CN108064224A - 作为Rorγt的调节剂的酰胺取代的噻唑 - Google Patents

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Abstract

本发明包括式I的化合物。其中：R1、R2、R3、R5、A1、A2和

Description

作为Rorγt的调节剂的酰胺取代的噻唑
技术领域
本发明涉及被取代的噻唑化合物、其药物组合物和使用方法，所述被取代的噻唑化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Thl7细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+ T细胞的亚群，Th17细胞在其表面上表达CCR6，以介导其迁移到炎症部位，并依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行其保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli等人，(2009).“IL-17 and Th17 Cells.”Annu Rev Immunol 27:485-517)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并促进粒细胞的募集(Kolls,J.K.和A.Linden，(2004).“Interleukin-17 familymembers andinflammation.”Immunity 21(4):467-76；Stamp,L.K.,M.J.James等人，(2004).“Interleukin-17:the missing link between T-cell accumulation and effectorcell actions in rheumatoid arthritis”Immunol Cell Biol 82(1):1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong,C.(2006).“Diversification of T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.”NatRev Immunol 6(4):329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人，(2006).“Understandingthe IL-23-IL-17immune pathway.”Trends Immunol 27(1):17-23)。RORγt缺陷的小鼠表观健康且繁殖正常，但显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群数量显著降低，并且EAE敏感性降低(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人，(2006).“The orphan nuclear receptorRORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+Thelper cells.”Cell 126(6):1121-33)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock等人，(2003).“Interleukin-23 rather than interleukin-12 is thecritical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.”Nature 421(6924):744-8；Langrish,C.L.,Y.Chen等人，(2005).“IL-23drives a pathogenic T cellpopulation that induces autoimmune inflammation.”J Exp Med 201(2):233-40；Yen,D.,J.Cheung等人，(2006).“IL-23 is essential for T cell-mediated colitis andpromotes inflammation via IL-17 and IL-6.”J Clin Invest 116(5):1310-6)。与上述发现相符，抗IL23特异性单克隆抗体会阻断小鼠疾病模型中牛皮癣样炎症的发展(Tonel,G.,C.Conrad等人，“Cutting edge:A critical functional role for IL-23 inpsoriasis.”J Immunol 185(10):5688-91)。
在人体中的许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达水平升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人，(2003).“Interleukin-17 in sputum correlateswith airway hyperresponsiveness to methacholine.”Respir Med 97(6):726-33；Fujino,S.,A.Andoh等人，(2003).“Increased expression of interleukin 17ininflammatory bowel disease.”Gut 52(1):65-70；Lock,C.,G.Hermans等人，(2002).“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targetsvalidated in autoimmune encephalomyelitis.”Nat Med 8(5):500-8；Krueger,J.G.，S.Fretzin等人，“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory genecircuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1):145-154e9)。此外，人类基因研究显示，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的易感性具有关联(Gazouli,M.,I.Pachoula等人，“NOD2/CARD15、ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms andchildhood-onset of Crohn's disease.”World J Gastroenterol 16(14):1753-8；Nunez,C.,B.Dema等人，(2008).“IL23R:a susceptibility locus for celiac diseaseandmultiple sclerosis？”Genes Immun 9(4):289-93；Bowes,J.和A.Barton，“Thegenetics of psoriatic arthritis:lessons from genome-wide associationstudies.”Discov Med 10(52):177-83；Kochi,Y.,Y.Okada等人，“A regulatory variantin CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.”Nat Genet 42(6):515-9)。
Ustekinumab是一种阻断IL-12和IL-23的抗p40单克隆抗体，它被批准用于治疗患有中度至重度斑块型牛皮癣、需接受光疗或全身治疗的成年患者(18岁或以上)。目前对于牛皮癣，也正在临床开发仅特异性地靶向IL-23的单克隆抗体，以便更加具有选择性地抑制Th17亚群(Garber K.(2011).“Psoriasis:from bed to bench and back”Nat Biotech 29,563–566)，进一步揭示了IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。最近的II期临床研究结果为这一假设提供了有力支持，因为抗IL-17受体和抗IL-17治疗性抗体都在慢性牛皮癣患者中表现出高水平的疗效(Papp,K.A.,“Brodalumab,ananti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis.”N Engl J Med 2012 366(13):1181-9；Leonardi,C.,R.Matheson等人，“Anti-interleukin-17 monoclonalantibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.”N Engl J Med 366(13):1190-9)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗IL-17抗体也表现出相关临床反应(Hueber,W.,Patel,D.D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Durez,P.,Tak,P.P.,Gomez-Reino,J.J.,Foster,C.S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haider,A.,Di Padova,F.(2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-17A,onpsoriasis,rheumatoid arthritis,anduveitis.Sci Transl Med 2,5272)。
以上所有证据均支持将通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。
发明内容
本发明包括式I的化合物。
其中：
为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R1为Cl、-CN、H、F、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)、Br、I或环丙基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R2为F、Cl、-CN、H、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多五个氟原子取代；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基，其中所述萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基可任选地被至多三个独立地选自F、OC(1-3)烷基或C(1-3)烷基的取代基取代，其中所述OC(1-3)烷基和C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代(包括CHF2、CH2F、CF3和CH3)；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基(pyrazyl)、咪唑基、吡咯基、呋喃基或苯基；其中所述噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基或苯基任选地被R4取代，并且还任选地被一个选自F、CH3、CF3和环丙基的取代基取代，
R4为H、C(1-6)烷基SO2C(1-6)烷基、C(O)NH2、C(1-6)烷基(包括C(1-4)烷基)、-CN、C(3-6)环烷基、NH2、NH(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)2、NHCO(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)CO(C(1-6)烷基)、NHSO2(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)SO2(C(1-6)烷基)、O(C(1-6)烷基)、C(O)NH2、CONH(C(1-6)烷基)、CON(C(1-6)烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C(1-6)烷基)、SO2NH(COC(1-6)烷基)或SO2N(C(1-6)烷基)2，其中所述C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基任选独立地被至多六个氟原子、CF3、CO2H、OH、-CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)m-或N(CH3)2取代，
m为2、3、4或5，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
A1为H或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-6)烷基(包括C(1-4)烷基)、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2-CC-CH3；其中所述C(1-6)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、C(3-6)环烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)nO(CX2)n-或-(CX2)n-、以及至多三个选自CH3和F(包括)的另外取代基取代，
n独立地为0、1、2、3或4，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
R5为SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4、OCH2C(CF3)2OH、C(3-6)环烷基或C(1-6)烷基；其中所述C(3-6)环烷基和所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3或NA3A4取代，还任选地被连接至同一碳原子上的-CH2CH2-以及至多七个氟原子取代；
A3为H或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A4为H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基(包括环丙基和环丁基)或C(3-6)杂环烷基(包括氧杂环丁烷基和四氢呋喃基)；其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、-CN、OCHF2、OCF3取代，并且还被至多三个氟原子取代；并且其中所述C(3-6)环烷基和C(3-6)杂环烷基任选地被CF3、CH3、-CN、C(O)NH2、以及至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、氮丙啶基和氮杂环丁烷基，其中所述哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、氮丙啶基和氮杂环丁烷基任选地被至多四个选自CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2的基团取代，并且还任选地被至多四个选自CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2的基团取代，并且还任选地被至多六个氟原子取代；
及其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明包括式I的化合物。
其中：
为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R1为Cl、-CN、H、F、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)、Br、I或环丙基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R2为F、Cl、-CN、H、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多五个氟原子取代；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基，其中所述萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基可任选地被至多三个独立地选自F、OC(1-3)烷基或C(1-3)烷基的取代基取代，其中所述OC(1-3)烷基和C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代(包括CHF2、CH2F、CF3和CH3)；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基或苯基；其中所述噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基或苯基任选地被R4取代，并且还任选地被一个选自F、CH3、CF3和环丙基的取代基取代，
R4为H、C(1-6)烷基SO2C(1-6)烷基(包括CH2SO2CH3)、C(O)NH2、C(1-6)烷基(包括C(1-4)烷基)、-CN、C(3-6)环烷基、NH2、NH(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)2、NHCO(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)CO(C(1-6)烷基)、NHSO2(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)SO2(C(1-6)烷基)、O(C(1-6)烷基)、C(O)NH2、CONH(C(1-6)烷基)、CON(C(1-6)烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C(1-6)烷基)、SO2NH(COC(1-6)烷基)或SO2N(C(1-6)烷基)2，其中所述C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基任选独立地被至多六个氟原子、CF3、CO2H、OH、-CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)m-或N(CH3)2取代，
m为2、3、4或5，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
A1为H或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-6)烷基(包括C(1-4)烷基)、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2-CC-CH3；其中所述C(1-6)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、C(3-6)环烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)nO(CX2)n-或-(CX2)n-(包括 和)以及至多三个选自CH3和F(包括)的另外取代基取代，
n独立地为0、1、2、3或4，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
R5为SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4、OCH2C(CF3)2OH、C(3-6)环烷基或C(1-6)烷基；其中所述C(3-6)环烷基和所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3或NA3A4取代，还任选地被连接至同一碳原子上的-CH2CH2-以及至多七个氟原子取代(包括和)；
A3为H或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A4为H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基(包括环丙基和环丁基)或C(3-6)杂环烷基(包括氧杂环丁烷基和四氢呋喃基)；其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、-CN、OCHF2、OCF3取代，并且还被至多三个氟原子取代；并且其中所述C(3-6)环烷基和C(3-6)杂环烷基任选地被CF3、CH3、-CN、C(O)NH2、以及至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、氮丙啶基和氮杂环丁烷基，其中所述哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、氮丙啶基和氮杂环丁烷基任选地被至多四个选自CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2的基团取代，并且还任选地被至多四个选自CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2的基团取代，并且还任选地被至多六个氟原子取代；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为Cl、-CN、H、F、OCH3、OCHF2、OCF3、C(1-2)烷基、Br或I；其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
R2为F、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-2)烷基；其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代(包括CH3、CHF2和CF3)；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的苯基合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基和苯并二氢吡喃基；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；其中所述噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基或吡咯基任选地被R4取代，并且所述三唑基还可被一个选自CH3和环丙基的取代基取代，
R4为H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、C(1-4)烷基(包括C(1-2)烷基)、或-CN，其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、CO2H、OH或-CN取代(包括CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN和C(0-1)烷基C(CH3)2OH)；
A1为H或C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-4)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH、CH2-CC-CH3或CH2CH2OCH3；其中所述C(1-4)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代(包括CH2CH2-CN)；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、OCH2C(CF3)2OH或C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A3为H或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A4为C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基(包括环丙基和环丁基)、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且还被至多三个氟原子取代；并且其中所述C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基任选地被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、吗啉基和哌嗪基任选地被至多四个甲基基团以及至多六个氟原子取代；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为Cl、-CN、H、F、OCH3、OCHF2、OCF3或C(1-2)烷基；其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代(包括CHF2、CF3、CH3和CH2CH3)；
R2为F、Cl、-CN、CHF2、CF3、CH3或H；或者R1和R2可与它们所连接的苯基合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基和苯并二氢吡喃基；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑基；其中所述噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑基任选地被R4取代，并且所述三唑基还可被一个选自CH3和环丙基的取代基取代，
R4为H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0-1)烷基C(CH3)2OH、-CN或C(1-2)烷基(包括CH3)，其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
A1为H或C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代(包括CH2CH2F)；
A2为(1-4)烷基(包括C(2-4)烷基)、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基(包括CH2-环戊基、CH2CH2-环丙基、C(3-4)环烷基和)、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH、CH2-CC-CH3或CH2CH2-CN；其中所述C(1-4)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F或F、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、OCH2C(CF3)2OH或C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被一个OH基团以及至多六个氟原子取代(包括C(CF3)2OH和CH2C(CF3)2OH)；
A3为H或C(1-4)烷基；
A4为C(1-6)烷基(包括CH(CH3)2、C(CH3)3、C(CH3)2CH2CH3和CH2C(CH3)3)、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且还被至多三个氟原子取代(包括C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2-吗啉基、C(CH3)2CH2CH2OH、C(CH3)2CH2C(O)NH2和CH2C(CH3)2OH)；并且其中所述环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基任选地被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、吗啉基和哌嗪基任选地被一个或两个甲基基团以及至多三个氟原子取代；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为Cl、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、-CN、H、F、OCH3、OCHF2或OCF3；
R2为F、Cl、CHF2、CF3、CH3或H；或者R1和R2可与它们所连接的苯基合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、四氢萘基、异喹啉基和苯并二氢吡喃基；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基或噻唑基；其中所述噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基或噻唑基任选地被R4取代，并且所述三唑基还可被一个选自CH3和环丙基的取代基取代，
R4为H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH3、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0-1)烷基C(CH3)2OH、或
A1为H、C(1-3)烷基(包括CH2CH3)或CH2CH2F；
A2为C(2-4)烷基(包括CH2CH3)、CH2-环戊基、CH2CH2-环丙基、C(3-4)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH、CH2-CC-CH3或CH2CH2-CN；其中所述C(3-4)环烷基任选地被一个氟原子取代；并且所述C(2-4)烷基任选地被至多三个氟原子取代(包括CH2CF3)；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基和吗啉基任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH或CH2F、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、CH2C(CF3)2OH、OCH2C(CF3)2OH或C(CF3)2OH；
A3为H或C(1-4)烷基；
A4为C(1-6)烷基、 C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2-吗啉基、C(CH3)2CH2CH2OH、C(CH3)2CH2C(O)NH2或CH2C(CH3)2OH；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自和的环；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为H、Cl、CHF2、CF3、CH3、F、OCHF2或OCF3；
R2为F、Cl、CHF2、CF3、CH3或H；或者R1和R2可与它们所连接的苯基合在一起形成选自萘基和苯并二氢吡喃基的稠合环系；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为 吡啶基或嘧啶基；其中所述吡啶基或嘧啶基任选地被R4取代，
R4为H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH3、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0-1)烷基C(CH3)2OH、或
A1为CH3、CH2CH3；
A2为CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH3或CH2CF3；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
R5为SO2NA3A4、CH2C(CF3)2OH、OCH2C(CF3)2OH或C(CF3)2OH；
A3为H或CH3；
A4为CH2CF3或C(CH3)2CF3；
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是选自下列的化合物及其药学上可接受的盐：
本发明的另一个实施方案是选自下列的化合物及其药学上可接受的盐：
本发明的另一个实施方案包括式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种用于预防、治疗或改善RORγT介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善有需要的受试者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受试者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药剂，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为慢性阻塞性肺病，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为牛皮癣性关节炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为强直性脊柱炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩氏病，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为中性粒细胞性哮喘，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类固醇抵抗型哮喘，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为多发性硬化症，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。
定义
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药剂来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗过程中的不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药剂，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受试者”指患者，其可以是已成为治疗、观察或实验的对象并且具有发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者指患有伴随有与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药剂反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药剂反应正是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，指碳原子的指定数目)指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“环烷基”指通过从单环碳原子移除一个氢原子而衍生的饱和或部分不饱和的单环或二环烃环基团。典型的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外的示例包括C(3-6)环烷基、C(5-8)环烷基、十氢萘基和2,3,4,5,6,7-六氢-1H-茚基。任何环烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
术语“杂环烷基”指通过从单环碳原子或氮原子移除一个氢原子而衍生的饱和或部分不饱和的含有至少一个选自O、N或S的环原子的单环或二环烃环基团。典型的杂环烷基基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基。杂环烷基基团的环中的硫原子可呈任何氧化态。
如本文所用，术语“噻吩基”旨在描述通过从具有以下结构的分子移除氢原子而形成的基团：
每当变量例如-(CX2)nO(CX2)n-中的“n”在化学式中出现多于一次时，每次定义均被视为是独立的。
在烷基取代基(例如但不限于C(1-6)烷基)在式I的化合物中出现多于一次的情况下，所述烷基基团上的各个取代均为独立选择的。
烷基基团可如说明书中所述的那样取代。当烷基基团被双基-(CX2)m-取代时，双基的两个末端可连接于同一个或不同的碳原子上。例如，和两者均为丁基基团上-(CX2)m-取代的示例。-(CX2)m-取代的示例包括但不限于 和
类似地，-(CX2)n-或-(CX2)nO(CX2)n-双基取代可发生于同一个或不同的碳原子上。-(CX2)n-取代的示例包括但不限于 和
-(CX2)nO(CX2)n-取代的示例包括但不限于和
药学上可接受的盐
药学上可接受的酸式盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷(TROMETHANE)或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LIOME、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔-丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药剂。
由于RORγt是RORγ的N-末端同种型，因此已经认识到本发明的化合物即RORγt的调节剂也有可能是RORγ的调节剂。因此，机理描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。
当用作RORγt调节剂时，本发明的化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给药。另选地或同时地，可通过口服途径给药。适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还涵盖一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合而制备的药物组合物。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性示例包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用于利用本发明的化合物或者其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I中所述的用作药剂的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及使用式I中描述的化合物来制备用于治疗与升高的或异常的RORΓT活性相关的疾病的药剂。
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。一般来讲，这种前药应将是所述化合物的官能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体描述的化合物或未具体描述的化合物来治疗多种障碍，而该未具体描述的化合物可在向患者施用后，在体内转化为具体描述的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如以下文献中有描述：“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985。
此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式I的化合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的提及分别在其范围内包括12C、13C和14C以及16O和18O。所述同位素可为放射性的或非放射性的。式I的放射性标记化合物可包括选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体为由围绕单键受阻旋转而获得的立体异构体，其中旋转的空间应变阻隔足够高，以使得构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物涵盖于本发明的范围内。
当根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物被涵盖于本发明的范围内。
在用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术诸如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。另选地，可使用手性HPLC柱拆分化合物。
在任何用于制备本发明的化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press,1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
缩写
在本文以及整个申请中，可使用如下缩写。
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
aq 含水的
Bu 丁基
br 宽峰
Bn 苄基
conc. 浓缩的
Cy 环己基
℃ 摄氏(度)
d 双峰
DABCO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DAST 二乙氨基三氟化硫
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
Dess-Martin 1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰基-3-(1H)-酮过碘烷
Periodinane
DIPEA N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMP 1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰基-3-(1H)-酮(Dess-
Martin过
碘烷)
DMSO 二甲基亚砜
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱
g 克
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
Hz 赫兹
IBX 2-碘酰苯甲酸
i-Pr 异丙基
K2CO3 碳酸钾
MS 质谱
LAH 氢化铝锂
m 多重峰
M 摩尔(摩尔/升)
Me 甲基
mg 毫克
min 分钟
mmol 毫摩尔
mL 毫升
N 当量浓度
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
n-BuLi 正丁基锂
PE 石油醚
Ph 苯基
Piv 新戊酰(Me3CO)
PMB 4-甲氧基苄基
ppm 百万分之一
prep-HPLC 制备型高效液相色谱
prep-TLC 制备型薄层色谱
Psi 磅每平方英寸q四重峰
rt 室温
RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯
s 单峰
sat 饱和的
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SFC 超临界流体色谱
t 三重峰
tert 叔
TBAI 四丁基碘化铵
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物
Tf 三氟甲磺酸酯基
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
Ts 甲苯磺酰基
wt％ 重量％
常规方案
本发明的化合物可通过本领域已知方法(包括下文方案I至XI的方法)的组合进行制备。下面的反应方案仅意在代表本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。
方案I描述了本发明的[1,3,4]-噁二唑的制备。可用硫代草氨酸乙酯(ethyl 2-amino-2-thioxoacetate)环化1-溴-3-羟基丙-2-酮，以得到噻唑中间体A-I。使用SEMCl保护之后，形成酰基酰肼，R4COOH偶联并用例如TsCl进行环化，得到中间体A-II。使用HCl去保护之后，与适当的芳基卤进行Pd催化偶联并用例如TEMPO/PhI(OAc)2氧化，以得到羧酸中间体A-III。酰胺偶联得到结构A-IV的化合物。另选地，A-I可首先通过一系列的Pd催化偶联、氧化和酰胺偶联转化成A-V。可施用如对A-II所述的相同的第三步骤的酯以进行噁二唑转化，从A-V获得结构A-IV的化合物。另一种替代途径以通过使硫代草氨酸乙酯与3-溴-2-氧代丙酸环化制备的2-(乙氧基羰基)噻唑-4-羧酸A-VI开始，使其经历酰胺偶联、酰肼形成、R4COOH偶联、以及环化以得到A-VII。Pd催化偶联导致结构A-IV的化合物。中间体A-VII可由替代途径制备，包括使用HCl对A-II去保护，用TEMPO/PhI(OAc)2氧化以及酰胺偶联。
方案I
方案II示出本发明的[1,2,4]-噁二唑的制备。通过使用SEMCl保护A-I之后进行氨解，并且用TFAA脱水，以得到腈中间体B-I。使用羟胺形成酰氨肟之后，采用R6COOH酰化并进行环化，得到中间体B-II。一系列的去保护、Pd催化偶联和氧化得到结构B-III的羧酸中间体。酰胺偶联得到结构B-IV的化合物。另选地，B-II可首先通过一系列的去保护、氧化和酰胺偶联转化成B-V。结构B-IV的化合物可通过Pd催化偶联由B-V获得。另选地，结构B-V的化合物可通过一系列的氨解和用TFAA脱水由噻唑-2,4-二羧酸4-叔丁基2-乙基酯获得，以得到结构B-VI的化合物。使用羟胺形成酰氨肟之后，用R6COCl酰化并进行环化，得到结构B-VII的化合物。去保护并酰胺偶联，得到结构B-V的化合物。
方案II
方案III示出本发明的噁二唑酮和四唑的制备。A-V可通过一系列的酯皂化、用NH3和HOBt形成伯羧酰胺、以及使用TFAA脱水转化成腈中间体C-I。用羟胺处理C-I后与三光气反应得到结构C-II的化合物。对于四唑的合成，可用叠氮化钠处理中间体C-I，以得到结构C-III的化合物。
方案III
本发明的三唑的制备在方案IV中进行描述。A-V通过一系列的NaBH4还原、IBX氧化、以及用(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯处理转化为中间体D-I。可在升高的温度下用叠氮化钠处理D-I得到结构D-II的[1,2,3]-三唑化合物。[1,2,4]-三唑可由A-II开始制备，所述A-II用HCl去保护之后，在升高的温度下用伯胺RxNH2处理，以得到中间体D-III。另选地，A-II首先在升高的温度下用伯胺RxNH2处理之后，用HCl去保护以得到结构D-III的化合物。一系列的Pd催化偶联、氧化、以及酰胺偶联得到结构D-IV的化合物。就4-位未被取代的[1,2,4]三唑而言，继之以去保护步骤。另选地，D-III首先被氧化，接着形成酰胺键并进行Pd催化偶联，得到D-IV。此外，A-IV可在胺存在下加热以得到结构D-IV的化合物。
方案IV
本发明异噁唑的制备示于方案V中。使用SEMCl保护A-I并然后用NaBH4还原为醇。IBX氧化并用羟胺处理所得的醛，得到肟中间体。腈氧化物形成和采用R4取代的炔烃进行的[3+2]环加成反应得到异噁唑中间体E-I1。使用HCl进行SEM基团去保护之后，与适当的芳基卤进行Pd催化偶联、氧化、并且酰胺偶联对应的羧酸，以得到结构E-II的化合物。
方案V
方案VI描述了本发明的6-元杂芳基的制备。用五硫化二磷处理酰胺F-I(Z＝CO2Me)并使所得的硫代甲酰胺与1-溴-3-羟基丙-2-酮进行环化，以得到对应的噻唑中间体F-II(Z＝CO2Me)。一系列的醇保护、甲基加成、醇去保护、Pd催化偶联、氧化和酰胺偶联得到结构F-III的化合物。使硫代酰胺F-IV与1-溴-3-羟基丙-2-酮进行环化，以得到对应的噻唑中间体F-II(Z＝Br)。一系列的醇保护、钯催化偶联、醇去保护、Pd催化偶联、氧化、酰胺偶联和水解得到结构F-V的化合物。
方案VI
方案VII描述了以上钯催化偶联反应中所用的包含磺酰胺的芳基溴中间体的合成。醛G-I通过一系列的氟化、还原和溴化转化成结构G-II的苯胺(R1＝CHF2)。另选地，结构G-III的酚通过类似的一系列步骤转化成苯胺G-II(R1＝OCHF2)。另外，结构G-II的苯胺用含硝酸钠的酸处理之后用二氧化硫处理以得到结构G-IV的磺酰氯，使该磺酰氯与胺偶联以提供芳基溴磺酰胺中间体G-V。
方案VII
以上钯催化偶联反应中所用的溴-芳基/杂芳基化合物H-I和H-X的制备示于方案VIII中。可通过用正丁基锂形成芳基锂或用异丙基氯化镁形成Grignard来金属化1,4-二溴-或1-溴-4-碘-芳族化合物H-II。1,4-二溴芳族化合物应当具有相同的取代基R1和R2。可使金属化的物类与2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺偶联以形成1-溴-4-三氟乙酰基衍生物H-III。三氟甲基醇H-I可通过使H-III与TMSCF3在氟化物源存在下反应形成。另选地，可使金属化的物类与六氟丙酮反应以直接形成三氟丙酮醇H-I。中间体H-III还可通过以结构H-IV的4-溴代苯甲酸甲酯开始并采用还原、氧化、三氟甲基加成、以及氧化的反应顺序，或者通过用TMSCF3/TBAF处理形成。5-溴-2-碘苯/吡啶(H-VI，U＝C或N)可用作用于金属化反应(例如采用正丁基锂进行锂化)的反应物，并且可使金属化物类可三氟乙酸乙酯反应以形成结构H-VII的化合物。三氟甲基加成得到结构H-I的化合物(U＝C或N)。另外，三氟甲基醇H-X可通过使H-IX与TMSCF3在氟化物源存在下反应形成。1,3-二溴芳基衍生物H-VIII可被金属化，例如采用正丁基锂进行锂化，并且与2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺偶联以形成1-溴-3-三氟乙酰基衍生物H-IX。
方案VIII
方案IX描述了合成以上酰胺偶联反应中所用的胺中间体。可用DAST处理化合物I-I和I-III并用HCl移除叔丁氧羰基，以使氟化胺I-II和I-IV提供为盐酸盐。
方案IX
以上钯催化偶联反应中所用的芳基溴衍生物J-II和J-V的制备示于方案X中。可用正丁基锂或异丙基氯化镁对H-II进行金属化。1,4-二溴芳族化合物应当具有相同的取代基R1和R2。可使金属化的物类与亲电试剂反应以形成衍生物J-II。就酮衍生物J-II而言，用还原剂如硼氢化钠还原酮官能团，提供通式结构J-II的醇。可用碱和亲电试剂处理酚J-1，以得到通式结构J-II的芳基醚。另选地，结构H-VII的芳基溴可经历由金属化、采用氯甲酸甲酯进行捕集组成的顺序，以得到通式结构J-III的化合物。后续的皂化和酰胺偶联然后得到结构J-IV的化合物。
方案X
结构K-III的磺酰胺的制备描述于方案XI中。中间体K-I通过一系列的钯催化偶联、氧化和酰胺偶联反应转化成K-II。采用二氯亚砜将K-II转化成磺酰氯衍生物，使其与胺偶联，以得到结构K-III的化合物。
方案XI
实施例
本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的实施例仅意在代表本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。
中间体1：步骤a
4-(羟甲基)噻唑-2-羧酸乙酯
在50℃下，采用硫代草氨酸乙酯(2.7g，20mmol)将1-溴-3-羟基丙-2-酮(3.0g，20mmol)在无水二噁烷(100mL)中的混合物处理2h，然后在50℃下浓缩至干，以得到干燥的黄色固体。将粗产物溶解于饱和Na2CO3(150mL)和水(150mL)中。将水层用EtOAc(50mL×6)提取。用浓HCl水溶液将水层酸化至pH＝2，从而导致形成沉淀。将该悬浮液用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈红褐色固体的标题化合物。
中间体1：步骤b
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羧酸乙酯
在0℃下，向含4-(羟甲基)噻唑-2-羧酸乙酯(375mg，2.0mmol，中间体1，步骤a)的DCM(20mL)溶液中添加DIPEA(516mg，4.00mmol)。在10min内滴加入SEMCl(670mg，4.0mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水猝灭并用EtOAc(50mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝20:1)纯化残余物以得到标题化合物。
中间体1：步骤c
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-碳酰肼
将含4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羧酸乙酯(3.17g，10.0mmol，中间体1，步骤b)和肼一水合物(2mL，64mmol)的乙醇(30mL)在50℃下搅拌4h。将混合物浓缩至干并通过FCC在硅胶上(EtOAc)纯化残余物，以得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体1：步骤d
2,2-二甲基-4-氧代-4-(2-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻 唑-2-羰基)肼基)丁酸甲酯
将含4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-碳酰肼(2.7g，8.9mmol，中间体1，步骤c)、4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(1.76g，11.0mmol)、HATU(4.2g，11mmol)和TEA(1.82g，18.0mmol)的乙腈(40mL)溶液在室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(40mL)中并用EtOAc(5mL×4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物以得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体1：步骤e
2,2-二甲基-3-(5-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2- 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸甲酯
将2,2-二甲基-4-氧代-4-(2-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羰基)肼基)丁酸甲酯(1.6g，3.6mmol，中间体1，步骤d)、4-甲基苯-1-磺酰氯(1.4g，7.2mmol)和TEA(720mg，7.2mmol)在DCM(30mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将混合物倾注到H2O(10mL)中并用EtOAc(8mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干。通过FCC在硅胶上(EtOAc/PE＝1:5)纯化残余物以得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体1：步骤f
3-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
将2,2-二甲基-3-(5-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸甲酯(1.38g，3.24mmol，中间体1，步骤e)在HCl/二噁烷(4M，40mL)中的混合物于室温下搅拌4h。将混合物浓缩至干以得到标题化合物，该标题化合物被用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体2：步骤a
2-(乙氧羰基)噻唑-4-羧酸
将硫代草氨酸乙酯(60.0g，428mmol)和3-溴-2-氧代丙酸(147g，856mmol)在二噁烷(229mL)中的混合物于50℃搅拌70min。将反应混合物冷却至室温并倾注到450mL的水中并搅拌2h。沉淀的固体通过过滤分离、用水洗涤并在高真空下于60℃干燥2天，以提供呈灰白色固体的标题化合物。
中间体2：步骤b
4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯
向含2-(乙氧羰基)噻唑-4-羧酸(5.0g，36mmol，中间体2，步骤a)的DMF(100mL)溶液中添加HATU(20.3g，53.4mmol)和DIPEA(18.4g，140mmol)并将混合物在室温下搅拌0.5h。接着，添加4-氟哌啶(3.7g，35.8mmol)并将混合物再搅拌4h，用水稀释并用EtOAc提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体2：步骤c
4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-碳酰肼
向含4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(5.88g，20.5mmol，中间体2，步骤b)的EtOH(53mL)溶液中添加N2H4(11.8mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，用水猝灭并用DCM提取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈灰白色固体的标题化合物。
中间体2：步骤d
4-(2-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
向含4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(2.6g，16mmol)的DCM(200mL)溶液中添加DIPEA(5.7g，44mmol)和HATU(6.7g，18mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后添加4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-碳酰肼(4.0g，14.7mmol，中间体2，步骤c)。将混合物在室温下搅拌3h并用DCM稀释。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝1/3)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物。
中间体2：步骤e
3-(5-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸 甲酯
向含4-(2-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.7g，4.1mmol，中间体2，步骤d)的无水DCM(170mL)溶液中添加吡啶(1.02mL，12.7mmol)。将反应冷却至-10℃并滴加Tf2O(5.1mL，30mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并且将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/5)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物。
中间体3：步骤a
N'-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻 唑-2-碳酰肼
将4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-碳酰肼(1.41g，4.65mmol，中间体1，步骤c)、2-羟基-2-甲基丙酸(729g，7.00mmol)、HATU(2.66g，7.00mmol)、TEA(1.0mL，7.2mmol)和乙腈(50mL)的溶液在室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(30mL)中并用EtOAc(30mL×4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝1:2)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
中间体3：步骤b
2-(5-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙-2-醇
将N'-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-碳酰肼(759mg，1.95mmol，中间体3，步骤a)、4-甲基苯-1-磺酰氯(1.90g，10.0mmol)、TEA(2mL)和DCM(20mL)的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倾注到H2O(20mL)中并用EtOAc(25mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝2:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体3：步骤c
2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇
用HCl/二噁烷(11mL，4M)将2-(5-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇(434mg，1.17mmol，中间体3，步骤b)处理1h。混合物用NH3/MeOH(7mL，7M)猝灭并用EtOAc(50mL×3)提取。将合并的有机层浓缩至干以得到标题化合物。
中间体3/1
1-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇
标题化合物如同中间体3步骤c的合成所述的那样制备，在步骤a中用3-羟基-3-甲基丁酸替代2-羟基-2-甲基丙酸。
中间体4：步骤a
4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯
将4,4-二氟哌啶盐酸盐(30.9g，192mmol)添加至2-(乙氧羰基)噻唑-4-羧酸(38.7g，192mmol，中间体2，步骤a)在2-甲基四氢呋喃(484mL)中的混合物。然后，在室温下添加1-丙基磷酸三环酸酐(2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide)(174mL，292mmol)之后，经由注射器添加DIPEA(66.7mL，387.4mmol)。在搅拌1.5h之后，将混合物倾注到300mL的饱和碳酸钠水溶液中。分离各层并用EtOAc提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩，以提供呈棕黄色固体的标题化合物。
中间体4：步骤b
4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-碳酰肼
在室温下将无水肼(11.4mL，364mmol)添加到4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(55.3g，182mmol，中间体4，步骤a)在EtOH(360mL)中的悬浮液中并将反应混合物搅拌3h。将混合物部分浓缩，并且通过过滤分离固体，用少量的冷EtOH洗涤并在高真空下干燥，以提供呈浅黄色固体的标题化合物。
中间体4：步骤c
4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-N'-(2-羟基-2-甲基丙酰基)噻唑-2-碳酰肼
在室温下将羰基二咪唑(5.5g，34mmol)添加到含2-羟基-2-甲基丙酸(3.7g，35mmol)的THF(86mL)溶液中并搅拌20min。然后，在室温下添加4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-碳酰肼(4.99g，17.2mmol，中间体4，步骤b)并将反应混合物搅拌30min。使混合物冷却至0℃，并且在10min内添加含4M HCl的二噁烷(18mL，72mmol)。移除冰浴并将混合物在室温下搅拌15min，并且在60℃下搅拌1h。将热混合物过滤并用热THF(60mL)洗涤。将滤液浓缩并将甲苯(40mL)添加到烧瓶中，并且将所得混合物加热至70℃保持1h。在冷却至室温之后，将固体通过过滤分离并在60℃下真空干燥，以提供呈白色固体的标题化合物。
中间体4：步骤d
(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基) 甲酮
在0℃下，将对甲苯磺酰氯(10.7g，56.1mmol)添加至4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-N'-(2-羟基-2-甲基丙酰基)噻唑-2-碳酰肼(20.2g，53.6mmol，中间体4，步骤c)在DCM(16mL)中的悬浮液，随后添加TEA(16mL，115mmol)。搅拌反应混合物并使其升温至室温保持18h。添加附加量的对甲苯磺酰氯(1.07g，5.61mmol)之后，添加TEA(1.6mL，11.5mmol)并将混合物搅拌6h。混合物用DCM稀释，用1MHCl水溶液(×2)、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。在添加乙醚之后，将粗制混合物超声波处理15min并在室温下搅拌15h。将所得固体通过过滤分离并在高真空下干燥，以提供呈白色固体的标题化合物。
中间体4/1：步骤a
2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酸
向含2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇(8.30g，34.4mmol，中间体3，步骤c)的乙腈/H2O(160mL，5:1)溶液中添加TEMPO(5.38g，34.4mmol)和二乙酸碘苯(39.6g，124mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝11并用EtOAc提取。将水层用6M HCl水溶液酸化至pH＝3并用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈黄色固体的标题化合物。
中间体4/1：步骤b
(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷- 1-基)甲酮
向含2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酸(3.40g，13.3mmol，中间体4/1，步骤a)的无水DMF(50mL)溶液中添加(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(1.6g，13.4mmol)和DIEA(5.2g，40mmol)。将混合物搅拌30min，然后添加HATU(5.10g，13.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将溶液用H2O猝灭并且用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体5
2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇
向含2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇(420mg，1.74mmol，中间体3，步骤c)的甲苯(5mL)溶液中添加PMBNH2(716mg，5.22mmol)。将混合物在120℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩至干并通过制备型-TLC(PE/EtOAc＝4:1)纯化残余物，以得到标题化合物。
中间体6
2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇
向含2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇(420mg，1.74mmol，中间体3，步骤c)的CH3NH2/MeOH(5mL，2M)溶液中添加TsOH(135mg，0.71mmol)。将混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩至干并通过制备型-TLC(PE/EtOAc＝4:1)纯化残余物，以得到标题化合物。
中间体7：步骤a
2-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑
将4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-碳酰肼(1.4g，4.6mmol，中间体1，步骤c)和原甲酸三乙酯(6mL，36mmol)的混合物在120℃下剧烈搅拌过夜。减压除去过量的原甲酸三乙酯。通过FCC在硅胶上(正己烷/EtOAc＝70:30)纯化所得油状物，以得到标题化合物。
中间体7：步骤b
2-甲基-1-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-4H- 1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇
向含2-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑(500mg，1.6mmol，中间体7，步骤a)的甲苯(5mL)溶液中添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(284mg，3.19mmol)。将混合物在120℃下搅拌12h，冷却至室温，浓缩至干并通过制备型-TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到标题化合物。
中间体7：步骤c
1-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲基丙-2-醇
将含2-甲基-1-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇(400mg，1.04mmol，中间体7，步骤b)的HCl/二噁烷(5mL，4M)溶液搅拌1h。溶液用NH3/MeOH(7mL，7M)猝灭并用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到标题化合物。
中间体8：步骤a
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羧酰胺
将含4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羧酸乙酯(3.17g，10.0mmol，中间体1，步骤b)的氨(在MeOH中7N，50mL)溶液在60℃下搅拌12h并浓缩至干，以得到呈白色固体的标题化合物。
中间体8：步骤b
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲腈
在0℃下向含4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羧酰胺(2.88g，10.0mmol，中间体8，步骤a)的DCM(100mL)溶液中添加吡啶(1.46g，18.5mmol)，然后在10min内滴加TFAA(4.19g，20mmol)。将混合物在该温度下搅拌1h，用H2O猝灭并用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干，以得到标题化合物。
中间体8：步骤c
N'-羟基-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羧酰亚胺酰胺
将4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲腈(986mg，3.65mmol，中间体8，步骤b)、NH2OH×HCl(504mg，7.25mmol)、Na2CO3(2.32g，21.9mmol)在EtOH-H2O(20mL,5:1)中的悬浮液回流3h，浓缩至干，再溶于H2O中并用EtOAc提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到标题化合物。
中间体8：步骤d
4-(((氨基(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)亚甲基) 氨基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
将N'-羟基-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羧酰亚胺酰胺(1.0g，3.3mmol，中间体8，步骤c)、4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(528mg，3.30mmol)、HATU(1.25g，3.29mmol)、DIPEA(1.65mL，9.47mmol)和DMF(20mL)的混合物在室温下搅拌2h，倾注到H2O(120mL)中并用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体8：步骤e
2,2-二甲基-3-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2- 基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯
将含4-(((氨基(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)亚甲基)氨基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.0g，2.2mmol，中间体8，步骤d)的DMF(10mL)溶液在120℃下搅拌12h，倾注到H2O(120mL)中并用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝1:1)纯化，以得到标题化合物。
中间体8：步骤f
3-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
用HCl/二噁烷(11mL，4M)将2,2-二甲基-3-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯(350mg，0.82mmol，中间体8，步骤e)处理1h，用NH3/MeOH(7mL，7M)猝灭，倾注到H2O(20mL)中并用EtOAc(50mL×3)提取。将合并的有机层浓缩至干以得到标题化合物。
中间体9：步骤a
2-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二 唑-5-基)丙-2-醇
向含N'-羟基-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羧酰亚胺酰胺(360mg，1.18mmol，中间体8，步骤c)的DMF(10mL)溶液中添加HATU(450mg，1.18mmol)、DIEA(456mg，3.54mmol)和2-羟基-2-甲基丙酸(122mg,1.18mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释并在用水洗涤后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物溶解于DMF中并在120℃下加热过夜。将混合物用水猝灭并用EtOAc(50mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上纯化残余物以提供标题化合物。
中间体9：步骤b
2-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-醇
标题化合物如同中间体3的合成所述的那样制备，在步骤c中用2-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-醇(中间体9，步骤a)替代2-(5-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇。
中间体9/1
1-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-2-醇
标题化合物如同中间体9的合成所述的那样制备，在步骤a中用3-羟基-3-甲基丁酸替代2-羟基-2-甲基丙酸。
中间体10：步骤a
(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)甲醇
在0℃下向含4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-羧酸乙酯(1.9g，6.0mmol，中间体1，步骤b)的MeOH(10mL)溶液中缓慢添加硼氢化钠(456mg，12.0mmol)并将混合物在0℃下搅拌6h。添加水并用EtOAc(3×)提取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈褐色油状物的标题化合物。
中间体10：步骤b
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲醛
将(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)甲醇(1.1g，4.1mmol，中间体10，步骤a)、IBX(2.27g，8.12mmol)和丙酮(20mL)的溶液回流过夜。在过滤之后，将滤液浓缩至干，以得到呈褐色油状物的标题化合物。
中间体10：步骤c
4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲醛肟
将4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲醛(955mg，3.49mmol，中间体10，步骤b)、NH2OH·HCl(483mg，6.97mmol)、Na2CO3(742mg，7.00mmol)在乙醇-水(20mL,5:1)中的悬浮液于室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干并用水处理残余物，随后用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到标题化合物。
中间体10：步骤d
2-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5- 基)丙-2-醇
将4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-甲醛肟(1.1g，3.8mmol，中间体10，步骤c)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(317mg，3.8mmol)在DCM(5mL)中混合。将混合物冷却至0℃并将次氯酸钠溶液(5％氯，15mL，11mmol)滴加到溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并添加DCM(20mL)。将有机层用水、1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝8:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
中间体10：步骤e
2-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇
标题化合物如同中间体3的合成所述的那样制备，在步骤c中用2-(3-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇(中间体10，步骤d)替代2-(5-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇。
中间体10/1
3-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
标题化合物如同中间体10的合成所述的那样制备，在步骤d中用2,2-二甲基戊-4-炔酸甲酯替代2-甲基丁-3-炔-2-醇。
中间体11：步骤a
6-氨基甲酰基吡啶甲酸甲酯
在0℃下向含6-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(225mg，1.24mmol)的DCM(5mL)溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(247mg，1.86mmol)并将混合物搅拌1h。将混合物在0℃下缓慢添加到搅拌的含NH3的MeOH(7M，0.5mL，3.5mmol)溶液中，并且搅拌1h。除去溶剂并通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝2:1)纯化黄色残余物，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体11：步骤b
6-氨基甲酰硫基吡啶甲酸甲酯(Methyl 6-carbamothioylpicolinate)
向含6-氨基甲酰基吡啶甲酸甲酯(148mg，0.822mmol，中间体11，步骤a)的THF(5mL)溶液中添加P2S5(273mg,1.23mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝3:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
中间体11：步骤c
6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶甲酸甲酯
将6-氨基甲酰硫基吡啶甲酸甲酯(141mg，0.719mmol，中间体11，步骤b)、1-溴-3-羟基丙-2-酮(142mg，0.94mmol)和EtOH(8mL)的溶液在75℃下搅拌过夜。加入水，并用EtOAc(3×)提取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干并通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝5:1)纯化黄色残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
中间体11：步骤d
6-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)吡啶甲酸甲酯
在0℃下向6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(144mg，0.575mmol，中间体11，步骤c)、DIPEA(147mg，1.14mmol)和DCM(5mL)的溶液中添加SEMCl(189mg，1.14mmol)并将溶液在室温下搅拌过夜。在EtOAc和水之间分配混合物，并且使各层分离。将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝8:1)纯化黄色的残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体11：步骤e
2-(6-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基) 丙-2-醇
在0℃下向含6-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(153mg，0.402mmol，中间体11，步骤d)的无水THF(5mL)溶液中添加MeMgBr(在乙醚中2.5M，0.3mL，0.75mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。添加水并用EtOAc(3×)提取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体11：步骤f
2-(6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
向2-(6-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(128mg，0.336mmol，中间体11，步骤e)和1,4-二噁烷(4mL)的溶液中添加含HCl的1,4-二噁烷(4M，1mL，4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。减压除去溶剂并通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝2:1)纯化黄色残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
中间体11/1：步骤a
2-氨基甲酰基异烟酸甲酯
在冷却以使温度保持于8-10℃的条件下，向含异烟酸甲酯(918mg，6.70mmol)的甲酰胺(20mL)溶液中添加硫酸亚铁七水合物(2.78g，10.1mmol)和H2SO4(985mg，10.1mmol)。在25min内添加过氧化氢(30％溶液，1.14mL，13.6mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2h。将混合物倾注到柠檬酸钠二水合物(4.01g，14.0mmol)的水(30mL)溶液中，用NaHCO3将pH调节至pH>8并过滤。将残余物和滤液用DCM提取。使合并的有机层蒸发并用PE/Et2O(30:1)洗涤两次，以得到呈白色固体的标题化合物。
中间体11/1：步骤b
2-(2-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
标题化合物如同中间体11的合成所述的那样制备，在步骤b中用2-氨基甲酰基异烟酸甲酯(中间体11/1，步骤a)替代6-氨基甲酰基吡啶甲酸甲酯。
中间体11/2：步骤a
6-(甲氧基羰基)嘧啶-4-羧酸
向嘧啶-4,6-二羧酸二甲酯(300mg，1.56mmol)在MeOH(10mL)和DCM(5mL)中的溶液添加NaOH(63mg，1.6mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并用2M HCl水溶液将pH调节至pH<2。混合物用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈白色固体的标题化合物。
中间体11/2：步骤b
2-(6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基)丙-2-醇
标题化合物如同中间体11的合成所述的那样制备，在步骤a中用6-(甲氧基羰基)嘧啶-4-羧酸(中间体11/2，步骤a)替代6-(甲氧基羰基)吡啶甲酸。
中间体12/1：步骤a
1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯
将含2-氟-3-硝基苯甲醛(564mg，3.34mmol)的DCM(20mL)溶液冷却至-78℃。滴加DAST(645mg，4.01mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物倾注到冰水中，用EtOAc(3×30mL)提取，并且将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩至干。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝5:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
另选地，中间体12/1，步骤a通过如下途径制备：
将2-氟-3-硝基苯甲醛(1.0g，5.92mmol)和无水DCM(10mL)添加到烧瓶中并将烧瓶冷却至-78℃。然后滴加三氟化二乙氨基硫(1.14g，7.07mmol)，同时使反应温度保持低于-65℃。在添加之后，将反应混合物缓慢升温至15-20℃并在该温度下搅拌4h。然后将反应混合物倾注到冰水(10mL)中，用DCM(2×6mL)提取水层。用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤有机层并用DCM(2×5mL)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EA＝10/1)纯化残余物，以得到标题化合物。
中间体12/1：步骤b
3-(二氟甲基)-2-氟苯胺
将含1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯(387mg，2.03mmol，中间体12/1，步骤a)的甲醇(20mL)添加到烧瓶中并添加Pd/C(10％，80mg)。在氢气气氛和室温下将混合物搅拌过夜。将混合物滤过垫，并且将滤液浓缩至干以得到直接用于下一步骤的标题化合物。
另选地，中间体12/1，步骤b通过如下途径制备：
将1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯(1g，5.92mmol，中间体12/1，步骤a)和无水MeOH(10mL)添加到高压反应瓶中。在Ar下将反应容器用10重量％Pd/C(200mg)一次性处理。将所得混合物在10-20℃和30Psi的H2下搅拌4天。然后，将反应混合物滤过并用MeOH(3×7.2mL)洗涤。将滤液经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈褐色油状物的标题化合物。
中间体12/1：步骤c
4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺
将含3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(319mg，1.98mmol，中间体12/1，步骤b)的DCM(10mL)溶液冷却至0℃。分批加入NBS(480mg，2.38mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。将混合物倾注到冰水中并用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤并过滤。将滤液浓缩至干并通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝5:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
另选地，中间体12/1，步骤c通过如下途径制备：
将3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(5g，31.0mmol，中间体12/1，步骤b)和无水DMF(50mL)添加到烧瓶中。将反应容器冷却至-5℃并在N2下用N-溴代琥珀酰亚胺(5.8g，32.6mmol)分批处理。将所得混合物在-5～5℃下搅拌1.5h。然后将反应混合物倾注到冰水中，用EtOAc提取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(1/100-1/5EtOAc/PE)纯化残余物，以得到标题化合物。
中间体12/1：步骤d
4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯
在–10℃下，向4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(331mg，1.38mmol，中间体12/1，步骤c)在HCl/HOAc(10/5，15mL)中的悬浮液中，滴加溶于H2O(5mL)的NaNO2(143mg，2.07mmol)。将混合物在–10℃下搅拌1h，然后在0℃下倾注到HOAc和SO2(饱和)的复合物中，升温至室温并再搅拌2h。将混合物倾注到冰水中，并且收集沉淀物并干燥，以得到呈白色固体的标题化合物。
另选地，中间体12/1，步骤d通过如下途径制备：
将4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺(1.0g，4.17mmol，中间体12/1，步骤c)和乙酸(7.5mL)添加到烧瓶中。用浓HCl(5mL，60mmol)在10-15℃下分批处理反应容器并冷却至-5℃。在-5-0℃下将NaNO2(0.345g，5mmol)的水(7.5mL)溶液滴加到反应容器中并在-5-0℃下搅拌1h。将反应混合物在-5-0℃下添加到含SO2的乙酸(约16mL)饱和溶液和含CuCl2·H2O(0.76g，5mmol)的水(约3mL)溶液的预冷却混合物中。使所得混合物缓慢升温至0-15℃并搅拌1h。将混合物倾注到冰水(30mL)中。过滤沉淀物，用DCM(2×20mL)提取滤液，并且用DCM(37.5mL)溶解沉淀物。将合并的有机层用饱和Na2CO3水溶液洗涤至pH＝7～8，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/DCM＝10/1-5/1)纯化残余物，以得到标题化合物。
中间体12/1：步骤e
(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
将含4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯(246mg，0.761mmol，中间体12/1，步骤d)、(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺(106mg，0.835mmol)和DMAP(0.1g，0.8mmol)的吡啶(20mL)溶液在90℃下搅拌2h。将混合物浓缩，添加H2O(20mL)并用EtOAc(4×20mL)提取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝10:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
另选地，中间体12/1，步骤e通过如下途径制备：
将(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺(0.19g，1.5mmol)和吡啶(1.5mL)添加到烧瓶中。将反应容器冷却至-5℃并在N2下用4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯(0.5g，1.5mmol，中间体12/1，步骤d)一次性处理。将所得混合物在-5℃下搅拌1h，接着在约10℃下搅拌20h。将1MHCl水溶液(10mL)添加到反应混合物中。用EtOAc(2×10mL)提取混合物。将合并的有机层用1M HCl水溶液洗涤，并且浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EA＝10/1)纯化残余物，以得到标题化合物。
中间体12/2
(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/1的合成所述的那样制备，在步骤e中用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺。
中间体12/3
(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/2的合成所述的那样制备，在中间体12/1的步骤d中用4-溴-2,3-二氯苯胺替代4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺。
中间体12/4
(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/3的合成所述的那样制备，在中间体12/1的步骤e中用(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺。
中间体12/5
(R)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/3的合成所述的那样制备，在中间体12/1的步骤e中用(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺。
中间体12/6
(S)-4-溴-3-氯-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/1的合成所述的那样制备，在步骤d中用4-溴-3-氯-2-氟苯胺替代4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯胺并且在步骤e中用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺。
中间体12/7
(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺
标题化合物如同中间体12/1的合成所述的那样制备，在步骤e中用4-溴萘-1-磺酰氯替代4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯并用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺。
中间体12/8：步骤a
1-(二氟甲氧基)-2-氟-3-硝基苯
将2-氟-3-硝基酚(4.7g，30mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(6.8g，45mmol)和K2CO3(8.3g，60mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物于110℃搅拌过夜，倾注到冰中并用EtOAc(50mL×3)提取。将合并的有机层浓缩至干并通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝25:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物。
中间体12/8：步骤b
(S)-4-溴-3-(二氟甲氧基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/1的合成所述的那样制备，在步骤b中用1-(二氟甲氧基)-2-氟-3-硝基苯(中间体12/8，步骤a)替代1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯并且在步骤e中用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺。
中间体12/9
(S)-4-溴-3-氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/1的合成所述的那样制备，在步骤e中用4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯替代4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯-1-磺酰氯。
中间体12/10
(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/1的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-氯-3-硝基苯甲醛替代2-氟-3-硝基苯甲醛并且在步骤e中用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺。
中间体12/11
(S)-4-溴-3-氯-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/6的合成所述的那样制备，使用(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺。
中间体12/12
(S)-4-溴-2-(二氟甲基)-3-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/1的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-氟-6-硝基苯甲醛替代2-氟-3-硝基苯甲醛。
中间体12/13
4-溴-3-氯-N-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氟苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/6的合成所述的那样制备，使用1-(二氟甲基)环丙胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺。
中间体12/14
(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/1的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-氯-3-硝基苯甲醛替代2-氟-3-硝基苯甲醛。
中间体12/15
(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/1的步骤c至e的合成所述的那样制备，在步骤c中用3-(三氟甲氧基)苯胺替代3-(二氟甲基)-2-氟苯胺。
中间体12/16
4-溴-3-氯-2-氟-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/6的合成所述的那样制备，使用1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺。
中间体12/17
4-溴-3-氯-2-氟-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
标题化合物如同中间体12/6的合成所述的那样制备，使用2,2,2-三氟-N-甲基乙胺替代(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺。
中间体13：步骤a
1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮
在–78℃和氮气下，向含1-溴-2,3-二氯-4-碘苯(3.52g，10.0mmol)的无水THF(20mL)溶液中添加n-BuLi(在己烷中2.5M，4.4mL，11.0mmol)，并且将溶液在该温度下搅拌30min。将所得的溶液于–78℃缓慢添加到含2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(2.35g，14.8mmol)的无水THF(25.0mL)溶液中，并且将溶液再搅拌2h。溶液用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc提取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝100/1)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。
中间体13的替代合成：步骤a
向烧瓶中添加1-溴-2,3-二氯-4-碘苯(30.0g，85.3mmol)和THF(240mL)。将该混合物冷却至-85--78℃并且滴加i-PrMgCl·LiCl(78.7mL，在THF中1.3M，102mmol)。接着，一次性加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(20.1g，128mmol)。将所述混合物升温至20-25℃并搅拌4h。反应用饱和NH4Cl水溶液(120mL)猝灭，用EtOAc(150mL)稀释。水相进一步用EtOAc(90mL)提取，并且合并的有机相依次用水(60mL)和盐水(60mL)进行洗涤，在真空下浓缩，以得到呈褐色固体的标题化合物，该标题化合物被用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体13：步骤b
2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在0℃下向含1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.99g，6.18mmol，中间体13，步骤a)和TMSCF3(4.38g，30.9mmol)的无水THF(30mL)溶液中添加含TBAF(2.45g，9.27mmol)的无水THF(25mL)溶液，并且将溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用1N HCl水溶液猝灭，用EtOAc稀释并使两个层分开。有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体13的替代合成：步骤b
向烧瓶中添加1-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(10.0g，31.1mmol)、THF(10mL)和TMSCF3(22.1g，155mmol)。将该混合物搅拌并冷却至-15--10℃，并且滴加含TBAF(14.3g，46.6mmol)的THF(40mL)。然后，反应用2N HCl水溶液(78mL)猝灭，用EtOAc(50mL)稀释，并且分离。将有机相依次用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤并在真空下浓缩。将残余物用庚烷(50mL)溶解，并且一次性加入DABCO(1.7g，15.2mmol)。将该混合物搅拌过夜，过滤，并且用庚烷(10mL×2)洗涤粉饼。用EtOAc(100mL)溶解粉饼，用1N HCl水溶液(30mL×3)洗涤，并且在真空下浓缩，以得到呈褐色液体的标题化合物。
中间体14：步骤a
4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羧酸(S)-叔丁酯
在氮气气氛下，将DAST(0.60mL，4.4mmol)在冰冷却下添加到含2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-羧酸(S)-叔丁酯(420mg，2.10mmol)的DCM(5.0mL)溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌16h并用饱和NaHCO3水溶液猝灭。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝70/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体14：步骤b
(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐
在0℃下，向含4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羧酸(S)-叔丁酯(250mg，1.13mmol，中间体14，步骤a)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中添加含HCl的1,4-二噁烷(4M，5.0mL)溶液，并且将混合物在室温下搅拌1h并浓缩至干，以得到呈红色固体的标题化合物。
中间体14/1
(2S)-4-氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐
标题化合物如同中间体14的合成所述的那样制备，在步骤a中用4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸(2S)-叔丁酯替代2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-羧酸(S)-叔丁酯。
中间体15：步骤a
1-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮
在–78℃和氮气下，向含1,3-二溴-5-(叔丁基)苯(5.84g，20.0mmol)的无水THF(60mL)溶液中添加n-BuLi(在THF中2.5M，10mL，25mmol)，并且将所得的溶液搅拌40min。然后在该温度下缓慢添加2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(3.93g，25.0mmol)，并且将溶液升温至室温并搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc提取(×2)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过FCC在硅胶(PE)上纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体15：步骤b
2-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在室温和氮气下向含1-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(3.77g，12.2mmol，中间体15，步骤a)和(三氟甲基)三甲基硅烷(2.33mL，15.0mmol)的无水DME(50mL)溶液中添加无水CsF(60.8mg，0.40mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。添加另一部分的(三氟甲基)三甲基硅烷(1.00mL，6.44mmol)并将混合物搅拌2h，用2N HCl水溶液稀释，在室温下搅拌18h，并且用EtOAc提取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝10/1)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体16
(S)-3-溴-5-(1-甲基环丙基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺
标题化合物如同WO2013/079223中制备例P33d的合成所述的那样制备，在步骤5中用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺替代N,2-二甲基丙-2-胺。
中间体17：步骤a
(2-(6-溴吡啶-2-基)噻唑-4-基)甲醇
将含6-溴吡啶-2-硫代羧酰胺(1.6g，7.4mmol)和1-溴-3-羟基丙-2-酮(1.4g，8.8mmol)的EtOH(30mL)溶液在75℃下搅拌过夜。加入水，并且将混合物用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。将有机层过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝5:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
中间体17：步骤b
2-(6-溴吡啶-2-基)-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑
向含(2-(6-溴吡啶-2-基)噻唑-4-基)甲醇(1.5g，5.5mmol，中间体17，步骤a)的DCM(50mL)溶液中添加DIPEA(1.8g，13.8mmol)和SEMCl(1.4g，8.3mmol)。将溶液在室温下搅拌3h。将混合物浓缩至干并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝20:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体17：步骤c
2,2-二甲基-3-(6-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基) 吡啶-2-基)丙酸乙酯
用Ar吹扫在甲苯-DMA(11:1，60mL)中悬浮的Zn-Cu电偶(2.6g，40mmol)15min。添加3-碘-2,2-二甲基丙酸乙酯(1.5g，6.0mmol)并将所得的混合物在110℃下加热2h。添加2-(6-溴吡啶-2-基)-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑(2.0g，5.0mmol，中间体17，步骤b)和Pd(PPh3)4(187mg，0.162mmol)并将混合物在110℃下搅拌16h。将混合物冷却，用NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝15:1)纯化残余物，以得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体17：步骤d
3-(6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
向含2,2-二甲基-3-(6-(4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.0g，2.2mmol，中间体17，步骤c)的DCM(5mL)溶液中添加含HCl的1,4-二噁烷(4N，1mL)，并且将混合物在室温下搅拌1h。添加NaOH水溶液直至中性pH。用EtOAc(3×30mL)提取混合物。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝3:1)纯化残余物，以得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体18：步骤a
(4-溴-3-(三氟甲基)亚基)甲醇
在0℃和N2下，向含4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0g，7.1mmol)的THF(20mL)溶液中添加LiAlH4(403mg,10.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。在0℃下用水(0.4mL)、15％NaOH(0.4mL)和水(1.2mL)猝灭混合物。将混合物过滤并浓缩至干，以得到用于下一步骤而无需进一步纯化的粗制标题化合物。
中间体18：步骤b
4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛
在0℃下向含(4-溴-3-(三氟甲基)亚基)甲醇(1.5g，粗制，中间体18，步骤a)的DCM(10mL)溶液中添加Dess-Martin-过碘烷(3.7g，8.8mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用DCM(10mL×3)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩至干，以得到用于下一步骤而无需进一步纯化的粗制标题化合物。
中间体18：步骤c
1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
在0℃下向含4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛(1.5g，粗制，中间体18，步骤b)的THF(15mL)溶液中添加TMSCF3(1.30g，9.15mmol)和CsF(90mg，0.59mmol)。在添加之后，将反应在室温下搅拌过夜。添加1M HCl水溶液(10mL)并将混合物在室温下搅拌30min。将混合物倾注到水(30mL)中并用EtOAc(10mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝10/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体18：步骤d
1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮
在0℃下向含1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(900mg，2.78mmol，中间体18，步骤c)的DCM(20mL)溶液中添加Dess-Martin-过碘烷(1.8g，4.2mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2h。混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用DCM(15mL×3)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝50/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体18：步骤e
2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在0℃下向含1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(800mg，2.49mmol，中间体18，步骤d)的THF(6mL)溶液中添加TMSCF3(723mg，4.98mmol)和CsF(38mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加1M HCl水溶液(10mL)并将混合物搅拌30min，倾注到水(30mL)中并用EtOAc(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体19
2-((4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在0℃下，向含4-溴-3-(三氟甲基)酚(1.0g，4.17mmol)和四丁基硫酸氢铵(282mg，0.83mmol)的无水THF(10mL)溶液中缓慢添加NaH(200mg,8.24mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。滴加2,2-双(三氟甲基)环氧乙烷(750mg，4.17mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后用水将其猝灭并用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝20:1)纯化残余物，以得到标题化合物。
中间体20
2-(4-溴-2,3-二氯苄基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在-78℃下向含1-溴-2,3-二氯-4-碘苯(500mg，1.42mmol)的无水THF(6mL)溶液中添加含n-BuLi的THF(1.6M，0.93mL，1.5mmol)。在搅拌12min之后，添加纯2,2-双(三氟甲基)环氧乙烷(300mg，1.67mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌并使其升温至室温过夜。添加饱和NH4Cl水溶液，分离有机层并用DCM提取水层。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到油状物。通过FCC在硅胶上(含0-50％EtOAc的庚烷)纯化该粗制混合物，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体21：步骤a
N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
在4℃下，向1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(1.60g，10.4mmol)和DMF(0.081mL，1.0mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加草酰氯(1.0mL，12mmol)。在4℃下搅拌30min并在室温下搅拌2h之后，将混合物浓缩至半固体。将该材料溶解于DCM(10mL)中，并且在室温下添加至N,O-二甲基羟基胺·HCl(1.33g，13.6mmol)和Et3N(4.7mL，34mmol)在DCM(20mL)中的混合物中。在搅拌过夜之后，滤出沉淀的白色固体并用乙醚洗涤。将滤液浓缩，溶解于DCM，并且用1N HCl水溶液洗涤。用DCM反提取水层。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机相，并且用DCM反提取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体21：步骤b
(4-溴-2,3-二氯苯基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮
在-78℃下向含1-溴-2,3-二氯-4-碘苯(1.65g，4.70mmol)和N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺(960mg，4.87mmol，中间体21，步骤a)的无水THF(18mL)溶液中添加含n-BuLi的THF(1.6M，4.0mL，6.4mmol)。在-78至0℃下搅拌约2h之后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物。分离有机层，并用DCM提取水层。干燥合并的有机相，过滤，浓缩，并且通过FCC在硅胶上(含0-50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体21：步骤c
(4-溴-2,3-二氯苯基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇
在室温下，向(4-溴-2,3-二氯苯基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮(160mg，0.440mmol，中间体21，步骤b)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的混合物中添加NaBH4(40mg，1.1mmol)。在搅拌1.5h之后，将混合物浓缩，并且使残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体22：步骤a
1-(4-溴-3-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮
将含4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(10g，43.7mmol)的THF(200mL)溶液冷却至-10℃，然后添加TMSCF3(31.04g，218.3mmol)，随后滴加含TBAF(34.24g，130.97mmol)的THF(130mL)。在添加之后，立即加入1M HCl水溶液(200mL)并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。用石油醚(2×200mL)提取混合物。合并有机层，用盐水(2×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE)纯化残余物，以提供呈黄色油状物的标题化合物。
中间体22
2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将含1-(4-溴-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(5.8g，21.72mmol，中间体22，步骤a)的THF(80mL)溶液冷却至-10℃，然后添加TMSCF3(15.44mg，108.6mmol)，随后滴加TBAF(15mL，15mmol，在THF中1M)。在添加之后，立即加入1M HCl水溶液(100mL)并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。用石油醚(2×100mL)提取混合物。合并有机层，用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/DCM)纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物。
中间体23：步骤a
1-溴-2-(二氟甲基)-4-碘苯
在0℃下，将三氟化二乙氨基硫(77.8g，482mmol)添加到2-溴-5-碘苯甲醛(100g，322mmol)和DCM(1L)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2h之后用冰/水(1L)猝灭并用DCM(800mL×3)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到粗产物，该粗产物通过FCC在硅胶上(PE:EtOAc＝50:1)纯化以得到标题化合物。
中间体23：步骤b
1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮
将异丙基氯化镁-氯化锂复合物(194mL，在THF中1.3M，252mmol)在–78℃下滴加到1-溴-2-(二氟甲基)-4-碘苯(70.0g，210mmol，中间体23，步骤a)和无水THF(200mL)的溶液中。将所得混合物在–78℃下搅拌30分钟，然后用2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(49.5g，315mmol)处理。在–78℃和N2下将所得混合物搅拌1h，然后用饱和NH4Cl水溶液(600mL)猝灭并用EtOAc(800mL×3)提取。合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到粗产物，该粗产物通过FCC在硅胶上(PE:EtOAc＝10:1至4:1)纯化以得到标题化合物。
中间体23
2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将氟化四丁基铵(470mL，在THF中1M，470mmol)在-15℃下滴加到1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(95.0g，313mmol，中间体23，步骤b)、TMSCF3(223g，1.6mol)和无水THF(100mL)的溶液中。将所得混合物在–15-10℃下搅拌30分钟，然后使其升温至室温，接着用2N HCl水溶液(400mL)猝灭并用EtOAc(800mL×3)提取。合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到粗产物，该粗产物通过FCC在硅胶上(PE:EtOAc＝100:1至20:1)纯化以得到标题化合物。
中间体24：步骤a
2-羟基-2-甲基丙酰氯
将草酰氯(52.0mL，614mmol)添加到2-羟基-2-甲基丙酸(13.0g，125mmol)、DMF(0.01mL)和二氯甲烷(200mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时后减压浓缩至干，以得到用于下一步而无需进一步纯化的标题化合物。
中间体24：步骤b
2-氨基甲酰基噻唑-4-羧酸叔丁酯
将2-乙基噻唑-2,4-二羧酸4-叔丁酯(100g，389mmol)和饱和氨甲醇溶液(500mL)添加到1L圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后浓缩至干，以得到用于下一步而无需进一步纯化的标题化合物。
中间体24：步骤c
2-氰基噻唑-4-羧酸叔丁酯
将三氟乙酸酐(19.0mL，137mmol)滴加到2-氨基甲酰基噻唑-4-羧酸叔丁酯(16g，70mmol，中间体24，步骤b)、Et3N(44.0mL，316mmol)和二氯甲烷(200mL)的0℃混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌4小时，然后将其倾注到盐水(500mL)中并用二氯甲烷(100mL×3)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化残余物，以得到标题化合物。
中间体24：步骤d
2-(N'-羟基氨基甲酰亚氨基)噻唑-4-羧酸(Z)-叔丁酯
将盐酸羟胺(33.0g，475mmol)添加到2-氰基噻唑-4-羧酸叔丁酯(20g，95mmol，中间体24，步骤c)、碳酸钾(65.7g，475mmol)、乙醇(200mL)和水(200mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后将其倾注到盐水(500mL)中并用乙酸乙酯(200mL×3)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
中间体24：步骤e
2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸叔丁酯
将含2-羟基-2-甲基丙酰氯(18.0g，147mmol，中间体24，步骤a)的1,4-二噁烷(30mL)溶液添加到含2-(N'-羟基氨基甲酰亚氨基)噻唑-4-羧酸(Z)-叔丁酯(30.0g，123mmol，中间体24，步骤d)的0℃吡啶(200mL)溶液中。将所得混合物在120℃下搅拌16小时后浓缩至干。将残余物溶解于二氯甲烷(300mL)中并用水(100mL)洗涤所得混合物，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(DCM:甲醇＝100:1至50:1)纯化残余物，以得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即用于下一步骤。
中间体24：步骤f
2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸
将三氟乙酸(30mL)添加到含2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸叔丁酯(25g，38mmol，中间体24，步骤e)的二氯甲烷(60mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩至干。残余物用石油醚(100mL)和乙酸乙酯(10mL)研磨并经由过滤分离固体。将滤饼用石油醚(20mL)洗涤后减压干燥，以得到用于下一步而无需进一步纯化的标题化合物。
中间体24
(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷- 1-基)甲酮
将HATU(22g，59mmol)添加到2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸(10g，39mmol，中间体24，步骤f)、(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(4.8g,39mmol)、DIPEA(25.3g,196mmol)和THF(200mL)的0℃溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后将其倾注到HCl水溶液(1M，300mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)提取。将合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液(700mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化残余物，以得到标题化合物。
实施例1：步骤a
5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(羟甲基)噻唑-2-羧 酸(S)-乙酯
将4-(羟甲基)噻唑-2-羧酸乙酯(470mg，中间体1，步骤a)、(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(1.0g，2.5mmol，中间体12/3)、Pd(OAc)2(200mg，0.89mmol)、P(Cy)3·HBF4(200mg，0.54mmol)、新戊酸(200mg，2.0mmol)和Na2CO3(530mg，5.0mmol)在DMA(20mL)中的混合物于90℃搅拌过夜。将混合物倾注到水(100mL)中并用EtOAc(50mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝2:1)纯化残余物，以得到呈褐色固体的标题化合物。
实施例1：步骤b
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(乙氧羰基)噻 唑-4-羧酸
将5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(羟甲基)噻唑-2-羧酸(S)-乙酯(520mg,1.0mmol，实施例1，步骤a)、TEMPO(187mg，1.2mmol)、二乙酸碘苯(1.3g，4.0mmol)在H2O(10mL)和乙腈(20mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。添加H2O(50mL)和EtOAc(30mL)并用EtOAc(30mL×2)提取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈褐色固体的标题化合物。
实施例1：步骤c
5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基) 噻唑-2-羧酸(S)-乙酯
将(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(乙氧羰基)噻唑-4-羧酸(520mg，1.00mmol，实施例1，步骤b)、二乙胺(370mg，5.1mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)和TEA(510mg，5.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物于室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(50mL)中，用EtOAc(30mL×3)提取并且用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到呈无色固体的标题化合物。
实施例1：步骤d
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N-二乙基-2(肼 羰基)噻唑-4-羧酰胺
将含5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-羧酸(S)-乙酯(370mg，0.64mmol，实施例1，步骤c)和水合肼(0.3mL)的乙醇(10mL)溶液在50℃下搅拌4h。将混合物浓缩至干并且通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，以得到呈褐色固体的标题化合物。
实施例1：步骤e
4-(2-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(二乙基氨基 甲酰基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(S)-甲酯
将(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N-二乙基-2(肼羰基)噻唑-4-羧酰胺(280mg，0.50mmol，实施例1，步骤d)、4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(160mg，1.0mmol)、HATU(230mg，0.60mmol)和TEA(0.2mL)在乙腈(10mL)中的混合物于室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(30mL)中并用EtOAc(30mL×4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，以得到呈无色固体的标题化合物。
实施例1：步骤f
3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(二乙基氨基 甲酰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯
将含4-(2-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-羰基)肼基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(S)-甲酯(150mg，0.21mmol，实施例1，步骤e)、4-甲基苯-1-磺酰氯(210mg，1.1mmol)和TEA(0.1mL，0.72mmol)的DCM在室温下搅拌过夜。将混合物倾注到H2O(20mL)中并用EtOAc(15mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型TLC(EtOAc/PE＝5:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例1：(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4- (二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
将3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯(100mg，0.15mmol，实施例1，步骤f)、LiOH·H2O(25mg，0.57mmol)、H2O(15mL)和甲醇(15mL)的混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干并通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈无色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.08-4.04(m,1H),3.48-3.39(m,2H),3.29-3.24(m,4H),1.42(s,3H),1.40(s,6H),1.12-1.08(m,6H)。MS(ESI):m/z 672.1[M+H]+。
实施例1/1：步骤a
(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4-氟哌 啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
标题化合物如同实施例1的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/4)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺并在步骤c中用4-氟哌啶替代二乙胺。
实施例1/1：步骤b
(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4-氟哌 啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺
将含(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲丙酸(90mg，0.13mmol，实施例1/1，步骤a)、NH4Cl(53mg，1.0mmol)、HATU(75mg，0.20mmol)和TEA(0.3mL，2.2mmol)的MeCN(8mL)溶液于室温下搅拌2h，倾注到H2O(15mL)中并用EtOAc(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干，并且通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例1/1：(S)-2,3-二氯-4-(2-(5-(2-氰基-2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
将(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(52mg，0.07mmol，实施例1/1，步骤b)在DCM(8mL)和吡啶(1滴)中的溶液冷却至0℃并滴加TFAA(29mg，0.14mmol)。将混合物升温至室温并再搅拌2h。反应混合物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(8mL×3)提取并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H),5.46-5.42(m,1H),4.93(br d,J＝46.8Hz,1H),4.08-3.84(m,2H),3.51-3.40(m,3H),3.30(s,2H),1.94-1.59(m,12H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 697.0[M+H]+。
实施例1/2：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(1-甲氧基环丙 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例1的合成(步骤a至步骤f)所述的那样制备，在步骤c中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺并在步骤e中用1-甲氧基环丙羧酸替代4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸。1HNMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),5.46(d,J＝10.0Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.63(t,J＝5.8Hz,2H),3.56(s,3H),2.04-1.97(m,4H),1.45-1.52(m,4H),1.42(d,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z 690.1[M+H]+。
实施例1/3：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(1-(三氟甲基) 环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例1的合成(步骤a至步骤f)所述的那样制备，在步骤c中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺并在步骤e中用1-(三氟甲基)环丙烷甲酸替代4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(d,J＝9.5Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),3.84-3.74(m,2H),3.66(t,J＝5.8Hz,2H),2.08-2.00(m,4H),1.73(d,J＝3.0Hz,4H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 728.0[M+H]+。
实施例1/4：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-((甲磺酰)甲 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例1的合成(步骤a至步骤f)所述的那样制备，在步骤c中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺并在步骤e中用2-(甲磺酰)乙酸替代4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),5.52-5.48(m,1H),4.72(s,2H),4.11-4.06(m,1H),3.84-3.75(m,2H),3.64(t,J＝5.5Hz,1H),3.22(s,3H),2.07-2.01(m,4H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 711.8[M+H]+。
实施例2：步骤a
3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(羟甲基)噻 唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯
在N2气氛下，向含(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(620mg，1.6mmol，中间体12/4)和3-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(480mg，1.6mmol，中间体1，步骤f)的DMA(30mL)溶液中添加P(Cy)3·HBF4(200mg，0.54mmol)、新戊酸(200mg，2.0mmol)、Pd(OAc)2(200mg，0.89mmol)和K2CO3(440g，3.2mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且加入H2O(50mL)和EtOAc(50mL)。用DCM(50mL×3)提取水层，并且将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到呈褐色油状物的标题化合物。
实施例2：步骤b
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(3-甲氧基- 2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酸
将3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯(450mg，0.72mmol，实施例2，步骤a)、TEMPO(134mg，0.858mmol)和二乙酸碘苯(920mg，2.88mmoL)在H2O(10mL)和乙腈(20mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。加入H2O(50mL)和EtOAc(30mL)。用EtOAc(30mL×2)提取水层，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，以得到呈褐色油状物的标题化合物，该标题化合物直接用于下一步骤。
实施例2：步骤c
3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-((S)-2- 甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
将含(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酸(270mg，0.43mmol，实施例2，步骤b)、(S)-2-甲基哌啶(85mg，0.85mmol)、HATU(240mg，0.63mmol)和TEA(900mg，0.86mmol)的乙腈(20mL)溶液于室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(20mL)中并用EtOAc(30mL×4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:2)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例2：3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4- ((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
将3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg，0.14mmol，实施例2，步骤c)和LiOH一水合物(12mg，0.28mmol)在甲醇(4mL)和H2O(2mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干并加入水(10mL)。用EtOAc(8mL×3)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.08-8.04(m,1H),7.74-7.65(m,1H),5.49(br s,1H),4.88-4.42(m,1H),3.95-3.81(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.28(s,2H),2.95-2.78(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.69-1.56(m,5H),1.42(s,6H),1.17-1.16(m,8H)。MS(ESI):m/z 712.1[M+H]+。
实施例2/1：(S)-3-(5-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯 基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
标题化合物如同实施例2的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-(4-溴-2,3-二氯苄基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体13，步骤b)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.80-7.74(m,1H),7.62-7.58(m,1H),4.90-4.86(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.01-3.90(m,1H),3.48-3.35(m,1H),3.28(s,2H),2.99-2.80(m,1H),1.71-1.46(m,10H),1.42-0.88(m,5H)。MS(ESI):m/z 689.0[M+H]+。
实施例2/2：步骤a
3-(5-(5-(3-(叔丁基)-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(4-氟哌 啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
在室温和氮气下，向含3-(5-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(120mg，0.30mmol，中间体2，步骤e)、2-(3-溴-5-(叔丁基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(126mg，0.33mmol，中间体15，步骤b)、PPh3(88mg，0.32mmol)和KOAc(30mg，0.31mmol)的DMF(15mL)溶液中缓慢添加Pd(OAc)2(7mg，0.03mmol)。将混合物在110℃下加热过夜，过滤，并且用EtOAc洗涤滤饼。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物。
实施例2/2：3-(5-(5-(3-(叔丁基)-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯 基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸
向含3-(5-(5-(3-(叔丁基)-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(40mg，0.06mmol，实施例2/2，步骤a)的THF/H2O(5.5mL，10:1)溶液中添加LiOH(7.2mg，1.9mmol)。将混合物在氮气下于45℃加热4小时，浓缩至干，用H2O(10mL)稀释，用1M HCl水溶液调节至pH＝5并用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(CD3OD,300MHz):δppm 7.91-7.90(m,1H),7.79(s,1H),7.78-7.77(m,1H),3.72-4.64(m,1H),3.92-3.27(m,6H),1.88-1.81(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.38(s,9H),1.34(s,6H)。MS(ESI):m/z 681.2[M+H]+。
实施例3：步骤a
(S)-2,3-二氯-4-(2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(羟甲 基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
在N2气氛下，向含1-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇(340mg，1.3mmol，中间体3/1)和(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(520mg，1.3mmol，中间体12/3)的DMA(8mL)溶液中添加P(Cy)3·HBF4(60mg，0.16mmol)、PivOH(60mg，0.60mmol)、Pd(OAc)2(60mg，0.27mmol)和K2CO3(360mg，2.6mmol)。将混合物加热至100℃过夜，冷却至室温，用H2O(30mL)稀释，并且用EtOAc(30mL×4)提取。合并的有机层用H2O(30mL×3)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈褐色固体的标题化合物。
实施例3：步骤b
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(2-羟基-2- 甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酸
将(S)-2,3-二氯-4-(2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(羟甲基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(450mg，0.78mmol，实施例3，步骤a)、TEMPO(145mg，0.928mmol)、二乙酸碘苯(1.0g，3.2mmoL)、H2O(8mL)和MeCN(15mL)的混合物在室温下搅拌过夜，用H2O(20mL)稀释，并且用EtOAc(30mL×2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈褐色固体的标题化合物。
实施例3：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基-2-甲基丙 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
将(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酸(150mg，0.26mmol，实施例3，步骤b)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(80mg，0.52mmol)、HATU(150mg，0.4mmol)、TEA(130mg，1.3mmol)和MeCN(15mL)的溶液在室温下搅拌2h，倾注到H2O(20mL)中，并且用EtOAc(20mL×4)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10(d,J＝6.4Hz,1H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),5.45(d,J＝8.0Hz,1H),4.09-4.07(m,1H),3.81-3.75(m,2H),3.62(t,J＝4.4Hz,2H),3.20(s,2H),2.03-1.99(m,4H),1.45-1.42(m,9H)。MS(ESI):m/z 692.0[M+H]+。
实施例3/1：(S)-2,3-二氯-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-2-(5-(2-羟基-2-甲 基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例3的合成所述的那样制备，使用3,3-二氟吡咯烷替代4,4-二氟哌啶盐酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),5.46(br s,1H),4.26-4.20(m,1H),4.12-4.06(m,2H),3.96-3.83(m,2H),3.23(d,J＝5.2Hz,2H),2.50-2.41(m,2H),1.48(s,6H),1.42(d,J＝5.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z 678.0[M+H]+。
实施例3/2：2,3-二氯-4-(4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-2-(5-(2-羟 基-2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例3的合成所述的那样制备，使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体14，步骤b)替代4,4-二氟哌啶盐酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),5.51(d,J＝9.6Hz,1H),4.99-4.50(m,1H),4.24-3.90(m,3H),3.21(s,2H),2.67-2.57(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.45(s,6H),1.42-1.28(m,6H)。MS(ESI):m/z692.0[M+H]+。
实施例3/3：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N-二 乙基-2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例3的合成所述的那样制备，使用二乙胺替代4,4-二氟哌啶盐酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),3.39-3.24(m,4H),3.10(s,2H),1.27-1.25(m,9H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 644.1[M+H]+。
实施例3/4：(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(4-氟哌啶-1-基)甲酮
标题化合物如同实施例3的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-(4-溴-2,3-二氯苄基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体13，步骤b)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺并用4-氟哌啶替代4,4-二氟哌啶盐酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.77-7.75(m,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),4.86(d,J＝47.6Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.53-3.46(m,3H),3.19(s,2H),2.45(br s,1H),1.90-1.59(m,4H),1.44(s,6H)。MS(ESI):m/z 665.0[M+H]+。
实施例3/5：步骤a
(S)-2,3-二氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)肼羰基) 噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
将含(S)-2,3-二氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(肼羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.33mmol，如同实施例1步骤d的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/4)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺并在步骤c中用4-氟哌啶替代二乙胺)、3-羟基-3-甲基丁酸(80mg，0.66mmol)、HATU(190mg，0.5mmol)和TEA(0.2mL，1.4mmol)的MeCN(10mL)溶液在室温下搅拌2h，倾注到H2O(30mL)中，并且用EtOAc(30mL×4)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干，并且通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例3/5：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基-2-甲基丙 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
将(S)-2,3-二氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)肼羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.14mmol，实施例3/5，步骤a)、4-甲基苯-1-磺酰氯(53mg，0.28mmol)在TEA(0.1mL，0.7mmol)和DCM(10mL)中的溶液于室温下搅拌过夜，倾注到H2O(20mL)中并用EtOAc(15mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型TLC(EtOAc/PE＝2:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.8Hz,1H),5.36(d,J＝10.0Hz,1H),4.85(d,J＝42.4Hz,1H),4.07-3.85(m,2H),3.49-3.37(m,3H),3.20(s,2H),1.94-1.55(m,6H),1.44(s,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 687.9[M+H]+。
实施例3/6：(S)-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2- (5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
标题化合物如同实施例3的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-(4-溴-2,3-二氯苄基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体13，步骤b)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐替代4,4-二氟哌啶盐酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.76-7.72(m,1H),7.57-7.53(m,1H),5.30(br d,J＝52.4Hz,1H),4.05-3.65(m,4H),3.18(s,2H),2.64-2.60(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.44(s,6H)。MS(ESI):m/z 651.1[M+H]+。
实施例3/7：(S)-3-(二氟甲氧基)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基- 2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例3的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-(二氟甲氧基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/8，步骤b)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.86(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(t,J＝72.8Hz,1H),5.57(d,J＝10.0Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),3.91-3.76(m,2H),3.56(t,J＝5.6Hz,2H),3.21(s,2H),2.09-1.93(m,4H),1.45-1.42(m,9H)。MS(ESI):m/z 708.1[M+H]+。
实施例4：步骤a
(S)-2-(乙氧羰基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)萘-1-基)噻唑-4-羧 酸
将4-(羟甲基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)萘-1-基)噻唑-2-羧酸(S)-乙酯(488mg，1.00mmol，如同实施例1步骤a的合成所述的那样制备，使用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺(中间体12/7)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺)、TEMPO(187mg，1.2mmol)、二乙酸碘苯(1.3g，4.0mmol)、H2O(10mL)和乙腈(20mL)的混合物于室温下搅拌过夜。添加H2O(50mL)和EtOAc(30mL)并用EtOAc(30mL×2)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈褐色固体的标题化合物，该标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例4：步骤b
4-(4-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)萘-1-基)噻唑- 2-羧酸(S)-乙酯
将(S)-2-(乙氧羰基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)萘-1-基)噻唑-4-羧酸(490mg，0.98mmol，实施例4，步骤a)、4-甲基哌啶(200mg，2mmol)、HATU(460mg，1.2mmol)、TEA(0.2mL，1.4mmol)和乙腈(15mL)的溶液在室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(30mL)中并用EtOAc(30mL×4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，以得到呈无色固体的标题化合物。
实施例4：步骤c
(S)-4-(2-(肼羰基)-4-(4-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2- 基)萘-1-磺酰胺
将含4-(4-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)萘-1-基)噻唑-2-羧酸(S)-乙酯(182mg，0.314mmol，实施例4，步骤b)和水合肼(0.40mL，13mmol)的乙醇(10mL)溶液于50℃搅拌4h。将混合物浓缩至干并通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，以得到呈褐色固体的标题化合物。
实施例4：步骤d
(S)-4-(2-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)肼羰基)-4-(4-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5- 基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺
将(S)-4-(2-(肼羰基)-4-(4-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺(115mg，0.202mmol，实施例4，步骤c)、2-羟基-2-甲基丙酸(42mg，0.40mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)、TEA(0.10mL，0.70mmol)和乙腈(5mL)的溶液在室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(20mL)中并用EtOAc(20mL×4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，以得到呈无色固体的标题化合物。
实施例4：(S)-4-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-甲基哌啶- 1-羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺
将(S)-4-(2-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)肼羰基)-4-(4-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺(55mg，0.083mmol，实施例4，步骤d)、4-甲基苯-1-磺酰氯(23mg，0.12mmol)、TEA(0.05mL，0.4mmol)和DCM(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾注到H2O(10mL)中并用EtOAc(8mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型TLC(EtOAc/PE＝4:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.08(s,1H),8.75(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.70(m,3H),6.13(s,1H),4.15-4.10(m,2H),3.66-3.61(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.40-2.10(m,1H),1.65(s,6H),1.47-1.40(m,3H),1.10-1.02(m,3H),0.70(d,J＝4.0Hz,3H),0.52-0.32(m,2H)。MS(ESI):m/z638.1[M+H]+。
实施例4/1：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N-二 乙基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例4的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺并在步骤b中用二乙胺替代4-甲基哌啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm9.24(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.17-4.15(m,1H),3.37-3.33(m,2H),3.28-3.23(m,2H),1.63(s,6H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H),1.03-0.98(m,6H)。MS(ESI):m/z630.0[M+H]+。
实施例4/2：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1, 3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例4的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺并在步骤b中用4-氟哌啶替代4-甲基哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),5.42-5.37(m,1H),4.93-4.80(m,1H),4.12-3.95(m,2H),3.51-3.41(m,3H),1.83-1.57(m,10H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):m/z 660.2[M+H]+。
实施例4/3：2,3-二氯-4-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((S)- 2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例4的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺并在步骤b中用(S)-2-甲基哌啶替代4-甲基哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10-8.08(m,1H),7.74-7.65(m,1H),5.45(d,J＝9.6Hz,1H),4.90-4.43(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.92-3.43(m,1H),2.96-2.82(m,1H),1.80(s,6H),1.62-1.06(m,12H)。MS(ESI):m/z 656.1[M+H]+。
实施例4/4：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2- 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例4的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺并在步骤b中用4,4-二氟哌啶替代4-甲基哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.39(d,J＝10.0Hz,1H),4.12-4.06(m,1H),3.83-3.75(m,2H),3.63-3.60(m,2H),2.67(br s,1H),2.08-1.94(m,4H),1.80(s,6H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 678.0[M+H]+。
实施例4/4也可通过如下途径制备：
将(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(18.5g，46.0mmol，中间体12/3)、(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)甲酮(15g，41.9mmol，中间体4，步骤d)、乙酸钯(II)(0.47g，2.09mmol)、乙酸钾(8.22g，83.7mmol)、新戊酸(1.71g，16.7mmol)和丁腈(150mL)的混合物脱气15分钟，然后加热至回流10h。在真空下除去溶剂并然后在EtOAc(150mL)、水(75mL)和饱和碳酸钠溶液(75mL)之间分配。分离各层，用EtOAc(75mL)提取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并在真空下除去溶剂。通过FCC在硅胶上(含10-60％EtOAc的己烷)纯化材料。材料经由制备型HPLC使用2000g Lichroprep硅胶25-40um(Merck)、110mm×40cm柱、97.5％DCM/2.5％MeOH(0-25min和40-50min)、95％DCM/5％MeOH(25-40min)500mL/min流速进行进一步纯化，以提供标题化合物。
实施例4/5：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(1,3,4-噁二唑-2- 基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物在实施例4/4的制备中作为副产物获得。通过HyperprepC18HS BDS柱(35％0.5％乙酸铵水溶液/65％甲醇，80mL/min)进行附加纯化提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67–8.58(s,1H),8.16–8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.68–7.61(d,J＝8.3Hz,1H),5.39–5.28(d,J＝9.6Hz,1H),4.16–4.00(m,1H),3.87–3.71(m,2H),3.71–3.60(m,2H),2.15–1.90(m,4H),1.48–1.39(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 619.8[M+H]+。
实施例4/6：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N-乙 基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例4的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺并在步骤b中用N-乙基-2,2,2-三氟乙胺替代4-甲基哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),5.41(br s,1H),4.42-4.02(m,3H),3.60-3.49(m,2H),1.81(s,6H),1.41-1.38(m,3H),1.22-1.18(m,3H)。MS(ESI):m/z683.9[M+H]+。
实施例5：步骤a
(S)-2-(2-(4-(4-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)萘- 1-基)噻唑-2-羰基)肼基)-2-氧代乙酰胺
将含(S)-4-(2-(肼羰基)-4-(4-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺(115mg，0.202mmol，实施例4，步骤c)、2-氨基-2-氧代乙酸(36mg，0.40mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)和TEA(0.1mL，0.7mmol)的乙腈(5mL)溶液在室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(10mL)中并用EtOAc(8mL×4)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝9:1)纯化残余物，以得到呈无色固体的标题化合物。
实施例5：(S)-5-(4-(4-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺 酰)萘-1-基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺
将含(S)-2-(2-(4-(4-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)萘-1-基)噻唑-2-羰基)肼基)-2-氧代乙酰胺(50mg，0.078mmol，实施例5，步骤a)、4-甲基苯-1-磺酰氯(23mg，0.12mmol)和TEA(0.05mL，0.4mmol)的DCM(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倾注到H2O(10mL)中并用EtOAc(8mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型TLC(EtOAc/PE＝5:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.09(s,1H),8.84(s,1H),8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.70(m,3H),4.16-4.12(m,2H),3.69-3.65(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.44-2.42(m,1H),1.49-1.26(m,3H),1.10-1.03(m,3H),0.75-0.70(m,3H),0.56-0.41(m,2H)。MS(ESI):m/z 623.2[M+H]+。
实施例5/1：(S)-5-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4- (二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺
标题化合物如同实施例5的合成所述的那样制备，使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)萘-1-磺酰胺并使用二乙胺替代4-甲基哌啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.24(s,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),3.37-3.33(m,2H),3.30-3.26(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):m/z 615.0[M+H]+。
实施例6：步骤a
(S)-2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻 唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
将2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇(180mg，0.75mmol，中间体3，步骤c)、(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(310mg，0.75mmol，中间体12/4)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mmol)、P(Cy)3·HBF4(56mg，0.15mmol)、新戊酸(56mg，0.55mmol)、K2CO3(154mg，1.12mmol)和DMA(7mL)的混合物于100℃搅拌过夜。将混合物倾注到水(20mL)中并用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例6：步骤b
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(2-羟基丙- 2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酸
将(S)-2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(215mg,0.374mmol，实施例6，步骤a)、TEMPO(89mg，0.57mmol)、二乙酸碘苯(473mg，1.47mmol)、H2O(1mL)和乙腈(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。添加H2O(5mL)并用EtOAc(10mL×3)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈褐色固体的标题化合物，该标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例6：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N-二乙 基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酰胺
将(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酸(100mg，0.17mmol，实施例6，步骤b)、二乙胺(20mg，0.26mmol)、HATU(99mg，0.26mmol)、TEA(0.1mL，0.7mmol)和乙腈(2mL)的混合物在室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(10mL)并用EtOAc(25mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:2)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),5.34-5.36(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.36-3.52(m,2H),3.22-3.27(m,2H),2.74(s,1H),1.83-1.95(m,1H),1.80(s,6H),1.56-1.58(m,1H),1.05-1.14(m,9H)。MS(ESI):m/z 644.1[M+H]+。
实施例6/1：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1, 3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，使用4-氟哌啶替代二乙胺。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.45-5.44(m,1H),4.91-4.78(m,1H),4.06-3.87(m,2H),3.51-3.38(m,3H),2.88-2.91(m,1H),1.98-1.80(m,11H),1.63-1.55(m,1H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z 674.1[M+H]+。
实施例6/2：(S)-2,3-二氯-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2- 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用3,3-二氟吡咯烷替代二乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),5.39(br s,1H),4.22-4.03(m,3H),3.94-3.80(m,2H),2.69(br s,1H),2.49-2.40(m,2H),1.81(s,6H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 664.0[M+H]+。
实施例6/3：(S)-3-(二氟甲基)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙- 2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/1，步骤e)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(t,J＝53.6Hz,1H),5.13(br s,1H),3.93-3.91(m,1H),3.75-3.65(m,4H),2.60(s,1H),2.04-1.91(m,5H),1.80(s,6H),1.63-1.60(m,1H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z 692.0[M+H]+。
实施例6/4：4-(4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2- 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-3-(二氟甲基)-2-氟-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基) 苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/2)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体14，步骤b)替代二乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),6.90(td,J＝53.2,J＝4.0Hz,1H),5.18(d,J＝10.0Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.32-4.02(m,3H),2.63-2.53(m,2H),2.16-2.05(m,1H),1.82(s,6H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.36-1.32(m,3H)。MS(ESI):m/z 678.2[M+H]+。
实施例6/5：2,3-二氯-4-(4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-2-(5-(2-羟 基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体14，步骤b)替代二乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),5.33(br s,1H),4.97-4.49(m,1H),4.20-3.82(m,3H),2.63-2.58(m,2H),2.14-2.09(m,1H),1.82(s,6H),1.42-1.27(m,6H)。MS(ESI):m/z 677.7[M+H]+。
实施例6/6：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5- (2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基-N-丙基噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用N-甲基丙-1-胺替代二乙胺。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10-8.07(m,1H),7.72and 7.67(d,J＝8.4Hz,酰胺旋转异构体,1H),5.43(br s,1H),4.10-4.05(m,1H),3.42-3.30(m,1H),3.22-3.18(m,1H),2.98and 2.92(s,酰胺旋转异构体,3H),2.77(br s,1H),1.80(s,6H),1.56-1.49(m,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),0.84-0.79(m,3H)。MS(ESI):m/z 629.8[M+H]+。
实施例6/7：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N-乙 基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-异丙基噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用N-乙基丙-2-胺替代二乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.46(br s,1H),4.47-3.83(m,2H),3.40-3.18(m,2H),2.82(br s,1H),1.78(s,6H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.10(m,9H)。MS(ESI):m/z 643.8[M+H]+。
实施例6/8：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N-乙 基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-丙基噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用N-乙基丙-1-胺替代二乙胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.24(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.09(s,1H),4.15-1.16(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.28-3.23(m,2H),3.16-3.12(m,1H),1.63(s,6H),1.51-1.41(m,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),1.07-0.97(m,3H),0.74(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 643.8[M+H]+。
实施例6/9：2,3-二氯-4-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((S)- 3-甲基吗啉-4-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用(S)-3-甲基吗啉替代二乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H,酰胺旋转异构体),5.47(br s,1H),4.60–3.18(m,8H),2.78(s,1H),1.80(s,6H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H,酰胺旋转异构体)。MS(ESI):m/z 657.8[M+H]+。
实施例6/10：(S)-3-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)噻唑-5-基)-5-(1-甲基环丙基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-3-溴-5-(1-甲基环丙基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲酰胺(中间体16)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4-氟哌啶替代二乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.77-7.66(m,2H),7.45-7.41(m,1H),5.01-4.98(m,1H),4.88-4.70(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.26-3.08(m,2H),2.01-1.41(m,16H),0.88-0.82(m,4H)。MS(ESI):m/z 610.2[M+H]+。
实施例6/11：(S)-3-氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3, 4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/9)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4-氟哌啶替代二乙胺。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.02(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(d,J＝9.6Hz,1H),4.89-4.77(m,1H),4.03-3.90(m,2H),3.48-3.42(m,3H),1.95-1.54(m,12H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z640.1[M+H]+。
实施例6/12：(S)-3-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/9)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.01(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(d,J＝9.6Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),3.80-3.76(m,2H),3.57-3.54(m,2H),2.04-1.86(m,5H),1.79(s,6H),1.62-1.54(m,1H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z 658.1[M+H]+。
实施例6/13：(S)-3-氯-4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙- 2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/9)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用3,3-二氟氮杂环丁烷替代二乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.99(s,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),5.21(d,J＝9.2Hz,1H),4.98(t,J＝12.0Hz,2H),4.45(t,J＝12.0Hz,2H),3.91(s,1H),1.92-1.87(m,1H),1.80(s,6H),1.59-1.53(m,1H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 630.0[M+H]+。
实施例6/14：(S)-2-氯-3-(二氟甲基)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2- 羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/10)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 9.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝51.5Hz,1H),4.22-4.17(m,1H),3.63(s,4H),1.97-1.91(m,4H),1.63(s,6H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 694.1[M+H]+。
实施例6/15：(S)-3-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-氯-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/11)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 9.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(t,J＝7.5Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.68-3.51(m,4H),1.97-1.91(m,4H),1.73-1.68(m,1H),1.63(s,6H),1.57-1.51(m,1H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z 676.1[M+H]+。
实施例6/16：(S)-2-(二氟甲基)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基 丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-3-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2-(二氟甲基)-3-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/12)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝8.5Hz,1H),7.53(t,J＝52.0Hz,1H),5.68(d,J＝9.5Hz,1H)3.87-3.82(m,3H),3.63-3.62(m,2H),2.11-1.99(m,4H),1.92-1.87(m,1H),1.80(s,6H),1.81-1.57(m,1H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 692.1[M+H]+。
实施例6/17：3-氯-N-(1-(二氟甲基)环丙基)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2- (5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用4-溴-3-氯-N-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氟苯磺酰胺(中间体12/13)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。1HNMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),5.79(s,1H),5.51(t,J＝56.3Hz,1H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.03-1.93(m,4H),1.80(s,6H),1.19(br s,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,2H)。MS(ESI):m/z 656.0[M+H]+。
实施例6/18：3-(二氟甲基)-2-氟-4-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/2)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用(S)-2-甲基哌啶替代二乙胺。1H NMR(500MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物):δppm8.06(t,J＝6.4Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),6.93(td,J1＝52.3Hz,J2＝9.5Hz,1H),5.42-5.40(m,1H),4.83-4.40(m,1H),4.17-4.11(m,1H),4.01-2.80(m,2H),1.80(s,6H),1.70-1.10(m,12H)。MS(ESI):m/z 656.2[M+H]+。
实施例6/19：3-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1，3, 4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用4-溴-3-氯-2-氟-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/16)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(s,1H),3.81-3.78(m,2H),3.62-3.60(m,2H),2.06-1.97(m,4H),1.80(s,6H),1.51(s,6H)。MS(ESI):m/z 676.1[M+H]+。
实施例6/20：(S)-5-(2-氯-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N- 二乙基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-氯-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/11)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm7.83(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(d,J＝10.0Hz,1H),3.93-3.89(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.27-3.23(m,2H),1.96-1.89(m,1H),1.79(s,6H),1.64-1.57(m,1H),1.13-1.08(m,9H)。MS(ESI):m/z628.1[M+H]+。
实施例6/21：3-(二氟甲基)-2-氟-4-(4-((2S)-4-氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-2- (5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺 酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/2)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用(2S)-4-氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体14/1)替代二乙胺。1H NMR(500MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物):δppm 8.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),6.90(t,J＝53.3Hz,1H),5.31-5.12(m,2H),4.36-3.89(m,4H),2.54-2.47(m,1H),1.81-1.70(m,7H),1.43-1.10(m,6H)。MS(ESI):m/z 660.2[M+H]+。
实施例6/22：3-氯-4-(4-(4,4-二氟-2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)-2-(5-(2-羟基 丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氟苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用4-溴-3-氯-N-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氟苯磺酰胺(中间体12/13)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4,4-二氟-2,2-二甲基吡咯烷替代二乙胺。1HNMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.90-7.87(m,1H),7.46-7.44(m,1H),5.82(s,1H),5.66(t,J＝56.8Hz,1H),4.07(t,J＝12.8Hz,2H),2.36(t,J＝14.0Hz,2H),1.82(s,6H),1.61(s,6H),1.07-1.15(m,4H)。MS(ESI):m/z 670.1[M+H]+。
实施例6/23：3-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3, 4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-2-氟-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用4-溴-3-氯-2-氟-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(中间体12/17)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在最终步骤中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.93-7.90(m,1H),7.52-7.50(m,1H),3.98-3.93(m,2H),3.82-3.80(m,2H),3.70-3.68(m,2H),3.07(s,3H),2.07-2.02(m,4H),1.80(s,6H)。MS(ESI):m/z 662.1[M+H]+。
实施例6/24：(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4-(3,3,3- 三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1- 基)甲酮
标题化合物如同实施例6的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-((4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体19)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)并在最终步骤中用(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐替代二乙胺。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 7.60-7.52(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.16-7.14(m,1H),4.62-4.16(m,3H),3.80-3.53(m,2H),2.08-1.95(m,2H),1.82-1.78(m,7H),1.60-1.57(m,1H),1.23-1.15(m,3H)。MS(ESI):m/z 663.2[M+H]+。
实施例7：步骤a
4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-羧酸乙酯
将含2-(乙氧羰基)噻唑-4-羧酸(3.6g，1.8mmol，中间体2，步骤a)、二乙胺(5.6mL，54mmol)和HATU(8.17g，2.15mmol)的DMF(20.0mL)溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液浓缩至干并通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝10:1)纯化残余物，以得到呈褐色油状物的标题化合物。
实施例7：步骤b
N,N-二乙基-2-(肼羰基)噻唑-4-羧酰胺
向含4-(二乙基氨基甲酰基)噻唑-2-羧酸乙酯(1.0g，3.9mmol，实施例7，步骤a)的EtOH(10mL)溶液中添加N2H4(3.0mL，85％)，并且将溶液在室温下搅拌3h。将所得溶液倾注到冰水中并用DCM提取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈黄色固体的标题化合物，该标题化合物用于下一步而无需进一步纯化。
实施例7：步骤c
2-(2-乙酰基肼羰基)-N,N-二乙基噻唑-4-羧酰胺
在0℃下，向含2-(2-乙酰基肼羰基)-N,N-二乙基噻唑-4-羧酰胺(900mg，3.71mmol，实施例7，步骤b)的DCM(20mL)溶液中缓慢添加Ac2O(455mg，4.46mmol；在10mL的DCM中)。将溶液在0℃下搅拌2h。将混合物在0℃下用H2O猝灭，分离有机层并用DCM进一步提取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(DCM/MeOH＝50/1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例7：步骤d
N,N-二乙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酰胺
向含2-(2-乙酰基肼羰基)-N,N-二乙基噻唑-4-羧酰胺(700mg，2.46mmol，实施例7，步骤c)的DCM(21mL)溶液中添加吡啶(585mg，7.39mmol)。然后，在-10℃下滴加Tf2O(5.3g，19mmol)。将溶液缓慢升温至室温，在室温下搅拌过夜，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝5:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
实施例7：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N-二乙 基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酰胺
将含N,N-二乙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酰胺(150mg，0.56mmol，实施例7，步骤d)、(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(248mg，0.618mmol，中间体12/3)、KOAc(111mg，1.13mmol)、Pd(OAc)2(26mg，0.113mmol)和PPh3(163mg，0.619mmol)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌，同时用氮气吹扫5min。然后将溶液在115℃下搅拌过夜。将所得溶液冷却至室温，添加H2O并用EtOAc提取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩至干，并且通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm 8.08(d,J＝8.4,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(d,J＝9.2Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.39-3.49(m,2H),3.31-3.25(m,2H),2.70(s,3H),1.40(d,J＝5.4Hz,3H),1.09-1.13(m,6H)。MS(ESI):m/z586.0[M+H]+。
实施例7/1：(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯 基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
向(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(2.0g，6.2mmol，中间体4/1，步骤b)在30mL DMF中的溶液中，添加2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3.6g，9.3mmol，中间体18，步骤e)、Pd(PPh3)4(2.0g，1.7mmol)和KOAc(1.4g，14mmol)。将混合物在120℃下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩，用H2O稀释并且用DCM提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过FCC在硅胶(EtOAc/PE，1:1)上纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 9.34(s,1H),8.07-8.04(m,2H),7.84-7.82(m,1H),6.08(s,1H),4.02-3.88(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.42-3.41(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.61(s,6H),1.43-1.41(m,1H),1.11-1.05(m,3H)。MS(ESI):m/z 633.1[M+H]+。
实施例8：(R)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
将Cs2CO3(56.8mg，0.18mmol)添加到(R)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(0.10g，0.18mmol，中间体12/5)和(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)甲酮(0.06g，0.18mmol，中间体4，步骤d)中，随后添加Pd(OPiv)2(5.4mg，0.18mmol)和DMF(1.3mL)。将反应混合物置入已保持于100℃的加热模块中22h。将反应混合物冷却至室温并添加附加的Pd(OPiv)2(5.4mg)，接着在100℃下再加热2天。将混合物冷却至室温，通过过滤并用EtOAc洗涤滤液。将水添加到滤液中并用EtOAc提取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过FCC在硅胶上(0至10％MeOH-DCM)纯化粗产物，以提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),5.41-5.36(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.83-3.75(m,2H),3.62(t,J＝5.9Hz,2H),2.66(s,1H),2.10-1.92(m,4H),1.80(s,6H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 677.7[M+H]+。
实施例8/1：(S)-3-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1, 3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
将(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)甲酮(154mg，0.43mmol，中间体4，步骤d)、(S)-4-溴-3-氯-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(169mg，0.44mmol，中间体12/6)、Pd(OAc)2(8.0mg，0.036mmol)、新戊酸(21.5mg，0.211mmol)和乙酸钾(80mg，0.82mmol)的混合物在干燥的圆底烧瓶中混合，排空并充入氮气(3×)。然后添加丁腈(2mL)并用氮气吹扫混合物。将所得混合物加热至120℃保持3h，冷却至室温，用EtOAc稀释，搅拌过夜并然后通过过滤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。过滤混合物，蒸发至干并通过FCC在硅胶上(含0至100％EtOAc的DCM)纯化残余物，以提供呈棕褐色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.83-7.93(m,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.73-3.88(m,2H),3.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.59(br s,1H),1.94-2.12(m,4H),1.81(s,6H),1.58(brs,3H)。MS(ESI):m/z 662[M+H]。
实施例8/2：(5-(2,3-二氯-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-2- (5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮
将2-(4-溴-2,3-二氯苄基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(70mg，0.17mmol，中间体20)、(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)甲酮(60mg，0.17mmol，中间体4，步骤d)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol)、敌杀磷(RuPhos)(21mg，0.045mmol)、KOAc(34mg，0.35mmol)和新戊酸(6.0mg，0.059mmol)在丁腈(1.4mL)中的混合物用N2吹扫5min。然后将容器密封并在120℃下加热18h。在使反应冷却至室温之后，通过硅胶过滤混合物并用EtOAc洗涤固体。将滤液浓缩至干，并且残余物通过FCC在硅胶上(含0至100％EtOAc的庚烷)纯化，接着通过制备型HPLC(含10至95％CH3CN的H2O，0.1％TFA)纯化，以得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),3.79(t,J＝5.8Hz,2H),3.63-3.55(m,4H),2.07-1.83(m,4H),1.80(s,6H)。MS(ESI):m/z 683.1[M+H]+。
实施例8/3：(5-(3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)苯基)-2-(5- (2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮
标题化合物在实施例8/2的制备中作为副产物获得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H),3.90(t,J＝5.8Hz,2H),3.53(s,2H),3.34(t,J＝3.3Hz,2H),2.09-1.97(m,2H),1.80(s,6H),1.73-1.61(m,2H)。MS(ESI)m/z 649.2[M+H]+。
实施例8/4：(5-(2,3-二氯-4-(羟基(1-(三氟甲基)环丙基)甲基)苯基)-2-(5-(2- 羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮
将(4-溴-2,3-二氯苯基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(78mg，0.21mmol，中间体21，步骤c)、(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)甲酮(66mg，0.18mmol，中间体4，步骤d)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmol)、敌杀磷(13mg，0.028mmol)、KOAc(44mg，0.45mmol)和新戊酸(12mg，0.12mmol)在丁腈(1.4mL)中的混合物通过将N2鼓泡通入溶液中5min进行脱气。然后将容器密封并在120℃下加热10h。在使反应冷却至室温之后，通过硅胶过滤混合物并用EtOAc洗涤固体。将滤液浓缩，通过快速柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的庚烷)纯化后经反相HPLC(含10-95％CH3CN的H2O，0.1％TFA)纯化，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.08Hz,1H),7.47(d,J＝8.08Hz,1H),5.78(s,1H),3.78-3.88(m,1H),3.68-3.78(m,1H),3.53-3.63(m,2H),3.06-3.37(m,4H),1.86-2.08(m,4H),1.80(s,6H)。MS(ESI)m/z641.1[M+H]+。
实施例9：步骤a
2-(2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1, 2,4-三唑-3-基)噻唑-5-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将含2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇(250mg，0.69mmol，中间体5)、2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(351mg，0.89mmol，中间体13，步骤b)、Pd(OAc)2(24mg，0.11mmol)、P(Cy)3·HBF4(24mg0.07mmol)和新戊酸(24mg0.24mmol)、Na2CO3(219mg，2.07mmol)的DMA(10mL)溶液在90℃下加热过夜。将混合物倾注到水(20mL)中并用EtOAc(50mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例9：步骤b
5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(5-(2-羟基丙-2- 基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-羧酸
向2-(2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-5-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(200mg，0.30mmol，实施例9，步骤a)在H2O(5mL)和乙腈(15mL)中的溶液中，添加TEMPO(94mg，0.60mmol)和二乙酸碘苯(530g，1.65mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加H2O(15mL)并用EtOAc(30mL×3)提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈褐色固体的粗制标题化合物，该标题化合物用于下一步骤而无需纯化。
实施例9：步骤c
5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N,N-二乙基-2-(5- (2-羟基丙-2-基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-羧酰胺
将含5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-羧酸(250mg，粗制，实施例9，步骤b)、二乙胺(62mg，0.85mmol)和HATU(232mg，0.610mmol)、DIPEA(0.2mL，1.4mmol)的乙腈(8mL)溶液在室温下搅拌2h。将混合物倾注到H2O(10mL)中并用EtOAc(25mL×3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例9：5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N,N-二乙 基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-羧酰胺
将5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N,N-二乙基-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-羧酰胺(150mg，0.20mmol，实施例9，步骤c)在TFA(2mL)和DCM(4mL)的混合物中的溶液于室温下搅拌8h。将混合物倾注到H2O(10mL)中并用EtOAc(25mL×3)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 14.37(br s,1H),9.19(br s,1H),7.85-7.66(br m,2H),3.37-3.24(m,4H),1.54(s,6H),1.07-0.95(m,6H)。MS(ESI):m/z 620.0[M+H]+。
实施例9/1：5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N,N-二 乙基-2-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例9所述的那样制备，在步骤a中用1-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲基丙-2-醇(中间体7，步骤c)替代2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇。不进行最终的三唑去保护步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.74(s,1H),7.95-7.63(m,2H),4.73(s,2H)3.52-3.47(m,2H),3.43-3.40(m,2H),1.21(s,6H),1.20-1.06(m,6H)。MS(ESI):m/z 634.0[M+H]+。
实施例9/2：2,3-二氯-4-(4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-2-(5-(2-羟 基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例9的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇并在步骤c中用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体14，步骤b)替代二乙胺。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.08-8.05(m,1H),7.66-7.57(m,1H),5.67-5.20(br s,1H),4.91-4.44(m,1H),4.15-3.86(m,3H),2.62-2.51(m,1H),2.20-2.00(m,1H),1.87(s,6H),1.41-1.14(m,6H)。MS(ESI):m/z 677.1[M+H]+。
实施例9/3：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例9的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇并在步骤c中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 14.37(br s,1H),9.20-9.18(m,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.73(d,J＝6.8Hz,1H),4.21-4.15(m,1H),3.66-3.55(m,4H),2.01-1.85(m,4H),1.50(s,6H),1.27-1.22(m,3H)。MS(ESI):m/z 677.0[M+H]+。
实施例9/4：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2- 基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例9的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇(中间体6)和(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇和2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇并且在步骤c中用4,4-二氟哌啶替代二乙胺。不进行最终的三唑去保护步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm9.18(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(d,J＝6.4Hz,1H),7.75(d,J＝6.4Hz,1H),4.23-4.16(m,4H),3.69-3.66(m,4H),2.00(br s,4H),1.64(s,6H),1.25(d,J＝5.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z 691.1[M+H]+。
实施例10：步骤a
3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(羟甲基)噻 唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯
将3-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(250mg，0.82mmol，中间体8，步骤f)、(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(340mg，0.86mmol，中间体12/4)、Na2CO3(360mg，2.58mmol)、Pd(OAc)2(70mg，0.30mmol)、P(Cy)3·HBF4(75mg0.20mmol)、PivOH(30mg 0.30mmol)和DMA(8mL)的混合物在Ar下于88℃加热过夜，冷却至室温，在EtOAc和H2O之间分配并将各层分离。有机相用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，以得到呈浅黄色固体的标题化合物。
实施例10：步骤b
3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-((S)-2- 甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
将3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯(100mg，0.16mmol，实施例10，步骤a)、TEMPO(31mg，0.2mmol)、二乙酸碘苯(258mg，0.80mmol)、H2O(5mL)和MeCN(15mL)的混合物在室温下搅拌过夜，用H2O(15mL)稀释，并且用EtOAc(30mL×3)提取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈褐色固体的粗制中间体，该粗制中间体被溶解于DMF(10mL)中。在室温下，向溶液中添加(S)-2-甲基哌啶(30mg，0.3mmol)、HATU(125mg，0.329mmol)和DIPEA(0.117mL，0.661mmol)。将混合物搅拌2h，倾注到H2O(120mL)中并用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例10：3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)- 4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
将3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(80mg，0.11mmol，实施例10，步骤b)、LiOH·H2O(43mg，1.0mmol)、MeOH(2mL)和H2O(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干，溶解于HCl水溶液(1N，10mL)中并用EtOAc(8mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩至干，并且通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物):δppm8.08-8.05(m,1H),7.75-7.67(m,1H),5.63(d,J＝7.5Hz,1H),4.88-4.42(br s,0.6H),4.45-4.42(br s,0.4H),3.94-3.85(m,1.4H),3.47-3.44(m,0.6H),3.30(s,2H),3.30-2.80(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.69-1.56(m,6H),1.41(s,6H),1.35-1.07(m,7H)。MS(ESI):m/z712.0[M+H]+。
实施例10/1：(S)-3-(3-(5-(3-氯-2-(二氟甲基)-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨 磺酰)苯基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙 酸
标题化合物如同实施例10的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/14)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在步骤b中用4,4-二氟哌啶替代(S)-2-甲基哌啶。1HNMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.21(d,J＝10.0Hz,1H),7.66(d,J＝10.0Hz,1H),7.19(t,J＝66.5Hz,1H),5.48(br s,1H),3.89-3.85(m,1H),3.69(br s,4H),3.28(s,2H),2.03-1.87(m,5H),1.64-1.56(m,1H),1.38(s,6H),1.12-1.08(m,3H)。MS(ESI):m/z 750.1[M+H]+。
实施例10/2：(S)-3-(3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-5-(4-(N-(1,1,1-三氟丁-2- 基)氨磺酰)-2-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
标题化合物如同实施例10的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(中间体12/15)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在步骤b中用4,4-二氟哌啶替代(S)-2-甲基哌啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 7.99-7.90(m,3H),4.06-4.01(m,1H),3.70-3.68(m,2H),3.48-3.45(m,2H),3.28(s,2H),2.04-1.88(m,4H),1.69-1.64(m,1H),1.47-1.41(m,1H),1.29(s,6H),0.70(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z 750.3[M+H]+。
实施例10/3：3-(3-(5-(3-氯-2-(二氟甲基)-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨 磺酰)苯基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)- 2,2-二甲基丙酸
标题化合物如同实施例10的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/14)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在步骤b中用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷(中间体14，步骤b)替代(S)-2-甲基哌啶。1H NMR(500MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物):δ8.25-8.22(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.26-7.06(m,1H),5.39(br s,1H),4.45-3.85(m,4H),3.29(s,2H),2.58-2.48(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.41(s,6H),1.32-1.26(m,3H),1.10-1.07(m,3H)。MS(ESI):m/z 750.1[M+H]+。
实施例10/4：3-(3-(5-(3-二氯-2-(二氟甲基)-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基) 氨磺酰)苯基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲 基丙酸
标题化合物如同实施例10的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/14)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物):δppm8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.40-7.15(m,1H),4.64-3.51(m,4H),3.26(s,2H),3.00-2.74(m,1H),1.70-1.40(m,7H),1.28(s,6H),1.15-1.01(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 728.1[M+H]+。
实施例11：步骤a
(S)-2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻 唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
将2-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-醇(105mg，0.435mmol，中间体9，步骤b)、(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(170mg，0.43mmol，中间体12/3)、K2CO3(120mg，0.86mmol)、Pd(OAc)2(23mg，0.10mmol)、P(Cy)3·HBF4(20mg，0.058mmol)和PivOH(10mg，0.086mmol)在DMA(2mL)中的溶液在氩气下于95℃搅拌过夜。将溶液冷却至室温，在EtOAc和水之间分配，并且使各层分离。有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型TLC纯化残余物，以得到呈浅黄色固体的标题化合物。
实施例11：步骤b
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(2-羟基丙- 2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸
向(S)-2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(110mg，0.19mmol，实施例11，步骤a)在MeCN(5mL)和H2O(2.5mL)的混合物中的溶液添加二乙酸碘苯(250mg，0.78mmol)和TEMPO(36mg，0.23mmol)。将混合物在室温下搅拌12h并浓缩至干燥。用EtOAc(10mL×2)提取残余物，并且将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将混合物浓缩至干并通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例11：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1, 2,4-噁二唑-3-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
向含(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸(95mg，0.17mmol，实施例11，步骤b)的DMA(3.0mL)溶液中添加HATU(94mg，0.25mmol)和TEA(50mg，0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌20min。添加4-氟哌啶(34mg，0.36mmol)并将混合物搅拌过夜。添加水并用EtOAc提取混合物。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干并通过制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10-8.08(m,1H),7.70-7.66(m,1H),5.56(s,1H),4.94-4.81(m,1H),4.10-3.93(m,2H),3.52-3.40(m,3H),3.04(s,1H),1.92-1.69(m,10H),1.44-1.40(m,3H)。MS(ESI):m/z 660.0[M+H]+。
实施例11/1：(S)-3-(二氟甲基)-2-氟-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基 丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例11的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺4-氟哌啶(中间体12/2)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.07-8.05(m,1H),7.52-7.50(m,1H),6.92(t,J＝53.0Hz,1H),5.41-5.39(m,1H),4.93-4.83(m,1H),4.17-4.13(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.62-3.60(m,2H),3.49-3.43(m,1H),1.90-1.78(m,10H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 660.2[M+H]+。
实施例11/2：(S)-3-(二氟甲基)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基 丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-5-基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例11的合成所述的那样制备，在步骤a中用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/2)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺并用4,4-二氟哌啶替代4-氟哌啶。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.08-8.05(m,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(t,J＝53.0Hz,1H),5.32(s,1H),4.17-4.12(m,1H),3.75-3.70(m,4H),2.07-1.98(m,4H),1.78(s,6H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 678.0[M+H]+。
实施例12：步骤a
(S)-3-(二氟甲基)-2-氟-4-(2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)- 4-(羟甲基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
将含1-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-2-醇(240mg，0.93mmol，中间体9/1)、(S)-N-(4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-1,1,1-三氟丁烷-2-磺酰胺(384mg，0.927mmol，中间体12/1，步骤e)、K2CO3(128mg，0.926mmol)、Pd(OAc)2(50mg 0.22mmol)、P(Cy)3·HBF4(50mg 0.14mmol)和PivOH(20mg，0.20mmol)的DMA(3mL)溶液在Ar下于95℃搅拌过夜，冷却至室温，用EtOAc和H2O稀释，并且分离有机层。有机相用H2O和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，以得到呈浅黄色固体的标题化合物。
实施例12：步骤b
(S)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5- (2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸
向(S)-3-(二氟甲基)-2-氟-4-(2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(羟甲基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(230mg，0.39mmol，实施例12，步骤a)在MeCN(5mL)和H2O(2.5mL)的混合物中的溶液添加二乙酸碘苯(250mg，0.78mmol)和TEMPO(90mg，0.59mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，浓缩至干，并且用EtOAc(10mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例12：(S)-3-(二氟甲基)-2-氟-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基-2- 甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
向含(S)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸(100mg，0.17mmol，实施例12，步骤b)的DMA(3mL)溶液中添加HATU(94mg，0.25mmol)和TEA(50mg，0.5mmol)。将混合物搅拌20min，并且添加4-氟哌啶(34mg，0.36mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用H2O猝灭，并且用EtOAc提取。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.05(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),6.92(t,J＝52.8Hz,1H),5.32(d,J＝9.6Hz,1H),4.94-4.82(m,1H),4.00-3.91(m,2H),3.66-3.59(m,2H),3.46-3.44(m,1H),3.22(s,2H),1.95-1.58(m,6H),1.43(s,6H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z 688.1[M+H]+。
实施例12/1：(S)-3-(二氟甲基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-2-(5-(2-羟 基-2-甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-5-基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰 胺
标题化合物如同实施例12的合成所述的那样制备，在最终步骤中用3,3-二氟吡咯烷替代4-氟哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.04(dd,J＝7.6,7.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),6.88(dd,J＝53.0,5.5Hz,1H),5.23(d,J＝9.6Hz,1H),4.27-4.09(m,2H),3.91-3.74(m,3H),3.22(s,2H),2.43-2.34(m,2H),1.93-1.89(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.43(s,6H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 692.0[M+H]+。
实施例13：步骤a
(S)-2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)噻唑-5- 基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
在Ar气氛下，向含2-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)丙-2-醇(178mg，0.742mmol，中间体10，步骤e)、(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(300mg，0.723mmol，中间体12/3)和Na2CO3(160mg，1.5mmol)的DMA(3mL)溶液中添加P(Cy)3·HBF4(55mg，0.15mmol)、PivOH(15mg，0.15mmol)和Pd(OAc)2(50mg，0.22mmol)。将溶液在95℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配，并且使各层分离。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干并通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝3:1)纯化黄色残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例13：步骤b
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(2-羟基丙- 2-基)异噁唑-3-基)噻唑-4-羧酸
向(S)-2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(175mg，0.312mmol，实施例13，步骤a)在MeCN(5mL)和H2O(2.5mL)的混合物中的溶液添加二乙酸碘苯(386mg，1.20mmol)和TEMPO(56mg，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌12h并浓缩至干燥。用EtOAc(20mL×2)提取残余物，并且将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例13
(S)-2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3- 基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
向含(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异噁唑-3-基)噻唑-4-羧酸(95mg，0.17mmol，实施例13，步骤b)的DMA(3.0mL)溶液中添加HATU(94mg，0.25mmol)和TEA(50mg，0.5mmol)。将混合物搅拌20min，然后添加4,4-二氟哌啶(44mg，0.36mmol)。将混合物搅拌过夜，用水猝灭，并且用EtOAc提取。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干并通过制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(s,1H),5.47(d,J＝9.6Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),3.82-3.76(m,2H),3.64-3.61(m,2H),2.07-1.96(m,4H),1.70(s,6H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):m/z 676.8[M+H]+。
实施例13/1：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)异 噁唑-3-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例13的合成所述的那样制备，在最终步骤中用4-氟哌啶替代4,4-二氟哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),6.78(s,1H),5.44(d,J＝9.2Hz,1H),4.95-4.79(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.66-3.44(m,3H),1.94-1.70(m,10H)1.41(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):658.8[M+H]+。
实施例14：步骤a
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰 基)噻唑-2-羧酰胺
将(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸钾(400mg，0.65mmol，如同WO2013/178362的实施例301所述的那样制备，在步骤2中用4-氟哌啶替代4-甲基哌啶并且在步骤3中用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(中间体12/3)替代4-溴-3-氯-2-甲基-N-(叔戊基)苯磺酰胺)、HATU(177mg，1.31mmol)和DIPEA(1.68g，13.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液于室温搅拌0.5h。然后，添加NH4Cl(348mg，6.5mmol)并将溶液再搅拌0.5h，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝5:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例14：步骤b
(S)-2,3-二氯-4-(2-氰基-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙- 2-基)苯磺酰胺
在0℃和氮气下，向含(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酰胺(220mg，0.38mmol，实施例14，步骤a)和DIPEA(292mg，2.28mmol)的无水THF(5mL)溶液中添加含TFAA(241mg，1.15mmol)的无水DCM(5mL)溶液。将溶液在室温下搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且分离有机层。有机层用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝10/1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例14：步骤c
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰 基)-N'-羟基噻唑-2-羧酰亚胺酰胺
向含(S)-2,3-二氯-4-(2-氰基-4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(170mg，0.30mmol，实施例14，步骤b)的MeOH(5mL)溶液中添加TEA(303mg，3.00mmol)和NH2OH·HCl(42mg，0.60mmol)。将溶液加热回流3h并浓缩至干。水的添加导致形成固体，该固体通过过滤分离并在高真空下干燥，以得到呈浅黄色固体的标题化合物。
实施例14：(S)-2,3-二氯-4-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)-2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2, 4-噁二唑-3-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
在0℃下，向含(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N'-羟基噻唑-2-羧酰亚胺酰胺(120mg，0.20mmol，实施例14，步骤c)和TEA(113mg，1.07mmol)的无水THF(3mL)溶液中添加三光气(24mg，81μmol)。将溶液搅拌1h，用水稀释，再搅拌30min并用EtOAc提取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型-HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δppm8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(br s,0.5H),4.74(br s,0.5H),4.12-4.02(m,1H),3.85-3.76(m,1H),3.56-3.55(m,3H),1.80-1.75(m,4H),1.33-1.28(m,3H)。MS:m/z 616.0[M–1]–。
实施例15：2,3-二氯-4-(4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)噻唑- 5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺
向2,3-二氯-4-(2-氰基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(97mg，0.17mmol，如同实施例14步骤b所述的那样制备，使用(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/4)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺，并且用(S)-2-甲基哌啶替代4-氟哌啶)的DMF(3mL)溶液中添加NaN3(55mg，0.85mmol)并将混合物于100℃搅拌过夜。加入水，并且将混合物用EtOAc提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),4.72-4.68(m,0.6H),4.28-4.25(m,0.4H),4.01-3.90(m,0.4H),3.83-3.71(m,1H),3.60-3.53(m,0.6H),3.11-2.99(m,0.6H),2.85-2.73(m,0.4H),1.69-1.66(m,1H),1.58-0.92(m,10H),0.91(t,J＝5.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z612.1[M+H]+。
实施例16：步骤a
2,3-二氯-4-(2-(羟甲基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1, 1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
向含5-(2,3-二氯-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯(216mg，0.36mmol，如同实施例1步骤c的合成所述的那样制备，在步骤c中用(S)-2-甲基哌啶替代二乙胺)的MeOH(10mL)溶液中添加NaBH4(34mg，0.90mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。然后用水猝灭混合物并用EtOAc提取。将有机层分离，用盐水洗涤并经用无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液浓缩至干，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例16：步骤b
2,3-二氯-4-(2-甲酰基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
向含2,3-二氯-4-(2-(羟甲基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(193mg，0.35mmol，实施例16，步骤a)的丙酮(5mL)溶液中添加IBX(234mg，0.70mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。接着，过滤混合物并将滤液浓缩至干，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例16：步骤c
2,3-二氯-4-(2-乙炔基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1, 1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
向含2,3-二氯-4-(2-甲酰基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(171mg，0.31mmol，实施例16，步骤b)的MeOH(10mL)溶液中添加(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(89mg，0.47mmol)和K2CO3(65mg，0.47mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物用水猝灭并用EtOAc提取。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝5:1)纯化黄色残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例16：2,3-二氯-4-(4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基) 噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
向含2,3-二氯-4-(2-乙炔基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(70mg，0.13mmol，实施例16，步骤c)的DMF(2mL)溶液中添加NaN3(42mg，0.65mmol)和NH4Cl(41mg，0.65mmol)，将混合物在100℃下搅拌过夜，然后添加水并用EtOAc提取混合物三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.42-8.40(br s,1H),8.15(d,J＝6.4Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),4.84-4.70(m,0.6H),4.24-4.36(m,0.4H),4.13-4.06(m,1.4H),3.62-3.56(m,0.6H),3.16-3.04(m,0.6H),2.96-2.84(m,0.4H),1.73-1.50(m,5H),1.40-1.34(m,3H),1.25-1.17(m,4H)。MS(ESI):m/z597.1[M+H]+。
实施例17：步骤a
(S)-2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)- N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
在Ar下向含2-(6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(74mg，0.29mmol，中间体11，步骤f)、(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(139mg，0.347mmol，中间体12/3)和K2CO3(80mg，0.58mmol)的DMA(5mL)溶液中添加P(Cy)3·BF4(12mg，0.032mmol)、PivOH(10mg，0.10mmol)和Pd(OAc)2(15mg，0.067mmol)。将溶液在95℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配，并且使各层分离。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝3:1)纯化黄色残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例17：步骤b
(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(6-(2-羟基丙- 2-基)吡啶-2-基)噻唑-4-羧酸
向(S)-2,3-二氯-4-(4-(羟甲基)-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(125mg，0.219mmol，实施例17，步骤a)在MeCN(8mL)和H2O(4mL)的混合物中的溶液添加TEMPO(151mg，1.10mmol)和二乙酸碘苯(354mg，1.10mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水猝灭并用EtOAc提取。将有机层分离，用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液浓缩至干，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例17：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N-二 乙基-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)噻唑-4-羧酰胺
向含(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)噻唑-4-羧酸(104mg，0.178mmol，实施例17，步骤b)、HATU(103mg，0.271mmol)和TEA(46mg，0.45mmol)的DMA(5mL)溶液中添加二乙胺(16mg，0.22mmol)。将溶液在室温下搅拌10min。在EtOAc和水之间分配混合物，并且使各层分离。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过制备型HPLC纯化黄色残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(dd,J1＝J2＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.43(d,J＝10.0Hz,1H),4.08-4.02(m,1H),3.52-3.40(m,2H),3.36-3.31(m,2H),1.61(s,6H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.19-1.10(m,6H)。MS(ESI):m/z 639.0[M+H]+。
实施例17/1：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N- 二乙基-2-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例17的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-(2-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶-4-基)丙-2-醇(中间体11/1，步骤b)替代2-(6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.20(d,J＝9.2Hz,1H),8.60(d,J＝5.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(d,J＝5.4Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.38-3.29(m,4H),1.48(s,6H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H),1.02(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):m/z 639.1[M+H]+。
实施例17/2：(S)-5-(2,3-二氯-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-N,N- 二乙基-2-(6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)噻唑-4-羧酰胺
标题化合物如同实施例17的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-(6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)嘧啶-4-基)丙-2-醇(中间体11/2，步骤b)替代2-(6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm9.18(s,1H),9.25(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(br s,1H),4.09-4.02(m,2H),3.53-3.40(m,2H),3.31-3.25(m,2H),1.62(s,6H),1.41(d,J＝7Hz,3H),1.14-1.10(m,6H)。MS(ESI):m/z640.0[M+H]+。
实施例18：步骤a
3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(羟 甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯。
在Ar下，向含3-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(266mg，0.90mmol，中间体10/1)、(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺(360mg，0.90mmol，中间体12/2)和Na2CO3(160mg，1.5mmol)的DMA(3mL)溶液中添加P(Cy)3·HBF4(80mg，0.22mmol)、PivOH(20mg，0.20mmol)和Pd(OAc)2(80mg，0.36mmol)。将溶液在95℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温并在EtOAc和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝3:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例18：步骤b
(S)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5- (3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)异噁唑-3-基)噻唑-4-羧酸
向含3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(羟甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯(232mg，0.38mmol，实施例18，步骤a)的MeCN/H2O(7.5mL，2:1)溶液中添加二乙酸碘苯(386mg，1.20mmol)和TEMPO(70mg，0.45mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，浓缩并用EtOAc(20mL×2)提取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例18：步骤c
3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4, 4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯
向含(S)-5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)异噁唑-3-基)噻唑-4-羧酸(100mg，0.16mmol，实施例18，步骤b)的DMA(3.0mL)溶液中添加HATU(94mg，0.25mmol)和TEA(50mg，0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌20min。添加4,4-二氟哌啶(44mg，0.36mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜，用水猝灭并用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物。
实施例18：(S)-3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺 酰)苯基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
将3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯(95mg，0.13mmol，实施例18，步骤c)、LiOH·H2O(1mg，0.02mmol)在甲醇/H2O(3mL，2:1)中的混合物于室温搅拌过夜。将混合物浓缩并加入1M HCl水溶液(10mL)。用EtOAc(8mL×3)提取混合物并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.05-8.02(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝53.0Hz,1H),6.66(s,1H),5.46(d,J＝10.0Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.75-3.67(m,4H),3.16(s,2H),2.04-1.98(m,4H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H),1.35(s,6H)。MS(ESI):m/z719.0[M+H]+。
实施例18/1：3-(3-(4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-(二氟甲 基)-3-氟-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨磺酰)苯基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2- 二甲基丙酸
标题化合物如同实施例18的合成所述的那样制备，在步骤c中用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体14，步骤b)替代4,4-二氟哌啶。1HNMR(500MHz,CDCl3):δppm8.04-8.01(m,1H),7.40-7.36(m,1H),6.94-6.63(m,2H),4.95-4.46(m,1H),4.23-4.06(m,3H),3.15(s,2H),2.56-2.52(m,1H),2.17-2.06(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H),1.34-1.31(m,9H)。MS(ESI):m/z719.1[M+H]+。
实施例19：(S)-3-(6-(5-(2-(二氟甲基)-3-氟-4-(N-(1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺 酰)苯基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸
标题化合物如同实施例18的合成所述的那样制备，在步骤a中用3-(6-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(中间体17，步骤d)替代3-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)异噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯，并且在最终步骤中用(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺(中间体12/1，步骤e)替代(S)-4-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺。1HNMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.02-7.96(m,2H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(t,J＝52.5Hz,1H),5.21(d,J＝10.0Hz,1H),3.93-3.88(m,1H),3.77-3.71(m,4H),3.13(s,2H),2.07-1.99(m,4H),1.93-1.87(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.27(s,6H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI):m/z 743.2[M+H]+。
实施例19/1：3-(6-(4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-(二氟甲 基)-3-氟-4-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨磺酰)苯基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二 甲基丙酸
标题化合物如同实施例19的合成所述的那样制备，在酰胺偶联步骤中用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷盐酸盐(中间体14，步骤b)替代4,4-二氟哌啶。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm 8.04-7.97(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.35-7.24(m,2H),6.77(t,J＝52.5Hz,1H),5.19(d,J＝10.0Hz,1H),4.51-4.47(m,1H),4.31-3.87(m,3H),3.12(s,2H),2.58-2.53(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.38-1.33(m,3H),1.27(s,6H),1.26-1.05(m,3H)。MS(ESI):m/z 743.2[M+H]+。
实施例20：步骤a
2-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸
在0℃下，向含3-(3-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.3g，4.4mmol，中间体8，步骤f)的CH3CN/H2O(60mL，5:1)溶液中添加TEMPO(690mg，4.4mmol)和二乙酸碘苯(2.8g，8.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释，并且用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例20：步骤b
2,2-二甲基-3-(3-(4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙 酸(S)-甲酯
向含2-(5-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-羧酸(300mg，0.97mmol，实施例20，步骤a)的DCM(10mL)溶液中添加HATU(366mg，1.06mmol)和DIEA(374mg，2.90mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。添加(S)-2-甲基哌啶盐酸盐(130mg，0.965mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。所得溶液用H2O稀释并用DCM提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型TLC纯化残余物，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
实施例20：步骤c
3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基哌 啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯
将2,2-二甲基-3-(3-(4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸(S)-甲酯(110mg，0.28mmol，实施例20，步骤b)、2-(4-溴-2,3-二氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(109mg，0.28mmol，中间体13，步骤b)、KOAc(55mg，0.56mmol)、Pd(PPh3)4(65mg，0.056mmol)在DMF(5mL)中的溶液用氮气吹扫5min并然后于120℃搅拌过夜。使所得溶液冷却至室温，用H2O稀释并且EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例20：(S)-3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯 基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
向含3-(3-(5-(2,3-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸(S)-甲酯(77mg，0.11mmol，实施例20，步骤c)的THF/H2O(4mL，3:1)溶液中添加LiOH·H2O(12mg，0.27mmol)并将混合物在50℃下搅拌2h。将所得溶液减压浓缩并用H2O稀释。添加1M HCl水溶液以酸化至pH＝3-4并用EtOAc提取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 9.25(br s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.68-7.65(m,1H),4.65-3.90(m,2H),3.50-3.34(m,2H),3.20-2.70(m,1H),1.49-1.41(m,5H),1.28-1.23(m,6H),1.11-1.05(m,5H)。MS(ESI):m/z 689.1[M+H]+。
实施例21：步骤a
苄基(4-溴-2,3-二氯苯基)硫烷
在Ar下向含1-溴-2,3-二氯-4-碘苯(2.6g，7.5mmol)和DIPEA(1.45g，11.3mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中添加2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(357mg，0.75mmol)和Pd2(dba)3(686mg，0.75mmol)并将混合物加热至80℃。缓慢添加苄硫醇(1.12g，9.0mmol)并将混合物在80℃下搅拌过夜，冷却至室温，用H2O稀释并用EtOAc(×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝50:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例21：步骤b
2-(5-(5-(4-(苄硫基)-2,3-二氯苯基)-4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)丙-2-醇
在Ar下，向含苄基(4-溴-2,3-二氯苯基)硫烷(197mg，0.75mmol，实施例21，步骤a)、2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇(180mg，0.75mmol，中间体3，步骤c)和Na2CO3(199mg，1.88mmol)的DMA(5mL)溶液中添加P(Cy)3·HBF4(18mg，0.05mmol)、PivOH(16mg，0.16mmol)和Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol)。将溶液在95℃下搅拌过夜，冷却至室温，在EtOAc和H2O之间分配，并且使各层分离。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝3:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例21：步骤c
5-(4-(苄硫基)-2,3-二氯苯基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻 唑-4-羧酸
向2-(5-(5-(4-(苄硫基)-2,3-二氯苯基)-4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-醇(220mg，0.43mmol，实施例21，步骤b)在MeCN/水(2:1，15mL)的混合物中的溶液添加TEMPO(146mg，1.08mmol)和二乙酸碘苯(346mg，1.08mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，用H2O稀释并用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例21：步骤d
(5-(4-(苄硫基)-2,3-二氯苯基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 噻唑-4-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮
向含5-(4-(苄硫基)-2,3-二氯苯基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-羧酸(193mg，0.370mmol，实施例21，步骤c)、HATU(211mg，0.555mmol)、TEA(93mg，0.93mmol)的DMA(5mL)溶液中添加4,4-二氟哌啶(53mg，0.44mmol)并将溶液在室温下搅拌10min，在EtOAc和H2O之间分配，并且使各层分离。将有机层用H2O、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例21：步骤e
2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)噻唑-5-基)苯-1-磺酰氯
在–10℃下，向含(5-(4-(苄硫基)-2,3-二氯苯基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(170mg，0.27mmol，实施例21，步骤d)的DCM(5mL)溶液中添加二氯亚砜(72mg，0.54mmol)并将混合物在室温下搅拌10min，用冰水稀释并用DCM(3×)提取。合并的有机层用冰水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈黄色固体的标题化合物，该标题化合物被立即用于下一步骤而无需纯化。
实施例21：2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1, 3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-N-(1-甲基环丙基)苯磺酰胺
向含2,3-二氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-5-基)苯-1-磺酰氯(133mg，0.220mmol，实施例21，步骤e)、DMAP(4mg，30μmol)和DIPEA(43mg，0.33mmol)的DCM(3mL)溶液中添加1-甲基环丙烷胺(19mg，0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，用H2O稀释并用DCM(3×)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.53(s,1H),3.79(t,J＝5.3Hz,2H),3.64(t,J＝5.3Hz,2H),2.62(s,1H),2.06-1.97(m,4H),1.81(s,6H),1.24(s,3H),0.87(t,J＝5.8Hz,2H),0.57(t,J＝5.8Hz,2H)。MS(ESI):m/z636.1[M+H]+。
实施例22：步骤a
2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-羧酸
向含2-(5-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇(204mg，0.80mmol，中间体6)的乙腈/H2O(13mL，3:1)溶液中添加TEMPO(125mg，0.80mmol)和二乙酸碘苯(958mg，2.98mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝11并用EtOAc提取。将水层用6M HCl水溶液酸化至pH＝3并用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈黄色固体的标题化合物。
实施例22：步骤b
(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基 吡咯烷-1-基)甲酮
向含2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-羧酸(168mg，0.626mmol，实施例22，步骤a)的无水DMF(5.0mL)溶液中添加(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(85mg，0.70mmol)和DIEA(260mg，2.0mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后添加HATU(270mg，0.70mmol)。将混合物搅拌3h。将溶液用H2O猝灭并用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例22：(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-(三氟甲基)苯 基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1- 基)甲酮
向(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(165mg，0.49mmol，实施例22，步骤b)在3.0mLDMF的溶液中添加2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(274mg，0.70mmol，中间体18，步骤e)、Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)和KOAc(141mg，1.50mmol)。将混合物在120℃下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，用H2O稀释并用DCM提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过FCC在硅胶(EtOAc/PE＝1:1)上纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 9.31(s,1H),8.05-8.01(m,2H),7.81-7.78(m,1H),5.74(s,1H),4.22(s,3H),4.02-3.98(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.36-3.34(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.61(s,6H),1.43-1.41(m,1H),1.10-1.05(m,3H)。MS(ESI):m/z 646.2[M+H]+。
实施例23：(S)-2,3-二氯-4-(2-(4-环丙基-5-(2-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
向玻璃管中添加2,3-二氯-4-[4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]噻唑-5-基]-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯磺酰胺(102mg，0.15mmol，实施例4/4)、对甲苯磺酸一水合物(21mg，0.11mmol)、环丙胺(0.33mL，4.8mmol)和甲醇(2.5mL)的混合物。将管件密封并升温至65℃。在24小时之后，将混合物冷却至23℃并浓缩至干。将残余物溶解于甲醇(1mL)中，然后通过注射器端部过滤器(syringe-tip filter)过滤溶液。通过制备型HPLC纯化滤液，以在冻干之后提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),5.30(d,J＝9.7Hz,1H),4.14-4.03(m,1H),3.86-3.71(m,2H),3.66-3.59(m,2H),3.59-3.51(m,1H),2.07-1.86(m,10H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H),1.30-1.24(m,2H),1.20-1.14(m,2H)。MS(ESI):m/z 717.1[M+H]+。
实施例24：步骤a
8-溴苯并二氢吡喃-5-胺
在室温下向苯并二氢吡喃-5-胺(1.0g，6.7mmol)在DCM(30mL)中的混合物添加NBS(1.19g，6.7mmol)并将所得混合物在室温下搅拌4h，然后浓缩至干。通过FCC在硅胶上(PE:EtOAc＝20:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例24：步骤b
8-溴苯并二氢吡喃-5-磺酰氯
将8-溴苯并二氢吡喃-5-胺(400mg，1.75mmol，实施例24，步骤a)、浓HCl(6mL)和HOAc(2mL)的混合物在室温下搅拌18h，然后在-10℃下添加到含NaNO2(138mg，2.0mmol)的H2O(0.5mL)溶液中。将所得混合物在-10-0℃下搅拌1小时。同时，将SO2、AcOH、CuCl和CuCl2在AcOH(6mL)中的混合物置入50mL烧瓶中并冷却至0℃。然后在0℃下将重氮化混合物滴加到反应混合物中，并且将溶液在室温下搅拌18h。将所得反应混合物添加到冷水(100mL)中并用DCM(3×50mL)提取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题化合物。
实施例24：步骤c
(S)-8-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯并二氢吡喃-5-磺酰胺
在室温下，将含8-溴苯并二氢吡喃-5-磺酰氯(100mg，0.83mmol，实施例24，步骤b)和(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(136mg，1.2mmol)的吡啶(3mL)溶液在50mL烧瓶中搅拌18小时。将混合物浓缩并且通过FCC在硅胶上(EtOAc:PE＝1:15)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例24：8-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)噻唑-5-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯并二氢吡喃-5-磺酰胺
在N2下，在100mL圆底烧瓶中的含(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)甲酮(93mg，0.26mmol，中间体4，步骤d)、(S)-8-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯并二氢吡喃-5-磺酰胺(100mg，0.26mmol，实施例24，步骤c)、新戊酸(10mg，0.1mmol)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(19mg，0.05mmol)和K2CO3(98mg，0.5mmol)的DMA(8mL)混合物中，添加Pd(OAc)2(6.7mg，0.03mmol)。将混合物在110℃下搅拌5h，然后浓缩至干。通过FCC在硅胶上(DCM:MeOH＝30:1至10:1)纯化残余物，以得到经制备型HPLC(ACN-H2O,45-55,0.1％TFA)进一步纯化的固体，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),6.09(s,1H),4.38-4.25(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.76(t,J＝5.7Hz,2H),3.34-3.31(m,2H),3.23-3.07(m,2H),2.10-1.95(m,4H),1.82-1.72(m,2H),1.63(s,6H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI):m/z 666.1[M+H]+。
实施例25：4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)噻唑-5-基)-3-氟-2-(三氟甲基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例24的合成所述的那样制备，在步骤a中用3-氟-2-(三氟甲基苯胺替代苯并二氢吡喃-5-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.23-8.16(m,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.22(s,1H),3.81-3.66(m,2H),3.59(s,2H),2.03(s,2H),1.91(s,2H),1.64(s,6H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI):m/z 695.5[M+H]+。
实施例26：4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二 唑-2-基)噻唑-5-基)-3-氟-2-甲基-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例24的合成所述的那样制备，在步骤a中用3-氟-2-甲基苯胺替代苯并二氢吡喃-5-胺。标题化合物作为白色固体而分离。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.83(m,1H),7.66(s,1H),6.11(s,1H),4.03(s,1H),3.74(s,2H),3.46(s,2H),2.54(s,3H),2.05(s,2H),1.84(s,2H),1.65-1.64(m,6H),1.19(brs,3H)。MS(ESI):m/z 641.9[M+H]+。
实施例27：3-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)噻唑-5-基)-2-甲基-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺
标题化合物如同实施例24的合成所述的那样制备，在步骤a中用3-氯-2-甲基苯胺代替苯并二氢吡喃-5-胺。标题化合物作为白色固体而分离。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.11(s,1H),4.13-4.00(m,1H),3.65(s,2H),3.49(s,2H),2.70(s,3H),1.90(br s,4H),1.64(s,6H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI):m/z 657.9[M+H]+。
实施例28
(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(5-(2-羟基 丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮
将已用氩气曝气1h的丁腈(2mL)添加到(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)甲酮(116mg，0.324mmol，中间体4，步骤d)、2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(172mg，0.461mmol，中间体23)、KOAc(0.066g，0.672mmol)、新戊酸(17mg，0.17mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(27mg，0.07mmol)的混合物中。将混合物用氮气曝气25分钟。然后，在室温和氮气下添加Pd(OAc)2(16.2mg，0.072mmol)并将混合物用氮气曝气2分钟。将混合物置入已处于100℃的加热模块中18h，冷却至室温并通过过滤。用EtOAc洗涤滤饼并转移到分液漏斗中。有机层用饱和NaHCO3水溶液、氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(含0至60％EtOAc的DCM)纯化残余物。通过FCC在硅胶上(含0至5％MeOH的DCM)进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,500MHz):δppm 8.09(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),6.92-6.70(m,1H),4.30(s,1H),3.76(t,J＝5.9Hz,2H),3.59(t,J＝5.9Hz,2H),2.65(s,1H),2.09-1.83(m,4H),1.80(d,J＝1.3Hz,6H)。MS(ESI):m/z650.5[M+H]+。
实施例29
(S)-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(5-(2- 羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
将已用氩气曝气1h的丁腈(1.9mL)添加到(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(100mg，0.310mmol，中间体4/1，步骤b)、2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(165mg，0.442mmol，中间体23)、K2CO3(0.17g，1.2mmol)和新戊酸(13mg，0.12mmol)的混合物中。将混合物用氮气曝气25分钟。然后，在室温和氮气下添加Pd2dba3(42.6mg，0.046mmol)和丁基-二-1-金刚烷基膦(35.1mg，0.093mmol)并将混合物用氮气曝气2分钟。将混合物置入已处于100℃的加热模块中48h，冷却至室温并通过过滤。用EtOAc洗涤滤饼并转移到分液漏斗中。有机层用饱和NaHCO3水溶液、氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤、浓缩至干，并且通过FCC在硅胶上(含0至60％EtOAc的DCM)纯化残余物，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.06(m,1H),7.887.84(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.04-6.69(m,1H),4.63-4.5(m,1.3H),4.27-4.13(m,0.7H),3.69-3.42(m,2H),2.71-2.69(m,1H),2.12-1.72(m,8H),1.72-1.43(m,2H),1.17(d,J＝6.3Hz,2H),1.08(d,J＝6.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z 615.1[M+H]+。
实施例30
(S)-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(5-(2- 羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
标题化合物如同实施例29中所述的那样制备，使用(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体24)替代(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.14-8.07(m,1H),7.89-7.81(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.06-6.69(m,1H),4.68-4.63(m,0.4H),4.57-4.46(m,1H),4.20-4.16(m,0.6H),3.74-3.69(m,0.7H),3.61-3.44(m,1.3H),2.81-2.80(m,1H),2.16-1.71(m,8H),1.70-1.47(m,2H),1.17(d,J＝6.3Hz,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z 615.1[M+H]+。
实施例31
(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-2-(5-(2-羟基 丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
向氮气下烘干的小瓶中装入(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(105mg，0.33mmol，中间体4/1，步骤b)、2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(100mg，0.3mmol，中间体22)、K2CO3(164mg，1.19mmol)、新戊酸(12mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(41mg，0.045mmol)、二-(1-金刚烷基)-N-丁基膦(34mg，0.089mmol)和丁腈(1.85mL)。将所得溶液在100℃下搅拌16.5h。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O(15mL)稀释，并且用EtOAc(2×20mL)提取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC在硅胶上(EtOAc/DCM＝0/100至60/40)纯化粗产物，以提供呈奶油色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68-7.64(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.47-7.41(m,1H),5.09-4.77(m,1H),4.26-4.16(m,1H),3.59-3.01(m,3H),2.41-2.35(m,3H),2.03-1.95(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.80-1.77(m,6H),1.71-1.66(m,1H),1.62-1.44(m,1H),1.14(d,J＝6.3Hz,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z579.0[M+H]+。
实施例32
(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-2-(5-(2-羟基 丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
标题化合物如同实施例31中所述的那样制备，用(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体24)替代(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66-7.62(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.48-7.44(m,1H),4.74-4.47(m,1H),4.40-4.17(m,1H),3.59-3.01(m,3H),2.38(s,3H),2.03-1.94(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.78-1.75(m,6H),1.75-1.70(m,1H),1.61-1.44(m,1H),1.14(d,J＝6.3Hz,2H),1.00(d,J＝6.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z 579.0[M+H]+。
实施例33-40的化合物可根据如下描述的过程制备。
实施例33
(S)-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(5-(2- 羟基丙-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
标题化合物可如同实施例9/4中所述的那样制备，在步骤a中用2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体23)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺并在步骤c中用(S)-2-甲基吡咯烷替代4,4-二氟哌啶。
实施例34
(S)-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-2-(5-(2-羟基 丙-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
标题化合物可如同实施例9/4中所述的那样制备，在步骤a中用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体22)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺并在步骤c中用(S)-2-甲基吡咯烷替代4,4-二氟哌啶。
实施例35：步骤a
1-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
将含5-溴-2-碘-4-(三氟甲基)吡啶(3.5g，9.95mmol)的甲苯(30mL)溶液冷却至-78℃。然后，添加n-BuLi(4.14mL，9.95mmol，在THF中2.5M)并将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(1.7g，11.94mmol)并将混合物在-78℃下搅拌1h。通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)来猝灭混合物，然后可用盐水对其进行稀释并用EtOAc(2×30mL)提取。将有机层合并，然后用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。可通过FCC在硅胶上(EtOAc/PE＝1/50至1/20)纯化残余物，以提供呈黄色油状物的标题化合物。
实施例35：步骤b
2-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将含1-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.2g，3.73mmol，中间体23，步骤a)和TMSCF3(2.65g，18.64mmol)的无水THF(20mL)溶液冷却至-10℃。然后，在添加含TBAF(974mg，3.73mmol)的THF(10mL)溶液之后，立即添加1N HCl水溶液(6mL)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后，使该混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。用EtOAc(20mL)进一步提取水层，然后合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。可通过FCC在硅胶上(PE)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物。
实施例35
(S)-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2- (5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
标题化合物可如同实施例31所述的那样制备，使用2-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(实施例35，步骤b)替代2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。
实施例36
(S)-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2- (5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
标题化合物可如同实施例31中所述的那样制备，使用(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体24)替代(S)-(2-(5-(2-羟基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮，并且用2-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(实施例35，步骤b)替代2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。
实施例37
(S)-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2- (5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲 酮
标题化合物可如同实施例9/4中所述的那样制备，在步骤a中用2-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(实施例35，步骤b)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯磺酰胺并在步骤c中用(S)-2-甲基吡咯烷替代4,4-二氟哌啶。
实施例38
(S)-3-(3-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3- 基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
标题化合物可如同实施例10的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(实施例35，步骤b)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在步骤b中用(S)-2-甲基吡咯烷替代(S)-2-甲基哌啶。
实施例39
(S)-3-(3-(5-(2-(二氟甲基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-4- (2-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
标题化合物可如同实施例10的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体23)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在步骤b中用(S)-2-甲基吡咯烷替代(S)-2-甲基哌啶。
实施例40
(S)-3-(3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)-4-(2-甲基 吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
标题化合物可如同实施例10的合成所述的那样制备，在步骤a中用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体22)替代(S)-4-溴-2,3-二氯-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)苯磺酰胺并在步骤b中用(S)-2-甲基吡咯烷替代(S)-2-甲基哌啶。
体外生物学数据
测定法
是以荧光为基础的测定法，通过测量配体对蛋白质热稳定性的影响来估计配体结合亲和力(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.和Salemme,F.R.(2001)High-densityminiaturized thermal shift assays as a general strategy fordrug discovery.JBiomol Screen 6,429-40；以及Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.和Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurementsof binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44,5258-66)。此方法适用于多种系统，在通过量化平衡结合常数(KD)阐释理论方面非常严格。
实验用于监测蛋白质稳定性随温度稳定升高而发生的改变，其中，配体结合平衡使解折叠转化的中点(Tm)在较高温度处出现。解链温度的偏移(被描述为ΔTm)与配体的浓度和亲和力成比例。可将化合物效力按照单一化合物浓度处的ΔTm值的等级次序比较，或按照由浓度响应曲线估计的KD值的等级次序比较。
RORγt 测定构建体
就用于测定法的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。将编码野生型人RORγt配体结合域(RORγt LBD)的第850-1635位核苷酸(SEQ ID NO:2)克隆进pHIS1载体，即经修饰的pET大肠杆菌(E.coli)表达载体(Accelagen,San Diego)，该载体在克隆的插入序列上游含有框内N-末端组氨酸标签和TurboTEV蛋白酶切割位点(ENLYFQG，SEQ ID NO:3)。Thermofluor测定法中使用的RORγt构建体的氨基酸序列以SEQ ID NO:4示出。
实验是使用Janssen Research and Discovery,L.L.C.收购3-Dimensional Pharmaceuticals,Inc.而拥有的仪器完成的。将1,8-ANS(Invitrogen)用作荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分配进黑色的384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中，上覆一层硅油(1μL，Fluka，型号DC 200)以防止蒸发。
就所有实验来说，用自动机将印有条形码的测定板装到恒温控制的PCR型热模块上，然后以1℃/min的典型升温速率加热。用光纤提供并经由带通滤光片(380-400nm，截止值>6OD)过滤的紫外光(Hamamatsu LC6)连续照明，测定荧光。使用滤光后检测500±25nm的CCD相机(Sensys,Roper Scientific)测量光强度，同时分别产生全部384个孔的读数，由此检测整块384孔板的荧光发射。收集不同温度下的图像，比照温度记录测定板给定区域中像素强度的总和。对照孔盛有RORγt，但无化合物，测定条件如下：
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8-ANS
100mM Hepes，pH 7.0
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002％Tween-20
将标题化合物以预定剂量布置在母板(Greiner Bio-one)中，其中化合物用100％DMSO，以1:2比率，从高浓度10mM逐级稀释到连续的12个列中(第12列是含DMSO但不含化合物的对照孔)。使用Hummingbird毛细管移液器(Digilab)将化合物自动地直接分配到分析板中(1x＝46nL)。分配好化合物后，添加缓冲液中的蛋白质和染料，获得3μL的最终测定体积，再加入1μL硅油。
使用下列蛋白质解折叠的热力学参数，按前文所述方法估计结合亲和力(Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamicstability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity andstoichiometry usingBiochemistry 44,5258-66)，参数如下：
参考RORγt：47.8℃
ΔH(Tm)＝115kcal/mol
ΔCp(Tm)＝3kcal/mol
基于细胞的生物学数据
RORγt(全长人)报告基因测定法
以下所示的三个类似的方案用于测定RORγt调节性化合物对全长人RORγt驱动的转录激活的功能活性。所有三个方案提供类似的数据并且能够互换使用。
条件A
用三种不同质粒瞬时共转染该测定所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，两种为报告基因质粒-GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在含有8.6％FBS的MEM培养基中以每孔35000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到96孔板中。孵育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ng pCMV-BD-ROR加20ng pFR-Luc报告基因和0.5ng pRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.1％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。孵育过夜(16至20小时)后，移除培养基，并用20μL 1×被动裂解缓冲液(Promega)裂解细胞10至15分钟。加入75μL/孔萤火虫荧光素酶缓冲液后，使用BMG LUMIstar OPTIMA酶标仪测量发光值，然后加入75μL/孔海肾荧光素酶缓冲液。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分数。
条件B
用三种不同质粒瞬时共转染该测定所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在含有10％FBS的DMEM培养基中以每孔35,000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到96孔板中。孵育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ng pCMV-BD-ROR加20ng pFR-Luc报告基因和0.5ng pRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。孵育过夜(16至20小时)后，移除培养基，并用50μL Glo裂解缓冲液(Promega)裂解细胞10-15分钟，然后用50uL Dual Glo试剂(Promega)在室温下孵育10分钟。萤火虫荧光素酶发光值使用BMG Pherastar酶标仪测量。向各个孔中添加50uL Stop和Glo试剂并在室温下孵育10分钟。海肾发光值使用BMGPherastar酶标仪测量。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分数。
条件C
用三种不同质粒瞬时共转染该测定所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在含有10％FBS的DMEM培养基中以每孔8750个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到384孔板中。孵育18-22小时后，通过使用具有42.6ng总DNA/孔(每孔12.5ngpCMV-BD-ROR加5ng pFR-Luc报告基因和0.125ng pRL-CMV报告基因加25ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。孵育过夜(16至20小时)后，移除培养基，并用20μLGlo裂解缓冲液(Promega)裂解细胞10-15分钟，然后用20uL Dual Glo试剂(Promega)在室温下孵育10分钟。萤火虫荧光素酶发光值使用BMGPherastar酶标仪测量。向各个孔中添加20uL Stop和Glo试剂并在室温下孵育10分钟。海肾发光值使用BMGPherastar酶标仪测量。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分数。
人Th17测定法
人Th17测定法检测了在有利Th17分化的条件下，RORγt调节性化合物对CD4T细胞的IL-17产量的影响。按照制造商的说明书(Miltenyi Biotec)，使用CD4+ T细胞分离试剂盒II从健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中分离总CD4+ T细胞。将细胞重悬于补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，然后以1.5×105/100μL/孔的浓度加入到96孔板中。将50μL在DNSO中具有滴定浓度的化合物以0.2％的最终DMSO浓度加入到各个孔中。孵育细胞1小时后，取50μL Th17细胞分化培养基加入每孔。该分化培养基中抗体和细胞因子(R&D Systems)的最终浓度为：3×106/mL抗CD3/CD28珠粒(使用人T细胞活化/扩增试剂盒制备，Miltenyi Biotec)，10μg/mL抗IL4，10μg/mL抗IFNγ，10ng/mL IL1β，10ng/mL IL23，50ng/mL IL6，3ng/mL TGFβ和20U/mL IL2。37℃下，5％CO2中培养细胞3天。收集上清液，并按照制造商的说明书(Meso Scale Discovery)通过使用细胞因子分析板来测量培养物中积累的IL-17。使用Sector Imager 6000读板，并由标准曲线外推出IL-17浓度。通过GraphPad来测定IC50。
表1.
表1所示的所有数据均为一个数据点的值或多个数据点的平均值。
ND：值未测定*抑制％以2μM的化合物浓度示出，**抑制％以0.67μM的化合物浓度示出，***抑制％以0.22μM的化合物浓度示出。
尽管上述说明通过提供实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。
本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。

Claims (24)

1.一种式I的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R1为Cl、-CN、H、F、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、C(1-4)烷基、Br、I或环丙基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R2为F、Cl、-CN、H、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多五个氟原子取代；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的环A合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基，其中所述萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和萘啶基可任选地被至多三个独立地选自F、OC(1-3)烷基或C(1-3)烷基的取代基取代，其中所述OC(1-3)烷基和C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代(包括CHF2、CH2F、CF3和CH3)；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基或苯基；其中所述噻二唑基、噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基或苯基任选地被R4取代，并且还任选地被一个选自F、CH3、CF3和环丙基的取代基取代，
R4为H、C(1-6)烷基SO2C(1-6)烷基、C(O)NH2、C(1-6)烷基、-CN、C(3-6)环烷基、NH2、NH(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)2、NHCO(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)CO(C(1-6)烷基)、NHSO2(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)SO2(C(1-6)烷基)、O(C(1-6)烷基)、C(O)NH2、CONH(C(1-6)烷基)、CON(C(1-6)烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C(1-6)烷基)、SO2NH(COC(1-6)烷基)或SO2N(C(1-6)烷基)2，其中所述C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基任选独立地被至多六个氟原子、CF3、CO2H、OH、-CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)m-或N(CH3)2取代，
m为2、3、4或5，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
A1为H或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-6)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2-CC-CH3；其中所述C(1-6)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、C(3-6)环烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)nO(CX2)n-或-(CX2)n-、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代，
n独立地为0、1、2、3或4，
X为H或F，其中单个分子中每个出现的X均为独立定义的；
R5为SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4、OCH2C(CF3)2OH、C(3-6)环烷基或C(1-6)烷基；其中所述C(3-6)环烷基和所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3或NA3A4取代，还任选地被连接至同一碳原子上的-CH2CH2-以及至多七个氟原子取代；
A3为H或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A4为H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基或C(3-6)杂环烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、-CN、OCHF2、OCF3取代，并且还被至多三个氟原子取代；并且其中所述C(3-6)环烷基和C(3-6)杂环烷基任选地被CF3、CH3、-CN、C(O)NH2、以及至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、氮丙啶基和氮杂环丁烷基，其中所述哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、氮丙啶基和氮杂环丁烷基任选地被至多四个选自CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2的基团取代，并且还任选地被至多四个选自CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2的基团取代，并且还任选地被至多六个氟原子取代。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为Cl、-CN、H、F、OCH3、OCHF2、OCF3、C(1-2)烷基、Br或I；其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
R2为F、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-2)烷基；其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代；并且所述环丙基任选地被OH、CH3、CF3、以及至多五个氟原子取代；或者R1和R2可与它们所连接的苯基合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基和苯并二氢吡喃基；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；其中所述噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基或吡咯基任选地被R4取代，并且所述三唑基还可被一个选自CH3和环丙基的取代基取代，
R4为H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、C(1-4)烷基、 或-CN，其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、CO2H、OH或-CN取代；
A1为H或C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
A2为C(1-4)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2-CC-CH3；其中所述C(1-4)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、OCH2C(CF3)2OH或C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2或OCF3、以及至多六个氟原子取代；
A4为C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且还被至多三个氟原子取代；并且其中所述C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基任选地被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、吗啉基和哌嗪基任选地被至多四个甲基基团以及至多六个氟原子取代。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为Cl、-CN、H、F、OCH3、OCHF2、OCF3或C(1-2)烷基；其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
R2为F、Cl、-CN、CHF2、CF3、CH3或H；或者R1和R2可与它们所连接的苯基合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、四氢萘基、异喹啉基、喹啉基和苯并二氢吡喃基；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑基；其中所述噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑基任选地被R4取代，并且所述三唑基还可被一个选自CH3和环丙基的取代基取代，
R4为H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0-1)烷基C(CH3)2OH、 -CN或C(1-2)烷基，其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
A1为H或C(1-3)烷基；其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代；
A2为C(1-4)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH、CH2-CC-CH3或CH2CH2-CN；其中所述C(1-4)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F或F、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、OCH2C(CF3)2OH或C(1-6)烷基；其中所述C(1-6)烷基任选地被一个OH基团以及至多六个氟原子取代；
A3为H或C(1-4)烷基；
A4为C(1-6)烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；其中所述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且还被至多三个氟原子取代；并且其中所述环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基任选地被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、吗啉基和哌嗪基任选地被一个或两个甲基基团以及至多三个氟原子取代。
4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为Cl、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、-CN、H、F、OCH3、OCHF2或OCF3；
R2为F、Cl、CHF2、CF3、CH3或H；或者R1和R2可与它们所连接的苯基合在一起形成选自下列的稠合环系：萘基、四氢萘基、异喹啉基和苯并二氢吡喃基；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基、吡啶基或噻唑基；其中所述噁二唑基、异噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基或噻唑基任选地被R4取代，并且所述三唑基还可被一个选自CH3和环丙基的取代基取代，
R4为H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH3、CH2C(CH3)2CO2H、
CH2C(CH3)2CN、C(0-1)烷基C(CH3)2OH、-或
A1为H、C(1-3)烷基或CH2CH2F；
A2为C(2-4)烷基、CH2-环戊基、CH2CH2-环丙基、C(3-4)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH、CH2CH2-CN、CH2-CC-CH3；其中所述C(3-4)环烷基任选地被一个氟原子取代；并且所述C(2-4)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和吗啉基，其中所述哌啶基、吡咯烷基和吗啉基任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH或CH2F、以及至多三个选自CH3和F的另外取代基取代；
R5为SO2NA3A4、CH2C(CF3)2OH、OCH2C(CF3)2OH或C(CF3)2OH；
A3为H、CH3或C(1-4)烷基；
A4为C(1-6)烷基、 C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2-吗啉基、C(CH3)2CH2CH2OH、C(CH3)2CH2C(O)NH2或CH2C(CH3)2OH；其中所述C(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
或者A3和A4可与它们所连接的氮合在一起形成选自和的环。
5.根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、Cl、CHF2、CF3、CH3、F、OCHF2或OCF3；
R2为F、Cl、CHF2、CF3、CH3或H；或者R1和R2可与它们所连接的苯基合在一起形成选自萘基和苯并二氢吡喃基的稠合环系；前提是若R1为H，则R2可不为H；
R3为 吡啶基或嘧啶基；其中所述吡啶基或嘧啶基任选地被R4取代；
A1为CH3、CH2CH3；
A2为CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH3或CH2CF3；
或者A1和A2可与它们所连接的氮合在一起形成选自下列的环：
A3为H或CH3；
A4为CH2CF3或C(CH3)2CF3。
6.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
7.根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
10.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
11.一种在治疗受试者的方法中使用的权利要求1所述的化合物，所述受试者患有或被诊断出患有RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
12.根据权利要求11所述的所用化合物，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。
13.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述疾病为牛皮癣。
14.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
15.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。
16.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述炎性肠病为克罗恩氏病。
17.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述疾病为多发性硬化症。
18.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述疾病为中性粒细胞性哮喘。
19.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述疾病为类固醇抵抗型哮喘。
20.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述疾病为牛皮癣性关节炎。
21.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述疾病为强直性脊柱炎。
22.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述疾病为系统性红斑狼疮。
23.根据权利要求12所述的所用化合物，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病。
24.一种在治疗受试者的方法中与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂联合使用的权利要求1所述的化合物或其组合物或药剂，所述受试者患有或被诊断出患有选自类风湿性关节炎和牛皮癣的综合征、障碍或疾病。
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