄色の油状物として与えて、これを次の工程でそのまま使用した。
ｅ） tert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ＴＨＦ（３０mL）と水（２０mL）の混合物中の１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（３．０ｇ、１６．５mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（３．２９ｇ、１５．２２mmol、ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）及びＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．３mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（５０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１（容量））により精製して、tert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１．５ｇ、収率３７．５％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）、２９６．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）、３３８．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−５６＋Ｈ］＋）、３４０．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−５６＋Ｈ］＋）。
ｆ） tert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート
トルエン（２０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１．５ｇ、３．７９mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（１．１９ｇ、４．５５mmol）及びＥｔ３Ｎ（９５７mg、９．４７mmol）を室温で加えた。次に、トルエン（１０mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．９２ｇ、４．５５mmol、ＣＡＳ：２４４６−８３−５）の溶液を、０〜５℃で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応液を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL×３）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１（容量））により精製して、tert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．０ｇ、収率７０％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.62 (d, J=2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2 Hz, 1H), 4.89 (d, J=10 Hz,1H), 4.30-3.8 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.13 (br, 2H), 1.49 (s, 9H).
ｇ） （ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
ジオキサン（１mL）中のtert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（８０mg、０．２１１mmol）及び２−アミノ−５−クロロピリジン（２７mg、０．２１１mmol、ＣＡＳ：１０７２−９８−６）の溶液に、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、３６．７mg、０．０６３mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０６．２mg、０．６３３mmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．３mg、０．０２１mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に、溶液を水（１００mL）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１mL）に溶解した。次に、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中０．５％ ＴＦＡ）により精製して、（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン（５０mg）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.62 (dd, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.23 (dd, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３２７．０（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３
（ＲＳ）−５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１０２と同様に、工程（ｇ）中の２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ：７４７８４−７０−６）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０４
（ＲＳ）−５−メチル−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
ａ） ２−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）エタノン
ＣＨ３ＣＮ（６０mL）中の５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボニルクロリド（４ｇ、１７mmol、ＣＡＳ：１１１４８０９−２４−３）の溶液を、０℃で撹拌した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２M、２１mL、４２mmol、ＣＡＳ：１８１０７−１８−１）を加えた。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＢｒ（１２mL、４８％水溶液）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、ｐＨを約７に調整した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物（４．５ｇ）を精製することなく次の工程に用いた。
ｂ） ５−ブロモ−３−メチル−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン
ＥｔＯＨ（８０mL）中の２−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）エタノン（４ｇ、１３．７mmol）の溶液を、０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（６２３mg、１６．４mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（９４５mg、６．９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３００mL）で希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を精製することなく次の工程に用いた。
ｃ） １−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール
ＴＨＦ（１５mL）中の５−ブロモ−３−メチル−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン（３．５ｇ、１６．４mmol）の撹拌した溶液に、２−アミノエタノール（１５mL、ＣＡＳ：４１−４３−５）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１、２００mL）に注ぎ、そしてブライン（１００mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗１−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（２．６ｇ、収率５８％）を油状物として与えて、これを精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７５．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ） tert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ＴＨＦ（３０mL）中の１−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（２．６ｇ、９．５mmol、粗）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２２mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９ｇ、７．３mmol、ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を水（２００mL）で希釈して、酢酸エチル（２００mL×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製が、tert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１．３１ｇ、収率３７％）を明黄色の油状物として与えた。
ｅ） tert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１．３ｇ、３．５mmol）、ＰＰｈ３（１．０２ｇ、４．２mmol）、及びＥｔ３Ｎ（９００mg、９mmol）の混合物を、０℃で１０分間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（８４８mg、４．２mmol、ＣＡＳ：２４４６−８３−５）を滴下した。反応を一晩続けた。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製が、tert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（６００mg、収率４８％）をオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.46 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５７．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｆ） （ＲＳ）−５−メチル−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
ジオキサン（５mL）中のtert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（６０mg、０．１７mmol）、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（２６mg、ＣＡＳ：７４７８４−７０−６）、キサントホス（２０mg、０．０３４mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６mg、０．０１７mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）及びＣｓ２ＣＯ３（１６６mg、０．５１mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。次に、混合物を水（１００mL）で希釈して、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）で洗浄して、減圧下で濃縮した。更に、残留物を高真空下で乾燥させた。
次に、残留物をジクロロメタン（２mL）に溶解した。トリエチルアミン（０．５mL）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製が、（ＲＳ）−５−メチル−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン（１５mg）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 9.05 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.21 (dd, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５
４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、４０８．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３５４．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７
（ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2017513912
ａ） tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−クロロ−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート
ジオキサン（１５mL）中のtert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．４ｇ、１．０５７mmol）及びベンゾフェノンイミン（１９１．３mg、１．０５７mmol、ＣＡＳ：１０１３−８８−３）の溶液に、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、１８３．５mg、０．３１７mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１７mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９６．８mg、０．１mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−クロロ−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート（５０５mg、収率１００％）を黄色の油状物として与えて、これを次の工程でそのまま使用した。
ｂ） tert−ブチル ２−（５−アミノ−３−クロロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中のtert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−クロロ−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート（５０５mg、１．０５７mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（４３３．４mg、５．２８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０．２mg、１．５８mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水（５０mL）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１００／１〜５０／１（容量））で精製して、tert−ブチル ２−（５−アミノ−３−クロロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（２７０mg、収率８１％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−５６＋Ｈ］＋）、３１４．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１６．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３６．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋）。
ｃ） （ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１mL）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（４０mg、０．２１mmol、ＣＡＳ：１３１７４７−４１−６）の溶液に、ＨＡＴＵ（７９．７mg、０．２１mmol、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）、ジイソプロピルエチルアミン（７３．７mg、０．５７mmol）、及びtert−ブチル ２−（５−アミノ−３−クロロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（６０mg、０．１９mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で希釈した。溶液をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．５％ ＣＨ３ＣＮ中トリフルオロ酢酸）で精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（１１mg）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.95 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０８
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１０７と同様に、工程（ｃ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１３４０５７８−２０−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０９
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−（３−クロロフェニル）ウレア
Figure 2017513912
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のtert−ブチル ２−（５−アミノ−３−クロロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（６０mg、０．１９mmol）の溶液に、トリエチル アミン（３８．４mg、０．３８mmol）及びクロロフェニルイソシアナート（２９．２mg、０．１９mmol、ＣＡＳ：２９０９−３８−８）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で希釈し、ブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中０．５％トリフルオロ酢酸）で精製して、標記化合物（２０mg）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.27-5.24 (dd, J=12 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 4.99-3.98 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H).
化合物ＲＷ−０４−０３５−０５についてのＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３６９．０（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１０
（ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
ａ） ２−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）エタノン
酢酸（３０mL）中の１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（５．５ｇ、２５．２mmol、ＣＡＳ：１１６０９３６−５２−６）の溶液に、臭化水素酸溶液（酢酸中３３重量％、３０mL）及び三臭化水素酸ピロリドン（８．４ｇ、２６．４mmol、ＣＡＳ：２２５８０−５５−８）を室温で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（８００mL）で希釈した。沈殿物を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）エタノン（７．５２ｇ、収率７９％）をＨＢｒ塩として与えた。
ｂ） ５−ブロモ−３−フルオロ−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン
エタノール（１４０mL）中の２−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）エタノン（７．５２ｇ、２０mmol、ＨＢｒ塩）の溶液に、ＮａＢＨ４（９１０mg、２４mmol）を０〜５℃で加えた。次に、溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムエトキシド（６６０mg、１０mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４．４ｇ、収率１００％）を黄色の油状物として与えて、これを次の工程でそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２１７．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） １−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール
ＴＨＦ（２０mL）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４．８ｇ、２２．１２mmol）の溶液に、２−アミノエタノール（１０mL、ＣＡＳ：４１−４３−５）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（５．０ｇ、収率８１％）を黄色の固体として与えて、これを次の工程でそのまま使用した。
ｄ） tert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ＴＨＦ（５０mL）とＨ２Ｏ（３０mL）の混合物中の１−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（５．０ｇ、１７．９mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（５．８ｇ、２６．９mmol、ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）及びＫ２ＣＯ３（４．９ｇ、３６mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（５０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１（容量））で精製して、tert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（５．２ｇ、収率７７％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）、２８０．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）。
ｅ） tert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート
トルエン（１００mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（５．２ｇ、１３．７mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（４．３ｇ、１６．４mmol）及びＥｔ３Ｎ（３．４６ｇ、３４．２５mmol）を室温で加えた。次に、トルエン（３０mL）中のＤＩＡＤ（３．３２ｇ、１６．４mmol）の溶液を、０〜５℃で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL×３）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１（容量））で精製して、tert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（３．２ｇ、収率６５％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６３．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｆ） （ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
ジオキサン（１mL）中のtert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（８０mg、０．２２１mmol）及び２−アミノ−５−クロロピリジン（２８．４mg、０．２２１mmol、ＣＡＳ：１０７２−９８−６）の溶液に、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、３８．４mg、０．０６６mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１６mg、０．６６３mmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０mg、０．０２２mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に、溶液を水（１００mL）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１mL）に溶解した。次に、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中０．５％ ＴＦＡ）で精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン（４４mg）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.45 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.31 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．９（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１０．９（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１１
（ＲＳ）−５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１１０と同様に、工程（ｆ）中の２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ：７４７８４−７０−６）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１２
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
Figure 2017513912
ａ） tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート
ジオキサン（３０mL）中のtert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．６ｇ、１．６６mmol）及びベンゾフェノンイミン（３００mg、１．６６mmol、ＣＡＳ：１０１３−８８−３）の溶液に、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２８８mg、０．５mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９８mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５２mg、０．１６６mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート（７６６mg、収率１００％）を黄色の油状物として与えて、これを次の工程でそのまま使用した。
ｂ） tert−ブチル ２−（５−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中のtert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート（７６６mg、１．６６mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（６８１mg、８．３mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１７３mg、２．５mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水（５０mL）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１００／１〜５０／１（容量））で精製して、tert−ブチル ２−（５−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（３５０mg、収率７１％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．０（Ｍ−５６＋Ｈ）＋、２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） （ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
ジクロロメタン（１mL）中のtert−ブチル ２−（５−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（７０mg、０．２３５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４８mg、０．４７mmol）及び３−クロロフェニルイソシアナート（３６mg、０．２４mmol、ＣＡＳ：２９０９−３８−８）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０mL）で希釈した。次に、溶液をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中０．５％ＴＦＡ）で精製して、（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア（５２mg）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１３
（ＲＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2017513912
ＤＭＦ（１mL）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（５７mg、０．３０mmol、ＣＡＳ：１３１７４７−４１−６）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１２．２mg、０．２９５mmol、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４mg、０．８０４mmol、ＣＡＳ：７０８７−６８−５）及びtert−ブチル ２−（５−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（８０mg、０．２７mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈した。次に、溶液を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中０．５％ ＴＦＡ）で精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（１０mg）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.94 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 5.19 (dd, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋、３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１４
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１１３と同様に、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１３４０５７８−２０−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６８．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１５
４−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−プロパン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９１２７１−５５−０）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．０（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３５２．０（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６
４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
ａ） エチル ４−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（３００mL）中のエチル ３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（５．０ｇ、０．０２７mmol、ＣＡＳ：７８２０８−７２−７）の溶液に、Selectfluor（登録商標）（１２．７ｇ、３５．７mmol、ＣＡＳ：１４０６８１−５５−６）を０℃で加えた。次に、溶液を７０℃に加熱した。撹拌を１５時間続けた。反応液を室温に冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液（３N、２００mL）で希釈し、ジクロロメタン（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２００／１〜１００／１（容量））での精製が、エチル ４−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（９００mg、収率１７％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、２０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ４−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０／１０mL）中のエチル ４−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（９００mg、４．４９mmol）の溶液に、１M ＮａＯＨ水溶液（９mL、９mmol）を０℃で加えた。次に、溶液を３時間還流した。反応液を水に注いだ。ｐＨを、濃ＨＣｌで１に調整した。混合物を酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０mL）から再結晶化して、４−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４５０mg、収率５８％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 3.08 (m, 1H), 1.32 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：１７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６６と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.93 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.11 (m, 1H). 1.35 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１７
（ＲＳ）−Ｎ−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2017513912
ａ） tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−メチル−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート
ジオキサン（２０mL）中のtert−ブチル ２−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．２８ｇ、０．７８mmol）及びベンゾフェノンイミン（１５６mg、０．８６mmol、ＣＡＳ：１０１３−８８−３）の溶液に、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、９０mg、０．１５６mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７７ｇ、２．３４mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７２mg、０．０７８mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。高真空下での更なる乾燥が、tert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−メチル−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート（３６０mg）を黄色の油状物として与えて、これを次の工程でそのまま使用した。
ｂ） tert−ブチル ２−（５−アミノ−３−メチル−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中のtert−ブチル ２−［５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−メチル−２−ピリジル］モルホリン−４−カルボキシラート（３６０mg、０．７８mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（２５０mg、２．３４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８２mg、１．１７mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を水（５０mL）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１００／１〜５０／１（容量））で精製して、tert−ブチル ２−（５−アミノ−３−メチル−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（１５０mg、収率６５％）をオフホワイトの固体として与えた。
ｃ） （ＲＳ）−Ｎ−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１mL）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（２９mg、０．１５mmol、ＣＡＳ：１３１７４７−４１−６）の溶液に、ＨＡＴＵ（５６mg、０．１５mmol、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２mg、０．４０mmol、ＣＡＳ：７０８７−６８−５）及びtert−ブチル ２−（５−アミノ−３−メチル−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（４０mg、０．１４mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０mL）で希釈した。次に、溶液を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中０．５％ ＴＦＡ）で精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（４mg）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.95 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１８
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例１１７と同様に、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１３４０５７８−２０−２）を用いて得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６４．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１９
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
Figure 2017513912
ジクロロメタン（１mL）中のtert−ブチル ２−（５−アミノ−３−メチル−２−ピリジル）モルホリン−４−カルボキシラート（３０mg、０．１mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０mg、０．３mmol）及び３−クロロフェニルイソシアナート（１６mg、０．１mmol、ＣＡＳ：２９０９−３８−８）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０mL）で希釈した。次に、溶液をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン（１mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中０．５％ ＴＦＡ）で精製して、（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア（３２mg）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (d, 2H), 9.04 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.27 (d,1H), 3.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２０
４−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−クロロ−５−プロパン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９１２７１−５５−０）を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋、３５２．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１
４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017513912
標記化合物を、実施例６７と同様に、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、とりわけＴＡＡＲ１に対して、良好な親和性を有することが見出された。
本化合物を、本明細書以下に示す試験に従って調べた。
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemann等によって記載されるとおりゲノムＤＮＡから増幅させた［１４］。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ２＋で使用し、精製したＰＣＲ産物を、製造業者の指示に従って、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ産物をｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローニングし、細胞株への導入の前に発現ベクターを配列検証した。
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC # CRL-1573）を、基本的にはLindemann等によって記載されるとおり培養した（２００５）。安定的にトランスフェクトされた細胞株の生成のために、ＨＥＫ２９３細胞に、製造業者の指示に従ってリポフェクトアミン２０００（Invitrogen）を用いて、ＴＡＡＲコード配列（上述）を含有するpIRESneo2発現プラスミドをトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培養培地に１mg/mL Ｇ４１８（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、増殖させ、そして、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System（Amersham）を用いて、製造業者によって提供される非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、微量アミンに対する反応性を試験した（すべての化合物は、Sigmaから購入した）。１５継代の培養期間にわたって安定なＥＣ５０を示したモノクローナル細胞株をすべての後続の研究に使用した。
ラットＴＡＡＲ１での放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２にて、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間加熱不活性化した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及び３７５μg/mLジェネティシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で維持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを使用して培養フラスコから剥がし、採取し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋不含）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、凍結し、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに懸濁し、Polytron（PT 6000, Kinematica）を用いて１４’０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジェネートを、４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。その後、上清を除去及び廃棄し、Polytron（１４’０００ｒpmで２０秒間）を使用してペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに再懸濁した。この手順を繰り返し、最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに再懸濁して、Polytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mLアリコートを−８０℃で保存した。新しい膜バッチごとに、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ ２００８／０９８８５７に記載されている）を、計算したＫｄ値に等しい濃度（通常、２．３nM前後であった）で使用し、結果として、放射性リガンドのおよそ０．２％の結合及び全結合のおよそ８５％に相当する特異的結合を生じた。非特異的結合を、１０μMの未標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。すべての化合物を、広い濃度範囲（１０pM〜１０μM）で２回試験した。試験化合物（２０μL／ウェル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μL、３．３×Ｋｄの濃度（nM単位）の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μL、ならびに膜（１mL当たりタンパク質５０μgで再懸濁した）５００μLを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及び予めポリエチレンイミン（０．３％）中に１時間浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）に通す急速濾過によって終了し、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLの添加後、Unifilter−９６プレートを密閉し、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を使用して放射活性を計数した。
マウスＴＡＡＲ１での放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２にて、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間加熱不活性化した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及び３７５μg/mLジェネティシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で維持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを使用して培養フラスコから剥がし、採取し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋不含）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、凍結し、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに懸濁し、Polytron（PT 6000, Kinematica）を用いて１４’０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジェネートを、４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。その後、上清を除去及び廃棄し、Polytron（１４’０００rpmで２０秒間）を使用してペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに再懸濁した。この手順を繰り返し、最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに再懸濁して、Polytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mLアリコートを−８０℃で保存した。新しい膜バッチごとに、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ ２００８／０９８８５７に記載されている）を、計算したＫｄ値に等しい濃度（通常、０．７nM前後であった）で使用し、結果として、放射性リガンドのおよそ０．５％の結合及び全結合のおよそ７０％に相当する特異的結合を生じた。非特異的結合を、１０μMの未標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。すべての化合物を、広い濃度範囲（１０pM〜１０μM）で２回試験した。試験化合物（２０μL／ウェル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μL、３．３×Ｋｄの濃度（nM単位）の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μL、ならびに膜（１mL当たりタンパク質６０μgで再懸濁した）５００μLを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及び予めポリエチレンイミン（０．３％）中に１時間浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）に通す急速濾過によって終了し、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLの添加後、Unifilter−９６プレートを密閉し、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を使用して放射活性を計数した。
本化合物は、以下の表に示す、マウス又はラットにおけるＴＡＡＲ１（μM単位）についてのＫｉ値（μM）を示す。
Figure 2017513912
Figure 2017513912

Figure 2017513912
式Ｉで示される化合物及び式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的にも実施され得る。
式Ｉで示される化合物は、医薬製剤製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
医薬製剤は、更に、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉで示される化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１つ以上の他の治療有用物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造プロセスも、本発明の目的である。
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の治療又は予防である。
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるべきであろう。経口投与の場合には、成人への投与量は、一般式Ｉで示される化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変更することができる。一日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与してもよく、加えて、上限（示されていることが認められる場合）を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式造粒法）
項目 成分 ｍｇ／１錠剤当たり
５ｍｇ ２５ｍｇ １００ｍｇ ５００ｍｇ
１．式Ｉで示される化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ１５００ ６ ６ ６ ３０
４．微結晶セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を好適な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し；好適な成形機で圧縮する。
カプセル剤の処方
項目 成分 ｍｇ／１カプセル当たり
５ｍｇ ２５ｍｇ １００ｍｇ ５００ｍｇ
１．式Ｉで示される化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．項目１、２及び３を好適なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。

Claims (15)

  1. 式：
    Figure 2017513912
    ［式中、
    Ｘは、ＣＲ又はＮであり；
    Ｒは、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
    Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ａｒは、フェニル、又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロアリール基であり；
    Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
    ｎは、０、１、２又は３である］
    で示される化合物、又はその薬学的に好適な酸付加塩、そのすべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
  2. 「Ｌ」が結合であり、そして、他の置換基が請求項１に記載のとおりである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
  3. 以下である、請求項２に記載の式Ｉで示される化合物：
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
    （ＲＳ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
    （ＲＳ）−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−アミン
    （ＲＳ）−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
    ６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−アミン
    Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
    Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
    ６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−３−アミン
    ６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
    ６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−アミン
    Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
    ６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−３−アミン
    ６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
    Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
    Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−３−アミン
    Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
    Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−２−イル−ピリミジン−５−アミン
    （ＲＳ）−２−モルホリン−２−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−アミン
    （ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン
    （ＲＳ）−５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
    （ＲＳ）−５−メチル−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン
    （ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−アミン、又は
    （ＲＳ）−５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−アミン。
  4. 「Ｌ」が−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、他の置換基が請求項１に記載のとおりである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
  5. 以下である、請求項４に記載の式Ｉで示される化合物：
    （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
    （ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
    （ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
    （ＲＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ベンズアミド
    （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    （ＲＳ）−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
    ４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
    ３−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
    Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
    Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
    Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
    ２−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキサミド
    ３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボキサミド
    ４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボキサミド
    ４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
    ３−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ベンズアミド
    Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
    Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
    Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
    Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
    ２−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ピリミジン−５−カルボキサミド
    ３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−メチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    （Ｒ）−３−エチル−４−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    （Ｓ）−３−エチル−４−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    （Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（６−（モルホリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
    （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−２−イルピリミジン−５−イル）ベンズアミド
    （ＲＳ）−４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ３−エチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ３−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−ブロモ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ３−エチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ３−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−ブロモ−３−シクロプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ３−ブチル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ５−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
    ２−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
    ３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ３−ブチル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ５−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
    ２−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    （ＲＳ）−Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
    （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    （ＲＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
    （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    （ＲＳ）−Ｎ−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
    （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    ４−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、又は
    ４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド。
  6. 「Ｌ」が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
  7. 以下である、請求項６に記載の式Ｉで示される化合物：
    （ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
    （ＲＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
    （ＲＳ）−１−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
    （ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア
    １−（３−クロロフェニル）−３−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ウレア
    １−［６−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
    １−（３−クロロフェニル）−３−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］ウレア
    １−［６−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−３−ピリジル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
    （ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（２−モルホリン−２−イルピリミジン−５−イル）ウレア
    （ＲＳ）−１−（５−クロロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）−３−（３−クロロフェニル）ウレア
    （ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア、又は
    （ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（５−メチル−６−モルホリン−２−イル−３−ピリジル）ウレア。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に定義したとおりの式Ｉで示される化合物の製造プロセスであって、以下を含むプロセス：
    ａ）式１４：
    Figure 2017513912
    で示される化合物を、式１５−ａ：
    Figure 2017513912
    で示される化合物と反応させて、式１６−ａ：
    Figure 2017513912
    で示される化合物にし、続いて、Ｂｏｃ基を脱保護して、式Ｉ：
    Figure 2017513912
    ［式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、他の置換基は、請求項１に記載のとおりである］
    で示される化合物にする工程、又は
    ｂ）式１４：
    Figure 2017513912
    で示される化合物を、式１５−ｂ：
    Figure 2017513912
    で示される化合物と反応させて、式１６−ｂ：
    Figure 2017513912
    で示される化合物にし、続いて、Ｂｏｃ基を脱保護して、式Ｉ：
    Figure 2017513912
    ［式中、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、そして、他の置換基は、請求項１に記載のとおりである］
    で示される化合物にする工程、又は
    ｃ）式８、９又は１０：
    Figure 2017513912
    で示される化合物を、式１１：
    Figure 2017513912
    で示される化合物と反応させて、式１２：
    Figure 2017513912
    で示される化合物にし、続いて、Ｂｏｃ基を脱保護して、式Ｉ：
    Figure 2017513912
    ［式中、Ｌは、結合であり、そして、他の置換基は、請求項１に記載のとおりである］
    で示される化合物にする工程、又は
    所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程。
  9. 請求項８に記載のプロセスによって製造される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と薬学的な許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む、医薬組成物。
  11. 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と薬学的な許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
  12. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置における治療活性物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 本明細書に上述したとおりの発明。
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