CN107001259A - 作为taar配体的取代的氮杂环丁烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中R1是氢、甲氧基或氟；R2/R2’彼此独立地是氢、甲氧基或氟；R3/R4彼此独立地是氢或卤素；R是氢或氟；L1是–CH2‑、‑NR’‑、‑O‑、‑S‑、CF2‑或CH＝；R’是氢或低级烷基；L2是键、‑C(O)NH‑、‑NH‑、‑CH2NHC(O)‑、‑NHC(O)‑或‑NHC(O)NH‑；R是氢、卤素、低级烷氧基、氰基或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基；N是在位置1或2处的环氮原子；或者涉及其药用酸加成盐。所述式I的化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是对于TAAR1具有良好亲和力并且可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

Description

作为TAAR配体的取代的氮杂环丁烷衍生物
本发明涉及式I的化合物：
其中
R1是氢、甲氧基或氟，或者对于L1是–HC＝时是不存在的；
R2/R2’彼此独立地是氢、甲氧基或氟；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L1是–CH2-、-NR’-、-O-、-S-或CF2-，或者如果R1不存在，则是-HC＝；
R’是氢或低级烷基；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
N是在位置1或2处的环氮原子；
或涉及其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。这些化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经传递介质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神作用物质滥用和进食障碍[8、9]。
长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10,11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”[9,12,13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7,14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种拟基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种拟基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，暗示这些受体形成三个不同的亚族[7,14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。TA的调节异常显示有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意缺陷多动障碍、精神作用物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍和代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
使用的参考文献:
1 Deutch,A.Y.和Roth,R.H.(1999)Neurotransmitters.于FundamentalNeuroscience(第2版)(Zigmond,M.J.,Bloom,F.E.,Landis,S.C.,Roberts,J.L和Squire,L.R.编辑)中,第193-234页,Academic Press；
2 Wong,M.L.和Licinio,J.(2001)Research and treatment approaches todepression.Nat.Rev.Neurosci.2,343-351；
3 Carlsson,A.等(2001)Interactions between monoamines,glutamate,andGABA in schizophrenia:new evidence.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41,237-260；
4 Tuite,P.和Riss,J.(2003)Recent developments in the pharmacologicaltreatment of Parkinson's disease.Expert Opin.Investig.Drugs 12,1335-1352；
5 Castellanos,F.X.和Tannock,R.(2002)Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder:the search forendophenotypes.Nat.Rev.Neurosci.3,617-628；
6 Usdin,Earl；Sandler,Merton；编辑，Psychopharmacology Series,第1卷:Trace Amines and the Brain.[Proceedings of a Study Group at the 14th AnnualMeeting of the American College of Neuropsychoparmacology,San Juan,PuertoRico](1976)；
7 Lindemann,L.和Hoener,M.(2005)A renaissance in trace amines inspiredby a novel GPCR family.Trends in Pharmacol.Sci.26,274-281；
8 Branchek,T.A.和Blackburn,T.P.(2003)Trace amine receptors as targetsfor novel therapeutics:legend,myth and fact.Curr.Opin.Pharmacol.3,90-97；
9 Premont,R.T.等(2001)Following the trace of elusiveamines.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98,9474-9475；
10 Mousseau,D.D.和Butterworth,R.F.(1995)Ahigh-affinity[3H]tryptaminebinding site in human brain.Prog.Brain Res.106,285-291；
11 McCormack,J.K.等(1986)Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system.J.Neurosci.6,94-101；
12 Dyck,L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines from ratstriatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidaseinhibitor.Life Sci.44,1149-1156；
13 Parker,E.M.和Cubeddu,L.X.(1988)Comparative effects of amphetamine,phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux,dopamine uptake andmazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245,199-210；
14 Lindemann,L.等(2005)Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupledreceptors.Genomics 85，372-385。
本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)和糖尿病。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
术语"卤素"表示氯，碘，氟和溴。优选的卤素基团是氟。
如本文所使用的，术语"卤素取代的低级烷基"表示如对于术语“低级烷基”所定义的含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。优选的卤素原子是氟。这样的基团的实例是CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
如本文所使用的，术语"被卤素取代的低级烷氧基”表示如上面所定义的低级烷氧基基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。这样的基团的实例是OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3或OCH2CHF2。
术语“环烷基”表示包含3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
N是在位置1或2处的环杂原子意指以下氮杂环丁基：
术语“药学上合适的酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物：
其中
R2/R2’彼此独立地是氢、甲氧基或氟；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
式IA的化合物为如下：
N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
N-[4-[[(2R)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
N-[4-[[(2R)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[[(2R)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
(S)-2-苄基氮杂环丁烷
(2S,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
(2S,3R)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
(2R,3R)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
(2R,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
(2S,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
(2S,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
(2S,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
(2S,3R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
(2R,3R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
(2R,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
(2R,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
(2R,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
3-乙基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-乙基-N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基异烟酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
6-乙氧基-N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)烟酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
2-环丙基-N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基异烟酰胺
6-乙氧基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)烟酰胺
2-环丙基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
1-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲
N-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
1-[4-[[(2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲
1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]脲
1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]脲，或
4-{[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]}-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺。
本发明的一个实施方案是式IB的化合物：
其中
R1是氢、甲氧基或氟，或者对于L1是–HC＝时是不存在的；
R2/R2’彼此独立地是氢、甲氧基或氟；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L1是–CH2-、-NR’-、-O-、-S-或CF2-，或者如果R1不存在，则是-HC＝；
R’是氢或低级烷基；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
式IB的化合物为如下：
3-苄基氮杂环丁烷
N-[4-[氮杂环丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基异烟酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-乙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-乙基-吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-6-乙氧基-吡啶-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-叔丁基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-环丙基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
3-苄基-3-氟-氮杂环丁烷
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮杂环丁烷
N-[4-[氮杂环丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
4-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氯-N-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰胺
6-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]哒嗪-3-甲酰胺
6N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
6-氯-N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-6-乙氧基-哒嗪-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲，或
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲。
本发明的一个实施方案是式IC的化合物：
其中
R2/R2’彼此独立地是氢、甲氧基或氟；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物：
3-[(4-溴苯基)亚甲基]氮杂环丁烷
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-4-氯-苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-氯烟酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟苯基)-6-氯烟酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
1-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲，或
1-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲。
本发明的一个进一步的实施方案是式IB-1的化合物：
其中的取代基在上面描述，例如以下化合物：
3-苄基氮杂环丁烷
3-苄基-3-氟-氮杂环丁烷
4-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺
6-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]哒嗪-3-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
6-氯-N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
本发明的一个实施方案是式IB-2的化合物：
其中的取代基如上所述，例如以下化合物：
N-[4-[氮杂环丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
本发明的一个实施方案是式IB-3的化合物：
其中的取代基如上所述，例如以下化合物：
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基异烟酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-乙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-乙基-吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-6-乙氧基-吡啶-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-叔丁基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-环丙基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氯-N-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-6-乙氧基-哒嗪-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
本发明的一个实施方案是式IB-4的化合物：
其中的取代基如上所述，例如以下化合物：
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
本发明的一个实施方案是式IB-5的化合物：
其中的取代基如上所述，例如以下化合物：
3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮杂环丁烷
N-[4-[氮杂环丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
本发明的式I的化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1-15和对137个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I的化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独的反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1-15中给出的顺序，然而，根据原材料和它们相应的反应活性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中或实施例中引用的参考文献中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式IA、IB和IC的化合物及其药学上合适的盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，可以通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将N-保护基(PG)从下式的化合物断开
以产生式IA、IB和IC的化合物
其中PG是选自-C(O)O-叔丁基或-C(O)O-苄基的N-保护基，并且其他定义如上所述，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
通用程序
方案1
其中R是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，并且其中所述取代基R1、R3、R4和如上所述；
步骤A：利用偶联剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU，在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚类溶剂包括二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中，通过苯胺1和羧酸2a之间的偶联反应可以实现酰胺形成。
优选的条件是HBTU与N-甲基吗啉，在DMF中在室温持续16小时。
步骤B：通过使用钯或铜催化剂、配体和碱在溶剂如1,4-二烷、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应，可以实现芳基溴3和3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯[CAS 454703-20-9]或3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯[CAS 193269-78-2]之间的偶联反应。
利用3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的优选条件是催化用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化用2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)、LiHMDS在THF中，在65℃持续16小时。
利用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的优选条件是催化用碘化铜(0)、催化用L-脯氨酸、K2CO3在DMSO中，在60℃持续16小时。
步骤C：N-Boc保护基的除去可以利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0-80℃实现。
优选的条件是使用CF3COOH在CH2Cl2中在室温持续2小时。
方案2
其中R是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基卤素或被卤素取代的苯基，并且其中所述取代基R3、R4和R5以及如上所述；X是卤素。
步骤A：在商购可得的氮杂环丁烷5[CAS 398489-26-4]和三苯基盐6[CAS51044-13-4]之间的Wittig烯化反应可以在碱如KOtBu、NaOtBu、NaH、KHMDS、NaHMDS存在下在溶剂如1,4-二烷、DME、THF、DMF和DMSO中实现。
优选的条件是氢化钠在DMF中在0-65℃持续16小时。
步骤B：C-N键形成可以通过在钯或铜催化剂、配体和碱存在下在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应，用二苯甲酮亚胺处理7实现。
优选的条件是催化用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化用外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘和叔丁醇钠在甲苯中在100℃持续3小时。
步骤C：通过用盐酸羟胺，连同碱如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，在溶剂如MeOH、EtOH、二烷、THF、DMF或其混合物中处理，可以实现N-二苯基亚甲基基团的除去。
优选的条件是盐酸羟胺、连同乙酸钠，在MeOH中在50℃持续16小时。
步骤D：利用偶联剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚类溶剂包括二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中，通过苯胺9和羧酸2a之间的偶联反应可以实现酰胺形成。
优选的条件是HBTU与N-甲基吗啉，在DMF中在室温持续16小时。
步骤E：脲形成可以通过苯胺9和异氰酸酯2b之间的偶联反应实现，所述反应任选地在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或质子溶剂如DMF、NMP、DMA或醚类溶剂如二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中进行。
优选的条件是在没有碱存在下在THF中在30-60℃持续16-24小时。
步骤F：N-Boc保护基的除去可以利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0-80℃实现。
优选的条件是CF3COOH，在CH2Cl2中在室温持续2小时。
步骤G：芳基卤2c和苯胺9之间的偶联反应可以通过使用钯或铜催化剂、配体和碱在溶剂如1,4-二烷、二甘醇二甲醚、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应实现。
优选的条件是催化用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化用4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、Cs2CO3在1,4-二烷中在95℃持续16小时。
方案3
步骤A：商购可得的醛12可以用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二烷、二氯甲烷或其混合物中处理。
优选的条件是NaBH4，在二氯甲烷和甲醇的4:1混合物中在0℃至室温持续1小时。
步骤B：通过用卤化剂如溴、PBr3、Ph3P·Br2、Ph3P和四溴化碳，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、苯或甲苯中，在0℃至升高的温度处理，可以实现醇13至苄基溴14的转化。
优选的条件是三苯基膦和四溴化碳在CH2Cl2中，在0℃至室温持续2小时。
步骤C：膦酸酯形成可以通过在卤化溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或质子溶剂如DMF、NMP、DMA或醚类溶剂如二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中，苄基溴14和亚磷酸三乙酯[CAS 122-52-1]之间的反应实现。
优选的条件是在没有溶剂存在下在升高的温度持续2小时。
步骤D：商购可得的氮杂环丁烷5[CAS 398489-26-4]和膦酸酯15之间的Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应可以在碱如KOtBu、NaOtBu、NaH、KHMDS、NaHMDS、LDA存在下在溶剂如1,4-二烷、DME、THF、DMF和DMSO中实现。
优选的条件是LDA，在THF中在-78℃至室温持续1小时。
式7的化合物可以根据方案2进一步转化。
方案4
其中取代基R3、R4、R5如上所述；
步骤A：烯烃9的还原可以通过利用氢气在常压或升高的压力下的氢化反应，或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源的转移氢化，在钯催化剂存在下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc、DMF或其混合物中进行。
优选的条件是炭载钯，在MeOH中在室温和1atm H2持续4小时。
式16的化合物可以根据方案2进一步转化。
方案5
其中取代基R3、R4、R5如上所述并且Alk是低级烷基。
步骤A：氯化苄基镁至酮17[CAS 40320-60-3]的Grignard加成可以在醚类溶剂如二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中在低温实现。
优选的条件是在THF中在-78℃至室温持续16小时。
步骤B：通过用氟化剂如二乙基氨基三氟化硫(DAST)、吗啉代三氟化硫、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-FluorTM),与PBSF组合的Et3N·(HF)3，在溶剂如THF、DME、DCE或二氯甲烷中处理，可以进行叔醇18至相应的有机氟化合物19的转化。
优选的条件是使用Deoxo-FluorTM，在二氯甲烷中在-78℃至室温持续1小时。
步骤C：在碱如KOtBu、NaOtBu、NaH、KHMDS、NaHMDS、LDA存在下在溶剂如1,4-二烷、DME、THF、DMF和DMSO中，通过用烷基化剂如甲基碘、乙基碘处理，可以进行叔醇18至对应的醚20的O-烷基化反应。
优选的条件是NaH，在THF中在0℃至室温持续16小时。
步骤D：通过由Pd催化剂催化的氢化反应或利用氯甲酸酯如ClC(O)OCH2CH2Cl、ClC(O)OCH(Cl)Me、ClC(O)OCH2Ph和ClC(O)OCH2CCl3，并且任选地用碱如三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠,在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、THF、二乙醚、二烷、TBME、甲醇和乙醇中,在室温至升高的温度处理，可以实现19和20中的N-二苯甲基保护基的断开。
优选的条件是使用炭载钯，在MeOH中在化学计量量的盐酸水溶液存在下在室温和1atm H2持续16小时。
步骤E：通过利用硝酸和硫酸的混合物，任选地在共溶剂如二氯甲烷存在下处理，可以实现21和22中的苯环的区域选择性硝化。
优选的条件是使用化学计量量的硝酸，在硫酸和二氯甲烷的2:1混合物中在-20℃至0℃持续1小时。
步骤F：通过利用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下、在卤化溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚类溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME或质子溶剂如MeOH、EtOH中处理，可以实现23和24中的仲氨基基团的保护。
优选的条件是使用N,N-二异丙基乙胺，在MeOH中在室温持续16小时。
步骤G：在常压或升高的压力下在催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍存在下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc、DMF或其混合物中，通过利用氢气的氢化，可以实现25和26中硝基基团的还原分别形成苯胺27和28。
优选的条件是炭载钯，在EtOAc中在室温和1atm H2持续16小时。
式27和28的化合物可以根据方案2进一步转化为式IB-1的化合物。
方案6
其中取代基R1、R3、R4和R5如上所述。
步骤A：通过利用甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下在醚类溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME或卤化溶剂如二氯甲烷、DCE、氯苯或氯仿中处理仲醇29[CAS 18621-17-5]，可以实现磺酸酯形成。
优选的条件是三乙胺，在二氯甲烷中在-20℃至室温持续16小时。
步骤B：甲磺酸酯30和酚31a之间的亲核取代反应可以通过碱如KOtBu、NaOtBu、NaH、KHMDS、K2CO3、Cs2CO3、NaHMDS、LDA在溶剂如1,4-二烷、DME、THF、DMF或DMSO中促进。
优选的条件是NaH，在DMF中在0-80℃持续16小时。
步骤C：通过利用氯甲酸酯如ClC(O)OCH2CH2Cl、ClC(O)OCH(Cl)Me、ClC(O)OCH2Ph和ClC(O)OCH2CCl3，和任选地利用碱如三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠，在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、THF、二乙醚、二烷或TBME中处理，接着利用甲醇或乙醇在室温至升高的温度处理，可以实现32中的N-二苯甲基保护基的断开。
优选的条件是ClC(O)OCH(Cl)Me，在1,2-二氯乙烷中在没有碱存在下，接着利用MeOH在回流下处理1-2小时。
步骤D：通过利用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚类溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME或质子溶剂如MeOH、EtOH中处理，可以实现33中的仲氨基基团的保护。
优选的条件是使用N,N-二异丙基乙胺，在MeOH中在室温持续16小时。
步骤E：在钯或铜催化剂、配体和碱存在下在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应，通过利用二苯甲酮亚胺处理芳基溴34，可以实现C-N键形成。
优选的条件是催化用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化用外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘和叔丁醇钠，在甲苯中在90℃持续16小时。
步骤F：N-二苯基亚甲基基团的除去可以通过在常压或升高的压力下利用氢气的氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源的转移氢化，采用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、1,4-二烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或其混合物中实现。
该转化也可以通过利用盐酸羟胺，连同碱如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯在溶剂如MeOH、EtOH、1,4-二烷、THF、DMF或其混合物中处理而实现。
优选的条件是盐酸羟胺，连同乙酸钠，在MeOH中在50℃持续16小时。
根据方案2，式36的化合物可以进一步转化为式IB-3的化合物。
方案7
其中取代基R、R3、R4和R5如上所述。
步骤A：甲磺酸酯30和苯酚31b之间的亲核取代反应可以通过碱如KOtBu、NaOtBu、NaH、KHMDS、K2CO3、Cs2CO3、NaHMDS、LDA在溶剂如1,4-二烷、DME、THF、DMF或DMSO中促进。
优选的条件是NaH，在DMF中在0-80℃持续16小时。
步骤B：甲酯37至羧酸38的水解在碱性条件下在水存在下进行。典型的条件涉及利用无机碱如LiOH、NaOH、KOH、K2CO3在有机溶剂如MeOH、EtOH、THF、CH3CN、DMF、DMSO和水的混合物中在室温至升高的温度处理。
优选的条件是LiOH，在MeOH和水的2:1混合物中在45℃持续4小时。
步骤C：酰胺形成可以通过利用偶联剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚类溶剂包括二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中，羧酸38和胺37a之间的偶联反应实现。
优选的条件是HBTU与N-甲基吗啉，在DMF中在室温持续16小时。
步骤D：通过Pd催化剂催化的氢化反应或利用氯甲酸酯如ClC(O)OCH2CH2Cl、ClC(O)OCH(Cl)Me、ClC(O)OCH2Ph和ClC(O)OCH2CCl3，且任选地利用碱如三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠，在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、THF、二乙醚、二烷、TBME、甲醇和乙醇中，在室温至升高的温度处理，可以实现39中的N-二苯甲基保护基的断开。
优选的条件是使用炭载钯，在MeOH中在化学计量量的盐酸水溶液存在下在室温和1atm H2持续16小时。
方案8
其中取代基R1、R3、R4和R5如上所述。
步骤A：通式I-c的化合物的备选合成描述于方案8。仲醇39[CAS 141699-55-0]和芳基氟31c之间的亲核芳族取代可以通过利用碱如KOtBu、NaOtBu、NaH、KHMDS、NaHMDS、LDA在溶剂如1,4-二烷、DME、THF、DMF或DMSO中处理来进行。
优选的条件是KHMDS，在THF中在0℃至室温持续2小时。
步骤B：在常压或升高的压力下在催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍存在下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc、DMF或其混合物中通过利用氢气的氢化反应，可以实现40至苯胺36的硝基基团的还原。
优选的条件是炭载钯，在EtOAc中在室温和1atm H2持续16小时。
式36的化合物可以如方案2中所述转化为式IB-3的化合物。
方案9
其中取代基R1、R3、R4和R5如上所述。
步骤A：以方案6中描述的化合物IB-3的合成的类似方式，在碱如KOtBu、NaOtBu、NaH、KHMDS、K2CO3、Cs2CO3、NaHMDS、LDA存在下在溶剂如1,4-二烷、DME、THF、DMF或DMSO中，如方案2中所述，通过甲磺酸酯30和硫醇31d之间的亲核取代反应，可以制备通式IIB-4的化合物。
优选的条件是NaH，在DMF中在0-60℃持续16小时。
方案10
其中取代基R1、R3、R4、R5如上所述并且R是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基；
步骤A：利用偶联剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚类溶剂包括二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中，可以实现商购可得的氮杂环丁烷42[CAS 142253-55-2]和N,O-二甲基盐酸羟胺之间的酰胺偶联。
优选的条件是HBTU与N-甲基吗啉，在DMF中在室温持续16小时。
步骤B：酮44可以通过涉及芳基锂中间体的逐步过程获得。在醚类溶剂如二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中在低温，通过与丁基锂反应，1,4-二溴苯可以转化为对应的(4-溴苯基)锂。
优选的条件是在THF中在-78℃至-25℃持续30分钟。
在第二步中，在醚类溶剂如二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中在低温，将(4-溴苯基)锂加成至Weinreb酰胺43得到所需的酮44。
优选的条件是在THF中在-78℃持续90分钟，接着温热至-25℃持续4小时。
步骤C：通过利用氟化剂如二乙基氨基三氟化硫(DAST)、吗啉代三氟化硫、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-FluorTM)、Et3N·(HF)3联合PBSF，在溶剂如THF、DME、DCE或二氯甲烷中处理，可以进行酮44至对应的偕-二氟衍生物45的氟化。
优选的条件是使用Deoxo-FluorTM，在二氯甲烷中在室温持续5天。
步骤D：通过使用钯催化剂、配体和碱在溶剂如1,4-二烷、二甘醇二甲醚、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应，可以实现芳基溴45和通式2d的伯酰胺之间的偶联反应。
优选的条件是催化用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化用4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、K3PO4，在1,4-二烷中在100℃持续16小时。
步骤E：利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0-80℃，可以实现N-Boc保护基的除去。
优选的条件是使用CF3COOH，在CH2Cl2中在室温持续2小时。
方案11
其中取代基R、R2、R2’、R3、R4如上所述，并且定义L2’是键或-NHC(O)-并且R是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基；
步骤A：通过利用硝酸和硫酸的混合物，任选地在共溶剂如二氯甲烷存在下处理，可以实现商购可得的氮杂环丁烷2-苄基氮杂环丁烷47的区域选择性芳香硝化。
优选的条件是使用化学计量量的硝酸在硫酸和二氯甲烷的2:1混合物中在-20℃至0℃持续1小时。
步骤B：通过利用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚类溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME或质子溶剂如MeOH、EtOH中处理，可以实现48中的仲氨基基团的保护。
优选的条件是使用N,N-二异丙基乙胺，在MeOH中在室温持续16小时。
步骤C：通过在常压或升高的压力下在催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍存在下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc、DMF或其混合物中利用氢气的氢化，可以实现49中的硝基基团至对应的苯胺50的还原。
优选的条件是炭载钯，在EtOAc中在室温和1atm H2持续16小时。
步骤D：50的对映异构体(50a和50b)可以使用手性HPLC或SFC分离。
优选的条件是使用HPLC(柱：Reprosil Chiral-NR、250×50mm；洗脱剂：10％乙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35mL/min)
详细地，式IA的化合物可以根据实施例90制备。
方案12
其中取代基R5、R2、R2’、R3、R4如上所述，并且定义L2’是键或-NHC(O)-并且R是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基；
步骤A：通式III的化合物的备选不对称合成描述于方案12。商购可得的手性羧酸51[CAS 51871-62-6]至醇52的还原可以通过以下逐步过程实现，所述逐步过程涉及通过在碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在醚类溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中利用氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯处理51进行的混合酸酐形成，接着利用NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二烷、二氯甲烷、水或其混合物中还原。
优选的条件是氯甲酸甲酯、N-甲基吗啉，在THF中在0℃持续2小时，接着用NaBH4在水中在0℃至室温还原1小时。
步骤B：利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0-80℃，可以实现N-Boc保护基的除去。
优选的条件是4.0M HCl，在1,4-二烷中在60℃持续2小时，然后允许冷却至室温持续16小时。
步骤C：伯胺53的N-4-甲氧基苄基保护可以通过以下的逐步过程实现，所述逐步过程涉及在碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在溶剂如MeOH、EtOH、二氯甲烷、甲苯、原甲酸三甲酯中4-甲氧基苯甲醛[CAS 123-11-5]和53之间的亚胺形成，接着利用NaBH3CN、NaBH(OAc)3、NaBH4或LiBH4的还原。
优选的条件是N,N-二异丙基乙胺，在MeOH中在室温持续16小时，接着利用NaBH4在室温持续1小时的还原。
步骤D：通过利用氯化剂如(COCl)2、SOCl2、PCl3或Ph3P·CCl4，任选地在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、苯或甲苯中，在0℃至升高的温度处理，可以实现醇54至氯化物55的转化。
优选的条件是SOCl2，在CH2Cl2中在0℃至45℃持续2小时。
步骤E：在非亲核性碱如氢化钠、叔丁醇钾、2-甲基-丁醇钾、LDA、LiHMDS、KHMDS存在下在醚类溶剂如二乙醚、1,4-二烷、THF或TBME中，可以进行氯化物55至氮杂环丁烷56的环化。
优选的条件是使用LiHMDS，在THF中在0℃至65℃持续5小时。
步骤F：N-4-甲氧基苄基保护基的除去可以通过在常压或升高的压力下利用氢气的氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源的转移氢化，采用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中实现。备选地，N-4-甲氧基苄基保护基可以通过用强氧化剂如硝酸铈铵(IV)、K2S2O8或DDQ在溶剂如H2O、二烷、THF、丙酮、二氯甲烷、CH3CN或其混合物中处理而除去。
优选的条件是使用(NH4)2Ce(NO3)6，在CH3CN和水的4:1混合物中在室温持续48小时。
方案13
其中取代基R是氢、甲氧基或溴、Alk是低级烷基并且其他取代基如上所述。
步骤A：商购可得的N-Cbz α-氨基酸57至α-重氮酮58的同系化反应可以通过涉及酰基卤中间体的逐步过程实现。通过利用卤化剂如(COCl)2、SOCl2、PCl3、PBr3、Ph3P·Br2或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺，任选地在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、苯或甲苯中，在0℃至升高的温度处理，羧酸57可以转化为对应的酰基卤。在第二步中，酰基卤中间体可以利用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在溶剂如己烷、乙腈、THF、二乙醚或其混合物中在-10℃至室温的温度处理。
根据Ghosez及其同事的方法(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1979,1180；Org.Synth.1980,59,26-34)，对于第一步，优选的条件是1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺[CAS26189-59-3]，在CH2Cl2中在室温持续30分钟，并且对于第二步，与(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中在-10℃至室温反应1小时。
步骤B：根据Hanessian及其同事的方法(Can.J.Chem.,2001,79,1812-1826)，α-重氮酮58至氮杂环丁酮59的环化可以通过铑催化的分子内卡宾插入反应(carbenoidinsertion reaction)实现。
优选的条件是使用催化用Rh2(OAc)4，在CH2Cl2中，在无水条件下，使用催化量的三乙胺并在-40℃混合反应物，然后允许在室温反应过夜。
步骤C：根据Corey及其同事的方法(J.Org,Chem.,1988,53,2861-2863)，在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二烷、二氯甲烷或其混合物中，通过利用还原剂如NaBH4、LiBH4、LiBH(sec-Bu)3或硼烷联合手性氧杂环戊硼烷(oxaborolidine)作为催化剂处理，可以获得酮59至醇60的非对映选择性还原。
优选的条件是使用硼烷二甲基硫醚和催化量的(–)-(S)-2-甲基-CBS-氧杂环戊硼烷[CAS 112022-81-8]，在无水THF中在0℃持续2小时。
步骤D：通过利用氟化剂如二乙基氨基三氟化硫(DAST)、吗啉代三氟化硫、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-FluorTM)、Et3N·(HF)3联合PBSF或联合Et3N·(HF)3在溶剂如THF、DME、DCE或二氯甲烷中处理，可以进行仲醇60至对应的有机氟61的转化。
优选的条件是使用[CAS 63517-29-3]联合Et3N·(HF)3在二氯甲烷中在室温持续1小时。关于61的深入1HNMR研究能够实现其作为2,3-顺式异构体的结构指认。
步骤E：N-Cbz保护基的除去可以通过在常压或升高的压力下利用氢气的氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源的转移氢化，采用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍，任选地在HCl存在下，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中实现。
优选的条件是炭载钯，在EtOH中的HCl存在下和1atm H2，在MeOH中在室温持续16小时。
在C3处的差向异构体的分离可以在这个阶段使用手性HPLC方便地进行。
步骤F：在碱如KOtBu、NaOtBu、NaH、KHMDS、NaHMDS、LDA存在下在溶剂如1,4-二烷、DME、THF、DMF和DMSO中，通过利用烷基化剂如甲基碘或乙基碘处理，可以进行仲醇60至对应的醚63的O-烷基化反应。
优选的条件是NaH，在THF中在室温持续16小时。
方案14
其中R是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基；
取代基R2、R2’、R3、R4和R5如上所述。
步骤A：通过利用硝酸和硫酸的混合物，任选地在共溶剂如二氯甲烷存在下处理，可以实现氮杂环丁烷65的区域选择性芳香硝化。
优选的条件是使用化学计量量的硝酸，在硫酸和二氯甲烷的2:1混合物中在-20℃至室温持续1小时。
步骤B：通过利用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚类溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME或质子溶剂如MeOH、EtOH中处理，可以实现66中的仲氨基基团的保护。
优选的条件是使用N,N-二异丙基乙胺，在MeOH中在室温持续16小时。
步骤C：通过在常压或升高的压力下在催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍存在下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc、DMF或其混合物中利用氢气的氢化，可以实现67中的硝基基团至对应苯胺68的还原。
优选的条件是炭载钯，在MeOH中在室温和1atm H2持续16小时。
如果需要，少量的间位和邻位异构体可以在这个阶段通过制备型HPLC分离。
步骤D：酰胺形成可以通过羧酸2a和苯胺68之间的偶联反应，利用偶联剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU、HATU或氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉，任选地在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚类溶剂包括二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME或醇如MeOH、EtOH或i-PrOH中实现。
优选的条件是氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉[CAS3945-69-5]在没有碱存在下在MeOH中在0℃至50℃的温度持续3小时。
步骤E：任选地在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下在卤化溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或质子溶剂如DMF、NMP、DMA或醚类溶剂如二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中，通过苯胺68和异氰酸酯2b之间的偶联反应，可以实现脲形成。
优选的条件是在没有碱存在下在THF中在30-60℃持续16-24小时。
步骤F：利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0-80℃，可以实现N-Boc保护基的除去。
优选的条件是CF3COOH，在CH2Cl2中在室温持续2小时或4.0M HCl，在1,4-二烷在60℃持续2小时，然后允许冷却至室温持续16小时。
方案15
其中R是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基；
取代基R2、R2’、R3、R4和R5如上所述。
步骤A：在MeOH中在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉和催化量的膦配体存在下，通过芳基溴71和CO(g)之间的钯介导的羰基化反应，可以获得甲酯72。
优选的条件是催化用1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)·CH2Cl2[CAS95464-05-4]、三乙胺作为碱，在MeOH/EtOAc的1:1混合物中在110℃在50巴CO(g)下持续16小时。
步骤B：在碱性条件下，通过用无机碱如LiOH、NaOH、KOH、K2CO3，在有机溶剂如MeOH、EtOH、THF、CH3CN、DMF、DMSO和水的混合物中在室温至升高的温度，可以进行甲酯72至羧酸73的水解。
优选的条件是LiOH，在THF和水的1:1混合物中在室温持续12小时。
步骤C：在偶联剂如DCC、EDC、TBTU或HATU存在下，在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚类溶剂如二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中，通过羧酸73和苯胺37a之间的偶联反应，可以实现酰胺键形成。
备选地，通过利用草酰氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺在卤化溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚类溶剂如二乙醚、1,4-二烷、THF、DME或TBME中，在催化剂如DMF存在下处理，通过苯胺37a和从对应的羧酸73原位获得的酰基氯之间的偶联反应，可以实现酰胺键形成。
优选的条件是利用1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺[CAS 26189-59-3]，在二氯甲烷中，接着加入苯胺在DMF中在N,N-二异丙基乙胺存在下在室温持续1小时。
步骤D：N-Cbz保护基的除去可以通过在常压或升高的压力下利用氢气的氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源的转移氢化，采用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍，任选地在HCl存在下，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中实现。
优选的条件是炭载钯，在MeOH中在室温和1atm H2持续2小时。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化程序完成，如例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的详细描述可以通过参考在下面在本文中的制备和实施例而得到。然而，当然也可以使用其他等价的分离或离析程序。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计量的合适的酸处理完成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、2,2,2-三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入相似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得到的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂使其从溶液析出。
实施例1
3-苄基氮杂环丁烷
a)3-[(4-溴苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向溴化(4-溴苄基)三苯基鏻(3.29g，6.43mmol，CAS 51044-13-4)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中加入NaH(280mg，6.43mmol，60％在矿物油中)。在15min之后，经由注射器加入在DMF(8mL)中的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.84mmol，CAS 398489-26-4)。将反应混合物加热至65℃过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc萃取。有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中的0％至15％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.42g，75％)，为白色固体。MS(ISP)：268([M-C4H8+H]+)。
b)3-(4-溴苄亚基)氮杂环丁烷 2,2,2-三氟乙酸盐
向3-[(4-溴苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24mg，74.0μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入TFA(198μL，2.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。收集的2,2,2-三氟乙酸盐进一步用无水二乙醚洗涤，然后在高真空下干燥，得到标题化合物(21.4mg，85％)，为白色粉末。MS(ISP)：226.4([{81Br}M+H]+)，224.2([{79Br}M+H]+)。
c)3-苄基氮杂环丁烷 2,2,2-三氟乙酸盐
向3-(4-溴苄亚基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(16mg，47.3μmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中加入10重量％Pd/C(2.52mg，2.37μmol)并将所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时，然后通过硅藻土垫过滤。滤饼用MeOH漂洗并且滤液在真空浓缩。将残余物捣碎并用无水二乙醚洗涤然后在高真空下干燥，得到标题化合物(8.0mg，64％)，为白色固体。MS(ISP)：146.1([M+H]+)。
实施例2
N-[4-[氮杂环丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
a)N-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
向2-(三氟甲基)异烟酸(500mg，2.62mmol，CAS 131747-41-6)和4-溴苯胺(540mg，3.14mmol，CAS 106-40-1)在DMF(13.1mL)中的搅拌溶液中相继加入N-甲基吗啉(863μL，7.85mmol)和HBTU(1.49g，3.92mmol，CAS 94790-37-1)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在柠檬树水溶液(10重量％)和EtOAc之间分配。将这些层分离并将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(761mg，84％)，为粘性油状物。MS(ISP)：347.2([{81Br}M+H]+)，345.2([{79Br}M+H]+)。
b)3-[N-甲基-4-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]苯胺基]氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯
在螺口小瓶中装入3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(17.8mg，95.6μmol，CAS 454703-20-9)，N-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(30mg，86.9μmol，Eq：1.00)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.98mg，4.35μmol)和2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(3.42mg，8.69μmol)。然后将小瓶通过交替抽真空并用氮气回填进行脱气。加入THF(190μL)并将所得的混合物用氮气流冲洗10min。逐滴加入在THF中的LiHMDS(1.0M，191μL，191μmol)并将所得的褐色溶液在油浴中加热至65℃持续17小时，然后通过硅藻土塞直接过滤。将滤饼用EtOAc漂洗并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中的0％至70％EtOAc)纯化，得到标题化合物(29mg，75％)，为黄色油状物。MS(ISP)：395.2([M-C4H8+H]+)。
c)N-[4-[氮杂环丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺2,2,2- 三氟乙酸
向3-[N-甲基-4-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]苯胺基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(29mg，64.4μmol)在CH2Cl2(308μL)中的搅拌溶液中加入TFA(277μL，3.59mmol)。将所得的黄色溶液在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去，得到标题化合物(30mg，定量)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：351([M+H]+)。
实施例3
N-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
a)3-[4-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]氨基]苯胺基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在螺口小瓶中装入N-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(30mg，86.9μmol)、碘化铜(I)(1.66mg，8.69μmol)、L-脯氨酸(2.00mg，17.4μmol，CAS 147-85-3)和碳酸钾(24.0mg，174μmol)。然后将小瓶通过交替抽真空并用氮气回填进行脱气。加入DMSO(435μL)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(15.0mg，86.9μmol，CAS 193269-78-2)并将所得的混合物用氮气流冲洗10min。将反应混合物在油浴中加热至60℃持续17小时，然后在水和EtOAc之间分配。将这些层分离并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中的0％至70％EtOAc)纯化，得到标题化合物(11mg，29％)，为黄色油状物。MS(ISP)：381.2([M-C4H8+H]+)。
b)N-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙 酸
向(11mg，25.2μmol)在CH2Cl2(208μL)中的搅拌溶液中加入TFA(108μL，1.41mmol)。将所得的黄色溶液在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去，得到标题化合物(11.4mg，100％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：337([M+H]+)。
实施例4
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺
a)3-(4-硝基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.6142g，15.1mmol)和1-氟-4-硝基苯(2.24g，15.8mmol，CAS 350-46-9)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入在甲苯中的KHMDS(0.5M，31.6mL，15.8mmol)。在30min之后，允许反应混合物温热至室温并再搅拌16小时。反应通过加入水猝灭并用EtOAc萃取。有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(3.85g，87％)，为褐色油状物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
b)3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-硝基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.8489g，13.1mmol)在EtOAc(45mL)中的搅拌溶液中加入10重量％Pd/C(696mg，654μmol)并将所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并且滤液在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.45g，71％)，为浅褐色粉末。MS(ISP)：209.4([M-C4H8+H]+)。
c)3-[4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(23.85mg，90.2μmol)在DMF(440uL)中的搅拌溶液中相继加入N-甲基吗啉(29.8μL，271μmol)、HBTU(51.3mg，135μmol)和4-氯苯甲酸(19.3mg，0.123mmol，CAS74-11-3)。将所得的混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(30.5mg，83％)，为白色粉末。MS(ISP)：379.2([{37Cl}M-C4H8+H]+)，377.1([{35Cl}M-C4H8+H]+)。
d)N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺盐酸盐
向3-[4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30.5mg)在1,4-二烷(0.2mL)中的搅拌溶液中加入HCl在二烷中的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，然后冷却至室温并再搅拌6小时。所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤，然在高真空下干燥，得到标题化合物(18.1mg，72％)，为白色粉末。MS(ISP)：303.2([M+H]+)。
实施例5
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
类似于实施例4，在步骤(c)中使用2-(三氟甲基)异烟酸(CAS131747-41-6)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：336.7([M+H]+)。
实施例6
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例4，在步骤(c)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(CAS306960-74-7)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：337.7([M+H]+)。
实施例7
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基异烟酰胺
类似于实施例4，在步骤(c)中使用2-氰基-6-甲氧基异烟酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：323.7([M+H]+)。
实施例8
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
a)1-二苯甲基氮杂环丁-3-基甲磺酸酯
向1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇(4.0g，16.7mmol，CAS 18621-17-5)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(14.6mL，83.6mmol)。将反应混合物冷却至-20℃，接着加入甲磺酰氯(1.95mL，25.1mmol)。在30min之后，允许反应混合物温热至室温并再搅拌16小时。将混合物用CH2Cl2稀释，并将有机相用柠檬酸水溶液、NaHCO3水溶液然后盐水洗涤。收集有机层，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(4.85g，91％)，为橙色固体。MS(ISP)：318.5([M+H]+)。
b)1-二苯甲基-3-(4-溴苯氧基)氮杂环丁烷
在0℃向4-溴苯酚(959mg，5.55mmol，CAS 106-41-2)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入NaH(532mg，11.1mmol，60％在矿物油中)。在15min之后，经由注射器加入在DMF(5mL)中的1-二苯甲基氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(1.76g，5.55mmol)。将所得的混合物加热至80℃过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤柱色谱(硅胶，庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.53g，70％)，为白色固体。MS(ISP)：396.2([{81Br}M+H]+)，394.1([{79Br}M+H]+)。
c)3-(4-溴苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向1-二苯甲基-3-(4-溴苯氧基)氮杂环丁烷(845mg，2.14mmol)在1,2-二氯乙烷(12mL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(301μL，2.79mmol)。将反应混合物加热至70℃持续2小时然后允许冷却至室温。加入甲醇(12.0mL)并将反应混合物在70℃加热至回流持续另外的2小时，然后在真空浓缩。将粗残余物用二乙醚捣碎，然后过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(480mg，84％)，为白色粉末。MS(ISP)：230.0([{81Br}M+H]+)，228.1([{79Br}M+H]+)。
d)3-(3-溴苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(443mg，1.67mmol)在甲醇(4mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(585μL，3.35mmol)。在15min之后，加入二碳酸二叔丁酯(731mg，3.35mmol)并将反应搅拌过夜。反应通过加入水猝灭然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗物料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(428mg，74％)。MS(ISP)：274.1([{81Br}M-C4H8+H]+)，272.1([{79Br}M-C4H8+H]+)。
e)3-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在微波小瓶中装入3-(3-溴苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(274mg，835μmol)、二苯甲酮亚胺(66mg，918μmol，CAS 1013-88-3)、叔丁醇钠(128mg，1.34mmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(52.0mg，83.5μmol)、Pd2(dba)3(22.9mg，25.0μmol)和甲苯(2mL)。将所得的混合物通过使氮气鼓泡通过该反应混合物脱气5min。将反应加热至90℃过夜，然后通过硅藻土垫直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(321mg，89％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：429.1([M+H]+)。
f)3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向3-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(312mg，728μmol)在甲醇(4mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钠(179mg，2.18mmol)和盐酸羟胺(111mg，1.6mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将所得的白色沉淀滤掉，而将滤液在真空浓缩并通过急骤色谱(硅胶，庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.53g，70％)，为白色固体。MS(ISP)：209.1([M-C4H8+H]+)。
g)3-(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在微波小瓶中装入3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24.83mg，93.9μmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(113μmol，CAS 1514-96-1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.6mg，9.39μmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(10.9mg，18.8μmol)、碳酸铯(45.9mg，141μmol)和二甘醇二甲醚(419μL)。将混合物通过使氮气鼓泡通过该反应介质脱气5min。将反应加热至100℃过夜，然后通过硅藻土垫直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(27.2mg，58％)，为黄色粉末。MS(ISP)：411.2([M+H]+)。
h)N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺盐酸盐
向3-(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24.2mg)在1,4-二烷(300μL)中的搅拌溶液中加入HCl在1,4-二烷(300μL)的4.0M溶液。将反应混合物在60℃搅拌90min，然后冷却至室温并再搅拌16小时。所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤然后在高真空下干燥，得到标题化合物(18mg，88％)，为白色固体。MS(ISP)：311([M+H]+)。
实施例9
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
类似于实施例8，在步骤(g)中使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS 69034-12-4)代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，获得标题化合物。无色油状物。MS(ISP)：311.3([M+H]+)。
实施例10
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)3-[4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，113μmol)在DMF(500μL)中的搅拌溶液中加入3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(22.5mg，148μmol，CAS 401629-04-7)、N-甲基吗啉(37.4μL，340μmol)和HBTU(64.6mg，170μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。然后粗物料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(33.5mg，74％)。
b)N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向3-(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(33.5mg)在二烷(400μL)中的搅拌溶液中加入HCl在1,4-二烷(200μL)的4.0M溶液。将反应混合物在60℃搅拌90min然后冷却至室温。所有挥发物在真空下除去并将残余物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.05％Et3N的CH3CN，C18柱)纯化，得到标题化合物(28mg，92％)，为无色油状物。MS(ISP)：297.2([M-H]–)。
实施例11
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS1094347-64-4)代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP):301.4([M+H]+)。
实施例12
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS 92933-47-6)代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。无色油状物。MS(ISP)：301.4([M+H]+)。
实施例13
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：335.2([{37Cl}M+H]+)，333.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例14
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用2-环丙基嘧啶-5-甲酸(CAS 648423-79-4)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：311.3([M+H]+)。
实施例15
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-乙基-嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用2-乙基嘧啶-5-甲酸(CAS72790-16-0)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：299.2([M+H]+)。
实施例16
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用2-甲基嘧啶-5-甲酸(CAS 5194-32-1)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：285.2([M+H]+)。
实施例17
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(CAS128694-63-3)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：341.1([M+H]+)。
实施例18
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺
a)4-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯
在0℃，向4-羟基苯甲酸甲酯(610mg，4.01mmol)在DMF(14mL)中的搅拌溶液中加入NaH(321mg，6.68mmol，60％在矿物油中)。在15min之后，经由注射器加入在DMF(4.5mL)中的1-二苯甲基氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(1.06g，3.34mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜然后倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(567mg，46％)，为白色固体。MS(ISP)：374([M+H]+)。
b)4-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基氧基)苯甲酸
向4-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯(327mg，876μmol)在甲醇(11mL)和水(5.5mL)中的悬浮液中加入氢氧化锂(105mg，4.38mmol)。将所得的混合物在45℃搅拌4小时。反应通过加入3.0M HCl水溶液至pH 2-3猝灭，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(214.1mg，68％)，为白色固体。MS(ISP)：358.2([M-H]–)。
c)4-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)氧基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺
在氮气下，向4-氟苄基胺(16.6μL，145μmol，CAS 140-75-0)在DMF(500μL)中的搅拌溶液中加入4-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基氧基)苯甲酸(40mg，111μmol)、N-甲基吗啉(36.7μL，334μmol)和HBTU(63.3mg，167μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗物料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(23mg，44％)。MS(ISP)：467.4([M+H]+)。
d)4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐
向4-(1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)氧基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺(23mg，0.049mmol)在1,2-二氯乙烷(500μL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.064mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时然后冷却至室温。加入甲醇(0.5mL)并将反应混合物在回流下再加热2小时，然后在真空浓缩。将粗残余物用二乙醚捣碎，然后过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(9.8mg，53％)。MS(ISP)：301.3([M+H]+)。
实施例19
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
a)3-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-羰基]氨基]苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲 酸叔丁酯
向2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸(25.0mg，113μmol)和3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，113μmol)在DMF(500μL)中的搅拌溶液中加入HBTU(64.6mg，170μmol)和N-甲基吗啉(37.4μL，340μmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。将这些层分离并将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(27.2mg，51％)，为粘性油状物。MS(ISP)：469.3([M+H]+)。
b)N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺2,2, 2-三氟乙酸
向3-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-羰基]氨基]苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(27.2mg，58μmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(20mg，94％)，为2,2,2-三氟乙酸盐。MS(ISP)：369.3([M+H]+)。
实施例20
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
类似于实施例18，在步骤(c)中使用苯胺(CAS 62-53-3)代替4-氟苄基胺，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：269.2([M+H]+)。
实施例21
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例19，在步骤(a)中使用4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS 1006448-63-0)代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，获得标题化合物。灰白色粉末。MS(ISP)：377.2([{37Cl}M+H]+)，375.5([{35Cl}M+H]+)。
实施例22
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-乙基-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例19，在步骤(a)中使用4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，获得标题化合物。灰白色粉末。MS(ISP)：323.3([{37Cl}M+H]+)，321.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例23
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺
类似于实施例18，在步骤(c)中使用4-氯苯胺(CAS 106-47-8)代替4-氟苄基胺，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：305.3([{37Cl}M+H]+)，303.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例24
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例19，在步骤(a)中使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(CAS 129768-28-1)代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：327.1([M+H]+)。
实施例25
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)3-(2-氟-4-硝基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.7915g，16.1mmol)和1,2-二氟-4-硝基苯(2.59g，16.3mmol，CAS 369-34-6)在THF(41mL)中的搅拌溶液中加入在甲苯中的KHMDS(0.5M，33.8mL，16.9mmol)。在30min之后，允许反应混合物温热至室温并再搅拌一小时。将反应物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(4.69g，93％)，为褐色固体。MS(ISP)：257.2([M-C4H8+H]+)。
b)3-(4-氨基-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向3-(2-氟-4-硝基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.4g，14.1mmol)在乙酸乙酯(48mL)中的搅拌溶液中加入10重量％Pd/C(750mg，705μmol)并将所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并且滤液在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.8g，70％)，为褐色油状物.MS(ISP)：227.2([M-C4H8+H]+)。
c)3-[4-[(4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-2-氟-苯氧基]氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯
在氮气下，向3-(4-氨基-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，106μmol)在DMF(500μL)中的搅拌溶液中加入4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(25.8mg，138μmol)、N-甲基吗啉(35μL，319μmol)和HBTU(60.3mg，159μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(33mg，69％)，为粉红色粉末。MS(ISP)：397.2([{37Cl}M-C4H8+H]+)，395.1([{35Cl}M-C4H8+H]+)。
d)N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺 2,2,2-三氟乙酸
向3-[4-[(4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-2-氟-苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(33mg，73μmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为2,2,2-三氟乙酸盐(30mg，65％)，为粉红色粉末。MS(ISP)：353.2([{37Cl}M+H]+)，351.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例26
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例25，在步骤(c)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(CAS 306960-74-7)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：357.2([M+H]+)。
实施例27
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例25，在步骤(c)中使用2-环丙基嘧啶-5-甲酸(CAS 648423-79-4)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：328.2([M+H]+)。
实施例28
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-6-乙氧基-吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例25，在步骤(c)中使用6-乙氧基烟酸(CAS 97455-65-7)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：332.3([M+H]+)。
实施例29
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例19，在步骤(a)中使用4-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(CAS 128694-71-3)代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：377.2([{37Cl}M+H]+)，375.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例30
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺
类似于实施例18，在步骤(c)中使用6-氯吡啶-3-胺(CAS 5350-93-6)代替4-氟苄基胺，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：306.2([{37Cl}M+H]+)，304.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例31
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例19，在步骤(a)中使用4-溴-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：379.2([{81Br}M+H]+)，377.1([{79Br}M+H]+)。
实施例32
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-叔丁基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例19，在步骤(a)中使用3-叔丁基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：351.2([{37Cl}M+H]+)，349.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例33
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例19，在步骤(a)中使用4-氯-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：337.2([{37Cl}M+H]+)，335.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例34
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例19，在步骤(a)中使用4-氯-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：405.3([{37Cl}M+H]+)，403.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例35
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)1-二苯甲基-3-(4-溴苯硫基)氮杂环丁烷
在0℃，向4-溴苯硫酚(1.43g，7.56mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中加入NaH(90.7mg，1.89mmol，60％在矿物油中)。将反应混合物搅拌15min，然后经由注射器加入在DMF(10mL)中的1-二苯甲基氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(2.0g，6.3mmol)。将反应混合物加热至60℃过夜然后倒入水中并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤柱色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至25％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.62g，63％)，为白色固体。
MS(ISP)：412.2([{81Br}M+H]+)，410.1([{79Br}M+H]+)。
b)氯化3-(4-溴苯硫基)氮杂环丁烷鎓
向1-二苯甲基-3-(4-溴苯硫基)氮杂环丁烷(1.58g，3.87mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(719mg，543μL，5.03mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时然后冷却至室温。加入甲醇(20mL)并将反应混合物在回流下再加热2小时然后冷却至室温并在真空浓缩。将粗残余物用二乙醚捣碎，然后过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.17g，92％)。MS(ISP)：246.0([{81Br}M+H]+)，244.0([{79Br}M+H]+)。
c)3-(4-溴苯硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向氯化3-(4-溴苯硫基)氮杂环丁烷鎓(1.15g，4.1mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.43mL，8.2mmol)。在15min之后，加入二碳酸二叔丁酯(1.79g，8.2mmol)并将反应搅拌过夜。反应通过加入水猝灭然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗物料通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.933g，66％)。MS(ISP)：290.1([{81Br}M-C4H8+H]+)，288.0([{79Br}M-C4H8+H]+)。
d)3-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在微波小瓶中装入3-(4-溴苯硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(926mg，2.69mmol)、二苯基甲亚胺(536mg，2.96mmol)、叔丁醇钠(414mg，4.31mmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(168mg，269μmol)、Pd2(dba)3(73.9mg，80.7μmol)和无水甲苯(6.5mL)。将所得的混合物通过将氮气鼓泡通过反应介质脱气5min。将反应加热至90℃过夜，然后通过硅藻土垫直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.11g，93％)，为黄色泡沫。MS(ISP)：445.2([M+H]+)。
e)3-(4-氨基苯硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向3-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.11g，2.5mmol)在甲醇(14mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钠(616mg，7.51mmol)和盐酸羟胺(383mg，5.51mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将所得的白色沉淀滤掉，而将滤液在真空浓缩并通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(647mg，92％)，为粉红色结晶固体。MS(ISP)：225.1([M-C4H8+H]+)。
f)3-[4-[(4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]硫基氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯
在氮气下向3-(4-氨基苯硫基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，107μmol)在DMF(500μL)中的搅拌溶液中加入4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(139μmol)、N-甲基吗啉(35.3μL，321μmol)和HBTU(60.8mg，160μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(35mg，72％)，为白色粉末。MS(ISP)：395.4([{37Cl}M-C4H8+H]+)，393.5([{35Cl}M-C4H8+H]+)。
g)N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺2,2,2- 三氟乙酸
向3-[4-[(4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]硫基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，77μmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(23.3mg，65％)，为白色粉末。MS(ISP)：351.3([{37Cl}M+H]+)，349.4([{35Cl}M+H]+)。
实施例36
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例35，在步骤(a)中使用4-溴-3-氟苯酚(CAS 121219-03-2)代替4-溴苯硫酚，获得标题化合物。灰白色粉末。MS(ISP)：353.1([{37Cl}M+H]+)，351.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例37
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
类似于实施例18，在步骤(c)中使用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(CAS 320-51-4)代替4-氟苄基胺，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：373.5([{37Cl}M+H]+)，371.5([{35Cl}M+H]+)。
实施例38
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例35，在步骤(a)中使用4-溴-3-氟苯酚(CAS 121219-03-2)代替4-溴苯硫酚并且在在步骤(f)中使用2-环丙基嘧啶-5-甲酸(CAS 648423-79-4)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。灰白色粉末。MS(ISP)：329.3([M+H]+)。
实施例39
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例35，在步骤(a)中使用4-溴-3-氟苯酚(CAS 121219-03-2)代替4-溴苯硫酚并且在步骤(f)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(CAS 306960-74-7)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。灰白色粉末。MS(ISP)：357.2([M+H]+)
实施例40
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：363.1([{37Cl}M+H]+)，361.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例41
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：323.1([{37Cl}M+H]+)，321.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例42
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-环丙基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用3-环丙基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：317.3([M+H]+)。
实施例43
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：377.1([{37Cl}M+H]+)，375.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例44
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例35，在步骤(f)中使用2-环丙基嘧啶-5-甲酸(CAS 648423-79-4)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。灰白色粉末。MS(ISP)：327.4([M+H]+)。
实施例45
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例35，在步骤(f)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(CAS 306960-74-7)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。灰白色粉末。MS(ISP)：355.3([M+H]+)。
实施例46
3-苄基-3-氟-氮杂环丁烷
a)1-二苯甲基-3-苄基氮杂环丁-3-醇
在-78℃，向1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮(2.0g，8.43mmol，CAS 40320-60-3)在THF(55mL)中的溶液中加入苄基氯化镁在THF中的溶液(1.5M，8.43mL，12.6mmol)。在20min之后，允许反应混合物温热至室温过夜。反应混合物通过小心地加入水和饱和酒石酸Na/K水溶液猝灭。在搅拌30min之后，将所得的悬浮液过滤并且将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗物料通过急骤色谱(硅胶，庚烷中的0％至25％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.13g，76％)，为白色固体。MS(ISP)：330.1([M+H]+)。
b)1-二苯甲基-3-苄基-3-氟氮杂环丁烷
在-78℃，向1-二苯甲基-3-苄基氮杂环丁-3-醇(1.4g，4.25mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入在甲苯中的Deoxo-FluorTM(50重量％，1.89mL，5.1mmol)。在15min之后，允许反应温热至室温并再搅拌30min，然后通过加入碳酸氢钠水溶液猝灭。将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至10％EtOAc)纯化，接着通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.05％Et3N的CH3CN，C18柱)纯化，得到标题化合物(764mg，54％)，为白色固体。MS(ISP)：332.1([M+H]+)。
c)氯化3-苄基-3-氟氮杂环丁烷鎓
在氮气下向1-二苯甲基-3-苄基-3-氟氮杂环丁烷(315mg，950μmol)在甲醇(9mL)中的搅拌溶液中加入HCl水溶液(3.0M，380μL，1.14mmol)和10重量％Pd/C(50.6mg，47.5μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用甲醇漂洗并且滤液在真空浓缩。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(182mg，95％)，为浅绿色粉末。MS(ISP)：166.1([M+H]+)。
实施例47
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用4-溴-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：367.3([{81Br}M+H]+)，365.3([{79Br}M+H]+)。
实施例48
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：353.2([{81Br}M+H]+)，351.2([{79Br}M+H]+)。
实施例49
3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮杂环丁烷
a)3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，向1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(3.0g，14.9mmol，CAS 142253-55-2)在DMF(45mL)中的搅拌溶液中加入N,O-二甲基盐酸羟胺(1.75g，17.9mmol)、HBTU(8.48g，22.4mmol)和N-甲基吗啉(6.56mL，59.6mmol)。在16小时之后，将反应混合物倒入水和饱和NH4Cl的1:1混合物中并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(2.9g，80％)，为无色油状物。MS(ISP)：189.1([M-C4H8+H]+)。
b)3-(4-溴苄氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，向1,4-二溴苯(5.07g，21.5mmol，CAS 106-37-6)在无水THF(25mL)中的搅拌溶液中加入BuLi(1.6M在己烷中，13.4mL，21.5mmol)。允许反应温热至-25℃持续30min，然后在-78℃经由套管转移至3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g，14.3mmol)在THF(25mL)中的溶液中。在90min之后，允许反应温热至-25℃，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(3.03g，62％)，为白色固体。MS(ISP)：286.1([{81Br}M-C4H8+H]+)，284.2([{79Br}M-C4H8+H]+)。
c)3-((4-溴苯基)二氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.94mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中加入在甲苯中的Deoxo-FluorTM(50重量％，10.9mL，29.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌5天。在完成后，将反应倒入冰和饱和NaHCO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至15％EtOAc)纯化，得到标题化合物(844mg，79％)，为无色油状物。MS(ISP)：308.1([{81Br}M-C4H8+H]+)，306.1([{79Br}M-C4H8+H]+)。
c)3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸
向3-((4-溴苯基)二氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(58.5μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色粉末(18.3mg，83％)。MS(ISP)：264.0([{81Br}M+H]+)，262.1([{79Br}M+H]+)。
实施例50
3-[(4-溴苯基)亚甲基]氮杂环丁烷
a)3-(4-溴亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向溴化(4-溴苄基)三苯基鏻(3.29g，6.43mmol，CAS 51044-13-4)在DMF(40mL)中的溶液中加入NaH(280mg，6.43mmol，60％在矿物油中)。在15min之后，经由注射器加入在DMF(8mL)中的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.84mmol，CAS 398489-26-4)。将反应混合物加热至65℃过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中0％至15％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.42g，75％)，为白色固体。MS(ISP)：270.1([{81Br}M-C4H8+H]+)，268.1([{79Br}M-C4H8+H]+)。
b)3-[(4-溴苯基)亚甲基]氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸
向3-(4-溴亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(74μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色粉末(18.3mg，83％)。MS(ISP)：226.0([{81Br}M+H]+)，224.1([{79Br}M+H]+)。
实施例51
N-[4-[氮杂环丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
a)3-((4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)二氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在微波小瓶中装入3-((4-溴苯基)二氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(55mg，152μmol)、4-氯苯甲酰胺(26.0mg，167μmol，CAS 619-56-7)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.76mg，3.04μmol)、Pd2(dba)3(1.39mg，1.52μmol)、K3PO4(48.3mg，228μmol)和无水1,4-二烷(0.75mL)。将所得的混合物通过使氮气鼓泡通过该反应混合物脱气5min。将反应加热至100℃过夜，然后通过硅藻土垫直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(117mg，90％)，为浅褐色固体。MS(ISP)：437.1([{37Cl}M-H]–)，435.0([{35Cl}M-H]–)。
b)N-[4-[氮杂环丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸
向3-((4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)二氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(93.8μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色粉末(35mg，82％)。MS(ISP)：339.1([{37Cl}M+H]+)，337.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例52
4-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺
a)3-氟-3-[(4-硝基苯基)甲基]氮杂环丁烷
在0℃，向氯化3-苄基-3-氟氮杂环丁烷鎓(420mg，2.08mmol)在硫酸(1.67mL，31.2mmol)中的搅拌溶液中加入CH2Cl2(1mL)。将反应混合物冷却至-20℃，然后加入硝酸(158μL，2.29mmol，65重量％)。允许反应温热至0℃，然后再搅拌30min，然后通过加入NaOH(6.0M)至pH 10-11猝灭。将混合物用CH2Cl2萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(345mg，79％)，为橙色固体，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
b)3-氟-3-[(4-硝基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-氟-3-[(4-硝基苯基)甲基]氮杂环丁烷(50mg，238μmol)在甲醇(2.5mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(74.8μL，428μmol)。在15min之后，加入二碳酸二叔丁酯(93.4mg，428μmol)并将反应搅拌过夜。将反应倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗物料通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(34mg，51％)。MS(ISP)：255.2([M-C4H8+H]+)。
c)3-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向3-氟-3-(4-硝基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(28.7mg，92.5μmol)在乙酸乙酯(1mL)中的搅拌溶液中加入10重量％Pd/C(4.62μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并且滤液在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为橙色油状物(19mg，73％)。MS(ISP)：225.2([M-C4H8+H]+)。
d)3-(4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，向3-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，71.3μmol)在DMF(500μL)中的搅拌溶液中加入4-氯苯甲酸(14.5mg，92.7μmol，CAS 74-11-3)、N-甲基吗啉(23.5μL，214μmol)和HBTU(40.6mg，107μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。然后残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(20mg，67％)。MS(ISP)：419.1([{37Cl}M-H]–)，417.0([{35Cl}M-H]–)。
e)4-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺盐酸盐
向3-(4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(47.7μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色粉末(16mg，77％)。MS(ISP)：321.4([{37Cl}M+H]+)，319.4([{35Cl}M+H]+)。
实施例53
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氯-N-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰胺
类似于实施例18，在步骤(a)中使用2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯代替4-羟基苯甲酸甲酯并且在步骤(c)中使用6-氯吡啶-3-胺(CAS 5350-93-6)代替4-氟苄基胺，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：339.7([M+H]+)。
实施例54
6-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例52，在步骤(d)中使用6-氯烟酸(CAS 5326-23-8)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：322.2([{37Cl}M+H]+)，320.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例55
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例52，在步骤(d)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(CAS 306960-74-7)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：355.1([M+H]+)。
实施例56
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例52，在步骤(d)中使用4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：351.1([{37Cl}M+H]+)，349.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例57
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例52，在步骤(d)中使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：385.2([M+H]+)。
实施例58
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)3-(4-(二苯基亚甲基氨基)亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在微波小瓶中装入3-(4-溴亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，617μmol)、二苯甲酮亚胺(123mg，679μmol,)、叔丁醇钠(94.9mg，987μmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(38.4mg，61.7μmol)、Pd2(dba)3(16.9mg，18.5μmol)和无水甲苯(1.5mL)。反应混合物通过使氮气鼓泡通过反应介质脱气5min。将反应加热至90℃过夜，然后通过硅藻土垫直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(258mg，98％)，为黄色泡沫。MS(ISP)：425.4([M+H]+)。
b)3-(4-氨基亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向3-(4-(二苯基亚甲基氨基)亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，589μmol)在甲醇(9mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钠(145mg，1.77mmol)和盐酸羟胺(90.0mg，1.3mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将所得的白色沉淀滤掉，而将滤液在真空浓缩并通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中0％至80％EtOAc)纯化，得到标题化合物(136mg，88％)，为白色固体。MS(ISP)：261.4([M+H]+)。
c)3-[[4-[(4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯
在氮气下，向3-(4-氨基亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，96μmol)在DMF(500μL)中的搅拌溶液中加入4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(21.5mg，115μmol)、N-甲基吗啉(31.7μL，288μmol)和HBTU(54.6mg，144μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(30mg，73％)。MS(ISP)：429.3([{37Cl}M-H]–)，427.2([{35Cl}M-H]–)。
d)N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺2,2, 2-三氟乙酸
向3-[[4-[(4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(70μmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色粉末(22.7mg，73％)。MS(ISP)：331.4([{37Cl}M+H]+)，329.4([{35Cl}M+H]+)。
实施例59
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例58，在步骤(c)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(CAS 306960-74-7)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：335.2([M+H]+)。
实施例60
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于实施例58，在步骤(c)中使用2-(三氟甲基)异烟酸(CAS 131747-41-6)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：334.2([M+H]+)。
实施例61
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-4-氯-苯甲酰胺
类似于实施例58，在步骤(c)中使用4-氯苯甲酸(CAS 74-11-3)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：301.3([{37Cl}M+H]+)，299.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例62
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
a)3-[[4-[[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁酯
在微波小瓶中装入3-(4-氨基亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，96.0μmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(17.7mg，97.0μmol，CAS 1514-96-1)、DMA(400μL)和N,N-二异丙基乙胺(25.2μL，144μmol)。反应混合物通过使氮气鼓泡通过反应介质脱气5min。将小瓶盖上盖并在微波烘箱中在100℃加热1小时。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(14.7mg，38％)，为无色油状物。MS(ISP)：407.5([M+H]+)。
b)N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸
向3-[[4-[[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(36.2μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(10mg，63％)，为浅褐色粉末。MS(ISP)：307.4([M+H]+)。
实施例63
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
类似于实施例62，在步骤(a)中使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS 69034-12-4)代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，获得标题化合物。浅黄色粉末。MS(ISP)：307.4([M+H]+)。
实施例64
N-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
a)3-(4-氨基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向3-[(4-氨基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.34mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入10重量％Pd/C(71.5mg，67.2μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(344mg，97％)，为白色固体。MS(ISP)：207.3([M-C4H8+H]+)。
b)3-[[4-[(6-氯吡啶-3-羰基)氨基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向3-(4-氨基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，76.2μmol)在DMF(500μL)中的搅拌溶液中加入6-氯烟酸(11.2mg 83.9μmol，CAS 5326-23-8)、N-甲基吗啉(25.1μL，229μmol)和HBTU(43.3mg，114μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(23mg，75％)，为无色油状物。MS(ISP)：348.2([{37Cl}M-C4H8+H]+)，346.2([{35Cl}M-C4H8+H]+)。
c)N-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸
向3-[[4-[(6-氯吡啶-3-羰基)氨基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(55μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(18.1mg，79％)，为白色粉末。MS(ISP)：304.1([{37Cl}M+H]+)，302.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例65
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例58，在步骤(c)中使用6-氯烟酸(CAS 5326-23-8)代替4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：302.2([{37Cl}M+H]+)，300.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例66
4-氯-3-乙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例52，在步骤(d)中使用4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：339.2([{37Cl}M+H]+)，337.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例67
6-乙氧基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例52，在步骤(d)中使用6-乙氧基哒嗪-3-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：331.2([M+H]+)。
实施例68
6N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例52，在步骤(d)中使用6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：385.2([M+H]+)。
实施例69
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例52，在步骤(d)中使用6-乙氧基哒嗪-3-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：385.3([M+H]+)。
实施例70
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例52，在步骤(d)中使用5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
实施例71
N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
a)(RS)-2-[(4-硝基苯基)甲基]氮杂环丁烷
在0℃，向外消旋2-苄基氮杂环丁烷盐酸盐(141mg，0.768mmol)在硫酸(614μL，11.5mmol)中的搅拌溶液中加入CH2Cl2(1mL)。将反应混合物冷却至-20℃，然后加入硝酸(58.1μL，0.844mmol，65重量％)。允许反应温热至0℃然后再搅拌30min，然后通过加入NaOH(6.0M)至pH10-11猝灭。将混合物用CH2Cl2萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(118mg，80％，橙色油状物)连同少量的邻位和间位异构体。MS(ISP)：193.1([M+H]+)。
b)(RS)-2-[(4-硝基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-[(4-硝基苯基)甲基]氮杂环丁烷(118mg，0.614mmol)在甲醇(3.5mL)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(268mg，1.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(214μL，1.23mmol)并将反应在室温搅拌16小时。将反应倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(90mg，50％，橙色油状物)连同少量间位异构体。MS(ISP)：237.2([M-C4H8+H]+)。
c)(RS)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向(RS)-2-[(4-硝基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(89mg，0.304mmol)在EtOAc(1.5mL)中的搅拌溶液中加入10重量％Pd/C(16.2mg，15.2μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(80mg，99％，浅黄色油状物)连同少量间位异构体。MS(ISP)：207.1([M-C4H8+H]+)。
d)(S)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-2-[(4-氨基苯 基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
(RS)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg)的对映异构体使用HPLC(柱：Reprosil Chiral-NR，250×20mm I.D.,35mL/min，洗脱剂：EtOH/庚烷：15/85，205nm，240psi)分离，得到：
(+)-(S)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(28.4mg，无色油状物)，保留时间＝18.5min
(–)-(R)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24.2mg，无色油状物)，保留时间＝19.6min
e)(S)-2-[[4-[(4-氯苄氧基)氨基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，向(S)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11mg，42μmol)在DMF(0.25mL)中的搅拌溶液中加入4-氯苯甲酸(7.9mg，51μmol)、N-甲基吗啉(13.8μL，126μmol)和HBTU(23.8mg，63μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(10.3mg，61％)，为白色固体。MS(ISP)：401.3([{37Cl}M-H]–)，399.3([{35Cl}M-H]–)。
f)N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸
向(S)-2-[[4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25μmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(10mg，97％)，为白色粉末。MS(ISP)：303.1([{37Cl}M+H]+)，301.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例72
N-[4-[[(2R)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
类似于实施例71，在步骤(e)中使用(R)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：303.1([{37Cl}M+H]+)，301.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例73
6-氯-N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
a)1-二苯甲基-3-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
在室温，向1-二苯甲基-3-苄基氮杂环丁-3-醇(400mg，1.21mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入NaH(58.3mg，1.21mmol，60％在矿物油中)。在30min之后，加入碘甲烷(106μL，1.7mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。反应通过小心加入饱和NH4Cl水溶液猝灭，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至10％EtOAc)纯化，得到标题化合物(313mg，75％)，为无色油状物。MS(ISP)：344.3([M+H]+)。
b)3-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
在氮气下，向1-二苯甲基-3-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷(300mg，873μmol)在甲醇(8mL)中的搅拌溶液中加入HCl水溶液(2.0M，524μL，1.05mmol)和10重量％Pd/C(46.5mg，43.7μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用甲醇漂洗并且滤液在真空浓缩。将所得到的残余物溶解于1.0M HCl水溶液并将溶液用二乙醚萃取。抛弃有机相同时将水层通过加入3.0M NaOH水溶液中和至pH 11-12。混合物用CH2Cl2萃取并分离各个层。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(153mg，99％)，为无色油状物。MS(ISP)：178.1([M+H]+)。
c)3-甲氧基-3-(4-硝基苄基)氮杂环丁烷
在0℃，向3-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷(140mg，790μmol)在硫酸(632μL，11.8mmol)中的搅拌溶液中加入CH2Cl2(1mL)。将反应混合物冷却至-20℃，然后加入硝酸(59.7μL，869μmol，65重量％)。允许反应温热至0℃然后再搅拌30min，然后通过加入NaOH水溶液(6.0M)至pH 10-11猝灭。将混合物用CH2Cl2萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(116mg，66％)，为黄色固体，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
d)3-甲氧基-3-(4-硝基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-甲氧基-3-(4-硝基苄基)氮杂环丁烷(116mg，448μmol)在甲醇(3mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(157μL，897μmol)。在15min之后，加入二碳酸二叔丁酯(196mg，897μmol)并将反应搅拌过夜。将反应倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为橙色油状物(70.8mg，49％)。MS(ISP)：267.2([M-C4H8+H]+)。
e)3-(4-氨基苄基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向3-甲氧基-3-(4-硝基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(70.8mg，220μmol)在乙酸乙酯(2mL)中的搅拌溶液中加入10重量％Pd/C(11.7mg，11.0μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并且滤液在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(57mg，89％)，为无色油状物。MS(ISP)：237.2([M-C4H8+H]+)。
f)3-[[4-[(6-氯吡啶-3-羰基)氨基]苯基]甲基]-3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯
在室温，向3-(4-氨基苄基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，85μmol)在DMF(500ul)中的搅拌溶液中加入6-氯烟酸(16.2mg，103μmol)、N-甲基吗啉(28.2μL，257μmol)和HBTU(48.6mg，128μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(16mg，43％)，为无色油状物。MS(ISP)：432.5([{37Cl}M-H]–)，430.4([{35Cl}M-H]–)。
g)6-氯-N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺2,2,2-三氟 乙酸
向3-[[4-[(6-氯吡啶-3-羰基)氨基]苯基]甲基]-3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(37μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去，得到标题化合物(12mg，73％)，为无色油状物。MS(ISP)：334.3([{37Cl}M+H]+)，332.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例74
N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例73，在步骤(f)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替6-氯烟酸，获得标题化合物。浅褐色油状物。MS(ISP)：367.3([M+H]+)。
实施例75
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1060814-50-7)代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：339.3([M+H]+)。
实施例76
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-6-乙氧基-哒嗪-3-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用6-乙氧基哒嗪-3-甲酸(CAS 142054-74-8)代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：315.1([M+H]+)。
实施例77
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤(a)中使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸代替3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：369.1([M+H]+)。
实施例78
N-[4-[[(2R)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例71，在步骤(e)中使用(R)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯并且使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。浅黄色无定形物。MS(ISP)：337.3([M+H]+)。
实施例79
N-[4-[[(2R)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例71，在步骤(e)中使用(R)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-2-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯并且使用6-氯吡啶-3-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色无定形物。MS(ISP)：304.2([{37Cl}M+H]+)，302.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例80
N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例71，在步骤(e)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替4-氯苯甲酸。浅黄色非结晶，获得标题化合物。MS(ISP)：337.3([M+H]+)。
实施例81
N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例71，在步骤(e)中使用6-氯吡啶-3-甲酸代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色结晶。MS(ISP)：304.2([{37Cl}M+H]+)，302.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例82
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
a)(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲醇
在0℃，向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(4.4g，19.9mmol)在CH2Cl2和MeOH的4:1混合物(100mL)中的搅拌溶液中一次性加入NaBH4(829mg，21.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后通过小心加入HCl水溶液(1.0M)猝灭。在30min之后，将反应倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(4.24g，95％)，为白色固体。MS(ISP)：223.2([{81Br}M-H]–)，221.2([{79Br}M-H]–)。
b)5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯
在0℃，向(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲醇(4.2g，18.8mmol)在CH2Cl2(80mL)中的搅拌溶液中加入CBr4(7.81g，23.5mmol)。在5min之后，逐滴加入三苯基膦(6.17g，23.5mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液并将所得的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在真空浓缩并将残余物放入庚烷(100mL)中。所得的沉淀(白色固体)通过烧结玻璃收集并用另外的庚烷洗涤。将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(6.90g，78％)，为无色油状物，将其在未经纯化下用于下面的步骤。
c)5-溴-2-(二乙氧基磷酰基甲基)-1,3-二氟-苯
在圆底烧瓶中装入5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(6.9g，18.8mmol)和亚磷酸三乙酯(4.69g，28.2mmol，CAS 122-52-1)。将所得的无色溶液在130℃加热4小时，然后通过蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中0％至30％CH2Cl2/MeOH)纯化，得到标题化合物(4.89g，75％)，为无色油状物。MS(ISP)：345.3([{81Br}M+H]+)，343.3([{79Br}M+H]+)。
d)3-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，向二异丙基胺(1.08mL，7.58mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴加入BuLi(1.6M在己烷中，4.74mL，7.58mmol)。在5min之后，允许反应温热至0℃并搅拌30min，然后冷却至-78℃。逐滴加入5-溴-2-(二乙氧基磷酰基甲基)-1,3-二氟-苯(2.0g，5.83mmol)在THF(5mL)中的溶液并将反应在-60℃再搅拌15min。将反应混合物再冷却至-78℃并在10min内逐滴加入在THF(5mL)中的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，6.41mmol，CAS398489-26-4)。允许反应温热至室温并搅拌30min，然后倒入HCl水溶液(0.5M)并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.58g，75％)，为白色固体。MS(ISP)：306.1([{81Br}M-C4H8+H]+)，304.0([{79Br}M-C4H8+H]+)。
e)3-[[4-(二苯亚甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在微波小瓶中装入3-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.58g，4.39mmol)、二苯甲酮亚胺(0.810mL，4.83mmol)、叔丁醇钠(674mg，7.02mmol)、外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(273mg，439μmol)、Pd2(dba)3(121mg，132μmol)和无水甲苯(10mL)。反应混合物通过使氮气鼓泡通过反应介质脱气5min。将反应加热至90℃过夜，然后通过硅藻土垫直接过滤。滤饼用EtOAc漂洗并将滤液在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：己烷中0％至25％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.87g，93％)，为黄色油状物。MS(ISP)：461.3([M+H]+)。
f)3-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向3-[[4-(二苯亚甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.87g，4.06mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钠(0.999g，12.2mmol)和盐酸羟胺(621mg，8.93mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将所得的白色沉淀滤掉，而将滤液在真空浓缩并通过急骤色谱(硅胶，梯度：己烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(946mg，78％)，为黄色固体。MS(ISP)：241.2([M-C4H8+H]+)。
g)3-[[2,6-二氟-4-[[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羰基]氨基]苯基]亚甲基]氮 杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，向3-[(4-氨基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，506μmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中加入6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(125mg，607μmol)、HBTU(48.6mg，128μmol)和N-甲基吗啉(223μL，2.02mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(191mg，78％)，为黄色固体。MS(ISP)：483.3([M-H]–)。
h)N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4- 甲酰胺
向3-[[2,6-二氟-4-[[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羰基]氨基]苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(190mg，392μmol)在乙腈(4.0mL)和水(8mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.30mL，3.92mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4小时，然后倒入EtOAc和THF的2:1混合物中并用1.0M NaOH水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(NH2-硅胶，CH2Cl2+NH3aq./MeOH)纯化，得到标题化合物(105mg，69％)，为白色固体。MS(ISP)：385.2([M+H]+)。
实施例83
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例82，在步骤(g)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色粉末。MS(ISP)：333.2([M+H]+)。
实施例84
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-氯烟酰胺
类似于实施例82，在步骤(g)中使用6-氯烟酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：338.2([{37Cl}M+H]+)，336.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例85
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例82，在步骤(c)中使用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(CAS 76283-09-5)代替5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：367.2([M+H]+)。
实施例86
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟苯基)-6-氯烟酰胺
类似于实施例82，在步骤(c)中使用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯代替5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯并且在步骤(g)中使用6-氯烟酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：320.2([{37Cl}M+H]+)，318.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例87
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例82，在步骤(g)中使用6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：399.3([M+H]+)。
实施例88
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例82，在步骤(c)中使用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯代替5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯并且在步骤(g)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。橙色固体。MS(ISP)：315.2([M+H]+)。
实施例89
(S)-2-苄基氮杂环丁烷
a)N-[(1S)-1-苄基-3-羟基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯基-丁酸(2.16g，7.73mmol，CAS51871-62-6)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(1.02mL，9.28mmol)接着加入氯甲酸甲酯(0.719mL，9.28mmol)。在1小时之后，将所得的白色悬浮液通过烧结漏斗过滤并将收集的固体(氯化N-甲基吗啉)用另外的无水THF(10mL)洗涤。然后将滤液再冷却至0℃并用NaBH4(380mg，10.1mmol)在水(4mL)中的溶液处理。在15min之后，允许反应温热至室温并再搅拌30min，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(2.04g，99％)，为浅黄色油状物，将其在未经纯化下用于下面的步骤。
b)(S)-3-氨基-4-苯基-丁-1-醇盐酸盐
向N-[(1S)-1-苄基-3-羟基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(677mg，2.55mmol)在1,4-二烷(6.0mL)中的搅拌溶液中加入HCl在1,4-二烷中的4.0M溶液(6.38mL，25.5mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，然后冷却至室温并再搅拌12小时。所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤然后在高真空下干燥，得到标题化合物(482mg，94％)，为白色固体。MS(ISP)：166.1([M+H]+)。
c)(S)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-4-苯基-丁-1-醇
在室温，向(S)-3-氨基-4-苯基-丁-1-醇盐酸盐(480mg，2.38mmol)在MeOH(4.0mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.86mmol)和4-甲氧基苯甲醛(324μL，2.62mmol，CAS 123-11-5)。在16小时之后，分两部分加入NaBH4(135mg，3.57mmol)并将混合物在室温再搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并通过加入2.0M NaOH水溶液将pH调节至10-11。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(844mg，124％)连同少量的4-甲氧基苄醇。
d)(S)-4-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-苯基-丁-2-胺
在0℃向(S)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-4-苯基-丁-1-醇(844mg，2.38mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的搅拌溶液中逐滴加入亚硫酰氯(237μL，3.25mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热2小时，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭。将混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，100％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(431mg，60％)，为无色油状物。MS(ISP)：306.1([{37Cl}M+H]+)，304.1([{35Cl}M+H]+)。
e)(S)-2-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]氮杂环丁烷
在0℃，向(S)-4-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-苯基-丁-2-胺(1.22g，4.02mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的LiHMDS(1.0M，8.03mL，8.03mmol，CAS 4039-32-1)。将反应混合物在回流下加热1小时然后再冷却至0℃，然后加入另外当量的LiHMDS(4.02mL，4.02mmol)。将反应混合物在回流下再加热5小时，然后允许温热至室温并通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将混合物用水稀释然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中0％至50％EtOAc，含10％MeOH)纯化，得到标题化合物(965mg，90％)，为浅褐色油状物。MS(ISP)：268.2([M+H]+)。
f)(S)-2-苄基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]氮杂环丁烷(865mg，3.24mmol)在乙腈和水的4:1混合物(20mL)中的搅拌溶液中一次性加入(NH4)2Ce(NO3)6(5.43g，9.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌5天然后用水稀释(40mL)并用二乙醚萃取。抛弃有机层，同时水相通过共沸(甲苯)除水而蒸发至干。将所得的橙色固体残余物(5.53g)溶解于MeOH并用N,N-二异丙基乙胺(5.05mL，28.9mmol)处理接着用二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.16mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中0％至10％EtOAc)纯化，得到标题化合物(445mg，55％)，为无色油状物。MS(ISP)：192.1([M-C4H8+H]+)。
g)(S)-2-苄基氮杂环丁烷盐酸盐
向(S)-2-苄基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(290mg，1.17mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(2.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将所得的粘性油状物再溶解于EtOH(2.0mL)并用HCl在1,4-二烷中的4.0M溶液(0.585mL，2.34mmol)处理。将所得的溶液蒸发至干。将残余物用二乙醚捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(180mg，84％)，为白色固体。MS(ISP)：148.0([M+H]+)。
实施例90
(2S,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
a)(S)-4-重氮基-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸苄酯
在室温，向(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(10g，33.4mmol，CAS 1161-13-3)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中逐滴加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(5.08mL，38.4mmol)。在15min之后，将反应混合物冷却至-10℃并缓慢地加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液(2.0M，20.0mL，40.1mmol)(小心：放热！)。允许反应混合物温热至室温直至获得红色溶液，然后通过加入AcOH(371μL，6.68mmol)破坏过量的重氮甲烷(小心：N2逸出！)。将溶剂通过旋转蒸发减少至10mL并将所得的残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至50％EtOAc，得到标题化合物(7.93g，73％)，为黄色液体。MS(ISP)：296.1([M-N2+H]+)。
b)(S)-2-苄基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
向(S)-4-重氮基-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸苄酯(8.24g，25.5mmol)在CH2Cl2(600mL)中的搅拌溶液中加入Et3N(0.75mL，5.43mmol)，接着加入分子筛(～1.0g)。将反应混合物冷却至-40℃并一次性加入Rh2(OAc)4(225mg，510μmol)。将所得的绿色溶液在-40℃搅拌1小时，然后允许温热至室温持续2小时。加入三苯基膦(478mg，1.82mmol)并将反应混合物在室温再搅拌15min直至获得红色溶液。溶剂通过旋转蒸发蒸发并将所得的残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(3.57g，47％)，为黄色固体。MS(ISP)：296.1([M+H]+)。
c)(2S)-2-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
在0℃，向(S)-2-苄基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.60g，5.4mmol)在THF(18mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(409mg，10.8mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱纯化(硅胶，梯度：庚烷中5％至50％EtOAc，得到标题化合物(1.35g，84％，浅黄色油状物)，为在C3的4:1差向异构体混合物。MS(ISP)：298.1([M+H]+)。
d)(2S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
向三乙胺(58.3μL，420μmol)和Et3N·(HF)3(138μL，841μmol)在CH2Cl2(1.25mL)中的搅拌溶液中加入(144mg，631μmol，CAS 63517-29-3)，接着加入(2S)-2-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(0.125g，420μmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入水和饱和NaHCO3水溶液猝灭。混合物用CH2Cl2萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(102mg，81％，灰白色固体)，为在C3的4:1差向异构体混合物。MS(ISP)：300.2([M+H]+)。
e)(2S,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
(2S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯在C3的差向异构体使用手性HPLC(柱：Lux Amylose，25mL/min，i-PrOH/庚烷：30/70；930巴；205nm)分离，得到：
(+)-(2S,3S)-2-苄基-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(119mg，白色固体)，保留时间＝14min。
(+)-(2S,3R)-2-苄基-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(30mg，无色油状物)，保留时间＝24min。
f)(2S,3S)-2-苄基-3-氟-氮杂环丁烷盐酸盐
在氮气下，向(2S,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(115mg，384μmol)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液中加入在EtOH中的HCl(9.0M，64.0μL，576μmol)和10重量％Pd/C(8.2mg，7.7μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用甲醇漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(52mg，67％)，为浅灰色固体。MS(ISP)：166.1([M+H]+)。
实施例91
(2S,3R)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
类似于实施例90，在步骤(f)中使用(2S,3R)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯代替(2S,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯，获得标题化合物。浅灰色固体。MS(ISP)：166.1([M+H]+)。
实施例92
(2R,3R)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
标题化合物类似于实施例90获得，其中在步骤(a)中使用(R)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(CAS 2448-45-5)代替(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸，同时在步骤(e)中，将(2R)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯在C3的差向异构体使用手性HPLC(柱：Lux Amylose，25mL/min，i-PrOH/庚烷：30/70；860巴；205nm)分离，得到：
(–)-(2R,3S)-2-苄基-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(16mg，白色固体)，保留时间＝13min。
(–)-(2R,3R)-2-苄基-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(128mg，无色油状物)，保留时间＝19min。
浅灰色固体。MS(ISP)：166.1([M+H]+)。
实施例93
(2R,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
在氮气下，向(2R,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(16mg，53.5μmol)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液中加入在EtOH中的HCl(9.0M，8.9μL，80.1μmol)和10重量％Pd/C(1.1mg，1.1μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用甲醇漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(10mg，93％)，为浅灰色固体。MS(ISP)：166.1([M+H]+)。
实施例94
(2S,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
a)(2S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
在室温，向(2S)-2-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(300mg，1.01mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaH(53.3mg，1.11mmol，60％在矿物油中)。在30min之后，加入碘甲烷(87.9μL，1.41mmol)并将反应在室温搅拌过夜。反应通过小心加入饱和NaHCO3水溶液猝灭，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(227mg，72％，无色油状物)，为在C3的4:1差向异构体混合物。MS(ISP)：312.2([M+H]+)。
b)苄基-(2S,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸酯
(2S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(227mg，729μmol)在C3的差向异构体使用手性HPLC(柱：Lux Amylose，25mL/min，EtOH/庚烷：40/60；950巴；205nm)分离，得到：
(+)-(2S,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(164mg，黄色油状物)，保留时间＝13min。
(+)-(2S,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(35mg，浅黄色油状物)，保留时间＝24min。
c)(2S,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐
在氮气下，向(2S,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(164mg，527μmol)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液中加入在EtOH中的HCl(9.0M，87.8μL，791μmol)，接着加入10重量％Pd/C(11.2mg，10.5μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用甲醇漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(97mg，86％)，为白色固体。MS(ISP)：178.1([M+H]+)。
实施例95
(2S,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
类似于实施例94，在步骤(c)中使用(2S,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯代替(2S,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯，获得标题化合物。浅灰色固体。MS(ISP)：178.1([M+H]+)。
实施例96
(2S,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
a)(S)-4-重氮基-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯
在室温，向(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(10.7g，32.5mmol，CAS 17554-34-6)在CH2Cl2(107mL)中的搅拌溶液中逐滴加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(4.94mL，37.4mmol)。在15min之后，将反应混合物冷却至-10℃并缓慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液(2.0M，19.5mL，39.0mmol)(小心：放热！)。允许反应混合物温热至室温直至获得红色溶液，然后通过加入AcOH(371μL，6.68mmol)破坏过量的重氮甲烷(小心：N2逸出！)。将溶剂通过旋转蒸发减少至10mL并将所得的残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至50％EtOAc，得到标题化合物(970mg，8％)，为黄色油状物。MS(ISP)：326.1([M-N2+H]+)。
b)(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
向(S)-4-重氮基-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(965mg，2.73mmol)在CH2Cl2(14mL)中的搅拌溶液中加入Et3N(4.82μL，34.8μmol)，接着加入分子筛(～0.5g)。将反应混合物冷却至-40℃并一次性加入Rh2(OAc)4(24.1mg，54.6μmol)。将所得的绿色溶液在-40℃搅拌1小时，然后允许温热至室温过夜。加入三苯基膦(28.0mg，107μmol)并将反应混合物在室温再搅拌30min直至获得红色溶液。通过旋转蒸发蒸发溶剂并将所得的残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(387mg，44％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：326.2([M+H]+)。
c)(2S)-3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
在0℃，向(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(379mg，1.16mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(88.1mg，2.33mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(270mg，71％，浅黄色油状物)，为在C3的4:1差向异构体混合物。MS(ISP)：328.2([M+H]+)。
d)(2S)-苄基-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
向三乙胺(41.7mg，57.2μL)和Et3N·(HF)3(133mg，825μmol)在CH2Cl2(1.35mL)中的搅拌溶液中加入(142mg，618μmol)，接着加入(2S)-3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(0.135g，412μmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入水和饱和NaHCO3水溶液猝灭。混合物用CH2Cl2萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(108mg，80％，浅黄色油状物)，为在C3的4:1差向异构体混合物。MS(ISP)：330.2([M+H]+)。
e)(2S,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
(2S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯在C3的差向异构体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，35mL/min，i-PrOH/庚烷：10/90；15巴；205nm)分离，得到：
(+)-(2S,3R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(20mg，无色油状物)，保留时间＝80min。
(+)-(2S,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(59mg，固体白色)，保留时间＝94min。
f)(2S,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷盐酸盐
在氮气下，向(2S,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(59mg，179μmol)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液中加入在EtOH中的HCl(9.0M，29.9μL，269μmol)和10重量％Pd/C(3.82mg，3.58μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用甲醇漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(33mg，80％)，为浅灰色固体。MS(ISP)：196.1([M+H]+)。
实施例97
(2S,3R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
类似于实施例96，在步骤(f)中使用(2S,3R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯代替(2S,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯，获得标题化合物。浅灰色固体。MS(ISP)：196.1([M+H]+)。
实施例98
(2R,3R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
标题化合物类似于实施例96获得，其中在步骤(a)中使用(R)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(CAS 65806-89-5)代替(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸，同时在步骤(e)中，将(2R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯在C3的差向异构体使用手性HPLC(柱：chiralpak AD，35mL/min，i-PrOH/庚烷：10/90；15巴；205nm)分离，得到：
(–)-(2R,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(5mg，无色油状物)，保留时间＝84min。
(–)-(2R,3R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(20mg，白色固体)，保留时间＝107min。
浅灰色油状物。MS(ISP)：196.1([M+H]+)。
实施例99
(2R,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
在氮气下，向(2R,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(5mg，15.2μmol)在甲醇(0.5mL)中的搅拌溶液中加入在EtOH中的HCl(9.0M，2.5μL，22.8μmol)和10重量％Pd/C(0.3mg，0.3μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用甲醇漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(2.3mg，65％)，为浅灰色固体。MS(ISP)：196.1([M+H]+)。
实施例100
(2R,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
a)(2R)-2-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
类似于实施例90(步骤a、b和c)，在步骤(a)中使用(R)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(CAS 2448-45-5)代替(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸，获得标题化合物。
无色油状物。在C3的差向异构体的4:1混合物。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
b)(2R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
在室温，向(2R)-2-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(0.300g，1.01mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaH(53.3mg，1.11mmol，60％在矿物油中)。在30min之后，加入碘甲烷(87.9μL，1.41mmol)并将反应在室温搅拌过夜。反应通过小心加入饱和NaHCO3水溶液猝灭，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(232mg，74％，无色油状物)，为在C3的4:1差向异构体混合物。MS(ISP)：312.2([M+H]+)。
c)苄基-(2R,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸酯
(2R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(230mg，739μmol)在C3的差向异构体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，35mL/min，EtOH/庚烷18/82；15巴；205nm)分离，得到：
(–)-(2R,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(124mg，黄色油状物)，保留时间＝54min。
(–)-(2R,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(31mg，浅黄色油状物)，保留时间＝71min。
d)(2R,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐
在氮气下，向(2R,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(124mg，398μmol)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液中加入在EtOH中的HCl(9.0M，66.3μL，597μmol)和10重量％Pd/C(8.4mg，7.9μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用甲醇漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(75mg，88％)，为浅灰色固体。MS(ISP)：178.1([M+H]+)。
实施例101
(2R,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
类似于实施例100，在步骤(d)中使用(2R,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯代替(2R,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯，获得标题化合物。浅灰色固体。MS(ISP)：178.1([M+H]+)。
实施例102
3-乙基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(2S,3S)-2-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
在0℃，向硼烷二甲硫醚复合物(11.4mL，22.7mmol)和在THF中的(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(1.0M，4.54mL，4.54mmol，CAS 112022-83-0)在THF(67mL)中的搅拌溶液中在10min内加入(S)-2-苄基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(6.71g，22.7mmol)在THF(33.6mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后通过小心(气体逸出和放热！)加入HCl水溶液(6.0M，9.0mL，54.0mmol)猝灭。将混合物在室温搅拌10min，然后倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(5.11g，76％，96:4dr)，为浅黄色固体。MS(ISP)：298.1([M+H]+)。
b)(2S,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
向三乙胺(1.78g，2.44mL，17.6mmol)和Et3N·(HF)3(5.67g，35.1mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中加入(6.04g，26.4mmol)，接着加入(2S,3S)-2-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(5.23g，17.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入水和饱和NaHCO3水溶液猝灭。混合物用CH2Cl2萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷中5％至40％EtOAc梯度)纯化，得到标题化合物(3.33g，63％)，为白色固体。MS(ISP)：300.1([M+H]+)。
c)(2S,3S)-2-苄基-3-氟-氮杂环丁烷盐酸盐
在氮气下，向(2S,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(3.33g，11.1mmol)在甲醇(214mL)中的搅拌溶液中加入在EtOH中的HCl(9.0M，1.85mL，16.7mmol)和10重量％Pd/C(237mg，222μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用甲醇漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(2.23g，99％)，为灰色固体。MS(ISP)：166.1([M+H]+)。
d)(2S,3S)3-氟-2-(4-硝基苄基)氮杂环丁烷
在-20℃，向(2S,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.23g，11.1mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌悬浮液中逐滴加入硫酸(8.84mL，166mmol)和硝酸(0.836mL，12.2mmol，65重量％)。允许反应混合物温热至室温。在30min之后，将反应混合物倒入冰和水中并通过加入2.0M NaOH水溶液将pH调节至10-11。将混合物用CH2Cl2萃取并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(2.29g，99％，橙色油状物)连同少量的邻位和间位异构体。MS(ISP)：211.1([M+H]+)。
e)(2S,3S)-3-氟-2-(4-硝基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,3S)3-氟-2-(4-硝基苄基)氮杂环丁烷(2.29g，10.9mmol)在甲醇(60mL)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.83g，22.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.86mL，22.1mmol)并将反应在室温搅拌1小时。将反应倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.97g，87％，浅黄色油状物)连同少量的邻位和间位异构体。MS(ISP)：255.1([M-C4H8+H]+)。
f)(2S,3S)-3-氟-2-(4-氨基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向(2S,3S)-3-氟-2-(4-硝基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.97g，9.57mmol)在MeOH(130mL)中的搅拌溶液中加入10重量％Pd/C(204mg，191μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌16小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用MeOH漂洗并且滤液在真空浓缩。将粗残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物连同间位-异构体。该少量异构体(间位)通过制备型HPLC(柱：Reprosil Chiral-NR，35mL/min，EtOH/庚烷：15/85，205nm，240psi)除去，得到标题化合物(1.5g，56％)，为橙色固体。MS(ISP)：225.1([M-C4H8+H]+)。
g)(2S,3S)-2-(4-(3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苄基)-3-氟氮杂环丁 烷-1-甲酸叔丁酯
向3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(52.8mg，342μmol)在MeOH(1.91mL)中的搅拌溶液中加入(2S,3S)-2-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，285μmol)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入在MeOH(1.6mL)中的氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(103mg，371μmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时然后允许温热至室温。在2小时之后，将反应加热至50℃持续1小时。将溶剂通过旋转蒸发除去并将所得的残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中10％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(87mg，66％)，为浅黄色油状物。MS(ISN)：415.3([M-H]–)。
h)3-乙基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑- 5-甲酰胺盐酸盐
向(2S,3S)-2-(4-(3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(87mg，209μmol)在1,4-二烷(0.5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二烷中的HCl的4.0M溶液(0.780mL，3.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物在EtOH/庚烷中捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(47mg，64％)，为灰白色固体。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
实施例103
3-乙基-N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例90，在步骤(a)中使用(R)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(CAS2448-45-5)代替(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸，并且类似于实施例102，在步骤(a)中使用(S)-(–)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(CAS 112022-81-8)代替(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
实施例104
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
a)(2S,3S)-3-氟-2-(4-(2-(三氟甲基)异烟酰胺基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁酯
在室温，向2-(三氟甲基)异烟酸(75mg，393μmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌悬浮液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(54.3μL，411μmol)。在30分钟之后，加入(2S,3S)-3-氟-2-(4-氨基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，357μmol)和N,N-二异丙基乙胺(88.7μL，536μmol)在DMF(500μL)中的溶液并将混合物在室温搅拌1小时。然后将反应倒入水中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的10％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(118mg，73％)，为白色泡沫。MS(ISN)：452.3([M-H]–)。
b)N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺2, 2,2-三氟乙酸
向(2S,3S)-3-氟-2-(4-(2-(三氟甲基)异烟酰胺基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(118mg，260μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物在EtOH/庚烷中捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(77mg，63％)，为浅黄色固体。MS(ISP)：354.2([M+H]+)。
实施例105
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
a)3-氟-3-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯基]甲基]氮杂环丁烷- 1-甲酸叔丁酯
向3-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，107μmol)在THF(2.0mL)中的搅拌溶液中加入异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(24mg，128μmol，CAS 1548-13-6)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发所有挥发物。将粗残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(35.4mg，71％)，为白色固体。MS(ISP)：466.2([M-H]–)。
b)1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲盐酸盐
向3-氟-3-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35.4mg，76μmol)在1,4-二烷(0.5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二烷中的HCl的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。所得的悬浮液通过烧结漏斗过滤。收集的盐酸盐用另外的无水二乙醚洗涤然后在高真空下干燥，得到标题化合物(25.8mg，84％)，为白色固体。MS(ISP)：368.2([M+H]+)。
实施例106
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
类似于实施例105，在步骤(a)中使用异氰酸4-(甲氧基)苯酯(CAS 5416-93-3)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：330.1([M+H]+)。
实施例107
1-(3-氯苯基)-3-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]脲
类似于实施例105，在步骤(a)中使用异氰酸3-氯苯酯(CAS 2909-38-8)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：336.2([{37Cl}M+H]+)，334.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例108
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
类似于实施例105，在步骤(a)中使用异氰酸4-(甲氧基)苯酯(CAS 5416-93-3)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：314.2([M+H]+)。
实施例109
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
类似于实施例105，在步骤(a)中使用异氰酸3-氯苯酯(CAS 2909-38-8)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：320.2([{37Cl}M+H]+)，318.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例110
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
类似于实施例105，在步骤(a)中使用3-(4-氨基苯基)硫基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：368.0([M+H]+)。
实施例111
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
类似于实施例105，在步骤(a)中使用异氰酸4-(甲氧基)苯酯(CAS 5416-93-3)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-(4-氨基苯基)硫基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：330.2([M+H]+)。
实施例112
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
类似于实施例105，在步骤(a)中使用异氰酸3-氯苯酯(CAS 2909-38-8)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-(4-氨基苯基)硫基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：336.2([{37Cl}M+H]+)，334.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例113
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
a)3-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯
向3-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，114μmol)在THF(2.0mL)中的搅拌溶液中加入异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(25.6mg，137μmol，CAS 1548-13-6)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发所有挥发物。将粗残余物通过急骤柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(38.8mg，76％)，为白色固体。MS(ISP)：448.1([M-H]–)。
b)1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲2,2,2-三氟乙酸
向3-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，78μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物在EtOH/二乙醚中捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(27mg，75％)，为白色固体。MS(ISP)：350.2([M+H]+)。
实施例114
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
类似于实施例113，在步骤(a)中使用异氰酸4-(甲氧基)苯酯(CAS 5416-93-3)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：312.3([M+H]+)。
实施例115
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
类似于实施例113，在步骤(a)中使用异氰酸3-氯苯酯(CAS 2909-38-8)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：318.2([{37Cl}M+H]+)，316.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例116
1-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
类似于实施例113，在步骤(a)中使用3-[(4-氨基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：348.2([M+H]+)。
实施例117
1-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
类似于实施例113，在步骤(a)中使用异氰酸4-(甲氧基)苯酯(CAS 5416-93-3)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-[(4-氨基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：310.3([M+H]+)。
实施例118
1-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
类似于实施例113，在步骤(a)中使用异氰酸3-氯苯酯(CAS 2909-38-8)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯并且使用3-[(4-氨基苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替3-[(4-氨基苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：316.2([{37Cl}M+H]+)，314.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例119
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
a)(2R,3R)-3-氟-2-{4-[(6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-苄基}-氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，向6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸(81mg，393μmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌悬浮液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(54.3μL，411μmol)。在30分钟之后，加入(2R,3R)-3-氟-2-(4-氨基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，357μmol)和N,N-二异丙基乙胺(88.7μL，536μmol)在DMF(500μL)中的溶液并将混合物在室温搅拌1小时。然后将反应倒入水中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的10％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(167mg，100％)，为浅黄色泡沫。MS(ISN)：467.3([M-H]–)。
b)N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧 啶-4-甲酰胺
向(2R,3R)-3-氟-2-{4-[(6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-苄基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(167mg，357μmol)在1,4-二烷(0.5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二烷中的HCl的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发所有挥发物。残余物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.05％Et3N的CH3CN，C18柱)纯化，得到标题化合物(41mg，31％)，为浅黄色固体。MS(ISP)：369.2([M+H]+)。
实施例120
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基异烟酰胺
类似于实施例119，在步骤(a)中使用2-甲氧基-异烟酸(CAS 105596-63-2)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：316.2([M+H]+)。
实施例121
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
类似于实施例119，在步骤(a)中使用2-(三氟甲基)异烟酸(CAS 131747-41-6)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色泡沫。MS(ISP)：354.2([M+H]+)。
实施例122
6-乙氧基-N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)烟酰胺
类似于实施例119，在步骤(a)中使用6-乙氧基吡啶-3-甲酸(CAS 97455-65-7)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：330.2([M+H]+)。
实施例123
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例119，在步骤(a)中使用2-三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(CAS 306960-77-0)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
实施例124
2-环丙基-N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例119，在步骤(a)中使用2-环丙基嘧啶-5-甲酸(CAS 648423-79-4)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：327.2([M+H]+)。
实施例125
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(2R,3R)-3-氟-2-(4-(3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲 酸叔丁酯
向3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(60.5mg，392μmol)在MeOH(1.85mL)中的搅拌溶液中加入(2R,3R)-2-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.100g，357μmol)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(118mg，428μmol)在MeOH(1.85mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时然后允许温热至室温。在2小时之后，将反应加热至50℃持续1小时。将溶剂通过旋转蒸发除去并将所得的残余物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.05％Et3N的CH3CN，C18柱)纯化，得到标题化合物(119mg，80％)，为白色固体。MS(ISN)：415.3([M-H]–)。
b)N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰 胺
向(2R,3R)-3-氟-2-(4-(3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(119mg，286μmol)在1,4-二烷(0.5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二烷中的HCl的4.0M溶液(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发所有挥发物。残余物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.05％Et3N的CH3CN，C18柱)纯化，得到标题化合物(35mg，39％)，为白色固体。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
实施例126
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
a)(2S,3S)-3-氟-2-(4-(6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羰基)氨基)苯基)甲基)氮 杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，向6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸(81mg，393μmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌悬浮液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(54.3μL，411μmol)。在30分钟之后，加入(2S,3S)-3-氟-2-(4-氨基苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，357μmol)和N,N-二异丙基乙胺(88.7μL，536μmol)在DMF(500μL)中的溶液并将混合物在室温搅拌1小时。然后将反应倒入水中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱纯化(硅胶，梯度：庚烷中的10％至50％EtOAc，得到标题化合物(164mg，98％)，为白色泡沫。MS(ISN)：467.3([M-H]–)。
b)N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧 啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸
向(2S,3S)-3-氟-2-(4-(6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羰基)氨基)苯基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(164mg，350μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物在EtOH/庚烷中捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(135mg，80％)，为白色固体。MS(ISP)：369.2([M+H]+)。
实施例127
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基异烟酰胺
类似于实施例126，在步骤(a)中使用2-甲氧基-异烟酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：316.2([M+H]+)。
实施例128
6-乙氧基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)烟酰胺
类似于实施例126，在步骤(a)中使用6-乙氧基吡啶-3-甲酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：330.2([M+H]+)。
实施例129
2-环丙基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例126，在步骤(a)中使用2-环丙基嘧啶-5-甲酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：327.2([M+H]+)。
实施例130
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例126，在步骤(a)中使用2-三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
实施例131
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例126，在步骤(a)中使用3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色泡沫。MS(ISP)：331.2([M+H]+)。
实施例132
1-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲
a)(2S,3S)-3-氟-2-(4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)苄基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯
在室温，向(2S,3S)-2-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，357μmol)在乙腈(3.0mL)中的搅拌溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(57.8mg，357μmol)、三乙胺(98.9μL，713μmol)，最后加入分子筛(～0.2g)。在10min之后，加入N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(101mg，392μmol，CAS 74124-79-1)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水和10重量％柠檬酸水溶液中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。粗残余物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.05％Et3N的CH3CN，C18柱)纯化，得到标题化合物(41mg，25％)，为灰白色泡沫。MS(ISP)：469.3([M+H]+)。
b)1-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶 基]脲2,2,2-三氟乙酸
向(2S,3S)-3-氟-2-(4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(41mg，87.5μmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将所有挥发物在高真空下除去。将残余物在EtOH/庚烷中捣碎，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物(32mg，76％)，为白色固体。MS(ISP)：369.3([M+H]+)。
实施例133
N-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例126，在步骤(a)中使用3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS 92933-47-6)代替6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
实施例134
1-[4-[[(2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲
类似于实施例132，在步骤(a)中使用(2R,3R)-2-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(2S,3S)-2-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：369.1([M+H]+)。
实施例135
1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]脲
类似于实施例132，在步骤(a)中使用3-氨基-4-甲氧基苄腈(CAS 60979-25-1)代替6-(三氟甲基)吡啶-3-胺并且使用(2R,3R)-2-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(2S,3S)-2-(4-氨基苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色泡沫。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
实施例136
1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]脲
类似于实施例132，在步骤(a)中使用3-氨基-4-甲氧基苄腈(CAS 60979-25-1)代替6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
实施例137
4-{[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]}-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺
a)(S)-1-(4-溴苯基)-4-重氮基-3-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯
在0℃，向(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(4-溴苯基)丙酸(5.05g，13.4mmol，CAS158069-49-9)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中加入分子筛(～1.0g)和1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(2.03mL，15.4mmol)。在15min之后，将反应混合物冷却至-20℃并在-20℃缓慢地加入(小心：放热！)至含有(～1.0g)的分子筛的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M在己烷中，20.0mL，40.1mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中。允许反应混合物温热至室温并搅拌30min直至获得红褐色溶液。将反应混合物在烧结漏斗上过滤并且滤液通过加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭。混合物用CH2Cl2萃取并且将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在加入庚烷(5mL)后，通过旋转蒸发浓缩至5mL。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(6.04g，89％)，为黄色油状物。MS(ISP)：376.1([{81Br}M-N2+H]+)，374.1([{79Br}M-N2+H]+)。
b)(S)-2-(4-溴苄基)-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
向(S)-1-(4-溴苯基)-4-重氮基-3-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(6.06g，13.4mmol)在CH2Cl2(442mL)中的搅拌溶液中加入Et3N(396μL，2.86mmol)，接着加入分子筛(～1.0g)。将反应混合物冷却至-40℃并一次性加入Rh2(OAc)4(119mg，268μmol)。将所得的绿色溶液在-40℃搅拌1小时然后允许温热至室温并再搅拌3小时。加入三苯基膦(251mg，0.959mmol)并将反应混合物在室温再搅拌15min直至获得红色溶液。通过旋转蒸发蒸发溶剂并将所得的残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.52g，30％)，为黄色固体。MS(ISP)：376.1([{81Br}M+H]+)，374.1([{79Br}M+H]+)。
c)(2S,3S)-2-(4-溴苄基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
在0℃，向硼烷二甲硫醚复合物(1.87mL，3.74mmol)和在THF中的(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(1.0M，748μL，748μmol，CAS：112022-83-0)在THF(14mL)中的搅拌溶液中加入(S)-2-(4-溴苄基)-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.4g，3.74mmol)在THF(7mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后通过小心(气体逸出并且放热！)加入HCl水溶液(6.0M，1.28mL，8.75mmol)猝灭。将混合物在室温搅拌10min，然后倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的10％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.15g，82％，96:4dr)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：378.1([{81Br}M+H]+)，376.1([{79Br}M+H]+)。
d)(2S,3S)-2-(4-溴苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
向三乙胺(310mg，424μL，3.06mmo)和Et3N·(HF)3(986mg，6.12mmol)在CH2Cl2(7.0mL)中的搅拌溶液中加入(1.05g，4.59mmol)，接着加入(2S,3S)-2-(4-溴苄基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.15g，3.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入水和饱和NaHCO3水溶液猝灭。混合物用CH2Cl2萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的5％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(864mg，75％)，为无色油状物。MS(ISP)：380.1([{81Br}M+H]+)，378.1([{79Br}M+H]+)。
e)(2S,3S)-3-氟-2-(4-(甲氧基羰基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
向(2S,3S)-2-(4-溴苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(460mg，1.22mmol)在甲醇(2.5mL)和EtOAc(2.5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(220μL，1.58mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)·CH2Cl2(46.0mg，55.8μmol，CAS 95464-05-4)。将反应混合物通过将氮气鼓泡通过反应介质脱气5min，然后在50巴CO(g)气氛下加热至110℃持续16小时。将溶剂在真空蒸发并且残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中5％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(267mg，61％)，为无色油状物。MS(ISP)：358.1([M+H]+)。
f)4-(((2S,3S)-1-(苄氧基羰基)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯甲酸
在0℃，向(2S,3S)-3-氟-2-(4-(甲氧基羰基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(0.267g，747μmol)在甲醇(1.0mL)和THF(8.0mL)的混合物中的搅拌溶液中加入LiOH水溶液(1.0M，934μL，934μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入3.0M HCl水溶液至pH 2-3猝灭。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空浓缩，得到标题化合物(203mg，79％)，为无色油状物，将其在未经纯化下用于下面的步骤。MS(ISP)：344.1([M+H]+)。
g)(2S,3S)-2-(4-(6-氯吡啶-3-基氨基甲酰基)苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄 酯
在室温，向4-(((2S,3S)-1-(苄氧基羰基)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯甲酸(49.8mg，145μmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(22.1μL，167μmol)。在30min之后，将所得的溶液加入至6-氯吡啶-3-胺(20.6mg，160μmol)和N,N-二异丙基乙胺(36μL，218μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时然后倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，梯度：庚烷中的10％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(29mg，44％)，为灰白色固体。MS(ISP)：354.2([M+H]+)。
h)4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺二盐酸盐
在氮气下，向(2S,3S)-2-(4-(6-氯吡啶-3-基氨基甲酰基)苄基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(29mg，64μmol)在MeOH(1.2mL)中的搅拌溶液中加入HCl水溶液(2.0M，64μL，128μmol)和10重量％Pd/C(1.4mg，1.3μmol)。所得的黑色悬浮液通过抽真空然后用氢气流(气球)回填三次进行吹扫。将混合物在氢气氛下在室温搅拌2小时。将所得的悬浮液通过硅藻土塞直接过滤。滤饼用MeOH漂洗并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(8.6mg，38％)，为浅灰色固体。MS(ISP)：286.2([M+H]+)。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构造
为了构造表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，由基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用扩展高保真PCR体系(Expand High FidelityPCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放、收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2 +和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，除去并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-唑-2-基胺(记述在WO 2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3 x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放、收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，除去并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-唑-2-基胺(记述在WO 2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3 x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μlMicroscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
如下表中所示，化合物在小鼠或大鼠中对TAAR1显示Ki值(以μM计)。
可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)和糖尿病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用净化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。

Claims (25)

1.式I的化合物，
其中
R1是氢、甲氧基或氟，或者对于L1是–HC＝时是不存在的；
R2/R2’彼此独立地是氢、甲氧基或氟；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L1是–CH2-、-NR’-、-O-、-S-或CF2-，或者如果R1不存在，则是-HC＝；
R’是氢或低级烷基；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
N是在位置1或2处的环氮原子；
或其药学上合适的酸加成盐、所有外消旋混合物、所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
2.根据权利要求1的式IA的化合物，
其中
R2/R2’彼此独立地是氢、甲氧基或氟；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
3.根据权利要求2的式IA的化合物，所述化合物是
N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
N-[4-[[(2R)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
N-[4-[[(2R)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[[(2R)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[[(2S)-氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
(S)-2-苄基氮杂环丁烷
(2S,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
(2S,3R)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
(2R,3R)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
(2R,3S)-2-苄基-3-氟氮杂环丁烷
(2S,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
(2S,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
(2S,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
(2S,3R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
(2R,3R)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
(2R,3S)-3-氟-2-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷
(2R,3R)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
(2R,3S)-2-苄基-3-甲氧基氮杂环丁烷
3-乙基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-乙基-N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基异烟酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
6-乙氧基-N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)烟酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
2-环丙基-N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(((2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-甲氧基异烟酰胺
6-乙氧基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)烟酰胺
2-环丙基-N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(((2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基)甲基)苯基)-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
1-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲
N-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
1-[4-[[(2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]脲
1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2R,3R)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]脲
1-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-[[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]苯基]脲，或
4-{[(2S,3S)-3-氟氮杂环丁-2-基]甲基]}-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺。
4.根据权利要求1的式IB的化合物，
其中
R1是氢、甲氧基或氟，或者对于L1是–HC＝时是不存在的；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L1是–CH2-、-NR’-、-O-、-S-或CF2-，或者如果R1不存在，则是-HC＝；
R’是氢或低级烷基；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
5.根据权利要求4的式IB的化合物，所述化合物是：
3-苄基氮杂环丁烷
N-[4-[氮杂环丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基异烟酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-乙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-乙基-吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-6-乙氧基-吡啶-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-叔丁基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-环丙基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
3-苄基-3-氟-氮杂环丁烷
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮杂环丁烷
N-[4-[氮杂环丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺
4-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氯-N-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰胺
6-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]哒嗪-3-甲酰胺
6N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
6-氯-N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-6-乙氧基-哒嗪-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲，或
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲。
6.根据权利要求4的式IB-1的化合物，
其中
R1是氢、甲氧基或氟，或者对于L1是–HC＝时是不存在的；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
7.根据权利要求6的式IB-1的化合物，所述化合物是
3-苄基氮杂环丁烷
3-苄基-3-氟-氮杂环丁烷
4-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]苯甲酰胺
6-氯-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]哒嗪-3-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-6-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
6-氯-N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基]苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基甲基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲。
8.根据权利要求4的式IB-2的化合物，
其中
R1是氢、甲氧基或氟，或者对于L1是–HC＝时是不存在的；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
9.根据权利要求8的式IB-2的化合物，所述化合物是
N-[4-[氮杂环丁-3-基(甲基)氨基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氨基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺。
10.根据权利要求4的式IB-3的化合物，
其中
R1是氢、甲氧基或氟，或者对于L1是–HC＝时是不存在的；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
11.根据权利要求10的式IB-3的化合物，所述化合物是
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基异烟酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-乙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-苯基-苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-乙基-吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-3-氟-苯基]-6-乙氧基-吡啶-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(6-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-叔丁基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-环丙基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-氯-N-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-6-乙氧基-哒嗪-3-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲。
12.根据权利要求4的式IB-4的化合物，
其中
R1是氢、甲氧基或氟，或者对于L1是–HC＝时是不存在的；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
13.根据权利要求12的式IB-4的化合物，所述化合物是
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-环丙基-嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4-(氮杂环丁-3-基硫基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲。
14.根据权利要求4的式IB-5的化合物，
其中
R1是氢、甲氧基或氟，或者对于L1是–HC＝时是不存在的；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
15.根据权利要求14的式IB-5的化合物，所述化合物是
3-[(4-溴苯基)-二氟-甲基]氮杂环丁烷
N-[4-[氮杂环丁-3-基(二氟)甲基]苯基]-4-氯-苯甲酰胺。
16.根据权利要求1的式IC的化合物，
其中
R2/R2’彼此独立地是氢、甲氧基或氟；
R3/R4彼此独立地是氢或卤素；
R5是氢或氟；
L2是键、-C(O)NH-、-NH-、-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-或-NHC(O)NH-；
R是氢或者是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，或者是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基的五元或六元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、环烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或被卤素取代的苯基，
或者如果L2是键，则是卤素、低级烷氧基或氰基；
或其药学上合适的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
17.根据权利要求16的式IC的化合物，所述化合物是
3-[(4-溴苯基)亚甲基]氮杂环丁烷
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-4-氯-苯甲酰胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
N-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-氯烟酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟苯基)-6-氯烟酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3,5-二氟苯基)-6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
1-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲，或
1-[4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲。
18.一种用于制备根据权利要求1-17中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)将N-保护基(PG)从下式的化合物断开，
得到下式的化合物：
其中PG是选自-C(O)O-叔丁基或-C(O)O-苄基的N-保护基并且其他定义如权利要求1中所述，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
19.通过根据权利要求18所述的方法制备的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
22.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
23.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
24.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
25.如上所述的本发明。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2731095C2 (ru) 2016-03-17 2020-08-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar
PT3541784T (pt) * 2016-11-18 2023-11-22 Integrative Res Laboratories Sweden Ab Novos derivados de azetidina úteis como moduladores da neurotransmissão catecolaminérgica cortical
CA3048376A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 Riken Bmp-signal-inhibiting compound
JP7405834B2 (ja) 2018-08-24 2023-12-26 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド ピリジニルメチレンピペリジン誘導体及びその使用
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2085427B (en) * 1980-10-08 1984-12-05 Robins Co Inc A H 3-phenoxyazetidines
DE102004061748A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Azetidin-substituierte Pyrazoline
WO2008142454A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2010060952A1 (en) * 2008-11-27 2010-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6,7,8,9-tetrahydro-5h-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CN101765587A (zh) * 2007-07-27 2010-06-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar配体的2-氮杂环丁烷甲胺类和2-吡咯烷甲胺类
US20100190771A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Pfizer Inc. Amino-heterocyclic compounds
WO2013170072A2 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Neurop, Inc. Compounds for the treatment of neurological disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5130309A (en) * 1991-04-12 1992-07-14 A. H. Robins Company, Incorporated Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
GB0007884D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Pfizer Ltd Diphenyl ether compounds useful in therapy
RU2460725C2 (ru) 2007-02-15 2012-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1
US8575364B2 (en) * 2008-10-30 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2085427B (en) * 1980-10-08 1984-12-05 Robins Co Inc A H 3-phenoxyazetidines
DE102004061748A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Azetidin-substituierte Pyrazoline
WO2008142454A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl compounds for the treatment of metabolic disorders
CN101765587A (zh) * 2007-07-27 2010-06-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar配体的2-氮杂环丁烷甲胺类和2-吡咯烷甲胺类
WO2010060952A1 (en) * 2008-11-27 2010-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6,7,8,9-tetrahydro-5h-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20100190771A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Pfizer Inc. Amino-heterocyclic compounds
CN102292340A (zh) * 2009-01-26 2011-12-21 辉瑞大药厂 用作pde9 抑制剂的氨基-杂环类化合物
WO2013170072A2 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Neurop, Inc. Compounds for the treatment of neurological disorders

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