JP6539724B2 - Taarリガンドとしての置換アゼチジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはL1が−HC=である場合には存在せず;
R2/R2’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり;
R3/R4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L1は、−CH2−、−NR’−、−O−、−S−又は−CF2−であるか、あるいはR1が存在しないならば−HC=であり;R’は、水素又は低級アルキルであり;
L2は、結合、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、水素であるか、又は場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)であるか、あるいはL2が結合であるならば、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノであり;
Nは、1位又は2位の環窒素原子である]で示される化合物、あるいは薬学的に適切なその酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体に関する。
[式中、
R2/R2’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり;
R3/R4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L2は、結合、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、水素であるか、又は場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)であるか、あるいはL2が結合であるならば、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノである]で示される化合物、あるいは薬学的に適切なその酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体である。
N−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[[(2R)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
N−[4−[[(2R)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[[(2R)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
(S)−2−ベンジルアゼチジン
(2S,3S)−2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン
(2S,3R)−2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン
(2R,3R)−2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン
(2R,3S)−2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン
(2S,3S)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン
(2S,3R)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン
(2S,3S)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン
(2S,3R)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン
(2R,3R)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン
(2R,3S)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン
(2R,3R)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン
(2R,3S)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン
3−エチル−N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−エチル−N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−メトキシイソニコチンアミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
6−エトキシ−N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
2−シクロプロピル−N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−メトキシイソニコチンアミド
6−エトキシ−N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
2−シクロプロピル−N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−[4−[[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−3−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]尿素
N−[4−[[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−[4−[[(2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−3−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]尿素
1−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[4−[[(2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]尿素
1−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[4−[[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]尿素、又は
4−{[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル}−N−(3−ピリジル)ベンズアミド。
[式中、
R1は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはL1が−HC=である場合には存在せず;
R2/R2’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり;
R3/R4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L1は、−CH2−、−NR’−、−O−、−S−又は−CF2−であるか、あるいはR1が存在しないならば−HC=であり;R’は、水素又は低級アルキルであり;
L2は、結合、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、水素であるか、又は場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)であるか、あるいはL2が結合であるならば、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノである]で示される化合物、あるいは薬学的に適切なその酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体である。
3−ベンジルアゼチジン
N−[4−[アゼチジン−3−イル(メチル)アミノ]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルアミノ)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−4−クロロベンズアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−シアノ−6−メトキシイソニコチンアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−エチル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−メチル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]ベンズアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−フェニル−ベンズアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−1−エチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−シクロプロピル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−6−エトキシ−ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)ベンズアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−ブロモ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−tert−ブチル−4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−2−シクロプロピル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−2−シクロプロピル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
3−ベンジル−3−フルオロ−アゼチジン
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−[(4−ブロモフェニル)−ジフルオロ−メチル]アゼチジン
N−[4−[アゼチジン−3−イル(ジフルオロ)メチル]フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
4−クロロ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ベンズアミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−N−(6−クロロ−3−ピリジル)ベンズアミド
6−クロロ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
4−クロロ−3−エチル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
6−エトキシ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリダジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−6−エトキシ−ピリダジン−3−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
1−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
1−(3−クロロフェニル)−3−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素、又は
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素。
[式中、
R2/R2’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり;
R3/R4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L2は、結合、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、水素であるか、又は場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)であるか、あるいはL2が結合であるならば、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノである]で示される化合物、あるいは薬学的に適切なその酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体、例えば、以下の化合物である:
3−[(4−ブロモフェニル)メチレン]アゼチジン
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−6−クロロニコチンアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−フルオロフェニル)−6−クロロニコチンアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−6−エチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−フルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素、又は
1−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)尿素。
[式中、置換基は、上記のとおりである]で示される化合物、例えば、以下の化合物である:
3−ベンジルアゼチジン
3−ベンジル−3−フルオロ−アゼチジン
4−クロロ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ベンズアミド
6−クロロ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
4−クロロ−3−エチル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
6−エトキシ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリダジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
1−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
1−(3−クロロフェニル)−3−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素、又は
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)尿素。
[式中、置換基は、上記のとおりである]で示される化合物、例えば、以下の化合物である:
N−[4−[アゼチジン−3−イル(メチル)アミノ]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルアミノ)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド。
[式中、置換基は、上記のとおりである]で示される化合物、例えば、以下の化合物である:
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−4−クロロベンズアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−シアノ−6−メトキシイソニコチンアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−エチル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−メチル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]ベンズアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−フェニル−ベンズアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−1−エチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−シクロプロピル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−6−エトキシ−ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)ベンズアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−ブロモ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−tert−ブチル−4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−2−シクロプロピル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−ブロモ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−N−(6−クロロ−3−ピリジル)ベンズアミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−6−エトキシ−ピリダジン−3−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)尿素。
[式中、置換基は、上記のとおりである]で示される化合物、例えば、以下の化合物である:
N−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−2−シクロプロピル−ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
1−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)尿素。
[式中、置換基は、上記のとおりである]で示される化合物、例えば、以下の化合物である:
3−[(4−ブロモフェニル)−ジフルオロ−メチル]アゼチジン
N−[4−[アゼチジン−3−イル(ジフルオロ)メチル]フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド。
a)式(IIA)、(IIB)及び(IIC):
で示される化合物からN−保護基(PG)を切断することにより、式(IA)、(IB)及び(IC):
[式中、PGは、−C(O)O−tert−ブチル又は−C(O)O−ベンジルから選択されるN−保護基であり、そして他の定義は、上記のとおりである]で示される化合物にすること、並びに
必要に応じて、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
[式中、Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)であり、そして置換基R1、R3、R4及びR5は、上記のとおりである]。
好ましい条件は、室温で16時間、DMF中の、N−メチルモルホリンを伴うHBTUである。
tert−ブチル 3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシラートでの好ましい条件は、65℃で16時間、THF中の触媒のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、触媒の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、LiHMDSである。
tert−ブチル 3−アミノアゼチジン−1−カルボキシラートでの好ましい条件は、60℃で16時間、DMSO中の触媒のヨウ化銅(0)、触媒のL−プロリン、K2CO3である。
好ましい条件は、室温で2時間、CH2Cl2中のCF3COOHの使用である。
[式中、Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)であり、そして置換基R3、R4及びR5は、上記のとおりであり;Xは、ハロゲンである]。
好ましい条件は、0〜65℃で16時間、DMF中の水素化ナトリウムである。
好ましい条件は、100℃で3時間、トルエン中の触媒のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、触媒のrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル及びナトリウム tert−ブトキシドである。
好ましい条件は、50℃で16時間、MeOH中の、酢酸ナトリウムを伴うヒドロキシルアミン塩酸塩である。
好ましい条件は、室温で16時間、DMF中の、N−メチルモルホリンを伴うHBTUである。
好ましい条件は、30〜60℃で16〜24時間、THF中で塩基の非存在下である。
好ましい条件は、室温で2時間、CH2Cl2中のCF3COOHである。
好ましい条件は、95℃で16時間、1,4−ジオキサン中の触媒のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、触媒の4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、Cs2CO3である。
好ましい条件は、0℃〜室温で1時間、ジクロロメタンとメタノールの4:1混合物中のNaBH4である。
好ましい条件は、0℃〜室温で2時間、CH2Cl2中のトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素である。
好ましい条件は、高温で2時間、溶媒の非存在下である。
好ましい条件は、−78℃〜室温で1時間、THF中のLDAである。
好ましい条件は、室温及び1atm H2で4時間、MeOH中のパラジウム担持炭素である。
好ましい条件は、−78℃〜室温で16時間、THF中である。
好ましい条件は、−78℃〜室温で1時間、ジクロロメタン中のDeoxo-Fluor(商標)の使用である。
好ましい条件は、0℃〜室温で16時間、THF中のNaHである。
好ましい条件は、室温及び1atm H2で16時間、化学量論量の塩酸水溶液の存在下でのMeOH中のパラジウム担持炭素の使用である。
好ましい条件は、−20℃〜0℃で1時間、硫酸とジクロロメタンの2:1混合物中の化学量論量の硝酸の使用である。
好ましい条件は、室温で16時間、MeOH中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
好ましい条件は、室温及び1atm H2で16時間、EtOAc中のパラジウム担持炭素である。
好ましい条件は、−20℃〜室温で16時間、ジクロロメタン中のトリエチルアミンである。
好ましい条件は、0〜80℃で16時間、DMF中のNaHである。
好ましい条件は、塩基の非存在下での1,2−ジクロロエタン中のClC(O)OCH(Cl)Me、次いで還流温度で1〜2時間MeOHでの処理である。
好ましい条件は、室温で16時間、MeOH中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
好ましい条件は、90℃で16時間、トルエン中の触媒のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、触媒のrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
この変換はまた、MeOH、EtOH、1,4−ジオキサン、THF、DMF又はこれらの混合物のような溶媒中で、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような塩基を伴う、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によっても達成できる。
好ましい条件は、50℃で16時間、MeOH中の、酢酸ナトリウムを伴うヒドロキシルアミン塩酸塩である。
好ましい条件は、0〜80℃で16時間、DMF中のNaHである。
好ましい条件は、45℃で4時間、MeOHと水との2:1混合物中のLiOHである。
好ましい条件は、室温で16時間、DMF中の、N−メチルモルホリンを伴うHBTUである。
好ましい条件は、室温及び1atm H2で16時間、化学量論量の塩酸水溶液の存在下でのMeOH中のパラジウム担持炭素の使用である。
好ましい条件は、0℃〜室温で2時間、THF中のKHMDSである。
好ましい条件は、室温及び1atm H2で16時間、EtOAc中のパラジウム担持炭素である。
好ましい条件は、0〜60℃で16時間、DMF中のNaHである。
[式中、置換基R1、R3、R4及びR5は、上記されており、そしてRは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)である]。
好ましい条件は、室温で16時間、DMF中の、N−メチルモルホリンを伴うHBTUである。
好ましい条件は、−78℃〜−25℃で30分間、THF中である。
第2段階において、低温でジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、THF、DME、又はTBMEのようなエーテル系溶媒中でWeinrebアミド(43)に(4−ブロモフェニル)リチウムを付加すると、所望のケトン(44)がもたらされた。
好ましい条件は、−78℃で90分間、THF中であり、続いて−25℃まで4時間温める。
好ましい条件は、室温で5日間、ジクロロメタン中のDeoxo-Fluor(商標)の使用である。
好ましい条件は、100℃で16時間、1,4−ジオキサン中の触媒のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、触媒の4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、K3PO4である。
好ましい条件は、室温で2時間、CH2Cl2中のCF3COOHの使用である。
[式中、置換基R、R2、R2’、R3、R4は、上記のとおりであり、そして定義L2’は、結合又は−NHC(O)−であり、そしてRは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)である]。
好ましい条件は、−20℃〜0℃で1時間、硫酸とジクロロメタンの2:1混合物中の化学量論量の硝酸の使用である。
好ましい条件は、室温で16時間、MeOH中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
好ましい条件は、室温及び1atm H2で16時間、EtOAc中のパラジウム担持炭素である。
好ましい条件は、HPLCの使用(カラム:Reprosil Chiral-NR、250×50mm;溶離液:10% エタノール/ヘプタン;圧力:18bar;流量:35mL/分)である。
詳細には、式(IA)の化合物を、実施例90により調製してもよい。
[式中、置換基R5、R2、R2’、R3、R4は、上記のとおりであり、そして定義L2’は、結合又は−NHC(O)−であり、そしてRは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)である]。
好ましい条件は、0℃で2時間、THF中のクロロギ酸メチル、N−メチルモルホリンと、これに続く0℃〜室温で1時間、水中でのNaBH4での還元である。
好ましい条件は、60℃で2時間、1,4−ジオキサン中の4.0M HCl、続いて室温まで16時間冷却させることである。
好ましい条件は、室温で16時間、MeOH中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと、これに続く室温で1時間、NaBH4での還元である。
好ましい条件は、0℃〜45℃で2時間、CH2Cl2中のSOCl2である。
好ましい条件は、0℃〜65℃で5時間、THF中のLiHMDSの使用である。
好ましい条件は、室温で48時間、CH3CNとH2Oとの4:1混合物中の(NH4)2Ce(NO3)6の使用である。
好ましい条件は、第1段階については、Ghosezと共同研究者ら(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 1180; Org. Synth. 1980, 59, 26-34)の方法により、室温で30分間、CH2Cl2中の1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン[CAS 26189-59-3]であり、そして第2段階については、−10℃〜室温で1時間、ヘキサン中での(トリメチルシリル)ジアゾメタンとの反応である。
好ましい条件は、触媒量のトリエチルアミンを用いる無水条件下のCH2Cl2中の触媒のRh2(OAc)4の使用であり、そして反応物を−40℃で混合し、次に室温で一晩反応させることである。
好ましい条件は、0℃で2時間、無水THF中のジメチルスルフィドボラン及び触媒量の(−)−(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン[CAS 112022-81-8]の使用である。
好ましい条件は、室温で1時間、ジクロロメタン中の、Et3N・(HF)3と組合せたXtalFluor-E(登録商標)[CAS 63517-29-3]の使用である。(61)の詳しい1H NMR調査により、2,3−cis異性体としてその構造帰属ができた。
好ましい条件は、室温で16時間、EtOH中のHCl及びMeOH中の1atm H2の存在下でのパラジウム担持炭素である。
C3のエピマーの分離は、便利にはこの段階でキラルHPLCを用いて実行することができる。
好ましい条件は、室温で16時間、THF中のNaHである。
[式中、Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)であり;そして
置換基R2、R2’、R3、R4及びR5は、上記されている]。
好ましい条件は、−20℃〜室温で1時間、硫酸とジクロロメタンの2:1混合物中の化学量論量の硝酸の使用である。
好ましい条件は、室温で16時間、MeOH中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
好ましい条件は、室温及び1atm H2で16時間、MeOH中のパラジウム担持炭素である。
必要に応じて、少量のメタ及びオルト異性体を、この段階で分取HPLCにより分離することができる。
好ましい条件は、0℃〜50℃の温度で3時間、MeOH中で塩基の非存在下での、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド[CAS 3945-69-5]である。
好ましい条件は、30〜60℃で16〜24時間、THF中で塩基の非存在下である。
好ましい条件は、室温で2時間、CH2Cl2中のCF3COOH、又は60℃で2時間、1,4−ジオキサン中の4.0M HCl、次いで室温まで16時間冷却させることである。
[式中、Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)であり;そして
置換基R2、R2’、R3、R4及びR5は、上記されている]。
好ましい条件は、50bar CO(気体)下で110℃で16時間、MeOH/EtOAcの1:1混合物中の触媒の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・CH2Cl2[CAS 95464-05-4]、塩基としてのトリエチルアミンである。
好ましい条件は、室温で12時間、THFと水との1:1混合物中のLiOHである。
あるいは、アミド結合形成は、ジクロロメタン若しくは1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒、又はジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、THF、DME若しくはTBMEのようなエーテル系溶媒中での、DMFのような触媒の存在下での、アニリン(37a)と、塩化オキサリル又は1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミンでの処理により対応するカルボン酸(73)からその場で得られる塩化アシルとのカップリング反応により達成することができる。
好ましい条件は、室温で1時間、ジクロロメタン中での1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン[CAS 26189-59-3]での処理、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのDMF中のアニリンの添加である。
好ましい条件は、室温及び1atm H2で2時間、MeOH中のパラジウム担持炭素である。
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成できる。適切な分離及び単離手順の特定の説明は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより得られる。しかし、他の同等の分離又は単離手順も当然利用することができる。式(I)のキラル化合物のラセミ混合物を、キラルHPLCを用いて分離することができる。キラルな合成中間体のラセミ混合物もまた、キラルHPLCを用いて分離してもよい。
式(I)の化合物は、塩基性であり、そして対応する酸付加塩に変換してもよい。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、並びに酢酸、2,2,2−トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸など)での処理により達成される。典型的には、この遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解して、同様の溶媒中で酸を加える。温度を0℃と50℃の間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から取り出してもよい。
3−ベンジルアゼチジン
a) tert−ブチル 3−[(4−ブロモフェニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート
DMF(40mL)中の(4−ブロモベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(3.29g、6.43mmol、CAS 51044-13-4)の撹拌した溶液に、NaH(280mg、6.43mmol、鉱油中60%)を加えた。15分後、DMF(8mL)中のtert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(1.0g、5.84mmol、CAS 398489-26-4)を、シリンジを介して加えた。反応混合物を65℃に一晩加熱し、その後飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜15% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.42g、75%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):268([M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル 3−[(4−ブロモフェニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート(24mg、74.0μmol)の撹拌した溶液に、TFA(198μL、2.59mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗に通して濾過した。集めた2,2,2−トリフルオロアセタート塩を、さらに無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物(21.4mg、85%)を白色の粉末として与えた。MS(ISP):226.4([{81Br}M+H]+)、224.2([{79Br}M+H]+)。
MeOH(2mL)中の3−(4−ブロモベンジリデン)アゼチジニウム 2,2,2−トリフルオロアセタート(16mg、47.3μmol)の撹拌した溶液に、10重量% Pd/C(2.52mg、2.37μmol)を加え、得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌し、次にダイカライトのパッドで濾過した。フィルターケーキをMeOHですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を無水ジエチルエーテルでトリチュレート及び洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物(8.0mg、64%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):146.1([M+H]+)。
N−[4−[アゼチジン−3−イル(メチル)アミノ]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
a) N−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
DMF(13.1mL)中の2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(500mg、2.62mmol、CAS 131747-41-6)及び4−ブロモアニリン(540mg、3.14mmol、CAS 106-40-1)の撹拌した溶液に、N−メチルモルホリン(863μL、7.85mmol)及びHBTU(1.49g、3.92mmol、CAS 94790-37-1)を順次加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液(10重量%)とEtOAcに分配した。層を分離し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、標記化合物(761mg、84%)を粘性油状物として与えた。MS(ISP):347.2([{81Br}M+H]+)、345.2([{79Br}M+H]+)。
スクリューキャップバイアルに、tert−ブチル 3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシラート(17.8mg、95.6μmol、CAS 454703-20-9)、N−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド(30mg、86.9μmol、当量:1.00)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.98mg、4.35μmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(3.42mg、8.69μmol)を入れた。次に、バイアルを、交互に行う(alternative)排気及び窒素での逆充填により脱気した。THF(190μL)を加え、得られた混合物を、窒素流で10分間フラッシュした。THF中のLiHMDS(1.0M、191μL、191μmol)を滴下し、得られた褐色の溶液を、油浴中で65℃に17時間加熱し、次にダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜70% EtOAc)により精製して、標記化合物(29mg、75%)を黄色の油状物として与えた。MS(ISP):395.2([M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(308μL)中のtert−ブチル 3−[N−メチル−4−[[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボニル]アミノ]アニリノ]アゼチジン−1−カルボキシラート(29mg、64.4μmol)の撹拌した溶液に、TFA(277μL、3.59mmol)を加えた。得られた黄色の溶液を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去して、標記化合物(30mg、定量的)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):351([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルアミノ)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
a) tert−ブチル 3−[4−[[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボニル]アミノ]アニリノ]アゼチジン−1−カルボキシラート
スクリューキャップバイアルに、N−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド(30mg、86.9μmol)、ヨウ化銅(I)(1.66mg、8.69μmol)、L−プロリン(2.00mg、17.4μmol、CAS 147-85-3 )及び炭酸カリウム(24.0mg、174μmol)を入れた。次に、バイアルを、交互に行う排気及び窒素での逆充填により脱気した。DMSO(435μL)及びtert−ブチル 3−アミノアゼチジン−1−カルボキシラート(15.0mg、86.9μmol、CAS 193269-78-2)を加え、得られた混合物を窒素流で10分間フラッシュした。反応混合物を、油浴中で60℃に17時間加熱した後、水とEtOAcに分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜70% EtOAc)により精製して、標記化合物(11mg、29%)を黄色の油状物として与えた。MS(ISP):381.2([M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(208μL)中の (11mg、25.2μmol)の撹拌した溶液に、TFA(108μL、1.41mmol)を加えた。得られた黄色の溶液を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去して、標記化合物(11.4mg、100%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):337([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−4−クロロベンズアミド
a) tert−ブチル 3−(4−ニトロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート
0℃で、THF(40mL)中のtert−ブチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート(2.6142g、15.1mmol)及び1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2.24g、15.8mmol、CAS 350-46-9)の撹拌した溶液に、トルエン中のKHMDS(0.5M、31.6mL、15.8mmol)を加えた。30分後、反応混合物を室温まで放温し、さらに16時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(3.85g、87%)を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
EtOAc(45mL)中のtert−ブチル 3−(4−ニトロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(3.8489g、13.1mmol)の撹拌した溶液に、10重量% Pd/C(696mg、654μmol)を加え、得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液をダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(2.45g、71%)を明褐色の粉末として与えた。MS(ISP):209.4([M−C4H8+H]+)。
DMF(440uL)中のtert−ブチル 3−(4−アミノフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(23.85mg、90.2μmol)の撹拌した溶液に、N−メチルモルホリン(29.8μL、271μmol)、HBTU(51.3mg、135μmol)及び4−クロロ安息香酸(19.3mg、0.123mmol、CAS 74-11-3)を順次加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液(10mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(30.5mg、83%)を白色の粉末として与えた。MS(ISP):379.2([{37Cl}M−C4H8+H]+)、377.1([{35Cl}M−C4H8+H]+)。
1,4−ジオキサン(0.2mL)中のtert−ブチル 3−[4−[(4−クロロベンゾイル)アミノ]フェノキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート(30.5mg)の撹拌した溶液に、ジオキサン中の4.0M HCl溶液(0.25mL)を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、室温まで冷やし、そしてさらに6時間撹拌した。得られた懸濁液を、焼結漏斗に通して濾過した。集めた塩酸塩をさらに無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物(18.1mg、72%)を白色の粉末として与えた。MS(ISP):303.2([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
実施例4と同様にして、工程(c)における4−クロロ安息香酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(CAS 131747-41-6)を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS(ISP):336.7([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例4と同様にして、工程(c)における4−クロロ安息香酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸(CAS 306960-74-7)を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS(ISP):337.7([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−シアノ−6−メトキシイソニコチンアミド
実施例4と同様にして、工程(c)における4−クロロ安息香酸の代わりに2−シアノ−6−メトキシイソニコチン酸を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS(ISP):323.7([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
a) 1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルメタンスルホナート
CH2Cl2(40mL)中の1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール(4.0g、16.7mmol、CAS 18621-17-5)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.6mL、83.6mmol)を加えた。反応混合物を−20℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド(1.95mL、25.1mmol)の添加を行った。30分後、反応混合物を室温まで放温し、さらに16時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、有機相をクエン酸水溶液、NaHCO3水溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を集め、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(4.85g、91%)を橙色の固体として与えた。MS(ISP):318.5([M+H]+)。
0℃で、DMF(20mL)中の4−ブロモフェノール(959mg、5.55mmol、CAS 106-41-2)の撹拌した溶液に、NaH(532mg、11.1mmol、鉱油中60%)を加えた。15分後、DMF(5mL)中の1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルメタンスルホナート(1.76g、5.55mmol)を、シリンジを介して加えた。得られた混合物を80℃に一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.53g、70%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):396.2([{81Br}M+H]+)、394.1([{79Br}M+H]+)。
1,2−ジクロロエタン(12mL)中の1−ベンゾヒドリル−3−(4−ブロモフェノキシ)アゼチジン(845mg、2.14mmol)の撹拌した溶液に、1−クロロエチル クロロホルマート(301μL、2.79mmol)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱した後、室温まで放冷した。メタノール(12.0mL)を加え、反応混合物を70℃でさらに2時間加熱還流した後、真空下で濃縮した。粗残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、次に濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(480mg、84%)を白色の粉末として与えた。MS(ISP):230.0([{81Br}M+H]+)、228.1([{79Br}M+H]+)。
メタノール(4mL)中の3−(4−ブロモフェノキシ)アゼチジン塩酸塩(443mg、1.67mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(585μL、3.35mmol)を加えた。15分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(731mg、3.35mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(428mg、74%)。MS(ISP):274.1([{81Br}M−C4H8+H]+)、272.1([{79Br}M−C4H8+H]+)。
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル 3−(3−ブロモフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(274mg、835μmol)、ベンゾフェノンイミン(66mg、918μmol、CAS 1013-88-3)、ナトリウム tert−ブトキシド(128mg、1.34mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(52.0mg、83.5μmol)、Pd2(dba)3(22.9mg、25.0μmol)及びトルエン(2mL)を入れた。得られた混合物を、反応混合物での窒素のバブリングにより5分間脱気した。反応物を90℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、標記化合物(321mg、89%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):429.1([M+H]+)。
メタノール(4mL)中のtert−ブチル 3−(4−(ジフェニルメチレンアミノ)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(312mg、728μmol)の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム(179mg、2.18mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(111mg、1.6mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.53g、70%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):209.1([M−C4H8+H]+)。
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル 3−(4−アミノフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(24.83mg、93.9μmol)、4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(113μmol、CAS 1514-96-1)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.6mg、9.39μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(10.9mg、18.8μmol)、炭酸セシウム(45.9mg、141μmol)及びジグリム(419μL)を入れた。混合物を、反応媒体での窒素によるバブリングにより5分間脱気した。反応物を100℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(27.2mg、58%)を黄色の粉末として与えた。MS(ISP):411.2([M+H]+)。
1,4−ジオキサン(300μL)中のtert−ブチル 3−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(24.2mg)の撹拌した溶液に、1,4−ジオキサン中の4.0M HCl溶液(300μL)を加えた。反応混合物を60℃で90分間撹拌し、次に室温まで冷やし、さらに16時間撹拌した。得られた懸濁液を、焼結漏斗に通して濾過した。集めた塩酸塩をさらに無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物(18mg、88%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):311([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
実施例8と同様にして、工程(g)における4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(CAS 69034-12-4)を用いて、標記化合物を得た。無色の油状物。MS(ISP):311.3([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a) tert−ブチル 3−[4−[(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)アミノ]フェノキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート
窒素下で、DMF(500μL)中のtert−ブチル 3−(4−アミノフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(30mg、113μmol)の撹拌した溶液に、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(22.5mg、148μmol、CAS 401629-04-7)、N−メチルモルホリン(37.4μL、340μmol)及びHBTU(64.6mg、170μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。次に、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(33.5mg、74%)。
ジオキサン(400μL)中のtert−ブチル 3−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(33.5mg)の撹拌した溶液に、1,4−ジオキサン中の4.0M HCl溶液(200μL)を加えた。反応混合物を60℃で90分間撹拌し、次に室温まで冷やした。すべての揮発物を真空下で除去し、残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:0.05% Et3Nを含むCH3CN、C18カラム)により精製して、標記化合物(28mg、92%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):297.2([M−H]−)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS 1094347-64-4)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):301.4([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS 92933-47-6)を用いて、標記化合物を得た。無色の油状物。MS(ISP):301.4([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):335.2([{37Cl}M+H]+)、333.2([{35Cl}M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における4−クロロ安息香酸の代わりに2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボン酸(CAS 648423-79-4)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):311.3([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−エチル−ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における4−クロロ安息香酸の代わりに2−エチルピリミジン−5−カルボン酸(CAS 72790-16-0)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):299.2([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−メチル−ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における4−クロロ安息香酸の代わりに2−メチルピリミジン−5−カルボン酸(CAS 5194-32-1)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):285.2([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における4−クロロ安息香酸の代わりに1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS 128694-63-3)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):341.1([M+H]+)。
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]ベンズアミド
a) メチル 4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルオキシ)ベンゾアート
0℃で、DMF(14mL)中のメチル 4−ヒドロキシベンゾアート(610mg、4.01mmol)の撹拌した溶液に、NaH(321mg、6.68mmol、鉱油中60%)を加えた。15分後、DMF(4.5mL)中の1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルメタンスルホナート(1.06g、3.34mmol)を、シリンジを介して加えた。反応混合物を80℃に一晩加熱した後、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、標記化合物(567mg、46%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):374([M+H]+)。
メタノール(11mL)及び水(5.5mL)中のメチル 4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルオキシ)ベンゾアート(327mg、876μmol)の懸濁液に、水酸化リチウム(105mg、4.38mmol)を加えた。得られた混合物を45℃で4時間撹拌した。反応物を3.0M HCl水溶液の添加によりクエンチしてpH 2〜3にし、次にEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(214.1mg、68%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):358.2([M−H]−)。
窒素下で、DMF(500μL)中の4−フルオロベンジルアミン(16.6μL、145μmol、CAS 140-75-0)の撹拌した溶液に、4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルオキシ)安息香酸(40mg、111μmol)、N−メチルモルホリン(36.7μL、334μmol)及びHBTU(63.3mg、167μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(23mg、44%)。MS(ISP):467.4([M+H]+)。
1,2−ジクロロエタン(500μL)中の4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)オキシ−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]ベンズアミド(23mg、0.049mmol)の撹拌した溶液に、1−クロロエチル クロロホルマート(0.064mmol)を加えた。反応混合物を還流下で2時間加熱した後、室温まで冷却した。メタノール(0.5mL)を加え、反応混合物を還流下でさらに2時間加熱した後、真空下で濃縮した。粗残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、次に濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として与えた(9.8mg、53%)。MS(ISP):301.3([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
a) tert−ブチル 3−[4−[[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ]フェノキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート
DMF(500μL)中の2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸(25.0mg、113μmol)及びtert−ブチル 3−(4−アミノフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(30mg、113μmol)の撹拌した溶液に、HBTU(64.6mg、170μmol)及びN−メチルモルホリン(37.4μL、340μmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、NH4Cl水溶液とEtOAcに分配した。層を分離し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(27.2mg、51%)を粘性油状物として与えた。MS(ISP):469.3([M+H]+)。
CH2Cl2(1mL)中のtert−ブチル3−[4−[[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボニル]アミノ]フェノキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート(27.2mg、58μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(20mg、94%)を2,2,2−トリフルオロアセタート塩として与えた。MS(ISP):369.3([M+H]+)。
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−フェニル−ベンズアミド
実施例18と同様にして、工程(c)における4−フルオロベンジルアミンの代わりにアニリン(CAS 62-53-3)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):269.2([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例19と同様にして、工程(a)における2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS 1006448-63-0)を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。MS(ISP):377.2([{37Cl}M+H]+)、375.5([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−1−エチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例19と同様にして、工程(a)における2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。MS(ISP):323.3([{37Cl}M+H]+)、321.2([{35Cl}M+H]+)。
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(4−クロロフェニル)ベンズアミド
実施例18と同様にして、工程(c)における4−フルオロベンジルアミンの代わりに4−クロロアニリン(CAS 106-47-8)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):305.3([{37Cl}M+H]+)、303.2([{35Cl}M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例19と同様にして、工程(a)における2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS 129768-28-1)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):327.1([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a) tert−ブチル 3−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート
0℃で、THF(41mL)中のtert−ブチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート(2.7915g、16.1mmol)及び1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(2.59g、16.3mmol、CAS 369-34-6)の撹拌した溶液に、トルエン中のKHMDS(0.5M、33.8mL、16.9mmol)を加えた。30分後、反応混合物を室温まで放温し、さらに1時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(4.69g、93%)を褐色の固体として与えた。MS(ISP):257.2([M−C4H8 +H]+)。
窒素雰囲気下で、酢酸エチル(48mL)中のtert−ブチル 3−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(4.4g、14.1mmol)の撹拌した溶液に、10重量% Pd/C(750mg、705μmol)を加え、得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(2.8g、70%)を褐色の油状物として与えた。MS(ISP):227.2([M−C4H8 +H]+)。
窒素下で、DMF(500μL)中のtert−ブチル 3−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラート(30mg、106μmol)の撹拌した溶液に、4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(25.8mg、138μmol)、N−メチルモルホリン(35μL、319μmol)及びHBTU(60.3mg、159μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(33mg、69%)をピンク色の粉末として与えた。MS(ISP):397.2([{37Cl}M−C4H8+H]+)、395.1([{35Cl}M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(1mL)中のtert−ブチル 3−[4−[(4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)アミノ]−2−フルオロ−フェノキシ]アゼチジン−1−カルボキシラート(33mg、73μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロアセタート塩としての標記化合物(30mg、65%)をピンク色の粉末として与えた。MS(ISP):353.2([{37Cl}M+H]+)、351.2([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例25と同様にして、工程(c)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸(CAS 306960-74-7)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):357.2([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−シクロプロピル−ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例25と同様にして、工程(c)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボン酸(CAS 648423-79-4)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):328.2([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−6−エトキシ−ピリジン−3−カルボキサミド
実施例25と同様にして、工程(c)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに6−エトキシニコチン酸(CAS 97455-65-7)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):332.3([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例19と同様にして、工程(a)における2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS 128694-71-3)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):377.2([{37Cl}M+H]+)、375.2([{35Cl}M+H]+)。
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)ベンズアミド
実施例18と同様にして、工程(c)における4−フルオロベンジルアミンの代わりに6−クロロピリジン−3−アミン(CAS 5350-93-6)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):306.2([{37Cl}M+H]+)、304.2([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−ブロモ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例19と同様にして、工程(a)における2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−ブロモ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):379.2([{81Br}M+H]+)、377.1([{79Br}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−tert−ブチル−4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例19と同様にして、工程(a)における2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに3−tert−ブチル−4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):351.2([{37Cl}M+H]+)、349.2([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例19と同様にして、工程(a)における2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):337.2([{37Cl}M+H]+)、335.2([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例19と同様にして、工程(a)における2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):405.3([{37Cl}M+H]+)、403.1([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a) 1−ベンゾヒドリル−3−(4−ブロモフェニルチオ)アゼチジン
0℃で、DMF(12mL)中の4−ブロモベンゼンチオール(1.43g、7.56mmol)の撹拌した溶液に、NaH(90.7mg、1.89mmol、鉱油中60%)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次に、DMF(10mL)中の1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルメタンスルホナート(2.0g、6.3mmol)を、シリンジを介して加えた。反応混合物を60℃に一晩加熱した後、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜25% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.62g、63%)を白色の固体として与えた。
MS(ISP):412.2([{81Br}M+H]+)、410.1([{79Br}M+H]+)。
1,2−ジクロロエタン(20mL)中の1−ベンゾヒドリル−3−(4−ブロモフェニルチオ)アゼチジン(1.58g、3.87mmol)の撹拌した溶液に、1−クロロエチル クロロホルマート(719mg、543μL、5.03mmol)を加えた。反応混合物を還流下で2時間加熱した後、室温まで冷やした。メタノール(20mL)を加え、反応混合物を還流下でさらに2時間加熱し、次に室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。粗残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、次に濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として与えた(1.17g、92%)。MS(ISP):246.0([{81Br}M+H]+)、244.0([{79Br}M+H]+)。
メタノール(25mL)中の3−(4−ブロモフェニルチオ)アゼチジニウムクロリド(1.15g、4.1mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.43mL、8.2mmol)を加えた。15分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(1.79g、8.2mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.933g、66%)。MS(ISP):290.1([{81Br}M−C4H8+H]+)、288.0([{79Br}M−C4H8+H]+)。
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニルチオ)アゼチジン−1−カルボキシラート(926mg、2.69mmol)、ジフェニルメタンイミン(536mg、2.96mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(414mg、4.31mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(168mg、269μmol)、Pd2(dba)3(73.9mg、80.7μmol)及び乾燥トルエン(6.5mL)を入れた。得られた混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより5分間脱気した。反応物を90℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.11g、93%)を黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):445.2([M+H]+)。
窒素下で、メタノール(14mL)中のtert−ブチル 3−(4−(ジフェニルメチレンアミノ)フェニルチオ)アゼチジン−1−カルボキシラート(1.11g、2.5mmol)の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム(616mg、7.51mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(383mg、5.51mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物(647mg、92%)をピンク色の結晶質固体として与えた。MS(ISP):225.1([M−C4H8 +H]+)。
窒素下で、DMF(500μL)中のtert−ブチル 3−(4−アミノフェニルチオ)アゼチジン−1−カルボキシラート(30mg、107μmol)の撹拌した溶液に、4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(139μmol)、N−メチルモルホリン(35.3μL、321μmol)及びHBTU(60.8mg、160μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(35mg、72%)を白色の粉末として与えた。MS(ISP):395.4([{37Cl}M−C4H8+H]+)、393.5([{35Cl}M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(1mL)中のtert−ブチル 3−[4−[(4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)アミノ]フェニル]スルファニルアゼチジン−1−カルボキシラート(35mg、77μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(23.3mg、65%)を白色の粉末として与えた。MS(ISP):351.3([{37Cl}M+H]+)、349.4([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例35と同様にして、工程(a)における4−ブロモベンゼンチオールの代わりに4−ブロモ−3−フルオロフェノール(CAS 121219-03-2)を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。MS(ISP):353.1([{37Cl}M+H]+)、351.1([{35Cl}M+H]+)。
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
実施例18と同様にして、工程(c)における4−フルオロベンジルアミンの代わりに4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(CAS 320-51-4)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):373.5([{37Cl}M+H]+)、371.5([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−2−シクロプロピル−ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例35と同様にして、工程(a)における4−ブロモベンゼンチオールの代わりに4−ブロモ−3−フルオロフェノール(CAS 121219-03-2)を用い、及び工程(f)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボン酸(CAS 648423-79-4)を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。MS(ISP):329.3([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例35と同様にして、工程(a)における4−ブロモベンゼンチオールの代わりに4−ブロモ−3−フルオロフェノール(CAS 121219-03-2)を用い、及び工程(f)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸(CAS 306960-74-7)を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。MS(ISP):357.2([M+H]+)
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):363.1([{37Cl}M+H]+)、361.2([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):323.1([{37Cl}M+H]+)、321.2([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):317.3([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−クロロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):377.1([{37Cl}M+H]+)、375.0([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−2−シクロプロピル−ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例35と同様にして、工程(f)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボン酸(CAS 648423-79-4)を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。MS(ISP):327.4([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例35と同様にして、工程(f)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸(CAS 306960-74-7)を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。MS(ISP):355.3([M+H]+)。
3−ベンジル−3−フルオロ−アゼチジン
a) 1−ベンゾヒドリル−3−ベンジルアゼチジン−3−オール
−78℃で、THF(55mL)中の1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン(2.0g、8.43mmol、CAS 40320-60-3)の溶液に、THF中のベンジルマグネシウムクロリド(1.5M、8.43mL、12.6mmol)の溶液を加えた。20分後、反応混合物を室温に一晩放温した。反応混合物を、水及び飽和Na/K酒石酸水溶液の慎重な添加によりクエンチした。30分間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜25% EtOAc)により精製して、標記化合物(2.13g、76%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):330.1([M+H]+)。
−78℃で、CH2Cl2(20mL)中の1−ベンゾヒドリル−3−ベンジルアゼチジン−3−オール(1.4g、4.25mmol)の撹拌した溶液に、トルエン(50重量%、1.89mL、5.1mmol)中のDeoxo-Fluor(商標)を加えた。15分後、反応物を室温まで放温し、さらに30分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜10% EtOAc)、次いで分取HPLC(移動相A:H2O、B:0.05% Et3Nを含むCH3CN、C18カラム)により精製して、標記化合物(764mg、54%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):332.1([M+H]+)。
窒素下で、メタノール(9mL)中の1−ベンゾヒドリル−3−ベンジル−3−フルオロアゼチジン(315mg、950μmol)の撹拌した溶液に、HCl水溶液(3.0M、380μL、1.14mmol)及び10重量% Pd/C(50.6mg、47.5μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(182mg、95%)を明緑色の粉末として与えた。MS(ISP):166.1([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−ブロモ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに4−ブロモ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):367.3([{81Br}M+H]+)、365.3([{79Br}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):353.2([{81Br}M+H]+)、351.2([{79Br}M+H]+)。
3−[(4−ブロモフェニル)−ジフルオロ−メチル]アゼチジン
a) tert−ブチル 3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシラート
室温で、DMF(45mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(3.0g、14.9mmol、CAS 142253-55-2)の撹拌した溶液に、N,O−ジメチル ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.75g、17.9mmol)、HBTU(8.48g、22.4mmol)及びN−メチルモルホリン(6.56mL、59.6mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を水と飽和NH4Clの1:1 混合物に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(2.9g、80%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):189.1([M−C4H8+H]+)。
−78℃で、乾燥THF(25mL)中の1,4−ジブロモベンゼン(5.07g、21.5mmol、CAS 106-37-6)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン中1.6M、13.4mL、21.5mmol)を加えた。反応物を−25℃に30分間放温した後、THF(25mL)中のtert−ブチル 3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン−1−カルボキシラート(3.5g、14.3mmol)の溶液に、カニューレを介して−78℃で移した。90分後、反応物を−25℃まで放温した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、標記化合物(3.03g、62%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):286.1([{81Br}M−C4H8+H]+)、284.2([{79Br}M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(15mL)中のtert−ブチル 3−(4−ブロモベンゾイル)アゼチジン−1−カルボキシラート(1.0g、2.94mmol)の撹拌した溶液に、トルエン(50重量%、10.9mL、29.4mmol)中のDeoxo-Fluor(商標)を加えた。反応混合物を室温で5日間撹拌した。完了すると、反応物を氷及び飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜15% EtOAc)により精製して、標記化合物(844mg、79%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):308.1([{81Br}M−C4H8+H]+)、306.1([{79Br}M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル 3−((4−ブロモフェニル)ジフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(58.5μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた(18.3mg、83%)。MS(ISP):264.0([{81Br}M+H]+)、262.1([{79Br}M+H]+)。
3−[(4−ブロモフェニル)メチレン]アゼチジン
a) tert−ブチル 3−(4−ブロモベンジリデン)アゼチジン−1−カルボキシラート
0℃で、DMF(40mL)中の(4−ブロモベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(3.29g、6.43mmol、CAS 51044-13-4)の溶液に、NaH(280mg、6.43mmol、鉱油中60%)を加えた。15分後、DMF(8mL)中のtert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(1.0g、5.84mmol、CAS 398489-26-4)を、シリンジを介して加えた。反応混合物を65℃に一晩加熱した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜15% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.42g、75%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):270.1([{81Br}M−C4H8+H]+)、268.1([{79Br}M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル 3−(4−ブロモベンジリデン)アゼチジン−1−カルボキシラート(74μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた(18.3mg、83%)。MS(ISP):226.0([{81Br}M+H]+)、224.1([{79Br}M+H]+)。
N−[4−[アゼチジン−3−イル(ジフルオロ)メチル]フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
a) tert−ブチル 3−((4−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ジフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル 3−((4−ブロモフェニル)ジフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(55mg、152μmol)、4−クロロベンズアミド(26.0mg、167μmol、CAS 619-56-7)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(1.76mg、3.04μmol)、Pd2(dba)3(1.39mg、1.52μmol)、K3PO4(48.3mg、228μmol)及び乾燥1,4−ジオキサン(0.75mL)を入れた。得られた混合物を、反応混合物での窒素のバブリングにより5分間脱気した。反応物を100℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物(117mg、90%)を明褐色の固体として与えた。MS(ISP):437.1([{37Cl}M−H]−)、435.0([{35Cl}M−H]−)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル 3−((4−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ジフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(93.8μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた(35mg、82%)。MS(ISP):339.1([{37Cl}M+H]+)、337.0([{35Cl}M+H]+)。
4−クロロ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ベンズアミド
a) 3−フルオロ−3−[(4−ニトロフェニル)メチル]アゼチジン
0℃で、硫酸(1.67mL、31.2mmol)中の3−ベンジル−3−フルオロアゼチジニウムクロリド(420mg、2.08mmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(1mL)を加えた。反応混合物を−20℃に冷却し、次に硝酸(158μL、2.29mmol、65重量%)を加えた。反応物を0℃まで放温し、次にさらに30分間撹拌した後、NaOH(6.0M)の添加によりクエンチしてpH10〜11にした。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(345mg、79%)を橙色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
メタノール(2.5mL)中の3−フルオロ−3−[(4−ニトロフェニル)メチル]アゼチジン(50mg、238μmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(74.8μL、428μmol)を加えた。15分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(93.4mg、428μmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた(34mg、51%)。MS(ISP):255.2([M−C4H8 +H]+)。
窒素雰囲気下で、酢酸エチル(1mL)中のtert−ブチル 3−フルオロ−3−(4−ニトロベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(28.7mg、92.5μmol)の撹拌した溶液に、10重量% Pd/C(4.62μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた(19mg、73%)。MS(ISP):225.2([M−C4H8 +H]+)。
室温で、DMF(500μL)中のtert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(20mg、71.3μmol)の撹拌した溶液に、4−クロロ安息香酸(14.5mg、92.7μmol、CAS 74-11-3)、N−メチルモルホリン(23.5μL、214μmol)及びHBTU(40.6mg、107μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(20mg、67%)。MS(ISP):419.1([{37Cl}M−H]−)、417.0([{35Cl}M−H]−)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル 3−(4−(4−クロロベンズアミド)ベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(47.7μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた(16mg、77%)。MS(ISP):321.4([{37Cl}M+H]+)、319.4([{35Cl}M+H]+)。
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−クロロ−N−(6−クロロ−3−ピリジル)ベンズアミド
実施例18と同様にして、工程(a)におけるメチル 4−ヒドロキシベンゾアートの代わりにメチル 2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾアートを用い、及び工程(c)における4−フルオロベンジルアミンの代わりに6−クロロピリジン−3−アミン(CAS 5350-93-6)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):339.7([M+H]+)。
6−クロロ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
実施例52と同様にして、工程(d)における4−クロロ安息香酸の代わりに6−クロロニコチン酸(CAS 5326-23-8)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):322.2([{37Cl}M+H]+)、320.2([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例52と同様にして、工程(d)における4−クロロ安息香酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸(CAS 306960-74-7)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):355.1([M+H]+)。
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例52と同様にして、工程(d)における4−クロロ安息香酸の代わりに4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):351.1([{37Cl}M+H]+)、349.1([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例52と同様にして、工程(d)における4−クロロ安息香酸の代わりに5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):385.2([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a) tert−ブチル 3−(4−(ジフェニルメチレンアミノ)ベンジリデン)アゼチジン−1−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル 3−(4−ブロモベンジリデン)アゼチジン−1−カルボキシラート(200mg、617μmol)、ベンゾフェノンイミン(123mg、679μmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(94.9mg、987μmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(38.4mg、61.7μmol)、Pd2(dba)3(16.9mg、18.5μmol)及び乾燥トルエン(1.5mL)を入れた。反応混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより5分間脱気した。反応物を90℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(258mg、98%)を黄色の泡状物として与えた。MS(ISP):425.4([M+H]+)。
メタノール(9mL)中のtert−ブチル 3−(4−(ジフェニルメチレンアミノ)ベンジリデン)アゼチジン−1−カルボキシラート(250mg、589μmol)の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム(145mg、1.77mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(90.0mg、1.3mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜80% EtOAc)により精製して、標記化合物(136mg、88%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):261.4([M+H]+)。
窒素下で、DMF(500μL)中のtert−ブチル 3−(4−アミノベンジリデン)アゼチジン−1−カルボキシラート(25mg、96μmol)の撹拌した溶液に、4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(21.5mg、115μmol)、N−メチルモルホリン(31.7μL、288μmol)及びHBTU(54.6mg、144μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(30mg、73%)。MS(ISP):429.3([{37Cl}M−H]−)、427.2([{35Cl}M−H]−)。
CH2Cl2(1mL)中のtert−ブチル 3−[[4−[(4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)アミノ]フェニル]メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート(70μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた(22.7mg、73%)。MS(ISP):331.4([{37Cl}M+H]+)、329.4([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例58と同様にして、工程(c)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸(CAS 306960-74-7)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):335.2([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
実施例58と同様にして、工程(c)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(CAS 131747-41-6)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):334.2([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
実施例58と同様にして、工程(c)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ安息香酸(CAS 74-11-3)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):301.3([{37Cl}M+H]+)、299.3([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
a) tert−ブチル 3−[[4−[[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル 3−(4−アミノベンジリデン)アゼチジン−1−カルボキシラート(25mg、96.0μmol)、4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(17.7mg、97.0μmol、CAS 1514-96-1)、DMA(400μL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(25.2μL、144μmol)を入れた。反応混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより5分間脱気した。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン中で100℃で1時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、標記化合物(14.7mg、38%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP)::407.5([M+H]+)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル 3−[[4−[[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート(36.2μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(10mg、63%)を明褐色の粉末として与えた。MS(ISP):307.4([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
実施例62と同様にして、工程(a)における4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(CAS 69034-12-4)を用いて、標記化合物を得た。明黄色の粉末。MS(ISP):307.4([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
a) tert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート
窒素下で、MeOH(8mL)中のtert−ブチル 3−[(4−アミノフェニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート(350mg、1.34mmol)の撹拌した溶液に、10重量% Pd/C(71.5mg、67.2μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(344mg、97%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):207.3([M−C4H8+H]+)。
窒素下で、DMF(500μL)中のtert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(20.0mg、76.2μmol)の撹拌した溶液に、6−クロロニコチン酸(11.2mg 83.9μmol、CAS 5326-23-8)、N−メチルモルホリン(25.1μL、229μmol)及びHBTU(43.3mg、114μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(23mg、75%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):348.2([{37Cl}M−C4H8+H]+)、346.2([{35Cl}M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル 3−[[4−[(6−クロロピリジン−3−カルボニル)アミノ]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(55μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(18.1mg、79%)を白色の粉末として与えた。MS(ISP):304.1([{37Cl}M+H]+)、302.1([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
実施例58と同様にして、工程(c)における4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに6−クロロニコチン酸(CAS 5326-23-8)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):302.2([{37Cl}M+H]+)、300.2([{35Cl}M+H]+)。
4−クロロ−3−エチル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例52と同様にして、工程(d)における4−クロロ安息香酸の代わりに4−クロロ−3−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):339.2([{37Cl}M+H]+)、337.2([{35Cl}M+H]+)。
6−エトキシ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例52と同様にして、工程(d)における4−クロロ安息香酸の代わりに6−エトキシピリダジン−3−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):331.2([M+H]+)。
6 N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
実施例52と同様にして、工程(d)における4−クロロ安息香酸の代わりに6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):385.2([M+H]+)。
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例52と同様にして、工程(d)における4−クロロ安息香酸の代わりに6−エトキシピリダジン−3−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):385.3([M+H]+)。
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例52と同様にして、工程(d)における4−クロロ安息香酸の代わりに5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):355.2([M+H]+)。
N−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
a) (RS)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]アゼチジン
0℃で、硫酸(614μL、11.5mmol)中のラセミの2−ベンジルアゼチジン塩酸塩(141mg、0.768mmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(1mL)を加えた。反応混合物を−20℃まで冷却し、次に硝酸(58.1μL、0.844mmol、65重量%)を加えた。反応物を0℃まで放温し、次にさらに30分間撹拌した後、NaOH(6.0M)の添加によりクエンチして、pH 10〜11にした。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(118mg、80%、橙色の油状物)を少量のオルト及びメタ−異性体と共に与えた。MS(ISP):193.1([M+H]+)。
メタノール(3.5mL)中の(RS)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]アゼチジン(118mg、0.614mmol)の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(268mg、1.23mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(214μL、1.23mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物(90mg、50%、橙色の油状物)を少量のメタ−異性体と共に与えた。MS(ISP):237.2([M−C4H8+H]+)。
窒素下で、EtOAc(1.5mL)中のtert−ブチル(RS)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(89mg、0.304mmol)の撹拌した溶液に、10重量% Pd/C(16.2mg、15.2μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(80mg、99%、明黄色の油状物)を少量のメタ−異性体と共に生成した。MS(ISP):207.1([M−C4H8+H]+)。
tert−ブチル (RS)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(80mg)のエナンチオマーを、HPLC(カラム:Reprosil Chiral-NR、250×20mm I.D.、35mL/分、溶離剤:EtOH/ヘプタン:15/85、205nm、240psi)を使用して分離し、以下を与えた:
(+)−tert−ブチル (S)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(28.4mg、無色の油状物)、保持時間=18.5分
(-)−tert−ブチル (R)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(24.2mg、無色の油状物)、保持時間=19.6分
室温で、DMF(0.25mL)中のtert−ブチル(S)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(11mg、42μmol)の撹拌した溶液に、4−クロロ安息香酸(7.9mg、51μmol)、N−メチルモルホリン(13.8μL、126μmol)及びHBTU(23.8mg、63μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、標記化合物(10.3mg、61%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):401.3([{37Cl}M−H]−)、399.3([{35Cl}M−H]−)。
CH2Cl2(0.5mL)中のtert−ブチル tert−ブチル (S)−2−[[4−[(4−クロロベンゾイル)アミノ]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(25μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.25mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(10mg、97%)を白色の粉末として与えた。MS(ISP):303.1([{37Cl}M+H]+)、301.1([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[[(2R)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
実施例71と同様にして、工程(e)におけるtert−ブチル (S)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル (R)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):303.1([{37Cl}M+H]+)、301.1([{35Cl}M+H]+)。
6−クロロ−N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
a) 1−ベンゾヒドリル−3−ベンジル−3−メトキシアゼチジン
室温で、THF(5mL)中の1−ベンゾヒドリル−3−ベンジルアゼチジン−3−オール(400mg、1.21mmol)の撹拌した溶液に、NaH(58.3mg、1.21mmol、鉱油中60%)を加えた。30分後、ヨードメタン(106μL、1.7mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液の慎重な添加によりクエンチし、水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜10% EtOAc)により精製して、標記化合物(313mg、75%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):344.3([M+H]+)。
窒素下で、メタノール(8mL)中の1−ベンゾヒドリル−3−ベンジル−3−メトキシアゼチジン(300mg、873μmol)の撹拌した溶液に、HCl水溶液(2.0M、524μL、1.05mmol)及び10重量% Pd/C(46.5mg、43.7μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を1.0M HCl水溶液に溶解し、溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を廃棄し、一方で、3.0M NaOH水溶液の添加により水層をpH11〜12に中和した。混合物をCH2Cl2で抽出し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(153mg、99%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):178.1([M+H]+)。
0℃で、硫酸(632μL、11.8mmol)中の3−ベンジル−3−メトキシアゼチジン(140mg、790μmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(1mL)を加えた。反応混合物を−20℃に冷却し、次に硝酸(59.7μL、869μmol、65重量%)を加えた。反応物を0℃まで放温し、次にさらに30分間撹拌した後、NaOH水溶液(6.0M)の添加によりクエンチして、pH 10〜11にした。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(116mg、66%)を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
メタノール(3mL)中の3−メトキシ−3−(4−ニトロベンジル)アゼチジン(116mg、448μmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(157μL、897μmol)を加えた。15分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(196mg、897μmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた(70.8mg、49%)。MS(ISP):267.2([M−C4H8 +H]+)。
窒素雰囲気下で、酢酸エチル(2mL)中のtert−ブチル 3−メトキシ−3−(4−ニトロベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(70.8mg、220μmol)の撹拌した溶液に、10重量% Pd/C(11.7mg、11.0μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、標記化合物(57mg、89%)を無色の油状物として生成した。MS(ISP):237.2([M−C4H8 +H]+)。
室温で、DMF(500ul)中のtert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート(25mg、85μmol)の撹拌した溶液に、6−クロロニコチン酸(16.2mg、103μmol)、N−メチルモルホリン(28.2μL、257μmol)及びHBTU(48.6mg、128μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(16mg、43%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):432.5([{37Cl}M−H]−)、430.4([{35Cl}M−H]−)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル 3−[[4−[(6−クロロピリジン−3−カルボニル)アミノ]フェニル]メチル]−3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボキシラート(37μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去して、標記化合物(12mg、73%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):334.3([{37Cl}M+H]+)、332.3([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例73と同様にして、工程(f)における6−クロロニコチン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。明褐色の油状物。MS(ISP):367.3([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸(CAS 1060814-50-7)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):339.3([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−6−エトキシ−ピリダジン−3−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに6−エトキシピリダジン−3−カルボン酸(CAS 142054-74-8)を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):315.1([M+H]+)。
N−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
実施例10と同様にして、工程(a)における3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):369.1([M+H]+)。
N−[4−[[(2R)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例71と同様にして、工程(e)におけるtert−ブチル (S)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル (R)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラートを用い、4−クロロ安息香酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。明黄色の非晶質。MS(ISP):337.3([M+H]+)。
N−[4−[[(2R)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
実施例71と同様にして、工程(e)におけるtert−ブチル(S)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル(R)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラートを用い、及び4−クロロ安息香酸の代わりに6−クロロピリジン−3−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の非晶質。MS(ISP):304.2([{37Cl}M+H]+)、302.2([{35Cl}M+H]+)。
N−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例71と同様にして、工程(e)における4−クロロ安息香酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。明黄色の非晶質。MS(ISP):337.3([M+H]+)。
N−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
実施例71と同様にして、工程(e)における4−クロロ安息香酸の代わりに6−クロロピリジン−3−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の非晶質。MS(ISP):304.2([{37Cl}M+H]+)、302.2([{35Cl}M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
a) (4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)メタノール
0℃で、CH2Cl2とMeOH(100mL)の4:1 混合物中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(4.4g、19.9mmol)の撹拌した溶液に、NaBH4(829mg、21.9mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、HCl水溶液(1.0M)の慎重な添加によりクエンチした。30分後、反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(4.24g、95%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):223.2([{81Br}M−H]−)、221.2([{79Br}M−H]−)。
0℃で、CH2Cl2(80mL)中の(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)メタノール(4.2g、18.8mmol)の撹拌した溶液に、CBr4(7.81g、23.5mmol)を加えた。5分後、CH2Cl2(20mL)中のトリフェニルホスフィン(6.17g、23.5mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をヘプタン(100mL)に取り込んだ。得られた沈殿物(白色の固体)を、焼結ガラスで集め、さらにヘプタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(6.90g、78%)を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく続く工程に用いた。
丸底フラスコに、5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1,3−ジフルオロ−ベンゼン(6.9g、18.8mmol)及びトリエチルホスファイト(4.69g、28.2mmol、CAS 122-52-1)を入れた。得られた無色の溶液を130℃で4時間加熱し、次に過剰のトリエチルホスファイトを蒸留により除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜30% CH2Cl2/MeOH)により精製して、標記化合物(4.89g、75%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):345.3([{81Br}M+H]+)、343.3([{79Br}M+H]+)。
−78℃で、THF(8mL)中のジイソプロピルアミン(1.08mL、7.58mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン中1.6M、4.74mL、7.58mmol)を滴下した。5分後、反応物を0℃まで放温し、30分間撹拌した後、−78℃に冷却した。THF(5mL)中の5−ブロモ−2−(ジエトキシホスホリルメチル)−1,3−ジフルオロ−ベンゼン(2.0g、5.83mmol)の溶液を滴下し、反応物を−60℃でさらに15分間撹拌した。反応混合物を−78℃に再冷却し、THF(5mL)中のtert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(1.1g、6.41mmol、CAS 398489-26-4)の溶液を10分かけて滴下した。反応物を室温まで放温し、30分間撹拌した後、HCl水溶液(0.5M)に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.58g、75%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):306.1([{81Br}M−C4H8+H]+)、304.0([{79Br}M−C4H8+H]+)。
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル 3−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート(1.58g、4.39mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.810mL、4.83mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(674mg、7.02mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(273mg、439μmol)、Pd2(dba)3(121mg、132μmol)及び乾燥トルエン(10mL)を入れた。反応混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより5分間脱気した。反応物を90℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘキサン中0%〜25% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.87g、93%)を黄色の油状物として与えた。MS(ISP):461.3([M+H]+)。
メタノール(15mL)中のtert−ブチル 3−[[4−(ベンズヒドリリデンアミノ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート(1.87g、4.06mmol)の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム(0.999g、12.2mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(621mg、8.93mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘキサン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(946mg、78%)を黄色の固体として与えた。MS(ISP):241.2([M−C4H8 +H]+)。
室温で、THF(4mL)中のtert−ブチル 3−[(4−アミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート(150mg、506μmol)の撹拌した溶液に、6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(125mg、607μmol)、HBTU(48.6mg、128μmol)及びN−メチルモルホリン(223μL、2.02mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(191mg、78%)を黄色の固体として与えた。MS(ISP):483.3([M−H]-)。
アセトニトリル(4.0mL)及び水(8mL)中のtert−ブチル 3−[[2,6−ジフルオロ−4−[[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ]フェニル]メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラート(190mg、392μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.30mL、3.92mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌した後、EtOAcとTHFの2:1 混合物に注ぎ、そして1.0M NaOH水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(NH2−シリカゲル、CH2Cl2+NH3水溶液/MeOH)により精製して、標記化合物(105mg、69%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):385.2([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例82と同様にして、工程(g)における6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。MS(ISP):333.2([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−6−クロロニコチンアミド
実施例82と同様にして、工程(g)における6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに6−クロロニコチン酸を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS(ISP):338.2([{37Cl}M+H]+)、336.2([{35Cl}M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
実施例82と同様にして、工程(c)における5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1,3−ジフルオロ−ベンゼンの代わりに4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(CAS 76283-09-5)を用いて、標記化合物を得た。明黄色の固体。MS(ISP):367.2([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−フルオロフェニル)−6−クロロニコチンアミド
実施例82と同様にして、工程(c)における5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1,3−ジフルオロ−ベンゼンの代わりに4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンを用い、及び工程(g)における6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに6−クロロニコチン酸を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS(ISP):320.2([{37Cl}M+H]+)、318.2([{35Cl}M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−6−エチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
実施例82と同様にして、工程(g)における6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに6−エチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS(ISP):399.3([M+H]+)。
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−フルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例82と同様にして、工程(c)における5−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1,3−ジフルオロ−ベンゼンの代わりに4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンを用い、及び工程(g)における6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。橙色の固体。MS(ISP):315.2([M+H]+)。
(S)−2−ベンジルアゼチジン
a) tert−ブチル N−[(1S)−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−プロピル]カルバマート
0℃で、無水THF(15mL)中の(S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フェニル−ブタン酸(2.16g、7.73mmol、CAS 51871-62-6)の撹拌した溶液に、N−メチルモルホリン(1.02mL、9.28mmol)、次いでメチルクロロホルマート(0.719mL、9.28mmol)を加えた。1時間後、得られた白色の懸濁液を焼結漏斗に通して濾過し、集めた固体(N−メチルモルホリニウムクロリド)をさらに無水THF(10mL)で洗浄した。次に、濾液を0℃に再冷却し、水(4mL)中のNaBH4(380mg、10.1mmol)の溶液で処理した。15分後、反応物を室温まで放温し、さらに30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(2.04g、99%)を明黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく続く工程に用いた。
1,4−ジオキサン(6.0mL)中のtert−ブチル N−[(1S)−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−プロピル]カルバマート(677mg、2.55mmol)の撹拌した溶液に、1,4−ジオキサン中の4.0M HCl(6.38mL、25.5mmol)の溶液を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した後、室温まで冷やし、そしてさらに12時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗に通して濾過した。集めた塩酸塩をさらに無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物(482mg、94%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):166.1([M+H]+)。
室温で、MeOH(4.0mL)中の(S)−3−アミノ−4−フェニル−ブタン−1−オール塩酸塩(480mg、2.38mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.86mmol)及び4−メトキシベンズアルデヒド(324μl、2.62mmol、CAS 123-11-5)を加えた。16時間後、NaBH4(135mg、3.57mmol)を2回に分けて加え、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、2.0M NaOH水溶液の添加により、pHを10〜11に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(844mg、124%)を少量の4−メトキシベンジルアルコールと共に与えた。
0℃で、CH2Cl2(3.0mL)中の(S)−3−[(4−メトキシフェニル)メチルアミノ]−4−フェニル−ブタン−1−オール(844mg、2.38mmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(0.5mL)中の塩化チオニル(237μL、3.25mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を還流下で2時間加熱した後、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100% CH2Cl2)により精製して、標記化合物(431mg、60%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):306.1([{37Cl}M+H]+)、304.1([{35Cl}M+H]+)。
0℃で、無水THF(20mL)中の(S)−4−クロロ−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1−フェニル−ブタン−2−アミン(1.22g、4.02mmol)の撹拌した溶液に、LiHMDS(THF中1.0M、8.03mL、8.03mmol、CAS 4039-32-1)を滴下した。反応混合物を還流下で1時間加熱した後、0℃まで冷却し、次に更なる当量のLiHMDSを加えた(4.02mL、4.02mmol)。反応混合物を還流下でさらに5時間加熱し、次に室温まで放温し、そして飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。混合物を水で希釈し、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中、10% MeOH含有EtOAc 0%〜50%)により精製して、標記化合物(965mg、90%)を明褐色の油状物として与えた。MS(ISP):268.2([M+H]+)。
アセトニトリルと水の4:1 混合物(20mL)中の(S)−2−ベンジル−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン(865mg、3.24mmol)の撹拌した溶液に、(NH4)2Ce(NO3)6(5.43g、9.71mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で5日間撹拌し、次に水(40mL)で希釈し、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を廃棄し、一方で、水相を水の共沸(トルエン)除去により蒸発乾固させた。得られた橙色の固体の残留物(5.53g)を、MeOHに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.05mL、28.9mmol)、次いでジ−tert−ブチル ジカルボナート(2.0g、9.16mmol)で処理した。反応混合物を室温で6時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中0%〜10% EtOAc)により精製して、標記化合物(445mg、55%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):192.1([M−C4H8+H]+)。
CH2Cl2(5.0mL)中のtert−ブチル (S)−2−ベンジルアゼチジン−1−カルボキシラート(290mg、1.17mmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(2.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。得られた粘性油状物を、EtOH(2.0mL)に再溶解し、1,4−ジオキサン中の4.0M HCl(0.585mL、2.34mmol)の溶液で処理した。得られた溶液を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(180mg、84%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):148.0([M+H]+)。
(2S,3S)−2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン
a) (S)−ベンジル4−ジアゾ−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバマート
CH2Cl2(100mL)中の(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸(10g、33.4mmol、CAS 1161-13-3)の撹拌した溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(5.08mL、38.4mmol)を室温で滴下した。15分後、反応混合物を−10℃まで冷却し、ヘキサン中の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0M、20.0mL、40.1mmol)の溶液をゆっくり加えた(注意:発熱性!)。赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温に放温し、次に過剰のジアゾメタンを、AcOH(371μL、6.68mmol)の添加により破壊した(注意:N2発生!)。溶媒を回転蒸発により10mLに減少させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(7.93g、73%)を黄色の液体として与えた。MS(ISP):296.1([M−N2+H]+)。
CH2Cl2(600mL)中の(S)−ベンジル 4−ジアゾ−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバマート(8.24g、25.5mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(0.75mL、5.43mmol)、次いで4Åモレキュラーシーブ(約1.0g)を加えた。反応混合物を−40℃まで冷却し、Rh2(OAc)4(225mg、510μmol)を一度に加えた。得られた緑色の溶液を−40℃で1時間撹拌した後、室温に2時間放温した。トリフェニルホスフィン(478mg、1.82mmol)を加え、赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温でさらに15分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(3.57g、47%)を黄色の固体として与えた。MS(ISP):296.1([M+H]+)。
0℃で、THF(18mL)中の(S)−ベンジル 2−ベンジル−3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(1.60g、5.4mmol)の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(409mg、10.8mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.35g、84%、明黄色の油状物)をC3での4:1のエピマー混合物として与えた。MS(ISP):298.1([M+H]+)。
CH2Cl2(1.25mL)中のトリエチルアミン(58.3μL、420μmol)及びEt3N・(HF)3(138μL、841μmol)の撹拌した溶液に、XtalFluor-E(登録商標)(144mg、631μmol、CAS 63517-29-3)、次いで(2S)−ベンジル 2−ベンジル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート(0.125g、420μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水及び飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(102mg、81%、オフホワイトの固体)をC3での4:1のエピマー混合物として与えた。MS(ISP):300.2([M+H]+)。
(2S)−ベンジル 2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートのC3でのエピマーを、キラルHPLC(カラム:Lux Amylose、25mL/分、i−PrOH/ヘプタン:30/70; 930bar; 205nm)を用いて分離して、以下を与えた:
(+)−ベンジル(2S,3S)−2−ベンジル−3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボキシラート(119mg、白色の固体)、保持時間=14分
(+)−ベンジル(2S,3R)−2−ベンジル−3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボキシラート(30mg、無色の油状物)、保持時間=24分
窒素下で、メタノール(1mL)中の(2S,3S)−ベンジル 2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(115mg、384μmol)の撹拌した溶液に、EtOH中のHCl(9.0M、64.0μL、576μmol)及び10重量% Pd/C(8.2mg、7.7μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(52mg、67%)を明灰色の固体として与えた。MS(ISP):166.1([M+H]+)。
(2S,3R)−2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン
実施例90と同様にして、工程(f)における(2S,3S)−ベンジル 2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに(2S,3R)−ベンジル 2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。明灰色の固体。MS(ISP):166.1([M+H]+)。
(2R,3R)−2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン
実施例90と同様にして、工程(a)における(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸の代わりに(R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸(CAS 2448-45-5)を用い、一方、工程(e)において、(2R)−ベンジル 2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートのC3でのエピマーを、キラルHPLC(カラム:Lux Amylose、25mL/分、i−PrOH/ヘプタン:30/70; 860bar; 205nm)を用いて分離して以下:
(−)−ベンジル(2R,3S)−2−ベンジル−3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボキシラート(16mg、白色の固体)、保持時間=13分
(−)−ベンジル(2R,3R)−2−ベンジル−3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボキシラート(128mg、無色の油状物)、保持時間=19分
を与えて、標記化合物を得た。明灰色の固体。MS(ISP):166.1([M+H]+)。
(2R,3S)−2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン
窒素下で、メタノール(1mL)中の(2R,3S)−ベンジル 2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(16mg、53.5μmol)の撹拌した溶液に、EtOH中のHCl(9.0M、8.9μL、80.1μmol)及び10重量% Pd/C(1.1mg、1.1μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(10mg、93%)を明灰色の固体として与えた。MS(ISP):166.1([M+H]+)。
(2S,3S)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン
a) (2S)−ベンジル 2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート
THF(10mL)中の(2S)−ベンジル 2−ベンジル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート(300mg、1.01mmol)の撹拌した溶液に、NaH(53.3mg、1.11mmol、鉱油中60%)を室温で加えた。30分後、ヨードメタン(87.9μL、1.41mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液の慎重な添加によりクエンチし、水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(227mg、72%、無色の油状物)をC3での4:1のエピマー混合物として与えた。MS(ISP):312.2([M+H]+)。
(2S)−ベンジル 2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート(227mg、729μmol)のC3でのエピマーを、キラルHPLC(カラム:Lux Amylose、25mL/分、EtOH/ヘプタン:40/60; 950bar; 205nm)を用いて分離して、以下を与えた:
(+)−ベンジル(2S,3S)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート(164mg、黄色の油状物)、保持時間=13分
(+)−ベンジル(2S,3R)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート(35mg、明黄色の油状物)、保持時間=24分
窒素下で、メタノール(1mL)中の(2S,3S)−ベンジル 2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート(164mg、527μmol)の撹拌した溶液に、EtOH中のHCl(9.0M、87.8μL、791μmol)、次いで10重量% Pd/C(11.2mg、10.5μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(97mg、86%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):178.1([M+H]+)。
(2S,3R)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン
実施例94と同様にして、工程(c)における(2S,3S)−ベンジル 2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに(2S,3R)−ベンジル 2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。明灰色の固体。MS(ISP):178.1([M+H]+)。
(2S,3S)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン
a) (S)−ベンジル 4−ジアゾ−1−(4−メトキシフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバマート
CH2Cl2(107mL)中の(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸(10.7g、32.5mmol、CAS 17554-34-6)の撹拌した溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(4.94mL、37.4mmol)を室温で滴下した。15分後、反応混合物を−10℃まで冷却し、ヘキサン中の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0M、19.5mL、39.0mmol)の溶液をゆっくり加えた(注意:発熱性!)。赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温まで放温し、次に過剰のジアゾメタンをAcOH(371μL、6.68mmol)の添加により破壊した(注意:N2発生!)。溶媒を回転蒸発により10mLに減少させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(970mg、8%)を黄色の油状物として与えた。MS(ISP):326.1([M−N2+H]+)。
CH2Cl2(14mL)中の(S)−ベンジル 4−ジアゾ−1−(4−メトキシフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバマート(965mg、2.73mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(4.82μL、34.8μmol)、次いで4Åモレキュラーシーブ(約0.5g)を加えた。反応混合物を−40℃まで冷却し、Rh2(OAc)4(24.1mg、54.6μmol)を一度に加えた。得られた緑色の溶液を−40℃で1時間撹拌した後、室温に一晩放温した。トリフェニルホスフィン(28.0mg、107μmol)を加え、赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(387mg、44%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):326.2([M+H]+)。
0℃で、THF(4mL)中の(S)−ベンジル 2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(379mg、1.16mmol)の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(88.1mg、2.33mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(270mg、71%、明黄色の油状物)をC3での4:1のエピマー混合物として与えた。MS(ISP):328.2([M+H]+)。
CH2Cl2(1.35mL)中のトリエチルアミン(41.7mg、57.2μL)及びEt3N・(HF)3(133mg、825μmol)の撹拌した溶液に、XtalFluor-E(登録商標)(142mg、618μmol)、次いで(2S)−ベンジル 3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.135g、412μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水及び飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(108mg、80%、明黄色の油状物)をC3での4:1のエピマー混合物として与えた。MS(ISP):330.2([M+H]+)。
(2S)−ベンジル 3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラートのC3でのエピマーを、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、35mL/分、i−PrOH/ヘプタン:10/90; 15bar; 205nm)を用いて分離して、以下を与えた:
(+)−ベンジル(2S,3R)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(20mg、無色の油状物)、保持時間=80分
(+)−ベンジル(2S,3S)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(59mg、固体白色の)、保持時間=94分
窒素下で、メタノール(1mL)中の(2S,3S)−ベンジル 3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(59mg、179μmol)の撹拌した溶液に、EtOH中のHCl(9.0m、29.9μL、269μmol)及び10重量% Pd/C(3.82mg、3.58μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(33mg、80%)を明灰色の固体として与えた。MS(ISP):196.1([M+H]+)。
(2S,3R)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン
実施例96と同様にして、工程(f)における(2S,3S)−ベンジル 3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに(2S,3R)−ベンジル 3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。明灰色の固体。MS(ISP):196.1([M+H]+)。
(2R,3R)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン
実施例96と同様にして、工程(a)における(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸の代わりに(R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸(CAS 65806-89-5)を用い、一方、工程(e)において、(2R)−ベンジル 3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラートのC3でのエピマーを、キラルHPLC(カラム:chiralpak AD、35mL/分、i−PrOH/ヘプタン:10/90; 15bar; 205nm)を使用して分離して、以下:
(−)−(2R,3S)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(5mg、無色の油状物)、保持時間=84分
(−)−(2R,3R)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(20mg、白色の固体)、保持時間=107分
を与えて、標記化合物を得た。明灰色の油状物。MS(ISP):196.1([M+H]+)。
(2R,3S)−3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン
窒素下で、メタノール(0.5mL)中の(2R,3S)−ベンジル 3−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(5mg、15.2μmol)の撹拌した溶液に、EtOH中のHCl(9.0M、2.5μL、22.8μmol)及び10重量% Pd/C(0.3mg、0.3μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(2.3mg、65%)を明灰色の固体として与えた。MS(ISP):196.1([M+H]+)。
(2R,3R)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン
a) (2R)−ベンジル 2−ベンジル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート
実施例90(工程a、b及びc)と同様にして、工程(a)における(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸の代わりに(R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸(CAS 2448-45-5)を用いて、標記化合物を得た。
無色の油状物。C3での4:1のエピマー混合物。MS(ISP):298.2([M+H]+)。
室温で、THF(10mL)中の(2R)−ベンジル 2−ベンジル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート(0.300g、1.01mmol)の撹拌した溶液に、NaH(53.3mg、1.11mmol、鉱油60%)を加えた。30分後、ヨードメタン(87.9μL、1.41mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液の慎重な添加によりクエンチし、水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(232mg、74%、無色の油状物)をC3での4:1のエピマー混合物として与えた。MS(ISP):312.2([M+H]+)。
(2R)−ベンジル 2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート(230mg、739μmol)のC3でのエピマーを、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、35mL/分、EtOH/ヘプタン 18/82; 15bar; 205nm)を使用して分離して、以下を与えた:
(−)−ベンジル(2R,3R)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート(124mg、黄色の油状物)、保持時間=54分
(−)−ベンジル(2R,3S)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート(31mg、明黄色の油状物)、保持時間=71分
窒素下で、メタノール(1mL)中の(2R,3R)−ベンジル 2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラート(124mg、398μmol)の撹拌した溶液に、EtOH中のHCl(9.0M、66.3μL、597μmol)及び10重量% Pd/C(8.4mg、7.9μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(75mg、88%)を明灰色の固体として与えた。MS(ISP):178.1([M+H]+)。
(2R,3S)−2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン
実施例100と同様にして、工程(d)における(2R,3R)−ベンジル 2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに(2R,3S)−ベンジル 2−ベンジル−3−メトキシアゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。明灰色の固体。MS(ISP):178.1([M+H]+)。
3−エチル−N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a) (2S,3S)−ベンジル 2−ベンジル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート
0℃で、THF(67mL)中のボランジメチルスルフィド錯体(11.4mL、22.7mmol)及びTHF中の(R)−(+)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(1.0M、4.54mL、4.54mmol、CAS 112022-83-0)の撹拌した溶液に、THF(33.6mL)中の(S)−ベンジル 2−ベンジル−3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(6.71g、22.7mmol)の溶液を10分かけて加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、HCl水溶液(6.0M、9.0mL、54.0mmol)の慎重(ガス発生及び発熱性!)な添加によりクエンチした。混合物を室温で10分間撹拌し、次に水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(5.11g、76%、96:4dr)を明黄色の固体として与えた。MS(ISP):298.1([M+H]+)。
CH2Cl2(50mL)中のトリエチルアミン(1.78g、2.44mL、17.6mmol)及びEt3N・(HF)3(5.67g、35.1mmol)の撹拌した溶液に、XtalFluor-E(登録商標)(6.04g、26.4mmol)、次いで(2S,3S)−ベンジル 2−ベンジル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート(5.23g、17.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(3.33g、63%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):300.1([M+H]+)。
窒素下で、メタノール(214mL)中の(2S,3S)−ベンジル 2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(3.33g、11.1mmol)の撹拌した溶液に、EtOH中のHCl(9.0M、1.85mL、16.7mmol)及び10重量% Pd/C(237mg、222μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(2.23g、99%)を灰色の固体として与えた。MS(ISP):166.1([M+H]+)。
−20℃で、CH2Cl2(20mL)中の(2S,3S)−2−ベンジル−3−フルオロアゼチジン塩酸塩(2.23g、11.1mmol)の撹拌した懸濁液に、硫酸(8.84mL、166mmol)及び硝酸(0.836mL、12.2mmol、65重量%)を滴下した。反応混合物を室温まで放温した。30分後、反応混合物を氷及び水に注ぎ、2.0M NaOH水溶液の添加によりpHを10〜11に調整した。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(2.29g、99%、橙色の油状物)を少量のオルト及びメタ−異性体と共に与えた。MS(ISP):211.1([M+H]+)。
メタノール(60mL)中の(2S,3S)3−フルオロ−2−(4−ニトロベンジル)アゼチジン(2.29g、10.9mmol)の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(4.83g、22.1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.86mL、22.1mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(2.97g、87%、明黄色の油状物)を少量のオルト及びメタ−異性体と共に与えた。MS(ISP):255.1([M−C4H8+H]+)。
窒素下で、MeOH(130mL)中の(2S,3S)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−ニトロベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(2.97g、9.57mmol)の撹拌した溶液に、10重量% Pd/C(204mg、191μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをMeOHですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物をメタ−異性体と共に生成した。少ない方の異性体(メタ)を、分取HPLC(カラム:Reprosil Chiral-NR、35mL/分、EtOH/ヘプタン:15/85、205nm、240psi)により除去して、標記化合物(1.5g、56%)を橙色の固体として与えた。MS(ISP):225.1([M−C4H8+H]+)。
MeOH(1.91mL)中の3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(52.8mg、342μmol)の撹拌した溶液に、(2S,3S)−tert−ブチル 2−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(80mg、285μmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却した後、MeOH(1.6mL)中の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド(103mg、371μmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温まで放温した。2時間後、反応物を50℃に1時間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中10%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物(87mg、66%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISN):415.3([M−H]-)。
1,4−ジオキサン(0.5mL)中の(2S,3S)−tert−ブチル 2−(4−(3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)ベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(87mg、209μmol)の撹拌した溶液に、1,4−ジオキサン中の4.0M HCl溶液(0.780mL、3.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をEtOH/ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(47mg、64%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ISP):317.2([M+H]+)。
3−エチル−N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例90(工程(a)において、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸の代わりに(R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸(CAS 2448-45-5)を用いる)及び実施例102(工程(a)において、(R)−(+)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジンの代わりに(S)−(−)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(CAS 112022-81-8)を用いる)と同様にして、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS(ISP):317.2([M+H]+)。
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
a) (2S,3S)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート
室温で、CH2Cl2(0.5mL)中の2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(75mg、393μmol)の撹拌した懸濁液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(54.3μL、411μmol)を加えた。30分後、DMF(500μL)中の(2S,3S)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−アミノベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(100mg、357μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(88.7μL、536μmol)の溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中10%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(118mg、73%)を白色の泡状物として与えた。MS(ISN):452.3([M−H]−)。
CH2Cl2(1.0mL)中の(2S,3S)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(118mg、260μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をEtOH/ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(77mg、63%)を明黄色の固体として与えた。MS(ISP):354.2([M+H]+)。
1−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
a) tert−ブチル 3−フルオロ−3−[[4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート
THF(2.0mL)中のtert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(30mg、107μmol)の撹拌した溶液に、4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(24mg、128μl、CAS 1548-13-6)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を蒸発させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物(35.4mg、71%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):466.2([M−H]−)。
1,4−ジオキサン(0.5mL)中のtert−ブチル 3−フルオロ−3−[[4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(35.4mg、76μmol)の撹拌した溶液に、1,4−ジオキサン中の4.0M HClの溶液(0.25mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗に通して濾過した。集めた塩酸塩をさらなる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物(25.8mg、84%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):368.2([M+H]+)。
1−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
実施例105と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに4−(メトキシ)フェニルイソシアナート(CAS 5416-93-3)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):330.1([M+H]+)。
1−(3−クロロフェニル)−3−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]尿素
実施例105と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに3−クロロフェニルイソシアナート(CAS 2909-38-8)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):336.2([{37Cl}M+H]+)、334.2([{35Cl}M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
実施例105と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに4−(メトキシ)フェニルイソシアナート(CAS 5416-93-3)を用い、tert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル 3−(4−アミノフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):314.2([M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)尿素
実施例105と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに3−クロロフェニルイソシアナート(CAS 2909-38-8)を用い、tert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル 3−(4−アミノフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):320.2([{37Cl}M+H]+)、318.2([{35Cl}M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例105と同様にして、工程(a)におけるtert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル 3−(4−アミノフェニル)スルファニルアゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):368.0([M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
実施例105と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに4−(メトキシ)フェニルイソシアナート(CAS 5416-93-3)を用い、tert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル 3−(4−アミノフェニル)スルファニルアゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):330.2([M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イルスルファニル)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)尿素
実施例105と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに3−クロロフェニルイソシアナート(CAS 2909-38-8)を用い、tert−ブチル 3−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル 3−(4−アミノフェニル)スルファニルアゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):336.2([{37Cl}M+H]+)、334.1([{35Cl}M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
a) tert−ブチル 3−[[4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート
THF(2.0mL)中のtert−ブチル 3−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(30mg、114μmol)の撹拌した溶液に、4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート(25.6mg、137μmol、CAS 1548-13-6)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を蒸発させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(38.8mg、76%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):448.1([M−H]−)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル 3−[[4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェニル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシラート(35mg、78μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をEtOH/ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(27mg、75%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):350.2([M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
実施例113と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに4−(メトキシ)フェニルイソシアナート(CAS 5416-93-3)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):312.3([M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
実施例113と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに3−クロロフェニルイソシアナート(CAS 2909-38-8)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):318.2([{37Cl}M+H]+)、316.1([{35Cl}M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例113と同様にして、工程(a)におけるtert−ブチル 3−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル 3−[(4−アミノフェニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):348.2([M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
実施例113と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに4−(メトキシ)フェニルイソシアナート(CAS 5416-93-3)を用い、tert−ブチル 3−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル 3−[(4−アミノフェニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):310.3([M+H]+)。
1−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−3−(3−クロロフェニル)尿素
実施例113と同様にして、工程(a)における4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートの代わりに3−クロロフェニルイソシアナート(CAS 2909-38-8)を用い、tert−ブチル 3−[(4−アミノフェニル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル 3−[(4−アミノフェニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):316.2([{37Cl}M+H]+)、314.1([{35Cl}M+H]+)。
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
a) (2R,3R)−3−フルオロ−2−{4−[(6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンジル}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
室温で、CH2Cl2(0.5mL)中の6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸(81mg、393μmol)の撹拌した懸濁液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(54.3μL、411μmol)を加えた。30分後、DMF(500μL)中の(2R,3R)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−アミノベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(100mg、357μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(88.7μL、536μmol)の溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中10%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(167mg、100%)を明黄色の泡状物として与えた。MS(ISN):467.3([M−H]−)。
1,4−ジオキサン(0.5mL)中の(2R,3R)−3−フルオロ−2−{4−[(6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンジル}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(167mg、357μmol)の撹拌した溶液に、1,4−ジオキサン中の4.0M HClの溶液(0.25mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を、分取HPLC(移動相A:H2O、B:0.05% Et3Nを含むCH3CN、C18カラム)により精製して、標記化合物(41mg、31%)を明黄色の固体として与えた。MS(ISP):369.2([M+H]+)。
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−メトキシイソニコチンアミド
実施例119と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに2−メトキシ−イソニコチン酸(CAS 105596-63-2)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):316.2([M+H]+)。
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
実施例119と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(CAS 131747-41-6)を用いて、標記化合物を得た。白色の泡状物。MS(ISP):354.2([M+H]+)。
6−エトキシ−N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
実施例119と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに6−エトキシピリジン−3−カルボン酸(CAS 97455-65-7)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):330.2([M+H]+)。
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例119と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに2−トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸(CAS 306960-77-0)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):355.2([M+H]+)。
2−シクロプロピル−N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例119と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボン酸(CAS 648423-79-4)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):327.2([M+H]+)。
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a) (2R,3R)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート
MeOH(1.85mL)中の3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(60.5mg、392μmol)の撹拌した溶液に、(2R,3R)−tert−ブチル 2−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(0.100g、357μmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した後、MeOH(1.85mL)中の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド(118mg、428μmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温まで放温した。2時間後、反応物を50℃に1時間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、得られた残留物を分取HPLC(移動相A:H2O、B:0.05% Et3Nを含むCH3CN、C18カラム)により精製して、標記化合物(119mg、80%)を白色の固体として与えた。MS(ISN):415.3([M−H]−)。
1,4−ジオキサン(0.5mL)中の(2R,3R)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(119mg、286μmol)の撹拌した溶液に、1,4−ジオキサン中の4.0M HClの溶液(0.25mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を、分取HPLC(移動相A:H2O、B:0.05% Et3Nを含むCH3CN、C18カラム)により精製して、標記化合物(35mg、39%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):317.2([M+H]+)。
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
a) tert−ブチル(2S,3S)−3−フルオロ−2−(4−(6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボニル)アミノ)フェニル)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート
室温で、CH2Cl2(0.5mL)中の6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸(81mg、393μmol)の撹拌した懸濁液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(54.3μL、411μmol)を加えた。30分後、DMF(500μL)中の(2S,3S)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−アミノベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(100mg、357μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(88.7μL、536μmol)の溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中10%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(164mg、98%)を白色の泡状物として与えた。MS(ISN):467.3([M−H]−)。
CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル(2S,3S)−3−フルオロ−2−(4−(6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボニル)アミノ)フェニル)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(164mg、350μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をEtOH/ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(135mg、80%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):369.2([M+H]+)。
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−メトキシイソニコチンアミド
実施例126と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに2−メトキシ−イソニコチン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):316.2([M+H]+)。
6−エトキシ−N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
実施例126と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに6−エトキシピリジン−3−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):330.2([M+H]+)。
2−シクロプロピル−N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例126と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに2−シクロプロピルピリミジン−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):327.2([M+H]+)。
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例126と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに2−トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):355.2([M+H]+)。
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例126と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の泡状物。MS(ISP):331.2([M+H]+)。
1−[4−[[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−3−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]尿素
a) (2S,3S)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート
アセトニトリル(3.0mL)中の(2S,3S)−tert−ブチル 2−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(100mg、357μmol)の撹拌した溶液に、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(57.8mg、357μmol)、トリエチルアミン(98.9μL、713μmol)、そして最後に4Åモレキュラーシーブ(約0.2g)を室温で加えた。10分後、N,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(101mg、392μmol、CAS 74124-79-1)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及び10重量%クエン酸水溶液に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、分取HPLC(移動相A:H2O、B:0.05% Et3Nを含むCH3CN、C18カラム)により精製して、標記化合物(41mg、25%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS(ISP):469.3([M+H]+)。
CH2Cl2(1.0mL)中の(2S,3S)−tert−ブチル 3−フルオロ−2−(4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(41mg、87.5μmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をEtOH/ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(32mg、76%)を白色の固体として与えた。MS(ISP):369.3([M+H]+)。
N−[4−[[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例126と同様にして、工程(a)における6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸の代わりに3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS 92933-47-6)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):317.2([M+H]+)。
1−[4−[[(2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−3−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]尿素
実施例132と同様にして、工程(a)における(2S,3S)−tert−ブチル 2−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに(2R,3R)−tert−ブチル 2−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):369.1([M+H]+)。
1−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[4−[[(2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]尿素
実施例132と同様にして、工程(a)における6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの代わりに3−アミノ−4−メトキシベンゾニトリル(CAS 60979-25-1)を用い、(2S,3S)−tert−ブチル 2−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに(2R,3R)−tert−ブチル 2−(4−アミノベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の泡状物。MS(ISP):355.2([M+H]+)。
1−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[4−[[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]尿素
実施例132と同様にして、工程(a)における6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの代わりに3−アミノ−4−メトキシベンゾニトリル(CAS 60979-25-1)を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。MS(ISP):355.2([M+H]+)。
4−{[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]}−N−(3−ピリジル)ベンズアミド
a) (S)−ベンジル 1−(4−ブロモフェニル)−4−ジアゾ−3−オキソブタン−2−イルカルバマート
0℃で、CH2Cl2(25mL)中の(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸(5.05g、13.4mmol、CAS 158069-49-9)の撹拌した溶液に、4Åモレキュラーシーブ(約1.0g)及び1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(2.03mL、15.4mmol)を加えた。15分後、反応混合物を−20℃まで冷却し、−20℃で4Åモレキュラーシーブ(約1.0g)を含有しているCH2Cl2(25mL)中の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、20.0mL、40.1mmol)の溶液にゆっくり加えた(注意:発熱性!)。反応混合物を室温まで放温し、赤褐色の溶液を得るまで30分間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を飽和NH4Cl水溶液(50mL)の添加によりクエンチした。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ヘプタン(5mL)を加えると、回転蒸発により5mLに濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(6.04g、89%)を黄色の油状物として与えた。MS(ISP):376.1([{81Br}M−N2+H]+)、374.1([{79Br}M−N2+H]+)。
CH2Cl2(442mL)中の(S)−ベンジル 1−(4−ブロモフェニル)−4−ジアゾ−3−オキソブタン−2−イルカルバマート(6.06g、13.4mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(396μL、2.86mmol)、次いで4Åモレキュラーシーブ(約1.0g)を加えた。反応混合物を−40℃に冷却し、Rh2(OAc)4(119mg、268μmol)を一度に加えた。得られた緑色の溶液を−40℃で1時間撹拌し、次に室温まで放温し、さらに3時間撹拌した。トリフェニルホスフィン(251mg、0.959mmol)を加え、赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温でさらに15分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により蒸発させて、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.52g、30%)を黄色の固体として与えた。MS(ISP):376.1([{81Br}M+H]+)、374.1([{79Br}M+H]+)。
0℃で、THF(14mL)中のボランジメチルスルフィド錯体(1.87mL、3.74mmol)及びTHF中の(R)−(+)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(1.0M、748μL、748μmol、CAS:112022-83-0)の撹拌した溶液に、THF(7mL)中の(S)−ベンジル 2−(4−ブロモベンジル)−3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート(1.4g、3.74mmol)の溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、HCl水溶液(6.0M、1.28mL、8.75mmol)の慎重な添加(ガス発生及び発熱性!)によりクエンチした。混合物を室温で10分間撹拌し、次に水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中10%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物(1.15g、82%、96:4 dr)を明黄色の油状物として与えた。MS(ISP):378.1([{81Br}M+H]+)、376.1([{79Br}M+H]+)。
CH2Cl2(7.0mL)中のトリエチルアミン(310mg、424μL、3.06mmol)及びEt3N・(HF)3(986mg、6.12mmol)の撹拌した溶液に、XtalFluor-E(登録商標)(1.05g、4.59mmol)、次いで(2S,3S)−ベンジル 2−(4−ブロモベンジル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート(1.15g、3.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水及び飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜40% EtOAc)により精製して、標記化合物(864mg、75%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):380.1([{81Br}M+H]+)、378.1([{79Br}M+H]+)。
メタノール(2.5mL)及びEtOAc(2.5mL)中の(2S,3S)−ベンジル 2−(4−ブロモベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(460mg、1.22mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(220μL、1.58mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・CH2Cl2(46.0mg、55.8μmol、CAS 95464-05-4)を加えた。反応混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより5分間脱気し、次に、CO(g)50bar雰囲気下、110℃に16時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中5%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(267mg、61%)を無色の油状物として与えた。MS(ISP):358.1([M+H]+)。
0℃で、メタノール(1.0mL)とTHF(8.0mL)の混合物中の(2S,3S)−ベンジル 3−フルオロ−2−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.267g、747μmol)の撹拌した溶液に、LiOH(1.0M、934μL、934μmol)の水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、3.0M HCl水溶液の添加によりクエンチして、pH2〜3にした。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して、標記化合物(203mg、79%)を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく続く工程に用いた。MS(ISP):344.1([M+H]+)。
室温で、CH2Cl2(0.5mL)中の4−(((2S,3S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)安息香酸(49.8mg、145μmol)の撹拌した懸濁液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(22.1μL、167μmol)を加えた。30分後、得られた溶液を、DMF(0.5mL)中の6−クロロピリジン−3−アミン(20.6mg、160μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36μL、218μmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン中10%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物(29mg、44%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ISP):354.2([M+H]+)。
窒素下で、MeOH(1.2mL)中の(2S,3S)−ベンジル 2−(4−(6−クロロピリジン−3−イルカルバモイル)ベンジル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート(29mg、64μmol)の撹拌した溶液に、HCl水溶液(2.0M、64μL、128μmol)及び10重量% Pd/C(1.4mg、1.3μmol)を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流(風船)で逆充填することを3回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で2時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをMeOHですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(8.6mg、38%)を明灰色の固体として与えた。MS(ISP):286.2([M+H]+)。
TAAR発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の作成
発現プラスミドの作成のために、本質的にLindemannら[14]に記載されるとおり、ヒト、ラット及びマウスTAAR1のコード配列をゲノムDNAから増幅した。1.5mM Mg2+と共に、Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)を使用して、製造業者の取扱説明書に従って精製PCR産物をpCR2.1-TOPOクローニングベクター(Invitrogen)中にクローン化した。PCR産物をpIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)中にサブクローン化して、細胞株への導入に先立ち発現ベクターを配列検証した。
膜調製及び放射性リガンド結合。
ラットTAAR1を安定に発現するHEK−293細胞を、37℃及び5% CO2で、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間、熱不活化)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)、及び375μg/ml ジェネティシン(Gibco)を含有する、DMEM高グルコース培地で維持培養した。細胞を、トリプシン/EDTAを用いて培養フラスコから剥離し、採取して、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回洗浄し、1,000rpmで4℃で5分間ペレット化し、−80℃で凍結して保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH 7.4)20mlに懸濁して、Polytron(PT6000、Kinematica)で14,000rpmで20秒間ホモジナイズした。このホモジネートを48,000×gで4℃で30分間遠心分離した。続いて、上清を除去して廃棄し、Polytron(14,000rpmで20秒)を用いて0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH 7.4)20mlにペレットを再懸濁した。この手順を繰り返して、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOHに最終ペレットを再懸濁して、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分 2mlのアリコートを−80℃で保存した。新しい膜のバッチそれぞれについて、飽和曲線を介して解離定数(Kd)を決定した。TAAR1放射性リガンドの3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO 2008/098857に記載)を、算出されたKd値(これは通常約2.3nMである)に等しい濃度で使用すると、およそ0.2%の放射性リガンドの結合及び全結合のおよそ85%に相当する特異的結合をもたらす。非特異的結合は、10μM 非標識リガンドの存在下の結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義された。全ての化合物は、広範囲の濃度(10pM〜10μM)で二重反復試験された。試験化合物(20μl/ウェル)を96ディープウェルプレート(TreffLab)に移して、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含有するHEPES−NaOH(20mM、pH 7.4)(結合緩衝液)180μl、放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(3.3×Kdの濃度(nM))300μl及び膜(50μgタンパク質/mlで再懸濁)500μlを加えた。96ディープウェルプレートを4℃で1時間インキュベートした。Unifilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びガラスフィルターGF/C(Perkin Elmer)(ポリエチレンイミン(0.3%)に1時間予浸して、冷結合緩衝液 1mlで3回洗浄)を通しての急速濾過によりインキュベーションを終了させた。Microscint 40(PerkinElmer)45μlの添加後、UniFitert-96プレートを密閉して、1時間後にTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を用いて放射活性をカウントした。
膜調製及び放射性リガンド結合。
マウスTAAR1を安定に発現するHEK−293細胞を、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間、熱不活化)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)、及び375μg/ml ジェネティシン(Gibco)を含有するDMEM高グルコース培地中で37℃及び5% CO2で維持培養した。トリプシン/EDTAを用いて細胞を培養フラスコから剥離し、採取して、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回洗浄し、1,000rpmで4℃で5分間ペレット化し、−80℃で凍結して保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH 7.4)20mlに懸濁して、Polytron(PT6000、Kinematica)で14,000rpmで20秒間ホモジナイズした。このホモジネートを48,000×gで4℃で30分間遠心分離した。続いて、上清を除去して廃棄し、Polytron(14,000rpmで20秒)を用いて0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH 7.4)20mlにペレットを再懸濁した。この手順を繰り返して、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOHに最終ペレットを再懸濁して、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分 2mlのアリコートを−80℃で保存した。新しい膜のバッチそれぞれについて、飽和曲線を介して解離定数(Kd)を決定した。TAAR1放射性リガンドの3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO 2008/098857に記載)を、算出されたKd値(これは通常約0.7nMである)に等しい濃度で使用すると、およそ0.5%の放射性リガンドの結合及び全結合のおよそ70%に相当する特異的結合をもたらす。非特異的結合は、10μM 非標識リガンドの存在下の結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義された。全ての化合物は、広範囲の濃度(10pM〜10μM)で二重反復試験された。試験化合物(20μl/ウェル)を96ディープウェルプレート(TreffLab)に移して、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含有するHEPES−NaOH(20mM、pH 7.4)(結合緩衝液)180μl、放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(3.3×Kdの濃度(nM))300μl及び膜(60μgタンパク質/mlで再懸濁)500μlを加えた。96ディープウェルプレートを4℃で1時間インキュベートした。Unifilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びガラスフィルターGF/C(Perkin Elmer)(ポリエチレンイミン(0.3%)に1時間予浸して、冷結合緩衝液 1mlで3回洗浄)を通しての急速濾過によりインキュベーションを終了させた。Microscint 40(PerkinElmer)45μlの添加後、UniFitert-96プレートを密閉して、1時間後にTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を用いて放射活性をカウントした。
項目 成分 mg/錠
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式(I)の化合物 5 25 100 500
2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微結晶性セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.項目1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.項目5を加えて3分間混合する;適切な圧縮機で打錠する。
項目 成分 mg/カプセル 5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式(I)の化合物 5 25 100 500
2. 乳糖水和物 159 123 148 ---
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.項目1、2及び3を適切なミキサー中で30分間混合する。
2.項目4及び5を加えて、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはL1が−HC=である場合には存在せず;
R2及びR2’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり;
R3及びR4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L1は、−CH2−又は−CF2−であるか、あるいはR1が存在しないならば−HC=であり;
L2は、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)であり;
Nは、2位又は3位の環窒素原子である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - 式(IA):
[式中、
R2 及びR2’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり;
R3 及びR4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L2は、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)である]で示される請求項1記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - N−[4−[[(2R)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[[(2R)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
3−エチル−N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−エチル−N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−メトキシイソニコチンアミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
6−エトキシ−N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
2−シクロプロピル−N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(4−(((2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−メトキシイソニコチンアミド
6−エトキシ−N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
2−シクロプロピル−N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(4−(((2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル)メチル)フェニル)−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−[4−[[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−3−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]尿素
N−[4−[[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−[4−[[(2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]−3−[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]尿素
1−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[4−[[(2R,3R)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]尿素
1−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−3−[4−[[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル]フェニル]尿素、又は
4−{[(2S,3S)−3−フルオロアゼチジン−2−イル]メチル}−N−(3−ピリジル)ベンズアミド
である請求項2記載の式(IA)で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - 式(IB):
[式中、
R1は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはL1が−HC=である場合には存在せず;
R3 及びR4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L1は、−CH2−又は−CF2−であるか、あるいはR1が存在しないならば−HC=であり;
L2は、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)である]で示される請求項1記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - 6−クロロ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
4−クロロ−3−エチル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
6−エトキシ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリダジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
1−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
1−(3−クロロフェニル)−3−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素、又は
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素
である請求項4記載の式(IB)で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - 式(IB-1):
[式中、
R1は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはL1が−HC=である場合には存在せず;
R3 及びR4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L2は、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)である]で示される請求項4記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - 6−クロロ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
4−クロロ−3−シクロプロピル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
4−クロロ−3−エチル−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
6−エトキシ−N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリダジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
N−[4−[(3−メトキシアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
1−[4−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、又は
1−[4−(アゼチジン−3−イルメチル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
である請求項6記載の式(IB-1)で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - 式(IB-5):
[式中、
R1は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはL1が−HC=である場合には存在せず;
R3 及びR4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L2は、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)である]で示される請求項4記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - 式(IC):
[式中、
R2 及びR2’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり;
R3 及びR4は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はフルオロであり;
L2は、−C(O)NH−、−NH−、−CH2NHC(O)−、−NHC(O)−又は−NHC(O)NH−であり;
Rは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される)により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される5員若しくは6員ヘテロアリール(これらのヘテロアリールは、場合により1個以上の置換基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される)により置換されている)である]で示される請求項1記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
N−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−6−クロロニコチンアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−フルオロフェニル)−6−クロロニコチンアミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)−6−エチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−フルオロフェニル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、又は
1−[4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
である請求項9記載の式(IC)で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。 - 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体を含む、医薬組成物。
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害からなる群より選択される少なくとも1つの処置に使用するための、請求項14記載の医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害からなる群より選択される少なくとも1つの処置において治療活性物質として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害からなる群より選択される少なくとも1つの治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
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