JP6364121B2 - 2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル誘導体 - Google Patents
2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6364121B2 JP6364121B2 JP2017505442A JP2017505442A JP6364121B2 JP 6364121 B2 JP6364121 B2 JP 6364121B2 JP 2017505442 A JP2017505442 A JP 2017505442A JP 2017505442 A JP2017505442 A JP 2017505442A JP 6364121 B2 JP6364121 B2 JP 6364121B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxa
- azabicyclo
- phenyl
- heptan
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XQRZSPCIELIJGF-HDWMDYSKSA-N CCCC(/C(/Cl)=C(/C(Nc1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)=O)\N)=N Chemical compound CCCC(/C(/Cl)=C(/C(Nc1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)=O)\N)=N XQRZSPCIELIJGF-HDWMDYSKSA-N 0.000 description 1
- CXLAZZVEVLAFHN-RYGAQYTJSA-N CCCCC(/C=C(/C(Nc1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)=O)\N)=N Chemical compound CCCCC(/C=C(/C(Nc1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)=O)\N)=N CXLAZZVEVLAFHN-RYGAQYTJSA-N 0.000 description 1
- UBYBMIUCIXHQPZ-PKOBYXMFSA-N CCOc(cc1)ccc1C(Nc1ccc([C@H]2O[C@H]3C=C2NC3)cc1)=O Chemical compound CCOc(cc1)ccc1C(Nc1ccc([C@H]2O[C@H]3C=C2NC3)cc1)=O UBYBMIUCIXHQPZ-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- XWOMTMCRCYGJBH-XYJFISCASA-N CCOc(cc1)ncc1NC(c1ccc([C@H]2O[C@@H]3CN[C@H]2C3)cc1)=O Chemical compound CCOc(cc1)ncc1NC(c1ccc([C@H]2O[C@@H]3CN[C@H]2C3)cc1)=O XWOMTMCRCYGJBH-XYJFISCASA-N 0.000 description 1
- OUNNVYLZPPPZGM-OKZBNKHCSA-N Clc1ccc(CNc2ccc([C@H]3O[C@@H]4CN[C@H]3C4)cc2)cc1 Chemical compound Clc1ccc(CNc2ccc([C@H]3O[C@@H]4CN[C@H]3C4)cc2)cc1 OUNNVYLZPPPZGM-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- VHMPDGZOCVAKES-OFQRWUPVSA-N FC(c1cc(Nc2ccc([C@H]3O[C@@H]4CN[C@H]3C4)cc2)ccn1)(F)F Chemical compound FC(c1cc(Nc2ccc([C@H]3O[C@@H]4CN[C@H]3C4)cc2)ccn1)(F)F VHMPDGZOCVAKES-OFQRWUPVSA-N 0.000 description 1
- CUZNGSBWQVKKOQ-OKZBNKHCSA-N FC(c1ccc(CNc2ccc([C@H]3O[C@@H]4CN[C@H]3C4)cc2)cc1)(F)F Chemical compound FC(c1ccc(CNc2ccc([C@H]3O[C@@H]4CN[C@H]3C4)cc2)cc1)(F)F CUZNGSBWQVKKOQ-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- QVRWSKHFBASTQB-GAPVJQSYSA-N N/C(/C(Nc1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)=O)=C(\C(C1CC1)=N)/Cl Chemical compound N/C(/C(Nc1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)=O)=C(\C(C1CC1)=N)/Cl QVRWSKHFBASTQB-GAPVJQSYSA-N 0.000 description 1
- AZLWNCUWGLRGCS-YQQAZPJKSA-N O=C(c(cn1)ccc1OCC(F)(F)F)Nc1ccc([C@H]2O[C@@H]3CN[C@H]2C3)cc1 Chemical compound O=C(c(cn1)ccc1OCC(F)(F)F)Nc1ccc([C@H]2O[C@@H]3CN[C@H]2C3)cc1 AZLWNCUWGLRGCS-YQQAZPJKSA-N 0.000 description 1
- AWAAPEOMHNSWNC-ZACQAIPSSA-N O=C(c1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)Nc(cc1)ccc1Br Chemical compound O=C(c1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)Nc(cc1)ccc1Br AWAAPEOMHNSWNC-ZACQAIPSSA-N 0.000 description 1
- IROAUDZFULFRCF-FMKPAKJESA-N O=C(c1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)Nc(cn1)ccc1Cl Chemical compound O=C(c1ccc([C@@H]2O[C@H]3CN[C@@H]2C3)cc1)Nc(cn1)ccc1Cl IROAUDZFULFRCF-FMKPAKJESA-N 0.000 description 1
- VRBXVRPBTZUFDK-YESZJQIVSA-N O=C(c1ccc([C@H]2O[C@@H]3CN[C@H]2C3)cc1)Nc1ccc(C(F)(F)F)cc1 Chemical compound O=C(c1ccc([C@H]2O[C@@H]3CN[C@H]2C3)cc1)Nc1ccc(C(F)(F)F)cc1 VRBXVRPBTZUFDK-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
Description
[式中、
Lは、結合、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−CH2NHC(O)−、CH2C(O)NH−、−CH2NH−、−NH−又は−NHC(O)NH−であり;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであるか、あるいはフェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、そして、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル又はO−CH2−シクロアルキルからなる群より選択される1、2又は3個の置換基よって場合により置換されており;
Xは、CH又はNである]
で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体に関する。
(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1S,3R,4S)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
N−ブチル−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
N−(3−メトキシプロピル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アセトアミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)アセトアミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アセトアミド
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)アセトアミド
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド
(1R,3R,4R)−3−(2−ピリジル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1S,3S,4S)−3−(2−ピリジル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、又は
(1R,3S,4R)−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン。
3−クロロ−N−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−クロロ−N−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
1−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
1−(4−クロロフェニル)−3−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ウレア
1−(3−クロロフェニル)−3−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ウレア
4−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
3−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
3−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−エトキシ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−エトキシ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
1−(4−クロロフェニル)−3−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ウレア
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アニリン
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリン
N−(4−クロロフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−ブロモフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−フルオロフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−エトキシフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド
N−(4−ブロモフェニル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−フルオロフェニル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−エトキシフェニル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、又は
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
6−エトキシ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
6−エトキシ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
2−シクロプロピル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
5−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−2−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
5−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−2−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
2−シクロプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
2−エチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
3−イソプロピル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド
4−クロロ−3−エトキシ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−1−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−プロピル−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−エチル−4−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(6−クロロ−3−ピリジル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
N−(6−エトキシ−3−ピリジル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
3−エチル−4−メチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−シクロプロピル−4−メチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド
2−エチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
3−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−エチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−シクロプロピル−4−フルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−フルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−アミン
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−アミン
2−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラゾール−3−カルボキサミド
3−ブチル−4−フルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−ブチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(6−クロロ−3−ピリジル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(6−エトキシ−3−ピリジル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
4−クロロ−3−エトキシ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−ブロモ−3−エチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−フルオロ−3−イソブチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−イソブチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、又は
4−フルオロ−3−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド。
a)式:
で示される化合物からN−保護基(PG)を開裂して、式:
[式中、PGは、−C(O)O−tert−ブチル(BOC)から選択されるN−保護基であり、そして、他の定義は上述したとおりである]
で示される化合物にすること、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
[式中、X1は、ハロゲンであり、L1は、結合、−C(O)−、CH2C(O)−、−CH2−又は−NHC(O)−であり;そして、R1は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、そして、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル又はO−CH2−シクロアルキルからなる群より選択される1、2又は3個の置換基よって場合により置換されている]
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な分離又は精製手順によって実行され得る。適切な分離及び単離手順の具体的例示は、本明細書以下の調製及び実施例を参照することによって得られ得る。しかし、当然ながら、他の等価な分離又は単離手順を使用することもできる。式Iで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを使用して分離され得る。キラルな合成中間体のラセミ混合物もまた、キラルHPLCを使用して分離され得る。
式Iで示される化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)及び有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、類似の溶媒中の酸を加える。温度は、0℃〜50℃で維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒によって溶液から析出し得る。
3−クロロ−N−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
a)[(2R,4R)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−フェニル−メタノン
無水テトラヒドロフラン(1.5L)中の(1R,4R)−5−ベンゾイル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(21.7g、CAS:444313-68-2、Tetrahedron, 2007, 63(32), 7523-7531 に報告される手順に従って調製)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(11.6g、CAS:6638-79-5)の溶液に、N2雰囲気下、−78℃で、臭化フェニルマグネシウム(133mL、ジエチルエーテル中3M、CAS:100-58-3)を加えた。反応物を−70℃で10時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応を飽和NH4Cl水溶液(100ml)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×500ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=1:1(体積))は、[(2R,4R)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−フェニル−メタノン(6.67g、収率23%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 296.1 ([M+H]+)。
MeOH(200mL)中の[(2R,4R)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−フェニル−メタノン(6g)の溶液に、0℃で、NaBH4(3g)を少しずつ加えた。TLC分析が反応の完了を示すまで、反応物を1.5時間撹拌した。アセトン(10mL)を加えて、過剰のNaBH4をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc=1:2(体積))によって精製して、[(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(5.5g、92%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 298.1 ([M+H]+)。
トルエン(100mL)中の[(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(5.5g)及びPPh3(5.82g)の混合物に、0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD、4.49g、CAS:2446-83-5)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈した。懸濁液を撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc=1:1(体積))によって精製して、フェニル−[(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]メタノン(4.1g、収率79%)を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 280.1 ([M+H]+)。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.625-7.285 (10H), 5.25 (1H), 4.96(1H), 4.56 (1H), 3.65 (2H), 1.93 (1H), 1.51 (1H)。
THF(200mL)中のフェニル−[(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]メタノン(10g)の混合物に、0℃で、LiAlH4(5.3g)を加えた。LCMSが出発物質の完全な消費を示すまで、反応物を室温で2時間撹拌した。Na2SO4・10H2O(10g)を加えて、過剰のLiAlH4をクエンチした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、粗(1R,3S,4R)−5−ベンジル−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(10g、定量的収率)を与え、これを精製することなくそのまま次の工程に使用した。MS (ESI): 266.1 ([M+H]+)。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.46-7.24 (10H), 5.29 (1H), 4.63 (1H), 4.01-3.92 (2H), 3.40 (1H), 3.02 (1H), 3.00 (1H), 1.72 (1H), 1.67 (1H)。
窒素下、トルエン(250ml)中の(1R,3S,4R)−5−ベンジル−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(16g)の溶液に、ClCOOCH2CH2Cl(17g)を滴下した。TLCが出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合物を還流条件下で16時間加熱した。次に、反応物を室温まで冷ました。MeOH(5mL)を加え、反応物を1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=10:0〜5:1(体積))によって精製して、(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(4.5g、収率45%)を黄色の油状物として与えた。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.37-7.24 (5H), 4.91 (1H), 4.70 (1H), 3.62 (1H), 3.16 (1H), 3.02 (1H), 1.83 (1H), 1.51 (1H)。
−20℃で、発煙硝酸(15mL)に、CH2Cl2(1mL)中の(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.4g)の溶液を加えた。反応物を0.5時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。NaOHを加えてpHを約10に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOH(50ml)で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=10:0〜5:1(体積))によって精製して、(1R,3S,4R)−3−(3−ニトロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンと(1R,3S,4R)−3−(4−ニトロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの混合物(1.25g、全収率71.0%)を黄色の油状物として与えた。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.23-8.11 (2H), 7.76-7.47(2H), 4.98 (1H), 4.78-4.77(1H), 3.78-3.70 (1H), 3.18-3.08 (2H), 1.76-1.56 (2H)。
THF(20mL)中の(1R,3S,4R)−3−(3−ニトロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンと(1R,3S,4R)−3−(4−ニトロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.1g)の混合物に、室温で、K2CO3(2.1g)及びBoc2O(1.3g)を加えた。TLC分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応物を16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をブライン(20ml)で希釈した。混合物をCH2Cl2(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=10:0〜5:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(3−ニトロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラートとtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ニトロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラートの混合物(1.45g、全収率91%)を白色の固体として与えた。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.24-8.14 (2H), 7.68-7.45 (2H), 5.10 (1H), 4.83(1H), 4.51-4.37 (1H), 3.59-3.37 (2H), 1.75-1.69 (2H), 1.57 (9H)。
エタノール(50mL)中のtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(3−ニトロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラートとtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ニトロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラートの混合物(1.2g)に、塩化スズ(II)二水和物(4.51g、CAS:10025-69-1)及び酢酸(2.4g)を加えた。TLC分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応物をN2雰囲気下50℃で4時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(3−アミノフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(240mg、収率20.6%)を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 291.0 ([M+H]+), 235.0 ([M-C4H8+H]+), 191.0([M- C4H8-CO2+H]+)。
CH2Cl2(2mL)中の3−クロロ安息香酸(38mg、CAS:535-80-8)、HATU(114mg、CAS:148893-10-1)及びDIPEA(0.17mL、CAS:7087-68-5)の溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(3−アミノフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(58mg)を加えた。TLC分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈した。溶液をNH4Cl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥は、粗tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−[3−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラートを褐色の固体として与えた。
工程(i)からの褐色の固体としての粗tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−[3−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラートを、CH2Cl2(2mL)とトリフルオロ酢酸(TFA、0.5mL、CAS:76-05-1)の混合物に溶解した。溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.1%TFA含有)、C18カラム)によって精製して、3−クロロ−N−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド(18mg、2工程で収率27%)を白色の固体として与えた。MS: 331.1 ({37Cl}M+H)+, 329.1 ({35Cl}M+H)+。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.98 (1H), 7.89 (1H), 7.68 (1H), 7.60 (2H), 7.54 (1H), 7.36 (1H), 7.12 (1H), 4.95 (1H), 4.73 (1H), 3.65 (1H), 3.05 (1H), 2.96 (1H), 1.88 (1H), 1.54 (1H)。
4−クロロ−N−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例1と同様にして、工程(i)において3−クロロ安息香酸の代わりに4−クロロ安息香酸(CAS:74-11-3)を使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.1 ([{35Cl}M+H]+)。
1−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
a)tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−[3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート
CH2Cl2(1mL)中のtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(3−アミノフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(44mg)及びEt3N(23mg、CAS:121-44-8)の溶液に、室温で、4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(34mg、CAS:1548-13-6)を加えた。反応物を一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(20ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥は、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−[3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(50mg、収率70%)を褐色の固体として与えた。
CH2Cl2(2mL)中の工程(a)からのtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−[3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(50mg)の溶液に、TFA(0.5ml、CAS:76-05-1)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗混合物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.1%TFA含有)、C18カラム)によって精製して、1−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(10mg、収率26%)を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 378.1 ([M+H]+)。
1H NMR: (メタノール-d4, 400MHz) δ 7.663-7.583 (4H), 7.44 (1H), 7.33-7.28(2H), 7.00 (1H), 4.92 (1H), 4.72 (1H), 3.63 (1H), 3.06-2.94 (2H), 1.86 (1H), 1.53 (1H)。
1−(4−クロロフェニル)−3−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ウレア
標記化合物を、実施例3と同様にして、工程(a)において4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに4−クロロフェニルイソシアナート(CAS:104-12-1)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.1 ([{35Cl}M+H]+)。
1−(3−クロロフェニル)−3−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ウレア
標記化合物を、実施例3と同様にして、工程(a)において4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに3−クロロフェニルイソシアナート(CAS:2909-38-8)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.1 ([{35Cl}M+H]+)。
4−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
a)tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート
THF(100mL)中の(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(3.85g)の溶液に、0℃で、K2CO3(5.88g、CAS:584-08-7)及びBoc2O(5.88g、CAS:24424-99-5)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。TLC分析は反応の完了を示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=10:0〜5:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(5.9g、収率98%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.36-7.285 (m, 5H), 5.056 (1H), 4.78 (1H), 4.41 (1H), 3.51 (1H), 3.37 (1H), 1.86 (1H), 1.67-1.52 (10H)。
N2雰囲気下、CCl4(10mL)中のtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(1.1g)、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(2.1g、CAS:2712-78-9)及びヨウ素(1.1g、CAS:7553-56-2)の溶液を室温で一晩撹拌した。LC−MS分析は、90%を超える変換を示した。反応混合物をNaHSO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(C−18、MeCN/水中0.1%NH3)によって精製して、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(560mg、収率35%)を褐色の固体として与えた。
MS (ESI): 424.0 (M+Na)+, 346.0 (M-C4H8+H)+, 302.0 (M-C4H8-CO2+H)+。
N2雰囲気下、ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(40mg)、4−クロロベンズアミド(23mg、CAS:619-56-7)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、CAS:51364-51-3)、ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、10mg、CAS:161265-03-8)及びCs2CO3(162mg、CAS:534-17-8)の溶液を90℃で一晩撹拌した。TLC分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(C−18カラム、H2O中0.1%NH3/MeCN)によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をCH2Cl2(2mL)に溶解した。TFA(0.5mL、CAS:76-05-1)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.1%TFA含有)、C−18カラム)によって精製して、4−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド(10mg、2工程で収率30%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+) , 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 7.95 (2H), 7.76 (2H), 7.56 (2H), 7.38 (2H), 5.18 (1H), 4.96 (1H), 4.42 (1H), 3.47 (1H), 3.37 (1H), 2.15 (1H), 1.83 (1H)。
3−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
a)[(2S,4S)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−フェニル−メタノン
(1S,4S)−5−ベンゾイル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(CAS:31560-25-5)を報告された手順(Tetrahedron, 1971, 27(5), 961-967)に従って調製することができる。
窒素下、無水THF(2.0L)中の(1S,4S)−5−ベンゾイル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(32g)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(17g、CAS:6638-79-5)の溶液に、臭化フェニルマグネシウム(133mL、ジエチルエーテル中3M、CAS:100-58-3)を−70℃で10時間かけて加えた。TLC分析は、反応の完了を示した。次に、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc=1:1(体積))によって精製して、[(2S,4S)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−フェニル−メタノン(50g、収率38%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 296.2 ([M+H]+)。
MeOH(500mL)中の[(2S,4S)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−フェニル−メタノン(50g)の溶液に、0℃で、NaBH4(25g、CAS:16940-66-2)を少しずつ加えた。LCMS分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。アセトンを加えて、過剰のNaBH4をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc=1:2(体積))によって精製して、[(2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(33g、収率:65%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 298.2 ([M+H]+)。
脱水トルエン(200mL)中の[(2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(16g)及びPPh3(17g、CAS:603-35-0)の溶液に、0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD、14g、CAS:2446-83-5)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル(MTBE、200mL、CAS:1634-04-4)に溶解した。懸濁液を濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc=1:1(体積))によって精製して、フェニル−[(1S,3R,4S)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]メタノン(11.5g、収率77%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 280.2 ([M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61-7.13 (10H), 5.20 (1H), 4.96 (1H), 4.82 (1H), 3.70-3.51 (2H), 1.90 (1H), 1.67 (1H)。
無水THF(30mL)中のフェニル−[(1S,3R,4S)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]メタノン(3g)の溶液に、0℃で、LiAlH4(1.7g、CAS:16853-85-3)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。固体Na2SO4・10H2O(10g、CAS:7727-73-3)を加えて、過剰のLiAlH4をクエンチした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗(1S,3R,4S)−5−ベンジル−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを黄色の油状物として与え(3g、定量的収率)、これを精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): 266.2 ([M+H]+)。
トルエン(40ml)中の工程(d)からの粗(1S,3R,4S)−5−ベンジル−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(3g、11mmol)の溶液に、クロロギ酸2−クロロエチル(3.2g、CAS:627-11-2)を滴下した。反応物をN2雰囲気下110℃で一晩撹拌した。MeOH(20mL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=10:1(体積)、1%NH3・H2Oを移動相に加えた)によって精製して、(1S,3R,4S)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(350mg、収率:17%)を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 176.1 ([M+H]+)。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38-7.29 (5H), 5.55 (1H), 4.88 (1H), 4.36 (1H), 3.57 (1H), 3.42 (1H), 2.10 (1H), 1.98 (1H)。
無水THF(150mL)中の(1S,3R,4S)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(10g)の溶液に、K2CO3(24g)及びBoc2O(14g、CAS:24424-99-5)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。飽和NaCl溶液(100mL)を加えた。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc=20:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1S,3R,4S)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(4.2g、収率25%)を黄色の固体として与えた。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38-7.26 (5H), 5.04 (1H), 4.76 (1H), 4.39 (1H), 3.50 (1H), 3.35 (1H), 1.84 (1H), 1.63 (1H), 1.51(9H)。
CCl4(12mL)中のtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(1.0g)の溶液に、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(1.88g、CAS:2712-78-9)及びヨウ素(1.0g、CAS:7553-56-2)を加えた。反応物をN2雰囲気下室温で一晩撹拌した。混合物をクロロホルム(200mL)で希釈した。溶液を5%NaHSO3(2×50mL)及び10%NaCl水溶液(5×50mL)で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc=20:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(600mg)を褐色の油状物として与えた。
MS (ESI): 345.8 (M-C4H8+H)+, 301.9 (M-C4H8-CO2+H)+。
N2雰囲気下、ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(40mg)、3−クロロベンズアミド(22mg、CAS:618-48-4)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、CAS:51364-51-3)、ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、19mg、CAS:161265-03-8)及びCs2CO3(163mg、CAS:534-17-8)の溶液を90℃で一晩撹拌した。TLC分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(C−18カラム、H2O中0.1%NH3/MeCN)によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をCH2Cl2(2mL)に溶解した。TFA(0.5mL、CAS:76-05-1)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.1%TFA含有)、C−18カラム)によって、3−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド(10mg、2工程で収率30%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 7.95 (1H), 7.87 (1H), 7.75 (2H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.37 (2H), 5.15 (1H), 4.95 (1H), 4.39 (1H), 3.46 (1H), 3.36 (1H), 2.13 (1H), 1.82 (1H)。
3−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例7と同様にして、工程(c)において4−クロロベンズアミドの代わりに3−クロロベンズアミド(CAS:618-48-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
N2雰囲気下、ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(40mg)、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(24mg、CAS:74784-70-6)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、CAS:51364-51-3)、ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、10mg、CAS:161265-03-8)及びCs2CO3(162mg、CAS:534-17-8)の溶液を90℃で一晩撹拌した。TLC分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(C−18カラム、H2O中0.1%NH3/MeCN)によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をCH2Cl2(2mL)に溶解した。TFA(0.5mL、CAS:76-05-1)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.1%TFA含有)、C−18カラム)によって、標記化合物(12mg、2工程で収率36%)を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 336.2 ([M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 8.40 (1H), 7.78 (1H), 7.76 (2H), 7.33 (2H), 6.93 (1H), 5.17 (1H), 4.91 (1H), 4.38 (1H), 3.46 (1H), 3.37 (1H), 2.16 (1H), 1.84 (1H)。
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
a)4−(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド
DMF(2.0mL)中の4−(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(384mg、CAS:355391-05-8)、HATU(836mg、CAS:148893-10-1)及びEt3N(606mg、CAS:121-44-8)の溶液に、室温で、水中のNH3(25%〜28%、1.0mL)を加えた。反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を逆相クロマトグラフィー(C−18カラム、移動相:A、H2O;B、CH3CN(0.5%NH3・H2O含有))によって精製して、4−(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミドを白色の固体として与えた(275mg、収率72%)。MS (ESI): 192.1 (M+H)+。
標記化合物を、実施例7と同様にして、工程(c)において4−クロロベンズアミドの代わりに4−(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミドを使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([M+H]+)。
6−エトキシ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例7と同様にして、工程(c)において4−クロロベンズアミドの代わりに6−エトキシピリジン−3−カルボキサミド(CAS:473693-84-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+)。
4−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例8と同様にして、工程(h)において3−クロロベンズアミドの代わりに4−クロロベンズアミド(CAS:619-56-7)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 331.1 ([{37Cl}M+H]+), 329.1 ([{35Cl}M+H]+)。
6−エトキシ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例8と同様にして、工程(h)において3−クロロベンズアミドの代わりに6−エトキシピリジン−3−カルボキサミド(CAS:473693-84-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例8と同様にして、工程(h)において3−クロロベンズアミドの代わりに6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド(CAS:676533-51-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 394.1 ([M+H]+)。
4−エトキシ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例8と同様にして、工程(h)において3−クロロベンズアミドの代わりに4−エトキシベンズアミド(CAS:55836-71-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 339.2 ([M+H]+)。
2−シクロプロピル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
a)2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボキサミド
DMF(2.0mL)中の2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボン酸(328mg、CAS:648423-79-4)、HATU(836mg、CAS:148893-10-1)及びEt3N(606mg、CAS:121-44-8)の溶液に、室温で、水中のNH3(25%〜28%、1.0mL)を加えた。反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を逆相クロマトグラフィー(C−18カラム、移動相:A、H2O;B、CH3CN(0.5%NH3・H2Oを含有))によって精製して、2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボキサミドを白色の固体として与えた(241mg、収率74%)。MS (ESI): 164.1 (M+H)+。
標記化合物を、実施例8と同様にして、工程(h)において3−クロロベンズアミドの代わりに2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボキサミド(CAS:1447607-18-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.2 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
N2雰囲気下、ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(50mg)、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(80mg、CAS:74784-70-6)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、CAS:51364-51-3)、ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、20mg、CAS:161265-03-8)及びCs2CO3(120mg、CAS:534-17-8)の溶液を90℃で一晩撹拌した。TLC分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(C−18カラム、H2O中0.1%NH3/MeCN)によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をCH2Cl2(2mL)に溶解した。TFA(0.5mL、CAS:76-05-1)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.1%TFA含有)、C−18カラム)によって、標記化合物(16mg、2工程で収率32%)を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 336.1 ([M+H]+)。
5−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−アミノ−5−クロロピリジン(CAS:1072-98-6)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 304.0 ([{37Cl}M+H]+), 302.0 ([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(CAS:672-42-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.1 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−トリフルオロメチル−2−アミノピラジン(CAS:69816-38-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.0 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(CAS:69034-08-8)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.0 ([M+H]+)。
5−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例11と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−アミノ−5−クロロピリジン(CAS:1072-98-6)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 304.1 ([{37Cl}M+H]+), 302.1 ([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
標記化合物を、実施例8と同様にして、工程(h)において3−クロロベンズアミドの代わりに4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS:147149-98-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 364.1 ([M+H]+)
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
標記化合物を、実施例11と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS:147149-98-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 364.1 ([M+H]+)
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例11と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド(CAS:676533-51-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 394.2 ([M+H]+)。
4−エトキシ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例11と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに4−エトキシベンズアミド(CAS:55836-71-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 339.2 ([M+H]+)。
2−シクロプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例11と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボキサミド(CAS:1447607-18-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.2 ([M+H]+)。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
標記化合物を、実施例11と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−トリフルオロメチル−2−アミノピラジン(CAS:69816-38-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.1 ([M+H]+)。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例11と同様にして、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(CAS:69034-08-8)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.2 ([M+H]+)。
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例8と同様にして、工程(h)において3−クロロベンズアミドの代わりに4−(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミドを使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([M+H]+)。
1−(4−クロロフェニル)−3−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ウレア
N2雰囲気下、ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(40mg)、4−クロロフェニルウレア(22mg、CAS:140-38-5)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、CAS:51364-51-3)、ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、19mg、CAS:161265-03-8)及びCs2CO3(163mg、CAS:534-17-8)の溶液を90℃で一晩撹拌した。TLC分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(C−18カラム、H2O中0.1%NH3/MeCN)によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をCH2Cl2(2mL)に溶解した。TFA(0.5mL、CAS:76-05-1)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.1%TFA含有)、C−18カラム)によって、標記化合物(4mg、2工程で収率12%)を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.1 ([{35Cl}M+H]+)。
2−エチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
a)2−エチルピリミジン−5−カルボキサミド
DMF(2.0mL)中の2−エチルピリミジン−5−カルボン酸(304mg、CAS:72790-16-0)、HATU(836mg、CAS:148893-10-1)及びEt3N(606mg、CAS:121-44-8)の溶液に、室温で、水中のNH3(25%〜28%、1.0mL)を加えた。反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を逆相クロマトグラフィー(C−18カラム、移動相:A、H2O;B、CH3CN(0.5%NH3・H2O含有))によって精製して、2−エチルピリミジン−5−カルボキサミドを白色の固体として与えた(120mg、収率40%)。MS (ESI): 152.2 (M+H)+。
標記化合物を、実施例8と同様にして、工程(h)において3−クロロベンズアミドの代わりに2−エチルピリミジン−5−カルボキサミドを使用して得た。ロウ状の固体。MS (ESI): 325.0 ([M+H]+)
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン
a)[(2S,4S)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−(4−ブロモフェニル)メタノン
無水THF(500mL)中の1,4−ジブロモベンゼン(30g、CAS:106-37-6)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M、52mL、CAS:109-72-8)を滴下した。撹拌を30分間続けた。次に、この溶液を、−78℃で、無水THF(1.0L)中の(1S,4S)−5−ベンゾイル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(25g)の溶液にゆっくり加えた。反応物を30分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(300mL)を加えて反応をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2(1.0L)に溶解した。有機層を回収した。水層をCH2Cl2(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=1:3(体積))によって精製して、[(2S,4S)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−(4−ブロモフェニル)メタノン(20g、53mmol、収率:41%)を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 375.9 ([{81Br}M+H]+), 373.9 ([{79Br}M+H]+)。
MeOH(100mL)中の工程a)からの[(2S,4S)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−(4−ブロモフェニル)メタノン(20g、53mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(8.1g、213mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。アセトンを加えて、過剰のNaBH4をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=1:1(体積))によって精製して、[(2S,4S)−2−[(R)−(4−ブロモフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(15g、収率:41%)を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 378.0 ([{81Br}M+H]+), 376.0 ([{79Br}M+H]+)。
脱水トルエン(100mL)中の[(2S,4S)−2−[(R)−(4−ブロモフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(9.5g)及びPPh3(8.5g、CAS:603-35-0)の溶液に、0℃で、DIAD(6.6g、CAS:2446-83-5)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=5:1(体積))によって精製して、[(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−フェニル−メタノン(4g、収率:45%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 360.1 ([{81Br}M+H]+), 358.1 ([{79Br}M+H]+)。
MeOH(28mL)中の[(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−フェニル−メタノン(10g)の溶液にKOH(31g)を加えた。TLC分析が反応の完了を示すまで、反応物を還流温度で30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2(200mL)に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH:CH2Cl2=1:20(体積))によって精製して、(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(6.3g、収率:89%)を清澄な油状物として与えた。
MS (ESI): 256.0 ([{81Br}M+H]+), 254.0 ([{79Br}M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.44 (2H), 7.15 (2H), 4.81 (1H), 4.67 (1H), 3.56 (1H), 3.11 (1H), 2.99 (1H), 1.73 (1H), 1.49 (1H)。
THF(100mL)中の(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(6.3g)の溶液に、K2CO3(10.3g)及びBoc2O(6.5g)を加えた。TLC分析が反応の完了を示すまで、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2(200mL)に溶解し、濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(4.0g、収率:45%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.48 (2H), 7.22 (1H), 7.14 (1H), 4.97 (1H), 4.75 (1H), 4.35 (1H), 3.48 (1H), 3.34 (1H), 1.77 (1H), 1.63 (1H), 1.554-1.499 (9H)。
ジオキサン(3mL)中の4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(33mg、CAS:147149-98-2)及びtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(50mg)の溶液に、Cs2CO3(136mg、CAS:534-17-8)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、CAS:51364-51-3)及びビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、20mg、CAS:161265-03-8)を加えた。反応物をN2雰囲気下90℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、薄いシリカパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗tert−ブチル(1S,3R,4S)−3−[4−[[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]アミノ]フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(40mg)を褐色の油状物として与え、これを次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 8.27 (1H), 7.47 (2H), 7.36 (2H), 7.31 (1H), 7.18 (1H), 5.20 (1H), 4.95 (1H), 4.43 (1H), 3.45 (1H), 3.36 (1H), 2.11 (1H), 1.84 (1H)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
a)tert−ブチル(1S,3R,4S)−3−[4−(ベンズヒドリリデンアミノ)フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート
無水トルエン(10mL)中のtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(1.0g)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(BINAP、200mg、CAS:98327-87-8)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(200mg、CAS:51364-51-3)及びナトリウムtert−ブトキシド(806mg、CAS:865-48-5)の溶液に、ベンゾフェノンイミン(610mg、CAS:1013-88-3)を加えた。反応物を、N2雰囲気下、マイクロ波中90℃で30分間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。混合物を室温まで冷まし、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=5:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1S,3R,4S)−3−[4−(ベンズヒドリリデンアミノ)フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(1.15g、収率89%)を黄色の固体として与えた。MS (ESI): 455.2 ([M+H]+)。
無水MeOH(10mL)中のtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−[4−(ベンズヒドリリデンアミノ)フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(1.15g)の溶液に、0℃で、酢酸ナトリウム(802mg、CAS:127-09-3)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(348mg、CAS:5470-11-1)を加えた。TLC分析が反応の完了を示すまで、反応物を0℃で30分間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=1:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−アミノフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(500mg、収率68%)を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 291.2 ([M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.11 (1H), 7.05 (1H), 6.68 (2H), 4.94 (1H), 4.72 (1H), 4.31 (1H), 3.66 (2H), 3.47 (1H), 3.32 (1H), 1.86 (1H), 1.61 (1H), 1.54-1.50 (9H)。
無水DMF(1mL)中のtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−アミノフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(40mg)の溶液に、HATU(67mg、CAS:148893-10-1)及びDIPEA(104mg、CAS:7087-68-5)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(50mg、CAS:80194-69-0)を加えた。LCMS分析が反応の完了を示すまで、反応物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2(20mL)に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗tert−ブチル(1S,3R,4S)−3−[4−[[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(40mg)を黄色の固体として与え、これを次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 9.04 (1H), 8.39 (2H), 7.87 (2H), 7.40 (2H), 5.16 (1H), 4.95 (1H), 4.40 (1H), 3.46 (1H), 3.36 (1H), 2.14 (1H), 1.82 (1H)。
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに4−クロロ−5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS:1291275-83-6)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 361.2 ([{37Cl}M+H]+), 359.2 ([{35Cl}M+H]+)。
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
標記化合物を、実施例35と同様にして、工程(f)において4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに4−クロロベンジルアミン(CAS:104-86-9)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 317.1 ([{37Cl}M+H]+), 315.2 ([{35Cl}M+H]+)。
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アニリン
標記化合物を、実施例35と同様にして、工程(f)において4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(CAS: 3300-51-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 349.2 ([M+H]+)。
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
標記化合物を、実施例35と同様にして、工程(f)において4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに4−フルオロベンジルアミン(CAS:140-75-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 299.2 ([M+H]+)
N−ブチル−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
標記化合物を、実施例35と同様にして、工程(f)において4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりにn−ブチルアミン(CAS:109-73-9)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 247.2 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(CAS:878742-59-7)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.2 ([M+H]+)
3−イソプロピル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに3−イソプロピルピラゾール−5−カルボン酸(CAS:92933-47-6)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 327.3 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに6−トリフルオロメチルニコチン酸(CAS:231291-22-8)を使用して得た。ロウ状の固体。MS (ESI): 364.2 ([M+H]+)
4−クロロ−3−エトキシ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)メチル3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート
トルエン(30mL)中のヒドラジン一水和物(3.85g、CAS:7803-57-8)の溶液に、酢酸(15mL)及びジメチルアセチレンジカルボキシラート(10g、CAS:762-42-5)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(7.5g、収率75%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.81 (1H), 10.03 (1H), 5.96 (1H), 3.77 (3H)。
DMF(25mL)中のメチル3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(4g)の溶液に、K2CO3(5.83g)及びヨードエタン(4.8g、CAS:75-03-6)を加えた。反応物を室温で15時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(10ml)からの再結晶によって精製して、メチル3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(2.2g、収率46%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.12 (1H), 6.22 (1H), 4.13~4.08 (2H), 3.81~3.75 (3H), 1.32~1.25 (3H)。
DMF(40mL)中のメチル3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(2.2g)の溶液に、0℃で、N−クロロスクシンイミド(2.06g、CAS:128-09-6)を加えた。反応物を50℃に温め、撹拌を15時間続けた。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル4−クロロ−3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(1.65g、収率63%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (1H), 4.26~4.20 (2H), 3.85 (3H), 1.33~1.30 (3H)。
THF/MeOH(V/V=1:1、30mL)中のメチル4−クロロ−3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(1.65g)の溶液に、氷浴冷却下で、1M NaOH水溶液(16mL)を加えた。反応物を還流条件下で3時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、濃HCl溶液でpHを1に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、4−クロロ−3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1.4g、収率92%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.25 (1H), 4.25~4.20 (2H), 1.33~1.30 (3H)。
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−エトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([{37Cl}M+H]+), 363.2 ([{35Cl}M+H]+)。
4−クロロ−3−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS:29400-84-8)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 335.2 ([{37Cl}M+H]+), 333.2 ([{35Cl}M+H]+)。
4−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに4−メチルピラゾール−3−カルボン酸(CAS:82231-51-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 299.0 ([M+H]+)。
4−クロロ−1−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−プロピル−ピラゾール−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに4−クロロ−1−メチル−5−プロピル−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS:1248078-41-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 377.2 ([{37Cl}M+H]+), 375.2 ([{35Cl}M+H]+)。
4−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS:1340578-20-2)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 363.2 ([{37Cl}M+H]+), 361.2 ([{35Cl}M+H]+)。
3−エチル−4−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS:957129-38-3)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 327.2 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAS:881409-53-6)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 394.3 ([M+H]+)
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリン
標記化合物を、実施例35と同様にして、工程(f)において4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(CAS:93919-56-3)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([M+H]+)。
(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
標記化合物を、実施例35の調製の間の工程(d)で得た。
MS (ESI): 256.0 ([{81Br}M+H]+), 254.0 ([{79Br}M+H]+)。
(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
a)[(2R,4R)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−(4−ブロモフェニル)メタノン
無水THF(1.0L)中の1,4−ジブロモベンゼン(54.5g、CAS:106-37-6)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M、91mL、CAS:109-72-8)を滴下した。撹拌を30分間続けた。次に、この溶液を、−78℃で、無水THF(1.0L)中の(1R,4R)−5−ベンゾイル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(50g)の溶液にゆっくり加えた。反応物を30分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(300mL)を加えて反応をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2(1.0L)に溶解した。有機層を回収した。水層をCH2Cl2(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:3(体積))によって精製して、[(2R,4R)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−(4−ブロモフェニル)メタノン(30g、収率:35%)を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 376.0 ([{81Br}M+H]+), 374.0 ([{79Br}M+H]+)。
MeOH(300mL)中の[(2R,4R)−1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イル]−(4−ブロモフェニル)メタノン(33g)の溶液に、0℃で、NaBH4(13g)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。アセトンを加えて、過剰のNaBH4をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。飽和NH4Cl水溶液(200mL)を加えた。混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=1:2(体積))によって精製して、[(2R,4R)−2−[(S)−(4−ブロモフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(25g、収率:76%)を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 378.0 ([{81Br}M+H]+), 376.0 ([{79Br}M+H]+)。
脱水トルエン(300mL)中の[(2R,4R)−2−[(S)−(4−ブロモフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(22g)及びPPh3(18g)の溶液に、0℃で、DIAD(14g、CAS:2446-83-5)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル(600mL)に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:1(体積))によって精製して、[(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−フェニル−メタノン(12g、収率:57%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 360.0 ([{81Br}M+H]+), 358.0 ([{79Br}M+H]+)。
MeOH(35mL)中の[(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]−フェニル−メタノン(12.5g)の溶液にKOH(39g)を加えた。LCMS分析が反応の完了を示すまで、反応物を還流温度で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2(200mL)に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH:CH2Cl2=1:20〜1:5(体積))によって精製して、(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(7g、収率75%)を清澄な油状物として与えた。
MS (ESI): 256.0 ([{81Br}M+H]+), 254.0 ([{79Br}M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4、400MHz): δ 7.51 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 4.90 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 3.66 (s, 1H) , 3.07 (d, 1H) , 2.98 (d, 1H) , 1.79 (d, 1H) , 1.54 (d, 1H)。
N−(4−クロロフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
a)4−[(1S,3R,4S)−5−tert−ブトキシカルボニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]安息香酸
THF(20mL)中のtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(800mg、2.25mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M、1.2mL、2.9mmol、CAS:109-72-8)を加えた。撹拌を−78℃で30分間続けた。乾燥CO2を溶液中に10分間バブリングさせた。溶液を室温まで温めた。反応溶液に1M HCl水溶液を加えて、pHを4〜5に調整した。混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH=100/1〜30/1(体積))によって精製して、4−[(1S,3R,4S)−5−tert−ブトキシカルボニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]安息香酸(450mg、収率62%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 2H), 7.42 (dd, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.57~1.55 (m, 9H)。
DMF(1mL)中の4−[(1S,3R,4S)−5−tert−ブトキシカルボニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]安息香酸(40mg、0.125mmol)の溶液に、HATU(52mg、0.14mmol、CAS:148893-10-1)、DIPEA(49mg、0.38mmol、CAS:7087-68-5)及び4−クロロアニリン(16mg、0.125mmol、CAS:106-47-8)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈した。溶液をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2(1mL)とトリフルオロ酢酸(1mL)の混合物に溶解した。溶液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.1%TFA含有)、C−18カラム)によって精製して、N−(4−クロロフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド(25mg、収率61%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (d, 1H)。
MS (ESI): 330.9 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
N−(4−ブロモフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例55と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−ブロモアニリン(CAS: 106-40-1)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 374.9 ([{81Br}M+H]+), 372.9 ([{79Br}M+H]+)。
N−(4−フルオロフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例55と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−フルオロアニリン(CAS:371-40-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 313.0 ([M+H]+)。
N−(4−エトキシフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例55と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−エトキシアニリン(CAS:156-43-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 339.0 ([M+H]+)。
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例55と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−(トリフルオロメチル)アニリン(CAS:455-14-1)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 363.0 ([M+H]+)。
N−(6−クロロ−3−ピリジル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例55と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに3−アミノ−6−クロロピリジン(CAS:5350-93-6)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 332.1 ([{37Cl}M+H]+), 330.1 ([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
標記化合物を、実施例35と同様にして、工程(f)において4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに5−アミノ−2−トリフルオロメチルピリジン(CAS:106877-33-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 336.2 ([M+H]+)。
N−(6−エトキシ−3−ピリジル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例55と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに6−エトキシ−3−ピリジンアミン(CAS:52025-34-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+)。
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例55と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(CAS:3300-51-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 377.1 ([M+H]+)。
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例55と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−クロロベンジルアミン(CAS:104-86-9)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 345.1 ([{37Cl}M+H]+), 343.1 ([{35Cl}M+H]+)。
N−(3−メトキシプロピル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
標記化合物を、実施例35と同様にして、工程(f)において4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに3−メトキシプロピルアミン(CAS:5332-73-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 263.1 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アセトアミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)酢酸(CAS:675-67-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 331.1 ([M+H]+)。
3−エチル−4−メチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート
THF(150mL)中の(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(6.8g、27mmol)の溶液に、K2CO3(11g、81mmol)及びBoc2O(7g、32mmol、CAS:24424-99-5)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(4.0g、収率:45%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.49 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.36 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.65-1.51 (m, 10H)。
無水トルエン(10mL)中のtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(1.0g、3mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(BINAP、373mg、0.6mmol、CAS:98327-87-8)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(275mg、0.3mmol、CAS:51364-51-3)及びナトリウムtert−ブトキシド(873mg、9mmol、CAS:865-48-5)の溶液に、ベンゾフェノンイミン(652mg、3.6mmol、CAS:1013-88-3)を加えた。反応物を、N2雰囲気下、マイクロ波中90℃で30分間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。混合物を室温まで冷まし、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=10:1(体積))によって精製して、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−[4−(ベンズヒドリリデンアミノ)フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(1.1g、収率81%)を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 455.2 ([M+H]+)。
無水MeOH(5mL)中のtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−[4−(ベンズヒドリリデンアミノ)フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(454mg、1mmol)の溶液に、0℃で、酢酸ナトリウム(328mg、4mmol、CAS:127-09-3)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(138mg、2.0mmol、CAS:5470-11-1)を加えた。TLC分析が反応の完了を示すまで、反応物を0℃で30分間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、NaOH水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=1:0〜1:1(0.1%トリエチルアミン含有))によって精製して、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−アミノフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(200mg、収率72%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.13 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (2H), 4.96 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.33 (1H), 3.48 (dd, 1H), 3.34 (t, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.65-1.51 (m, 10H)。
無水DMF(1mL)中の5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(20mg、0.129mmol、CAS:957129-38-3)の溶液に、HATU(52mg、0.129mmol、CAS:148893-10-1)及びDIPEA(26mg、0.258mmol、CAS:7087-68-5)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌した。tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−アミノフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(25mg、0.086mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。TLC分析は、反応の完了を示した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.3%NH3・H2O含有)、C−18カラム)によって精製して、tert−ブチル(1R,3S,4R)−3−[4−[(3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)アミノ]フェニル]−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラートを白色の固体として与え、次に、これを脱水CH2Cl2(2mL)とTFA(1mL、CAS:76-05-1)の混合物に溶解した。混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.5%NH3・H2O含有)、C−18カラム)によって精製して、3−エチル−4−メチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(6mg、2工程で21%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 327.2 ([M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 7.70 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.24 (t, 3H)。
4−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS:1340578-20-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 363.0 ([{37Cl}M+H]+), 361.0 ([{35Cl}M+H]+)。
3−シクロプロピル−4−メチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)エチル3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート
無水エタノール(150mL)中のナトリウムエトキシド(7.6g、0.112mol、CAS:141-52-6)の溶液に、N2雰囲気下室温で、シュウ酸ジエチル(16.4g、0.112mol、CAS:95-92-1)を少しずつ加えた。その後、エチルシクロプロピルケトンを加えた。混合物を50℃で20時間撹拌した。溶液を室温まで冷ました。酢酸(9g、0.15mmol)及びヒドラジン一水和物(純度98%、8.1g、0.15mol、CAS:7803-57-8)を加えた。LCMS分析が反応の完了を示すまで、反応物を50℃で12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(400mL)に溶解し、ブライン(40ml)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1(体積))による精製は、生成物エチル3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(1g、収率4.6%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 195.1 ([M+H]+)。
エタノール/H2O(V/V=5:1、12mL)中のエチル3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(1g、5mmol)の溶液に、NaOH(0.6g、15mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、2N HCl(20mL)でpH=約2に酸性化した。混合物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥は、3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(250mg、収率30%)を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 167.1 ([M+H]+)。
1HNMR (メタノール-d4, 400MHz) δ 2.28 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.76 (m, 2H)。
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 339.0 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)アセトアミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)酢酸(CAS:840489-14-7)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 345.2 ([M+H]+)。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(CAS:80194-69-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 364.1 ([M+H]+)。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボン酸(CAS:231291-22-8)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 364.1 ([M+H]+)。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アセトアミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)酢酸(CAS:675-67-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 331.1 ([M+H]+)。
2−エチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに2−エチルピリミジン−5−カルボン酸(CAS:72790-16-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 325.1 ([M+H]+)。
3−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに3−イソプロピルピラゾール−5−カルボン酸(CAS:92933-47-6)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 327.2 ([M+H]+)。
4−クロロ−3−エチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS:158668-22-5)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 349.1 ([{37Cl}M+H]+), 347.1 ([{35Cl}M+H]+)。
3−シクロプロピル−4−フルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに5−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS:681034-74-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 343.2 ([M+H]+)。
4−フルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−フルオロ−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS:681034-64-0)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 345.2 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例35と同様にして、工程(f)において4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−アミノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(CAS:852921-89-2)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 367.1 ([M+H]+)。
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−アミン
標記化合物を、実施例35と同様にして、工程(f)において4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−アミン(CAS:1431654-73-7)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 367.1 ([M+H]+)。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(CAS:878742-59-7)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([M+H]+)。
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS:1291275-83-6)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 361.1 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−アミン
標記化合物を、実施例80と同様にして、パラジウム触媒カップリング工程においてtert−ブチル(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラートを使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 367.2 ([M+H]+)。
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド
標記化合物を、実施例36と同様にして、工程(c)において5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸の代わりに4,4,4−トリフルオロ酪酸(CAS:406-93-9)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 315.1 ([M+H]+)。
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド
a)4−[(1R,3S,4R)−5−tert−ブトキシカルボニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]安息香酸
THF(20mL)中のtert−ブチル(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(800mg、2.25mmol、実施例67、工程aで調製)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.17mL、2.93mmol)を加えた。撹拌を30分間続けた。乾燥CO2を溶液中に10分間バブリングさせた。溶液を室温まで温めた。TLC分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液に1M HCl水溶液を加えて、pHを4〜5に調整した。混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル(100mL)で希釈し、30分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、高真空下で乾燥させて、4−[(1R,3S,4R)−5−tert−ブトキシカルボニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]安息香酸(300mg、収率42%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (t, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (d, 9H)。
脱水DMF(1mL)中の4−[(1R,3S,4R)−5−tert−ブトキシカルボニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]安息香酸(40mg、0.125mmol)の溶液に、HATU(52.4mg、0.138mmol、CAS:148893-10-1)、ジイソプロピルエチルアミン(48.6mg、0.376mmol)及び4−クロロアニリン(16mg、0.125mmol、CAS:106-47-8)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈した。混合物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2(1mL)とトリフルオロ酢酸(1mL)の混合物に溶解した。溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:CH3CN(0.1%TFA含有)、C−18カラム)によって精製して、4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド(20mg、0.061mmol、収率48%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.97 (d, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (dd, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (dd, 1H)。
MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
N−(4−ブロモフェニル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例85と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−ブロモアニリン(CAS:106-40-1)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 374.9 ([{81Br}M+H]+), 372.9 ([{79Br}M+H]+)。
N−(4−フルオロフェニル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例85と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−フルオロアニリン(CAS:371-40-4)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 313.0 ([M+H]+)。
N−(4−エトキシフェニル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例85と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−エトキシアニリン(CAS:156-43-4)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 339.0 ([M+H]+)。
2−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラゾール−3−カルボキサミド
a)メチル5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
トルエン(300mL)と酢酸(180mL)の混合物中のヒドラジン一水和物(44.8g、0.894mol、CAS:7803-57-8)の溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシラート(100mL、0.813mol、CAS:762-42-5)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(67.5g、収率59%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 10.03 (br, 1H), 5.91 (br, 1H), 3.78 (s, 3H)。
DMF(100ml)中のメチル5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(10g、70.4mmol)の溶液に、Cs2CO3(25g、77.5mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(16.3g、70.4mmol、CAS:6226-25-1)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を氷水500mlに慎重に注いだ。沈殿物を濾過によって回収して、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(12g、収率76%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)。
DMF(100.0ml)中のメチル5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(12.0g、53.4mmol)、Cs2CO3(52.0g、161mmol)の溶液に、2−ブロモプロパン(7.2g、56.0mmol、CAS:75-26-3)を少しずつ加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮して、水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収して、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル2−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラゾール−3−カルボキシラート(10.3g、収率74%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.45 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.36 (d, 6H)。
MeOH/水(V/V=3:1、50.0ml)の混合物中のメチル2−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラゾール−3−カルボキシラート(4.3g、16.2mmol)、NaOH(1.9g、48.5mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、0℃で、濃HCl(5ml)を用いて溶液のpHを4〜5に調整した。溶液を氷水500mlに慎重に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、2−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラゾール−3−カルボン酸(3.86g、収率95%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.37 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 1.34 (d, 6H)
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに2−イソプロピル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラゾール−3−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 425.2 ([M+H]+)。
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)アセトアミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)酢酸(CAS:840489-14-7)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 345.1 ([M+H]+)
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4,4,4−トリフルオロ酪酸(CAS:406-93-9)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 315.1 ([M+H]+)。
3−ブチル−4−フルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)エチル3−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート
無水エタノール(400mL)中のEtONa(13.2g、0.2mol、CAS:141-52-6)の溶液に、0〜5℃で、シュウ酸ジエチル(29.2g、0.2mol、CAS:95-92-1)及び2−ヘキサノン(20g、0.2mol、CAS:591-78-6)を加えた。溶液を50℃に温め、撹拌を一晩続けた。混合物を0〜5℃に冷却した。酢酸(12g、0.2mol)、続いて、ヒドラジン一水和物(10g、0.2mol、CAS:7803-57-8)を加えた。混合物を30℃で12時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(500mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(1L)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH=200/1〜80/1(体積))によって精製して、エチル3−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(13g、収率33%)を黄色の固体として与えた。
CH3CN(500mL)中のエチル3−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(8.0g、40.8mmol)の溶液に、0℃で、Selectfluor(17.3g、48.9mmol、CAS:140681-55-6)を加えた。次に、溶液を70℃で15時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をHCl水溶液(3N、200mL)で希釈し、CH2Cl2(500mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH=200/1〜100/1(体積))によって精製して、エチル3−ブチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(1.4g、収率16%)を黄色の油状物として与えた。
THF/MeOH(20/20mL)中のエチル3−ブチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(1.4g、6.53mmol)の溶液に、0℃で、1M NaOH水溶液(13.1mL、13.1mmol)を加えた。次に、溶液を3時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、濃HClでpH約1に酸性化した。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)から再結晶化して、3−ブチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.4g、収率33%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (br, 1H), 2.55 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
MS(ESI): 187.0 ([M+H]+), 209.0 ([M+Na]+)。
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに3−ブチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.73 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。
MS (ESI): 359.2 ([M+H]+)。
3−ブチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)3−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
THF/MeOH(30/30mL)中のエチル3−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(5.0g、25.5mmol)の溶液に、0℃で、1M NaOH水溶液(51mL、51mmol)を加えた。次に、溶液を3時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、濃HClで約pH=1に酸性化した。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)から再結晶化して、3−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(2.0g、収率47%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (br, 2H), 6.47 (s, 1H), 2.59 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)。
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに3−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+)。
N−(6−クロロ−3−ピリジル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例85と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに3−アミノ−6−クロロピリジン(CAS:5350-93-6)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 332.1 ([{37Cl}M+H]+), 330.1 ([{35Cl}M+H]+)。
N−(6−エトキシ−3−ピリジル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例85と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに6−エトキシ−3−ピリジンアミン(CAS:52025-34-0)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 340.2 ([M+H]+)。
4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例85と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(CAS:3300-51-4)を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 377.2 ([M+H]+)
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
標記化合物を、実施例85と同様にして、工程(b)において4−クロロアニリンの代わりに4−クロロベンジルアミン(CAS:104-86-9)を使用して得た。
MS (ESI): 345.1 ([{37Cl}M+H]+), 343.1 ([{35Cl}M+H]+)。
4−クロロ−3−エトキシ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)メチル5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
トルエン(30mL)中のヒドラジン一水和物(3.85g、0.077mol、CAS:7803-57-8)の溶液に、酢酸(15mL)及びジメチルアセチレンジカルボキシラート(10g、0.07mol、CAS:762-42-5)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(7.5g、収率75%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 10.04 (br, 1H), 5.96 (br, 1H), 3.77 (s, 3H)。
DMF(25mL)中のメチル5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(4g、28.17mmol)の溶液に、K2CO3(5.83g、42.2mmol)及びCH3CH2I(4.8g、31mmol、CAS:75-03-6)を加えた。溶液を室温で15時間撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(10ml)からの再結晶によって精製して、メチル5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(2.2g、収率46%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.28 (m, 3H)。
DMF(40mL)中のメチル5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(2.2g、12.94mmol)の溶液に、0℃で、N−クロロスクシンイミド(2.06g、15.5mmol、CAS:128-09-6)を加えた。反応物を50℃に温め、撹拌を15時間続けた。揮発性物質の大部分を減圧下で除去した。残留物を水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル4−クロロ−5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1.65g、収率63%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (br, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)。
THF/MeOH(V/V=1:1、30mL)中のメチル4−クロロ−5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1.65g、8.06mmol)の溶液に、0℃で、1M NaOH水溶液(16.1mL、16.1mmol)を加えた。次に、溶液を3時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、濃HClでpH=約1に酸性化した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、4−クロロ−5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.4g、収率92%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)。
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−クロロ−5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.65 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.80 (d, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.40 (t, 3H)。
MS (ESI): 365.1 ([{37Cl}M+H]+), 363.1 ([{35Cl}M+H]+)。
4−ブロモ−3−エチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−ブロモ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS:1291177-22-4)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 393.1 ([{81Br}M+H]+), 391.1 ([{79Br}M+H]+)。
4−フルオロ−3−イソブチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)エチル5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
無水エタノール(150mL)中のCH3CH2ONa(7g、0.1mol)の溶液に、シュウ酸ジエチル(15g、0.1mol、CAS:95-92-1)及び4−メチル−2−ペンタノン(10g、0.1mol、CAS:108-10-1)を加えた。混合物を50℃で20時間撹拌した。エチル6−メチル−2,4−ジオキソ−ヘプタノアートを含有する反応溶液を次の工程にそのまま使用した。
MS (ESI): 197.2 ([M+H]+)。
CH3CN(300mL)中のエチル5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(5.0g、25.5mmol)の溶液に、0℃で、Selectfluor(18.0g、51.0mmol、CAS:140681-55-6)を加えた。溶液を70℃で15時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物をHCl水溶液(3N、200mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH=200/1〜100/1(体積))による精製は、エチル4−フルオロ−5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1.4g、収率26%)を黄色の油状物として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.42 (m, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 0.95 (d, 6H)。
THF/MeOH(V/V=1:1、20mL)中のエチル4−フルオロ−5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1.4g、6.54mmol)の溶液に、0℃で、1M NaOH水溶液(13.1mL、13.1mmol)を加えた。次に、溶液を3時間還流した。反応溶液を水に注ぎ、濃HClでpH約1に酸性化した。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)から再結晶化して、4−フルオロ−5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.2g、収率99%)を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.37 (br, 1H), 2.44 (d, 2H), 1.89 (m, 1H), 0.87 (d, 6H)。
MS (ESI): 187.1 ([M+H]+)。
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−フルオロ−5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 359.2 ([M+H]+)。
3−イソブチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
エタノール/水(V/V=5:1、60mL)中のエチル5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(3g、15.3mmol)の溶液に、NaOH(1.8g、45.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(2×100mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥は、5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2g、収率80%)を白色の固体としてを与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 6.58 (s, 1H), 2.57 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (d, 6H)。
MS (ESI):169.2 ([M+H]+)。
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+)。
4−クロロ−3−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS:1291271-55-0)を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 363.1 ([{37Cl}M+H]+), 361.1 ([{35Cl}M+H]+)。
4−フルオロ−3−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)エチル5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
無水EtOH(500mL)中のCH3CH2ONa(23g、0.34mol)の溶液に、0℃で、シュウ酸ジエチル(50g、0.34mol、CAS:95-92-1)及び3−メチル−2−ブタノン(29g、0.34mol、CAS:563-80-4)を加えた。溶液を50℃で一晩撹拌した。混合物を0〜5℃に冷却し、酢酸(20.4g、0.34mol)、続いて、ヒドラジン一水和物(17.2g、0.34mol、CAS:7803-57-8)を加えた。混合物を30℃で一晩撹拌し、その後室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(500mL)で希釈し、酢酸エチル(1L)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH=200/1〜80/1(体積))による精製は、粗エチル5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(30g、収率48%)を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 183.1 ([M+H]+)。
CH3CN(300mL)中のエチル5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(5.0g、0.027mmol)の溶液に、0℃で、Selectfluor(12.65g、35.67mmol、CAS:140681-55-6)を加えた。溶液を70℃で15時間撹拌し、その後室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をHCl水溶液(3N、200mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH=200/1〜100/1(体積))による精製は、エチル4−フルオロ−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(900mg、収率17%)を黄色の油状物として与えた。
MS (ESI): 201.1 ([M+H]+)。
THF/MeOH(10/10mL)中のエチル4−フルオロ−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(900mg、4.49mmol)の溶液に、0℃で、1M NaOH水溶液(9mL、8.98mmol)を加えた。次に、溶液を3時間還流した。反応溶液を水に注ぎ、濃HClでpH約1に酸性化した。混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)から再結晶化して、4−フルオロ−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(450mg、収率58%)を白色の固体としてを与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 3.08 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS (ESI): 173.1 ([M+H]+)。
標記化合物を、実施例67と同様にして、工程(d)において5−エチル−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−フルオロ−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 345.2 ([M+H]+)
(1R,3R,4R)−3−(2−ピリジル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
a)[(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−カルボニル)ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン
THF(60mL)中の2−ブロモピリジン(3.64g、0.023mol、CAS:109-04-6)の溶液に、−70℃で、n−BuLi(2.5M、9.2mL、0.023mol)を加えた。混合物を30分間撹拌した。次に、上記溶液を、−70℃で、THF(100mL)中の(1R,4R)−5−ベンゾイル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(5g、0.023mol、CAS:444313-68-2)の溶液に滴下した。反応物を30分間撹拌した。次に、NH4Cl水溶液(100mL)の添加によって反応溶液をクエンチした。混合物をCH2Cl2(100mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH=200/1〜50/1(体積))によって精製して、[(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−カルボニル)ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(1.0g、収率15%)を黄色の油状物として与えた。
MS (ESI): 297.0 ([M+H]+)
MeOH(20mL)中の[(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−カルボニル)ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(1.0g、3.35mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(255mg、6.7mol)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。次に、反応溶液を水(50mL)に注いだ。混合物をCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=200/1〜50/1(体積))によって精製して、[(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−[(R)−ヒドロキシ(2−ピリジル)メチル]ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(720mg、収率72%)を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 299.0 ([M+H]+)
トルエン(20mL)中の[(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−[(R)−ヒドロキシ(2−ピリジル)メチル]ピロリジン−1−イル]−フェニル−メタノン(0.72g、2.41mmol)の溶液に、0℃で、PPh3(758mg、2.89mol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(584mg、2.89mmol、CAS:2446-83-5)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/酢酸エチル=10/1〜1/1(体積))によって精製して、フェニル−[(1R,3R,4R)−3−(2−ピリジル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]メタノン(350mg、収率52%)を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 281.1 ([M+H]+)。
MeOH(3mL)中のフェニル−[(1R,3R,4R)−3−(2−ピリジル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]メタノン(0.75g、2.67mmol)の溶液にKOH(3g、53.5mmol)を加えた。混合物を還流温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、MeOH(50mL)で希釈した。濃HClを加えてpHを約7に調整した。沈殿物を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(移動相A:H2O(0.5%NH3・H2O含有)、B:CH3CN、C18カラム)によって精製して、(1R,3R,4R)−3−(2−ピリジル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(10mg、収率2.1%)を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ8.51 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.59 (d, 1H)。
MS (ESI): 177.1 ([M+H]+)。
(1S,3S,4S)−3−(2−ピリジル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
標記化合物を、実施例104と同様にして、工程(a)において(1R,4R)−5−ベンゾイル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オンの代わりに(1S,4S)−5−ベンゾイル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(CAS:31560-25-5)を使用して得た。MS (ESI): 177.1 ([M+H]+)。
(1R,3S,4R)−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
標記化合物を、実施例104と同様にして、工程(a)において2−ブロモピリジンの代わりに1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(CAS:348-52-7)を使用して得た。
MS (ESI): 194.0 ([M+H]+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.38 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.74 (d, 1H), 1.51 (d, 1H)。
TAAR発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、基本的にはLindemann等によって記載されたとおりに、ヒト、ラット及びマウスのTAAR1のコード配列をゲノムDNAから増幅させた[14]。Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)を1.5mM Mg2+で使用し、精製したPCR産物を、製造業者の指示に従って、pCR2.1−TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローニングした。PCR産物をpIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローニングし、細胞株への導入の前に発現ベクターを配列検証した。
膜調製及び放射性リガンド結合
ラットTAAR1を安定的に発現するHEK−293細胞を、37℃及び5%CO2にて、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間加熱不活性化した)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)及び375μg/mlジェネティシン(Gibco)を含有するDMEM高グルコース培地中で維持した。細胞を、トリプシン/EDTAを使用して培養フラスコから剥がし、収集し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+不含)で2回洗浄し、4℃で5分間、1’000rpmでペレット化し、凍結し、そして−80℃で保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20mlに懸濁し、Polytron(PT 6000, Kinematica)を用いて14’000rpmで20秒間ホモジナイズした。ホモジェネートを、4℃で30分間、48’000×gで遠心分離した。その後、上清を除去及び廃棄し、Polytron(14’000rpmで20秒間)を使用してペレットを0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20mlに再懸濁した。この手順を繰り返し、最終ペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOHに再懸濁して、Polytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の2mlアリコートを−80℃で保存した。新しい膜バッチごとに、解離定数(Kd)を飽和曲線によって決定した。TAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO 2008/098857に記載されている)を、計算したKd値に等しい濃度(通常、2.3nM前後であった)で使用し、結果として、放射性リガンドのおよそ0.2%の結合及び全結合のおよそ85%に相当する特異的結合を生じた。非特異的結合を、10μMの未標識リガンドの存在下で結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範な濃度範囲(10pM〜10μM)で、2連で試験した。試験化合物(20μl/ウェル)を96ディープウェルプレート(TreffLab)に移し、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)(結合緩衝液)180μl、3.3×Kdの濃度(nM単位)の放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン300μl、並びに膜(1ml当たりタンパク質50μgで再懸濁した)500μlを加えた。96ディープウェルプレートを4℃で1時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter−96プレート(Packard Instrument Company)及び予めポリエチレンイミン(0.3%)中に1時間浸漬したガラスフィルターGF/C(Perkin Elmer)に通す急速濾過によって終了し、冷結合緩衝液1mlで3回洗浄した。Microscint 40(PerkinElmer)45μlの添加後、Unifilter−96プレートを密閉し、1時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を使用して放射活性を計数した。
膜調製及び放射性リガンド結合
マウスTAAR1を安定的に発現するHEK−293細胞を、37℃及び5%CO2にて、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間加熱不活性化した)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)及び375μg/mlジェネティシン(Gibco)を含有するDMEM高グルコース培地中で維持した。細胞を、トリプシン/EDTAを使用して培養フラスコから剥がし、収集し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+不含)で2回洗浄し、4℃で5分間、1’000rpmでペレット化し、凍結し、そして−80℃で保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20mlに懸濁し、Polytron(PT 6000, Kinematica)を用いて14’000rpmで20秒間ホモジナイズした。ホモジェネートを、4℃で30分間、48’000×gで遠心分離した。その後、上清を除去及び廃棄し、Polytron(14’000rpmで20秒間)を使用してペレットを0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20mlに再懸濁した。この手順を繰り返し、最終ペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOHに再懸濁して、Polytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の2mlアリコートを−80℃で保存した。新しい膜バッチごとに、解離定数(Kd)を飽和曲線によって決定した。TAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO 2008/098857に記載されている)を、計算したKd値に等しい濃度(通常、0.7nM前後であった)で使用し、結果として、放射性リガンドのおよそ0.5%の結合及び全結合のおよそ70%に相当する特異的結合を生じた。非特異的結合を、10μMの未標識リガンドの存在下で結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範な濃度範囲(10pM〜10μM)で、2連で試験した。試験化合物(20μl/ウェル)を96ディープウェルプレート(TreffLab)に移し、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)(結合緩衝液)180μl、3.3×Kdの濃度(nM単位)の放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン300μl、並びに膜(1ml当たりタンパク質60μgで再懸濁した)500μlを加えた。96ディープウェルプレートを4℃で1時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter−96プレート(Packard Instrument Company)及び予めポリエチレンイミン(0.3%)中に1時間浸漬したガラスフィルターGF/C(Perkin Elmer)に通す急速濾過によって終了し、冷結合緩衝液1mlで3回洗浄した。Microscint 40(PerkinElmer)45μlの添加後、Unifilter−96プレートを密閉し、1時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を使用して放射活性を計数した。
項目 成分 mg/1錠剤当たり
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iで示される化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta−Rx1500 6 6 6 30
4.微結晶セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し;適切な成形機で圧縮する。
項目 成分 mg/1カプセル当たり
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iで示される化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 −−−
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.項目1、2及び3を適切なミキサー中で30分間混合する。
2.項目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
Claims (13)
- 式I:
[式中、
Lは、結合、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NH−、−CH2NH−、−NH−又は−NHC(O)NH−であり;
R1は、水素、C 1−7 −アルキル、ハロゲン、C 1−7 −アルコキシ−アルキル、ハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルコキシ、又はハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルキルであるか、あるいは
フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、C 1−7 −アルキル、C 1−7 −アルコキシ、ハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルキル、ハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルコキシ、シクロアルキル又は−O−CH2−シクロアルキルからなる群より選択される1、2又は3個の置換基よって場合により置換されており;
Xは、CH又はNである]
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。 - R1が、水素、C 1−7 −アルキル、ハロゲン、C 1−7 −アルコキシ−アルキル、ハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルコキシ、又はハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルキルである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
- 以下:
(1R,3S,4R)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1S,3R,4S)−3−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
N−ブチル−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
(1S,3R,4S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1R,3S,4R)−3−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
N−(3−メトキシプロピル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アセトアミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)アセトアミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アセトアミド
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)アセトアミド
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド
(1R,3R,4R)−3−(2−ピリジル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1S,3S,4S)−3−(2−ピリジル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、又は
(1R,3S,4R)−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
である請求項2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。 - R1が、フェニルであり、これが、ハロゲン、C 1−7 −アルキル、C 1−7 −アルコキシ、ハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルキル、ハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルコキシ、シクロアルキル又は−O−CH2−シクロアルキルからなる群より選択される1、2又は3個の置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
- 以下:
3−クロロ−N−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−クロロ−N−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
1−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
1−(4−クロロフェニル)−3−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ウレア
1−(3−クロロフェニル)−3−[3−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ウレア
4−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
3−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
3−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−エトキシ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−エトキシ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ベンズアミド
1−(4−クロロフェニル)−3−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ウレア
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アニリン
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]アニリン
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリン
N−(4−クロロフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−ブロモフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−フルオロフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−エトキシフェニル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ブタンアミド
N−(4−ブロモフェニル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−フルオロフェニル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(4−エトキシフェニル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、又は
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
である請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。 - R1が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピラゾリルであり、これらが、ハロゲン、C 1−7 −アルキル、C 1−7 −アルコキシ、ハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルキル、ハロゲンによって置換されているC 1−7 −アルコキシ、シクロアルキル又は−O−CH2−シクロアルキルからなる群より選択される1、2又は3個の置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
- 以下:
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
6−エトキシ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
6−エトキシ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
2−シクロプロピル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
5−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−2−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
5−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリジン−2−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
2−シクロプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
2−エチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
3−イソプロピル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド
4−クロロ−3−エトキシ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−1−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−プロピル−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−クロロ−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−エチル−4−メチル−N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(6−クロロ−3−ピリジル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
N−(6−エトキシ−3−ピリジル)−4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
3−エチル−4−メチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−シクロプロピル−4−メチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド
2−エチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]ピリミジン−5−カルボキサミド
3−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−エチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−シクロプロピル−4−フルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−フルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
N−[4−[(1S,3R,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−アミン
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−アミン
2−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラゾール−3−カルボキサミド
3−ブチル−4−フルオロ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−ブチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(6−クロロ−3−ピリジル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
N−(6−エトキシ−3−ピリジル)−4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]ベンズアミド
4−クロロ−3−エトキシ−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−ブロモ−3−エチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−フルオロ−3−イソブチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−イソブチル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、又は
4−フルオロ−3−イソプロピル−N−[4−[(1R,3S,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
である請求項6に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体と薬学的に許容し得る担体及び/又は補助剤とを含む、医薬組成物。
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害を処置するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体と薬学的に許容し得る担体及び/又は補助剤とを含む、医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害の処置において治療活性物質として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害を治療的に及び/又は予防的に処置するための医薬を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2014/083549 | 2014-08-01 | ||
PCT/CN2014/083549 WO2016015333A1 (en) | 2014-08-01 | 2014-08-01 | 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl derivatives |
PCT/EP2015/067353 WO2016016292A1 (en) | 2014-08-01 | 2015-07-29 | 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017522353A JP2017522353A (ja) | 2017-08-10 |
JP6364121B2 true JP6364121B2 (ja) | 2018-07-25 |
Family
ID=53758230
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017505442A Active JP6364121B2 (ja) | 2014-08-01 | 2015-07-29 | 2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9790230B2 (ja) |
EP (1) | EP3174886B1 (ja) |
JP (1) | JP6364121B2 (ja) |
KR (1) | KR101911651B1 (ja) |
CN (1) | CN106661043B (ja) |
AR (1) | AR101359A1 (ja) |
CA (1) | CA2954209C (ja) |
MX (1) | MX2017001096A (ja) |
RU (1) | RU2697651C2 (ja) |
TW (1) | TWI583687B (ja) |
WO (2) | WO2016015333A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY195528A (en) | 2016-03-17 | 2023-01-30 | Hoffmann La Roche | 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar |
EP3463359A4 (en) * | 2016-06-02 | 2020-08-26 | Purdue Pharma LP | SPURENAMINE-ASSOCIATED RECEPTOR-1 AGONISTS AND PARTIAL AGONISTS FOR PAIN MANAGEMENT |
CN106187911A (zh) * | 2016-07-04 | 2016-12-07 | 烟台凯博医药科技有限公司 | 2‑三氟甲基嘧啶‑4‑羧酸及其衍生物和制备方法 |
US20230416199A1 (en) * | 2020-10-23 | 2023-12-28 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Inhibitors of amino acid transport |
WO2023033679A1 (en) * | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») | (azacycloalkyl)methoxy-substituted benzamides as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1) |
WO2023033681A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») | Substituted 2-(5-aryl-4 h-1,2,4-triazol-3-yl)ethanamines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1) |
WO2023033680A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») | Substituted 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[ f][1,4]oxazepines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1) |
WO2023156565A1 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Awakn Ls Europe Holdings Limited | Bridged ring compounds and their therapeutic use as cns agents |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3431257A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue (delta)-butyrolactame, pharmakologisch aktive zusammensetzungen derselben, verfahren zu ihrer herstellung und ihre medizinische verwendung |
CN1012172B (zh) * | 1984-08-24 | 1991-03-27 | 北京医学科学院药物研究所 | 新型黄皮酰胺类化合物的分离和提取方法 |
DE3927369A1 (de) * | 1989-08-19 | 1991-02-21 | Bayer Ag | Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe |
FR2912404B1 (fr) * | 2007-02-09 | 2009-04-10 | Sanofi Aventis Sa | Derives d'azabicycloalkane,leur preparation et leur application en therapeutique. |
US9452980B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
CN104768950A (zh) * | 2012-11-07 | 2015-07-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡嗪衍生物 |
SI3149002T1 (en) * | 2014-05-28 | 2018-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 5-Oxa-2-azabicyclo (2.2.2) octan-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo (2.2.1) heptan-4-yl derivatives as TAAR1 receptor modulators |
-
2014
- 2014-08-01 WO PCT/CN2014/083549 patent/WO2016015333A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-07-28 TW TW104124431A patent/TWI583687B/zh active
- 2015-07-29 KR KR1020177002662A patent/KR101911651B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-29 RU RU2017104264A patent/RU2697651C2/ru active
- 2015-07-29 MX MX2017001096A patent/MX2017001096A/es unknown
- 2015-07-29 WO PCT/EP2015/067353 patent/WO2016016292A1/en active Application Filing
- 2015-07-29 JP JP2017505442A patent/JP6364121B2/ja active Active
- 2015-07-29 EP EP15742309.6A patent/EP3174886B1/en active Active
- 2015-07-29 AR ARP150102417A patent/AR101359A1/es active IP Right Grant
- 2015-07-29 CN CN201580035802.9A patent/CN106661043B/zh active Active
- 2015-07-29 CA CA2954209A patent/CA2954209C/en active Active
-
2017
- 2017-01-26 US US15/416,485 patent/US9790230B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20170021352A (ko) | 2017-02-27 |
CA2954209A1 (en) | 2016-02-04 |
CA2954209C (en) | 2022-08-30 |
MX2017001096A (es) | 2017-04-27 |
JP2017522353A (ja) | 2017-08-10 |
RU2017104264A3 (ja) | 2019-02-27 |
TW201617349A (zh) | 2016-05-16 |
AR101359A1 (es) | 2016-12-14 |
KR101911651B1 (ko) | 2018-10-24 |
WO2016016292A1 (en) | 2016-02-04 |
BR112016028714A2 (pt) | 2017-08-22 |
TWI583687B (zh) | 2017-05-21 |
US9790230B2 (en) | 2017-10-17 |
RU2017104264A (ru) | 2018-09-04 |
EP3174886B1 (en) | 2021-02-17 |
US20170137435A1 (en) | 2017-05-18 |
EP3174886A1 (en) | 2017-06-07 |
CN106661043A (zh) | 2017-05-10 |
CN106661043B (zh) | 2020-01-17 |
RU2697651C2 (ru) | 2019-08-16 |
WO2016015333A1 (en) | 2016-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6364121B2 (ja) | 2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル誘導体 | |
RU2691629C1 (ru) | Производные имидазопиримидина в качестве модуляторов активности tnf | |
JP6539724B2 (ja) | Taarリガンドとしての置換アゼチジン誘導体 | |
JP6529998B2 (ja) | うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのtaar調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体 | |
JP6255516B2 (ja) | モルホリン−ピリジン誘導体 | |
JP6275870B2 (ja) | Taar1モジュレーターとしての5−オキサ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−イル及び5−オキサ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−4−イル誘導体 | |
JP6383860B2 (ja) | Taar調節因子としての6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル又は3−アミノクロマン−7−イル誘導体 | |
WO2017018475A1 (ja) | 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途 | |
KR20150065190A (ko) | 피라진 유도체 | |
JP2021035911A (ja) | 縮環ピラゾール誘導体及びその医薬用途 | |
BR112016028714B1 (pt) | Derivados de 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] heptan-3-ila, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170216 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170131 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171128 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180425 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180605 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180629 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6364121 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |